DE2323744C3

DE2323744C3 - 4,4'-Bismethylen-(3-methoxy-2-naphthoesäure-triamcinolon-acetonidester) und Verfahren zu dessen Herstellung

Info

Publication number: DE2323744C3
Application number: DE2323744A
Authority: DE
Inventors: Barcelona Agusti To Agustin (Spanien)
Original assignee: J Uriach y Cia SA
Current assignee: Noucor Health SA
Priority date: 1972-05-13
Filing date: 1973-05-10
Publication date: 1978-11-23
Also published as: FR2195432B1; BE810788A; GB1373900A; FR2195432A1; CH562773A5; US3899581A; DE2323744B2; DE2323744A1

Description

COOR

10

15

20

in der R den Triamcinolon-acetonid-Rest bedeutet

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4,4'-Methylen-bis-(3-methoxy-2-naphthoesäure) der folgenden Formel

COOH

OCH₃ OCH₃

COOH

mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, so daß man das entsprechende Säurehalogenid erhält, das man anschließend mit Triamcinolon-acetonid unter Ausbildung der gewünschten Verbindung umsetzt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel ein Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, verwendet.

4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Säurehalogenid in Gegenwart eines Säureakzeptors für die im Verlauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure mit Triamcinolon-acetonid umsetzt.

5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säureakzeptor eine organische Base, wie Pyridin, verwendet

30

35

40

45

50

Die Erfindung betrifft den Ester der 4,4'-Methylenbis-(3-methoxy-2-naphthoesäure) mit Triamcinolonacetonid, d. h. den 4,4'-Methylen-bis-(3-methoxy-2-naphthoesäure-triamcinolon-acetonidester), der auch als 4,4'-Methylen-bis-(3-methoxy-2-naphthoesäure-9afluor-11/f.Zlrdihydroxy-l 6ac,l 7a-isopropylidendioxyl,4-pregnadien-3,20-dionester) bekannt ist sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.

Triamcinolon-acetonid, ein Arzneimittel, das zu der therapeutisch wirksamen Gruppe der synthetischen Corticosteroide gehört, ist ein Fluorderivat von Prednisolon. Das Einfügen eines Fluoratoms in der 9<x-Stellung steigert die Glucocorticoid-Wirkung und vermindert die Wirkung auf den Elektrolyt-StoffwechseL

In der dermatologischen Therapie entfaltet Triamcinolon-acetonid eine beträchtliche Wirkung bei der Behandlung von Dermatosen, Ekzemen, Neurodermitis, lntertrigo. Psoriasis, Pruritus etc.

Bei Langzeitbehandlungen großer Hautflächen, in Fällen bei denen eine Hautverletzung vorliegt, und bei der Behandlung von Kindern kann eine große Vielzahl von Nebenreaktionen eintreten, die eine Folge der perkutanen Absorption des Corticoids sind.

Die Erfindung betrifft daher eine neue von Triamcinolon abgeleitete Substanz sowie ein Verfahren zur Herstellung, die die charakteristischen antiinflammatorischen Eigenschaften beibehält und den erheblichen pharmakologischen Vorteil aufweist, daß sie nicht absorbiert wird, wenn sie selbst in Dosierungen, die höher liegen als die therapeutische Dosis, oral oder über die Haut (ob diese nun verletzt ist oder nicht) verabreicht wird. Die neue erfindungsgemäße Substanz, 4,4'-Methylen-bis-{3-methoxy-2-naphthoesäure-triamcinolon-acetonidester) entspricht der folgenden allgemeinen Formel

COOR

OCH₃
OCH₃

COOR

in der R den Triamcinolon-acetonid-Rest darstellt.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man 4,4'-Methylen-bis-(3-methoxy-2-naphthoesäure) der folgenden Formel

COOH

55

60

OCH₃
OCH,

COOH

die Gegenstand einer weiteren Patentanmeldung der Anmelderin ist, mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, behandelt, daß beide Hydroxygruppen der Säure durch die entsprechenden Halogenatome

substituiert werden, so daß man das Säurehalogenid der folgenden allgemeinen Formel

COX

OCH₃
OCH₃

COX

10

15

erhält worin X ein Chlor- oder Brom-Atom bedeutet je nachdem, welches Halogenierungsmittel man bei der Reaktion verwendet Vorzugsweise bedeutet X ein Chloratom. Erfindungsgemäß ist es wesentlich, die Halogenierung in vollständig wasserfreiem Zustand durchzuführen.

Das in der angegebenen Weise erhaltene Säurehalogenid wird in Gegenwart eines Säureakzeptors für die im Verlauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure mit Triamcinolon-acetonid derart umgesetzt, daß das erhaltene Endprodukt der oben angegeben Formel der erfindungsgemäßen Verbindung entspricht.

Als Säureakzeptor für die im Verlauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure kann man z. B. Pyridin verwenden, das gleichzeitig als Base und als Lösungsmittel dient

Das folgende Beispiel soll die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel

15 g 4,4'-Methylen-bis-(3-methoxy-2-naphthoesäure) werden mit 55 ml Thionylchlorid vermischt Die Mischung wird 2 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt, worauf man das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert bis man einen Feststoff erhält, der durch Umkristallisation in wasserfreiem Benzol gereinigt wird. In dieser Weise erhält man gelb gefärbtes 4,4'-Methylen-bis-(3-methoxy-2-naphthoesäurech!orid), F = 170 bis 173°C Ausbeute: 95%.

Analyse:

Berechnet: C 66,23. H 4,02, Cl 15,64< >/o;

gefunden: C 66,80, H 4,10, Cl 15,66%. _5Q

10 g des oben erhaltenen Produktes werden mit 19,2 g Triamcinolon-acetonid in 150 ml Pyridin behandelt. Die Mischung wird 3 Stunden auf 90⁰C erhitzt, worauf die erhaltene Lösung in Pyridin zu 3000 ml Wasser zugegeben wird. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dann wird es im Vakuum zwischen 40 und 50⁰C getrocknet, wobei man 4,4'-Methylen-bis-(3-methoxy-?-naphthoesäure-triamcinolon-acetonidester) mit einer Ausbeute von 90% erhält.

Die Substanz kann anschließend durch Umkristallisation aus einer Aceton/Wasser-Mischung gereinigt werden. F = 22O°C(Zers.).

b5

Analyse:

Berechnet: C 69,5, H 6,25, F 3,08%; Befunden: C 70.18, H 6,29, F 3,04%

Pharmakokinetische und pharmakologische
Untersuchungen

Das erfindungsgemäße Produkt wird weder ora! noch topisch (selbst bei großen Hauptoberflächenbereichen) absorbiert

Durch orale und topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung anderer bekannter Corticoide mit ähnlicher antiinflammatorischer Wirkung an Tiere und Vergleich der sich ergebenden entsprechenden Blutgehalte wurden Absorptionsuntersuchungen durchgeführt

Es wurden auch indirekte Absorptionsuntersuchungen mit dehr hohen oralen Dosierungen durchgeführt So z. B. der Granulombeutel-Test die Wirkung auf das Gewicht der untersuchten Tiere und deren Blutbild, die Änderung der Urinausscheidung von 17-K.etosteroiden, Na⁺, K⁺ etc. Alle diese Werte blieben nach der Verabreichung des erfindungsgemäßen Produktes stets unverändert Andererseits führten als Vergleichsprodukte verwendete Corticoide zu signifikanten Veränderungen dieser Werte. Diese Tatsachen beweisen, daß das erfindungsgemäße Produkt nicht absorbiert wird.

Das erfindungsgemäße Produkt weist die charakteristische antiinflämmatorische Wirkung der Corticosteroide auf. Aktivitätsuntersuchungen zeigten, daß es die gleiche Wirksamkeit besitzt wie Triamcinolonacetonid und 200mal so wirksam ist wie Prednison, das als Standard für die Corticoid-Aktivität dient

Eine der Haupteigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung liegt darin, daß sie im Gegensatz zu anderen Corticoiden nach der oralen oder topischen Verabreichung an Tiere auf das Gewicht das Blutbild oder die Na⁺-, K+- oder 17-Ketosteroid-Ausscheidung keine Wirkung ausübt

Die akute Toxizität (bestimmt nach dem Verfahren von Reed und M u e η c h) ergibt sich wie folgt:

Maus: LD50 > 50 000 mg/kg mg/kg oral (x) Ratte: LD₅₀ > 5000 mg/kg oral (x)

(x) = Maximal oral verabreichte Dosierung

Täglich an Ratten verabreichte Dosierungen von 30 mg/kg führten nach Ablauf von 60 Tagen zu keinen toxischen Wirkungen, so daß sich auch hier keine chronische Toxizität ergibt. Bei diesen Untersuchungen wurden das Verhalten, das Körpergewicht die Mortalität, das Blutbild, die Reproduktion etc. beobachtet

Die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Produktes wurde auch bei der topischen Behandlung verschiedener Hauterkrankungen untersucht: Kontaktdermatitis und Allergien, Ekzeme physikalischen, chemischen, medikamentösen oder beruflichen Ursprungs, durch Kosmetika hervorgerufene Ekzeme, Biegeekzeme, Hausfrauen- Ekzeme, Intertrigo, Psoriasis, Erytheme etc.

Die erfindungsgemäß Substanz wurde in Form von Crnmes oder Salben mit einer Wirkstoffkonzentration von 0,3% verwendet.

Die Ergebnisse zeigen, daß das erfindungsgemäße Produkt hervorragend wirksam ist, da der Heilungsprozentsatz höher ist als der bislang erzielte, wobei die Heilung in 100% der Fälle vollständig war.

Das erfindungsgemäße Produkt wurde in Form von Cremes oder Salben mit einer Wirkstoffkonzentration von 0,3% bis zu dreimal täglich auf den erkrankten Bereich aufgetragen. Da das erfindungsgemäße Produkt nicht über die Haut oder die Schleimhaut absorbiert wird, besteht selbst bei Okklusionsverbänden nicht die Gefahr der Überdosierung.

Claims

Patentansprüche:

1. 4,4'-Methylen-bis-(3-methoxy-2-naphthoesäuretriamcinolon-acetonidester) der Formel

COOR

OCH₃ OCH₃