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DE1618917C3 - 6 alpha, 21-Difluorsteroide sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

6 alpha, 21-Difluorsteroide sowie Verfahren zu deren Herstellung

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DE1618917C3
DE1618917C3 DE1618917A DE1618917A DE1618917C3 DE 1618917 C3 DE1618917 C3 DE 1618917C3 DE 1618917 A DE1618917 A DE 1618917A DE 1618917 A DE1618917 A DE 1618917A DE 1618917 C3 DE1618917 C3 DE 1618917C3
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DE
Germany
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dione
difluoro
diene
triene
dichloro
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DE1618917A
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DE1618917B2 (de
DE1618917A1 (de
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John Hans Palo Alto Calif. Fried (V.St.A.)
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Roche Palo Alto LLC
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Roche Palo Alto LLC
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Publication date
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Publication of DE1618917B2 publication Critical patent/DE1618917B2/de
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 6a,21-Difluor - 9a,ll/S - dichlor - 16a,17a - alkylidendioxypregn-4-en-3,20-dione und auf die entsprechenden Pregna-l,4-diene sowie auf Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende Strukturformel dargestellt werden:
in welcher A und B jeweils für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe und Z für eine Kohlenstoff/ Kohlenstoff-Doppelbindung oder eine Kohlenstoff/ Kohlenstoff-Einfachbindung zwischen C-I und C-2 stehen.
2. 6a,21 -Difluor-9a,ll/?-dichlor- 16a,17a-isopropylidendioxypregn -' 4 - en - 3,20 - dion.
3. 6a,21 -Difiuor-P^ll/S-dichlor-loa.na-isopropylidendioxypregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion.
4. Verfahren zur Herstellung von 6a,21-Difluorsteroiden der allgemeinen Formel
35
40
in welcher A und B jeweils für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe stehen und Z eine Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung oder eine Kohlenstoff/Kohlenstoff-Einfachbindungzwischen C-I und C-2 bedeuten, wobei die Chlorsubstituenten am C-9 und C-Il durch Behandlung eines ^'"-Steroids mit Chlor eingeführt werden, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) vor oder nach der genannten Einführung der Chlorsubstituenten ein 6a-Fluor-16a,17a-alkylidendioxy-21-hydroxypregn-4-en-'3,20-dion oder das A1 -Analoge desselben mit einem Alkylsulfonylchlorid oder einem Arylsulfonylchlorid zum entsprechenden 21-A1-kylsulfonat oder 21-Arylsulfonat behandelt und (b) das 21-Alkylsulfonat oder 21-Arylsulfonat mit Kaliumfluorid in Dimethylformamid erhitzt.
in welcher A und B jeweils für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe siehen und Z eine Kohlenstoff/ Kohlenstoff-Doppelbindung oder eine Kohlenstoff/ Kohlenstoff-Einfachbindung zwischen C-I und C-2 bedeuten. Die Bezeichnung niedrige Alkylgruppe umfaßt die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Pentylgruppe. . '
Die obengenannten Verbindungen besitzen ein äußerst hohes Maß an topischer, entzündungshemmender Wirksamkeit mit einem sehr geringen Maß ah systemischer Wirksamkeit. Daher können diese Verbindungen bei dermatologischen Entzündungen, wie Kontaktdermatitis, eczematöser Dermatitis, Pruritus ani usw., verwendet werden, wobei keinerlei oder nur eine minimale systemische Störung bzw. Irritierung auftritt. Diese Verbindungen können in Form von Lösungen, Suspensionen, Cremes, Einreibmitteln (Salben), Pulvern usw. verwendet- werden. Auf Grund ihrer hohen Wirksamkeit enthalten die Präparate gewöhnlich bis zu etwa 0,25 Gewichtsprozent aktives Steroid. Wie üblich kann die genaue Dosis in Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung variiert werden; für manche Fälle, wie z.B. Dauertherapie großer Flächen oder bei abschließenden Verbänden (»occlusive dressing therapy«) werden etwa 0,01 Gewichtsprozent oder weniger enthaltende Präparate bevorzugt. In geeigneten Präparaten können selbstverständlich verschiedene andere therapeutische Mit-
tel, wie ζ. B. Antibiotica, wie Neomycin, mitverwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können chemisch auf verschiedene Weise hergestellt werden. So wird z. B. ein oa-Fluor-löajlTa-alkylidendioxypregna-4,9(1 l)-dien-21 -ol-3^0-dion-21 -acetat oder das entsprechende -l,4,9(ll)-trien z.B. mit Chlor in Pyridin und Chloroform zur entsprechenden 9a,ll/S-Dichlorverbindung chloriert. Nach basischer Hydrolyse der 21 - Acetoxygruppe wird das 9a,\\ß - Dichlor-21-hydroxy-Zwischenprodukt in ein Alkyl- oder Arylsulfonat, wie das Mesylat oder Tolysat, umgewandelt, das nach Behandlung mit Kaliumfiuorid das 6o,21-Difluor - 9a,l 1 β - dichlor - 16α,17α - alkylidendioxypregn-4-en-3,20-dion Hefert; bei Verwendung eines 1,4-Diens
als Ausgangsmaterial wird das 6a,21-Difluor-9a,l 1 /S-dichlor-löajna-aliylidendioxypregna-l/i-dien-S^O-dion erhalten.
Ein 6a - Fluor - 16a,17a - alkylidendioxypregna-4,9(11)-dien-21-öl-3,20-dion oder das entsprechende -1,4,9(1 l)-trien kann auch zuerst in oben beschriebener Weise in das 21-Fluor-derivat umgewandelt werden, und das 6a,21-Difluor-4,9(l l)-dien oder 6a,21-Difluor-1,4,9(1 l)-trien wird dann zum entsprechenden 6a,21 - Difluor - 9a,llj8 - dichlor - 16α,17α - alkylidendioxypregn - 4 - en - 3,20 - dion chloriert; im Fall des l,4,9(ll)-Triens als Ausgangsmaterial wird das 6a,21-Difluor - 9a,llß - 'dichlor - 16α,17α - alkylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion erhalten. Diese Reaktionen können wie folgt dargestellt werden:
(H)
Uli)
L. Tosylierung
2. KF
1.
2. Tosylierung
3. .KF ·
(IV) ·
(D
In den obigen Formeln haben A, B und Z die oben angegebene Bedeutung; R steht für Wasserstoff oder eine Acy lgruppe, z. B. Acetyl, wobeiR in der Reaktionsfolge II —* IV —> I für Wasserstoff und in der Reaktionsfolge II —»· III —»■ I für eine Acylgruppe steht.
Erfindungsgemäß werden solche Verbindungen besonders bevorzugt, in welchen A und B jeweils für eine Methylgruppe stehen. Weiterhin ist die Verbindung, in welcher A und B jeweils für Methyl und Z für eine Doppelbindung stehen, besonders geeignet.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
A. 19 g 6a - Fluor - 16a,17a - Isopropylidendioxy-21 -acetoxypregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion wurden in 152 ecm Methanol suspendiert, denen 475 mg Natrium in 38 ecm Methanol zugefügt worden waren. Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten bei 20 bis 25° C gerührt und dann mit Essigsäure neutralisiert. Nach Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und diese Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Zugabe von Methanol
zum Konzentrat und anschließende weitere Konzentration lieferte eine Aufschlämmung, die filtriert wurde. Der so gesammelte Feststoff wurde mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet und lieferte 6a-Fluor-16α,17α - isopropylidendioxy - 21 - hydroxy - pregna-1,4,9(1 l)-trien- 3,20 -dion mit einem F. von 245° C (u.Zers.);[a]0 +24°.
B. Zu einer gekühlten Lösung aus 3,4 g 6a-Fluor- Ιβα,Πα - isopropylidendioxy - 21 - hydroxypregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dionin 20 ecm einer 9:1 -Mischung aus Chloroform und Pyridin wurden in kleinen Anteilen 1,4 g Tosylchlorid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 14 Stunden bei 0° C stehengelassen und dann mit verdünnter Salzsäure, Wasser und einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das Chloroform wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Aceton gelöst. Diese Acetonlösung wurde zu einer zum Rückfluß erhitzten Suspension aus 10 g Kaliumfluorid in 50 ecm Dimethylformamid zugegeben. Nach 5 Stunden Erhitzen zum Rückfluß wurde die Mischung abgekühlt und in Wasser gegossen. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und aus Aceton und Hexan umkristallisiert. Er lieferte das 6a,21-Difluor-16a,17a-isopropylidendioxypregna - 1,4,9(11) - trien - 3,20 - dion mit einem F. von 267°C (u. Zers.); [a]0 +9°.
C. 5 g 6a,21 -Difluor- 16a,17a-isopropylidendioxypregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion wurden in 50 ecm Chloroform, die 5 ecm Pyridin enthielten, gelöst. Die Mischung wurde 15 Minuten bei 00C gehalten, wobei ein Chlorstrom eingeleitet wurde. Dann wurde die Mischung in eine 10%ige wäßrige Schwefelsäurelösung gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Diese wurde mit 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so wurde das
^./pp
dioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion mit einem F. von 245°C (u. Zers.); [α] , +133°; erhalten.
In ähnlicher Weise wurde nach den genannten Verfahren aus öa-Fluor-loajna-isopropylidendioxy-21 - acetoxypregna - 4,9(11) - dien - 3,20 - dion das o^Difldihllonili
Beispiel 3
Beispiel 4
(Vergleichsbeispiel)
Es wurde die pharmazeutische Wirksamkeit von Verbindungen verglichen, die durch die folgende allgemeine Formel gekennzeichnet ist:
—Z
10
20
Die gegenübergestellten Verbindungen besaßen die folgende Formel
Verbindung
35
II
III
IV
W = F, X = F, Y = OH, Z = OH
niederländisches Patent 110 195
W = F, X = F, Y = OH, Z = OAc
niederländisches Patent 110 195
W = H, X = Cl, Y = Cl, Z = Cl
USA.-Patent3 211727
W = F, X = Cl, Y = Cl, Z = F
vorliegende Anmeldung
" Bei den Versuchen wurden folgende Ergebnisse erzielt: " ·
dioxypregn - 4 - en - 3,20 - dion erhalten; F. 229°C (Zers.); [α] „ +168°.
Beispiel2
Durch Behandlung von 6a-Fluor-16a,17a-isopropylidendioxy - 21 - acetoxypregna - 1,4,9(11) - trien-3,20-dion nach Beispiel 1C wurde das 6a - Fluor-9a,l 1/5-dichlor- 16a,17a-isopröpylidendioxy-21 -acetoxypregna- 1,4-dien-3,20-dion erhalten. F. = 2300C; [α] ο +133°. Diese Verbindung wurde dann den Verfahren gemäß Beispiel IA und IB unterworfen und lieferte das oa^l-Difluor^ajll/S-dicrilor-loa^a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion, das bezüglich seiner physikalischen Eigenschaften mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Material identisch war.
Verbindung Thymolytische
Wirksamkeit x F		 Ortliche (top.)
Wirksamkeit χ F		 Verhältnis
45
I 458 ■ 150 0,33
II 390 600 1,5
III 103 . 510 5,0
50 IV 38 310 8,2
Wurde 6a-Fluor-16a,17a-äthylidendioxy-21 -acetoxypregna -1,4,9(11) - trien - 3,20 - dion dem Verfahren von Beispiel 1 unterworfen, so erhielt man 6a,21-Difluor-9a,l 1/9-dichlor-16a,17a-äthylidendioxypregnal,4-dien-3,20-dion.
Diesen Ergebnissen ist zu entnehmen, daß die Verbindung IV, die der vorliegenden Anmeldung entspricht, ein wesentlich höheres Verhältnis von thymolytischer zu topischer Aktivität besitzt als die bekannten Verbindungen. Dieses Verhältnis ist über 60% höher als bei der Verbindung III, mehr als 5mal so hoch als bei Verbindung II und etwa 25mal so hoch wie bei Verbindung Ϊ.
Die Versuche zur Bestimmung der örtlichen entzündungshemmenden Wirksamkeit in einem Versuch unter Verwendung eines Rattenohres wurden folgendermaßen durchgeführt:
Materialien und Verfahren
Verwendet wurde ein Träger aus 20% Pyridin, 5% dest. Wasser, 74% Diäthyläther und 1 % Krotonöl.
IO
Gesunde, männliche, 21 Tage alte Ratten wurden anästhetisiert, und das Testmaterial wurde wie folgt auf das Ohr gerieben: 0,05 ecm auf die Innenseite des linken Ohres und 0,05 ecm auf die Außenseite des linken Ohres. Beide Ohren wurden 6 Stunden nach Verabreichung der Verbindung entfernt, und mit einem Korkenbohrer wurden Stücke einheitlicher Größe ausgestanzt, die dann gewogen wurden.
Spezielle Versuchsbedingungen
Die Testverbindung wurde in 6 Versuchen in einer Dosis von 0,1 bis 8,0 μg pro Ratte verwendet. Die Ratten der Kontrollgruppe erhielten nur den Träger. Der Träger dient als Entzündungsmittel. Das entzündungshemmende Mittel wurde gleichzeitig mit dem Entzündungsmittel verabreicht.
Meßwerte
Die Differenz im Gewicht (Erhöhung) zwischen den Stücken der beiden Ohren.
Die Versuche zur Bestimmung der systemischen thymolytischen und entzündungshemmenden Wirksamkeit bei Ratten wurden folgendermaßen durchgeführt:
Männliche Ratten vom 21. bis 23. Lebenstag wurden beidseitig adrenalektomisiert; dann wurden zwei
20 Wattebäusche eingeführt, die mit einer Penicillin G-Streptomycinsulfatlösung (jeweils lOmg/ccm) angefeuchtet waren. Weiterhin wurde den Ratten am Tage 1 und 3 des Testes subkutan 0,1 ecm der Testlösung injiziert. Beginnend am Tag der Operation wurde an 6 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich die Behandlung in einem wäßrigen Träger durchgeführt. Nach Autopsie der Ratten am 7. Tag wurden die Granulome (Wattebäusche) entfernt, 24 Stunden bei 1000C getrocknet und gewogen. Weiterhin wurde jede Thymusdrüse entfernt und nach dem Trockentupfen gewogen.
Spezielle Versuchsbedingungen
Die Testverbindung wurde dreimal subkutan angewendet, wobei insgesamt 0,012 bis 0,45 mg Wirkstoff pro Ratte verwendet wurden.
Die Wirkstoffe wurden auch oral durch Magensonde in 2 Versuchen bei einer Gesamtdosis von 0,2 bis 4,0 mg pro Ratte angewendet.
Meßwerte
1. Thymusverhältnis (mg Thymus pro g Körpergewicht).
2. Trockenes Granulomgewicht.
309540/493

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. 6a,21-Difiuorsteroide der allgemeinen Formel
    CH2-F
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Arylsulfonylchlorid Tosylchlorid ist.
    6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Erhitzen bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
    7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Trägerstoffen.
DE1618917A 1966-07-28 1967-06-28 6 alpha, 21-Difluorsteroide sowie Verfahren zu deren Herstellung Expired DE1618917C3 (de)

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Publications (3)

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DE1618917A1 DE1618917A1 (de) 1971-06-09
DE1618917B2 DE1618917B2 (de) 1973-10-04
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CH (1) CH538465A (de)
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