DE1807585C3

DE1807585C3 - 14,15beta-Epoxycardenolide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel

Info

Publication number: DE1807585C3
Application number: DE1807585A
Authority: DE
Inventors: Hans-Guenter Dr. Lehmann; Georg Dr. Zoellner
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1968-11-04
Filing date: 1968-11-04
Publication date: 1974-11-07
Also published as: AT315387B; FR2022517B1; ES372956A1; DE1807585A1; GB1289852A; US3738984A; NL6916651A; DE1807585B2; CH538466A; FR2022517A1

Description

Die Erfindung betrifft neue 14,150-Epoxycardenoiide der allgemeinen Formel

P=O

X C,

■ worin C₄-C₅ eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder

—C

-C₄

X)C=O (ein gleichzeitig anwesendes 5H-Atom ist α- oder 0-ständig),

OR

•Η

(ein gleichzeitig anwesendes 5H-Atom ist «-ständig) oder

H
OR

(ein gleichzeitig anwesendes 5-H-Atom ist /^-ständig) und R ein Wasserstoffatom, einen Acyl-, Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Methyl-, Äthyloder Glycosidreste der D- und L-Reihe bedeuten.

Als Acylrest R kommen alle Säurereste von solchen Säuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Säurerest in Frage, mit denen man bekanntermaßen Steroidalkohole verestern kann. Bevorzugt geeignet sind Reste entsprechender aliphatischer Carbonsäuren, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, önanthsäure, Capronsäure, Undecylsäure u. ä. Selbstverständlich können diese Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, insbesondere durch hydrophile Gruppen, substituiert se«n; beispielsweise genannt seien Trimethylessigsäure, L-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Halogenessigsäure, Oxypropionsäure, Trihydroxy- und Triacetoxypivalinsäure, Adamantancarbonsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure und — insbesondere für den Fall, daß die erfindungsgemäßen 14,15/J-Epoxycardenolide in wasserlöslicher Form, z. B. als Hydrochloride, angewandt werden sollen — Aminoessigsäure, Methyl- bzw. Äthyl- und Dimethyl- bzw. Diäthylaminoessigsäure u. ä.

Weiterhin können im Rest R anwesende Hydroxylgruppen ebenfalls in acylierter Form vorliegen.

Die erfindungsgemäßen neuen 14,15/i-Epox) cardenolide besitzen wen volle herzaktive Wirkung. So ist insbesondere die therapeutische Breite bei gleichzeitig erwünscht hoher inotroper Wirkung dieser 14,150-Epoxycardenolide bemerkenswert

Es ist bekannt, daß der medizinische Gebrauch der inotrop wirksamen natürlichen Cardenolide in insbesondere höheren Dosisbereichen selbst auch für den Spezialisten nicht risikolos und somit begrenzt

ίο ist. Der Nachteil dieser natürlichen Cardenolide liegt insbesondere darin, daß man sie infolge ihrer bekannten hohen Toxizität nur verhältnismäßig niedrig dosieren kann und somit schwere Herzerkrankungen, zu deren erfolgreicher Behandlung hohe Wirkstoffdosierungen notwendig sind, nur schwer oder sogar überhaupt nicht bekämpfen kann. In engem Zusammenhang hiermit steht auch ihre geringe therapeutische Breite, d. h., daß bei nur geringer Uberdosierung der natürlichen Cardenolide der übergang in die Intoxikation so plötzlich erfolgt, daß die bei Uberdosierung durch die Intoxikation verursachten gefährlichen Nebenwirkungen nur schwer steuerbar sind. Außerdem ist der Wirkungsbereich der natürlichen Cardenolide, d. h. der Dosierungsbereich von minimaler positiver inotroper Wirkung ( + 20% über dem Ausgangswert) zu maximaler noch nicht schädigender Wirkung, gering.

Wenn man dazu noch berücksichtigt, daß von den 14,15ö-bpoxy-bufadienoliden, wie dem Marinobufagin und Resibufogenin, bekannt ist, daß die Anwesenheit einer 14,150-Epoxygruppe eine sehr starke Minderung bzw. sogar den Verlust der herzaktiven Wirkung mit

• sich zieht, war es im höchsten Maße überraschend.

daß mit den erfindungsgemäßen 14,15/i-Epoxycardenoliden nicht nur die oben aufgezeigten Nachteile der natürlichen Cardenolide überwunden werden, sondern auch höhere positive Inotropie erzielt wird. Im Gegensatz zu den natürlichen Cardenoliden besitzen die erfindungsgemäßen neuen 14,15/i-Epoxycardenolide eine erwünscht gute therapeutische Breite, wie die nachfolgende Tabelle 1 am Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindung 3^-Methoxy-14, 15/i - epoxy - 4,20(22) - cardadienolid (II) und 3/J - Formyloxy - 14,15/J - epoxy - 4,20(22) - cardadienolid (III) im Vergleich zum bekannten g-Strophantin aufweist. Die positive inotrope Wirkung wurde in bekannter Weise an isolierten spontan schlagenden Vorhofpräparaten der Katze bestimmt, wobei die Zunahme der positiv inotropen Wirkung auf die Ausgangswrrte = 100 bezogen wurden. Als Endprodukt der^v . v.chsreihe wurde die Dosis festgesetzt, bei der 5 M> Uf;- '.ach Applikation alle Katzenatrien eines Kolit> r- κ»ί waren.

Tabelle 1

Dosis in · ml	104	II	HI
Jadflüssigkeit	109	103	104
0,01	114	108	110
0,03	124	112	113
0,05	138	116	132
0,1	145	122	145
0,2	124	128	148
0,3		132	152
0,4		134	155
0,5

Fortsetzung

13S

III

166

Dosis in ;· m5
Badflüssijüceit

1,0

2,0

3,0

5,0

7,0

10,0

20,0

56,0

100,0

Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen neuen H.lS/S-Epoxycardenoli^e noch den Vorteil, daß man sie im Gegensatz zu den natürlichen Cardenoliden in höheren Dosen — was für den praktischen Gebrauch oft erwünscht oder sogar notwendig ist — verabreichen kann, ohne dabei die Grenzdosis zum übergang in die Intoxikation zu erreichen, wie die nachfolgende Tabelle 2 am Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindungen II bis VII im Vergleich zum g-Strophanthin (I) ausweist.

Tabelle 2

141	177
149	158
163	149
165	121
167	107
175	74
142	3
37

	Substanz	Grenzdosis
Lfd. Nr.		in j. ml Bad
	g-Strophanthin	flüssigkeit
I	3/3-Methoxy-14,150-epoxy-	0.3
II	4,20(22)-cardadienolid	20
	30-Formyloxy-14,l 50-epoxy-
III	4,20(22)-cardadienoHd	-2
	3/?-Hydroxy-14,l 5/f-epoxy-
IV	4,20(22)-cardadienolid	2
	3/?-Acetoxy-14,l 50-epoxy-
V	4,20(22)-cardadienolid	-2
	SjJ-Diäthylaminoacetoxy-
VI	14,15/?-epoxy-4,20(22)-carda-	-2
	dienolid-hydrochlorid
	3a-Hydroxy-14,l 5/?-epoxy-
VII	5j3-card-20(22)-enolid	:.. 2

Die neuen 14,150-Epoxycardeiolide sind insgesamt weniger toxisch, besitzen bei gleichzeitig höherer inotroper Wirkung eine erwünscht günstige therapeutische Breite und sind somit im medizinischen Gebrauch deutlich risikofreier anwendbar als die natürlichen Cardenolide.

Im praktischen Gebrauch können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Herzerkrankungen, insbesondere von Herzinsuffizienzen, angewandt werden.

Man erhält die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise aus den entsprechenden 14,20(22)-Cardadienoliden durch Epoxydierung der 14,15sländigen Doppelbindung nach den dafür allgemein bekannten Arbeitsmethoden.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit gleichfalls ein· Verfahren zur Herstellung neuer 14,15/J-Epoxycardenolide der allgemeinen Formel

P=O

worin C₄^C₅ eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder

oder

Ca

X^>C=O (eir. gleichzeitig anwesendes 5H-Atom ist α- oder /J-ständig),

OR

(ein gleichzeitig anwesendes 5H-Atom ist α-ständig) oder

OR

(ein gleichzeitig anwesendes 5-H-Atom ist ^-ständig) und R ein Wasserstoffatom, einen Acylresl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Methyl- oder Äthylrest oder Glycosidreste der D- und L-Reihe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man die /J^14O5)-Doppelbindung eines entsprechenden Ausgangssteroids in an sich bekannter Weise epoxydiert und — je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von X und C₄^C₅ — gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise eine Ketogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert oder eine freie 3-Hydroxylgruppe acyliert, acetalisiert, veräthert oder zur Ketogruppe oxydiert oder die 3-Hydroxylgruppe aus der veresterten, acetalisierten oder verätherten Hydroxylgruppe in Freiheit setzt und/oder eine 4(5)ständige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung reduziert oder epoxydiert.

Eine bevorzugte Ausführungsform der 14,15/f-Epoxydierung besteht darin, daß man an die 14(15)ständige Doppelbindung des Ausgangsproduktes in an sich bekannter Weise unterhalogenige Säure, z. B. HOBr, anlagen und aus dem primär entstandenen Halogenhydrin mittels basischer Reagenzien Halogen-Wasserstoff, z. B. Bromwasserstoff, abspaltet.

Die Anlagerung von unlerhalogeniger Säure erfolgt zweckmäßigerweise dadurch, daß man in an sich bekannter Weise auf die 14(15)-Doppelbindung Reagenzien zur Einwirkung bringt, die im Verlauf der Umsetzung unterhalogenige Säure, z. B. unlerbromige

Koh-

Jig)
bis
est
en,
•elin
ich
nd
ch
ylpe
pe
:r-/1-ae
rt

iS.Hire. freisetzen. Bevorzugt geeignete Reagenzien *sind N-Halogen-acylamide, ζ. Β. N-Bromacetamid. ?oder N-Halogen-acylimide, z. B. N-Bromsuccinimid. I Der 14,15-Epoxydringschluß aus dem primär entstandenen Halogenhydrin erfolgt ebenfalls in an sich 4 bekannter Weise. Als basische Reagenzien, die den ' gewünschten Epoxydringschluß bewirken, sei beispiels-J weise genannt Kaliumacetal. Eine bevorzugte Aus- § luhrungsform besteht darin, daß man das Halogen-I hydrin über Aluminiumoxyd, vorzugsweise basischem Aluminiumoxyd, chromatographiert.

Die sich nach der Einführung des 14,15-Epovydringes anschließenden Gegebenenfallsmaßnahmen, wie die Reduktion einer 3-Ketogruppc oder die Oxydation. Veresterung. Veretherung oder Acetalisierung einer 3-Hydroxylgruppe, die Verseifung bzw. Ätherspaltung einer 3-Acyloxy- bzw. 3-Alkoxygruppe oder die Reduktion einer 4(5)ständigen Kohlensloff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder deren Epoxydierung erfolgt nach Methoden, wie sie dem Fachmann dafür allgemein geläufig sind.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung soll unter der Definition »acetalisiert« die Einführung eines Glycosidrestes der »- oder i-Reihe verstanden sein

Sollen die letztlich gewünschten Verfahrensprodukte neben der 14,15/?-Epoxygruppe auch in 4(5)-Slellung eine Epoxygruppe enthalten, so kann diese entweder gleichzeitig mit oder nach der 14,15-Epoxygruppe eingeführt werden, wobei jedoch die partielle Epoxydierung in 14(15)-Stellung bestimmt wird von der Art des 3ständigen Substituenten X im Ausgangsprodukt. Bedeutet X im Ausgangsprodukt eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe, wird unter den Bedingungen des beanspruchten Verfahrens mit der 14(15)ständigen Doppelbindung auch eine gleichzeitig anwesende 4(5)ständige Doppelbindung epoxydiert Durch Oxydation der 3ständigen Hydroxylgruppe können dann aus diesen die entsprechenden 3 - Keto - 4.5:14,15fi - Diepoxyverbindungen erhalten werden. Sollen Verfahrensprodukte hergestellt werden, in denen X eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe und C₄ — C₅ eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung darstellen, werden als Ausgangsprodukt solche Verbindungen ausgewählt, die die 3-Keto- !'-Gruppierung enthalten. Nach erfolgter Epoxydierung in 14(15)-Stellung wird dann die 3-Ketogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert. Selbstverständlich kann man zur Herstellung der 3-Ketobisepo\ycardenolide auch von 3-Keto- I⁴-Steroiden ausgehen und zunächst unter den verfahrensgemäßen Bedingungen die 14,15/?-Epoxydierung vornehmen.

Beispiel 1

Man löst 350 mg 3-Oxo-4.14,20(22)-cardatrienolid in 120 ml peroxydfreiem Dioxan! versetzt die Lösung mit 300 mg N-Bromacetamid und gibt eine Lösung von 0,06 ml 70%iger Perchlorsäure in 12 ml Wasser tropfenweise innerhalb von 20 Minuten zum Reaktionsgemisch. Man rührt die Mischung 3 Stunden im Dunkeln, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Bisulfitlösung. mit Bicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und engt dann im Vakuum bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Chloroform an basischem Aluminiumoxyd chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 162 mg 14.15/?-Epoxy-?-o\o-4.20(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 248 bis 250 C.

Beispiel 2

Man löst 1,5 g 14J5/i-Epoxy-3-oxo-4,20(22)-cardadienolid in 140 ml abs. Tetrahydrofuran. Man gibt 2 g Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid unter Rühren hinzu und läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man rührt in essigsaures Eiswasser ein und extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid. Die getrocknete Methylenchloridphase wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 1,04 g 3/?-Hydroxy-14,! 5/i - epoxy - 4,20(22) - cardadienolid vom Schmelzpunkt 198 bis 201 C.

Beispiel 3

368 mg 14,15/i-Epoxy-3-oxo-4,20(22)-cardadienolid werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Man gibt ImI rriäthylamin und 200 mg 10%ige Palladium-Kohle hinzu und hydriert bis zur Aufnahme von 1 mMol Wasserstoff. Man filtriert vom Katalysator ab, engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Tetrachlorkohlenstoff auf und chromatographiert an Silicagel mit steigendem Essigestergradienten in Tetrachlorkohlenstoff. Aus den ersten Fraktionen isoliert

*5 man 14,l50-Epoxy-3-oxo-5a-card-2O(22)-enolia, das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 281 bis 282° C schmilzt; Ausbeute 100 mg.

Die späteren Fraktionen enthalten 14,15/J-Epoxy-3-oxo-5/i-card-20(22)-enolid, das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 204,5 bis 206 C schmilzt; Ausbeute 205 mg.

Beispiel 4

80 mg 14,15/<-Epoxy-3-oxo-5/^;J-card-20(22)-enolid werden in 5 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und mit 100 mg Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid versetzt. Nach 48stündigem Stehen bei Raumtemperatur versetzt man mit etwas essigsaurem Eiswasser und extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid, engt die organische Phase bis zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Silicagel, Rohausbeute 66 mg 3a - Hydroxy - 14,15/? - epoxy - 5ß - card-20(22)-enolid. Aus Essigester umkristallisiert, schmilzt die Substanz bei 228,5 bis 230,5⁰C.

Beispiel 5

100 mg 14,15/i-Epoxy-3-oxo-5a-card-20(22)-enolid werden in 40 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und mit 150 mg Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid versetzt. Man läßt 30 Stunden bei Raumtemperatur stehen, versetzt mit essigsaurem Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die abgetrennte organische Phase wird dann bis zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach Umkristallisieren aus Essigester 64 mg 3ß - Hydroxy -14,15/? - epoxy - 5α - card - 20(22) - enoli<j vom Schmelzpunkt 23Z5 bis 234.5" C.

Beispiel 6

Man versetzt 5,2 ml abs. Pyridin mit 1,73 m 100%iger Ameisensäure und 0.69 ml Acetanhydrid

rührt bei Raumtemperatur und trägt 250 mg 3/."-Hy

droxy-14.15/J-epoxy-4_T20(22)-cardadienolid ein um läßt 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Mai gibt weitere 0,69 ml Acetanhydrid hinzu und gieß

das Reaktionsgemisch nach 6 Stunden in Eiswasse ein. Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wassei trocknet mit Natriumsulfat und engt die abgetrennt organische Phase bis zur Trockne ein Nach Um

409645/!

kristallisieren des Rückstandes aus Diisopropyläther erhält man 210 mg 3/f-Formyloxy-14,15/i-epoxy-4,20(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 197.5 bis 198°C.

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 200 mg 3/i-Hydroxy-14,15/i-epoxy-4,20(22)-cardadienolid und 2 ml abs. Pyridin sowie 1 ml Acetanhydrid läßt man 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt dann die Mischung in Eiswasser ein, extrahiert mit Äther und wäscht die organische Phase mit Kochsalzlösung. Danach wird die organische Phase getrocknet und der Äther im Vakuum bis zur Trockne abgezogen. Nach Umjodid hinzu und erhitzt unter Feuchtigkeitsausschluß 15 Stunden unter Rückfluß. Man saugt anschließend die Silbersalze ab, wäscht mit Benzol nach, engt das Filtrat bis zur Trockne ein, Chromatographien den Rückstand an Silicagel und kristallisiert das so erhaltene Rohprodukt aus Diisopropyläther/Penlan um. Man erhält 125 mg 3/i-Methoxy-14,15/i-epoxy-4,20(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 174 bis 176° C.

IO

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 200 mg 3/i-Hydroxy-14.15/i-epoxy-4,20(22)-cardadienolid, 2 ml abs. Pyridin und 1 ml

T„«v~ —. -.- - --„. _w Propionsäureanhydrid läßt man 15 Stunden bei Raumkristallisieren aus Diisopropyläther erhält man 125 mg 15 temperatur stehen, gießt dann die Mischung in Eis-3/J-Acetoxy - 14,15/i- epoxy -4,20(22) -cardadienolid wasser ein und rührt die Fällung 90Minuten nach.

■*'·"■""- Dann wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser

gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren

vom Schmelzpunkt 163 bis 164° C.

Beispiel 8

Man löst 1 g 3/J - Hydroxy - 14,15/i - epoxy-

4,20(22)-cardadienolid in 5 ml abs. Pyridin. Bei 0' C

tropft man eine Lösung von 530 mg Chloracetanhydi id

in 5,5 ml abs. Äther hinzu und läßt 15 Stunden bei

Raumtemperatur stehen. Man tropft langsam 100 ml

aus Diisopropyläther erhält man 140mg3/i-Propionyloxy - 14,15/i - epoxy - 4,20(22) - cardadienolid vom Schmelzpunkt 180 bis 181,5 C.

Beispiel 13 Einer Lösung von 200 mg 3/i-Hydroxy-14,15/f-epoxy-

Wasser hinzu, saugt die entstandene Fällung ab und 25 4,20(22)-cardadienolid — gelöst in 25 ml Chloroform -

wäscht mit Wasser, l%iger Salzsäure, Bicarbonatlösung und Wasser. Nach dem Trocknen erhält man 1,05 g 3/J-(Chloracetoxy)- 14,15/i-epoxy-4,20(22)-cardadienolid. Die Rohsubstanz schmilzt bei 119° C unter Zersetzung

Beispiel 9

1 g 3/i-Chloracetoxy-14.15/i-epoxy-4,20(22)-cardadienolid wird in 30 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst

werden bei 0^cC 1,28 g m-Chlorperbenzoesäure in 12 ml Äther zugesetzt. Nach 2stündigem Stehen bei 0⁰C wäscht man die Reaktionslösung mit Wasser, Eisen(II)-sulfatlösung, wiederum mit Wasser, mit 5%iger Sodalösung und mit Wasser. Die getrocknete Lösung wird bis zur Trockne eingeengt und der so erhaltene Rückstand an Silicagel Chromatographien. Dabei erhält man mit den ersten Eluaten das 3|S-Hydroxy-4,5a;14,15/i-bisepoxy-20(22)-cardenolid

und mit 0,7 ml Diäthylamin versetzt. Nach 10 Tagen 35 (20 mg), das nach Umkristallisieren aus E sigester filtriert man das auskristallisierte Diäthylammonium- bei 237 bis 239^r C schmilzt; Ausbeute 10 mg.
chlorid ab und engt das Filtrat im Vakuum bis zur Die späteren Fraktionen enthalten 110 mg rohes

Trockne ein. Aus Äthanol umkristallisiert, schmilzt 3/f-Hydroxy-4,5/J;14,15/S-bisepoxy-20(22)-cardenolid, das 3ß - Diäthylaminoacetoxy - 14,15/i - epoxy- das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 202,5 bis 4,20(22)-cardadienolid bei 152 bis 154°C: Ausbeute 40 204'C schmilzt;Ausbeute 80 mg. Die Mittelfraktionen

640 mg.

Nimmt man das Diäthylaminoacetat in Tetrahydrofuran auf. versetzt die Lösung mit ätherischer

hydrofur , g

Salzsäure und fällt sofort mit abs. Äther aus, so erhält man nach Abfiltrieren und Trocknen 640 mg 3/J-(Diäthylammonioacetoxy)-14.15/i-epoxy-4,20(22)-cardadienolid-chlorid vom Schmelzpunkt 128 bis 130,5 C.

enthalten das Gemisch beider Epoxyde.

Beispiel 14 Man löst 397 mg 3#-Acetoxy-4,14,20(22)-carda-

trienolid in 25 ml Dioxan, gibt 740 mg N-Bromacetamid und 0,12 ml 70%ige Perchlorsäure in 2,5 ml Wasser hinzu und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatür im Dunkeln. Man gibt 80 ml Essigester hinzu und Beispiel 10 wäscht mit Wasser, Bicarbonatlösung und Wasser

Ein Gemisch aus 10 ml abs. Tetrahydrofuran, 50 Nach i.cn Trocknen engt man die Lösung bis zui 200mg 3/J-Hydroxy-14,15/i-epoxy-4,20(22)-carda- Trockne ein, nimmt den Rückstand in Chloroform dienolid und 0,5 ml Dihydropyran versetzt man mit auf und gibt die Lösung auf eine Säule von basischen: 1 Tropfen Phosphoroxychlorid. Nach 90minutigem Aluminiumoxyd. Nach 15 Stunden eluiert man mil Stehen bei Raumtemperatur gibt man 2 Tropfen abs. Chloroform und reinigt die vereinigten Eindampf Pyridin hinzu und rührt in Natriumbicarbonat ent- 55 rückstände chromatographisch an Silicagel. Man er haltendes Eiswasser ein. Dann filtriert man die hält 310 mg Rohprodukt. Nach dem Umkristallisierer

man die

Fällung ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Diisopropyläther um. Man erhält 140 mg 3/i - Tetrahydropyranyl y - 14/i.l5/i - epoxy-4,20(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 138 bis 148" C.

aus Essigester-Diisopropyläther erhält man 90 mi 3/i-Acctoxy-4,5/?;14,15/i-bisepoxy-20(22)-cardenolic vom Schmelzpunkt 158 bis 160^cC.

15

Beispiel

Man destilliert aus einer Mischung von 3 g 3/J-Hy droxy- 14.15^-epoxy-4,20(22)-cardadienolid. 150 m

^ . . Älhylenchlorid und 4,55 g frisch dargestelltem Silber

4,20(22)-cardadienolid, 0,4 g Silbercarbonat und 4 ml 65 carbonat die Hälfte des Lösungsmittels ab, tropf abs. Benzol wird zum Sieden erhitzt. Nach Entfernen unter ständigem Abdestillieren — so daß das gleich von Spuren Wasser durch azeotrope Destillation ur d Reaktionsvolumen erhalten bleibt — eine Lösunj Ergänzung durch abs. Benzol, fügt man 2 ml Methyl· von 5.5 g Acetobromglukor,e in 650 ml Äthylenchlorü

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 200 mg 3/?-Hydroxy-14,l 5/i-epoxylid 04 Silbbt d 4 ml

innerhalb von 5 Stunden hinzu und Iropft am Ende weitere 50 ml Äthylenchlorid unter Abdeslillieren nach. Man saugt von den Silbersalzen ab und engt das Filtrat bis zur Trockne ein; es verbleiben 8,5 g Rohgemisch. Durch chromatographische Reinigung von

I g Rohgemisch an Silicagel erhält man 70 mg öliges 3/Ϊ - (Tetra - O - acetyl - D - glucopyran - l'ß- yloxy)-14,150-epoxy-4,2O(22)-cardadienolid.

7,5 g des erhaltenen Rohgemisches rührt man mit

I1 Methanol, 320 ml Wasser und 7 g Kaliumbicarbonat 10 Tage bei 15°C. Man zieht dann das Methanol bei Raumtemperatur im Vakuum ab, extrahiert die wäßrige Phase erschöpfend mit Äther — 5mal mit je 300 ml Chloroform/Äthanol-Gemisch (9:1) und 5mal mit je 300 ml Chloroform/Äthanol-Gemisch (9 :2) —, zieht die 9:1 Extrakte bei 30⁰C im Vakuum ab und erhält 460mg 3ß - (Ό - Glucopyran - Y β - yloxy)-14,15/i-epoxy-4,20(22)-cardadieno1id, vom Schmelzpunkt 168 bis 175° C.

Beispiel 16

250 mg 3ß-Hydroxy-14,15/>'-epoxy-4,20(22)-cardadienolid und 700 mg Tri-(acetoxymethyl)-acetylchlorid werden in 5 ml abs. Pyridin anfänglich gerührt und 120 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man rührt in Eiswasser ein, extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser, verdünnter Salzsäure und mit Wasser, trocknet ihn und erhält nach Einengen der organischen Phase bis zur Trockne und chromatographischer Reinigung des isolierten Rohproduktes öliges 3β - [(Triacetoxymethyl) - acetoxy] -14,15β - epoxy-4,20(22)-cardadienolid.

180 mg 3ß - [Triacetoxymethyl) - acetoxy] -14,15/?- epoxy-4,20(22)-cardadienolid, 1,6 ml Methanol, 180 mg Natriumbicarbonat und 4 ml Wasser werden 25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man rührt in Eis-Kochsalzmischung ein, extrahiert mit äthanolhaltigem Chloroform, engt die Extrakte im Vakuum bis zur Trockne ein und reinigt chromatographisch an Silicagel. Man erhält 3/?-[(Trihydroxymethyl)-acetoxy] - 14,15/? - epoxy - 4,20(22) - cardadienohd vom Schmelzpunkt 184,5 bis 185° C.

Beispiel 17

Man rührt eine Mischung von 200 mg 3-Oxo-4.14,20(22)-cardatrienolid und 70 ml Aceton, versetzt diese mit 200 mg N-Bromacetamid in 2 ml Wasser und rührt das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln. Man zieht das Aceton im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Anschließend wascht man die organische Phase mit verdünnter Sodalosung und Wasser und zieht sie nach dem Einengen auf eine Säule mit basischem Aluminiumoxyd auf. Nach 15 Stunden ehriert man mit Chloroform und erhalt nach dem Einengen 170 mg rohes 14,15/9-Epoxy-3-oxo-4,20(22)-cardadienolid, das nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 247 bis 249⁰C schmilzt und mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 18

Eine Mischung aus 0,3 g 3/?-Hydroxy-14,l 5/?-epoxy-4,20(22)-cardadienolid, 3 ml Äthyljodid und 0,6 g SiI-beroxyd in 6 ml abs. Benzol wird 17 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man filtriert die Silbersalze ab. wäscht mit Benzol nach, zieht das Filtrat im Vakuum zur Trockne ab und reinigt den Rückstand chromatographisch an Silicagel. Nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther und aus Essigester erhält man 120 mg 3/J-Äthoxy-14,15/i-epoxy-4,20(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt F. 186 C.

Beispiel 19

Man verfährt gemäß Beispiel 18 mit 3 ml n-Propyljodid statt Äthyljodid und erhält nach Umkristallisieren aus Äther/Hexan 65 mg 3/3-n-Propyloxy-14,15/?-epoxy-4,20(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt F. 156 bis 158^CC.

Beispiel 20

Man versetzt 250 mg 3/?-Hydroxy-14,15/*-epoxy-4,20(22)-cardadienolid mit 3 ml Pyridin und 0,3 ml Chlorameisensäuremethylester und läßt die Lösung 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man rührt in Eiswasser ein, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und kristallisiert den Rückstand nach dem Trocknen aus Methylenchlorid/Diisopropyläther um. Man erhält 160mg S/j-Methoxycarbonyloxy-HJS/fepuxy-4,20(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 201 bis 202⁰C.

Beispiel 21

Man verfährt analog Beispiel 20, jedoch mit 0,3 ml Chlorameisensäureäthylester an Stelle von Chlorameiscnsäuremethylester und erhält nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Diisopropyläther 220 mg 3/?-Äthoxycarbonyloxy-14,15/?-epoxy-4,20(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 181 bis 182° C.

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 200 mg 3/?-Hydroxy-14,15/?-epoxy-4,20(22)-cardadienolid, 3 ml Pyridin und 300 mg Methoxalsäureanhydrid läßt man 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen, arbeitet durch Wasserfällung aul und kristallisiert aus Methylenchlorid/Diisopropyl· äther um. Man erhält 205 mg SjS-Methoxalyloxy-14,I5ß-epoxy-4,20(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 116bisll7°C.

Claims

Patentansprüche:

L 14,15/S-Epoxycardenolide der allgemeinen Formel

IO

worin C₄=C₅ eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder

C₄ C₅

Kohlenstoff-KohlenstolT-Bindung oder
—C

oder

-C₄

O '

X)C=O (ein gleichzeitig anwesendes 5 H-Atom ist α- oder ^-ständig),

OR

'Η

(ein gleichzeitig anwesendes 5 H-Atom ist u-ständig) oder

/^H
OR

—Q

X)C=O (ein gleichzeitig anwesendes 5 H-Atom ist α- oder ^-ständig),

OR

35

40

(ein gleichzeitig anwesendes 5 H-Atom ist u-ständig) oder

OR

(ein gleichzeitig anwesendes 5 H-Atom ist /3-ständig) und R ein Wasserstoffatom, einen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoßatomen, den Methyl- oder Äthyloder Glycosidreste der d- und L-Reihe bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung neuer 14,150-Epoxycardanolide der allgemeinen Formel

55

6o

(ein gleichzeitig anwesendes 5-H-Atom ist /ϊ-ständig) und R ein Wasserstoffatom, einen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Methyl- oder Äthylrest oder Glycosidreste der D- und L-Reihe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man die J¹⁴⁽¹⁵⁾-Doppelbindung eines entsprechenden Ausgangssteroids in an sich bekannter Weise epoxydiert und — je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von X und C₄ — C₅ — gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise eine Ketogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert oder eine freie 3-Hydroxylgruppe acyliert, acetalisiert, veräthert oder zur Ketogruppe oxydiert oder die 3-Hydroxylgruppe aus der veresterten acetalisierten oder verätherten Hydroxylgruppe in Freiheit setzt und/oder eine 4(5)ständige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung reduziert oder epoxydiert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 4,5; 14, 15/J-Bisepoxycardenoliden von entsprechenden /J^-Ausgangssteroiden mit X in der Bedeutung

OR
H

OR

ausgeht.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 14,15ß-Monoepoxy-/l⁴-cardenoliden von entsprechenden l⁴· -Ausgangssteroiden mit X in der Bedeutung >C = O ausgeht.
5. Herzaktive Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemäß Anspruch 1.

worin C₄-C₅ eine gesättigte oder ungesättigte