DE1668205B2 - 16 alpha-alkylthio-9beta, 10alphasteroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Description

(D

in der R¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R² Wasserstoff- odei Halogen bedeutet, und deren . I'-Dehydro-derivate.

2. Verfahren zur Herstellung von 9/\ 10«- Steroiden der allgemeinen Formel

H,C

(D

in der R¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R" Wasserstoff oder Halogen bedeutet, und von l'-Dehydroderivaten davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 9#, 10r<-Steroid der allgemeinen Formel

CH₃

C=O

H₃C

(II) so

in der R² die obengenannte Bedeutung hat. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹ —SH

in der R¹ die obengenannte Bedeutung hat, behandelt und gewünschtenfalls in das Reaktionsprodukt eine Doppelbindung in 1-Stellung einführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2„ dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung abbricht, sobald eine Analyse des Reaktionsgemisches die Anwesenheit von 7,16-Disubstitutionsprodukt zeigt.

4. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem 9/i,10<j-Sleroid gemäß Anspruch 1.

Die vorliegende Erfinilur¹«» betrifft 9(tlO<i-Sleroide der alleemeinen Formel

CH₃

C = O

H₃C

SR¹

in der R¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R² Wasserstoff oder Halogen bedeutet, und deren I'-Dehydroderivate rowie ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.

Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropy!, Butyl oder Isobutyl. Halogen umfaßt alle vier Halogene, d. h. Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 9/i,10u-Steroid der allgemeinen Formel

CH₃

C=O

H₃C

(II)

in der R² die obengenannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹ —SH

in der R¹ die obengenannte Bedeutung hat, behandelt und gewünschtenfalls in das Reaktionsprodukt eine Doppelbindung in 1-Stellung einfuhrt.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der Formel R¹ — SH kann dadurch bewerkstelligt werden, daß man die beiden Reaktionspartner in einem geeigneten Lösungsmittel zusammengibt. Als Lösungsmittel kann dabei gegebenenfalls ein Überschuß der Thioverbindung dienen. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder darunter durchgeführt werden, erforderlichenfalls kann das Reaktionsgemisch auch erwärmt werden. Vorzugsweise führt man die Reaktion in Gegenwart einer Säure oder einer Base durch, die auch die Funktion des Lösungsmittels übernehmen kann. Als Basen eignen sich dazu organische Basen, wie Piperidin, Pyridin oder Collidin. Als Katalysator geeignete

Sauren sind ζ. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure . der organische Säuren, insbesondere Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure.

Nach Eintritt des Substituenten R in 16-Stellung kann auch eine Anlagerung der Verbindung R¹SH an die 6,7-Doppelbindung stattfinden

Der Reaktionsverlauf wird duher zweckmäßig in geeigneter Weise, z. B. durch Analyse des Reaktionsgemisches (etwa mittels Dünnschichtchromatographie) verfolgt und die Reaktion abgebrochen, sobald die Analyse die Anwesenheit von 7,16-Disubstitutionsprodukt zeigt.

In die erhaltenen Verbindungen der Formel I können Doppelbindungen in 1-Stellung eingeführt werden. Dies kann nach den für diese Operation bei Steroiden der Normalreihe bekannten Methoden geschehen, ?. B. durch Behandlung mit Dichlordicyanobenzochinon in Gegenwart von wenig p-Toluolsulfonsäure oder wenig Salzsäure. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können, soweit sie nicht bekannt sind, auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in denen R² ein Halogenatom darstellt, kann man wie folgt vorgehen: Man behandelt ein 16«-Aeetoxy-9/f,10u-pregna-4,6-dien-3,20-dion mit Chromylchlorid und dehydratisiert das primär erhaltene 6-Chlor-7-hydroxyderivat durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Dioxan. Die Abspaltung der 16u-Acetoxygruppe unier Ein.ahrung der . !^-Doppelbindung kann anschließend durch Azeotropdestillation mit Benzol in Gegenwai. von p-Toluolsulfonsäure vorgenommen werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen 9/^,1 Ou-Steroide der allgemeinen Formel I beeinflussen endokrinologische Vorgänge, insbesondere solche, die durch Sexualhormone gesteuert werden. Beispielsweise bewirkt das 16f/ -Äthylthio - 9/>',10α - pregna -4,6-dien-3,20-dion eine Verdickung des Cervikalmucus. Verbindungen mit dieser Wirkung können z. B. als Kontrazeptiva verwendet werden.

Die Verfahiensprodukte können als Arzneimittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägerrm 'erial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke. Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Gummi, pDlyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die phar nazeutischen Präpaia.e können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien. Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie s'erilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere pharrnakologisch wirksame Stoffe enthalten.

H e i s ρ i e 1 1

Eine Mischung von 70,0 g 9f^:.10« - Pregna-4,6,16-trien-3,20-dioi, 700 ml Äthylmerkaptan und 140 ml Piperidin wird 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Reakii onslösung wird anschließend im Wasserstrahl vakuum zur Trockene verdampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert. Mit Petroläther/Äther (ί: 1) werden 55 g reines 16u-Äthylthio - 9ß,\0n - pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion eluiert.

Schmelzpunkt 117 bis 118' C (Aceton-Hexan): i₂₈₄ = 26 500; [«]Γ = -534° (in Dioxan).

Beispiel 2

Eine Lösung von 4,0 g 9/U0«-Pregna-4,6,16-trien-3,20-dion in 50 ml Methylmerkaptan und 2 ml Piperidin wird 5 Minuten bei OC gerührt. Das Reaktionsgemif.ch wird im Vakuum zur Trockene eingeengt; der Rückstand wird in Petroläther/Äther (1:1) gelöst und die Lösung durch Silicagel filtriert. Man erhält 4,0 g chromatogr^.phisch reines. 16«-Methylthio-9//,10fj-pregna-4,6-dien-3,20-dion, das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Isopropyiäther bei 136 bis 137^JC schmilzt. ,_2S4 = 27 4CO; [«]r = -534° (in Dioxan).

Beispiel 3

Mach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode wird aus9/i,10«-Pregnu-4,6,16-trien-3,20-dion und Isopropylmerkaptan 16«-Isopropyli.hio-9/i,10fi-pregna-4,6-dien-3,20-dion, Schmelzpunkt 119 bis 120 C (Aceton-Hexan), erhalten. F₂₈₄ = 27 203: [«]l^!c = -532 (in Dioxan).

Beispiel 4

Aus 9/i,10«-Pregna-4,6,16-trien-3,20-dion und

n-Propylmerkaptan wird gemäß Beispiel 1 16«-n-Propylthio - 9/i, 10« - pregna - 4,6 - dien -3.20 - dion erhalten.

Schmelzpunkt 122 bis 125^CC. _f:.₈₄« = 25600: [α] Γ = -540° (in Chloroform).

Beispiel 5

Aus 9/UOu- Pregna-4,6,16- trien-3,20-dion und

n-Butylmerkaptan wird gemäß Beispiel 1 16u-n-Butylthio-9/UO«-pregna-4,6-ciien-3,20-dion erhalten.

Schmelzpunkt 141 bis 143^JC. ?_2tA = 26400; [«]Γ = --540° (in Chlorofotm)

Beispiel 6

Eiine Lösung von 2,8 g 16u-Äi!iylthio-9/U0u-pregna-4,6-dien-3,20-dion und 2,8 g 2,3-Dl· hlor-5,6-dicyanobenzochinon in 120 ml absolutem Dioxan wird 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird mit 100 ml Benzol versetzt und das Gemisch durch eine Säule mit 60 g Aluminiumoxid (Akt. Ii) fihriiert. Das Produkt wird schließlich m^;t Benzol vollständig eluiert. Das durch Eindampfen des Lösungsmittels gewonnene Rohprodukt wird auf Silicagel mit Petroläther/Äther chxomatographiert. Die nach Dünnschichtchromatogramm einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und aus Aceton—Hexan umkristallisiert. Man erhält reines 16u-Äthylthio-9/(,1.Oh - pregna - !,4.6 - trien - 3,20 - dion, Schmelzpunkt i 12 bis 113°C. F₂₂₂ := 14000; F₂₅₀ = 10200; _f-_m = 13 200; [fi]i⁵° = -388° (in Dioxau).

Beispiel 7

Eine Mischung von 375 mg 6-Chlor-9/!,10u-pregna-4,6,16-trien-3,20-dion, 20 mf Äthylmerkaptan und 0.3 ml Piperidin wird 60 Minuten bei 5° C gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie des Rohproduktes auf Silicagel wird 6-Chlor- 1611 - äthylthio - 9/ί,10α - pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion, Schmelzpunkt 157 bis 158° C (Äther) erhalten. F₂₈₇ == 22 200; [α]Γ = -384° (in Dioxan).

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Zu einer auf -20⁰C abgekühlten Lösung von 19,8 g 16<i-Acetoxy-9/UOu-pregna-4,6-dien-3,20-dion in

1000 ml Methylenchlorid tropft man unter Rühren innert 30 Minuten eine Mischung von 27 g Chromy!- chlorid und 200 ml Methylenchlorid. Anschließend wird noch 2 Stunden bei —20'C gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und sofort in eine gut gerührte Lösung von 100 g Natriumacetat und 124 g Natriumpyrosulfit in 3000 ml Eiswasser eingerührt. Nach Zugabe von 3000 ml Äthylacetat wird noch 20 Minuten gerührt. Dann trennt man die organische Phase ab, wäscht mit 10% Natriumacetatlösung und Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das Rohprodukt (15,1 g) löst man in 75 ml Methylenchlorid und 270 ml Dioxan und rührt die Lösung nach Zugabe von 35 ml Dioxan, das 10% Salzsäuregas enthält, V/₂ Stunden lang. Nach üblicher Aufarbeitung mit Äthylacetat werden 14,8 g Rohprodukt erhalten, das auf Silicagel Chromatographien wird. Mit Benzol—Äthylacetat (8:1) werden 4,5 g reines, amorphes, lou-Acetoxy-o-chlor-Q/i.lOu-pregna-4,6-dien-3,20-dion eluiert.

1,8 g der oben beschriebenen Substanz und 180 mg p-Toluolsulfonsäure werden in 110 ml Benzol gelöst. Diese Lösung wird 2 Stunden am Wasserabscheider zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung gibt man 0,1 ml Pyridin und 150 ml Äther zu. Der ausgefallene Niecu schlag wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel Chromatographien. Mit Petroläther/Äther (1:1) wird reines 6-Chlor-9fi,10u-pregna-4,6,16-trien-3,20-dion, Schmelzpunkt 170 bis 171 C (Aceton— Hexan), eluiert. '1375 = 13 900: f,₈, = 21 600; [u]r = -277' (in "Dioxan).

Beispiel 8

Zu einem Gemisch von 1,2 g 6-Fluor-9/i,10«-pregna-4,6,16-lrien-3,20-dion und 20 ml Äthylmerkaptan wurden bei Zimmertemperatur unter Rühren und Argoiiatmosphäre 0,30 ml Piperidin gegeben. Es wurde anschließend 4'/₂ Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand auf der 50fachen Menge Silicagel mit η-Hexan—Äther (i:l) Chromatographien. Die dünnschichtchromatographisch reinen Fraktionen wurden aus Aceton—Hexan ..mkristallisiert und lieferten 450 mg reines lou-Äthylthio-ö-fluor-Q/iJOa-pregna-4,6-dien-3,20-dion; Schmelzpunkt 131 bis 133⁰C; [a] S = -343° (Dioxan, c = 0,1%).

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt: Zu einer Lösung von 31,2 g 9/i,lüa-Pregna-4,16-dien-3,20-dion in 500 ml absolutem Äther wurden innert 3 Minuten bei Zimmertemperatur unter Rühren und Argonatmosphäre 400 ml eines Gemisches von 400 ml absolutem Äther, 90 ml Essigsäureanhydrid und 0,40 ml Perchlorsäure (70%) zugetropft Anschließend wurde 2 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit 5 mi Pyridin versetzt, 10 Minuten gerührt, vom unlöslichen Pyridiniumsalz abfiltriert und im Wasserstrahlvakuum bei 40"C eingeengt. Man erhielt 28 g rohes 3-Acetoxy-9_/-i. 10<i-pregna-3,5,16-trien-20-on. Zur Analyse wurden 200 mg dieser Verbindung aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 128 bis 129 "C; [α] ä = +192 (Dioxan. c = 0.1%).

27 g des erhaltenen rohen Enolacetats wurden in 600 ml Aceton und 600 .ll Dioxan gelöst. Diese Lösung wurde auf OC abg^k'ihlt und innert 5 Minuten unter Rühren und Argonbegasung mit einer Lösung von 13,5 g Kaliumacetat in 350 ml absolutem Alkohol versetzt. Dann wurde Perchlorylfluorid ,durch wäßrige 2N-Natronlauge gereinigt) langsam eingeleitet. Nach einer Dauer von 5 Stunden wurde die Reaktion abgebrochen. Zur Aufarbeitung wurde 15 Minuten mit Argon durchgespült, auf 5 1 Eis H₂O gegossen und mit. Methylenchlorid extrahiert. Die eiskalten Extrakte wurden mit Natriumcarbonat-Lösung gesättigt, mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtnert und unter Wasserstrahlvakuum eingeengt. 9,0 g des Rohproduktes, das zur Hauptmenge aus 6«- und o/i-Fluor-^/i.lOa-pregna-4,16-dien-3,20-dion bestand, wurden in 180 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wurde mit 8 ml Orthoameisensäureäthylester "nd 450 mg p-Toluo'sulfonsäure versetzt. Das Gemisch wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur im Dunkeln stehengelassen und innerhalb von 10 Minuten in eine Mischung von 45 g Braunstein, 360 ml Essigsäure und 31 ml Wasser getropft. Es wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung abgenutscht, auf 3 1 Eis/H₂O gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden eiskalt zunächst mit 2N-Natronlauge und dann mit Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf 500 g Silicagel Chromatographien. Mit η-Hexan—Äthei (2:1) wurden 4 g reines 6-Fluor-9/i,10<i-pregna-4.6.16-trien-3,20-dion eluiert; Schmelzpunkt 141 bis 143 C (aus Äther);[a]Ü, = -232' (Dioxan, c = 0.1%).

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 9/MOii-Steroide aer allgemeinen Formel

CH₃
C = O

H₃C

H₃C

SR¹