DE1668687B2

DE1668687B2 - Neue 18-methyl-5alpha-h-androstane, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE1668687B2
Application number: DE1968SC042018
Authority: DE
Inventors: Hans Detlef Dr.; Steinbeck Hermann Dr.; Wiechert Rudolf Dr.; 1000 Berlin Berndt
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1968-02-24
Filing date: 1968-02-24
Publication date: 1976-06-24
Also published as: FI46157B; IE32652L; HU164143B; AT293635B; FI46724B; AT307633B; FI46157C; FI46723B; US3812165A; BE728841A; IL31653A0; SE363321B; NL162082C; SE363319B; CH528492A; IL31653A; BR6906616D0; AT310961B; NO130112B; CS151503B2

Description

Die Erfindung betrifft neue 18-Methyl-5«-H-androtan-Derivate der allgemeinen Formel

worin R ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-11 Kohlenstoffatomen und A-B die Gruppierung -CH2-CH2- -CH = CH-,

-C=CH-

OR'
-CH-CH₂-

(R' = Wasserstoff oder der Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-11 Kohlenstoffatomen) bedeuten, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.

Als Acylrest R sollen die Säurereste der Säuren verstanden sein, die in der Steroidchemie bekannterweise zur Veresterung freier Hydroxylgruppen verwendet werden. Bevorzugt geeignet sind die Reste aliphatischer Carbonsäuren mit insbesondere 1 — 11 Kohlenstoffatomen im Säurerest, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Undecylsäure u. ä. Selbstverständlich können diese Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise substituiert sein; beispielsweise genannt seien Trimethylessigsäure, t-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Halogenessigsäure, Aminoessigsäure, Oxypropionsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure u. ä.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen erfolgt zweckmäßigerweise aus einem 18-Methyl-4-androsten-3-on der Formel

worin R die obengenannte Bedeutung besitzt, indem man nach an sich bekannten Methoden die 4,5ständige Doppelbindung reduziert, gewünschtenfalls anschließend in 1 ^-Stellung dehydriert, gewünschtenfalls zusätzlich noch in 1-Stellung eine Methylgruppe einführt und je nach der Bedeutung von R eine freie 17-Hydroxylgruppe acyliert oder eine 17-Acyloxygruppe verseift

Die 1 «-Hydroxylgruppe wird zweckmäßigerweise derart eingeführt, daß man nach üblichen Methoden an die ^'-Doppelbindung HO-HaI (Hai = ein Halogenatom), z. B. mittels N-Bromsuccinimid oder N-Chloracetamid, anlagert und anschließend das 2ständige Halogenatom reduktiv entfernt Eine andere Möglichkeit besteht darin, daß man nach Epoxydierung der ^'-Doppelbindung den Inständigen Epoxyring, gegebenenfalls nach intermediärem Schutz der 3-Ketogruppe, mit z.B. komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, reduktiv aufspaltet Zwecks Vermeidung des intermediären 3-Ketonschutzes ist die Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak bevorzugt In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, daß bei der nachträglichen Veresterung der 17-Hydroxylgruppe die la-Hydroxylgruppe ebenfalls acyliert wird.

Die nach an sich bekannten Methoden durchführbare Reduktion der 4,5ständigen Doppelbindung erfolgt zweckmäßigerweise mittels Lithium in flüssigem Ammoniak, weil hierbei eine maximale Ausbeute an gewünschter 5«-H-Verbindung erzielt wird. Das schließt jedoch nicht aus, daß die Reduktion der 4,5-Doppelbindung auch durch Wasserstoffanlagerung in Gegenwart geeigneter Metallkatalysatoren, wie z. B. Palladium, vorzugsweise auf einem Träger wie Kohle niedergeschlagen, erreicht werden kann.

Die gewünschtenfalls anschließende Dehydrierung in 1,2-Stellung erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. Eine bevorzugte Ausführungsform ist, daß man zunächst in 2-Stellung ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, einführt und dieses anschließend in bekannter Weise, z. B. mittels Calciumcarbonat'Lithiumbromid in Dimethylformamid, als Halogenwasserstoff wieder abspaltet. Die Einführung der 1,2-Doppelbindung ist aber auch möglich mittels seleniger Säure oder Dicyano-dichlorbenzochinon oder mittels dafür bekannter mikrobiologischer Arbeitsmethoden.

Schließlich erfolgt auch die Einführung des 1-Methylgruppe nach Methoden, wie sie dem Fachmann dafür allgemein bekannt sind. Beispielsweise angeführt seien hier die Arbeitsmethoden gemäß DT-PS 10 23 764, DT-PS 11 17 113 und DTPS 11 35 900.

Nach diesen Arbeitsvorschriften (vgl. auch Zeitschrift f. Naturforschung, 19b, 944, 1964) wird zunächst an die 1,2-ständige Doppelbindung Diazomethan angelagert. Dazu wird die entsprechende Δ^] -Verbindung z. B. in eine gekühlte ätherische Diazomethanlösung eingetragen, wobei sich die Substanz in der Geschwindigkeit wie die Umsetzung erfolgt löst. Nach längerem Stehen der Reaktionslösung, z.B. 20-60 Stunden, fällt dann die Pyrazolinverbindung aus. Aus der so erhaltenen 1,2-Pyrazolinverbindung wird dann der Stickstoff unter Ausbildung der letztlich gewünschten 1-Methyl-ZI'-Gruppierung abgespalten. Die Stickstoffabspaltung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. So kann man beispielsweise die Pyrazolinoverbindung direkt einer thermischen Zersetzung, zweckmäßigerweise im Hochvakuum, unterwerfen. Eine bevorzugte Ausführungsform ist, die umkristallisierte Pyrazolinverbindung bei einem Druck von etwa 0,01 bis 0,001 mm 30-60

Minuten auf 200-260° C zu erhitzen. Aus der erhaltenen Schmelze wird die zl'-l-Methylverbindung schließlich durch z. B. Chromatographie an Al₂O₃ oder Silicagel isoliert und gereinigt Eine weitere Methode zur Stickstoffabspaltung besteht darin, daß man sie in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrachloikohlenstoff oder Chloroform, in Gegenwart eines Adsorptionsmittels in saurem Reaktions-Milieu z. B. bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z. B. dem Siedepunkt des Lösungsmittels, durchführt Als Adsorp- ι ο tionsmittel dienen die in der Adsorptionschromatographie üblichen Adsorptionsmitte! wie AI2O3, Kieselgel, Bleicherden α ä\, die man, um das notwendige saure Reaktionsmilieu zu gewährleisten, vor der Umsetzung in bekannter Weise einer Säurebehandlung unterwirft

Eine vorteilhafte Methode zur Stickstoffabspaltung besteht darin, daß man die 1,2-Pyrazolinverbindung mit einer organischen Base, wie insbesondere Chinolin, Isochinolin, Chinaldin, Collidin, Lutidin, N,N-Dimethylanilin, Anilin, und/oder deren Gemischen und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Tetralin oder Dekalin, behandelt Bei Verwendung hochsiedender Basen liegt die Reaktionstemperatur über etwa 140⁰C, vorzugsweise 170-240° C, und bei Verwendung unter 140⁰C siedender Basen erfolgt die Stickstoffabspaltung unter Druck bei vorzugsweise etwa 200⁰C. Bei allen Methoden erfolgt die Stickstoffabspaltung vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten Schutzgases, wie z.B. Stickstoff oder Argon, um die Bildung unerwünschter Zersetzungsprodukte zu vermeiden.

Eine weitere Möglichkeit zur Einführung der l-Methyl-4¹-Gruppierung besteht darin, daß man das primär erhaltene ^/J-Acyloxy-ie-methyl-SÄ-androst-len-3-on gemäß DT-PS 11 54 467 über die l-Hydroxy-2-halogenverbmdung mittels reduktiver Eliminierung des 2ständigen Halogens, z. B. mittels Zinkstaub in Alkohol oder mittels katalytischer Hydrierung, z. B. in Gegenwart von PaVCaCO₃ und Natriumacetat und etwas Essigsäure, in das l«-Hydroxy-17^-acyIoxy-18-methyl-5a-androstan-3-on überführt und dieses z. B. gemäß DTPS 11 52 103 in 3-Stellung ketalisiert, die 1-Hydroxyverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Aceton, Eisessig, Tetrahydronfuran-Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid u. ä\, mit Chromsäure oxydiert, die entstandene 1-Ketogruppe dann mit Methylmagnesiumhalogenid in üblicher Weise umsetzt und das erhaltene Grignardprodukt einer Säurebehandlung, z.B. mit methanolischer Salz- oder Schwefelsäure, unterwirft wobei die 3-Ketalgruppe hydrolysiert und gleichzeitig die 1 ständige Hydroxylgruppe zusammen mit einem 2ständigen Wasserstoffatom unter Bildung einer /!'-Doppelbindung als Wasser abgespalten wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind stark anabol wirksame Substanzen, die sich insbesondere auch durch eine hohe Dissoziation der gewünschten anabolen Hauptwirkung zur unerwünschten androgenen Nebenwirkung auszeichnen, wie die nachfolgende Tabelle am Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindungen IV, Vl und VII im Vergleich zu den bekannten Verbindungen I bis III und VIII zeigt. Die erfindungsgemäße Verbindung V besitzt neben der ausgeprägten anabolen Wirkung zusätzlich eine starke androgene Wirkung. Die aufgeführten Vergleichsversuche wurden im üblichen Samenblasen- und Levator-ani-Test nach subcutaner Applikation des Wirkstoffes an der Ratte ermittelt.

Substanz

Dosis Organgew.

(mg/kg/Körpergewicht) mg/Tier/Tag Levator-ani Samenblase

I 17j?-Propionyloxy-4-androsten-3-on

II 17/}-Acetoxy-5a-androstan-3-on

III ^/f-Acetoxy-l-methyl-Sa-androst-l-en-S-on

IV 17ß- Acetoxy-18-methyl-5<x-androstan-3-on

V 17ß-Acetoxy-18-methyl-5«-androst-l-en-3-on

VI 170-Acetoxy-1 ,le-dimethyi-Sa-androst-1 -en-3-on

VII la-Hydroxy-17j3-acetoxy-18-methyl-5«-androstan-3-on

VIII la,17j3-Dihydroxy-5a-androstan-3-on

1,0	55	529
1,0	51	401
1,0	51	371
1,0	51	284
1,0	70	500
1,0	50	132
1,0	52	248
1,0	50	412

Im medizinischen Gebrauch können die erfindungsgemäßen Verbindungen als oral applizierbare Arzneimittel oder als Spritzpräparate angewandt werden.

Zur Herstellung oral anwendbarer Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägersubstanzen und Geschmackskorregentien verarbeitet und dann in die letztlich gewünschte Darreichungsform, wie z. B. Tabletten, Dragees, Pulver, Kapseln u. ä„ gebracht.

Die Herstellung der Spritzpräparate erfolgt durch Lösen des Wirkstoffes in vorzugsweise ölen, wie insbesondere Sesamöl oder Rizinusöl, nach den in der galenischen Pharmazie üblichen Methoden. Gewünschtenfalls können zur Steigerung der Löslichkeit den Lösungsmitteln noch Verdünnungsmittel bzw. Lösungs-Vermittler, wie z. B. Benzylbenzoat, zugesetzt werden. Die Lösungen werden dann unter sterilen Bedingungen in z. B. 1- bis 2-ml-Ampullen abgefüllt.

Geeignetes Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist, wie bereits oben gesagt 170- Hydroxy- 18-methyl-4-androsten-3-on und dessen 17-Ester. Die racemische Form des Ausgangsproduktes ist bekannt (entspr. J. Med. Chem., 10, 446 [1067]), sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer optisch aktiven Form vorliegen, erfolgt deren Herstellung aus dem entsprechenden optisch aktiven Ausgangsprodukt, das z. B. wie fol£i erhalten werden kann:

5 g 17-Acetoxy-18-methyl-5(10)-östren-3-on (F. 145-146°C; hergestellt aus SMethoxy-^jS-acetoxy-18-methyl-l,3,5(10),8,14-östrapentaen durch katalytisch^ Hydrierung der Δ ^H-Birch-Reduktion und anschließender 17ß-Acetylierung zur entsprechenden 3-Methoxy-Zl²⁵C⁰M 7/9-acetoxy- Verbindung vom Schmelzpunkt 136,5- 139°C und 3-EnoIätherspaltung, werden in 50 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser mit 0,5 g Natriumbor-

hydrid 30 Minuten bei Raumtemperatur reduziert. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 2 n-H2SO4 schwach angesäuert, die Substanz in Eiswasser gefällt und der. entstandene Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird an etwa 500 g neutralem Aluminiumoxid mit Hilfe der Gradientenchromatographie (Hexan-20% Essigester) aufgetrennt in nß-Acetoxy-lS-methyl-SilOj-östrcn-B^-ol (nach einmaliger Umkristallisation aus Hexan-Aceton: F. 103-104⁰C) und IZjS-Acetoxy-lS-methyl-^lO)-östren-3-ol (nach Umkristallisation aus Hexan-Aceton: F. 103,5-105⁰C).

10 g 17j9-Acetoxy-18-methyl-5(10)-östren-3-ol, in 70 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst, werden zu einer Suspension aus 50 ml abs. Äther, 10 ml Methylenjodid und 10 g Zink-Kupfer-Paar (E. L e G ο f f, J. Org. Chem., 29, 2048/1964) zugetropft. Man destilliert 2 Stunden unter Rückfluß, verdünnt mit 250 ml Chloroform und 50 ml Methanol und filtriert schließlich nidtt gelöstes Metall ab. Das Filtrat wird mit wäßriger Ammoniumchloridlösung, wäßriger Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält so 8,8 g

17ß- Acetoxy-18-methyl-5,l OjS-methylen-S/J-östran-3/?-ol,F. 131-131,5⁰C.

In 25 ml Aceton werden 330 mg 17j3-Acetoxy-18-methyl-5,10/?-methylen-5j3-östran-3/?-ol mit 0,5 ml Oxydationslösung nach Jones (267 g CrO₃, 230 ml konz. Schwefelsäure, mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt) 5 Minuten bei Raumtemperatur oxydiert. Man fällt in Eiswasser, nimmt den entstandenen Niederschlag in Chloroform auf und wäscht die abgetrennte organische Phase mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Chloroformlösung bis zur Trockne eingeengt. Man erhält so 300 mg n^-Acetoxy-ie-methyl-S.lOß-methylen-50-östran-3-on. F. 141 -144= C. Soll zur Herstellung der Verfahrensprodukte ein Ausgangsprodukt mit einer 17ständigen freien Hydroxylgruppe verwendet werden, wird die 17/?-Acetoxygruppe des 17ß-Acetoxy- 18-methyl-5,10]3-methylen-5jJ-östran-3-on in üblicher Weise zur \7ß-Hydroxylgruppe verseift.

Das in erster Stufe entstandene Zwischenprodukt 17j3-Acetoxy-18-methyl-5(10)-östren-3*-ol kann noch in an sich bekannter Weise in 170-Acetoxy- 18-methyl-5(10)-östren-3/J-ol umgewandelt werden und geht somit nicht für die Herstellung der letztlich gewünschten Ausgangsprodukte verloren:

3 g 17ß-Acetoxy-18-methyl-5(10)-östren-3«-ol wer den in 30 ml abs. Pyridin gelöst und unter Eiskühlung mit 3 ml Methansulfochlorid versetzt Man läßt die Lösung etwa 16 Stunden bei 0⁰C stehen, fällt dann in Eiswasser, rührt noch 1 Stunde nach und setzt 190 ml eiskalte 2 n-H2SO< zu und destilliert den entstandenen Niederschlag ab. Nach dem Waschen mit Wasser wird dieser in Benzol gelöst und die mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Benzollösung wird schließlich zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert

Das so erhaltene aÄ-Mesyloxy-nß-acetoxy-ie-methyl-5(10)-östren (23 g; F. 145- 146°C) und 4 g Tetraäthylammoniumformiat werden in 100 ml abs. Aceton etwa 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nacli Zugabe von 500 ml Benzol wird die Lösung mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Als Rückstand erhält man ein öl.

das aus 3/?-Formyl-oxy-17/5-acetoxy-18-methyl-5(10)-östren und einem Diengemisch besteht. Dieses Gemisch wird in 200 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und 30 Minuten in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Man engt die Lösung dann auf das halbe Volumen ein, fällt in Eiswasser, filtriert den entstandenen Niederschlag ab und nimmt diesen in Methylenchlorid auf. Die mit Wasser neutral gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird schließlich an 250 g Kieselgel mit Hilfe der Gradientenchromatographie (Hexan-20%-Aceton) aufgetrennt. Man erhält so weiteres 17j9-Acetoxy-18-methyl-5(10)-östren-3/?-ol, F. 103-104⁰C. 300 mg 170-Acetoxy- 18-methyl-5,l00-methylen-5/?-östran-3-on werden in 30 ml Essigsäure/konz. Salzsäure (3:2) 1 Stunde auf dem Dampfbad auf etwa 70° erwärmt. Man fällt anschließend in Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschene, über Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst, 3 ml Wasser und 100 mg Kaliumcarbonat hinzugefügt und diese Lösung wird dann 90 Minuten in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Danach wird auf das halbe Volumen eingeengt und in Eiswasser gefällt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält so 206 mg n^-Hydroxy-ie-methyM-androsten-S-on, F. 175/176,5- 177,5⁰C; UV (Methanol): ε₂₄ο = 16 300.

100 mg Uß-Hydroxy-ie-methyM-androsten^-on werden mit 0,4 ml abs. Pyridin und 0,2 ml Acetanhydrid 16 Stunden bei Raumtemperatur acetyliert. Danach wird die Reaktionslösung im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält so 98 mg ^jS-Acetoxy-ie-methyl^-androsten-S-on, F.

114-116^oC;UV(Methanol):e₂40 = 15 900.

100 mg nfJ-Hydroxy-ie-methyM-androsten-S-on werden mit Propion-säureanhydrid verestert. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 85 mg 170-Propionyloxy-1 e-methyM-androsten^-on, F.

119-12O⁰C (aus Diisopropyläther); UV (Methanol):

£240 = 15 800.

100 mg U^-Hydroxy-ie-methyM-androsten-S-or werden in 0,4 ml abs. Pyridin gelöst und mit 0,2 m n-Heptylsäureanhydrid versetzt Nach 24stündigenr Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsge misch mit Eiswasser gefällt und mit Äther extrahiert Die abgetrennte Ätherlösung wird nacheinander mi 1 n-HCl-Lösung, wäßriger Natriumhydrogencarbonat lösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfa getrocknet Nach Verdampfen des Lösungsmittel erhält man 17j3-Heptanoyloxy-18-methyl-4-androsten 3-on als öl; UV (Methanol): 6240-15 200.

Beispiel 1

Zur Lösung von 1500 ml flüssigem Ammoniak um 43 g Lithium wird bei -70^eC die Lösung von 15; l/jJ-Acetoxy-ie-methyM-androsten-a-on in 200 ml abi Äther/abs. Dioxan (1 :1) zugetropft Man rührt weiter 30 Minuten bei -70⁰C, gibt dann innerhalb von 3 Minuten 30 g festes Ammoniumchlorid zu, bis die blau

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Farbe verschwunden ist und läßt Ammoniak verdampfen. Nach Zugabe von 500 ml Äther wird die Lösung nacheinander mit 1 n-HCl, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an 500 g Kieselgel adsorbiert und nach Gradientenelution (Hexan/Aceton-10%) erhält man 9 g 170-Acetoxy-IS-methyI-5«-androstan-3-on, das nach Umkristallisation aus Diisopropyläther bei 158,5 -159,5° C schmilzt.

Beispiel 2

1,5 g 17]3-Acetoxy-18-methyl-5«-androstan-3-on werden in 20 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 3 ml Wasser und 1,5 g Kaliumcarbonat versetzt und 90 Minuten unter Rückfluß und in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Man fällt anschließend in Eiswasser und filtriert den entstandenen Niederschlag ab, der mit Wasser gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet wird. Nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhält man 1,02 g ^/i-Hydroxy-lS-methyl-5(x-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 171/171,5-172° C.

Beispiel 3

305 mg 17/3-Hydroxy-18-methyl-5«-androstan-3-on erwärmt man zusammen mit 1,5 ml abs. Pyridin und 0,61 ml Propionsäureanhydrid 90 Minuten auf dem Dampfbad. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die abgetrennte Methylenchloridlösung wird nacheinander mit 1 n-HCl, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Hexan/Aceton umkristallisiert. Man erhält so 270 mg 17/i-Propionyloxy-18-methyl-5«-androsl:an-3-on vom Schmelzpunkt 141/141,5-142,5⁰C

Beispiel 4

10 mg 17j9-Hydroxy-18-methyl-5«-andro:>tan-3-on werden in 0,4 ml abs. Pyridin gelöst und mit 0,2 ml n-Heptylsäureanhydrid versetzt. Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gefällt und mit Äther extrahiert. Die abgetrennte Ätherlösung wird nacheinander mit 1 n-HCl-Lösung, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 120 mg 170-Heptanoyloxy-18-methyl-5«-androstan-3-on als öl.

Beispiel 5

23 g UjS-Acetoxy-ie-methyl-Sa-androstan-S-on werden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst und innerhalb von 15 Minuten mit 335 ml Brom in 35 ml Eisessig versetzt Man rührt 10 Minuten nach und füllt das Reaktionsprodukt in Eiswasser. Die Substanz wird in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung nacheinander mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt Das erhaltene Rohprodukt in 200 ml Dimethylformamid mit 10 mg Calciumcarbonat und 5,8 g Lithiumbromid 5 Stunden bei 115° C unter Stickstoff gerührt Man fällt das Reaktionsgemisch in Eiswasser, säuert die Lösung mit 2 n-HCl an und extrahiert die Substanz mit Methylenchlorid Man wäscht die Lösung nacheinander mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Verdampfungsrückstand wird an 1 kg Kieselgel adsorbiert. Nach Gradientenchromatographie mit Methylenchlorid/2% Methanol erhält man 14 g 170-Acetoxy-18-methyl-5«-androst-l-en-3-on; F. 128/129 bis 130,5° C; UV (Methanol): 6229 = 10 500.

Beispiel 6

ίο 10 g 17i3-Acetoxy-18-methyl-5a-androst-l-en-3-on werden in 180 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 18 ml Wasser und 12,5 g Kaliumcarbonat versetzt und 90 Minuten unter Rückfluß und Stickstoff gekocht. Man fällt die Substanz langsam in Eiswasser, filtriert sie ab,

wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und kristallisiert das erhaltene 17]3-Hydroxy-18-methyl-5«-androst-l-en-3-on aus Hexan/Diäthyläther um: Ki = 7,8 g; F. 147/148-149° C; UV (Methanol): 6230 = 9850.

Beispiel 7

Analog Beispiel 3 wird 1 g 17/J-Hydroxy-18-methyl-5«-androst-l-en-3-on mit Propionsäureanhydrid verestert. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 670 mg 170-Propionyloxy-18-methal-5«-androst-1 -en-3-on; F. 113-115⁰C (aus Hexan/Diäthyläther): UV (Methanol): E230 = 10 700.

Beispiel 8

100 mg ^jS-Hydroxy-ie-methyl-Sa-androst-l-en-3-on werden in 0,4 ml abs. Pyridin mit 0.2 ml n-Heptylsäureanhydrid 16 Stunden bei Raumtemperatur verestert. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 115 mg 17j3-Heptanoyloxy-18-methyl-5Ä-androst-

l-en-3-on als öl. UV (Methanol): £230 = 9400.

Beispiel 9

7,9 g 17^-Acetoxy-18-methyl-5A-androst-l-eii-3-on werden in 316 ml Dioxan gelöst und mit 79 ml Wasser, 7,9 g N-Bromsuccinimid und 7,9 ml 70proz. Perchlorsäure versetzt. Man rührt die Lösung 2,5 Stunden bei Raumtemperatur und fällt die Substanz in Eiswasser/ Natriumhydrogencarbonat. Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Lösung mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt Nach Kristallisation aus Hexan/Aceton erhält man 6,3 g 2-Brom-l «-hydroxy- 170-acetoxy-18-methyl-5«-androstan-3-on ·, ^F 224-225° C (Zersetzung).

Die Lösung von 6 g 2-Brom-la-hydroxy-170-acet· oxy-18-methyl-5«-androstan-3-on in 400 ml Tetrahy drofuran/Methanol (1 :1) wird mit 2,6 g Natriumacetat 1,8 ml Eisessig und 600 mg Palladium auf Calciumcarbo nat (10% Pd) versetzt und in einem Hydriergefäß * lange unter Wasserstoff geschüttelt bis die berechnen Menge Wasserstoff aufgenommen ist Man filtriert dei Katalysator ab, engt die Lösung im Vakuum weitgeheni ein und fällt das Reakiionsprodukt in Eiswasser. De entstandene Niederschlag wird abgesaugt mit Wasse gewaschen und getrocknet Nach Adsorption an 300 Kieselgel und Gradientenelution mit Hexan/109 Aceton erhält man 3,4 g la-Hydroxy-170-acetoxyli methyl-Sa-androstan-S-on. F. 193,5-194.5⁰C (aus Hi xan/Aceton).

Beispiel 10

1,5 g l*-Hydroxy-170-acetoxy-18-methyl-5«-andr( stan-3-on. 75 ml abs. Benzol, 43 ml Äthylenglykol ur

37,5 mg p-Toluolsulfonsäure werden 5 Stunden am Rückfluß unter Stickstoff, Rühren und Wasserabscheidung erhitzt. Die Benzolphase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,7 g rohes 3,3-Äthylendioxy-170-acetoxy-18-methyl-5a-androstanl(x-ol, (Jas als Rohprodukt in 38 ml Aceton mit 1,4 ml Chromsäurelösung (Chromsäurelösung: 267 g Chromtrioxid, 230 ml konz. Schwefelsäure mit Wasser auf 1000 ml auffüllen) 5 Minuten bei 10° oxydiert wird. Man ι ο rührt die Oxydationslösung in Eiswasser ein, nimmt den Niederschlag in Methylenchlorid auf und wäscht die Methylenchloridlösung mit wäßriger N atriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Das verbleibende rohe S.S-Äthylendioxy-Wß-acetoxy-ie-methyl-SÄ-androstan-1-on (1,65 g) wird in 115 ml abs. Benzol gelöst und bei Raumtemperatur in eine Grignardlösung — hergestellt aus 2,62 g Magnesiumspänen, 50 ml abs. Diäthyläther und 7,35 ml Methyljodid — getropft. Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird mit wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand (1,7 g) wird in 100 ml Methanol mit 17 ml 8volumenprozentiger Schwefelsäure 35 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann in Eiswasser, das Natriumcarbonat enthält, eingerührt, die Substanz in Methylenchlorid aufgenommen und die Methylenchloridlösung mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 10 ml abs. Pyridin und 5 ml Acetanhydrid 17 Stunden bei Raumtemperatur acetyliert, dann wieder in Eiswasser gefällt und der Niederschlag in Diäthyläther aufgenommen. Man wäscht die Ätherlösung nacheinander mit 1 n-HCl, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand an 100 g Kieselge! adsorbiert. Durch Gradientenelution mit Hexan/10%-Aceton erhält man 855 mg 170-Aeetoxy-l,18-dimethyl-3*-androst-l-en-3-on. F. 107-110°C (aus Hexan/Aceton); UV (Methanol): 6242 - 13 000.

Beispiel U

3 g 17ß-Hydroxy-18-methyl-5<x-androst-l-en-3-on werden in 300 ml ätherische Diazomethanlösung, hergestellt durch Zersetzung von 50 g Nitrosomethylharnstoff, eingetragen. Nach 3 Tagen Stehen bei Raumtemperatur zerstört man überschüssiges Diazomethan mit etwas Essigsäure und engt die Lösung zur Trockne ein. Das erhaltene rohe 17/?-Hydroxy-18-me thyl-5fli-androstano[2,lix-c]-2'-pyrazolino-3-on wird in 50 ml Chinolin 30 Minuten auf 170° erhitzt Man nimmt das Reaktionsprodukt in Äther auf, wäscht die Ätherlösung nacheinander mit 4 n-HCl, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Der Verdampfungsrückstand wird mit 12 ml abs. Pyridin und 6 ml Acetanhydrid 16 Stunden bei Raumtemperatur acetyliert Man fällt das Reaktionsprodukt in Eiswasser, nimmt die Substanz in M«.:hylenchlo- rid auf und wäscht die Methylenchloridlösung nacheinander mit 1 n-HCl, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand an 300 g Kieselgel adsorbiert. Nach Gradientenelution mit Hexan/10%-Aceton erhält man 310 mg nß-Acetoxy-l.ie-dimethyl-SÄ-androst-l-en-3-on, F. 106-109⁰C (aus Hexan/Aceton); UV (Methanol): e₂42 = 12 900.

Beispiel 12

500 mg nß-Acetoxy-Ue-dimethyl-SÄ-androst-l-en-3-on werden in 150 ml Methanol und 3 ml Wasser mit 700 mg Kaliumcarbonat 2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Eiswasser gefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kristallisation aus Hexan/Diäthyläther erhält man 320 mg 170-Hydroxy-1,18-dimethyl-5«- androst-l-en-3-on, F. 158-159°C; UV (Methanol): 6243 = 13 200.

Beispiel 13

300 mg nß-Hydroxy-l.ie-dimethyl-Sa-androst-i-en-3-on werden in 10 ml abs. Pyridin mit 5 ml Propionsäureanhydrid 16 Stunden bei Raumtemperatur verestert. Nach Fällung des Reaktionsproduktes mit Eiswasser wird die Substanz mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherlösung nacheinander mit 1 n-HCl, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat verdampft man das Lösungsmittel und erhält 17-Propionyloxy-l,18-dimethyl-5«-androst-l-en-3-on als öl; UV (Methanol): E₂-.: = 12 700.

Beispiel 14

Analog Beispiel 4 werden 100 mg 17ß-Hydroxy-l,18-dimethyl-5iv-androst-l-en-3-on mit n-Heptylsäure verestert. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 125 mg n/J-Heptanoyloxy-l.lS-dimethyl-SÄ-androst-len-3-on als öl. UV (Methanol): ε₂42 ^- 12 000.

Beispiel 15

Unter Eiskühlung läßt man zu 18,5 g ^ß-Acetoxy-lS-methyl-5«-androstan-3-on in 200 ml abs. Tetrahydrofuran die Lösung von 2,72 ml Brom in 29 ml Eisessig innerhalb von 15 Minuten tropfen. Nach 10 Minuten wird das Reaktionsprodukt in Eiswasser gefällt und in Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht die organische Phase mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlö sung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan/Aceton erhält man 15,6 g 2a-Brom-170-acetoxy-18-methyl-5a-androstan-3-Qn; F. 182-183°G

Eine Mischung aus 15,6 g la-Brom-nß-acetoxy-iemethyl-5«-androstan-3-on, 200 ml Dimethylformamid, 6,75 g Calciumcarbonat und 3,93 g Lithiumbromid wird unter Stickstoff 5 Stunden auf 115°C erhitzt Man fällt das Reaktionsprodukt danach in Eiswasser, säuert die Lösung mit 2 n-HCl an und extrahiert den Niederschlag mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Nach Kristallisation des Rückstandes aus Hexan/Aceton erhält man 93 g njS-Acetoxy-ie-methyl-Sa-androst-l-en-a-on; F.

129 -130⁰C; UV (Methanol): S₂₂₉ = 10 500.

Claims

Patentansprüche:

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

OR

IO

15

worin R ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 — 11 Kohlenstoffatomen und A-B die Gruppierung -CH₂-CH₂-,-CH = CH-,

CH,

-C = CH- oder

OR'

-CH-CH₂-

3°

(R' = Wasserstoff oder der Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-11 Kohlenstoffatomen) bedeuten.

2. 17ß- Acetoxy-1,1 e-dlimethyl-Sa-androst-1 -en-3-on.

3. 1 (X-Hydroxy-170-acetoxy-18-methyl-5«-andro- $tan-3-on.

4. Arzneimittel enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1 -3.

5. Verfahren zur Herstellung neuer 18-Methyl-5«- H-androstan-derivate der allgemeinen Formel

OR

45

/An

worin R ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-11 Kohlenttoffatomen und A-B die Gruppierung -Ch₂-CH₂-, -CH = CH-,

CH,
-C = CH

60

OR'

-CH-CH₂-(R' = Wasserstoff oder der Acylrest einer aliphatisehen Carbonsäure mit 1-11 Kohlenstoffatomen) bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die 4,5-ständige Doppelbindung eines 18-Methyl-4-androsten-3-ons der allgemeinen Formel

OR

O=¹

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, reduziert, gewQnschtenfalls anschließend in 1 ^-Stellung dehydriert und gewünschtenfalls zusätzlich noch in 1-Stellung eine Methylgruppe einführt und je nach der Bedeutung von R eine freie 17-Hydroxygruppe acyliert oder eine 17-Acyloxygruppe verseift.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit A - B in der Bedeutung einer

OR

-CH — CH₂-Gruppierung.

dadurch gekennzeichnet, daß man an die Doppelbindung des 4'-Primärproduktes gemäß Anspruch 5 in an sich bekannter Weise HO · Hal (Hal = ein Halogenatom) anlagert, dann das 2ständige Halogenatom reduktiv eliminiert und gewünschtenfalls abschließend die 1 «-Hydroxylgruppe - gegebenenfalls gemeinsam mit einer freien 17-Hydroxylgruppe — acyliert.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die 4,5ständige Doppelbindung mit Lithium in flüssigem Ammoniak reduziert.

8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Einführung der Inständigen Doppelbindung mittels Halogenierung, vorzugsweise Bromierung in 2-Stellung und anschließender Halogenwasserstoffabspaltung, oder mittels seleniger Säure bewirkt.

9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Einführung einer 1-Methylgruppe die in 1,2-Stellung ungesättigte Verbindung in an sich bekannter Weise mit Diazomethan behandelt und aus der entstandenen 1,2-Pyrazolin-Verbindung in an sich bekannter Weise Stickstoff abspaltet.

10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Stickstoffabspaltung die Pyrazolinverbindung einer thermischen Behandlung, vorzugsweise im Hochvakuum, unterwirft, oder in einem organischen Lösungsmittel mit Adsorptionsmitteln in saurem Reaktionsmilieu oder mit einer organischen Base bei erhöhter Reaktionstemperatur behandelt.

11. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß m?n zur Einführung einer zusätzlichen 1-Methylgruppe das entsprechende 4'-3-Keto-steroid zunächst in die l-Hydroxy-2-chlor- bzw. -bromverbindung überführt, dann das 2ständige Halogen reduktiv eliminiert, die 3-Ketogruppe

16 88 687

ketalisiert und die 1-Hydroxylgruppe oxydiert, die erhaltene 1-K.etoverbindung mit einem Methylmagnesiumhalogenid nach Grignard umsetzt und das Umsetzungsprodukt schließlich einer Säurebehandlung unterwirft