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DE1493165C3 - 1 -Hydroxyöstradiol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel - Google Patents

1 -Hydroxyöstradiol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel

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Publication number
DE1493165C3
DE1493165C3 DE1493165A DE1493165A DE1493165C3 DE 1493165 C3 DE1493165 C3 DE 1493165C3 DE 1493165 A DE1493165 A DE 1493165A DE 1493165 A DE1493165 A DE 1493165A DE 1493165 C3 DE1493165 C3 DE 1493165C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydroxy
acid
estradiol
ether
ethinyl
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Expired
Application number
DE1493165A
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English (en)
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DE1493165B2 (de
DE1493165A1 (de
Inventor
Friedmund Dr. Neumann
Klaus Dr. Prezewowsky
Rudolf Dr. Wiechert
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
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Publication of DE1493165B2 publication Critical patent/DE1493165B2/de
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Publication of DE1493165C3 publication Critical patent/DE1493165C3/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cooling, Air Intake And Gas Exhaust, And Fuel Tank Arrangements In Propulsion Units (AREA)

Description

R1 —O
in der R1 einen niederen bis mittleren Alkyl-, einen gesättigten sauerstoff-heterocyclischen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen Säurerest bedeutet und auch ein Wasserstoffatom darstellen kann, falls R2 ein Wasserstoffatom oder einen Säurerest bezeichnet, R2 für ein Wasserstoffatom, einen niederen bis mittleren Alkyl-, einen gesättigten sauerstoff-heterocyclischen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen Säurerest und R3 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest steht, dadurchgekennzeichn e t, daß man in an sich bekannter Weise aus 1-Hydroxy-östron durch Grignadierung oder Umsetzung mit Alkalimetallalkinyliden eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1 —O
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen physiologisch unbedenklichen Säurerest, der sich von einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen ableitet, R2 ein Wasserstoffatom oder, einen physiologisch unbedenklichen Säurerest, der sich von einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen ableitet und Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxyöstradiol-Derivaten der
O-R2 : C=C-R3
allgemeinen Formel
O—R1
R1 —O
HO
herstellt und je nach der Bedeutung, die R1 und R2 im Endprodukt haben sollen, gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden
a) in 1- und 3-Stellung selektiv acyliert oder
b) in 1- und 3-Stellung selektiv veräthert oder
c) in 1-, 3- und 17-Stellung acyliert oder
d) in 1-, 3- und 17-Stellung veräthert
und gewünschtenfalls anschließend die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen in 17-Stellung acyliert oder veräthert bzw. die nach c) erhaltenen Verbindungen in 1- und 3-Stellung partiell verseift. 2.1-Hydroxy-östradiol-Derivate der allgemeinen Formel
O—R2
°~Rl K C=C-R3
in der R1 einen niederen bis mittleren Alkyl-, einen gesättigten sauerstoff-heterocyclischen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen Säurerest bedeutet und auch ein Wasserstoffatom darstellen kann, falls R2 ein Wasserstoffatom oder einen Säurerest bezeichnet, R2 • für ein Wasserstoffatom, einen niederen bis mittleren Alkyl-, einen gesättigten sauerstoff-heterocyclischen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen Säurerest und R3 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest steht.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise aus 1-Hydroxyöstron durch Grignardierung oder Umsetzung mit Alkalimetallalkinyliden eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH
OH
ν C=C-R,
HO
herstellt und je nach der Bedeutung, die R? und R2 im Endprodukt haben sollen, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise
a) in 1- und 3-Stellung selektiv acyliert oder
b) in 1- und 3-Stellung selektiv veräthert oder
c) in 1-, 3- und 17-Stellung acyliert oder
d) in 1-, 3- und 17-Stellung veräthert
und gewünschtenfalls anschließend die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen in 17-Stellung acyliert oder veräthert, die nach c) erhaltenen Verbindungen in 1- und 3-Stellung partiell verseift.
Außerdem betrifft die Erfindung 1-Hydroxy-östra-. diol-Derivate der allgemeinen Formel
O—R2 °~Rl , C=C-R3
R1 —O
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen physiologisch unbedenklichen Säurerest, der sich von einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen ableitet, R2 ein Wasserstoffatom oder einen physiologisch unbedenklichen Säurerest, der sich von einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen ableitet und R3 für ein Wasserstoffoder Chloratom oder einen Äthinylrest steht.
Die neuen Verbindungen haben eine hervorragende Wirkung als Ovulationshemmer. So übertrifft beispielsweise das 1-Hydroxy-17 a-äthinyl-östradiol-1,3-diacetat (II) das als besonders wirksame Ovulationshemmer bekannte 17a-Äthinylöstradiol (VII) und dessen 3-Methyläther (VIII) um das 3- bis lOfache. Die Ovulatipnshemmung wurde an normalen Rattenweibchen von etwa 150 g Gewicht nach oraler Applikation geprüft. In der nachfolgenden Tabelle wird als WD50 diejenige Dosis angegeben, bei der 50% der Tiere nicht ovulierten.
Verbindung Ovula- Allen-
tions-
hemmung		 Doisy-
Nr. (WD50) Test
Schwellen
1 -Hydroxy-17 α-äthinyl- P-O- [;■] wert
östradiol-17/Metrahydro- 30—100 P-O- [;■]
VI pyranyläther- 1,3-diacetat 3
17 a-Äthinyl-östradiol
17 a-Äthinyl-ö stradiol- 100
VII 3-methyläther 100 10
VIII 100
Verbindung Ovula- Allen- —
tions-
hemmung		 Doisy-
Nr. (WD50) Test
Schwellen
1 -Hydroxy-17 a-äthinyl- P- o. M wert —
östradiol 10 p.o. [;<]
I 1 -Hydroxy-17 a-äthinyl- 3
östradiol-1,3-diacetat 10—30
II 1 -Hydroxy-17 α-äthinyl- 1
östradiol-triacetat 10—30
III 1 -Hydroxy-17 α-chlor- 3
äthinyl-östradiol- 30
IV 1,3-diacetat
1 -Hydroxy-17 α-buta-
diinyl-östradiol-1,3-di 10—30
V acetat
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind den Verbindungen des Standes der Technik außerdem im Allen-Doisy-Test überlegen.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Eine Übersicht über die Reaktionsfolge gibt das Reaktionsschema.
Die selektive Acylierung in 1- und 3-Stellung erfolgt vorzugsweise mit Pyridin/Säureanhydrid bei Raumtemperatur. Zur Verätherung in 1- und 3-Stellung dienen Verbindungen wie Diazomethan und Dialkylsulfate. Zur Veresterung der 17^-Hydroxygruppe in den erhaltenen 1,3-Diestern und 1,3-Diäthern werden beispielsweise die Einwirkung entsprechender Säureanhydride in Gegenwart starker Säuren wie p-Toluolsulfonsäure oder die Einwirkung von Pyridin/Säureanhydrid in der Wärme angewendet. Die letztgenannten Methoden können auch benutzt werden, um die freie Trihydroxy-Verbindung unmittelbar in das Triacylat zu überführen.
Aus den Triacylaten werden durch schonende partielle Verseifung die 1- und die 3-OH-Gruppe freigesetzt. Die Verätherung der 17-OH-Gruppe in den erfindungsgemäßen 1,3-Diäthern wird vorzugsweise mit Alkylhalogeniden in flüssigem Ammoniak durchgeführt. Diese Methode ermöglicht es, alle drei OH-Gruppen der Trihydroxy-Verbindung in einem Arbeitsgang zu veräthern.
OH
R'O
R'O
Fortsetzung OAc'
HO
OH
=C- R3
RO
Im obigen Reaktionsschema bedeuten Ac und Ac' gleiche oder verschiedene physiologisch unbedenkliche Säurereste; R bezeichnet einen Alkyl-, oder einen gesättigten sauerstoffheterocyclischen Rest, R' einen Alkylrest.
Als physiologisch unbedenkliche Säurereste kommen alle die in der Steroidchemie gebräuchlichen Säurereste in Frage. Bevorzugt geeignete Acylreste . sind die Säurereste aliphatischer Carbonsäuren mit insbesondere 1 bis 11 Kohlenstoffatomen im Säurerest, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure u. ä. Selbstverständlich können diese Säurereste auch in üblicher Weise substituiert sein; beispielsweise genannt seien Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Halogen-Essigsäure, Aminoessigsäure oder Oxypropionsäure.
Zum therapeutischen Gebrauch werden die neuen Östratriol-Derivate mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage und für die parenterale Applikation insbesondere ölige Lösungen, wie z. B. Sesamöl- oder Rizinusöllösungen, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie z. B. Benzylbenzoat oder Benzylalkohol enthalten können. Die Konzentration des Wirkstoffes in den so formulierten Arzneimitteln ist natürlich auch abhängig von der Applikationsform; so enthalten Tabletten etwa 20 γ und ölige Lösungen zur intramuskulären Injektion pro 1 ml etwa 50 γ Wirksubstanz.
Indikationsgebiete der Arzneimittel auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Krankheitserscheinungen, bei denen eine Behandlung mit östrogen, gegebenenfalls in Kombination mit gestagen wirksamen Substanzen, angezeigt ist. Beispielsweise genannt seien das Klimakterium und dessen Folgeerkrankungen, Mammakarzinom nach der Menopause, Prostatakarzinom, periphere Durchblutungsstörungen, Amenorrhoe; in Kombination mit beispielsweise Norethisteronacetat sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Ruhigstellung des Ovars geeignet.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren erläutern.
Beispiel 1
a) Aus 30 g Magnesiumspänen und 91,4 ml Äthylbromid stellt man in 400 ml Tetrahydrofuran eine Grignardlösung her, aus der man durch 1 bis 2stündiges Einleiten von Acetylen die Acetylenmagnesiumbromidverbindung erhält. Zu der Suspension tropft man eine Lösung von 7 g 1-Hydroxyöstron in 150 ml Tetrahydrofuran und rührt diese Mischung 20 Stunden bei 700C unter Argon. Nach Abkühlung wird die Reaktionsmischung mit gesättigter, wäßriger Ammonchloridlösung zersetzt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase einige Male mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird über Silikagel chromatographiert und 1-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol mit Benzol/Essigester (97: 3) eluiert. Das Rohprodukt wird in Essigester gelöst, über Kohle filtriert und aus Essigester/Hexan umkristallisiert.
Man erhält 2 g 1 -Hydroxy-17 α-äthinylöstradiol mit dem Schmelzpunkt 189/190 bis 191°C.
UV: ε207 = 38 400,
ε286 = 2 160.
b) 2 g 1 -Hydroxy-17 α-äthinylöstradiol werden in 5. ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid unter Kühlung gelöst. Diese Reaktionsmischung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und danach in die lOfache Menge Eiswasser gegeben. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropyläther und Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 2 g 1-Hydroxy-
17 α-äthinylöstradiol-1,3-diacetat mit einem Schmelzpunkt von 197/198 bis 199° C.
UV: E207 = 18 900,
C266 = 412.
c)2,5 g 1-Hydroxy-17 α-äthinylöstradiol-1,3-diacetat werden in 30 ml Acetanhydrid gelöst und unter Kühlung und Rühren mit 1,9 g p-Toluolsulfonsäure in
18 ml Acetanhydrid allmählich versetzt. Nach 5stündiger Reaktionsdauer wird in Eiswasset gefällt und das ausgeschiedene Triacetat nach 1 stündigem Durchrühren abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,6 g l-Hydroxy-na-äthinylöstradiol-triacetat vom Schmelzpunkt 203/204 bis 2050C (Methylenchlorid/Hexan).
d) Ein Gemisch von 3 g 1 -Hydroxy-17 α-äthinylöstradiol-1,3-diacetat in 15 ml Pyridin und 10 ml Acetanhydrid wird 10 Stunden im ölbad (1500C Badtemperatur) unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der Ansatz in Eiswasser gegeben, 1 Stunde gerührt und dann Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 2,8 g 1 -Hydroxy-17 α-äthinyl-östradioltriacetat erhalten.
UV: ε207 = 18 500,
F266 = 410.
Beispiel 2
3 g 1-Hydroxy-17 α-äthinylöstradiol werden, wie im Beispiel Ic) oder Id) beschrieben, acetyliert zum 1 -Hydroxy-17 α-äthinylöstradiol triacetat.
UV: t-207 = 18 500,
"266 = 410.
Beispiel 3 Beispiel 7
a) Zu einer Lösung von 2 g 1 -Hydroxy-17 α-äthinylöstradiol in 150 ml Äther wird eine ätherische Diazomethanlösung gegeben, bis die gelbe Farbe von Diazomethan bestehenbleibt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, und es hinterbleibt 1 - Hydroxy -17 α - äthinylöstradiol -1,3 - dimethyläther, welches im Vakuum bei 128/129 bis 1300C schmilzt.
b) Ig 1-Hydroxy-17 a-äthinylöstradiol wird in 100 ml wäßriger Kalilauge, die 2 Mol-Äquivalent KOH enthalten, gelöst und unter Kühlung mit 2 Mol-Äquivalent Dimethylsulfat versetzt. Nach einer Stunde wird der ausgefallene Dimethyläther mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels '5 erhält man 1-Hydroxy-17 α-äthinylöstradiol-1,3-dimethyläther.
UV: ε205 = 38 200,
^284 = 2 060.
c) 1 g l-Hydroxy-Ha-äthinylöstradiol-l^-dimethyläther wird analog Beispiel Ic) oder Id) verestert zu 1 - Hydroxy -17 α - äthinylöstradiol -1,3 - dimethyläther-17^-acetat vom Schmelzpunkt 161/163 bis 164°C (Hexan).
UV: F205 = 38 100, f284 = 2 050.
B e is ρ i el 4
In etwa 100 ml flüssiges Ammoniak werden bei — 80 bis —60° C nach Zugabe einer Spur Ferrinitrat 0,134 g Natrium in kleinen Stücken eingetragen. Nach Verschwinden der blauen Farbe werden 1,8 g . 1 -Hydroxy- 17α-äthinylöstradiol-1,3-dimethyläther in 50 ml Tetrahydrofuran innerhalb 10 Minuten zügetropft, und das Gemisch wird 1 bis 2 Stunden durchgerührt. Anschließend wird 1 g Methyljodid in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben und noch 3 Stunden gerührt. Danach wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure bis zum Neutralpunkt neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man als Rückstand 1 - Hydroxy - 17« - äthinylöstradiol-1,3,17/3-trimethyläther.
UV: F205 = 38 300,
f285 = 2 040.
B e i s ρ i e 1 5
550 mg 1-Hydroxy-17 α-äthinylöstradiol werden, wie im Beispiel 4 beschrieben, unter Verwendung von 0,134 g Natrium und 1 g Methyljodid veräthert zum l-Hydroxy-na-äthinylöstradiol-trimethyläther.
UV: F205 = 38 300,
F285 = 2 040.
Beispiel 6
2 g l-Hydroxy-na-äthinylöstradiol-l.S.n/i-triacetat werden in 100 ml Methanol suspendiert. Zu dieser Suspension gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 1 g Kaliumcarbonat in 10 ml dest. Wasser. Nach 1,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch schwach angesäuert, unter Rühren in Eiswasser gegeben, nach einiger Zeit der Niederschlag abgesaugt und neutral gewaschen. Man erhält 1,2 g 1 -Hydroxy-17 α-äthinylöstradiol-17/^-acetat.
UV: F206 = 38 500,
F287 = 2 150.
Zu 550 mg Lithiumspänen in 200 ml Äther abs. gibt man 5,7 g Methyljodid in 100 ml abs. Äther. Nach kurzem Erhitzen wird auf 0° C abgekühlt und unter Stickstoffgas 20 g trans-Dichloräthylen in 50 ml abs. Äther innerhalb 30 Minuten zugefügt. Das Kühlbad wird beseitigt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung von Lithiumchloracetylen werden 1,45 g 1-Hydroxyöstron, gelöst in 300 ml abs. Toluol, innerhalb 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wird 1,5 Stunden unter Rühren erhitzt und danach auf - 60° C abgekühlt. Bei dieser Temperatur zersetzt man die Reaktionsmischung mit 2,5 g Ammoniumchlorid in gesättigter, wäßriger Lösung. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird ausgeäthert, getrocknet über Natriumsulfat und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 1-Hydroxy-17a-chloräthinylöstradiol als öl.
UV: F206 = 38 300,
F285 = 2 200.
Beispiele
In etwa 300 ml flüssiges Ammoniak werden bei — 80 bis —60°C nach Zugabe einer Spur Ferrinitrat 13,8 g Natrium in kleinen Stücken eingetragen. Nach Verschwinden der blauen Farbe werden 24,6 g 1,4-Dichlorbutin-(2) zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe gibt man 5 g 1-Hydroxyöstron, in abs. Tetrahydrofuran gelöst, zu und läßt 2 Stunden unter Rühren bei -40° C reagieren. Mit gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung wird die Reaktionsmischung zersetzt, das Ammoniak durch Stehenlassen verdampft und die Substanz mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält l-Hydroxy-17a-butadiinylöstradiol als öl.
UV: F206 = 38 300,
F285 = 2 200.
Beispiel 9
1,2 g 1 -Hydroxy-17 α-äthinylöstradiol-17/i-acetat werden, wie im Beispiel 3 a) beschrieben, mit einer ätherischen Diazomethanlösung veräthert. Man erhält 1 - Hydroxy -17 a - äthinylöstradiol -1,3 - dimethyläther-17/i-acetat vom Schmelzpunkt 161/163 bis 164° C (Hexan).
UV: F205 = 38 100,
F284 = 2 050.
Beispiel 10
1,8 g l-Hydroxy-Ha-chloräthinyl-östradiol werden, wie im Beispiel Ib) beschrieben, acetyliert zu 1-Hydroxy-na-chlor-äthinyl-östradiol-l^-diacetat vom Schmelzpunkt 225 bis 227° C (Hexan/Aceton).
UV: F206 = 22 600,
f266 = 400.
Beispiel 11
1 gl-Hydroxy-17a-butadiinyl-östradiol wird, wie im Beispiel Ib) beschrieben, acetyliert zu 1-Hydroxy-17a-butadiinyl-östradiol-l,3-diacetat vom Schmelzpunkt 184° C (Hexan/Aceton).
UV: F206 = 19 200,.
'253 = 494,
1-286 = 171,
f'305 = 155,
'264 = 449.
509 614/17
Beispiel 12
Die Lösungen von 1,06 g 1-Hydroxy-17 u-äthinylöstradiol-l,3-diacetat in 70 ml Benzol und von 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Benzol werden auf jeweils das halbe Volumen eingedampft, abgekühlt, vereinigt und mit 1 ml Dihydropyran versetzt. Diese Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit eiskalter Natriumbicarbonatlösung geschüttelt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen, Beseitigen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Hexan erhält man 1-Hydroxy-17a - äthinyl - östradiol - Πβ - tetrahydropyranyläther-1,3-diacetat vom Schmelzpunkt 134 bis 135° C.
UV: F201 = 16 800,
394. '5
Beispiel 13
2 g 1 -Hydroxy-17 α-äthinylöstradiol-17 /ί-acetat (hergestellt nach Beispiel 6) werden in 70 ml absolutem Benzol gelöst. Eine zweite Lösung wird durch Auflösen von 20 mg p-Toluolsulfonsäure in 30 ml Benzol hergestellt. Beide Lösungen werden jeweils durch Einengen auf 2/3 ihres Volumens azeotrop getrocknet, nach Abkühlen auf Raumtemperatur vereinigt und mit 2 ml Dihydropyren versetzt. Man rührt 36 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 8 Stunden bei 50° C, kühlt ab, gibt danach 1 ml Pyridin hinzu, verdünnt mit Äther und wäscht die Lösung mit Wasser. Nach Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt. Man erhält 1,5 g 1 - Hydroxy -17 α - äthinylöstradiol -Π β- acetat-1,3-ditetrahydropyranyläther als nicht kristallisierbares öl.
Beispiel 14
420 ml l-Hydroxy-na-äthinylöstradiol-n/S-acetat-1,3-ditetrahydropyranyläther werden in 10 ml Methanol mit 2 ml 1 n-KOH (wäßrig) unter Stickstoff 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Eisessig genau neutralisiert, eingeengt und in Eiswasser gegeben. Das ausgefallene öl nimmt man in Äther auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt; man erhält 300 mg l-Hydroxy-na-äthinylöstradiol-l^-ditetrahydropyranyläther als nicht kristallisierbares öl.
B e i s ρ i e 1 15
Analog Beispiel 4 werden 0,8 g lrHydroxy-17a - äthinylöstradiol -1,3 - di - tetrahydropyranyläther veräthert. Man erhält nach chromatographischer Trennung (Kieselgel) 0,5 g 1 -Hydroxy-17 α-äthinylöstradiol-1,3-di-tetrahydropyranyläther-17/J-methyläther als nicht kristallisierbares öl.
B eis ρ ie I 16
0,9 g 1 - Hydroxy - 17α ; äthinylöstradiol -1,3 - ditetrahydropyranyläther-17/3-methyläther werden mit 1 g Oxalsäure und 1 ml Wasser in 500 ml Methanol 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Danach wird abgekühlt, in eiskalte gesättigte Natriumchloridlösung gegeben und das ausgefallene öl mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, danach getrocknet und eingedampft. Man erhält 0,5 g 1-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-17/3-methyläther als Rohprodukt. Es wird analog Beispiel Ib) verestert zu 1 -Hydroxy- 17 α - äthinylöstradiol -17 β - methylather -1,3 - diacetat, welches als öl anfällt.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxyöstradiol-Derivaten der allgemeinen Formel
    O—R2
    O—R
    OH
    γ- C=C-R3
    R3 für ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen Äthinylrest steht.
    3. 1 -Hydroxy-17 u-äthinylö stradiol.
    4. 1 -Hydroxy-17 α-äthinylöstradiol-1,3-diacetat. 5.1- Hydroxy-17 u-äthinylöstradiol-triacetat.
    6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 2 bis 5 als Wirkstoff neben pharmazeutisch üblichen Zusatzstoffen.
DE1493165A 1965-05-19 1965-05-19 1 -Hydroxyöstradiol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel Expired DE1493165C3 (de)

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DE1493165B2 DE1493165B2 (de) 1974-08-15
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