DE1493166A1

DE1493166A1 - 1-Hydroxyoestradiol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1493166A1
Application number: DE19661493166
Authority: DE
Inventors: Neumann Dr Friedmund; Prezewowsky Dr Klaus; Wiechert Dr Rudolf
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1965-05-19
Filing date: 1966-05-21
Publication date: 1969-07-10
Also published as: DE1493165A1; BR6679622D0; GB1128254A; ES326845A1; DE1493165B2; FR1479962A; CH471831A; IL25774A; NL6606590A; FR6861M; US3418415A; NL153878B; DE1493165C3; SE314982B; BE681255A; NO123998B; DK114408B

Description

SCHERING AG Berlin, d. 2o. Mai 1965

1-Hydroxyöstradiol-Derivate und Verfahren

zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxyöstradiol-Derivaten der allgemeinen Formel

>C-R,

in der R-, und Rp gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere bis mittlere Alkyl- oder Aralkylreste oder physiologisch unbedenkliche Säurereste bedeuten, in der R-, auch für einen gesättigten sauerstoff-heterocyclischen Rest stehen kann und in der R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest bedeutet. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1-Hydroxyöstron durch Umsetzung mit D hydropyran in den 1,3-Di-tetrahydropyranyläther überführt und anschließend durch Grignardierung oder nach einem äquivalenten Verfahren in 17a-Stellung eine Alkinylgruppe einführt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

909828/1652 THPO

THPO

C^C-R-

THP = Tetrahydropyranylrest

N«ue Ua;«r!ao -3 ar· 7 \)*«?**Jfct fetz 3 *· Xnd·^, ,

SGHEEING AG Γ. 854 / 2o. Mai 1965

gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise funktionell abwandelt, indem man

a) die Tetrahydropyranylgruppen hydrolytisch abspaltet ode?

b) die 17ß-Hydroxygruppe acyliert oder verä'^ert oder

c) gemäß b) verfährt und anschließend die Tetrahydropyranylgruppen hydrolytisch abspaltet oder

d) gemäß c) verfährt und anschließend die erhaltenen Verbindungen acyliert oder veräthert.

Außerdem betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel

OR₂

C=C

in der R-, , R₂ und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Die neuen Verbindungen haben eine hervorragende Wirkung als
Ovulationshemmer. Sie übertreffen erheblich beispielsweise das als besonders wirksamer Ovulationahemmer bekannte 17a-Äthinylöstradiol und dessen 3-Methyläther.

Auch im Allen-Doisy-Test erweisen sich die erfindungsgemäßen Substanzen als hochwirksam.

- 3 -909828/1652

SCHERING AG P. öi>4 / do. mal-

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Eine Übersicht über die Reaktionsfolge gibt das beigefügte Reaktionsschema.

So kann aus dem l-Hydroxy-lVa-alkinylöstraGo.ol-ljJ-di-tetrahydropyranyläther durch Hydrolyse die entsprechende Trihydroxyverbindung erhalten werden. Wird vor der Abspaltung der 1,3-ständigen Te_urahydropyranylgruppen die 17ß-0H-Gruppe acyliert oder veräthert, so kann man die Tetrahydropyranylgruppen selektiv abspalten und so zu den entsprechenden 1,3-Hydroxy-Verbindungen gelangen, die in 17ß-Stellung acyliert oder veräthert sind und die anschließend auch noch in 1,3-Stellung in gewünschter Weise veräthert oder acyliert werden können.

909828/1652

j.

Reaktionsschema

OO Ni OO

THP = Tetrahydropyranyl^ st

physiologisch unbedenklicher Acylrest niederer bis mittlerer Alkyl- oder Aralkylrest COPY bad ORIGINAL ™

Ac R

SCHERING AG - 5 - P.854/20, 5. 1965

Zur weiteren Erläuterung der Erfindung dienen die folgenden Beispiele:

Beispiel 1

a) 2 g 1-Hydroxy-östron werden in 70 ml absolutem Benzol gelöst. Die Lösung wird durch Destillation auf 50 ml eingeengt. 20 mg p-Toluolsulfonsäure löst man in 50 ml Benzol und engt diese Lösung auf 15 ml ein. Beide Lösungen werden nach Kühlung vereinigt. Die Mischung wird mit 4 ml frisch destilliertem Dihydropyran versetzt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührtt Danach ' -wird mit Äther verdünnt, die organische Phase nacheinander mit-Natriumhydrogenkarbonatlösung und Wasser gewaschen» getrocknet . und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält so 1-Hydroxy-östron-1,3-ditetrahydropyranylether, als Öl.
UV: .e_2O5 = 38.500 ^v -. .

e₂₈₄ = 2.100 .... ;

b) Aus 15 g Magnesiumspänen und 45»7 ml Äthylbromid wird in 400 ml abs. Tetrahydrofuran eine Grignardlösung hergestellt, in die 1 - 2 Stunden Acetylen eingeleitet wird. Zu dieser Suspension der Acetylenmagnesiumbromidverbindung tropft man ein Lösung von 5,5 g 1-Hydroxy-östron-l,3-di-tetrahydropyranyläther in 100 ml abs. Tetrahydrofuran und rührt diese Mischung 20 Stunden bei 70° C unter Argon. Nach Abkühlung wird die Reaktionsmischung mit gesättigter, wäßriger Ammoniumohloridlösung versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase einige Maie mit Äther extrahiert· Sie vereinigten organischen Phasen werden

909828/1652

COPY
BAD ORIGINAL

SCHERINGAG - 6 - P.854/20. 5. 1965

mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält nach Verdampfen des Lösungsmittels l-Hydroxy-lYoc-äthinylöstradiol-ljS-di-tetrahydropyranyläther.als Öl.
UV: Z₂₀₃ = 38.500
= 2.100"

c) Zu 1,1 g Lithiumspänen in 400 ml abs. Äther gibt man 11,4 g Methyljodid in 200 ml abs. Äther tropfenweise zu. Nach kurzem · Erhitzen wird auf O°.O abgekühlt und unter Stickstoffgas 40 g trans-Dichloräthylen in 100 ml abs. Äther innerhalb 30 Minuten zugefügt. Das Kühlbad wird beseitigt und das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung von Lithium-chlor-acetylen werden 4,6 g 1-Hydroxyöstron-l,3-ditetrahydropyranyläther gelöst in 150 ml abs. Toluol, innerhalb 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wird 1,5 Stunden unter Rühren erhitzt und danach auf -60° G abgekühlt. Bei dieser Temperatur zersetzt man die Reaktionsmischung mit 5 g Ammoniumchlorid in gesättigter wäßriger Lösung. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird ausgeäthert, getrocknet über Natriumsulfat und das Lösungsmittel beseitigt. Man erhält l-Hydroxy-lYa-.chloräthinylöstradiol-1,3-di-tetrahydropyranyläther als Öl.
UV: ε₂₀₆ =38.300
ε₂₈₅ = 2.200

d) In etwa 150 ml flüssiges Ammoniak werden bei -80° bis -60° 0 nach Zugabe einer Spur Perrinitrat 6,9g Natrium in kleinen Stüoken eingetragen. Nach Verschwinden der blauen Farbe werden

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COPY

SCHERING AG . - 7 - P.854/20. 5. 1965

12,3 g l,4-Dichlorbutin-(2) zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe gibt man 4,2g l-Hydroxyöstron-l^-di-tetrahydropyranyläther in abs. Tetrahydrofuran gelöst, zu und läßt 2 Stunden unter Rühren bei -40° C reagieren. Mit gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung wird die Reaktionslösung zersetzt, das Ammoniak durch Stehenlassen verdampft und die Substanz mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält l-Hydroxy-17a-butadiinylöstradiol-l,3-di-tetrahydropyranyläther-als

TTV · r — UV· C ΟΓ)£ "™	38	.300	^ε291 ⁼	5	.300
^e285 ⁼	2	.040	^ε230 ⁼	7	.800
^ε297 ^Ä	5	.370
Beispiel 2

In etwa 100 ml flüssiges Ammoniak werden bei -80 bis -60 C nach Zugabe einer Spur Ferrinitrat 0,134 g Natrium in kleinen Stücken eingetragen. Nach Verschwinden der blauen Farbe werden 2,5 g 'l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-1,3-di-tetrahydropyranyläther in 50 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb 10 Minuten zugetropft und das Gemisch wird 1 bis 2 Stunden durchgerührt. Anschließend wird 1 g Methyl;)odid in 10 ml abs. Tetrahydrofuran zugegeben und noch 3 Stunden gerührt. Danach wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man l-Hydroxy-17ocäthinylöstradiol-1,3-di-tetrahydropyranyl-17ß-methyläther als.Öl.

UV: ε₂₀₅ = 38.300
^ε

•285 "

909828/ 1652

- 8 COPY

SCHERING AG P. 854 / 2o. Mai I965

Beispiel 3

1 g l-Hydroxy-^ct-äthinylöstradiol-l^-di-tetrahydropyranyläther-17ß-methyläther wird mit 1 g Oxalsäure und 1 ml Wasser in 5o ml Äthanol 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird abgekühlt, in Eiswasser gegeben und der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält so 1-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-17ß-methyläther als Öl. UV: ε_2ο7 = 38.500

^ε286 = ²·¹⁶°

Beispiel 4

1 g l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-17ß-methyläther wird in 5 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid unter Kühlung gelöst. Die Reaktionsmischung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach in die lo-fache Menge Eiswasser gegeben. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält l-Hydroxy-17cräthinylöstradiol-17ß-methyläther-l,3-diacetat als Öl. UV: ε_ο ~ = 18.800 ^ε266 = ⁴¹°

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 1,5 g l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-17ßmethyläther in 15o ml Äther wird eine ätherische Diazomethan-

von lösung gegeben, bis die gelbe Farbe »'Diazomethan bestehen bleibt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und man erhält l-Hydroxy-^a-äthinyl-östradiol-l^j^ß-trimethyl-

ätheralsöl. 90*828/1662

UV: ε~ _c = 38.200 ^ε285 ^{= 2}·^θ5°

SCHERING AG - 9 - P.854/20. 5. 1965

Beispiel 6

Ein Geraisch von 3 g l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-l,5-di-tetrahydropyranyläther, 15 ml Pyridin und 10 ml Acetanhydrid wird 10 Stunden im Ölbad (150° C Badtemperatur) unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der Ansatz in Eiswasser gegeben, 1 Stunde gerührt und dann der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. -Man erhält l-Hydroxy-^a-äthinylöstradiol-l,5-di-tetrahydropyranylätner- 17ß-acetat als öl. UV: e_onc = 58.400 ^ε284^<= ²·¹⁰⁰

Beispiel 7

1,5 g l-Hydroxy-^a-äthinylöstradiol-l^-di-tetrahydropyranyl- -äther-17ß-acetat werden, wie im Beispiel 5 beschrieben, hydrolyeieri zu l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-17ß-acetat als öl.

UV: C₂₀₇	S	58.	500
^e286	ZX	2.	150
Beispiel	8

2 g l-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol-17ß-acetat werden, wie im Beispiel 4 beschrieben, acetyliert zu l-Hydroxy-17a-äthinyl- östradiol-l,5»17ß-triaoetat vom Schmelzpunkt 2o3/2o4 - 2o6° C UV: e₂₀₇ = 18.700 (Methylenchlorid/Hexan).

= 420

Beispiel 9

g l-Hydroxy-17<x-äthinylÖ8tradiol-17ß-aoetat werden, analog

Beispiel 5» mit Diazomethan veräthert zu l-Hydroxy-17a-äthinyl-

909828/1652 ORIGINALiNSPECTH) "^l0"

SCHERING AG · P. 854 / 2o; Mai 1965

- Io -

östradiol-l,3-dimethyläther-17ß-acetat vom Schmelzpunkt 161/163 164° C (Hexan).

W: ε- ,- = 38.45ο, ε_ΟΆΑ = 2.loo

Beispiel Io

1,5 g l-Hydroxy-lTa-äthinylöstradiol-l^-di-tetrahydropyranyläther werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, hydrolysiert zu l-Hydroxy-lTa-äthinylöstradiol. Nach Umkristallisieren aus Essigester und Hexan schmilzt die Substanz bei 189 - 191° C.

UV: ε_2ο7	—	38	.4οο
^ε286	=	2	.16ο
Beispiel	11

Aus 3»65 g Magnesiumspänen und 16,3 g Äthylbromid wird in 15o ml absolutem Tetrahydrofuran eine Grignardlösung hergestellt, in die 8 g Propin, gelöst in 6o ml absolutem Tetrahydrofuran, zugetropft werden. Die Temperatur wird dabei auf τ6ο° C gehalten. Sobald die Gasentwicklung beendet ist, gibt man eine Lösung von 6,8 g l-Hydroxy-östron-l^-di-tetrahydropyranyl-äther in loo ml absolutem Tetrahydrofuran dazu und erhitzt unter Stickstoff und leuchtigkeitsausschluß 2o Stunden auf 7o° C. Die Aufarbeitung wird wie in Beispiel Ib beschrieben durchgeführt. Man erhält l-Hydroxy-17a-propinyl-östradiol-l,3-di-tetrahydropyranyläther als öl.
ÜV: ε_2ο4 = 38.300

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^ε285 ^{= 2}·¹⁰⁵

Claims

Pat e η t a η 8 ρ r Ü c h e

1. Verfahren zur Herstellung von l-Hydroxyöstradiol-Derivaten der allgemeinen Formel

in der R, und Rp gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere bis mittlere Alkyl- oder Aralkylreste oder physiologisch unbedenkliche Säurereste bedeuten, in der R-, auch für einen gesättigten sauerstoffheterocyclischen Rest stehen kann und in der R, ein Wasseretoff- oder Halogenatom oder einen niederen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1-Hydroxyöstron durch Umsetzung mit Dihydropyran in den 1,3-Di-tetrahydropyranyläther überführt und anschließend durch Grignard!erung oder nach einem äquivalenten Verfahren in 17ot-Stellung eine Alkinylgruppe einführt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen

Formel QH

3 THPi

THPO

THP ■ Tetrahydropyranyl-

reet

gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise funktionell abwandelt, indem man 909828/1652 ** je

_ ρ —

SCHERING AG

P. 854 / 2o. Mai 1965 P 14 9-5 166.9

-12 -

a) die Tetrahydropyranylgruppen hydrolytisch abspaltet oder

b) die 17ß-Hydroxygruppe acyliert oder veräthert oder

c) gemäß b) yerfährt und anschließend die Tetrahydropyranylgruppen hydrolytisch abspaltet oder

2. Verbindungen der allgemeinen Formel

= C-R,

in der R, und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere bis mittlere Alkyl- oder Aralkylreste oder physiologisch unbedenkliche Säurereste bedeuten, in der R₁ auch für einen gesättigten sauerstoff-heterocyclischen Rest stehen kann und in der R~ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest bezeichnet·

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SCJHERINa AG P. 854 / 2o. Mai 1965

3.) l-Hydroxy-17a~äthinylöetradiol-17ß-methyläther.

4.) l-Hydro3cy-17a-äthinylö8tradiol-l, 3-di-tetrahydropyranyläther-17ß-aoetat.

5.) l-Hydroxy-170-äthinylöBtradiol-l,3-di-tetrahydropyranyläther.

6.) l-Hydroxy-OJot-äthlnylöetradiol-l, 3-di-tetrahydropyranyläther-17B-methyläther.

7.) l-Hydroxy-170-äthinylöBtradiol-l, 3-diaoβtat-17β-ll^βthyläthβr.

8.) l-Hydroxy-17β-ohloräthilιylöβtradiol-l, 3-di-tetrahydropyranylather.

9.) l-Hydroxy-17a-butadiinylöBtradiol-1,3-di-tetrahydropyranyläther.

Io.) l-Hydroxy-17a-propinylöatradiol-l,3-di-tetrahydropyranyläther.

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