DE1262999B

DE1262999B - Verfahren zur Herstellung von Iminocycloheptatrienderivaten

Info

Publication number: DE1262999B
Application number: DES92489A
Authority: DE
Inventors: Junichi Nakazawa; Nobuo Soma; Genshun Sunagawa
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1963-08-07
Filing date: 1964-08-06
Publication date: 1968-03-14
Also published as: BE651448A; NL130085C; US3321520A; NL6409000A; DK121604B; SE316760B; ES302782A1; NO116248B; GB1067544A; CH445473A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche KI.: 12 ο-25

Nummer: 1 262 999

Aktenzeichen: S 92489IV b/12 ο

Anmeldetag: 6. August 1964

Auslegetag: 14. März 1968

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Iminocycloheptatrienderivaten der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von
Iminocycloheptatrienderivaten

X»-

—\/^NE

OR'

in der X Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen oder die Nitrogruppe bedeutet, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, R Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der Dialkylaminoreste mit je 1 bis 5 Kohlenstoffatomen enthalten kann, den gegebenenfalls substituierten Phenylrest, der Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen enthalten kann, Phenalkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder gegebenenfalls alkyl- oder phenylsubstituierte Aminogruppen, deren Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, bedeutet, R' ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und die X-Reste gleich oder verschieden sein können, wenn η 2 oder 3 ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Aminotroponderivat der allgemeinen Formel

NHR

worin X, R und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einem niederen Alkylsulfat oder mit einem niederen Alkylester einer aktiven Sulfonsäure in Gegenwart bzw. in Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Dioxan, vorteilhaft bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels bzw. bei 100 bis 150⁰C, umsetzt.

Bei der Alkylierung von Aminotropon sollte man erwarten, daß man N-Methylaminotropon erhält. Überraschenderweise erhält man aber bei der Umsetzung von Aminotropon mit Dimethylsulfat nicht das erwartete N-Methylaminotropon, sondern die neue Verbindung l-Methoxy-7-iminocycloheptatrien. Diese zweifellos neue Reaktion läßt sich auch auf andere N-substituierte Aminotroponderivate anwenden. Substituenten im siebengliedrigen Ring stören die Reaktion nicht. Die einzige Bedingung für die Anmelder:

Sankyo Company, Limited, Tokio

Vertreter:

Dipl.-Ing. K. Kiekeben, Patentanwalt,

1000 Berlin 19, Kaiserdamm 28

Als Erfinder benannt:
Genshun Sunagawa,
Nobuo Soma,
Junichi Nakazawa, Tokio

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 7. August 1963 (38-40 610)

erfindungsgemäße Reaktion ist die Gegenwart wenigstens eines Wasserstoffatoms in der Aminogruppe der Aminotroponderivate.

Als niederes Alkylsulfat kann ein niederes Dialkylsulfat, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, und Monoalkylsulfat, wie Monomethyl- und Monoäthylsulfat, verwendet werden. Als niedere Alkylester der aktiven Sulfonsäure werden üblicherweise Methylbenzolsulfonat oder Methyl- und Äthyltoluolsulfonat verwendet. Die Alkylgruppen enthalten 1 bis 5 Kohlenstoffatome.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit Wasser extrahiert, anschließend das Lösungsmittel entfernt, wenn die Reaktion in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels durchgeführt wurde. Der Extrakt wird dann alkalisch gemacht, wobei sich Kristalle abscheiden, die abfiltriert werden. Das alkalische, die Kristalle enthaltende Gemisch kann auch mit einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Chloroform, extrahiert werden. Der Extrakt wird dann in üblicher Weise mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Destillation unter vermindertem Druck oder durch Chromatographie gereinigt. Das Reaktionsgemisch kann auch mit Wasser extrahiert, die wäßrige Schicht mit Benzol gewaschen und anschließend eine wäßrige Lösung von Pikrinsäure hinzugefügt werden, um das gewünschte Produkt als unlösliches Salz abzuscheiden.

809 518/699

3 . 4 -

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Aus- ■ ' Beispiel-'4"

gangsmaterial verwendeten Aminotröpone werden

durch Reaktion eines entsprechenden Tropons mit Ein Gemisch von 1,5'g 2-Benzylaminotropon und

Hydrazin oder durch Aminierung eines entsprechen- 3,0 g Dimethylsulfat in 15 ml Toluol wird 5 Stunden den Alkoxytropons oder eines entsprechenden Halo- 5 unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem gentropons hergestellt. Abkühlen wird das Reäktionsgeniiscli mit Wasser

Die nach dem erfindungsgemäßen- Verfahren her- extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit Natriumgestellten Iminocycloheptatrienderivate sind neue Ver- hydroxyd alkalisch gemacht und anschließend mit bindungen, die nützlich als Zwischenprodukte sind. Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wird über Beispielsweise wird das gemäß dem erfindungsgemä- io Kaliumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel ßen Verfahren hergestellte l-Methoxy-7-iminocyclo- wird aus dem Extrakt durch Destillation unter verheptatrien mit Methylamin zu l-Methylamino-7-me- mindertem Druck entfernt, wobei sich 1,2 g öliges thyliminocycloheptatrien umgesetzt, das eine kräftige l-Methoxy^-benzylimino-l^^-cycloheptatrien ergeanalgetische und entzündungshemmende Wirksamkeit ben. Das Pikrat, welches gelbe Kristalle bildet, besitzt. 15 schmilzt bei 115° C.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Bei- . . ₁

spiele näher erläutert. Beispiels

Ein Gemisch von 1,0 g 2-(/S-Dimethylaminoäthyl-

Beispiel 1 amino)-tropon und 2 g Dimethylsulfat in 10 ml Toluol

20 wird 3 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler er-

Ein Gemisch von 3,0 g 2-Aminotropon und 6,0 g hitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch Dimethylsulfat in 30 ml Toluol wird 6 Stunden unter mit Wasser extrahiert und die: wäßrige Schicht mit Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Ab- Benzol gewaschen. Die Hinzufügung einer wäßrigen kühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser extra- Lösung von Pikrinsäure zu der wäßrigen Lösung erhiert, der Extrakt mit Natriumhydroxyd alkalisch 25 gibt das Dipikrat des l-Methoxy-7-(^-dimethylaminogemacht und anschließend mit Benzol extrahiert. Der äthynmino)-l,3,5-cycloheptatriens, das bei 185 bis benzolische Extrakt wird über Kaliumcarbonat ge- 186°C schmilzt; Ausbeute: 1,9 g. trocknet und das Benzol durch Destillation unter

vermindertem Druck entfernt, wobei 2,8 g 1-Methoxy- * Beispiel6

7-imino-l,3,5-cycloheptatrien als Öl erhalten werden. 30

Das Pikrat schmilzt bei 213 ° C. Ein Gemisch von 1 g 2-(p-Toluidino)-tropon und

5 ml Dimethylsulfat wird 5 Stunden unter Rühren

B e i s ρ i e 1 2 auf 110 bis 12O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird

das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck

Ein Gemisch von 1 g 2-Aminotropon und 2 g Di- 35 eingeengt und anschließend Wasser zu dem Konzenäthylsulfat wird 15 Minuten auf dem Ölbad auf trat gegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit Benzol HO⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird zu dem gewaschen, die wäßrige Lösung mit Natriumhydroxyd Reaktionsgemisch Wasser hinzugefügt und eine un- alkalisch gemacht und anschließend mit Benzol lösliche ölige Substanz durch Extraktion mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wird über Natriumentfernt. Zu der wäßrigen Schicht wird 40%iges 40 sulfat getrocknet und das Benzol durch Destillation wäßriges Natriumhydroxyd hinzugefügt, um die unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich 0,7 g Schicht stark alkalisch zu machen. Dabei scheidet öliges l-Methoxy-7-(p-tolyHmino)-l,3,5-cycloheptasich eine blaßbraune ölige Substanz ab, die mit Benzol trien ergeben. Das Pikrat schmilzt bei 133° C. extrahiert wird. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet, und das Benzol wird durch 45 Beispiel7 Destillation unter vermindertem Druck entfernt, :

wobei sich 1 g öliges l-Äthoxy^-imino-ljSjS-cyclo- Ein Gemisch von 1,5 g 2-Phenylhydrazinotropon

heptatrien ergibt. Das Pikrat schmilzt bei 202°C. und 3,0 g Dimethylsulfat in 20 ml Toluol wird 1,5 Stun

den auf 95° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das

Beispiel3 5° Reaktionsgemisch mit Wasser extrahiert. Die wäßrige

Lösung wird mit Holzaktivkohle behandelt und dann

Ein Gemisch von 3,0 g 2-Methylaminotropon und mit wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert, wobei 6,0 g Dimethylsulfat in 30 ml Toluol wird 4,5 Stunden sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden durch unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Filtrieren abgetrennt und in Benzol gelöst. Diebenzo-Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser 55 lische Lösung wird über Aluminiumoxyd chromatoextrahiert, und die dann abgeschiedenen Kristalle graphiert und anschließend aus Cyclohexan umkriwerden abfiltriert. Die erhaltene wäßrige Lösung wird stallisiert. Man erhält l-Methoxy-7-phenylhydrazinomit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und an- 1,3,5-cycloheptatrien, das bei 127⁰C schmilzt; Ausschließend mit Chloroform extrahiert. Der Chloro- beute: 0,9 g. formextrakt wird mit Wasser gewaschen und über 60 Beisniel8

Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird

aus dem Extrakt durch Destillation entfernt, und der Ein Gemisch von 5,0 g 2-Dimethylhydrazinotropon

Rückstand wird der Destillation unter vermindertem und 10,0 ml Dimethylsulfat in 75 ml Toluol wird Druck unterworfen, wobei sich 2,2 g eines gelblich- 3 Stunden unter Rühren am Rückfiußkühler erhitzt, orangefarbigen Öles ergeben; Siedepunkt: 65°C/ 65 Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 0,03 mm Hg. Die Substanz ist l-Methoxy-7-methyl- Wasser extrahiert und die wäßrige Lösung mit Nairaino-l,3,5-cycloheptatrien. Das Pikrat, welches gelbe triumhydroxyd alkalisch gemacht und anschließend Kristalle bildet, schmilzt bei 163 ° C. mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wird

über Natriumsulfat getrocknet und das Benzol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die zurückbleibenden Kristalle werden aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich 3,5 g l-Methoxy-7-dimethylhydrazino-l,3,5-cycloheptatrien ergeben, die bei 5 60⁰C schmelzen.

Beispiel 9

Ein Gemisch von 1 g S-Chlor^-äthylaminotropon und 2 g Dimethylsulfat in 10 ml Toluol wird 3 Stun- ίο den unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser extrahiert und die wäßrige Schicht mit 40 %ig^em wäßrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und anschließend mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Benzol aus dem Extrakt durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich 0,6 g öliges l-Methoxy-4-chlor-7-äthylimino-1,3,5 -cycloheptatrien ergeben. Das Pikrat schmilzt bei 168 bis 169°C.

Beispiel 10

Ein Gemisch von 2 g 2-Amino-7-bromtropon und 4 g Dimethylsulfat in 20 ml Toluol wird 2 Stunden unter Rühren am Rückfiußkühler erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser extrahiert, die wäßrige Schicht mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und anschließend mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Benzol aus dem Extrakt durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich 0,4 g öliges l-Methoxy^-brom-T-imino-l^S-cycloheptatrien ergeben. Das Pikrat schmilzt bei 164⁰C.

Beispiel 11

Ein Gemisch von 1,5 g 2-Amino-7-methyltropon und 3 g Dimethylsulfat in 15 ml Toluol wird 2 Stunden unter Rühren am Rückfiußkühler erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser extrahiert, die wäßrige Schicht mit wäßrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und anschließend mit Benzol extrahiert. Die benzloische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Benzol aus dem Extrakt durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich 0,4 g öliges l-Methoxy-2-methyl-7-imino-l,3,5-cycloheptatrien ergeben. Das Pikrat schmilzt bei 164 bis 165°C.

Beispiel 12

Ein Gemisch von 3 g 2-Amino-7-phenyltropon und 6 g Dimethylsulfat in 30 ml Dioxan wird 1 Stunde unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch eingeengt, um den Hauptteil des Dioxans zu entfernen, und es wird Wasser zu dem Rückstand gegeben. Das wäßrige Gemisch wird mit Benzol gewaschen, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und anschließend mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Benzol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich 0,8 g öliges l-Methoxy-2-phenyl-7-imino-l,3,5-cycloheptatrien ergeben. Das Pikrat schmilzt bei 169⁰C.

Beispiel 13

Ein Gemisch von 1,0 g 2-Amino-5-nitrotropon und 15 ml Dimethylsulfat wird 2 Stunden unter Rühren auf 120 bis 130⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um Kristalle abzuscheiden, die abfiltriert werden. Das Filtrat wird mit Benzol gewaschen. Zu der wäßrigen Lösung wird eine wäßrige Lösung von Pikrinsäure hinzugefügt, wobei sich das Pikrat von l-Methoxy-4-nitro-7-imino-l,3,5-cycloheptatrien ergibt, das bei 192 bis 195°C (unter Zersetzung) schmilzt; Ausbeute: 0,6 g.

B e i s ρ i e 1 14

Ein Gemisch von 0,9 g 7-Methoxy-2-aminotropon und 2,0 ml Dimethylsulfat in 20 ml Toluol wird 3,5 Stunden unter Rühren am Rückfiußkühler erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser extrahiert, die wäßrige Lösung mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und anschließend mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und das Benzol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich 0,4 g öliges 1.2-Dimethoxy-7-imino-1,3,5-cycloheptatrien ergeben. Das Pikrat schmilzt bei 16O⁰C.

Beispiel 15

Ein Gemisch von 0,76 g 2-Amino-4-isopropyl-7-bromtropon und 5 ml Dimethylsulfat wird 5 Stunden unter Rühren auf 110 bis 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Anschließend wird Wasser hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit Benzol gewaschen, die wäßrige Lösung mit 40%igera wäßrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und anschließend mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Benzol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich 0,4 g öliges l-Methoxy^-brom-S-isopropyl-7-imino-l,3,5-cycloheptatrien ergeben. Das Pikrat schmilzt bei 142 bis 143° C.

Beispiel 16

Ein Gemisch von 0,5 g 2-Amino-4-isopropyltropon und 3,2 ml Dimethylsulfat wird 5 Stunden auf 110⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden zu dem Reaktionsgemisch Wasser und Benzol hinzugefügt und das erhaltene Gemisch geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und anschließend mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und das Benzol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich 0,5 g öliges l-Methoxy-5-isopropyl-7-imino-l,3,5-cycloheptatrien ergeben. Das Pikrat, welches gelbe Kristalle bildet, schmilzt bei 210⁰C (unter Zersetzung).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Iminocycloheptatrienderivaten der allgemeinen Formel

,NR

OR'

in der X Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen oder die Nitrogruppe bedeutet, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, R Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der Dialkylaminoreste mit je 1 bis 5 Kohlenstoffatomen enthalten kann, den gegebenenfalls substituierten Phenylrest, der Alkylreste mit 1 bis 5 Koh-Ienstoffatomen enthalten kann, Phenalkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder gegebenenfalls alkyl- oder phenylsubstituierte Aminogruppen, deren Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, bedeutet, R' ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und die X-Reste gleich oder verschieden sein können, wenn η 2 oder 3 ist, dadurch gekennzeichnet,

daß man ein Aminotroponderivat der allgemeinen Formel

X»-

NHR

worin X, R und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einem niederen Alkylsulfat oder mit einem niederen Alkylester einer aktiven Sulfonsäure in Gegenwart bzw. in Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Dioxan, vorteilhaft bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels bzw. bei 100 bis 15O⁰C, umsetzt.

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