WO2000033845A1

WO2000033845A1 - Remedial agent for erectile dysfunction

Info

Publication number: WO2000033845A1
Application number: PCT/JP1999/006693
Authority: WO
Inventors: Keizo Tanikawa; Nobutomo Tsuruzoe; Norimasa Shudo; Toru Yamashita; Norihisa Ishiwata; Hideaki Kido; Hajime Ebisu; Kazutaka Hayashi; Yoshiji Kubo; Norifumi Nakamura
Original assignee: Nissan Chemical Corp; Welfide Corp; Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Nissan Chemical Corp; Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1998-12-07
Filing date: 1999-11-30
Publication date: 2000-06-15
Anticipated expiration: 2001-06-07
Also published as: EP1157694A4; NO321797B1; NO20012616L; NO20012616D0; CA2353956C; EP1157694A1; AU1413100A; UA73104C2; KR100633869B1; TW585767B; CN1163230C; ZA200105429B; CZ20012020A3; CN1329492A; NZ512754A; AU768825B2; IL143530A; KR20010081067A; RU2229885C2; SK7062001A3

Description

明細書勃起不全治療薬技術分野

本発明は、薬学上活性を有する 3 (2H) 一ピリダジノン誘導体の勃起不全治療の用途に関する。背景技術

特開昭 63 - 301870号公報（米国特許 4978665号公報、欧州特許 275997号公報）、特公平 7 _ 107055号公報（米国特許 531488 3号公報、欧州特許 482208号公報）、特開平 7— 252237号公報（米国特許 5750523号公報、欧州特許 742211号公開公報）には、本癸明化合物の 3 (2H) —ピリダジノン誘導体の血小板凝集阻害剤、強心剤、血管拡張剤又は抗 S R S— A (Slow Reacting Substances Anaphylaxis) 剤としての各種血栓性疾患、鬱血性疾患、高血圧症、喘息又は即時性アレルギー疾患等の予防又は治療用途が開示されているが、勃起不全症の治療用途の可能性については全く示唆ないし言及されていない。

また、本発明化合物の 3 (2 H) 一ピリダジノン誘導体は、血小板においてホスホジエステラーゼ III (PDE III) 阻害作用とホスホジエステラーゼ V (P DE V) 阻害作用を併せ持つことが言及されている（Jpn. J. Pharmacol. vo 1. 67 Suppl. I, p.204 (1995)) 。

し力し、海綿体においては、これら酵素への阻害作用については、言及されていない。

一方、特異的 PDE ΙΠ阻害薬又は特異的 PDE V阻害薬は勃起不全症の治療薬として有用であることが報告されている（Int. J. Impotence Res. vol. 4 Suppl. 2, p.11 (1992)、 J. Urol. vol. 152, 2159-2163 (1994)、 J. Urol, vol. 159， 1390-1393 (1994)等）。しかしながら、特異的 PDE III阻害薬と特異的 PDE V阻害薬を併用した場合、あるいは PDE III阻害作用と PD E V阻害作用を併せ持つ薬物については全く示唆ないし言及されていない。意外にも、今回、本発明に係る化合物が勃起不全症の治療に有用であること、かつ従来の治療法に比較して有用性が向上することを見出し、本発明を完成させた。

勃起不全症は、高齢ィヒあるいはストレス、糖尿病、高脂血症などの病気を原因として、性交に十分な勃起を得ること又は持続することができないことを特徴とする疾患である。その罹病率は年々増加し、例えば米国において二千万人の勃起不全男性がいると見積もられている。

勃起不全症に対する治療法は様々であり、薬物療法も確立した治療法の一つである。

例えば、プロスタグランジン E 1を海綿体内又は尿道内に投与する方法が行われているが、海綿体内投与においては、即効性でかつ有効率は優れているものの、陰茎の痛み及び持続性の陰茎硬直を伴う。また尿道投与は、陰茎内投与の問題点を解決した投与方法ではある力有効率の低下を招いている。さらにこれらの治療法はコストが高く、利便性に問題があることが大きな課題である。

また、ミルリノンに代表される特異的 P D E III阻害薬は、勃起不全症に対する治療薬として期待される薬物であるが、心臓及び血管等の循環器系への副作用との乖離が困難であるという課題を有している。

更に、ザプリナストあるいはシルデナフィルに代表される P D E V阻害薬は、器質性の勃起不全症には効果があるが、心因性の勃起不全症には効果が低いといった課題を有しており、また実用的に開発されたシルデナフィルには視覚障害という副作用も報告されている。

以上のような現状から、勃起不全症に対する治療薬として更に優れた有効性と安全性を有する薬物が待ち望まれている。した力'つて、本発明の目的は優れた勃起不全症の治療薬を提供することである。発明の開示

本発明は、式（I ) O

R¹ヽ X

(I)

Q

CH-A-Y

R²

式中、 Rlは水素原子、 NN〇I レ 4アルキル基、 C₃— ₄アルケニル基又は（CH₂)_nC 0₂R⁵を示し、 nは 1から 4の整数を、 R5は水素原子又は Ci—4アルキル基を示す。 NRI

3

R²は、水素原子又は (：レアルキル基を示す。

ヽ A

R3及び R4は、それぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を示す。

Aは、単結合、又は直鎖上の炭素原子の 1つが 1個の OR2基（R2は前記と同じ）で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖の C^—uアルキレンを示す。

Xは、塩素原子、臭素原子、水素原子又はシァノ基を示す。

Yは、下記（1) 〜（1 3) のいずれかを示す。

( 1 ) C0₂R⁵ (R⁵は前記と同じ）、（2) シァノ基、（3) OR6 (R6 は、水素原子、 Cレ 4アルキル基又は⁷ヱ二ル基を示す）、（4) チェニル基、 (5) ピリジル基、

R⁷

(6) —CON

、R⁸ 式中、 R7及び R8は、それぞれ独立に、水素原子、 Ci-4アルキル基、 C3— 8シク口アルキル基、フエニル基、チアゾリル基若しくはチアジアゾリル基を示すか、又は R7と R8が一緒になつて、（：レ 3アルキル基若しくはフエニル基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖の C 2-8アルキレンを形成するか、窒素原子と共にモルホリン環を形成する、

(7) — N— S0₂FT 式中、 R5は、前記に冋じ； R9は水素原子、 d_4アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフヱニル基を示す、

式中、 RlO及び Rllは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、〇レ₄アルキル基、 Ci_4ァシルァミノ基、 OR⁵ (R5は、前記と同じ）、 NHS02R⁹ (R9は、前記と同じ）、又は S (0)_m— Rl2 (_mは、 0から 2の整数を、 Rl2 は、 Cijアルキル基を示す）を示す、

o

II 14

(9) -N-C-R

、13

R 式中、 Rl3は、水素原子を、 R14は、フヱニル基を示す力、、 Rl3と R14がー緒になって、直鎖の Cレ 3アルキル基で置換されていてもよい C 2— 8アルキレンを形成する、

(10) 一 N— C0₂-R¹⁶

R¹⁵

式中、 Ri5は、水素原子又は Ci_₄アルキル基を、 Rl6は、 Ci_4アルキル基を示すか、 R15と R16が一緒になつて、直鎖の (：レ3アルキル基で置換されていてもよい C2— 8アルキレンを形成する、

R¹⁷

(11) — N

18

R F

式中、 R17及び R18は、それぞれ独立に、 Ci— 4アルキル基を示す力、、又は R¹⁷ と R 18がー緒になって、直鎖の C ι_3アルキル基で置換されていてもよい C 2-8ァルキレンを形成する、

(12)

式中、 pは、 1又は 2を示し、 kは、 0から 3の整数を示し、 R19は、水素原子又はハロゲン原子を示す、又は

を示す。

A rは、下記の（1) 〜（5) のいずれかを示す。

,20

R

、ヽ

(1)

」 - ( 式中、 jは、 0又は 1を示し、 R20は、水素原子、ハロゲン原子又は OR12を示す（R12は前記と同じ）、

式中、 ziは、酸素原子又はィォゥ原子を示す、

式中、 R21は、水素原子又は〇R5を示す（R5は前記と同じ）

式中、 22及び∑3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、 <：レ4アルキル基、 OR22 (R22は水素原子又は cレ₈アルキル基を示す）、 0— Al— γΐ (Α は直鎖若しくは分枝鎖の〇レ8のアルキレンを、 Y¹は Ci_₄アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフヱニル基を示す）、 CO2R⁵ (R⁵は前言己と同じ）、又は、

-CON

R⁸ 式中、 R7及び R8は前記と同じである、を示す、又は

式中、 Wは、直鎖の Cレ 3アルキル基で置換されていてもよい Cl-8アルキレン基を形成する、を示す、

で表される 3 (2H) —ピリダジノン誘導体又は薬学的に許容し得るその塩を有効成分とする勃起不全治療薬に関する。本発明に係るピリダジノン化合物（I) は、強力な海綿体弛緩作用及び陰茎内圧上昇作用を示し、勃起不全症の治療薬として用いることができる。

ピリダジノン化合物（I) は、 PDE III阻害作用と PDE V阻害作用を併せ持つことにより、勃起不全症の治療に有効であり、かつ従来の治療薬に比較して、有効性が大きく向上している。

さらに、 PDE V阻害薬で危惧される過度の血圧低下作用に起因する副作用を輊減でき、 PDE III阻害薬に認められる心臓への影響が少なく、より優れた勃起不全症の治療薬である。図面の簡単な説明

第 1図は、化合物 Aの麻酔ィヌの陰茎内圧、持続時間及び A UCに対する効果を表した図である。

第 2図は、ミルリノン及びザプリナストの併用による麻酔ィヌの陰茎内圧、持続時間及び A UCに対する効果を表した図である。発明を実施するための最良の形態

以下、上記式（I) の本発明に係る化合物における置換基である R R²、 R3、 R4、 X、 γ、 A及び A rについて説明する。

Rlの具体例としては、水素原子；メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i —プロピル基、 n—ブチル基、 i—ブチル基、 sec—ブチル基、 t一ブチル基； 2—プロぺニル基、 2—メチル一 2—プロぺニル基；カルボキシメチル基、 2— 力ルボキシェチル基、 3—カルポキシプロピル基、 4一カルボキシブチル基、メトキシカルボニルメチル基、 2—メトキシカルボニルェチル基、 3—メトキシカルボニルプロピル基、 4ーメトキシカルボニルブチル基、エトキシカルボニルメチル基、 2—エトキシカルボニルェチル基、 3 —エトキシカルボニルプロピル基、 4一エトキシカルボニルブチル基、 n—プロポキシカルボニルメチル基、 iープ口ポキシカルボニルメチル基、 2— n—プロポキシカルボニルェチル基、 2 - i 一プロポキシカルボニルェチル基、 3― n—プロポキシカルボニルプロピル基、 3— i 一プロポキシ力ルポニルプロピル基、 4一 n—プロポキシ力ルボニルブチル基、 4— i 一プロポキシカルボニルブチル基、 n—ブトキシカルボニルメチル基、 i 一ブトキシカルボニルメチル基、 sec—ブトキシカルボニルメチル基、 t 一ブトキシカルボニルメチル基、 2— n—ブトキシカルボニルメチル基、 2 - i 一ブトキシカルボニルェチル基、 2—sec—ブトキシカルボニルェチル基、 2— t 一ブトキシカルボニルェチル基、 3— n—ブトキシカルボニルプロピル基、 3 — i —ブトキシカルボニルプロピル基、 3—sec—ブトキシカルポニルプロピル基、 3— i 一ブトキシカルボニルプロピル基、 4一 n—ブトキシカルボ二ルブチル基、 4一 i —ブトキシカルボニルブチル基、 4—sec—ブトキシカルボニルブチル基、 4— t—ブトキシカルボニルブチル基等が挙げられ、好ましくは水素原子、ェチル基、 i—プロピル基が挙げられ、更に好ましくは水素原子を挙げること力⁵'できる。

R 2としては、水素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i 一プロピル基、 n—ブチル基、 i 一ブチル基、 sec—ブチル基、 t—ブチル基が挙げられ、更に好ましくは水素原子、メチル基を挙げることができる。

R 3及び R4の具体例としては、水素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i 一プロピル基が挙げられ、好ましくは水素原子を挙げることができる。

Aは、単結合、又は直鎖上の炭素原子の 1つが 1個の水酸基ないし《3 ^4アルコキシ基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖の Cレ nアルキレンであり、具体例として、単結合；メチレン、ヒドロキシメチレン、メトキシメチレン、ェトキシメチレン、プロポキシメチレン、ブトキシメチレン、エチレン、 1ーヒドロキシエチレン、 2—ヒドロキシエチレン、 1ーメトキシェチレン、 2—メトキシェチレン、 1 一エトキシエチレン、 2—エトキシエチレン、 1 一プロポキシェチレン、 2—プロポキシエチレン、 1 一ブトキシエチレン、 2—ブトキシェチレン、プロピレン、 1ーヒドロキシプロピレン、 2—ヒドロキシプロピレン、 3— ヒドロキシプロピレン、 1ーメトキシプロピレン、 2—メトキシプロピレン、 3 ーメトキシプロピレン、 1 一エトキシプロピレン、 2—エトキシプロピレン、 3 —エトキシプロピレン、 1 一プロポキシプロピレン、 2—プロポキシプロピレン、 3—プロポキシプロピレン、 1—ブトキシプロピレン、 2—ブトキシプロピレン、 3—ブトキシプロピレン、ブチレン、 1—ヒドロキシブチレン、 2—ヒドロキシブチレン、 3—ヒドロキシブチレン、 4ーヒドロキシブチレン、 1ーメトキシブチレン、 2—メトキシブチレン、 3—メトキシブチレン、 4ーメトキシブチレン、 1 一エトキシブチレン、 2—エトキシブチレン、 3—エトキシブチレン、 4—ェトキシブチレン、 1—プロポキシブチレン、 2—プロポキシブチレン、 3—プロポキシブチレン、 4一プロポキシブチレン、 1 一ブトキシブチレン、 2—ブトキシブチレン、 3—ブトキシブチレン、 4一ブトキシブチレン、ペンチレン、 1 一ヒドロキシペンチレン、 2—ヒドロキシペンチレン、 3—ヒドロキシペンチレン、 4ーヒドロキシペンチレン、 5—ヒドロキシペンチレン、 6—ヒドロキシへキシレン、ヘプチレン、 7—ヒドロキシヘプチレン、ォクチレン、 8—ヒドロキシォクチレン、ノニレン、 9ーヒドロキシノ二レン、デカニレン、 1 0—ヒドロキシデカニレン、ゥンデ力二レン、 1 1ーヒドロキシゥンデカ二レン、ヒドロキシーメチルメチレン、ェチル一ヒドロキシメチレン、ヒドロキシ一プロピルメチレン、メトキシーメチルメチレン、メチルメチレン、ェチルメチレン、プロピルメチレン、ジメチルメチレン、ジェチルメチレン、ジプロピルメチレン、ェチルーメチルメチレン、メチループ口ピルメチレン、 1—ヒドロキシー 1—メチルエチレン, 1ーェチルー 1 —ヒドロキシェチレン、 1ーヒドロキシ一 1 一プロピルエチレン. 1ーメトキシ一.1 一メチルエチレン、 1ーヒドロキシー 2—メチルエチレン、 2 ーェチルー 1—ヒドロキシェチレン、 1ーヒドロキシー 2， 2—ジメチルェチレン、 2 , 2—ジェチル一 1—ヒドロキシエチレン、 1ーメトキシー 2， 2—ジメチルエチレン 2—ヒドロキシ _ 1 一メチルエチレン、 1 一ェチル一 2—ヒドロキシエチレン、 2—ヒドロキシ一 1， 1ージメチルエチレン、 1， 1ージェチル — 2—ヒドロキシエチレン、 2—メトキシ一 1， 1ージメチルエチレン、 1 —メチルエチレン、 1， 1—ジメチルエチレン、 1， 1ージェチルエチレン、 2—メチルエチレン、 2， 2—ジメチルエチレン、 1， 2—ジメチルエチレン、 2， 2 —ジェチルエチレン、 1， 1， 2， 2—テトラメチルエチレン、 1ーヒドロキシ — 1 一メチルプロピレン、 1ーメトキシー 1 一メチルプロピレン、 1—ヒドロキシー 2—メチルプロピレン、 1 ーメトキシー 2—メチルプロピレン、 1ーヒドロキシー 3—メチルプロピレン、 1 —メトキシー 3—メチルプロピレン、 1ーヒド口キシー 2， 2—ジメチルプロピレン、 1—メトキシ一 2， 2—ジメチルプロピレン、 2， 2—ジェチルー 1ーヒドロキシプロピレン、 1—ヒドロキシー 3， 3 ージメチルプロピレン、 1ーメトキシ一 3， 3—ジメチルプロピレン、 3， 3— ジェチル一 1 —ヒドロキシプロピレン、 1ーヒドロキシ一 2， 2 , 3， 3—テトラメチルプロピレン、 2—ヒドロキシー 1 一メチルプロピレン、 2—メトキシ一 1 一メチルプロピレン、 2—ヒドロキシー 2—メチルプロピレン、 2—メトキシ一 2—メチルプロピレン、 2—ヒドロキシー 3—メチルプロピレン、 2—メトキシ一 3—メチルプロピレン、 2—ヒドロキシー 1， 1—ジメチルプロピレン、 2 ーメトキシ一 1， 1ージメチルプロピレン、 1， 1 一ジェチルー 2—ヒドロキシプロピレン、 2—ヒドロキシー 3， 3—ジメチルプロピレン、 2—メトキシ一 3， 3—ジメチルプロピレン、 3， 3—ジェチル一 2—ヒドロキシプロピレン、 2— ヒドロキシ一 1， 1， 3 , 3—テトラメチルプロピレン、 3—ヒドロキシ一 1 一メチルプロピレン、 3—メトキシー 1 一メチルプロピレン、 3—ヒドロキシ一 2 —メチルプロピレン、 3—メトキシ一 2—メチルプロピレン、 3—ヒドロキシ一 3—メチルプロピレン、 3—メトキシー 3—メチルプロピレン、 3—ヒドロキシ - 1 , 1ージメチルプロピレン、 3—メトキシー 1 , 1 ージメチルプロピレン、 1 , 1ージェチル一 3—ヒドロキシプロピレン、 3—ヒドロキシ一 2 , 2—ジメチルプロピレン、 3—メトキシ一 2， 2—ジメチルプロピレン、 2、 2—ジェチルー 3—ヒドロキシプロピレン、 3—ヒドロキシー 3—メチルプロピレン、 3— ヒドロキシ一 1， 1， 2， 2—テトラメチルプロピレン、 1—メチルプロピレン， 1—ェチルプロピレン、 1 一プロピルプロピレン、 2—メチルプロピレン、 2— ェチルプロピレン、 2—プロピルプロピレン、 3—メチルプロピレン、 3—ェチルプロピレン、 3—プロピルプロピレン、 1， 1 ージメチルプロピレン、 2， 2 ージメチルプロピレン、 3， 3—ジメチルプロピレン、 1， 1—ジェチルプロピレン、 2， 2—ジェチルプロピレン、 3 , 3—ジェチルプロピレン、 1， 1ージプロピルプロピレン、 2， 2—ジプロピルプロピレン、 3， 3—ジプロピルプロピレン、 2， 2—ジメチル一 1ーヒドロキシブチレン、 2， 2—ジメチル一 1— メトキシブチレン、 3， 3—ジメチル一 1 —ヒドロキシブチレン、 3， 3—ジメチルー 1ーメトキシブチレン、 4， 4一ジメチルー 1 —ヒドロキシブチレン、 4， 4一ジメチルー 1 —メトキシブチレン、 1， 1 —ジメチルー 2—ヒドロキシブチレン、 1， 1 —ジメチルー 2—メトキシブチレン、 3， 3—ジメチルー 2—ヒド口キシブチレン、 3 , 3—ジメチル一 2—メトキシブチレン、 4， 4ージメチル一 2—ヒドロキシブチレン、 4 , 4—ジメチルー 2—メトキシブチレン、 1， 1 —ジメチルー 3—ヒドロキシブチレン、 1 , 1 一ジメチルー 3—メトキシブチレン、 2， 2—ジメチルー 3—ヒドロキシブチレン、 2 , 2—ジメチルー 3—メトキシブチレン、 4， 4ージメチル一 3—ヒドロキシブチレン、 4， 4ージメチル —3—メトキシブチレン、 1， 1ージメチル一 4ーヒドロキシブチレン、 1， 1 一ジメチルー 4ーメトキシブチレン、 2， 2—ジメチルー 4ーヒドロキシブチレン、 2 , 2—ジメチル一 4—メトキシブチレン、 3， 3—ジメチルー 4ーヒドロキシブチレン、 3， 3—ジメチルー 4—メトキシブチレン、 5 , 5—ジメチルぺンチレン、 6 , 6—ジメチルへキシレン、 7， 7—ジメチルヘプチレン、 8， 8 —ジメチルォクチレン等が挙げられ、好ましくは、アルキレン又はその炭素鎖における _ω—ジアルキル一又は ω—ヒドロキシ一アルキレンを挙げることができる。

Υの具体例としては、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 η—プロポキシカルポニル基、 i 一プロポキシカルボニル基、 n—ブトキシカルボニル基、 i —ブトキシカルボニル基、 sec—ブトキシカルボニル基、 t —ブトキシカルボニル基； 2 _チェニル基、 3 _チェニル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル基；シァノ基；ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、 _n—プロポキシ基、 i—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i 一ブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 tーブトキシ基；フエノキシ基；力ルバモィル基、 N—メチルァミノカルボニル基、 N—ェチルァミノカルボニル基、 N—n— プロピルアミノカルボニル基、 N— i—プロピルアミノカルボニル基、 N—n— ブチルァミノカルポニル基、 N— i —ブチルァミノカルボニル基、 N— sec—ブチルァミノカルボニル基、 N— tーブチルァミノカルボニル基； N—シクロプロピルアミノカルボニル基、 N—シクロブチルァミノカルボニル基、 N—シクロべンチルァミノカルボニル基、 N—シクロへキシルァミノカルボニル基、 N—シク口へプチルアミノカルボニル基、 N—シクロォクチルアミノカルボニル基； N— フエニルァミノカルボニル基、 N— 2—チアゾリルァミノカルボニル基、 N—4 一チアゾリルァミノカルボニル基、 N— 5—チアゾリルァミノカルボニル基、 N 一 2—チアジアゾリルァミノカルボニル基、 N— 5ーチアジアゾリルァミノカルボニル基、 1—アジリジノカルボニル基、 1―ァゼチジノカルボニル基、 1―ピ口リジノカルボニル基、 1ーピペリジノカルボ二ル基、 1 一ホモピペリジノカルボニル基、 1— ( 2， 5—ジメチル）ピロリジノカルボニル基、 1一（ 2 , 6 - ジメチル）ピペリジノカルボニル基、 1— ( 3—フエニル）ピロリジノカルボ二ル基、 1— ( 4—フエニル）ピペリジノカルポニル基、 1—モルホリノカルボ二ル基； N—メチルースルホニルァミノ基、 N—ェチルースルホニルァミノ基、 N 一 n一プロピルースルホニルァミノ基、 N— i—プロピルースルホニルァミノ基、 N— n—ブチルースルホニルァミノ基、 N— iーブチルースルホニルァミノ基、 N— sec—ブチルースルホニルァミノ基、 N— t —ブチル一スルホニルアミノ基、 N—フエ二ルースルホニルァミノ基、ベンゼン環上のオルト位、メタ位若しくはパラ位がメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 i —ブチル基、 sec—ブチル基、 t 一ブチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子で置換されたフエニルスルホニルァミノ基；フェニル基、又はベンゼン環状の任意の位置にそれぞれ独立に 1又は 2個のメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i 一プロピル基、 n—ブチル基、 i—ブチル基、 sec—ブチル基、 t—ブチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ホルミルアミノ基、ァセチルァミノ基、プロピオニルァミノ基、ブチリルアミノ基、メチルスルホニルァミノ基、ェチルスルホニルァミノ基、 n—プロピルスルホニルァミノ基、 i—プロピルスルホニルァミノ基、 n—ブチルスルホニルァミノ基、 i ーブチルスルホニルァミノ基、 sec—ブチルスルホニルァミノ基、 tーブチルスルホニルァミノ基、フエニルスルホニルァミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i 一ブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 t 一ブトキシ基、メチルチオ基、ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 i—プロピルチオ基、 n—プチルチオ基、 iーブチルチオ基、 sec—ブチルチオ基、 t—ブチルチオ基、メチルスルホキシ基、ェチルスルホキシ基、 n—プロピルスルホキシ基、 i 一プロピルスルホキシ基、 n—ブチルスルホキシ基、 i —ブチルスルホキシ基、 sec—ブチルスルホキシ基、 tーブチルスルホキシ基、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、 n 一プロピルスルホニル基、 i —プロピルスルホニル基、 n—ブチルスルホニル基、 i —ブチルスルホニル基、 sec—ブチルスルホニル基若しくは tーブチルスルホニル基で置換されたモノ一若しくはジー置換フエニル基；又はべンゾィルァミノ基、 1一（2—ォキソ）ァゼチジニル基、 1一（2—ォキソ）ピロリジニル基、 1— ( 2—才キソ）ピペリジニル基、 1— ( 2—ォキソ）ホモピペリジニル基、 1— ( 2—ォキソ一 3， 3—ジメチル）ピロリジニル基、 1一（2—ォキソ —4， 4—ジメチル）ピロリジニル基、 1— ( 2—ォキソ一 5， 5—ジメチル）ピロリジニル基； N—メトキシカルボニルァミノ基、 N—エトキシカルボニルァミノ基、 N— n—プロポキシカルボニルァミノ基、 N— i —プロポキシカルボ二ルァミノ基、 N—n—ブトキシカルボニルァミノ基、 N— i—ブトキシカルボ二ルァミノ基、 N— sec—ブトキシカルボニルァミノ基、 N— t—ブトキシカルボニルァミノ基、 3— （2—ォキソ）ォキサゾリジニル基、 3— （2—ォキソ一 5， 5—ジメチル）ォキサゾリジニル基、 3— ( 2—ォキソー4， 4—ジェチル）ォキサゾリジニル基、 3— ( 2—ォキソ一 5， 5—ジェチル）ォキサゾリジニル基、又はメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 i —ブチル基、 sec—ブチル基、 t —ブチル基が任意に組み合わされた N， N—ジアルキル置換アミノ基、 1—ァゼチジノ基、 1 一ピロリジノ基、 1 一ピペリジノ基、 1— ( 2 , 5—ジメチル）ピロリジノ基、 1— ( 3 , 4—ジメチル）ピロリジノ基、 1— ( 4 , 4—ジメチル）ピペリジノ基、 1一（4一べンジル）ピペラジノ基、 1一（4ージフエニルメチル）ピペラジノ基、又はベンゼン環上のオルト位、メタ位若しくはパラ位がフッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子で置換された 1― ( 4一置換ベンジル）ピペラジニル基又は 1 一 ( 4—ジ置換フエニルメチル）ピペラジニル基；フエニルアミノカルボ二ルォキシ基、又は上記で説明した N—置換アミノカルボニル基類に鎖状又は環状アルキル基、フエニル基、チアゾリル基又はチアジアゾリル基が任意の組み合わせで置換された N， N—ジ置換ァミノカルボニル基、又は上記で説明したアルキルスルホニルアミノ基、フエニルスルホニルアミノ基類又はアルコキシカルボニルアミノ基類の窒素原子上にさらに直鎖若しくは分枝鎖の Cレ ₄アルキル基が置換された N—アルキル一アルキルスルホニルァミノ基類、 N—アルキル一フエニルスルホニルアミノ基類若しくは N—アルキル一アルコキシカルボニルアミノ基類等が挙げられる。

Xの具体例としては、水素原子、塩素原子、臭素原子及びシァノ基が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子及びシァノ基が挙げられる。

A rの具体例としては、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、ピリジン環上の 2位、 3位、 4位、 5位又は 6位がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i 一プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i—ブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 t 一ブトキシ基で置換された置換 2—ピリジル基、 3—ピリジル基若しくは 4—ピリジル基、又は上記で説明したピリジル基又は置換ピリジル基が対応する N—ォキシドピリジル基、 2—フリル基、 3—フリル基、 2—チェニル基、 3—チヱニル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、ナフタレン環上の任意の位置がヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i 一プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i —ブトキシ基、 sec—ブトキシ基若しくは t 一ブトキシ基で置換された 1—ナフチル基若しくは 2—ナフチル基；又は任意の位置及び組合せで次に示す 1〜 2個の置換基で置換された置換フエニル基類が挙げられる。その置換基の具体例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 i —ブチル基、 sec 一ブチル基、 t 一ブチル基、水酸基、直鎖若しくは分枝鎖の C ;L_8アルコキシ基、又は互いに隣り合った 2個の置換基が一緒になつたメチレンジォキシ基、ェチレンジォキシ基、プロピレンジォキシ基；又は 0— A 1— Y 1基が挙げられる。ここで、 Alは、直鎖又は分枝鎖の ^-gアルキレンを示し、 Ylはフエニル基、ベンゼン環状のオルト位、メタ位若しくはパラ位がメチル基、ェチル基、 η—プ口ピル基、 i一プロピル基、 n—ブチル基、 i _ブチル基、 sec—ブチル基、 t 一ブチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子で置換された置換フヱニル基、又は前記の Yの項で説明したカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、 1—環状アミノカルボニル基、 1—モルホリノカルボニル基又は水素原子、直鎖、分枝鎖若しくは環状のアルキル基、フエニル基、チアゾリル基又はチアジアゾリル基、のうちの 2個の置換基力 ^s任意の組合せで窒素原子に置換した力ルバモイル基、 N—置換若しくは N， N—ジ置換アミノカルボ二ル基を示す。このうち、好ましいものとしては、 3—ピリジル基、 3 _置換一 4—メトキシフエニルタイプを挙げることができる力本発明はこれら具体例によって何ら限定されるものではない。

なお、上記説明において、 nはノルマル、 iはイソ、 secはセカンダリー、 t はタ一シャリーを意味する。

本発明に用いられる式（I) で示した好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる。

(1) Rlが、水素原子であり、 Xが、塩素原子又は臭素原子であり、 R3及び R ⁴が、水素原子である式（I) で表される勃起不全治療薬。

(2) A rが、ピリジル基、 N—ォキシピリジル基、又は

式中、 Z2及び Z3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、 Ci— 4アルキル基又は OR22 (R22は水素原子又は d_₈アルキル基を示す）で表されるフエニル基である、上記（1) 記載の勃起不全治療薬。

(3) Yが、 R⁷

—CON

R⁸

式中、 R7及び R8は、それぞれ独立に、水素原子、 C __₄アルキル基、 C₃-8シク口アルキル基若しくはフエ二ル基を示すか、又は R7と R8が一緒になつて _Cl_₃ アルキル基若しくはフエニル基で置換されていてもよい C2-8アルキレンを形成する力、、窒素原子と共にモルホリン環を形成する、

で表される力ルバモイル基、又は

式中、 RlO及び Rllは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、 Ci_₄アルキル基、。丄^ァシルァミノ基、 OR⁵ (R⁵は、水素原子又は Ci_₄アルキル基を示す）、 NHSO2R⁹ (R⁹は、水素原子、アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフエ二ル基を示す）、又は S (0)_m-Rl2 (_mは、 0から 2の整数を、 R12は、〇レ 4アルキル基を示す）を表す、

で表されるフヱニル基である、上記（1) 〜（3) のいずれかに記載の勃起不全治 ¾Γ5¾ο

(4) A rが、ピリジル基、 N—ォキシピリジル基、又は OR ²² (R22(ic₁_₄ アルキル基を示す）で置換されていてもよいフエニル基である、上記（1) 又は

(2) 記載の勃起不全治療薬。

(5) Aが、直鎖上の炭素原子の 1つが 1個の水酸基（― OH) で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖ののアルキレンである、上記（1) 〜（4) のいずれかに記載の勃起不全治療薬。

(6) Yが、

式中、 RlO及び Rllは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、（：レ₄アルキル基、ァシルァミノ基、 OR5 (R5は、水素原子又は (：レ₄アルキル基を示す）、 NHS〇2R⁹ (R⁹は、水素原子、アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフエ二ル基を示す）、又は S (0)_m— Rl2 (mは、 0から 2の整数を、 R12は、〇レ₄アルキル基を示す）、

で表されるフエニル基である、上記（1) 〜（5) のいずれかに記載の勃起不全治療薬。

(7) Yが、ハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基である、上記 (6) 記載の勃起不全治療薬。

(8) Aでが、 3—ピリジル基である、上記（4) 〜（7) のいずれかに記載の勃起不全治療薬。

(9) 式（I) で表される化合物が、 4—ブロモ一6— [3 - (4—クロ口フエニル）プロボキシ〕一5— (3—ピリジルメチルァミノ）一3 (2 H) —ピリダジノン、又は 4—ブロモ一6— 〔3— （4一クロ口フエニル）一3—ヒドロキシプロボキシ〕一5— （3—ピリジルメチルァミノ）一3 (2 H) 一ピリダジノンである、式（I) 記載の勃起不全治療薬。

本発明におけるピリダジノン化合物 (I) 及びその薬理学的に許容される塩には、立体及び光学異性体も包含される。

ピリダジノン化合物 (I) 及びその薬理学的に許容される塩は、公知化合物であり、当該化合物は、例えば特開昭 63 - 301870号公報（米国特許 497 8665号公報、欧州特許 275997号公報）、特公平 7— 1 07055号公報（米国特許 5314883号公報、欧州特許 482208号公報）、特開平 7 - 252237号公報（米国特許 5750523号公報、欧州特許 7422 1 1 号公開公報）に開示の方法等により製造することができる。

本癸明のピリダジノン誘導体（I) 及びその薬理学的に許容される塩は、ヒト、ィヌ、ゥシ、ゥマ、ゥサギ、マウス、ラット等の哺乳動物に対して、優れた勃起不全症治療効果を有する。

本発明に係るピリダジノン誘導体（I) 又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、体重、症状の程度によって適宜選択すればよく、通常、ヒト成人に対しては 0. 00 lmg〜 5 g/日、好ましくは 0. 005〜 1 000mg /日であり、これを 1日 1〜数回に分けて投与する。

本発明に係るピリダジノン誘導体（I ) 又はその薬理学的に許容される塩の投与形態としては、注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与、又は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、トローチ剤、チュウアプル剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与を挙げることができる。経口投与が好ましい。

本発明に係る化合物は、製薬の慣用手段によつて投与用に製剤化される。経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は、散剤、トローチ剤、チュウアプル剤、賦形剤（例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニット等）、結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール等）、滑沢剤（例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカ等）、潤滑剤（例えばラゥリル酸ナトリウム、グリセロール等）等を使用して常套手段により調製される。

また、注射剤、エアゾール剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等は、活性成分の溶剤（例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、 1 , 3—ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等）、界面活性剤（例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシェチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン等）、懸濁剤（例えばカルボキシメチルナトリゥム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類等）、保存剤（例えばパラォキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニゥム、ソルビン酸塩等）等を使用して常套手段により調製される。坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセラィド、ココナツト油等を使用して常套手段により調製される。

経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。実験例及び実施例

以下、本発明を詳細に説明するため実験例及び実施例を挙げる力、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

試薬として、常法に従って製造された化合物 A (4—プロモー 6 _ (3- (4 一クロ口フエニル）プロポキシ〕一5— （3—ピリジルメチルァミノ）一 3 (2 H) —ピリダジノン塩酸塩）及び化合物 B (4—プロモー 6_ 〔3— (4—クロ口フエニル）一 3—ヒドロキシプロポキシ〕ー 5— （3—ピリジルメチルアミノ）一 3 (2H) —ピリダジノン塩酸塩）を使用した。他の試薬は市販品を用いた。

実験例 1

麻酔ィヌ陰茎内投与による陰茎内圧に対する作用

体重約 1 0kgの雄性ビーグル犬をペントバルビタールナトリウム 35mgAg静脈内投与により麻酔した後、保温マツト（SMS- 2000J, Medical System Inc.) 上に背位に固定し、気管に力ニューレを挿入した。右陰茎海綿体に内圧測定用に 2 3Gの翼付針を揷入し、圧トランスデューサー（Statham P-50; Gould社）を介し血圧測定用アンプ（AP- 641G ; 日本光電）にて陰茎内圧を測定した。さらに根幹の右陰茎海綿体に薬物投与用に 23 Gの翼付針を挿入し、ニトロプルシッドナトリウム（SNP : 1 0-4あるいは 1 0-3mol/L， 0. 5ml) を陰茎内投与して、陰茎内圧の上昇が確認された段階で被験薬物を投与した。なお、化合物 A及びミルリノンはジメチルスルホキシドーエタノール一生理食塩液（1 ： 2 ： 30) で調製した。ザプリナストは lmol/L水酸ィヒナトリウム溶液で溶解し、 lmol/L塩酸で pHを 9. 5付近にした溶液を用いた。

化合物 Aについては、 0. 5mlの容量で、 0. 243， 0. 729， 2. 4 3, 7. 29， 24. 3， 72. 9 μ g/body (1 0-6， 3 X 1 0-6, 10-5， 3 X I 0-5， 1 0-4, 3 X 1 0- ½ol/L) の化合物 Aを低用量から投与し、直接作用を検討した。

ミルリノンは、 1 06 μ g/body ( 1 0— ³mol/L) を、ザプリナストは、 1 36 ^ g/body (1 0-3mol/L) を各 0. 5mlの容量で投与し、併用投与による効果を検討した。陰茎内圧はポリグラフ（RM- 6000, 日本光電）に入力し、熱ペン式レコーダー上に連続記録すると共に、循環動態解析ジステム（ P100WS, BIOPAC System) を介して、循環動態解析ソフト（MP/VAS 3 ver. 1.0 beta 4.2, Physio-Tech Co. Ltd) によりコンピュータ（Macintosh Performa 5260, Apple) の外部記憶装置 (ハードディスク）に記録採取し、得られたデータより循環動態解析ソフトを用いて最大変化率、持続時間及び陰茎内圧下面積（AUC) を算出した。

得られた値は平均値土標準誤差（S. E. ) で表し、以下の統計処理を行つた。化合物 Aの効果については、溶媒群を対照にして Dunnett法で検定した _Q ミルリノンとザプリナストの併用効果は二元配置分散分析にて解析した。いずれの検定においても P<0. 05を統計上有意とした。

結果を第 1図及び第 2図に示す。

i ) 陰茎内圧に対する直接効果

化合物 Aは、 0. 243〜72. 9 g/body ( 1 0- 6〜 3 X 1 0 -⁴ mol/L) まで、〖まぼ用量依存性に陰茎内圧を上昇させた。最大変化率及び持続時間については 2. 43 μ g/body (1 0 - 5mol/L) 以上で有意な効果が認められた。その結果、 AUCも同様の効果が認められた（第 1図）。

なお、第 1図において、 *は、溶媒群を対照として Dunnett検定を行った結果、 p<0. 05で有意差があったことを示す。

また、第 1図において、 * *は、溶媒群を対照として Dunne 検定を行った結果、 p<0. 01で有意差があったことを示す。

ii) ミルリノン及びザプリナストの併用投与による効果

ミルリノン 1 06 μ g/body ( 1 0-³mol/L) 及びザプリナスト 136 μ g/body (1 0-3mol/L) の併用投与により、それぞれの単独投与に比べ顕著に陰茎内圧が上昇し、持続時間及び A UCにおいて有意な相乗的効果が認められた（第 2 図）。

なお、第 2図において、 **は、ミルリノン又はザプリナストの単独投与に対し、二元配置分散分析を行った結果、 P< 0. 0 1で有意差があったことを示す。

実験例 2 ゥサギ摘出海綿体におけるノルェビネフリン収縮に対する弛緩作用

ゥサギをペントバルビタ一ルナトリウ厶麻酔下頸動脈切断により放血致死させた。直ちに陰茎を摘出し、混合ガス（95%酸素 +5%二酸化炭素）を十分に通気した Krebs- Hensele 液（組成（mmol/L) ： N a C 1 1 18. 4， KC 1 4. 7, C a C 12 2. 5， Mg S 0₄ 1. 2, KH₂P0₄ 1. 2, N a HCO3 25. 0, グルコース 1 1. 1) 中に移した。陰茎は、周辺組織を切除した後、正中線の延長線を境界として尿道が半分ずつ入るように縦に 2つに切断した。標本は、 37°Cに維持したオルガンバス 20mlの栄養液中に 0. 5 g (約 5mN) の静止張力を負荷して、 FDピックアップ（TB- 611T，日本光電）に懸垂した。収縮張力はキャリアアンプ（ΑΡ- 621G, 日本光電）により増幅後、熱ペン書きレコーダー（WT- 685G, 日本光電）上に等尺性収縮として記録した。栄養液を 20分毎に 2回置換して平衡化した後、ノルェピネフリン 1 mol/Lの収縮反応を観察することにより標本毎の反応性を確認した。が安定した後、栄養液を交換することにより洗浄し、さらに 20分毎に 2回栄養液を置換して平衡化した。

まず、ノルェピネフリン（終濃度 1 mol/L) を添加し、標本を収縮させた。この時点で安定した張力が得られたものを実験に用いた。薬物は 10倍比で累積投与し、反応を観察した。最大弛緩反応は、塩酸パパべリン（終濃度 1 00/ mo 1/L) 適用により求めた。

ノルェピネフリン添加時の張力を抑制率 0%、塩酸パパベリン添加による最大弛緩反応時の張力を抑制率 1 00%とし、各濃度における抑制率を算出し、 5 0%抑制濃度（I C₅₀) 値を算出した。

結果を第 1表及び第 2表に示した。

i ) ゥサギ摘出海綿体におけるノルェピネフリン収縮に対する直接弛緩作用いずれの薬物も用量依存的な弛緩作用を示した。各化合物の I C₅₀値は下表の通りであった。化合物 Aの作用が最も強力であった。第 1表

化合物 A 0.33

化合物 B 1.59

ミルリノン 5.8

ザプリナスト 5.5 ii) SNP及び N—オメガ一二トロ一 L一アルギニンメチルエステル（L— NA ME) 存在下での、ゥサギ摘出海綿体におけるノルェピネフリン収縮に対する弛緩作用

化合物 Aの作用は SNP ( 1 nmolA) の前処置により約 2倍増強され、 L— N AME (lmrnolA) の前処置によって約 1 Z 2に低下した。一方、ザプリナストの作用は L— NAME ( lmmol/L) の前処置によって 1 / 18以下に減弱された。

第 2表

化合物 A 0.33

化合物 A+SNP 0.15

化合物 A +L- NAME 0.77

ザプリナスト 5.5

ザプリナスト +L-NAE >100 実験例 3

ゥサギ摘出胸部大動脈におけるノルェピネフリン収縮に対する弛緩作用

胸部大動脈を摘出し、らせん標本とした点と、 l g (約 1 OmN)の静止張力を負荷した点を除いて、実験例 2と同様な方法で行った。結果を第 3表及び第 4表に示した。

i ) ゥサギ摘出胸部大動脈におけるノルヹピネフリン収縮に対する直接弛緩作用化合物 Aは用量依存的な弛緩作用を示し、その IC₅o値は 2. 65 mol/Lであった。実験例 2における海綿体に対する作用と比較したとき、大動脈に対する作用より海綿体に対する作用の方が約 8倍強力であつた。

第 3表

大動脈 2.65

曰

海綿体 0.33 ii) SNP存在下でのゥサギ摘出胸部大動脈におけるノルェピネフリン収縮に対する弛緩作用

化合物 Aの作用は、 SNP (lnmol L) の前処置により全く影響を受けず、実験例 2における海綿体に対する作用とは異なる結果であった。

第 4表

Iし 50、/^ mol/L)

海綿体大動脈化合物 A 0.33 2.65

化合物 A+SNP 0.15 2.71 実験例 4

モルモット摘出心筋に対する作用

ハ一トレ一系雄性モルモットを放血致死させた後、心臓を摘出し、混合ガス (95%酸素 +5%二酸化炭素）を十分に通気した Krebs-Henseleit液中に移した。心臓は速やかに心房、心室に分離した後、右心室からの乳頭筋標本及び右心房標本を作成した。標本は、 31でに維持したオルガンバスの栄養液中に 0. 5 g (約 5mN) の静止張力を負荷して、 FDピックアップ（TB- 611T, 日本光電）に懸垂した。

右心房の自動収縮は、ひずみ圧力アンプ（AP- 600G，日本光電）により増幅後、瞬時心拍計ユニット (AT600G, 日本光電）を介してレコーダー上に張力、拍動数を記録した。乳頭筋は、双極白金電極を介して電気刺激装置（SEN- 3201，日本光電）により矩形波電気刺激を加え、発生する張力をひずみ圧力アンプ（AP - 6 00G，日本光電）により増幅後、レコーダー上に記録した。

右心房標本は、栄養液を 20分毎に 2回置換して平衡化した後、イソプロテレノール 0. 1； mol/Lの拍動数を観察することにより標本毎の反応性を確認した。拍動数が安定した後、栄養液を交換することにより洗浄し、さらに 20分毎に 2回栄養液を置換して平衡化した。薬物は累積的に投与し、反応を観察した。薬物の作用は、イソプロテレノールによる最大反応と薬物投与前の差を 100% とし、薬物による変化率を求め、この変化率から拍動数に対する 30%作用濃度 EC₃0値を算出した。

乳頭筋標本は、栄養液を 20分毎に 2回置換して平衡化した後、イソプロテレノールを累積的に投与（最終濃度： 0. 03 ^mol/L) し、収縮力を観察することにより標本毎の反応性を確認した。同様の操作をもう一度繰り返した後、さらに 20分毎に 2回栄養液を置換して平衡化した。薬物は累積的に投与し、反応を観察した。薬物の作用は、 2回目のイソプロテレノールによる最大反応と薬物投与前の差を 1 00%とし、薬物による変化率を求め、この変化率から収縮力に対する 30%作用濃度 EC₃0値を算出した。

結果を第 5表に示した。

i ) モルモット摘出心筋に対する作用

化合物 Aは、 30 zmol/Lまでの濃度において、心拍数及び収縮力を 30 %以上に増加させなかった。一方、ミルリノンは、拍動数及び収縮力に対する EC 30 値がそれぞれ 1 1. 7 ^mol/L, 33. 9； mol/Lであり、心臓への影響が認められた。

実験例 2における海綿体に対する作用と比較したとき、ミルリノンの心臓に対する作用は海綿体に対する作用の約 1 Z 2であったのに対し、化合物 Aの心臓に対する作用は海綿体に対する作用の 1 / 90以下であった。心拍数心収縮力化合物 A >30 >30

ミルリノン 11.7 33.9

以上の実験結果より、次のことが判明した。

曰

O

本発明に係るピリダジノン化合物（I) は、麻酔ィヌ陰茎内投与において陰茎内圧を上昇させ、また、ゥサギ摘出海綿体弛緩作用を示したことから、勃起不全症の治療に有効であること力示唆された。

麻酔ィヌにおいて、 PDE III阻害薬ミルリノンと PDE V阻害薬ザプリナストの併用により、相乗的な効果が認められた。このことから、本発明に係るピリダジノン化合物（I) の強力な陰茎内圧上昇作用には、 PDE III阻害作用と PDE V阻害作用を併せ持つことが関与している可能性が示唆された。さらに、 PDE III阻害薬と PDE V阻害薬の併用療法により、有効性が大きく向上することが明らかとなった。

本発明に係るピリダジノン化合物（I) は、 PDE V阻害薬ザプリナストと比較して、一酸化窒素合成阻害薬 L— NAMEの影響を受けにくいことから、 P D E V阻害薬で効果の低い心因性の勃起不全症にも有効である可能性が示唆された。

本発明に係るピリダジノン化合物（I) は、グァニル酸シクラーゼ活性ィ匕能を有する一酸化窒素供与体 SNPとの併用において、海綿体では作用が増強されるが、大動脈では増強効果がみられないことから、 PDE V阻害薬に危惧される過度の血圧低下に起因する副作用を軽減できる可能性が示唆された。

本発明に係るピリダジノン化合物（I) は、心臓への影響がほとんど観察されず、 PDE III阻害薬に認められる心拍数と収縮力の増加等の心臓への影響が軽微であると考えられる。産業上の利用可能性

本発明に係るピリダジノン化合物（I) は、 PDE III阻害作用と PDE V阻害作用を併せ持ち、勃起不全症治療薬として有用であり、かつ従来の治療法に比較して有用性が向上する。

Claims

1. 式（I)

青

式中、 R¹は水素原子、 Ci-4アルキル基、 C₃-4アルケニル基又は（CH₂)_nC 〇2R⁵、ここで、 nは 1から 4の整数を、 R5は水素原子又は Ci— ₄アルキル基を囲

示す、を示し、

R²は、水素原子又は Ci_₄アルキル基を示し、

R3及び R4は、それぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を示し、 Aは、単結合、又は直鎖上の炭素原子の 1つが 1個の OR2基、ここで、 R2は前記と同じである、で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖の C^—uアルキレンを示し、

Xは、塩素原子、臭素原子、水素原子又はシァノ基を示し、

Yは、（1) C02R⁵、ここで、 R⁵は前記と同じである、（2) シァノ基、 (3) OR6、ここで、 R6は、水素原子、（： —4アルキル基又はフエ二ル基を示す、（4) チェニル基、（5) ピリジル基、

(6) -CON

式中、 R7及び R8は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、 C₃-8シク口アルキル基、フエニル基、チアゾリル基若しくはチアジアゾリル基を示すか、又は R7と R8が一緒になつて、 Ci_3アルキル基若しくはフエニル基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖の C₂-8アルキレンを形成する力、、窒素原子と共にモルホリン環を形成する、

式中、 R5は、前記と同じであり； R9は水素原子、（：レ ₄アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフエ二ル基を示す、

式中、 RlO及び Rllは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、 Ci_4ァシルァミノ基、 OR⁵、ここで、 R⁵は、前記と同じである、 N HS〇2R⁹、ここで、 R⁹は、前記と同じである、又は S (0)_m—Rl2、ここで、 mは、 0から 2の整数を、 R¹²は、じレ ₄アルキル基を示す、を示す、

O

I "I 14

(9) -N-C-R

13

R

式中、 R13は、水素原子を、 R14は、フエ二ル基を示すか、 R13と R14がー緒になって、直鎖の (^_3アルキル基で置換されていてもよい C2-8アルキレンを形成する、

式中、 R15は、水素原子又は Ci_₄アルキル基を、 R16は、 Ci_₄アルキル基を示すか、 R 15と R 16が一緒になつて、直鎖のアルキル基で置換されていてもよい C2-8アルキレンを形成する、

R¹⁷

(11) — N

R¹⁸ 式中、 R17及び R18は、それぞれ独立に、 Cレ ₄アルキル基を示すか、又は R17 と R 18が一緒になつて、直鎖の Ci— 3アルキル基で置換されていてもよい C2— 8ァルキレンを形成する、

(12)

式中、 pは、 1又は 2を示す。 kは、 0から 3の整数を示す。 R19は、水素原子又はハロゲン原子を示す、又は」 - (

を示し；

A rは、

20

R

、ヽ

(1)

式中、 jは、 0又は 1を示す。 R²⁰は、水素原子、ハロゲン原子又は ORl2、こで、 R12は前記と同じである、を示す、

式中、 Zlは、酸素原子又はィォゥ原子を示す、

式中、 R21は、水素原子又は OR5、ここで、 R5は前記と同じである、を示す,

式中、 Z2及び Z3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、（ ^4アルキル基、 OR²²、ここで、 R²²は水素原子又は Ci-sアルキル基を示す、 0— Al— Yl、ここで、 Alは直鎖若しくは分枝鎖ののアルキレンを、 Ylは C _4ァルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフエ二ル基を示す、 C0₂R⁵ 又は

一 CON

f R^c

式中、 R5、 R7及び R8は前記と同じである、を示す、又は

式中、 Wは、直鎖の (：レ 3アルキル基で置換されていてもよい Ci_8アルキレンを形成する、を示す、

で表される 3 (2H) —ピリダジノン誘導体又は薬学的に許容し得るその塩を有効成分とする勃起不全治療薬。

2. Rlが、水素原子であり、 Xが、塩素原子又は臭素原子であり、 R3及び

R⁴が、水素原子である、請求の範囲第 1項記載の勃起不全治療薬。

3. A rが、ピリジル基、 N—ォキシピリジル基又は

式中、 Z2及び Z3は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、（：レ ₄ァルキル基又は O R ²²を示し、ここで、 R²²は水素原子又はアルキル基を示す、

で表されるフエニル基である、請求の範囲第 1又は 2項記載の勃起不全治療薬。 4 . Yが、

R⁷

-CON

R° 式中、 R7及び R8は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、 C₃- 8シクロアルキル基若しくはフエ二ル基を示す力、又は R7と R8が一緒になつて、（：レ 3アルキル基若しくはフエニル基で置換されていてもよい C 2-8 アルキレンを形成する力、、窒素原子と共にモルホリン環を形成するで表される力ルバモイル基、又は

式中、 RlO及び R llは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、〇丄_4 アルキル基、（： 4ァシルァミノ基、 0 R⁵、ここで、 R5は、水素原子又は (^—4アルキル基を示す、 N H S〇2R⁹、ここで、 R⁹は、水素原子、〇丄一 4 アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいフエ二ル基を示す、又は S (0)_m— R ¹²、ここで、 mは、 0から 2の整数を、 R 12は、じレ ₄ァルキル基を示す、を示す、

で表されるフヱニル基である、請求の範囲第 1〜 3項のいずれか 1項記載の勃起不全治療薬。

5 . A rが、ピリジル基、 N—ォキシピリジル基、又は O R ²²、ここで、 R22 は〇丄_₄アルキル基を示す、で置換されていてもよいフエニル基である、請求の範囲第 3項記載の勃起不全治療薬。

6 . Aが、直鎖上の炭素原子の 1つが 1個の水酸基（— O H) で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖の (：レ₈のアルキレンである、請求の範囲第 1〜5 項のいずれか 1項記載の勃起不全治療薬。

7. Yが、 "

式中、 RiO及び Rllは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、〇 4 アルキル基、 C 1—4ァシルァミノ基、 OR⁵、ここで、 R5は、水素原子又はじレ₄アルキル基を示す、 NHS0₂R⁹、ここで、 R⁹は、水素原子、（：ェ _₄アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいフヱニル基を示す、又は S (0)_m— R¹²、ここで、 mは、 0から 2の整数を、 R12は、（：ェ _4アルキル基を示す、

で表されるフヱニル基である、請求の範囲第 4〜 6項のいずれか 1項記載の勃起不全治療薬。

8. Yが、ハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基である、請求の範囲第 7項記載の勃起不全治療薬。

9. A r力 3—ピリジル基である、請求の範囲第 5〜 8項のいずれか 1項記載の勃起不全治療薬。

10. 式（I) で表される化合物が、 4—ブロモ一6— 〔3— (4—クロロフヱニル）プロボキシ〕一5— (3—ピリジルメチルァミノ）一3 (2 H) —ピリダジノン、 4—ブロモー 6— 〔3— (4—クロ口フエニル）一3—ヒドロキシプロポキシ〕一5— (3—ピリジルメチルァミノ）一3 (2 H) —ピリダジノン、又は薬学的に許容し得るそれらの塩である、請求の範囲第 1項記載の勃起不全治