[go: up one dir, main page]

WO2005074938A1 - 血管内膜肥厚抑制薬 - Google Patents

血管内膜肥厚抑制薬 Download PDF

Info

Publication number
WO2005074938A1
WO2005074938A1 PCT/JP2005/001518 JP2005001518W WO2005074938A1 WO 2005074938 A1 WO2005074938 A1 WO 2005074938A1 JP 2005001518 W JP2005001518 W JP 2005001518W WO 2005074938 A1 WO2005074938 A1 WO 2005074938A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
intimal hyperplasia
pyridazinone
hydrogen atom
drug
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/001518
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Nishiyama
Norimasa Shudo
Nobutomo Tsuruzoe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nissan Chemical Corp
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nissan Chemical Corp
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP2005517709A priority Critical patent/JP4783152B2/ja
Priority to US10/585,949 priority patent/US20070161642A1/en
Priority to BRPI0507518A priority patent/BRPI0507518A8/pt
Priority to AU2005210326A priority patent/AU2005210326B2/en
Priority to CA2553915A priority patent/CA2553915C/en
Priority to HK07104940.6A priority patent/HK1098377B/xx
Application filed by Nissan Chemical Corp, Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Nissan Chemical Corp
Priority to EP05709638A priority patent/EP1714654A4/en
Publication of WO2005074938A1 publication Critical patent/WO2005074938A1/ja
Priority to IL176795A priority patent/IL176795A/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US12/353,646 priority patent/US20090155187A1/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a drug for inhibiting intimal hyperplasia containing a pyridazinone compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Coronary artery stenosis due to atherosclerotic intimal hyperplasia is considered as one of the main causes of myocardial infarction and angina.
  • percutaneous coronary angioplasty PTCA
  • PTCA percutaneous coronary angioplasty
  • vascular endothelial cells are detached and re-occluded due to intimal hyperplasia accompanied by proliferation of vascular smooth muscle cells, which poses a major medical problem. ing.
  • highly safe drugs that specifically inhibit intimal hyperplasia are useful not only for the prevention and treatment of arteriosclerotic diseases, but also for the prevention of restenosis after placing a PTCA ⁇ stent in a blood vessel. It is expected as.
  • Pyridazinone compounds or salts thereof have excellent platelet aggregation inhibitory action, cardiotonic action, vasodilatory action, anti-SRS-A (Slow Reacting Substances of Anaphylaxis) action, thromboxane A synthase inhibitory action, and treatment of spinal canal stenosis Action, treatment of erectile dysfunction,
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 7-107055
  • Patent Document 2 JP-A-7-252237
  • Patent Document 3 JP-A-7-285869
  • Patent document 4 W099Z11268
  • Patent Document 5 WOOO / 12091
  • Patent Document 6 WO00Z33845
  • An object of the present invention is to provide an excellent drug for inhibiting intimal hyperplasia.
  • a pyridazinone compound represented by the following formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent inhibitory effect on intimal thickening of blood vessels. And found that the present invention was completed.
  • the present invention provides a drug for inhibiting intimal hyperplasia, comprising a 3 (2H) -pyridazinone compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
  • R 1 IT and IT each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 16 carbon atoms
  • X represents a halogen atom, cyano or a hydrogen atom
  • Y represents a halogen atom, trifluoromethyl or hydrogen.
  • A represents an alkylene having 18 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group.
  • R 1 and R 2 are preferably a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom or an alkyl group having 14 to 14 carbon atoms
  • X is a halogen.
  • Atom Y is halogen A or a hydrogen atom
  • A is preferably a pyridazinone conjugate which is substituted with a hydroxyl group and is an alkylene having 115 carbon atoms, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • pyridazinone-conjugated compounds represented by the formula (I) of the present invention particularly preferred are the drugs for inhibiting intimal hyperplasia, examples of which include 4-bromo 6- [3- (4-cloguchi- Le) propoxy] 5- (3-pyridylmethylamino) -3 (2H) pyridazinone or 4-bromo-6- [3- (4-chlorophenol) 3-hydroxypropoxy] -5- (3 pyridylmethyla Mino) -3 (2H) -pyridazinone Effect of the Invention
  • FIG. 1 shows the results of Test Example 1. The intimal area when 10 mgZkg of compound A and 300 mgZkg of cilostazol were orally administered is shown. * Indicates that there was a significant difference at p ⁇ 0.05 as a result of performing the Dunnett test using the solvent group as a control.
  • FIG. 2 shows the results of Test Example 1.
  • the IZM ratio when orally administering compound A at 10 mgZkg and cilostazol at 300 mgZkg is shown. * Indicates that there was a significant difference at p ⁇ 0.05 as a result of Dunnett test using the solvent group as a control.
  • the alkyl group having 16 carbon atoms in RR 2 and R 3 may be linear or branched. Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • Preferred R 1 and R 2 each include a hydrogen atom
  • preferred R 3 include a hydrogen atom and an alkyl group having 14 to 14 carbon atoms.
  • alkyl group having 14 carbon atoms for R 3 include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl and the like. More preferred R 3 is a hydrogen atom.
  • the halogen atom in X and Y means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • Preferred X includes a halogen atom
  • preferred X includes a halogen atom and a hydrogen atom.
  • the alkylene having 18 carbon atoms which is substituted by the hydroxyl group in ⁇ may be linear or branched, and specifically, methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene , Heptylene, octaylene, 2,2-dimethylethylene, 2,2-diethylethylene, 2,2-dipropylethylene, hydroxymethylene, 1-hydroxyethylene, 2-hydroxyethylene, 3-hydroxypropylene, etc.
  • A is an alkylene having 15 to 15 carbon atoms, which is substituted with a hydroxyl group.
  • the bonding position of the methylene group and the pyridine ring is not particularly limited, but is preferably 3-position to the nitrogen atom of the pyridin ring.
  • Y may be substituted at any position on the benzene ring, but is preferably at the 4-position.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms
  • R 3 is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • X is a halogen atom
  • Y is a halogen atom or a hydrogen atom
  • A is a hydroxyl group.
  • pyridazinone compounds which are alkylenes having 15 to 15 carbon atoms, are preferred!
  • Preferred compounds include 4-bromo-6- [3- (4-chlorophenol) propoxy] -5- (3-pyridylmethylamino) -3 (2H) pyridazinone and 4-bromo-6- [3- ( 4-cyclopropoxy) -3-hydroxypropoxy] -5- (3-pyridylmethylamino) -3 (2H) pyridazinone and its pharmacologically acceptable salts.
  • examples of the pharmacologically acceptable salt of the pyridazinone compound (I) include salts with inorganic acids (hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, etc.). And salts with organic acids (acetate, succinate, maleate, fumarate, malate, tartrate, etc.). These salts can be produced from the pyridazinone compound (I) by known means.
  • the pyridazinone compound (I) and the pharmacologically acceptable salt thereof in the present invention also include stereoisomers and optical isomers.
  • These pyridazinoni conjugates (I) and their drugs Physiologically acceptable salts are known compounds and are known to have low toxicity.
  • the compound is disclosed in, for example, Japanese Patent Publication No. 7-107055, U.S. Pat.No. 5,314,883, European Patent No. 482208, Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 7-252237, U.S. Patent No. 5,750,523, and European Patent No. 742211. And the like.
  • the pyridazinone compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are excellent vascular compounds for mammals such as humans, dogs, puppies, pomas, puppies, mice and rats. It has the effect of suppressing intimal thickening.
  • the dose of the pyridazinone compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention may be appropriately selected depending on the age, weight, and degree of symptoms of the patient. Usually, it is 0.001mg-5gZ, preferably 0.005-100mgZ for adult humans, and it is administered once or several times a day.
  • the administration form of the pyridazinone compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention includes injections (subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal injection), ointments, suppositories, aerosols Parenteral administration, such as tablets, capsules, granules, pills, powders, troches, chewables, syrups, solutions, emulsions, suspensions, etc., or drugs Local delivery of drugs by immersed vascular stents or other devices that gradually deliver the drug locally can be mentioned.
  • the pyridazinone compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention is formulated for administration by conventional pharmaceutical means.
  • Tablets, capsules, granules, pills, powders, troches, and tuapules for oral administration are excipients (e.g., sucrose, lactose, glucose, starch, mannitol, etc.), binders (e.g., syrups) , Gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.), disintegrants (eg, starch, carboxymethylcellulose or its calcium salt, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, etc.), lubricants (eg, talc) , Magnesium stearate, calcium stearate, silica, etc.), lubricants (eg, sodium laurate, glycerol, etc.) and the like by conventional means.
  • the dissolution and absorption can be improved by adding an organic acid to the preparation for oral administration.
  • Organic acids include citric acid, succinic acid, maleic acid, fumaric
  • injections, aerosols, syrups, solutions, emulsions, suspensions, eye drops, nasal drops, and the like include solvents for the active ingredient (eg, water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol, etc., surfactants (eg, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, hydrogenated castor oil polyoxyethylene ester, lecithin, etc.) ), Suspending agents (eg, carboxymethyl sodium salt, cellulose derivatives such as methylcellulose, natural gums such as tragacanth, gum arabic, etc.), preservatives (eg, esters of paraoxybenzoic acid, salted benzalco -Pum, sorbate, etc.) That.
  • solvents for the active ingredient eg, water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol,
  • Suppositories are prepared by conventional means using, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, lanolin, fatty acid tridalicelide, coconut oil and the like.
  • ointment which is a transdermal preparation, for example, white petrolatum, liquid paraffin, higher alcohol, macrogol ointment, hydrophilic ointment, aqueous gel base and the like are used.
  • the groups were divided into a solvent group (9 mice), a compound AlOmgZkg administration group (10 animals), and a cilocitazole 300 mgZkg administration group (10 animals).
  • the drug was suspended in a 0.5% methylcellulose solution and adjusted to a dose of 5 mL Zkg.
  • the patient On the day of surgery, the patient was orally administered after confirming postoperative awakening. Thereafter, they were orally administered once a day in the morning for three consecutive weeks.
  • the left femoral artery was exposed under anesthesia, saline was perfused from the left ventricle at a perfusion pressure of 75 to 90 mmHg to remove blood, and 1% paraformaldehyde and 2% glutaraldehyde-containing phosphate
  • the left femoral artery was perfused and fixed with mild saline (PBS solution) and then removed.
  • the uninjured right femoral artery was also removed as a control.
  • the excised femoral artery sections were stored in 10% neutral formalin buffer.
  • the femoral artery pathological specimens were prepared in serial sections at 0.5 mm intervals.
  • the staining was hematoxylin and eosin (HE) staining.
  • HE hematoxylin and eosin
  • IZM ratio media area Z intimal area ratio
  • results obtained were expressed as the standard error of the mean.
  • the uniformity of the variance of each group was tested by the Bartlet's method, and if the variance was uniform, a one-way analysis of variance was performed, and then the Dunnett method was used. Then, the difference between the average value of the solvent group and each drug group was tested. If the variance was not uniform, Kruskal-Wallis rank test was performed. If there was a significant difference, Dunnett-type test was performed for the difference between the mean rank of the solvent group and each drug group. p ⁇ 0.05 (two-sided) was statistically significant.
  • a total of 41 g of compound A (10 g), lactose (20 g), microcrystalline cellulose (10 g) and magnesium stearate (lg) were mixed by a conventional method, and then filled into a gelatin capsule to prepare a capsule containing 50 mg of compound A in one capsule.
  • the following component (A) is mixed, and the resulting mixture is charged into a container equipped with a valve.
  • the following propellant (B) is added at 20 ° C to about 2.46 to 2.81 mgZcm 2 gauge pressure. Pressurized from the valve nozzle to make an aerosol suspension.
  • a novel inhibitor of intimal hyperplasia containing a pyridazinone compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is provided.
  • the contents of the entire specification of Japanese Patent Application No. 2004-32551 (filed with the Japan Patent Office on February 9, 2004), which is the basis of the priority claim of the present application, are cited here, and It is incorporated as a disclosure.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

　経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）及びステントの血管内留置後の再狭窄予防、進展の治療に有効な血管内膜肥厚抑制薬の提供。 　式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を、Ｘはハロゲン原子、シアノ又は水素原子を、Ｙはハロゲン原子、トリフルオロメチル又は水素原子を、Ａは水酸基で置換されていてもよい炭素数１～８のアルキレンを示す。〕で表される３（２Ｈ）−ピリダジノン化合物又はその薬理学的に許容される塩を含む血管内膜肥厚抑制薬。

Description

明 細 書
血管内膜肥厚抑制薬
技術分野
[0001] 本発明は、ピリダジノンィ匕合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として 含む血管内膜肥厚抑制薬に関する。
背景技術
[0002] 心筋梗塞や狭心症は、その発生機序として動脈硬化性内膜肥厚による冠状動脈 狭窄が主な原因の一つと考えられている。一方、近年冠状動脈内膜肥厚による狭窄 部の拡大のために経皮的冠動脈形成術 (PTCA)が広く行われており、さらにステン トの血管内留置が行われつつある。しかしながら、このような PTCAあるいはステント の血管内留置を行った場合、血管内皮細胞が剥離され、血管平滑筋細胞の増殖を 伴う内膜肥厚によって再閉塞することがあり、医療上の大きな課題となっている。した がって、血管内膜肥厚を特異的に抑制する安全性の高い薬剤は、動脈硬化性疾患 の予防や治療のみならず、 PTCAゃステントの血管内留置後の再狭窄予防に有用 な薬剤として期待されて 、る。
[0003] ピリダジノン化合物又はその塩は、優れた血小板凝集阻害作用、強心作用、血管 拡張作用、抗 SRS— A (Slow Reacting Substances of Anaphylaxis)作用、ト ロンボキサン A合成酵素阻害作用、脊柱管狭窄症治療作用、勃起不全治療作用、
2
血管新生促進作用及び血管新生作用増強作用等を有することが知られており抗血 小板剤等として期待される薬物である (例えば、特許文献 1一 6参照)。
し力しながら、該ピリダジノンィ匕合物が血管内膜肥厚に対してどのような効果を持つ 力については報告がない。一方、血管内膜肥厚に対する治療法は様々であり、薬物 療法も確立した治療法の一つではある力 更に優れた薬物療法が待ち望まれて 、る 特許文献 1：特公平 7-107055号公報
特許文献 2：特開平 7-252237号公報
特許文献 3：特開平 7-285869号公報 特許文献 4:W099Z11268号公報
特許文献 5： WOOO/ 12091号公報
特許文献 6 :WO00Z33845号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の目的は優れた血管内膜肥厚抑制薬を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、種々研究を重ねた結果、下記式 (I)で表わされるピリダジノン化合 物又はその薬理学的に許容される塩が血管内膜肥厚に対して優れた抑制効果を有 することを見出し、本発明を完成させるに至った。
[0006] すなわち、本発明は、式 (I)で表される 3 (2H)—ピリダジノンィ匕合物又は薬理学的 に許容し得るその塩を有効成分とする血管内膜肥厚抑制薬を提供する。
[化 1]
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R1 ITおよび ITは、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数 1一 6のアルキ ル基を、 Xはハロゲン原子、シァノ又は水素原子を、 Yはハロゲン原子、トリフルォロメ チル又は水素原子を、 Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数 1一 8のアルキレン を示す。〕
[0007] 本発明の血管内膜肥厚抑制薬は、式 (I)において、好ましくは、 R1および R2は水素 原子、 R3は水素原子又は炭素数 1一 4のアルキル基、 Xはハロゲン原子、 Yはハロゲ ン原子又は水素原子、 Aは水酸基で置換されて 、てもよ 、炭素数 1一 5のアルキレン であるピリダジノンィ匕合物又はその薬理学的に許容される塩であるのが好適である。
[0008] 本発明の式 (I)で表されるピリダジノンィ匕合物の血管内膜肥厚抑制薬において、特 に好まし 、例は、 4—ブロモ 6—〔3— (4—クロ口フエ-ル）プロポキシ〕 5— (3—ピリジ ルメチルァミノ)—3 (2H) ピリダジノン、又は 4—ブロモ—6— [3— (4 クロ口フエ-ル) 3—ヒドロキシプロポキシ ]—5— (3 ピリジルメチルァミノ）—3 (2H)—ピリダジノンである 発明の効果
[0009] 本発明によりピリダジノンィ匕合物 (I)又はその薬理学的に許容される塩を含む新規 な血管内膜肥厚抑制薬が提供される。
図面の簡単な説明
[0010] [図 1]図 1は、試験例 1の結果を示す。化合物 Aを 10mgZkg、シロスタゾールを 300 mgZkg経口投与したときの内膜面積を示す。 *は、溶媒群を対照として Dunnett 検定を行った結果、 p< 0. 05で有意差があったことを示す。
[図 2]図 2は、試験例 1の結果を示す。化合物 Aを 10mgZkg、シロスタゾールを 300 mgZkg経口投与したときの IZM比を示す。 *は、溶媒群を対照として Dunnett検 定を行った結果、 p< 0. 05で有意差があったことを示す。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 以下に、本発明の血管内膜肥厚抑制薬に係る上記式 (I)で表されるピリダジノンィ匕 合物又はその薬理学的に許容される塩について説明する。
上記式 (I)において、 R R2、 R3における炭素数 1一 6のアルキル基は、直鎖状で も分岐鎖状でもよい。具体的にはメチル、ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 n—ブ チル、イソブチル、 sec—ブチル、 tーブチル、ペンチル、へキシル等が挙げられる。 好ましい R1および R2としては、それぞれ、水素原子が挙げられ、好ましい R3として は、水素原子および炭素数 1一 4のアルキル基が挙げられる。
R3における炭素数 1一 4のアルキル基としては、具体的にはメチル、ェチル、 n—プ 口ピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 t ブチル等が挙げられ る。さらに好ましい R3としては、水素原子が挙げられる。 X、 Yにおけるハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子 を意味する。好ましい Xとしては、ハロゲン原子が挙げられ、好ましい Υとしては、ハロ ゲン原子および水素原子が挙げられる。
Αにおける水酸基で置換されて 、てもよ 、炭素数 1一 8のアルキレンとは、直鎖状 でも分岐鎖状でもよぐ具体的には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペン チレン、へキシレン、ヘプチレン、オタチレン、 2, 2—ジメチルエチレン、 2, 2—ジェチ ルエチレン、 2, 2—ジー n プロピルエチレン、ヒドロキシメチレン、 1ーヒドロキシェチレ ン、 2—ヒドロキシエチレン、 3—ヒドロキシプロピレン等が挙げられる。
好まし 、Aとして、水酸基で置換されて 、てもよ 、炭素数 1一 5のアルキレンが挙げ られる。
式 (I)において、メチレン基とピリジン環の結合位置は特に限定されないが、ピリジ ン環の窒素原子に対して 3位であるのが好ましい。
また、 Yはベンゼン環上のいずれの位置で置換されていてもよいが、好ましくは 4位 である。
特に、式 (I)において、 R1および R2が水素原子、 R3が水素原子又は炭素数 1一 4の アルキル、 Xがハロゲン原子、 Yがハロゲン原子又は水素原子、 Aが水酸基で置換さ れて 、てもよ 、炭素数 1一 5のアルキレンであるピリダジノン化合物が好まし!/、。 好ましい化合物として、 4 ブロモ—6—〔3— (4—クロ口フエ-ル）プロポキシ〕—5— (3— ピリジルメチルァミノ）— 3 (2H) ピリダジノン、 4 ブロモ—6— [3— (4—クロ口フエ-ル） —3—ヒドロキシプロポキシ ]—5— (3—ピリジルメチルァミノ）— 3 (2H) ピリダジノンおよ びその薬理学的に許容される塩が挙げられる。
[0012] 本発明において、ピリダジノンィ匕合物 (I)の薬理学的に許容される塩としては、例え ば、無機酸との塩 (塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸との塩 (酢 酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等）等が挙げ られる。これらの塩は、ピリダジノンィ匕合物 (I)から、既知の手段により製造することが できる。
[0013] 本発明におけるピリダジノンィ匕合物 (I)およびその薬理学的に許容される塩には、 立体および光学異性体も包含される。これらのピリダジノンィ匕合物 (I)およびその薬 理学的に許容される塩は既知の化合物であり、低毒性であることが知られている。当 該化合物は、例えば、特公平 7-107055号公報、米国特許 5314883号公報、欧州 特許 482208号公開公報、特開平 7— 252237号公報、米国特許 5750523号公報 、欧州特許 742211号公開公報に開示の方法等により製造することができる。
[0014] 本発明のピリダジノン化合物 (I)及びその薬理学的に許容される塩は、ヒト、ィヌ、ゥ シ、ゥマ、ゥサギ、マウス、ラット等の哺乳動物に対して、優れた血管内膜肥厚抑制効 果を有する。
[0015] 本発明に係るピリダジノンィ匕合物 (I)又はその薬理学的に許容される塩の投与量は 、患者の年齢、体重、症状の程度によって適宜選択すればよい。通常、ヒト成人に対 しては 0. OOlmg— 5gZ曰、好ましくは 0. 005— lOOOmgZ曰であり、これを 1曰あ たり 1回又は数回に分けて投与する。
本発明に係るピリダジノンィ匕合物 (I)又はその薬理学的に許容される塩の投与形態 としては、注射剤 (皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール 剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、 トローチ剤、チュウアプル剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与、 又は薬剤浸漬血管ステントもしくは薬剤を徐々に局所に送達する他のデバイスによる 薬物の局所送達方法を挙げることができる。
[0016] 本発明に係るピリダジノンィ匕合物 (I)又はその薬理学的に許容される塩は製薬の慣 用手段によって投与用に製剤化される。
経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、トローチ剤、チュウアプル 剤は、賦形剤 (例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニット等)、結合剤 (例 えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリ ビュルピロリドン等）、崩壊剤（例えば、でんぷん、カルボキシメチルセルロース又はそ のカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール等）、滑沢剤（例えば、タ ルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカ等）、潤滑剤（例えば 、ラウリル酸ナトリウム、グリセロール等)等を使用して常套手段により調製される。 また、経口投与用製剤に有機酸を添加することで、溶出性、吸収性を改善すること ができる。有機酸としては、クェン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、 酒石酸等が挙げられる。
[0017] 更に、注射剤、エアゾール剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤、点眼剤、点鼻剤 等は、活性成分の溶剤（例えば、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プ ロピレングリコール、 1, 3—ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等）、界面活性 剤（例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ ル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンェ 一テル、レシチン等）、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルナトリウム塩、メチルセル口 ース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類等）、保存剤（例 えば、パラォキシ安息香酸のエステル、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、ソルビン酸塩等）等を 使用して常套手段により調製される。坐剤は、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコ ール、ラノリン、脂肪酸トリダリセライド、ココナット油等を使用して常套手段により調製 される。経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば、白色ワセリン、流動パラフィン、高 級アルコール、マクロゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
実施例
[0018] 以下、本発明を詳細に説明するため試験例および実施例を挙げるが、本発明はこ れらによって何ら限定されるものではない。
下記の試験例及び実施例では、常法に従って製造された化合物 A (4 -プロモ- 6 -
〔3— (4—クロ口フエ-ル）プロポキシ〕—5— (3—ピリジルメチルァミノ）— 3 (2H)—ピリダ ジノン塩酸塩)を使用した。
[0019] 試験例 1
ラット大腿動脈内膜肥厚に対する化合物 Aの効果
1.光増感反応による内膜肥厚作製方法
ペントバルビタールの腹腔内投与（50mgZmLZkg)による麻酔下、ウィスターラッ トの左頸静脈にカテーテルを留置、左大腿動脈を剥離後に超音波パルスドップラー 血流計のプルーブを装着した。緑色光（540nm、 80万ルクス）をプルーブ装着部上 部に動脈より 5mm離して照射した。照射開始 10分後、血流の安定を確認した後、口 ーズベンガル 15mgZmLZkgを左頸静脈内に投与し血管内皮を障害後、術部を 縫合した。 2.群分けと薬物投与
群分けは順番に溶媒群（9匹）、化合物 AlOmgZkg投与群（10匹）、シロシタゾー ル 300mgZkg投与群（10匹）とした。薬物は、 0. 5%メチルセルロース溶液に懸濁 させ 5mLZkgの投与量になるように調整し、手術当日は術後覚醒を確認したのち経 口投与した。その後は 1日 1回午前中に 3週間連続経口投与した。
3.評価方法
手術 3週間後、麻酔下に左大腿動脈を露出し、左心室から生理食塩水を 75— 90 mmHgの灌流圧にて灌流し血液を除去後、 1%パラホルムアルデヒドと 2%グルタル アルデヒド含有リン酸緩衛生理食塩水 (PBS液）により左大腿動脈を灌流固定し摘出 した。対照として傷害していない右大腿動脈も摘出した。摘出した大腿動脈切片は 1 0%中性ホルマリン緩衝液中に保存した。大腿動脈病理標本は連続切片にて 0. 5m m間隔で作製した。染色はへマトキシリン'ェォジン (HE)染色とした。内膜肥厚の指 標として、コンピューター画像解析装置により大腿動脈横断切片の中膜部及び内膜 部の面積を測定し、中膜面積 Z内膜面積比 (IZM比)を算出した。
4.統計処理
得られた結果は平均値士標準誤差で表した。内膜部面積及び IZM比は、 Bartlet t法による各群の分散の均一性の検定を行 、、その結果分散が均一の場合には一元 配置法による分散分析を行った後、 Dunnett法を用いて、溶媒群と各薬物群との平 均値の差の検定を行った。分散が均一でない場合には、 Kruskal - Wallisの順位検 定を行い、有意差があれば溶媒群と各薬物群の平均順位の差について、 Dunnett 型の検定を行った。 p<0. 05 (両側）を統計上有意とした。
[0020] 結果
結果を図 1に示す。化合物 Aは lOmgZkgの経口投与で内膜部面積及び IZM比 を有意に低下させ、内膜肥厚抑制作用を示すことが明らかとなった。また、シロスタゾ ールの 300mgZkgにお!/、て作用は認められなかった。
[0021] 実施例 1 (錠剤）
化合物 A 10g、乳糖 20g、澱粉 5g、ステアリン酸マグネシウム
0. lg及びカルボキシメチルセルロースカルシウム 7gの合計 42. lgを常法により混 合した後、 1錠中に 50mgの化合物 Aを含有する糖衣錠とした。
[0022] 実施例 2 (錠剤）
主薬として化合物 AIO. Omg、有機酸としてクェン酸を 5. Omg、賦形剤として乳糖 を 123. Omg、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを 4. Omg、崩壊剤としてク ロスカルメロースナトリウムを 7. Omg、及び滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを 1 . Omg含有する錠剤を調製した。
[0023] 実施例 3 (カプセル剤）
化合物 A10g、乳糖 20g、微結晶セルロース 10g、及びステアリン酸マグネシウム lg の合計 41gを常法により混合した後、ゼラチンカプセルに充填し、 1カプセル中に 50 mgの化合物 Aを含有するカプセル剤とした。
[0024] 実施例 4 (エアゾール懸濁液）
下記成分 (A)を混合し、得られた混合液をバルブを備えた容器に仕込み、これに 対して下記噴射剤（B)を 20°Cで約 2. 46-2. 81mgZcm2ゲージ圧までバルブノズ ルから圧入し、エアゾール懸濁液とした。
(A)—化合物 A O. 25質量0 /0、ミリスチン酸イソプロピル 0. 10質量0 /0、エタノール 26 . 40質量％、
(B) -l, 2—ジクロロテトラフルォロェタンと 1—クロ口ペンタフルォロェタンとの 60 :40 ( 質量比）の混合物 73. 25質量％
産業上の利用可能性
[0025] ピリダジノン化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む新規な 血管内膜肥厚抑制薬が提供される。 なお、本出願の優先権主張の基礎となる日本特許願 2004— 32551号（2004年 2 月 9日に日本特許庁に出願)の全明細書の内容をここに引用し、本発明の明細書の 開示として、取り入れるものである。

Claims

請求の範囲 式 (I)で表される 3 (2H) ピリダジノンィ匕合物又はその薬理学的に許容される塩を 含む血管内膜肥厚抑制薬。
[化 1]
Figure imgf000011_0001
〔式中、 R1 ITおよび ITは、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数 1一 6のアルキ ル基を、 Xはハロゲン原子、シァノ又は水素原子を、 Yはハロゲン原子、トリフルォロメ チル又は水素原子を、 Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数 1一 8のアルキレン を示す。〕
[2] 式 (I)で表される化合物力 式 (I)にお 、て、 R1および R2は水素原子、 R3は水素原 子又は炭素数 1一 4のアルキル基、 Xはハロゲン原子、 Yはハロゲン原子又は水素原 子、 Aは水酸基で置換されて 、てもよ 、炭素数 1一 5のアルキレンである請求項 1に 記載の血管内膜肥厚抑制薬。
[3] 式 (I)で表される化合物力 4ーブロモー 6— [3— (4ークロロフヱ-ル）プロポキシ] 5—
(3—ピリジルメチルァミノ）—3 (2H)—ピリダジノン又は 4—ブロモ—6— [3— (4—クロロフ ェ -ル)—3—ヒドロキシプロポキシ ]—5— (3 ピリジルメチルァミノ）—3 (2H) ピリダジノ ンである請求項 1に記載の血管内膜肥厚抑制薬。
[4] 薬理学的に許容される塩が、有機酸塩又は無機酸塩である請求項 1、 2又は 3に記 載の血管内膜肥厚抑制薬。
[5] 薬理学的に許容される塩が、塩酸塩である請求項 1、 2又は 3に記載の血管内膜肥 抑制薬。
PCT/JP2005/001518 2004-02-09 2005-02-02 血管内膜肥厚抑制薬 Ceased WO2005074938A1 (ja)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/585,949 US20070161642A1 (en) 2004-02-09 2005-02-02 Drug for inhibiting vascular intimal hyperplasia
BRPI0507518A BRPI0507518A8 (pt) 2004-02-09 2005-02-02 Inibidor de hiperplasia vascular da íntima
AU2005210326A AU2005210326B2 (en) 2004-02-09 2005-02-02 Drug for inhibiting vascular intimal hyperplasia
CA2553915A CA2553915C (en) 2004-02-09 2005-02-02 3(2h)-pyridazinone compounds as vascular intimal hyperplasia inhibitor
HK07104940.6A HK1098377B (en) 2004-02-09 2005-02-02 Drug for inhibiting vascular intimal hyperplasia
JP2005517709A JP4783152B2 (ja) 2004-02-09 2005-02-02 血管内膜肥厚抑制薬
EP05709638A EP1714654A4 (en) 2004-02-09 2005-02-02 MEDICAMENT FOR INHIBITING VASCULAR INTIMATE HYPERPLASIA
IL176795A IL176795A (en) 2004-02-09 2006-07-11 Drug for inhibiting vascular intimal hyperplasia
US12/353,646 US20090155187A1 (en) 2004-02-09 2009-01-14 Drug for inhibiting vascular intimal hyperplasia

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004032551 2004-02-09
JP2004-032551 2004-02-09

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/353,646 Division US20090155187A1 (en) 2004-02-09 2009-01-14 Drug for inhibiting vascular intimal hyperplasia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005074938A1 true WO2005074938A1 (ja) 2005-08-18

Family

ID=34836093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/001518 Ceased WO2005074938A1 (ja) 2004-02-09 2005-02-02 血管内膜肥厚抑制薬

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20070161642A1 (ja)
EP (1) EP1714654A4 (ja)
JP (1) JP4783152B2 (ja)
KR (1) KR20070029133A (ja)
CN (1) CN100506230C (ja)
AU (1) AU2005210326B2 (ja)
BR (1) BRPI0507518A8 (ja)
CA (1) CA2553915C (ja)
IL (1) IL176795A (ja)
RU (1) RU2339381C2 (ja)
TW (1) TWI357409B (ja)
WO (1) WO2005074938A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7723362B2 (en) * 2004-01-08 2010-05-25 Syngenta Crop Protection, Inc. Pesticidal heterocyclic dihaloallyl compounds
EP1604988A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
AU2008219166B2 (en) * 2007-02-16 2013-05-16 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-Met inhibitors
FR2948939B1 (fr) * 2009-08-05 2013-03-22 Pf Medicament Derives de 2h pyridazin-3-ones, leur preparation et leur application en therapeutique humaine

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991016314A1 (en) * 1990-04-25 1991-10-31 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyridazinone derivative
JPH07252237A (ja) * 1994-01-25 1995-10-03 Nissan Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体
JPH09157258A (ja) * 1995-10-05 1997-06-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
WO2000033845A1 (en) * 1998-12-07 2000-06-15 Nissan Chemical Industries, Ltd. Remedial agent for erectile dysfunction

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2147841T3 (es) * 1994-01-25 2000-10-01 Nissan Chemical Ind Ltd Derivados de piridazinona.
TW338037B (en) * 1995-10-05 1998-08-11 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyril derivatives possessing platelet aggregation inhibitory activity, antithrombotic activity, intima thinkening, inhibitory activity and phosphoriesterase inhibitory activity, their preparation and pharmaceutical composition
EP1025847B1 (en) * 1997-08-28 2005-10-26 Nissan Chemical Industries, Ltd. Neovascularization promoters and neovascularization potentiators
EP1123704B1 (en) * 1998-09-01 2004-08-04 Nissan Chemical Industries, Ltd. Remedies for spinal canal stenosis
JP2001131088A (ja) * 1999-11-02 2001-05-15 Kyurin:Kk シンドロームｘ症候群治療剤
CA2304906A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-07 1411198 Ontario Limited 13-hode, a regulator of vascular biocompatibility and an inhibitor of cell hyperplasia

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991016314A1 (en) * 1990-04-25 1991-10-31 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyridazinone derivative
JPH07252237A (ja) * 1994-01-25 1995-10-03 Nissan Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体
JPH09157258A (ja) * 1995-10-05 1997-06-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
WO2000033845A1 (en) * 1998-12-07 2000-06-15 Nissan Chemical Industries, Ltd. Remedial agent for erectile dysfunction

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HACHISU M. ET AL: "Sentakuteki Phosphodiesterase III Sogaizai Amrinone ni yoru Rat Keidomyaku Shinsei Naimaku Hiko Yokusei Sayo.", FOLIA PHARMACOL.JPN., vol. 122, 1998, pages 274, XP002992145 *
KIMURA Y. ET AL: "Summary of Cilostazol, a PDE III Inhibitor.", JPN.J.PHARMACOL., vol. 85, no. 1, 2001, pages S36 - 1, XP002992146 *
See also references of EP1714654A4 *
UEHARA K. ET AL: "Phosphodiesterase 3 Sogaizai no Kodomyaku Koka Sayo.", THE CELL., vol. 30, no. 5, 1998, pages 197 - 200, XP002992144 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2553915A1 (en) 2005-08-18
IL176795A0 (en) 2006-10-31
CN1905882A (zh) 2007-01-31
IL176795A (en) 2013-01-31
TW200530218A (en) 2005-09-16
RU2006132389A (ru) 2008-03-20
EP1714654A1 (en) 2006-10-25
BRPI0507518A8 (pt) 2015-12-01
US20070161642A1 (en) 2007-07-12
US20090155187A1 (en) 2009-06-18
AU2005210326B2 (en) 2009-10-22
HK1098377A1 (zh) 2007-07-20
JP4783152B2 (ja) 2011-09-28
AU2005210326A1 (en) 2005-08-18
RU2339381C2 (ru) 2008-11-27
CN100506230C (zh) 2009-07-01
EP1714654A4 (en) 2011-02-16
KR20070029133A (ko) 2007-03-13
TWI357409B (en) 2012-02-01
BRPI0507518A (pt) 2007-07-03
CA2553915C (en) 2010-06-01
JPWO2005074938A1 (ja) 2007-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090062239A1 (en) Thrombin receptor antagonists as prophylaxis to complications from cardiopulmonary surgery
SK132798A3 (en) Use of rapamycin derivatives in vasculopathies and xenotransplantation
HUT71234A (en) Pharmaceutical compositions inhibiting smooth muscle cell proliferation and restinosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene- and 2-phenyl-3-aroyl-naphtalene derivatives and process for their preparation
JPWO1999011268A1 (ja) 血管新生促進剤及び血管新生作用増強剤
TW200817001A (en) New indications for direct thrombin inhibitors in the cardiovascular field
TW200813012A (en) New indications for direct thrombin inhibitors
EA000190B1 (ru) Способы подавления миграции сосудистых гладкомышечных клеток
TW200817000A (en) New paediatric indications for direct thrombin inhibitors
EP0682947A1 (en) Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia
JP2814600B2 (ja) 排尿障害治療剤
WO2005074938A1 (ja) 血管内膜肥厚抑制薬
JP4175887B2 (ja) 新規血管狭窄治療剤または予防剤
SK4198A3 (en) Use of 1,4-dihydropyridine derivatives in the prevention and therapy of atherosclerotic degradation of arterial walls
HK1098377B (en) Drug for inhibiting vascular intimal hyperplasia
EP3607948A1 (en) Tissue transglutaminase modulators for medicinal use
JP4955392B2 (ja) 血管内膜過増殖疾患の予防または治療剤
MXPA06009004A (en) Drug for inhibiting vascular intimal hyperplasia
US20080131475A1 (en) Methods of Use of Dual Ppar Agonist Compounds and Drug Delivery Devices Containing Such Compounds
WO2005063250A1 (ja) 好中球増多抑制剤
US5416120A (en) Vascular hypertrophy inhibitor
JPH06157311A (ja) 血管病変治療剤
JPH08165239A (ja) 抗動脈硬化剤
JP2005041801A (ja) 細胞移植療法後の予後改善剤
JP2003104894A (ja) 動脈瘤治療剤または予防剤
MXPA97009189A (en) Methods to inhibit the migration of cells of the smooth muscle vascu

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200580001734.0

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005709638

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1829/KOLNP/2006

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005210326

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007161642

Country of ref document: US

Ref document number: 176795

Country of ref document: IL

Ref document number: 10585949

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2553915

Country of ref document: CA

Ref document number: 1020067014583

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005517709

Country of ref document: JP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2005210326

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20050202

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005210326

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2006/009004

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006132389

Country of ref document: RU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005709638

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020067014583

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0507518

Country of ref document: BR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10585949

Country of ref document: US