RU2229885C2 - Средство для лечения нарушения функции эрекции - Google Patents
Средство для лечения нарушения функции эрекции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2229885C2 RU2229885C2 RU2001118846/15A RU2001118846A RU2229885C2 RU 2229885 C2 RU2229885 C2 RU 2229885C2 RU 2001118846/15 A RU2001118846/15 A RU 2001118846/15A RU 2001118846 A RU2001118846 A RU 2001118846A RU 2229885 C2 RU2229885 C2 RU 2229885C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- atom
- pyridazinone
- dimethyl
- effect
- Prior art date
Links
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 title abstract 2
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 25
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 24
- HZVJNIUTIWSMAC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-[3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropoxy]-4-(pyridin-3-ylmethylamino)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CCOC1=NNC(=O)C(Br)=C1NCC1=CC=CN=C1 HZVJNIUTIWSMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJMYSLFFZJUXOA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]-4-(pyridin-3-ylmethylamino)-1h-pyridazin-6-one Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1CCCOC1=NNC(=O)C(Br)=C1NCC1=CC=CN=C1 YJMYSLFFZJUXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- -1 methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 145
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 26
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 12
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 12
- REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N zaprinast Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=NNNC2=N1 REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229950005371 zaprinast Drugs 0.000 description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 10
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 10
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 8
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 8
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 239000007926 intracavernous injection Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 3
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxyisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003207 papaverine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182836 (R)-noradrenaline Natural products 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- LOWMYOWHQMKBTM-UHFFFAOYSA-N 1-butylsulfinylbutane Chemical group CCCCS(=O)CCCC LOWMYOWHQMKBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 1-nonene Chemical group CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BQCCJWMQESHLIT-UHFFFAOYSA-N 1-propylsulfinylpropane Chemical group CCCS(=O)CCC BQCCJWMQESHLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- PARCUCWFQOWGFX-UHFFFAOYSA-N 2-butan-2-ylsulfinylbutane Chemical group CCC(C)S(=O)C(C)CC PARCUCWFQOWGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MCDJZKPTBCWNSJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropylsulfinyl)propane Chemical group CC(C)CS(=O)CC(C)C MCDJZKPTBCWNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFJXYIUAMJAURQ-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylsulfinylpropane Chemical group CC(C)S(=O)C(C)C WFJXYIUAMJAURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HKKFQOPIRHHEGQ-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylsulfinyl-2-methylpropane Chemical group CC(C)(C)S(=O)C(C)(C)C HKKFQOPIRHHEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HJYXVAZPXSDJAC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-[3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropoxy]-4-(pyridin-3-ylmethylamino)-1h-pyridazin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CCOC1=NNC(=O)C(Br)=C1NCC1=CC=CN=C1 HJYXVAZPXSDJAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWGUGDYWUADMGB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]-4-(pyridin-3-ylmethylamino)-1h-pyridazin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CCCOC1=NNC(=O)C(Br)=C1NCC1=CC=CN=C1 QWGUGDYWUADMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-NSHDSACASA-N L-isoprenaline Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 125000000520 N-substituted aminocarbonyl group Chemical group [*]NC(=O)* 0.000 description 1
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical class OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000010861 Type 3 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037543 Type 3 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- MKUWVMRNQOOSAT-UHFFFAOYSA-N but-3-en-2-ol Chemical group CC(O)C=C MKUWVMRNQOOSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical group CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229950008384 levisoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004708 n-butylthio group Chemical group C(CCC)S* 0.000 description 1
- 125000004706 n-propylthio group Chemical group C(CC)S* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается новых средств для лечения нарушения функции эрекции, содержащих производное 3(2Н)-пиридазинона, которое является 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазиноном или 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазиноном или его фармацевтически приемлемой солью. 2 ил., 5 табл.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к использованию производного 3(2Н)-пиридазинона, обладающего фармацевтической активностью для лечения нарушения функции эрекции.
Предпосылки изобретения
В выкладке патентной заявки Японии №Sho 63 301870 (Патент США №4978665, Европейский патент №275997В), публикации патентной заявки Японии №Hei 7-107055 (Патент США №5314883, Европейский патент №482208В) и в выкладке патентной заявки Японии №Hei 7-252237 (Патент США №5750523, Европейский патент №742211 А) раскрыто профилактическое или терапевтическое применение производного 3(2Н)-пиридазинона, соединения по настоящему изобретению, в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов, кардиотонического лекарственного средства, сосудорасширяющего или анти-SRS-A (медленно реагирующие, вызывающие анафилаксию средства) лекарственного средства для профилактики или лечения различных тромботических заболеваний, ишемических заболеваний, гипертензии, астмы или аллергических реакций немедленного типа и так далее, но в этих документах не содержится никаких предложений или каких-либо упоминаний относительно возможного применения для лечения нарушений функции эрекции.
Кроме того, также упоминалось, что производное 3(2Н)-пиридазинона, соединения по настоящему изобретению, также обладает как ингибиторной активностью в отношении фосфодиэстеразы III (PDE III), так и ингибиторной активностью в отношении фосфодиэстеразы V (PDE V) в тромбоцитах (Jpn.J.Pharmacol., vol.67, Suppl. I, p.274 (1995)).
Однако нет никаких упоминаний, касающихся ингибиторной активности этих ферментов в пещеристом теле.
С другой стороны, сообщалось о том, что специфические ингибиторы PDE III или специфические ингибиторы PDE V являются эффективными в качестве лекарственных средств для лечения нарушения функции эрекции (Int. J. Impotence Res., vol.4, Suppl.2, p.11 (1992), J.Urol., vol.152, pp.2159-2163 (1994), J.Urol., vol.159, pp.1390-1393 (1994), etc.). Однако нет никаких предложений или каких-либо упоминаний, касающихся случая совместного применения специфических ингибиторов PDE III и специфических ингибиторов PDE V, либо лекарственных средств, обладающих как ингибиторной активностью в отношении PDE III, так и ингибиторной активностью в отношении PDE V.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединение по изобретению является полезным в лечении нарушения функции эрекции, и оно является значительно более активным в сравнении с известными из предшествующего уровня техники методами лечения.
Нарушение функции эрекции вызывается старением, стрессом или такими заболеваниями, как диабет и гиперлипидемия, и представляет заболевание, характеризующееся невозможностью достижения или поддержания достаточной эрекции для полового акта. Распространенность этого заболевания увеличивается с каждым годом, и, например, по оценкам, только в США 20 миллионов мужчин страдают нарушением функции эрекции.
Существуют различные способы лечения нарушения функции эрекции, и лекарственная терапия является одним из общепринятых методов лечения.
Например, применяют способ, в котором простагландин Е1 вводят интракавернозным или интрауретральным путем. В случае интракавернозной инъекции, несмотря на то, что лечение является быстродействующим и высокоэффективным, оно сопровождается болью в области полового члена и персистентной ригидностью полового члена. Кроме того, несмотря на то, что интрауретральное введение решает проблемы, связанные с интракавернозной инъекцией, оно приводит к снижению эффективности. Более того, эти методы лечения имеют серьезные недостатки, связанные с их дороговизной, а также с неудобствами, которые они вызывают.
Кроме того, хотя предполагают возможность использования специфических ингибиторов PDE III, представленных милриноном, в качестве средств для лечения нарушения функции эрекции, существует проблема, связанная с неблагоприятными побочными эффектами этих средств, оказываемыми на систему кровообращения, например, на сердце и кровеносные сосуды.
Кроме того, хотя ингибиторы PDE V, типичными представителями которых являются запринаст и силденафил, являются эффективными против органического нарушения функции эрекции, проблема в том, что они неэффективны против психогенного нарушения функции эрекции. И помимо этого, сообщалось о том, что силденафил связан с побочными эффектами, такими как нарушение зрения.
Учитывая вышеизложенное, существует необходимость в лекарственном средстве, обладающем как более высокой эффективностью, так и безопасностью для использования в качестве средства для лечения нарушения функции эрекции. Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение лучшего средства для лечения нарушения функции эрекции.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к средству для лечения нарушения функции эрекции, включающему в качестве активного ингредиента производное 3(2Н)-пиридазинона формулы (I):
где R1 представляет атом водорода, C1-4 алкильную группу, C3-4 алкенильную группу или (CH2)nCOzR5, n представляет целое число от 1 до 4 и R5 представляет атом водорода или C1-4 алкильную группу;
R2 представляет атом водорода или C1-4 алкильную группу;
R3 и R4 каждый независимо представляет атом водорода или C1-3 алкильную группу;
А представляет простую связь или C1-11 алкилен с прямой или разветвленной цепью, в котором атом углерода в прямой цепи может быть замещен одной группой OR2 (R2 имеет указанные выше значения);
Х представляет атом хлора, атом брома, атом водорода или цианогруппу;
Y означает любое из указанных ниже (1)-(13):
(1) CO2R5 (R5 имеет указанные выше значения);
(2) цианогруппу; (3) OR6 (R6 представляет атом водорода, C1-4 алкильную группу или фенильную группу), (4) тиенильную группу, (5) пиридильную группу,
где R7 и R8 каждый независимо представляет атом водорода, C1-4 алкильную группу, C3-8 циклоалкильную группу, фенильную группу, тиазолильную группу или тиадиазолильную группу; или R7 и R8 связаны вместе с образованием C2-8 алкилена с прямой или разветвленной цепью, который может быть замещен C1-3 алкильной группой или фенильной группой, или с образованием морфолинового кольца с атомом азота;
где R5 имеет определенные выше значения; и R9 представляет фенильную группу, которая может быть замещена атомом водорода, C1-4 алкильную группу или атом галогена;
где R10 и R11 каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, C1-4 алкильную группу, C1-4 ациламино группу, OR5 (R5 имеет определенное выше значение), NHSO2R9 (R9 имеет определенные выше значения) или S(O)m-R12 (где m представляет целое число от 0 до 2 и R12 представляет C1-4 алкильную группу);
где R13 представляет атом водорода, R14 представляет фенильную группу; или R13 и R14 связаны вместе с образованием C2-8 алкилена, который может быть замещен C1-3 алкильной группой с прямой или разветвленной цепью;
где R15 представляет атом водорода или C1-4 алкильную группу, R16 представляет C1-4 алкильную группу; или R15 и R16 связаны вместе с образованием C2-8 алкилена, который может быть замещен C1-3 алкильной группой с прямой цепью;
где R17 и R18 каждый независимо представляет C1-4 алкильную группу; или R17 и R18 связаны вместе с образованием C2-8 алкилена, который может быть замещен C1-3 алкильной группой с прямой цепью;
где р принимает значения 1 или 2, k является целым числом от 0 до 3 и R19 представляет атом водорода или атом галогена, или
Ar имеет любое из значений (1)-(5):
где j принимает значения 0 или 1, R20 представляет атом водорода, атом галогена или OR12 (R12 имеет определенные выше значения),
где Z1 представляет атом кислорода или атом серы;
где R21 представляет атом водорода или OR5 (R5 имеет определенные выше значения),
где Z2 и Z3 каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, C1-4 алкильную группу, OR22 (R22 представляет атом водорода или C1-8 алкильную группу), O-A-Y1 (А1 представляет C1-8 алкилен с прямой или разветвленной цепью и Y1 представляет C1-4 алкильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена атомом галогена), CO2R5 (R5 имеет определенные выше значения) или
где R7 и R8 имеют определенные выше значения, или
где W образует C1-8 алкилен, который может быть замещен C1-3 алкильной группой с прямой цепью,
или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединение пиридазинона (I) по настоящему изобретению демонстрирует сильное действие по релаксации пещеристого тела и действие по повышению давления внутри пещеристого тела и может быть использовано в качестве средства для лечения нарушения функции эрекции.
Соединение пиридазинона (I) является эффективным в лечении нарушения функции эрекции как результат того, что оно обладает ингибиторной активностью как в отношении PDE III, так и в отношении PDE V, и демонстрирует значительно более высокую эффективность в сравнении с терапевтическими средствами предшествующего уровня техники.
Более того, оно является гораздо более действенным лекарственным средством для лечения нарушения функции эрекции, поскольку оно способно снижать неблагоприятные побочные эффекты, связанные с чрезмерным снижением давления крови, что присуще ингибиторам PDE V, а также связанные с действием на сердце, что наблюдается в случае использования ингибиторов PDE III.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет диаграмму, показывающую действие Соединения А на давление внутри пещеристого тела, продолжительность действия и AUC у анестезированных собак.
Фиг.2 представляет диаграмму, демонстрирующую действие на давление внутри пещеристого тела при совместном применении милринона и запринаста, продолжительность действия и AUC у анестезированных собак.
Лучший способ осуществления изобретения
Ниже описаны заместители для соединения по настоящему изобретению, представленного выше формулой (I), т.е. R1, R2, R3, R4, X, Y, А и Аr.
Конкретные примеры R1 могут включать атом водорода; метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу; 2-пропенильную группу, 2~метил-2-пропенильную группу; карбоксиметильную группу, 2-карбоксиэтильную группу, 3-карбоксипропильную группу, 4-карбоксибутильную группу, метоксикарбонилметильную группу, 2-метоксикарбонилэтильную группу, 3-метоксикарбонилпропильную группу, 4-метоксикарбонилбутильную группу, этоксикарбонилметильную группу, 2-этоксикарбонилэтильную группу, 3-этоксикарбонилпропильную группу, 4-этоксикарбонилбутильную группу, н-пропоксикарбонилметильную группу, изопропоксикарбонилметильную группу, 2-н-пропоксикарбонилэтильную группу, 2-изопропоксикарбонилэтильную группу, 3-н-пропоксикарбонилпропильную группу, 3-изопропоксикарбонилпропильную группу, 4-н-пропоксикарбонилбутильную группу, 4-изопропоксикарбонилбутильную группу, н-бутоксикарбонилметильную группу, изобутоксикарбонилметильную группу, втор-бутоксикарбонилметильную группу, трет-бутоксикарбонилметильную группу, 2-н-бутоксикарбонилметильную группу, 2-изобутоксикарбонилэтильную группу, 2-втор-бутоксикарбонилэтильную группу, 2-трет-бутоксикарбонил-этильную группу, 3-н-бутоксикарбонилпропильную группу, 3-изобутоксикарбонилпропильную группу, 3-втор-бутоксикарбонилпропильную группу, 3-изобутоксикарбонилпропильную группу, 4-н-бутоксикарбонилбутильную группу, 4-изобутоксикарбонилбутильную группу, 4-втор-бутоксикарбонилбутильную группу, 4-трет-бутоксикарбонилбутильную группу и т.д., предпочтительно атом водорода, этильную группу и изопропильную группу, более предпочтительно атом водорода.
Конкретные примеры R2 могут включать атом водорода; метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу и трет-бутильную группу, более предпочтительно атом водорода и метильную группу.
Конкретные примеры R3 и R4 могут включать атом водорода; метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу и изопропильную группу, более предпочтительно атом водорода.
А представляет простую связь или C1-11 алкилен с прямой или разветвленной цепью, в котором один атом углерода прямой цепи может быть замещен одной гидроксильной группой или C1-4 алкокси группой, и конкретно включает простую связь; метилен, гидроксиметилен, метоксиметилен, этоксиметилен, пропоксиметилен, бутоксиметилен, этилен, 1-гидроксиэтилен, 2-гидроксиэтилен, 1-метоксиэтилен, 2-метоксиэтилен, 1-этоксиэтилен, 2-этоксиэтилен, 1-пропоксиэтилен, 2-пропоксиэтилен, 1-бутоксиэтилен, 2-бутоксиэтилен, пропилен, 1-гидроксипропилен, 2-гидроксипропилен, 3-гидроксипропилен, 1-метоксипропилен, 2-метоксипропилен, 3-метоксипропилен, 1-этоксипропилен, 2-этоксипропилен, 3-этоксипропилен, 1-пропоксипропилен, 2-пропоксипропилен, 3-пропоксипропилен, 1-бутоксипропилен, 2-бутоксипропилен, 3-бутоксипропилен, бутилен, 1-гидроксибутилен, 2-гидроксибутилен, 3-гидроксибутилен, 4-гидроксибутилен, 1-метоксибутилен, 2-метоксибутилен, 3-метоксибутилен, 4-метоксибутилен, 1-этоксибутилен, 2-этоксибутилен, 3-этоксибутилен, 4-этоксибутилен, 1-пропоксибутилен, 2-пропоксибутилен, 3-пропоксибутилен, 4-пропоксибутилен, 1-бутоксибутилен, 2-бутоксибутилен, 3-бутоксибутилен, 4-бутоксибутилен, пентилен, 1-гидроксипентилен, 2-гидроксипентилен, 3-гидроксипентилен, 4-гидроксипентилен, 5-гидроксипентилен, 6-гидроксигексилен, гептилен, 7-гидроксигептилен, октилен, 8-гидроксиоктилен, нонилен, 9-гидроксинонилен, деканилен, 10-гидроксидеканилен, ундеканилен, 11-гидроксиундеканилен, гидроксиметилметилен, этилгидроксиметилен, гидроксипропилметилен, метоксиметилметилен, метилметилен, этилметилен, пропилметилен, диметилметилен, диэтилметилен, дипропилметилен, этилметилметилен, метилпропилметилен, 1-гидрокси-1-метилэтилен, 1-этил-1-гидроксиэтилен, 1-гидрокси-1-пропилэтилен, 1-метокси-1-метилэтилен, 1-гидрокси-2-метилэтилен, 2-этил-1-гидроксиэтилен, 1-гидрокси-2,2-диметилэтилен, 2,2-диэтил-1-гидроксиэтилен, 1-метокси-2,2-диметилэтилен, 2-гидрокси-1-метилэтилен, 1-этил-2-гидроксиэтилен, 2-гидрокси-1,1-диметилэтилен, 1,1-диэтил-2-гидроксиэтилен, 2-метокси-1,1-диметилэтилен, 1-метилэтилен, 1,1-диметилэтилен, 1,1-диэтилэтилен, 2-метилэтилен, 2,2-диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен, 2,2-диэтилэтилен, 1,1,2,2-тетраметилэтилен, 1-гидрокси-1-метилпропилен, 1-метокси-1-метилпропилен, 1-гидрокси-2-метилпропилен, 1-метокси-2-метилпропилен, 1-гидрокси-3-метилпропилен, 1-метокси-3-метилпропилен, 1-гидрокси-2,2-диметилпропилен, 1-метокси-2,2-диметилпропилен, 2,2-диэтил-1-гидроксипропилен, 1-гидрокси-3,3-диметилпропилен, 1-метокси-3,3-диметилпропилен, 3,3-диэтил-1-гидроксипропилен, 1-гидрокси-2,2,3,3-тетраметилпропилен, 2-гидрокси-1-метилпропилен, 2-метокси-1-метилпропилен, 2-гидрокси-2-метилпропилен, 2-метокси-2-метилпропилен, 2-гидрокси-3-метилпропилен, 2-метокси-3-метилпропилен, 2-гидрокси-1,1-диметилпропилен, 2-метокси-1,1-диметилпропилен, 1,1-диэтил-2-гидроксипропилен, 2-гидрокси-3,3-диметилпропилен, 2-метокси-3,3-диметилпропилен, 3,3-диэтил-2-гидроксипропилен, 2-гидрокси-1,1,3,3-тетраметилпропилен, 3-гидрокси-1-метилпропилен, 3-метокси-1-метилпропилен, 3-гидрокси-2-метилпропилен, 3-метокси-2-метилпропилен, 3-гидрокси-3-метилпропилен, 3-метокси-3-метилпропилен, 3-гидрокси-1,1-диметилпропилен, 3-метокси-1,1-диметилпропилен, 1,1-диэтил-3-гидроксипропилен, 3-гидрокси-2,2-диметилпропилен, 3-метокси-2,2-диметилпропилен, 2,2-диэтил-3-гидроксипропилен, 3-гидрокси-3-метилпропилен, 3-гидрокси-1,1,2,2-тетраметилпропилен, 1-метилпропилен, 1-этилпропилен, 1-пропилпропилен, 2-метилпропилен, 2-этилпропилен, 2-пропилпропилен, 3-метилпропилен, 3-этилпропилен, 3-пропилпропилен, 1,1-диметилпропилен, 2,2-диметилпропилен, 3,3-диметилпропилен, 1,1-диэтилпропилен, 2,2-диэтилпропилен, 3,3-диэтилпропилен, 1,1-дипропилпропилен, 2,2-дипропилпропилен, 3,3-дипропилпропилен, 2,2-диметил-1-гидроксибутилен, 2,2-диметил-1-метоксибутилен, 3,3-диметил-1-гидроксибутилен, 3,3-диметил-1-метоксибутилен, 4,4-диметил-1-гидроксибутилен, 4,4-диметил-1-метоксибутилен, 1,1-диметил-2-гидроксибутилен, 1,1-диметил-2-метоксибутилен, 3,3-диметил-2-гидроксибутилен, 3,3-диметил-2-метоксибутилен, 4,4-диметил-2-гидроксибутилен, 4,4-диметил-2-метоксибутилен, 1,1-диметил-3-гидроксибутилен, 1,1-диметил-3-метоксибутилен, 2,2-диметил-3-гидроксибутилен, 2,2-диметил-3-метоксибутилен, 4,4-диметил-3-гидроксибутилен, 4,4-диметил-3-метоксибутилен, 1,1-диметил-4-гидроксибутилен, 1,1-диметил-4-метоксибутилен, 2,2-диметил-4-гидроксибутилен, 2,2-диметил-4-метоксибутилен, 3,3-диметил-4-гидроксибутилен, 3,3-диметил-4-метоксибутилен, 5,5-диметилпентилен, 6,6-диметилгексилен, 7,7-диметилгептилен, 8,8-диметилоктилен и т.д., предпочтительно C1-5 алкилен и ω-диалкил- или ω-гидроксиалкилен в углеродной цепи этих соединений.
Конкретные примеры Y могут включать карбоксильную группу, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, втор-бутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу; 2-тиенильную группу, 3-тиенильную группу, 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу, 4-пиридильную группу; цианогруппу; гидроксильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу; феноксигруппу; карбамоильную группу, N-метиламинокарбонильную группу, N-этиламинокарбонильную группу, N-н-пропиламинокарбонильную группу, N-изопропиламинокарбонильную группу, N-н-бутиламинокарбонильную группу, N-изобутиламинокарбонильную группу, N-втор-бутиламинокарбонильную группу, N-трет-бутиламинокарбонильную группу; N-циклопропиламинокарбонильную группу, N-циклобутиламинокарбонильную группу, N-циклопентиламинокарбонильную группу, N-циклогексиламинокарбонильную группу, N-циклогептиламинокарбонильную группу, N-циклооктиламинокарбонильную группу; N-фениламинокарбонильную группу, N-2-тиазолиламинокарбонильную группу, N-4-тиазолиламинокарбонильную группу, N-5-тиазолиламинокарбонильную группу, N-2-тиадиазолиламинокарбонильную группу, N-5-тиадиазолиламинокарбонильную группу, 1-азиридинкарбонильную группу, 1-азетидинкарбонильную группу, 1-пирролидинкарбонильную группу, 1-пиперидинкарбонильную группу, 1-гомопиперидинкарбонильную группу, 1-(2,5-диметил)пирролидинкарбонильную группу, 1-(2,6-диметил)пиперидинкарбонильную группу, 1-(3-фенил)пирролидинкарбонильную группу, 1-(4-фенил)пиперидинкарбонильную группу, 1-морфолинкарбонильную группу; N-метилсульфониламиногруппу, N-этилсульфониламиногруппу, N-н-пропилсульфониламиногруппу, N-изопропилсульфониламиногруппу, N-н-бутилсульфониламиногруппу, N-изобутилсульфониламиногруппу, N-втор-бутилсульфониламиногруппу, N-трет-бутилсульфониламиногруппу, N-фенилсульфониламино группу, фенилсульфониламино группу, в которой орто-положение, мета-положение или пара-положение в бензольном кольце замещено метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, втор-бутильной группой, трет-бутильной группой, атомом фтора, атомом хлора, атомом брома или атомом иода; фенильную группу или моно- или дизамещенную фенильную группу, в которой произвольное(ые) положение(я) на бензольном кольце является/являются каждое независимо замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из метильной группы, этильной группы, н-пропильной группы, изопропильной группы, н-бутильной группы, изобутильной группы, втор-бутильной группы, трет-бутильной группы, атома фтора, атома хлора, атома брома или атома иода, формиламиногруппы, ацетиламиногруппы, пропиониламиногруппы, бутириламиногруппы, метилсульфониламиногруппы, этилсульфониламиногруппы, н-пропил-сульфониламиногруппы, изопропилсульфониламиногруппы, н-бутил-сульфониламиногруппы, изобутилсульфониламиногруппы, втор-бутилсульфониламиногруппы, трет-бутилсульфониламиногруппы, фенилсульфониламиногруппы, гидроксильной группы, метоксигруппы, этоксигруппы, н-пропоксигруппы, изопропоксигруппы, н-бутоксигруппы, изобутоксигруппы, втор-бутоксигруппы, трет-бутоксигруппы, метилтиогруппы, этилтиогруппы, н-пропилтиогруппы, изопропилтиогруппы, н-бутилтиогруппы, изобутилтиогруппы, втор-бутилтиогруппы, трет-бутилтиогруппы, метилсульфоксидной группы, этилсульфоксидной группы, н-пропилсульфоксидной группы, изопропилсульфоксидной группы, н-бутил-сульфоксидной группы, изобутилсульфоксидной группы, втор-бутилсульфоксидной группы, трет-бутилсульфоксидной группы, метилсульфонильной группы, этилсульфонильной группы, н-пропилсульфонильной группы, изопропилсульфонильной группы, н-бутилсульфонильной группы, изобутилсульфонильной группы, втор-бутилсульфонильной группы, трет-бутилсульфонильной группы; бензоиламиногруппу, 1-(2-оксо)азетидинильную группу, 1-(2-оксо)пирролидинильную группу, 1-(2-оксо)пиперидинильную группу, 1-(2-оксо)гомопиперидинильную группу, 1-(2-оксо-3,3-диметил)пирролидинильную группу, 1-(2-оксо-4,4-диметил)пирролидинильную группу, 1-(2-оксо-5,5-диметил)пирролидинильную группу; N-метоксикарбониламиногруппу, N-этоксикарбониламиногруппу, N-н-пропоксикарбониламиногруппу, N-изопропоксикарбониламиногруппу, N-н-бутоксикарбониламиногруппу, N-изобутоксикарбониламиногруппу, N-втор-бутоксикарбониламиногруппу, N-трет-бутоксикарбониламиногруппу, 3-(2-оксо)оксазолидинильную группу, 3-(2-оксо-5,5-диметил)оксазолидинильную группу, 3-(2-оксо-4,4-диэтил)оксазолидинильную группу, 3-(2-оксо-5,5-диэтил)оксазолидинильную группу; N,N-диалкилзамещенную аминогруппу, в которой метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа и трет-бутильная группа являются замещенными в произвольной комбинации; 1-азетидиногруппу, 1-пирролидиногруппу, 1-пиперидиногруппу, 1-(2,5-диметил)пирролидиногруппу, 1-(3,4-диметил)пирролидиногруппу, 1-(4,4-диметил)пиперидиногруппу, 1-(4-бензил)пиперазиногруппу, 1-(4-дифенилметил)пиперазиногруппу; 1-(4-замещенный бензил)пиперазинильную группу или 1-(4-дизамещенный фенилметил)пиперазинильную группу, в которой орто-положение, мета-положение или пара-положение бензольного кольца является/являются замещенными атомом фтора, атомом хлора, атомом брома или атомом иода; фениламинокарбонилоксигруппу или атомом брома или атомом иода; фениламинокарбонилоксигруппу или N,N-дизамещенную аминокарбонильную группу, в которой указанные выше N-замещенные аминокарбонильные группы замещены линейной или циклической алкильной группой, фенильной группой, тиазолильной группой или тиадиазолильной группой в произвольной комбинации; или N-алкилалкилсульфониламиногруппу, N-алкилфенилсульфониламиногруппу или N-алкил-алкоксикарбониламиногруппу, в которых атом азота алкилсульфониламиногруппы, фенилсульфониламиногруппы или алкоксикарбониламиногруппы, указанных выше, дополнительно замещен линейной или разветвленной C1-4 алкильной группой.
Конкретные примеры Х могут включать атом водорода, атом хлора, атом брома и цианогруппу, предпочтительно атом хлора, атом брома и цианогруппу.
Конкретные примеры Аr могут включать 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу, 4-пиридильную группу, замещенные 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу или 4-пиридильную группу, в которых 2-, 3-, 4-, 5- или 6-положение в пиридиновом кольце замещено атомом фтора, атомом хлора, атомом брома, атомом иода, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, изобутоксигруппой, втор-бутоксигруппой или трет-бутоксигруппой; группу, в которой пиридильная группа или замещенная пиридильная группа, указанная выше, замещена пиридил-N-оксидом, 2-фурильной группой, 3-фурильной группой, 2-тиенильной группой, 3-тиенильной группой, 1-нафтильной группой или 2-нафтильной группой; 1-нафтильную группу или 2-нафтильную группу, в которой произвольное положение в нафталиновом кольце замещено пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, изобутоксигруппой, втор-бутоксигруппой или трет-бутоксигруппой; и замещенную фенильную группу, которая замещена указанными далее 1 или 2 заместителями в произвольном положении(положениях) и в произвольной комбинации. Конкретные примеры заместителя могут включать атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, гидроксильную группу, линейную или разветвленную C1-8 алкоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу или пропилендиоксигруппу, в которой два смежных заместителя объединены вместе; или группу O-A1-Y1. В указанной группе А1 представляет линейный или разветвленный C1-8 алкилен и Y1 представляет фенильную группу, замещенную фенильную группу, в которой орто-положение, мета-положение или пара-положение в бензольном кольце замещено метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, втор-бутильной группой, трет-бутильной группой, атомом фтора, атомом хлора, атомом брома или атомом иода; карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, 1-циклическую аминокарбонильную группу, 1-морфолинкарбонильную группу, как определено выше для Y; карбамоильную группу, в которой два заместителя, выбранных из атома водорода, линейной, разветвленной или циклической алкильной группы, фенильной группы, тиазолильной группы и тиадиазолильной группы, связаны с атомом азота в произвольной комбинации, N-замещенную или N,N-дизамещенную аминокарбонильную группу.
Из них предпочтительные группы могут включать 3-пиридильную группу и группу типа 3-замещенной-4-метоксифенильной группы, но данное изобретение не ограничено этими конкретными примерами.
В описании вышеуказанных групп н означает нормальный, i означает изо, втор означает вторичный и трет означает третичный.
Предпочтительные соединения, представленные формулой (I), для использования по настоящему изобретению могут включать следующие соединения.
(1) Средство для лечения нарушения функции эрекции, представленное формулой (I), в которой R1 является атомом водорода, Х является атомом хлора или атомом брома и R3 и R4 оба являются атомами водорода.
(2) Средство для лечения нарушения функции эрекции, как указано выше в (1), где Аr представляет пиридильную группу, пиридил-N-оксид или фенильную группу, представленную формулой
где Z2 и Z3 каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, C1-4 алкильную группу или OR22 (R22 представляет атом водорода или C1-8 алкильную группу).
(3) Средство для лечения нарушения функции эрекции, описанное выше в любом из (1)-(2), в котором Y представляет карбамоильную группу формулы:
где R7 и R8 каждый независимо представляет атом водорода, C1-4 алкильную группу, C3-8 циклоалкильную группу или фенильную группу, или R7 и R8 связаны вместе с образованием C2-8 алкилена, который может быть замещен C1-3 алкильной группой или фенильной группой, или с образованием морфолинового кольца с атомом азота; или фенильную группу формулы:
где R10 и R11 каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, C1-4 алкильную группу, C1-4 ациламиногруппу, OR5 (R5 представляет атом водорода или C1-4 алкильную группу), NHSO2R9 (R9 представляет фенильную группу, которая может быть замещена атомом водорода, C1-4 алкильной группой или атомом галогена) или S(O)m-R12 (m является целым числом от 0 до 2 и R12 представляет C1-4 алкильную группу).
4) Средство для лечения нарушения функции эрекции, описанное выше в (1) или (3), где Аr представляет пиридильную группу, пиридил-N-оксид или фенильную группу, которая может быть замещена OR22 (R22 представляет C1-4 алкильную группу).
(5) Средство для лечения нарушения функции эрекции, описанное выше в любом из (1)-(4), где А представляет C1-8 алкилен с прямой или разветвленной цепью, в котором атом углерода прямой цепи может быть замещен одной гидроксильной группой (-ОН).
(6) Средство для лечения нарушения функции эрекции, описанное в любом из (1)-(5), где Y представляет фенильную группу формулы:
где R10 и R11 каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, C1-4 алкильную группу, C1-4 ациламиногруппу, OR5 (R5 представляет атом водорода или C1-4 алкильную группу), NHSO2R9 (R9 представляет фенильную группу, которая может быть замещена атомом водорода, C1-4 алкильной группой или атомом галогена) или S(O)m-R12 (m является целым числом от 0 до 2 и R12 представляет C1-4 алкильную группу).
(7) Средство для лечения нарушения функции эрекции, описанное выше в (6), где Y представляет фенильную группу, которая может быть замещена атомом галогена.
(8) Средство для лечения нарушения функции эрекции, описанное выше в любом из (4)-(7), где Аr представляет 3-пиридильную группу.
(9) Средство для лечения нарушения функции эрекции, описанное выше формулой (I), где соединение, представленное формулой (I), является 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазиноном или 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазиноном.
Соединение пиридазинона формулы (I) также включает стереоизомеры и оптические изомеры, а также фармакологически приемлемые соли по настоящему изобретению.
Соединение пиридазинона (I) и его фармакологически приемлемая соль являются известными соединениями, и эти соединения можно получить в соответствии со способами, раскрытыми, например, в выкладке японской патентной заявки №Sho 63-301870 (патент США №4978665, Европейский патент 275997 В), Японской патентной публикации №Hei 7-107055 (патент США №5314883, Европейский патент №482208 В) и в выкладке японской патентной заявки №Hei 7-252237 (патент США №5750523, Европейский патент 742211 А).
Производное пиридазинона и его фармакологически приемлемая соль по настоящему изобретению обладают превосходным действием в лечении нарушения функции эрекции у млекопитающих, таких как люди, собаки, коровы, лошади, кролики, мыши и крысы.
Доза производного пиридазинона (I) или его фармакологически приемлемой соли по настоящему изобретению может быть подобрана в соответствии с возрастом и весом тела пациента, а также степенью тяжести симптомов, и для взрослого человека доза обычно составляет 0,001 мг до 5 г в сутки и предпочтительно 0,005 до 1000 мг в сутки, при введении от одного раза до нескольких раз разделенной суточной дозы.
Примеры форм для введения производного пиридазинона (I) или его фармакологически приемлемой соли по настоящему изобретению включают формы для парентерального введения, такие как инъекции (подкожные, внутривенные, внутримышечные и внутрибрюшинные инъекции), мази, суппозитории и аэрозоли, а также формы для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, гранулы, пилюли, порошки, пастилки, жевательные формы, сиропы, растворы, эмульсии и суспензии. Пероральное введение является предпочтительным.
Соединения по настоящему изобретению составляют в форму для введения общепринятыми способами получения препаратов.
Таблетки, капсулы, гранулы и пилюли, порошки, пастилки и жевательные препараты для перорального введения можно получить общепринятыми способами с использованием порошков, пастилок, жевательных форм, носителя (например, сахарозы, лактозы, глюкозы, крахмала или маннита), связующего (например, сиропа, аравийской камеди, желатина, сорбита, трагаканта, метил-целлюлозы или поливинилпирролидона), разрыхлителя (например, крахмала, карбоксиметилцеллюлозы или ее кальциевой соли, микрокристаллической целлюлозы или полиэтиленгликоля), смазывающего вещества (например, талька, стеарата магния, стеарата кальция или двуокиси кремния), смягчающего вещества (например, лаурата натрия или глицерина) и так далее.
Кроме того, инъекции, аэрозоли, сиропы, растворы, эмульсии, суспензии и так далее получают общепринятыми способами с использованием растворителя (например, воды, этилового спирта, изопропилового спирта, пропиленгликоля, 1,3-бутиленгликоля или полиэтиленгликоля) для активного ингредиента, поверхностно-активного вещества (например, сложного сорбитанового эфира жирной кислоты, сложного эфира жирных кислот сорбитана и полиоксиэтилена, сложного эфира жирной кислоты и полиоксиэтилена полиоксиэтиленового эфира гидрированного касторового масла или лецитина), суспендирующего вещества (например, карбоксиметил натриевой соли, производных целлюлозы, таких как метилцеллюлоза, или натуральных смол, таких как трагакант или аравийская камедь), консерванта (например, сложного эфира параоксибензойной кислоты, хлорида бензалкония или сорбатов) и так далее. Суппозитории получают общепринятыми способами с использованием, например, масла какао, полиэтиленгликоля, ланолина, триглицеридов жирных кислот, кокосового масла и так далее.
Белый вазелин, жидкий парафин, высшие спирты, макроголовую мазь, гидрофильную мазь, водную гелевую основу и так далее используют для мазей, применяемых в качестве препаратов, которые абсорбируются через кожу.
Экспериментальные примеры и примеры
Далее изобретение описывается при помощи экспериментальных примеров и примеров, но настоящее изобретение никоим образом не ограничено этими примерами.
Соединение А (4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинона гидрохлорид) и соединение В (4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинона гидрохлорид), полученные традиционными способами, использовали в качестве реагентов. В качестве остальных реагентов использовали коммерчески доступные продукты.
Экспериментальный пример 1
Действие на давление внутри пещеристого тела посредством интракавернозной инъекции анестезированным собакам
Самцов коротконогих гончих собак с весом тела 10 кг анестезировали путем внутривенного введения пентобарбитала натрия дозой 35 мг/кг с последующей иммобилизацией животных в дорсальном положении на нагреваемом мате (SMS-2000J, Medical System Inc.) и введением канюли в трахею.
Крыльчатую иглу 23G для измерения внутреннего давления вводили в правое пещеристое тело и давление внутри пещеристого тела измеряли при помощи амплификатора измерения кровяного давления (AP-641G, Nihon Koden) с использованием датчика давления (Statham Р-50, Gould Co.). Помимо этого, крыльчатую иглу 23G для введения лекарственного средства вводили в правое пещеристое тело основания с последующей интракавернозной инъекцией нитропруссида натрия (SNP, 10-4 или 10-3 моль/л, 0,5 мл) и затем вводили лекарственное средство на стадии подтверждения повышения давления внутри пещеристого тела. Следует отметить, что для Соединения А и милринона использовали смесь диметилсульфоксид-этанол-физиологический раствор (1:2:30). Запринаст использовали после растворения в 1 моль/л водном растворе гидроксида натрия и доведения рН до около 9,5 с использованием 1 моль/л хлористоводородной кислоты.
Активность Соединения А оценивали непосредственно при введении в объеме 0,5 мл, начиная с самой низкой дозы, составляющей 0,243, 0,729, 2,43, 7,29, 24,3 и 72,9 мкг/тело (10-6, 3×10-6, 10-5, 3×10-5, 10-4 и 3×10-4 моль/л).
Действие милринона и запринаста оценивали при совместном введении милринона в количестве 106 мкг/тело (10-3 моль/л) и запринаста в количестве 136 мкг/тело (10-3 моль/л) с использованием 0,5 мл дозирующего объема каждого средства.
Данные давления внутри пещеристого тела вводили в полиграф (RM-600, Nihon Koden) и вместе с непрерывными записями на термографе записывали и делали выборки на внешнем запоминающем устройстве (жесткий диск) компьютера (Macintosh Perfoma 5260, Apple) с использованием системы циркуляционно-кинетического анализа (MP100WS, BIOPAC System) с применением программы циркуляционно-кинетического анализа (MP/VAS 3 Ver.1.0 beta 4.2, Physio-Tech Co., Ltd.). Максимальную степень изменения, протяженность во времени и площадь под кривой (AUC) давления внутри пещеристого тела подсчитывали с использованием программы циркуляционно-кинетического анализа на основе полученных данных.
Полученные значения были выражены в виде средней величины ± стандартная ошибка (С.О.) и подвергнуты статистической обработке, как указано ниже. Действие Соединения А испытывали по методу Dunnett с использованием в качестве контроля группы, получавшей растворитель. Сопутствующее действие милринона и запринаста анализировали двунаправленным анализом дисперсии. Уровень р<0,05 рассматривали как статистически значимый во всех испытаниях.
Результаты представлены на фиг.1 и фиг.2.
i) Непосредственное действие на давление внутри пещеристого тела.
Соединение А повышало давление внутри пещеристого тела дозозависимым образом примерно от 0,243 до 72,9 мкг/тело (10-6 до 3×10-4 моль/л). Значительный эффект наблюдали в отношении максимальной степени изменения и продолжительности действия при дозе 2,43 мкг/тело (10-5 моль/л) и выше. Как результат, подобные эффекты наблюдали также для AUC (фиг.1).
Следует отметить, что на фиг.1 звездочка (*) указывает присутствие значительной разницы при р<0,05 в результате осуществления теста Dunnett с использованием группы введения растворителя в качестве контроля.
Кроме того, на фиг.1 две звездочки (**) указывают присутствие значительной разницы при р<0,01 в результате осуществления теста Dunnett с использованием группы введения растворителя в качестве контроля.
ii) Эффект совместного введения милринона и запринаста.
Совместное введение милринона в количестве 106 мкг/тело (10-3 моль/л) и запринаста в количестве 136 мкг/тело (10-3 моль/л) значительно повышало давление внутри пещеристого тела в сравнении с введением только одного из этих лекарственных средств, и наблюдали значительный синергический эффект в отношении продолжительности действия и AUC (фиг.2).
Следует отметить, что на фиг.2 две звездочки (**) указывают присутствие значительной разницы при р<0,01 в результате введения только милринона или запринаста и осуществления двунаправленного анализа дисперсии.
Экспериментальный пример 2
Релаксационное действие на вызванное норэпинефрином сокращение в изолированном пещеристом теле кроликов
Кроликов умерщвляли венесекцией после отделения сонной артерии под анестезией пентобарбиталом натрия. Половой член сразу отделяли и помещали в раствор Krebs-Henseleit (композиция (ммоль/л): NaCl 118,4, КСl 4,7, CaCl2 2,5, MgSO4 1,2, КН2PО3 1,2, NаНСО3 25,0, глюкоза 11,1), который соответствующим образом аэрировали 95% O2/ 5% СO2. После отсечения соединительной ткани половой член разрезали вдоль на две секции таким образом, что половина уретры присутствовала в каждой секции, используя в качестве разграничительной черты продолжение серединной линии тела. Каждый препарат подвешивали при помощи захватывающего приспособления FD (ТВ-611 T, Nihon Koden) при растягивающем напряжении 0,5 г (около 5 мН) для нагрузки в питательном растворе, состоящем из 20 мл бани для органов, поддерживаемой при температуре 37°С. Сокращения регистрировали как изометрические сокращения на термографе (WT-685G, Nihon Koden) после амплификации при помощи переносного усилителя (AP-621G, Nihon Koden). После того как через каждые 20 минут дважды заменяли питательный раствор и давали раствору уравновеситься, была подтверждена реактивность для каждого препарата при наблюдении сокращения до 1 мкмоль/л норэпинефрина. После стабилизации сокращения препарат промывали, заменяя питательный раствор, после чего раствор еще дважды заменяли каждые 20 минут для уравновешивания.
Для начала каждый препарат подвергали сокращению норэпинефрином (конечная концентрация: 1 мкмоль/л). Препарат, для которого в этот момент достигали стабильного напряжения, использовали в эксперименте. Каждое лекарственное средство вводили кумулятивно в 10-кратных пропорциях и затем наблюдали за реакцией. Максимальную реакцию релаксации определяли с применением папаверина гидрохлорида (конечная концентрация: 100 мкмоль/л).
Степень ингибирования при каждой концентрации подсчитывали, принимая за 0% ингибирования напряжение во время добавления норэпинефрина и принимая за 100% ингибирования напряжение во время максимальной реакции релаксации, вызванной добавлением папаверина гидрохлорида, с последующим расчетом показателя концентрации, при которой степень ингибирования составляла 50% (IC50).
Полученные результаты представлены в табл.1 и 2.
i) Непосредственное релаксационное действие на вызванное норэпинефрином сокращение в пещеристом теле кролика.
Все лекарственные средства показали дозозависимое релаксационное действие. Значения IC50 для каждого соединения представлены в табл. 1. Действие Соединения А было самым сильным.
ii) Релаксационное действие на вызванное норэпинефрином сокращение в выделенном пещеристом теле кролика в присутствии SNP и метилового эфира N-омега-нитро-L-аргинина (L-NAME).
Действие Соединения А было усилено примерно в два раза путем предварительной обработки SNP (1 нмоль/л) и уменьшено примерно вполовину путем предварительной обработки L-NAME (1 ммоль/л). С другой стороны, действие запринаста было ослаблено до 1/18 или менее путем предварительной обработки L-NAME (1 ммоль/л).
Экспериментальный пример 3
Релаксационное действие на вызванное норэпинефрином сокращение в выделенной грудной аорте кроликов
Осуществляли процедуру, как описано в экспериментальном примере 2, за исключением того, что выделяли грудную аорту и приготавливали в форме спинальной полоски, и того, что для нагрузки использовали 1 г (около 10 мН) растягивающего напряжения.
Результаты представлены в табл.3 и 4.
i) Непосредственное релаксационное действие на вызванное норэпинефрином сокращение в выделенной грудной аорте кролика.
Соединение А показало дозозависимое релаксационное действие, и его значение IC50 составило 2,65 мкмоль/л. При сравнении с действием на пещеристое тело в экспериментальном примере 2, действие на пещеристое тело было примерно в 8 раз более сильным, чем действие на аорту.
ii) Релаксационное действие на вызванное норэпинефрином сокращение в выделенной грудной аорте кролика в присутствии SNP.
На действие Соединения А никак не влияла предварительная обработка SNP (1 нмоль/л), и полученные результаты отличались от результатов действия на пещеристое тело в экспериментальном примере 2.
Экспериментальный пример 4
Действие на выделенную сердечную мышцу морской свинки
После того как самцов морских свинок Hartley умерщвляли венесекцией, сердце выделяли и переносили в раствор Krebs-Henseleit и соответствующим образом аэрировали 95% O2/5% СO2. Затем сердце сразу разделяли на предсердия и желудочки и готовили препарат папиллярной мышцы из правого желудочка и препарат правого предсердия. Каждый препарат подвешивали при помощи захватывающего приспособления FD (TB-611T, Nihon Koden) при растягивающем напряжении 0,5 г (около 5 мН) для нагрузки в питательном растворе, состоящем из 20 мл бани для органов, поддерживаемой при температуре 31°С.
Автоматическое сокращение правого предсердия амплифицировали при помощи переносного усилителя (AP-600G, Nihon Koden), затем регистрировали напряжение и количество сокращений при помощи счетчика частоты сердечных сокращений (AT600G, Nihon Koden). Для папиллярной мышцы применяли электрический стимул с прямоугольными волнами с использованием электростимулятора (SEN-3201, Nihon Koden) через биполярные платиновые электроды с последующей амплификацией полученного напряжения переносным усилителем (AP-600G, Nihon Koden) и ведением записей при помощи записывающего устройства.
Препараты правого предсердия уравновешивали, заменяя питательный раствор дважды через каждые 20 минут, после чего подтверждали реактивность каждого препарата путем наблюдения количества сокращений в присутствии 0,1 мкмоль/л изопротеренола. После того как количество сокращений стабилизировалось, препараты промывали, заменяя питательный раствор, и дополнительно уравновешивали, заменяя раствор еще два раза каждые 20 минут. Каждое лекарственное средство вводили кумулятивно и затем наблюдали за реакцией. Действие лекарственного средства оценивали путем определения степени изменения, вызванной лекарственным средством, принимая за 100% разницу между максимальной реакцией, вызванной изопротеренолом, и тем, что было до введения лекарственного средства, а затем подсчитывая значение ЕС30 как концентрацию, при которой действие лекарственного средства составило 30% в отношении количества сокращений на основании этой оценки изменения.
Препараты папиллярной мышцы были уравновешены путем замены питательного раствора дважды каждые 20 минут с последующим кумулятивным введением изопротеренола (конечная концентрация: 0,03 мкмоль/л) и наблюдением силы сокращения для подтверждения реактивности каждого препарата. После того как эту процедуру повторили снова, препараты были дополнительно уравновешены путем замены питательного раствора дважды каждые 20 минут. Каждое лекарственное средство вводилось кумулятивно с последующим наблюдением за реакцией. Действие лекарственного средства оценивали путем определения степени изменения, вызванной лекарственным средством, принимая за 100% разницу между максимальной реакцией, вызванной вторым введением изопротеренола, и тем, что было до введения лекарственного средства, а затем подсчитывая значение ЕС30 как концентрацию, при которой действие лекарственного средства составило 30% в отношении силы сокращений на основании этой оценки изменения.
Результаты представлены в табл.5.
i) Действие на выделенную сердечную мышцу морской свинки
Соединение А не увеличивало частоту сердечных сокращений или силу сокращения до 30% или более при концентрации до 30 мкмоль/л. С другой стороны, значения ЕС30 в отношении количества сокращений и силы сокращения, вызванных милриноном, составляли 11,7 мкмоль/л и 33,9 мкмоль/л, соответственно, и наблюдалось действие этого соединения на сердце.
При сравнении с действием на пещеристое тело в экспериментальном примере 2, в отличие от действия на сердце милринона, составляющего 1/2 от действия на пещеристое тело, действие на сердце Соединения А составляет менее 1/90 от действия этого соединения на пещеристое тело.
На основании указанных выше результатов экспериментов было обнаружено следующее.
Поскольку соединение пиридазинона (I) по настоящему изобретению повышало давление внутри пещеристого тела во время интракавернозной инъекции анестезированным собакам и показало релаксационное действие на выделенное пещеристое тело кролика, было сделано предположение, что оно является эффективным для лечения нарушения функции эрекции.
Синергический эффект, полученный при совместном использовании ингибитора PDE III, милринона, и ингибитора PDE V, запринаста, наблюдали у анестезированных собак. На основании вышеизложенного было сделано предположение, что обе ингибиторные активности в отношении PDE III и PDE V являются составляющими сильного действия соединения пиридазинона (I) по настоящему изобретению, которое вызывает повышение давления внутри пещеристого тела. Более того, было также ясно продемонстрировано, что совместная терапия с использованием ингибиторов PDE III и PDE V приводит к значительному повышению эффективности.
Поскольку соединение пиридазинона (I) по настоящему изобретению является менее восприимчивым к действию ингибитора синтеза моноокиси азота, L-NAME, чем ингибитор PDE V, запринаст, было также сделано предположение, что оно является эффективным для лечения психогенного нарушения функции эрекции, где ингибиторы PDE V являются минимально эффективными.
Хотя действие соединения пиридазинона (I) по настоящему изобретению усиливается в пещеристом теле при совместном использовании с донором моноокиси азота, SNP, который обладает способностью активировать гуанилатциклазу, поскольку не наблюдали повышенного действия на аорту, было сделано предположение, что оно способно ослаблять побочные эффекты, связанные с чрезмерным снижением кровяного давления, вызываемого ингибиторами PDE V.
Соединение пиридазинона (I) по настоящему изобретению, согласно наблюдениям, едва ли оказывало какое-либо действие на сердце, и такие действия на сердце, как повышенная частота сердечных сокращений и сила сокращений, наблюдаемые с использованием ингибиторов PDE III, считаются слабыми.
Промышленная применимость
Соединение пиридазинона (I) по настоящему изобретению обладает ингибиторной активностью как в отношении PDE III, так и в отношении PDE V, и является полезным в качестве средства для лечения нарушения функции эрекции, и оно является более полезным в сравнении с терапевтическими методами предшествующего уровня техники.
Claims (1)
- Средство для лечения нарушения функции эрекции, содержащее производное 3(2Н)-пиридазинона, которое является 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазиноном или 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазиноном или его фармацевтически приемлемой солью.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34679898 | 1998-12-07 | ||
| JP10/346798 | 1998-12-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001118846A RU2001118846A (ru) | 2003-04-20 |
| RU2229885C2 true RU2229885C2 (ru) | 2004-06-10 |
Family
ID=18385894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001118846/15A RU2229885C2 (ru) | 1998-12-07 | 1999-11-30 | Средство для лечения нарушения функции эрекции |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1157694A4 (ru) |
| KR (1) | KR100633869B1 (ru) |
| CN (1) | CN1163230C (ru) |
| AU (1) | AU768825B2 (ru) |
| CA (1) | CA2353956C (ru) |
| CZ (1) | CZ20012020A3 (ru) |
| IL (2) | IL143530A0 (ru) |
| NO (1) | NO321797B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ512754A (ru) |
| RU (1) | RU2229885C2 (ru) |
| SK (1) | SK286984B6 (ru) |
| TW (1) | TW585767B (ru) |
| UA (1) | UA73104C2 (ru) |
| WO (1) | WO2000033845A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200105429B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2536425C2 (ru) * | 2013-01-17 | 2014-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" | Фармацевтическая композиция, содержащая силденафил цитрат, и способ ее приготовления |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2356555C2 (ru) * | 2003-12-26 | 2009-05-27 | Ниссан Кемикал Индастриз, ЛТД | Антинейтрофильное средство |
| US20070161642A1 (en) * | 2004-02-09 | 2007-07-12 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Drug for inhibiting vascular intimal hyperplasia |
| JP6865933B2 (ja) | 2018-02-23 | 2021-04-28 | 株式会社Ｍｅｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ | 勃起不全治療剤 |
| CN113546049B (zh) * | 2021-04-30 | 2023-03-17 | 贵州汉方药业有限公司 | 一种柔性丸剂药物黏合剂及使用该黏合剂制成的柔性丸剂 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4978665A (en) * | 1987-01-20 | 1990-12-18 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 3(2H)pyridazinone, and antagonistic agent against SRS-A containing it |
| US5314883A (en) * | 1990-04-25 | 1994-05-24 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 5-heteroarylamino-6-oxy-substituted 3(2H)-pyridazinones |
| US5750523A (en) * | 1994-01-25 | 1998-05-12 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Pyridazinone derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW326041B (en) * | 1993-12-16 | 1998-02-01 | Nippon Nouyaku Kk | Pyridazinone derivatives, their production process and their use for inhibition of platelet aggregation |
| IL112695A (en) * | 1994-02-22 | 1999-04-11 | Green Cross Corp | Pharmaceutical compositions containing pyridazinone derivatives |
| WO1998007430A1 (en) * | 1996-08-20 | 1998-02-26 | Eisai Co., Ltd. | Remedy for erection failure comprising fused pyridazine compound |
| TW482675B (en) * | 1997-01-31 | 2002-04-11 | Green Cross Corp | Compositions for oral administration containing pyridazinone compounds technical field of the invention |
| KR100559192B1 (ko) * | 1997-08-28 | 2006-03-13 | 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 | 혈관신생 촉진제 및 혈관신생 작용증강제 |
| WO1999021558A2 (en) * | 1997-10-28 | 1999-05-06 | Vivus, Inc. | Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
-
1999
- 1999-11-30 CZ CZ20012020A patent/CZ20012020A3/cs unknown
- 1999-11-30 NZ NZ512754A patent/NZ512754A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-30 CN CNB998141860A patent/CN1163230C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-30 WO PCT/JP1999/006693 patent/WO2000033845A1/ja not_active Ceased
- 1999-11-30 KR KR1020017006978A patent/KR100633869B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-30 RU RU2001118846/15A patent/RU2229885C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-30 SK SK706-2001A patent/SK286984B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-30 CA CA002353956A patent/CA2353956C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-30 UA UA2001074743A patent/UA73104C2/uk unknown
- 1999-11-30 IL IL14353099A patent/IL143530A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-30 EP EP99973258A patent/EP1157694A4/en not_active Withdrawn
- 1999-11-30 AU AU14131/00A patent/AU768825B2/en not_active Ceased
- 1999-12-06 TW TW088121327A patent/TW585767B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-29 NO NO20012616A patent/NO321797B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-03 IL IL143530A patent/IL143530A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-02 ZA ZA200105429A patent/ZA200105429B/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4978665A (en) * | 1987-01-20 | 1990-12-18 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 3(2H)pyridazinone, and antagonistic agent against SRS-A containing it |
| US5314883A (en) * | 1990-04-25 | 1994-05-24 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 5-heteroarylamino-6-oxy-substituted 3(2H)-pyridazinones |
| US5750523A (en) * | 1994-01-25 | 1998-05-12 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Pyridazinone derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| STIEF C.G., UCKERT S., BECKER A.J., TRUSS M.C., JONAS U. The effect of the specific phosphodiesterase (PDE) inhibitors on human and rabbit cavernous tissue in vitro and in vivo. J. UROL. 1998 APR, 159(4):1390-3. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2536425C2 (ru) * | 2013-01-17 | 2014-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" | Фармацевтическая композиция, содержащая силденафил цитрат, и способ ее приготовления |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100633869B1 (ko) | 2006-10-16 |
| CA2353956C (en) | 2008-10-28 |
| EP1157694A1 (en) | 2001-11-28 |
| CN1329492A (zh) | 2002-01-02 |
| CA2353956A1 (en) | 2000-06-15 |
| SK286984B6 (sk) | 2009-08-06 |
| AU768825B2 (en) | 2004-01-08 |
| CN1163230C (zh) | 2004-08-25 |
| TW585767B (en) | 2004-05-01 |
| NZ512754A (en) | 2002-10-25 |
| SK7062001A3 (en) | 2001-11-06 |
| AU1413100A (en) | 2000-06-26 |
| UA73104C2 (en) | 2005-06-15 |
| IL143530A (en) | 2006-12-31 |
| EP1157694A4 (en) | 2002-08-28 |
| NO321797B1 (no) | 2006-07-03 |
| WO2000033845A1 (en) | 2000-06-15 |
| IL143530A0 (en) | 2002-04-21 |
| CZ20012020A3 (cs) | 2001-10-17 |
| NO20012616D0 (no) | 2001-05-29 |
| KR20010081067A (ko) | 2001-08-25 |
| NO20012616L (no) | 2001-08-07 |
| ZA200105429B (en) | 2002-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0173848B1 (en) | Benzopyran compounds for use in the cardiovascular system | |
| JP2002527392A (ja) | 末梢的に作用する抗掻痒アヘン剤 | |
| CN115279372A (zh) | 用甘氨酸转运蛋白抑制剂治疗红细胞生成性原卟啉病、x连锁原卟啉病或先天性红细胞生成性卟啉病的方法 | |
| EP0654266A1 (en) | Cardiac protective | |
| RU2229885C2 (ru) | Средство для лечения нарушения функции эрекции | |
| CA2288833A1 (en) | Peripherally acting anti-pruritic opiates | |
| EP1040829A2 (en) | Prokinetic agents for treating gastric hypomotility and related disorders | |
| MX2011001832A (es) | Compuestos para el tratamiento de neuropatias perifericas. | |
| EP1353669B1 (en) | Method for treating glaucoma | |
| JPWO2002072097A1 (ja) | 糖尿病由来虚血性心疾患の治療及び／または予防剤 | |
| KR100740477B1 (ko) | 신경계 장애의 치료 및/또는 예방약 | |
| CN112204025B (zh) | 用于治疗疼痛的化合物，包含其的组合物以及使用其的方法 | |
| RU2212237C2 (ru) | Средство для лечения нейрогенного воспаления | |
| EP1685849B1 (en) | Pde 4 inhibitors for the treatment of interstitial cystitis | |
| KR20230169982A (ko) | 리보솜 장애와 관련된 빈혈을 치료하기 위한 조성물 및 방법 | |
| EP1684747B1 (en) | Bisindolyl maleimides useful for treating prostate cancer and akt-mediated diseases | |
| KR20220008286A (ko) | 디아미노피리미딘 화합물을 사용하여 자궁내막증-관련 통증 치료 방법 | |
| WO2002022127A1 (en) | Use of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of anorectal disorders | |
| EP1341777B1 (en) | 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatement of incontinence | |
| MXPA01005701A (en) | Remedial agent for erectile dysfunction | |
| JPWO2000033845A1 (ja) | 勃起不全治療薬 | |
| CN119584967A (zh) | 用甘氨酸转运抑制剂治疗肝性卟啉症的组合物和方法 | |
| HK40082113A (en) | Methods of treating erythropoietic protoporphyria, x-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic porphyria with glycine transport inhibitors | |
| JPH06501468A (ja) | 方法 | |
| JPH07121864B2 (ja) | 脳障害抑制作用を有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20141201 |