RU2536425C2 - Фармацевтическая композиция, содержащая силденафил цитрат, и способ ее приготовления - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая силденафил цитрат, и способ ее приготовления Download PDFInfo
- Publication number
- RU2536425C2 RU2536425C2 RU2013103460/15A RU2013103460A RU2536425C2 RU 2536425 C2 RU2536425 C2 RU 2536425C2 RU 2013103460/15 A RU2013103460/15 A RU 2013103460/15A RU 2013103460 A RU2013103460 A RU 2013103460A RU 2536425 C2 RU2536425 C2 RU 2536425C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- calcium
- pharmaceutical composition
- sildenafil citrate
- pharmaceutically acceptable
- composition according
- Prior art date
Links
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 64
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 title claims abstract description 57
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 32
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940057801 calcium lactate pentahydrate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- JCFHGKRSYPTRSS-UHFFFAOYSA-N calcium;2-hydroxypropanoic acid;hydrate Chemical compound O.[Ca].CC(O)C(O)=O JCFHGKRSYPTRSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 4
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L calcium malate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- 239000001362 calcium malate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940016114 calcium malate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 235000011038 calcium malates Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- CHRHZFQUDFAQEQ-UHFFFAOYSA-L calcium;2-hydroxyacetate Chemical compound [Ca+2].OCC([O-])=O.OCC([O-])=O CHRHZFQUDFAQEQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- UBWYRXFZPXBISJ-UHFFFAOYSA-L calcium;2-hydroxypropanoate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O UBWYRXFZPXBISJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- QHFQAJHNDKBRBO-UHFFFAOYSA-L calcium chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] QHFQAJHNDKBRBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 claims description 10
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 claims description 10
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 claims description 10
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 6
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 150000003611 tocopherol derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001273 acylsugars Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- -1 steroid alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 2
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 claims 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 claims 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 abstract description 2
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N Sildenafil Natural products CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 8
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 6
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 6
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 2
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новой фармацевтической композиции в виде спрея для орального применения, содержащей водный раствор силденафила цитрата, с содержанием действующего вещества 3-30 масс.%. В качестве стабилизаторов композиция содержит фармацевтически приемлемые соли кальция, взятые в количестве, необходимом для получения рН в интервале от 3,0 до 6,0. Соли кальция выбраны из группы, включающей кальция лактат пентагидрат, кальция лактат тригидрат, кальция глюконат, кальция малат, кальция гликолят, кальция хлорид гексагидрат и кальция хлорид дигидрат. Также описан способ получения композиции путем введения в водный раствор силденафила цитрата фармацевтически приемлемых солей кальция в качестве стабилизаторов. Фармацевтическая композиция не содержит органических растворителей и применима для лечения половой дисфункции в виде орального спрея. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 8 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к новой фармацевтической композиции в виде спрея для орального применения, содержащей водный раствор силденафила цитрата.
Уровень техники
Твердые пероральные лекарственные формы, которые всасываются в желудочно-кишечном тракте вследствие обширного метаболизма первого прохождения, обладают более низкой биодоступностью, чем, например, лекарственные формы, осуществляющие доставку действующего вещества через слизистые оболочки (буккально, сублингвально, назально). Например, быстродействующее лекарственное средство, содержащее силденафил цитрат, в форме назального спрея под торговым названием Duromist™. Доза Duromist™ в 20 мг биоэквивалентна таблетке Viagra® в 25 мг, время достижения максимальной концентрации существенно не отличается (1,10 и 1,04 часа соответственно для Duromist™ и Viagra®), но при этом доза Duromist™ в 20 мг обладает практически 100% биодоступностью в сравнении с 25 мг таблеткой Viagra®, для которой данная величина составляет 40%. [Lu НТ, Chen RN Sheu МТ and etc. Rarid-onset sildenafil nasal spray carried by microemulsion systems: in vitro evaluation and in vivo pharmacokinetic studies in rabbits. Xenobiotica. - 2011 - 41(7) - 567-77].
Для приготовления лекарственных форм, пригодных для буккального, сублингвального и назального применения, в частности и на основе силденафила цитрата, широко известно применение поливинилпирролидона. В состав твердой композиции для сублингвального применения, представленной в патенте WO 0054777, опубл. 21.09.2000, поливинилпирролидон входит в качестве водно-дисперсного полимера, как агент, способствующий набуханию; в патенте WO 0135926, опубл. 25.05.2001, раскрыта распыляющаяся композиция для назального применения, в составе которой поливинилпирролидон используется в качестве растворителя, как агент регулирующий вязкость. Так же распространено использование полярных растворителей, таких как пропиленгликоль (RU 2005109909, опубл. 10.10.2006), полиэтиленгликоль (RU 2009145167, опубл. 20.06.2011), этанол (RU 2003108500, опубл. 10.07.2004) и пр. Использование вышеперечисленных растворителей или их смеси в сочетании с водой при приготовлении жидкой лекарственной формы, содержащей силденафил, в виде раствора, эмульсии или суспензии указано и в заявке RU 2009131749, опубл. 27.02.2011 (WO 2008091855, опубл. 31.07.2008).
Заявка WO 2004019909, опубл. 11.03.2004 раскрывает распыляющуюся композицию, для буккального применения, в состав которой входит водный пропиленгликоль или водный полиэтиленгликоль и водный этанол и целевая добавка (пропеллант и вкусовые добавки); содержание действующего вещества, вазодилатора силденафила, в частности, от 0,1 до 25% вес. Но использование пропиленгликоля и полиэтиленгликоля может быть небезопасно. Довольно часто встречаются случаи контаминации пропиленгликоля нефро- и гепатотоксичными дешевыми гликолями (этиленгликолем и диэтиленгликолем), что может привести к фатальному исходу. То есть использование пропиленгликоля и полиэтиленгликоля требует достаточно дорогостоящего анализа каждой упаковки методом ГЖХ. К тому же водно-органические концентрированные растворы имеют высокий коэффициент объемного расширения, что может привести к нарушению герметичности упаковки при повышении температуры; а высокая вязкость затрудняет применение фармкомпозиции в виде спрея.
В заявке RU 2007141868, опубл. 20.05.2009 (WO 2006108556, опубл. 19.10.2006), служащей прототипом, представлена стерильная водная жидкая композиция для введения в виде аэрозоля, не содержащая пропилен-, полиэтиленгликоль и глицерол, для оральной и назальной ингаляции. рН данной композиции преимущественно от 4 до 6, что является несомненным плюсом. Но замена растворителя привела к значительному понижению концентрации действующего вещества (от 0,001 до 1% вес), что, в свою очередь, сильно затрудняет использование фармкомпозиции в виде спрея, так как эффективные дозы требуют большого объема, до 2 мл. и выше. К тому же водные растворы с концентрацией выше 0,35% кристаллизуются при понижении температуры, выводят из строя механический насос.
Раскрытие изобретения
Целью настоящего изобретения являлось получение состава жидкой фармацевтической композиции (ЖФК), лишенной органических растворителей, содержащей водный раствор силденафила цитрата, с приемлемым значением рН не ниже 3, с концентрацией действующего вещества до 30 масс.%.
Задача была решена путем введения в состав ЖФК кальциевых солей в качестве стабилизаторов водного раствора силденафила цитрата.
Известен фармацевтический состав (RU 2009131749, опубл. 27.02.2011; WO 2008091855, опубл. 31.07.2008), содержащий многофазную фармацевтическую композицию как в жидкой, так и в твердой пероральной лекарственной форме. Силденафил как активный фармацевтический ингредиент находится в виде частиц, в растворенной форме или как в виде частиц, так и в растворенной форме; а в качестве растворителей используют пропилен-, полиэтиленгликоль, этанол, N-метилпирролидон и пр. Соли кальция используются при приготовлении твердых пероральных лекарственных форм как дополнительные соединения в качестве адсорбирующих носителей, которые смешивают с эмульгированной смесью активного фармацевтического ингридиента, растворителя, несмешивающейся жидкости и воды. Известно применение кальциевых солей в качестве биоразлагаемых агентов для контроля кристаллизации в составе текучей композиции, пригодной для применения в качестве имплантанта с контролируемым высвобождением (RU 2007115853, опубл. 10.11.2008, WO 2006041942, опубл. 20.04.2006). Биологически активный агент, вазодилатор силденафил, в частности, содержится в количестве, составляющем 0,00001-10% от веса композиции, также в состав композиции входят биоразлагаемый биосовместимый термопластичный полимер и биосовместимая органическая жидкость, в которой растворяется термопластичный полимер. Для имплантируемой текучей полимерной композиции важно поддержание биологически активного агента в твердом мелкодисперсном состоянии с равномерно распределенными частицами в полимере, так как образование концентрированных жидких фаз, не совместимых с полимером, приведет к непредсказуемому выделению этих фаз на поверхность имплантата, что нарушит заданные фармакокинетические параметры и может стать опасным для здоровья. Соли кальция, преимущественно нерастворимые в водно-органических средах, выступают в качестве центров кристаллизации. Ряд солей кальция, а также и натрия, как неорганических, так и органических, растворимых в воде или органических средах, выступают в качестве веществ, обладающих высаливающим действием.
Неожиданно оказалось, что при введении некоторых кальциевых солей в водные суспензии силденафила цитрата можно получить концентрированные водные растворы солей силденафила. Малорастворимый кальция цитрат, образующийся в ходе процедуры приготовления ЖФК, без затруднения отфильтровывается. Очищенные от механических примесей водные растворы солей силденафила имеют невысокую вязкость и не кристаллизуются при охлаждении. Кальций, содержащийся в растворе, улучшает переносимость данной ЖФК, оказывая защитное действие на ткани зубов и ротовой полости. Не представляет затруднений получение ЖФК с концентрацией действующего вещества, в пересчете на силденафил цитрат, от 3 до 30 масс.%. При непосредственном введении кальциевой соли (или смеси солей), изменяя мольное соотношение силденафил цитрат: кальциевая соль (или смесь солей) от 1,0:0,1 до 1,0:2,0, можно получить значение рН от 3 до 6, преимущественно от 4 до 5. В качестве кальциевых солей используют кальция лактат пентагидрат, или(и) кальция лактат тригидрат, или(и) кальция глюконат, или(и) кальция малат, или(и) кальция гликолят, или(и) кальция хлорид гексагидрат, или(и) кальция хлорид дигидрат. При получении кальциевой(ых) соли(ей) in situ используют общедоступный кальция карбонат и соответствующую оксикарбоновую кислоту (или смесь кислот), при мольном соотношении силденафил цитрат: оксикарбоновая кислота (или смесь кислот) 0,1÷2,0:1, при этом кальция карбонат вводится до достижения необходимого значения рН в интервале от 3,0 до 6,0, преимущественно от 4 до 5. В качестве оксикарбоновых кислот используют гликолевую, или(и) молочную, или(и) яблочную, или(и) глюконовую кислоты.
В процессе исследования было обнаружено, что введение в состав ЖФК на этапе ее приготовления неионогенных ПАВ, выбранных из группы оксиэтилированные фенолы, или(и) оксиэтилированные сахара, или(и) оксиэтилированные ацилсахара (ТВИНы), или(и) оксиэтилированные стероидные спирты (в том числе оксиэтилированный ланолин), оказывает ингибирующее действие на кристаллизацию солей силденафила, в том числе при длительном хранении при пониженных температурах. Кроме этого, улучшается фильтрация раствора, содержащего соли силденафила, от кальция цитрата и механических примесей. Например, наличие в составе ЖФК оксиэтилированного токоферола (товарный продукт «Ферол А»), являющегося очень эффективным ПАВ, предполагает снижение побочных эффектов от данной ЖФК. Для оксиэтилированного токоферола in vivo сохраняются все биологические эффекты токоферола, в том числе нормализация фертильных функций, гепатопротекторное и антигипоксическое действия. Минимальное достаточное количество неиногенного ПАВ для ингибирования кристаллизации составляет 0,001 масс.%, добавка более 1 масс.% нецелесообразна, так как эффект ингибирования не усиливается, но ЖФК начинает образовывать стабильную пену, что, естественно, нежелательно.
Поскольку малокислые водные растворы солей силденафила являются хорошим субстратом для микроорганизмов, целесообразно вводить в состав ЖФК консерванты в эффективных дозах. Например, в качестве консерванта может быть использован этанол, предпочтительно в количестве 30 масс.%, но в минимальном эффективном количестве не менее 15 масс.%; ЖФК остается стабильной и приемлемой для применения при содержании этанола до 50 масс.%. Также могут быть использованы и эфиры п-оксибензойной кислоты (парабены), но оптимальным является использование карбоновых кислот бактериостатиков, или(и) их эфиров, или(и) их фармацевтически приемлемых солей в количестве 0,1-0,5 масс.%. В качестве карбоновых кислот бактериостатиков, или(и) их эфиров, или(и) их фармацевтически приемлемых солей используют пропионовую кислоту, или(и) сорбиновую кислоту, или(и) сорбат калия, или(и) бензоат калия, или(и) нипагин, или(и) нипазол.
В качестве модификатора вкуса в состав ЖФК целесообразно вводить глицирризиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли (например, глицирризинат аммония) в количестве 0,001-0,1 масс.%, эта добавка придает композиции сладкий специфический вкус, отчасти маскируя сильно горький вкус силденафила цитрата. Также поверхностная активность глицирризинатов дополнительно препятствует возможной кристаллизации компонентов ЖФК при длительном хранении при пониженных температурах.
Таким образом, представлена новая ЖФК, содержащая водный раствор силденафила цитрата, и способ ее приготовления. Данная ЖФК позволяет получить лекарственные формы для лечения половой дисфункции с предельно оптимизированными потребительскими свойствами (быстродействующие, удобные в применении, максимально безопасные).
Осуществление изобретения
Следующие примеры далее описывают и делают возможным для специалиста в данной области техники осуществлять и применять изобретение. Однако, будет понятно, что эти варианты осуществления представлены с целью иллюстрации изобретения и не должны обсуждаться как ограничивающие объем изобретения, который определен в формуле изобретения.
Пример 1 с получением кальциевой соли in situ, при соотношении силденафил цитрат : оксикарбоновая кислота = 1:0,1.
В химический стакан, снабженный мешалкой, рН-метром и термометром, загружают 0,27 г (0,003 моль) молочной кислоты и 60,0 г воды дистиллированной (рН=2,42). К раствору, подогретому до 60°C, при перемешивании небольшими порциями прибавляют 0,30 г (0,003 моль) кальция карбоната (рН=5,78). К охлажденной до комнатной температуры суспензии добавляют 19,0 г (0,03 моль) силденафила цитрата. Реакционную массу подогревают и перемешивают при постоянной температуре 40±5°C в течение часа; охладив, оставляют на выдержку на ночь. Фильтруют на фильтре Шотта и, при необходимости, через складчатый фильтр. К 30,0 г полученного раствора дополнительно добавляют 0,03 г моноаммониевой соли глицирризиновой кислоты, 0,05 г сорбиновой кислоты и 0,10 г сорбата калия.
Образец продукта анализируют методом ВЭЖХ. Содержание действующего вещества в масс.% рассчитывают с учетом содержания силденафила цитрата в ФСО силденафила цитрата. Процесс хроматографирования осуществляют на колонке размером 150×4,6 мм, заполненной пористым силикагелем с привитой октадецильной фазой (сорбент С18) с размером частиц 5 мкм. Подвижная фаза: ацетонитрил - 0,01% (об/об) раствор триэтиламина, доведенный кислотой ортофосфорной (85%) до рН=2,0 (70:30, об/об). Скорость подачи элюента составляет 1 мл/мин. Детектор - спектрофотометрический, детектирование при длине волны 215 нм.
Содержание действующего вещества в пересчете на силденафил цитрат составляет 10,40 масс.%.
Фармацевтическая композиция (рН=4,44) стабильна при выдерживании в течение двух месяцев, действующее вещество не выкристаллизовывается, его содержание не изменяется.
Пример 2 с получением кальциевой соли in situ, при соотношении силденафил цитрат : оксикарбоновая кислота = 1:1.
В химический стакан, снабженный мешалкой, рН-метром и термометром, загружают 2,7 г (0,03 моль) молочной кислоты и 60,0 г воды дистиллированной. К раствору, подогретому до 60°C, при перемешивании небольшими порциями прибавляют 3,0 г (0,03 моль) кальция карбоната (рН=5,97). К охлажденной до комнатной температуры суспензии добавляют 19,0 г (0,03 моль) силденафила цитрата. Реакционную массу подогревают и перемешивают при постоянной температуре 40±5°C в течение часа; охладив, оставляют на выдержку на ночь. Фильтруют на фильтре Шотта и, при необходимости, через складчатый фильтр. К 30,0 г полученного раствора добавляют 0,02 г глицирризиновой кислоты, 0,12 г сорбата калия и 0,3 г оксиэтилированного токоферола.
Образец продукта анализируют методом ВЭЖХ. Содержание действующего вещества в масс.% рассчитывают с учетом содержания силденафила цитрата в ФСО силденафила цитрата. Процесс хроматографирования осуществляют на колонке размером 150×4,6 мм, заполненной пористым силикагелем с привитой октадецильной фазой (сорбент С18) с размером частиц 5 мкм. Подвижная фаза: ацетонитрил - 0,01% (об/об) раствор триэтиламина, доведенный кислотой ортофосфорной (85%) до рН=2,0 (70:30, об/об). Скорость подачи элюента составляет 1 мл/мин. Детектор - спектрофотометрический, детектирование при длине волны 215 нм.
Содержание действующего вещества в пересчете на силденафил цитрат составляет 27,34 масс %.
Фармацевтическая композиция (рН=3,94) стабильна при выдерживании в течение двух месяцев, действующее вещество не выкристаллизовывается, его содержание не изменяется.
Пример 3 с получением кальциевой соли in situ, при соотношении силденафил цитрат : оксикарбоновая кислота = 1:2.
В химический стакан, снабженный мешалкой, рН-метром и термометром, загружают 5,4 г (0,06 моль) молочной кислоты и 60,0 г воды дистиллированной (рН=1,67). К раствору, подогретому до 60°C, при перемешивании небольшими порциями прибавляют 6,0 г (0,06 моль) кальция карбоната (рН=5,30). К охлажденной до комнатной температуры суспензии добавляют 19,0 г (0,03 моль) силденафила цитрата. Реакционную массу подогревают и перемешивают при постоянной температуре 40±5°C в течение часа; охладив, оставляют на выдержку на ночь. Фильтруют на фильтре Шотта и, при необходимости, через складчатый фильтр. К 30,0 г полученного раствора добавляют 30,0 г спирта этилового (95%), выдерживают 6 часов, фильтруют через складчатый фильтр. К 30,0 г фильтрата дополнительно добавляют 0,02 г глицирризиновой кислоты и 0,3 г оксиэтилированного ланолина.
Образец продукта анализируют методом ВЭЖХ. Содержание действующего вещества в масс.% рассчитывают с учетом содержания силденафила цитрата в ФСО силденафила цитрата. Процесс хроматографирования осуществляют на колонке размером 150×4,6 мм, заполненной пористым силикагелем с привитой октадецильной фазой (сорбент С18) с размером частиц 5 мкм. Подвижная фаза: ацетонитрил - 0,01% (об/об) раствор триэтиламина, доведенный кислотой ортофосфорной (85%) до рН=2,0 (70:30, об/об). Скорость подачи элюента составляет 1 мл/мин. Детектор - спектрофотометрический, детектирование при длине волны 215 нм.
Содержание действующего вещества в пересчете на силденафил цитрат, составляет 17,28 масс.%.
Фармацевтическая композиция (рН=3,98) стабильна при выдерживании в течение двух месяцев, действующее вещество не выкристаллизовывается, его содержание не изменяется.
Пример 4 с получением кальциевых солей in situ, при соотношении силденафил цитрат : оксикарбоновые кислоты = 1:1.
В химический стакан, снабженный мешалкой, рН-метром и термометром, загружают 1,9 г (0,021 моль) молочной кислоты, 1,2 г (0,009 моль) яблочной кислоты и 60,0 г воды дистиллированной (рН=2,00). К раствору, подогретому до 60°C, при перемешивании небольшими порциями прибавляют 3,9 г (0,039 моль) кальция карбоната (рН=5,55). К охлажденной до комнатной температуры суспензии добавляют 19,0 г (0,03 моль) силденафила цитрата и, дополнительно, 45,0 г воды дистиллированной. Реакционную массу подогревают и перемешивают при постоянной температуре 40±5°C в течение часа; охладив, оставляют на выдержку на ночь. К продукту добавляют 45,0 г воды дистиллированной, подогревают и перемешивают при постоянной температуре 30±5°C; охладив, фильтруют на фильтре Шотта и, при необходимости, через складчатый фильтр. К 30,0 г полученного раствора дополнительно добавляют 0,03 г глицирризиновой кислоты, 0,05 г сорбиновой кислоты и 0,10 г сорбата калия и 0,3 г оксиэтилированного токоферола.
Образец продукта анализируют методом ВЭЖХ. Содержание действующего вещества в масс.% рассчитывают с учетом содержания силденафила цитрата в ФСО силденафила цитрата. Процесс хроматографирования осуществляют на колонке размером 150×4,6 мм, заполненной пористым силикагелем с привитой октадецильной фазой (сорбент С18) с размером частиц 5 мкм. Подвижная фаза: ацетонитрил - 0,01% (об/об) раствор триэтиламина, доведенный кислотой ортофосфорной (85%) до рН=2,0 (70:30, об/об). Скорость подачи элюента составляет 1 мл/мин. Детектор - спектрофотометрический, детектирование при длине волны 215 нм.
Содержание действующего вещества в пересчете на силденафил цитрат составляет 4,63 масс.%.
Фармацевтическая композиция стабильна (рН=4,17) при выдерживании в течение двух месяцев, действующее вещество не выкристаллизовывается, его содержание не изменяется.
Пример 5 с непосредственным введением кальциевой соли, при соотношении силденафил цитрат : соль кальция = 1:2.
В химический стакан, снабженный мешалкой, рН-метром и термометром, загружают 19,0 г (0,03 моль) силденафила цитрата и 60,0 г воды дистиллированной. К суспензии при перемешивании небольшими порциями добавляют 13,1 г (0,06 моль) кальция лактата пентагидрата (рН=4,01). Реакционную массу подогревают до 40±5°C и перемешивают при постоянной температуре в течение часа; охладив, оставляют на выдержку на ночь. Фильтруют на фильтре Шотта и, при необходимости, через складчатый фильтр. К 30,0 г полученного раствора дополнительно добавляют 0,03 г моноаммониевой соли глицирризиновой кислоты, 0,04 г сорбиновой кислоты, 0,12 г сорбата калия и 0,3 г оксиэтилированного токоферола.
Образец продукта анализируют методом ВЭЖХ. Содержание действующего вещества в масс.% рассчитывают с учетом содержания силденафила цитрата в ФСО силденафила цитрата. Процесс хроматографирования осуществляют на колонке размером 150×4,6 мм, заполненной пористым силикагелем с привитой октадецильной фазой (сорбент С18) с размером частиц 5 мкм. Подвижная фаза: ацетонитрил - 0,01% (об/об) раствор триэтиламина, доведенный кислотой ортофосфорной (85%) до рН=2,0 (70:30, об/об). Скорость подачи элюента составляет 1 мл/мин. Детектор - спектрофотометрический, детектирование при длине волны 215 нм.
Содержание действующего вещества в пересчете на силденафил цитрат составляет 14,02 масс.%.
Фармацевтическая композиция (рН=4,12) стабильна при выдерживании в течение двух месяцев, действующее вещество не выкристаллизовывается, его содержание не изменяется.
Пример 6 с непосредственным введением кальциевой соли, при соотношении силденафил цитрат : соль кальция = 1:0,1.
В химический стакан, снабженный мешалкой, рН-метром и термометром, загружают 19,0 г (0,03 моль) силденафила цитрата и 60,0 г воды дистиллированной. К суспензии при перемешивании небольшими порциями добавляют 0,65 г (0,003 моль) кальция лактата пентагидрата (рН=4,18). Реакционную массу подогревают до 40±5°C и перемешивают при постоянной температуре в течение часа; охладив, оставляют на выдержку на ночь. Фильтруют на фильтре Шотта и, при необходимости, через складчатый фильтр. К 30,0 г полученного раствора дополнительно добавляют 0,01 г моноаммониевой соли глицирризиновой кислоты, 0,07 г сорбиновой кислоты и 0,08 г сорбата калия.
Образец продукта анализируют методом ВЭЖХ. Содержание действующего вещества в масс.% рассчитывают с учетом содержания силденафила цитрата в ФСО силденафила цитрата. Процесс хроматографирования осуществляют на колонке размером 150×4,6 мм, заполненной пористым силикагелем с привитой октадецильной фазой (сорбент С18) с размером частиц 5 мкм. Подвижная фаза: ацетонитрил - 0,01% (об/об) раствор триэтиламина, доведенный кислотой ортофосфорной (85%) до рН=2,0 (70:30, об/об). Скорость подачи элюента составляет 1 мл/мин. Детектор - спектрофотометрический, детектирование при длине волны 215 нм.
Содержание действующего вещества в пересчете на силденафил цитрат составляет 7,72 масс.%.
Фармацевтическая композиция (рН=4,22) стабильна при выдерживании в течение двух месяцев, действующее вещество не выкристаллизовывается, его содержание не изменяется.
Пример 7 с непосредственным введением кальциевых солей, при соотношении силденафил цитрат : соли кальция = 1:1,2.
В химический стакан, снабженный мешалкой, рН-метром и термометром, загружают 6,5 г (0,015 моль) кальция глюконата, 4,6 г (0,021 моль) кальция лактата пентагидрата и 60,0 г воды дистиллированной. К раствору, при перемешивании добавляют 19,0 г (0,03 моль) силденафила цитрата (рН=4,17). Реакционную массу подогревают до 40±5°C и перемешивают при постоянной температуре в течение часа; охладив, оставляют на выдержку на ночь. Фильтруют на фильтре Шотта и, при необходимости, через складчатый фильтр. К 30,0 г полученного раствора добавляют 6,0 г спирта этилового (95%), выдерживают 6 часов, фильтруют через складчатый фильтр. К 30,0 г фильтрата дополнительно добавляют 0,02 г глицирризиновой кислоты и 0,15 г оксиэтилированного ланолина.
Образец продукта анализируют методом ВЭЖХ. Содержание действующего вещества в масс.% рассчитывают с учетом содержания силденафила цитрата в ФСО силденафила цитрата. Процесс хроматографирования осуществляют на колонке размером 150×4,6 мм, заполненной пористым силикагелем с привитой октадецильной фазой (сорбент С18) с размером частиц 5 мкм. Подвижная фаза: ацетонитрил - 0,01% (об/об) раствор триэтиламина, доведенный кислотой ортофосфорной (85%) до рН=2,0 (70:30, об/об). Скорость подачи элюента составляет 1 мл/мин. Детектор - спектрофотометрический, детектирование при длине волны 215 нм.
Содержание действующего вещества в пересчете на силденафил цитрат составляет 28,53 масс.%.
Фармацевтическая композиция стабильна (рН=3,93) при выдерживании в течение двух месяцев, действующее вещество не выкристаллизовывается, его содержание не изменяется.
Пример 8 без введения кальциевых солей
В химический стакан, снабженный мешалкой, рН-метром и термометром, загружают 19,0 г (0,03 моль) силденафила цитрата и 60,0 г воды дистиллированной. Суспензию подогревают до 40±5°C и перемешивают при постоянной температуре в течение часа; охладив, оставляют на выдержку на ночь. Фильтруют на фильтре Шотта и, при необходимости, через складчатый фильтр (рН=4,12).
Образец продукта анализируют методом ВЭЖХ. Содержание действующего вещества в масс.% рассчитывают с учетом содержания силденафила цитрата в ФСО силденафила цитрата. Процесс хроматографирования осуществляют на колонке размером 150×4,6 мм, заполненной пористым силикагелем с привитой октадецильной фазой (сорбент С18) с размером частиц 5 мкм. Подвижная фаза: ацетонитрил - 0,01% (об/об) раствор триэтиламина, доведенный кислотой ортофосфорной (85%) до рН=2,0 (70:30, об/об). Скорость подачи элюента составляет 1 мл/мин. Детектор - спектрофотометрический, детектирование при длине волны 215 нм.
Содержание действующего вещества в пересчете на силденафил цитрат составляет 2,67 масс.%.
Claims (13)
1. Фармацевтическая композиция для орального применения в виде спрея, содержащая водный раствор силденафила цитрата и целевые добавки (стабилизаторы, ингибиторы кристаллизации, модификаторы вкуса, консерванты), отличающаяся тем, что содержание действующего вещества в фармацевтической композиции составляет от 3 до 30 масс.% и в качестве стабилизаторов композиция содержит фармацевтически приемлемые соли кальция, взятые в количестве, необходимом для получения рН в интервале от 3,0 до 6,0; при этом фармацевтически приемлемые соли кальция выбраны из группы, включающей кальция лактат пентагидрат, или(и) кальция лактат тригидрат, или(и) кальция глюконат, или(и) кальция малат, или(и) кальция гликолят, или(и) кальция хлорид гексагидрат, или(и) кальция хлорид дигидрат.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве консерванта используют этанол, в количестве 15-50 масс.%.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве консервантов используют карбоновые кислоты бактериостатики, или(и) их эфиры, или(и) их фармацевтически приемлемые соли в количестве 0,1-0,5 масс.%.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве карбоновых кислот бактериостатиков, или(и) их эфиров, или(и) их фармацевтически приемлемых солей используют пропионовую кислоту, или(и) сорбиновую кислоту, или(и) сорбат калия, или(и) бензоат калия, или(и) нипагин, или(и) нипазол.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве модификаторов вкуса используют глицирризиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли в количестве 0,001-0,1 масс.%.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой соли глицирризиновой кислоты используют глицирризинат аммония.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит неионогенные ПАВ в качестве ингибиторов кристаллизации в количестве 0,001-1,0 масс.%.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве неионогенных ПАВ используют оксиэтилированные фенолы, или(и) оксиэтилированные сахара, или(и) оксиэтилированные ацилсахара (ТВИНы), или(и) оксиэтилированные стероидные спирты.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что в качестве оксиэтилированного стероидного спирта используют оксиэтилированный ланолин.
10. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что в качестве оксиэтилированного фенола используют оксиэтилированный токоферол.
11. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемые соли кальция, взятые в мольном соотношении к силденафилу цитрату 0,1÷2,0:1, непосредственно вводят в водный раствор силденафила цитрата.
12. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемые соли кальция получают in situ путем введения карбоната кальция и дополнительно одной из оксикарбоновых кислот, взятой в мольном соотношении силденафил цитрат : оксикарбоновая кислота, равном 1:0,1÷2,0, при этом карбонат кальция вводят до достижения необходимого значения рН в интервале от 3,0 до 6,0.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что в качестве оксикарбоновой кислоты используют гликолевую, или(и) молочную, или(и) яблочную, или(и) глюконовую кислоты.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013103460/15A RU2536425C2 (ru) | 2013-01-17 | 2013-01-17 | Фармацевтическая композиция, содержащая силденафил цитрат, и способ ее приготовления |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013103460/15A RU2536425C2 (ru) | 2013-01-17 | 2013-01-17 | Фармацевтическая композиция, содержащая силденафил цитрат, и способ ее приготовления |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013103460A RU2013103460A (ru) | 2014-07-27 |
| RU2536425C2 true RU2536425C2 (ru) | 2014-12-20 |
Family
ID=51264750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013103460/15A RU2536425C2 (ru) | 2013-01-17 | 2013-01-17 | Фармацевтическая композиция, содержащая силденафил цитрат, и способ ее приготовления |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2536425C2 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115097026B (zh) * | 2022-06-08 | 2023-05-02 | 河北常山生化药业股份有限公司 | 从药物中检测吡唑并嘧啶苯磺酸酯类化合物的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA001903B1 (ru) * | 1998-06-22 | 2001-10-22 | Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани, Н.В./С.А. | Интраназальные композиции для лечения сексуальных расстройств |
| RU2229885C2 (ru) * | 1998-12-07 | 2004-06-10 | Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. | Средство для лечения нарушения функции эрекции |
| RU2007141868A (ru) * | 2005-04-15 | 2009-05-20 | Пари Фарма ГмбХ (DE) | Фармацевтическая аэрозольная композиция |
-
2013
- 2013-01-17 RU RU2013103460/15A patent/RU2536425C2/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA001903B1 (ru) * | 1998-06-22 | 2001-10-22 | Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани, Н.В./С.А. | Интраназальные композиции для лечения сексуальных расстройств |
| RU2229885C2 (ru) * | 1998-12-07 | 2004-06-10 | Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. | Средство для лечения нарушения функции эрекции |
| RU2007141868A (ru) * | 2005-04-15 | 2009-05-20 | Пари Фарма ГмбХ (DE) | Фармацевтическая аэрозольная композиция |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2013103460A (ru) | 2014-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016310535B2 (en) | Liquid pharmaceutical compositions comprising SGLT-2 inhibitors | |
| KR101568681B1 (ko) | 안정화된 카리스바메이트 소아용 현탁액 | |
| CA3123774C (en) | Transdermal psychoactive alkaloid composition and preparation thereof | |
| JP5421063B2 (ja) | ジクロフェナクナトリウム含有水性貼付剤 | |
| FI120080B (fi) | Farmaseuttisia koostumuksia, joilla on antibioottinen vaikutus | |
| JP2022081630A (ja) | ベンゾアゼピン化合物含有凍結乾燥組成物 | |
| JPWO2017104725A1 (ja) | 創傷治療剤 | |
| HU230031B1 (hu) | Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény | |
| JP2006008684A (ja) | ジクロフェナクナトリウムとβ−シクロデキストリンとを有する注入可能薬学組成物 | |
| CN102481287B (zh) | 含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 | |
| RU2536425C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая силденафил цитрат, и способ ее приготовления | |
| JP5718811B2 (ja) | 経口液剤 | |
| CN101665449B (zh) | 他米巴罗汀的水溶性前药及其制备方法与应用 | |
| CN103191051B (zh) | 一种奈拉滨注射液组合物及其制备方法 | |
| TWI599571B (zh) | 伊克薩姆畢（Ｉｘａｚｏｍｉｂ）檸檬酸中間體之製造方法以及使用其製造之伊克薩姆畢檸檬酸 | |
| JP2974734B2 (ja) | 安定な活性型ビタミンｄ▲下３▼類製剤 | |
| CN102552283B (zh) | 皮肤用含有辅料的丁酸氢化可的松与含有辅料的水的透皮吸收药物 | |
| US20030065035A1 (en) | Novel stilbene derivative crystal and method for producing the same | |
| RU2313350C1 (ru) | Способ повышения растворимости кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата для детских лекарственных форм | |
| CN109044974A (zh) | 包覆维生素d和维生素k的纳米囊泡制剂及其应用 | |
| JPS6054320A (ja) | 腎疾患治療剤 | |
| CN118252797A (zh) | 一种布地奈德黏性口服溶液、制备方法及其应用 | |
| CN102552282A (zh) | 皮肤用含有辅料的醋丙甲泼尼龙与含有辅料的水的透皮吸收药物 | |
| JP2007077059A (ja) | 注射用の医薬組成物 | |
| CN102336724A (zh) | 新的桂哌齐特盐及制备方法以及基于桂哌齐特盐的药物组合物 |