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WO2000061575A1 - Process for the production of indole derivatives and intermediates therefor - Google Patents

Process for the production of indole derivatives and intermediates therefor Download PDF

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Publication number
WO2000061575A1
WO2000061575A1 PCT/JP2000/002381 JP0002381W WO0061575A1 WO 2000061575 A1 WO2000061575 A1 WO 2000061575A1 JP 0002381 W JP0002381 W JP 0002381W WO 0061575 A1 WO0061575 A1 WO 0061575A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
derivative
substituted
halogenated
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2000/002381
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Manabu Sasho
Yuki Komatsu
Mamoru Miyazawa
Kimihiro Matsuo
Susumu Inoue
Koshi Ueno
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US09/937,929 priority Critical patent/US6573384B1/en
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Priority to EP00917294A priority patent/EP1179532B1/en
Priority to DE60035194T priority patent/DE60035194D1/de
Publication of WO2000061575A1 publication Critical patent/WO2000061575A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a novel industrially excellent production method of a 1,4-substituted cyclic amine derivative useful as a medicine disclosed in, for example, * 098/43, 956, and an intermediate for the production thereof.
  • Conventional technology :
  • the indole derivative which is the object of the present invention mainly synthesizes the corresponding indrine derivative first and then oxidizes it. I got it.
  • manganese dioxide which is generally used, is a heterogeneous reaction and is limited by agitation.
  • the reactivity depends on the degree of activation of the catalyst, and it usually takes several hours, and in some cases, more than one day or night.
  • Manganese dioxide also had a significant effect on manufacturing costs because its activity was reduced when it was reused repeatedly.
  • permanganate hydrogen peroxide, nitric acid, lead tetraacetate, mercury acetate, potassium nitroso disulfonate (Fremy's salt), 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone ( Other oxidizing agents such as DDQ) and tetracloguchi benzoquinone (chloranil) are excellent in reactivity, but are conversely high in activity and easily cause side reactions, poor in storage, poor in toxicity, For security issues or questions such as generally being expensive There was a problem, and it was not always industrially suitable.
  • the present inventors have sought to find a new manufacturing method that is useful from the viewpoints of raw material stability, manufacturing cost, operability (workability, safety, non-toxicity), and final product purity, and have conducted intensive research.
  • a new manufacturing method that is useful from the viewpoints of raw material stability, manufacturing cost, operability (workability, safety, non-toxicity), and final product purity, and have conducted intensive research.
  • an object of the present invention is to provide a novel method useful for producing an indole derivative useful as fine chemicals such as pharmaceuticals, and an intermediate for producing the same.
  • indole derivative (I) according to the present invention is represented by the following general formula.
  • R 1 represents a hydroxymethyl group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, or a rubamoyl group optionally substituted with a nitrogen atom.
  • R 2 represents an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group or an optionally substituted benzoheteroaryl group.
  • n means 0 or an integer of 1 to 6.
  • the hydroxymethyl group in the above definition means a group represented by the formula —CH 20H
  • a hydroxyl group means a group represented by the formula —C00H
  • the lower alkoxycarbonyl group means a group represented by the formula -C00R, wherein R represents a linear or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the optionally substituted carbamoyl group means a labamoyl group in which the nitrogen atom may be replaced by a lower alkyl group or the like, and includes the case where the nitrogen atom is part of a cyclic amine.
  • the aryl group which may be substituted means a group derived from an aromatic ring such as a phenyl group or a naphthyl group which is unsubstituted or has a substituent. Can be mentioned.
  • a halogen atom is more preferred.
  • more specific examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and a chlorine atom and a fluorine atom are more preferable in terms of pharmacological activity and safety.
  • An optionally substituted heteroaryl group is unsubstituted or has a substituent,
  • a group derived from a heteroaromatic ring specifically, for example, a furyl group, a phenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, a virazinyl group, and a pyrimidinyl group.
  • the substituent include the same groups as the aforementioned aryl group which may be substituted.
  • the optionally substituted benzoheteroaryl group means an unsubstituted or substituted group derived from a benzoheteroaromatic ring, specifically, for example, an indolyl group, a benzothiazolyl group, a benzimidazolyl group Quinolyl group, isoquinolyl group, phthalazinyl group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group and the like.
  • substituent include the same groups as the aryl group which may be substituted.
  • indole derivative (I) according to the present invention, more specifically, for example, the following compounds can be mentioned, but not limited thereto.
  • the 2-halogenated indole derivative (II) according to the present invention is represented by the following general formula. (Wherein, X represents a halogen atom, and R R ′ 2 and n have the same meanings as described above.) Having. )
  • the 2-halogenated indole derivative (II) is a novel compound, and is useful as a production intermediate in the novel process for producing the indole derivative (I) according to the present invention.
  • examples of the 2-halogenated indole derivative (II) include, but are not limited to, the following compounds.
  • the 2-oxoindolin derivative (III) is a novel compound and is useful as a production intermediate in the novel production method of the indole derivative (I) according to the present invention.
  • 2-oxoindoline derivative ( ⁇ ) include, but are not limited to, the following compounds.
  • 1,4-substituted-2-piperidylaminophenyl derivative (IV) is represented by the following general formula. (Wherein, RR 2 and n have the same meaning as described above.)
  • the 4-substituted-2-piperidylaminophenyl derivative (IV) is a novel compound and is useful as a production intermediate in the novel production method of the indole derivative (I) according to the present invention.
  • 1,4-substituted-2-pyridylaminophenyl derivative (IV) include, but are not limited to, the following compounds.
  • N-substituted-4-piperidone derivative (VI) according to the present invention is represented by the following general formula.
  • R 2 and n have the same meanings as described above.
  • the 1,4-substituted-2-nitrophenyl derivative (VII) according to the present invention is represented by the following general formula. (Wherein, R 1 has the same meaning as described above.)
  • This reaction is not limited as long as it is a method for reducing a nitro group which is usually carried out, but can be carried out simply and with high yield by catalytic reduction.
  • the 1,4-substituted-2-aminophenyl derivative (V) and the N-substituted-4-piperidone derivative (VI) are subjected to a reductive amination reaction to give a 1,4-substituted-2-piperidyla derivative.
  • This is a step of obtaining a minophenyl derivative (IV).
  • the method can be carried out, for example, according to the method described in Maruzen, New Experimental Chemistry Course 14-1 II, p. 1380.
  • the reduction method or reducing agent at this time is not limited, but specific examples include borane, lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, and the like.
  • Aluminum, sodium borohydride, etc. can be used.
  • reaction can proceed more quickly, with high selectivity, and in the presence of a Lewis acid such as boron trifluoride getyl ether complex or titanium tetrachloride.
  • a Lewis acid such as boron trifluoride getyl ether complex or titanium tetrachloride.
  • This step is a step of cyclizing a 1.4-substituted-2-piperidylaminophenyl derivative (IV) to obtain a 2-oxoindolin derivative (III).
  • This reaction can be carried out under an acidic condition such as sulfuric acid, polyphosphoric acid, hydrochloric acid, and P-toluenesulfonic acid monohydrate according to a conventional method.
  • an acidic condition such as sulfuric acid, polyphosphoric acid, hydrochloric acid, and P-toluenesulfonic acid monohydrate according to a conventional method.
  • This step is a step of halogenating a 2-oxoindoline derivative (III) to obtain a 2-halogenated indole derivative (II).
  • This reaction can be carried out using a halogenating agent usually used in organic synthesis.
  • a halogenating agent usually used in organic synthesis.
  • phosphoryl chloride phosphorous oxychloride
  • thionyl chloride sulfuryl chloride
  • phosphorous trichloride sulfuryl chloride
  • phosphorous pentachloride phosphorous pentachloride
  • oxalyl chloride Thionyl bromide
  • phosphorus tribromide phosphorus tribromide and the like.
  • This step is a step of obtaining a target indole derivative (I) by reducing a 2-halogenated indole derivative (II).
  • This reaction is not limited as long as it is a commonly used method for reducing a halogen atom, as in Step 1, but can be carried out simply and with high yield by catalytic reduction.
  • the intended indole derivative (I) can be purified by column chromatography or the like by a conventional method.
  • This compound can be purified by crystallization, and the crystallization solvent is not limited as long as it is commonly used, but is particularly selected from the group consisting of heptane, ethanol, isopropyl acetate, normal propanol, and isopropanol.
  • the crystallization solvent is not limited as long as it is commonly used, but is particularly selected from the group consisting of heptane, ethanol, isopropyl acetate, normal propanol, and isopropanol.
  • the mixed solvent include heptane-ethanol, heptane-isopropyl acetate, heptane-normal propanol and heptane-isopropanol.
  • Ethyl benzene-1,4-diacetate [CAS registration number: 36076-26-3] obtained according to JP-A-57-183,740, etc. 14. Og (55.937 t ol) concentrated sulfuric acid (28 ml) The solution was cooled with ethanol and dry ice, and 4.0 g (57.13 mol) of 90% nitric acid was added dropwise at -5 to 10.
  • reaction solution was added dropwise to a solution of ethyl acetate (140 ml) / ice water (140 ml), and the organic layer was separated and washed with water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and activated carbon. Was added. After filtration, the solvent was distilled off to obtain 16.16 g (54.726 tol, 97.8) of the title compound.
  • Example 348-1 In a solution of 10.0 g (37.693 marl ol) of ethyl 2-ethylaminoacetate (100 ml) at room temperature was described in Example 348-1) of WO98 / 43,956. To the mixture were added 9.34 g (42.21 1 mmol) of tri (2-fluorophenethyl) piperidin-4-one and 5.5 ml (43.402 benzyl) of boron trifluoride Z-Jetethyl ester complex.

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  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

明細書 ィンドール誘導体の製造法およびその中間体 発明の属する技術分野：
本発明は、例えは * 098/43, 956号公報に開示された医薬として有用な 1, 4-置換環 状ァミン誘導体の、工業的に優れた新規製造法、およびその製造中間体に関する。 従来の技術：
例えは *W098/43, 956号公報に開示された 1. 4-置換環状アミン誘導体のうち、本発 明の対象であるィンドール誘導体は、 主としてまず対応するィンドリン誘導体を 合成し、 次いでこれを酸化して得てきた。
これは、 インドールの NH基は反応性が低く、 側鎖を直接付加させるのは難しい ためである。
上記インドールの酸化においては、 各種酸化剤を利用することができるが、 通 常汎用される二酸化マンガンでは、 不均一反応であるため攪拌律速であり、 工業 的に大量処理することが難しいことに加え、 触媒活性化度に反応性が依存し、 通 常数時間、 場合によっては一昼夜以上を要することもあった。 また二酸化マンガ ンは反復再利用すると活性が低下するので、 製造コストに対する影響も大きかつ た。
一方、 過マンガン酸塩、 過酸化水素、 硝酸、 四酢酸鉛、 酢酸水銀、 ニトロソジ スルホン酸力リウム（フレミー塩）、 2, 3-ジクロロ- 5, 6 -ジシァノ- 1, 4 -べンゾキノ ン（DDQ)、テ卜ラクロ口べンゾキノン（クロラニル）等の、その他の酸化剤は反応性 においては優れるものの、 逆に活性が強く副反応も起こしやすい問題点と、 保存 性が悪い問題点、 毒性や安全性上の問題点、 あるいは一般に高価であるなどの問 題点があり、 必ずしも工業的には適してはいなかった。
そこで本発明者らは、 原料安定性、 製造コスト、 操作性 (作業性 ·安全性 ·非毒 性)、最終製品純度などの観点から有用性を有する新規製造法を求め、鋭意研究を 重ねてきた。
その結果、 以下に詳述する製法が前記課題を一挙に解決できることを見出し、 本発明を完成するに至った。 発明の開示
従って本発明の目的は、 医薬品等のファイン ·ケミカルズとして有用なインド ール誘導体の製造に有用な新規方法、 ならびにその製造中間体を提供することに ある。
ここで、 本発明にかかるインドール誘導体（I)は、 下記一般式で表される。
Figure imgf000004_0001
(I) 式中、 R1はヒドロキシメチル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基 または窒素原子が置換されていてもよい力ルバモイル基を意味する。
R2は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいへテロアリー ル基または置換されていてもよいべンゾヘテロァリール基を意味する。
nは、 0または 1〜6の整数を意味する。 ）
上記定義におけるヒドロキシメチル基とは式- CH 20Hで表される基を意味し、力 ルポキシ基とは式- C00Hで表される基を意味する。 低級アルコキシカルボニル基とは、 式- C00Rで表される基を意味し、 式中 Rは炭 素数 1〜6の直鎖または分枝状の低級アルキル基を意味する。
置換されていてもよい力ルバモイル基とは、 窒素原子が低級アルキル基等で置 換されていてもよい力ルバモイル基を意味し、 窒素原子が環状ァミンの一部であ る場合も含まれる。具体的には例えば力ルバモイル基 (_C0NH 2 )、 N-メチルカルバ モイル基 (-C0NHCH 3 )、 N， N-ジメチルカリレバモイル基 [-CON (CH 3 ) 2 ]、 N-ェチルカ ルバモイル基 (-C0NHC 2 H 5 )、 N, N-ジェチルカルバモイル基 [-CON (C 2 H 5 ) 2 ]、 N- メチル -N-ェチルカルバモイル基 [-CON (CH 3 ) C 2 H 5 ]、 N-プロピル力ルバモイル基 (-圆 C 3 H 7 )、 1-ピロリジニルカルポニル基、 1-ビラゾリニルカルボニル基、 1- ピベリジルカルポニル基、 卜ピペラジニルカルボニル基、 4-モルホリニルカルポ ニル基、 4-チオモルホリニルカルポ二ル基等を挙げることができる。 これらの中 でも N-メチルカルバモイル基、 N-ェチルカルバモイル基または N-プロピル力ルバ モイル基が、 薬理活性および安全性上、 より好ましい。
続いて置換されていてもよいァリール基とは、無置換あるいは置換基を有する、 フエニル基あるいはナフチル基等の芳香環から誘導される基を意味し、 置換基と しては、 例えば以下の基を挙げることができる。
(1) ハロゲン原子
(2) 水酸基
(3) 低級アルキル基
(4) 低級アルコキシ基
(5) 低級アルコキシアルコキシ基
(6) 窒素原子が置換されていてもよいアミノ基
(7) ニトロ基
(8) シァノ基
(9) ホルミル基 (10) 低級ァシル基
(11) 芳香族ァシル基
(12) ヘテロァリールカルボニル基
(13) ハロゲン化低級アルキル基
(14) 低級アルコキシアルコキシ基
(15) ヒドロキシ低級アルキル基
(16) ヒドロキシ低級アルコキシ基
(17) 低級アルコキシカルボニル基
(18) 窒素原子が置換されていてもよい力ルバモイル基
(19) 低級アルキルスルホニル基
(20) 低級アルキルスルフィニル基
(21) 窒素原子が置換されていてもよいスルファモイル基
(22) 低級ァシルァミノ基
(23) 低級アルコキシカルボニルァミノ基
(24) 低級アルキルスルホニルァミノ基
(25) 窒素原子が置換されていてもよぃァリ一ルスルホニルァミノ基
(26) 低級アルキルスルホニルォキシ基
(27) アルキレンジォキシ基
(28) ァラルキル基
(29) ァラルキルォキシ基
(30) トリ低級アルキルシリル基
これらの中でもハロゲン原子がより好ましい。 またハロゲン原子として、 さら に具体的にはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を挙げることができ、 薬理活性および安全性上、 塩素原子、 フッ素原子がより好ましい。
置換されていてもよいへテロアリール基とは、無置換あるいは置換基を有する、 ヘテロ芳香環から誘導される基を意味し、 具体的には例えばフリル基、 チェニル 基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ォキサゾ リル基、 チアゾリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリミジニル基等を挙げる ことができ、 置換基としては、 前記置換されていてもよいァリール基と同様の基 を挙げることができる。
置換されていてもよいべンゾヘテロァリール基とは、 無置換あるいは置換基を 有する、 ベンゾヘテロ芳香環から誘導される基を意味し、 具体的には例えばイン ドリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 キノリル基、 イソキノ リル基、 フタラジニル基、 キノキサリニル基、 キナゾリ二ル基等を挙げることが でき、 置換基としては、 前記置換されていてもよいァリール基と同様の基を挙げ ることができる。
ここで、 本発明にかかるインドール誘導体（I)として、 さらに具体的には、例え ば以下の化合物を挙げることができるが、 限定されない。
(1) 卜 [ト (2-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6-メチルカルバモイルメ チルインドール
(2) 卜 [1- (2-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6- (Ν, Ν-ジメチルカルバ モイル）メチルインドール
(3) 卜 [1- (4-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6-メチルカルバモイルメ チルインドール
(4) 卜 [ト (4-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6-ェチルカルバモイルメ チルインドール
(5) 卜 [卜 (4-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6- (卜ピペリジニルカル ボニル）メチルインドール
次に、 本発明にかかる 2-ハロゲン化インドール誘導体（I I)は、 下記一般式で表 される。 （式中、 Xはハロゲン原子を意味し、 R R'2および nは前記と同様の意味 を有する。 ）
Figure imgf000008_0001
(Π)
2-ハロゲン化ィンドール誘導体（II)は新規化合物であり、 本発明にかかるィン ドール誘導体（I)の新規製造法において、 製造中間体として有用である。
2 -ハロゲン化ィンドール誘導体（II)としてさらに具体的には例えば以下の化合 物を挙げることができるが、 これらに限定されない。
(1) U- [卜（2-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-クロ口インドール- 6 - ィル I酢酸ェチル
(2) I卜 [卜（2-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-ブロモインドール- 6 - ィル 1酢酸ェチル
(3) (ト [卜（3-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-クロ口インドール- 6- ィル I酢酸ェチル
(4) 1卜 [卜（3-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-ブロモインドール- 6- ィル 1酢酸ェチル
(5) 1卜 [卜 (4-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-クロ口インドール- 6 - ィル 1酢酸ェチル
(6) - [卜 (4-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-ブロモインド一ル- 6- ィル 1酢酸ェチル
(7) I卜 [卜（2-クロロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-クロ口インドール- 6-ィ ル 1酢酸ェチル (8) (卜 [1- (2-クロロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-ブロモインドール- 6-ィ ル 1酢酸ェチル
(9) - [ト (3-クロロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-クロ口インドール- 6 -ィ リレ 1酢酸ェチル
(10) U- [卜 (3-クロロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-ブロモインドール- 6- ィル 1酢酸ェチル
(11) - [1- (4-ク口ロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィリレ] - -りロロインドール- 6- ィル 1酢酸ェチル
(12) I卜 [1- (4-クロロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2 -ブロモインドール- 6- ィル I酢酸ェチル
続いて、本発明にかかる 2-ォキソィンドリン誘導体（I I I)は、下記一般式で表さ れる。 （式中、 R R2および nは前記と同様の意味を有する。 ）
Figure imgf000009_0001
2-ォキソィンドリン誘導体（I I I)は新規化合物であり、本発明にかかるィンドー ル誘導体（I)の新規製造法において、 製造中間体として有用である。
2-ォキソインドリン誘導体（Ι Π)としてさらに具体的には例えば以下の化合物 を挙げることができるが、 これらに限定されない。
(1) I卜 [卜（2-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-ォキソインドリン- 6- ィル j酢酸ェチル
(2) U- U- (3-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-ォキソインドリン- 6 - ィル 1酢酸ェチル
(3) 1卜 [卜 (4-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-ォキソインドリン- 6 - ィル I酢酸ェチル
(4) ( 1- [1- (2-ク口口フエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-ォキソィンドリン -6-ィ ル 1酢酸ェチル
(5) I I- [卜 (3-クロロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-ォキソインドリン- 6-ィ リレ I酢酸ェチル
(6) - U- (4-クロロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-ォキソインドリン- 6-ィ ル I酢酸ェチル
続いて、本発明にかかる 1, 4-置換- 2-ピペリジルァミノフエニル誘導体（IV)は、 下記一般式で表される。 （式中、 R R2および nは前記と同様の意味を有する。 ）
Figure imgf000010_0001
(IV)
1. 4-置換- 2-ピペリジルァミノフエニル誘導体（IV)は新規化合物であり、本発明 にかかるィンドール誘導体（I)の新規製造法において、製造中間体として有用であ る。
1, 4-置換- 2-ピぺリジルァミノフエニル誘導体（IV)としてさらに具体的には例 えば以下の化合物を挙げることができるが、 これらに限定されない。
(1) 2- [卜（2-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル]ァミノベンゼン- 1, 4-ジ酢 酸ェチル
(2) 2- [卜 (3-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル]ァミノベンゼン- 1, 4-ジ酢 酸メチル (3) 2 - [卜 (4-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル]ァミノベンゼン- 1, 4-ジ酢 酸プロピル
(4) 2- [卜 (2-クロロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル]ァミノベンゼン- 1, 4-ジ酢酸 ェチル
(5) 2- U- (3-クロ口フエネチル）ピぺリジン- 4 -ィル]ァミノベンゼン- 1, 4-ジ酢酸 メチル
(6) 2- [卜 (4-クロロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル]ァミノベンゼン- 1, 4-ジ酢酸 プロピル
続いて、 本発明にかかる 1, 4-置換- 2 -ァミノフエニル誘導体 (V)は、 下記一般式 で表される。 （式中、 R1は前記と同様の意味を有する。 ）
Figure imgf000011_0001
続いて、本発明にかかる N-置換- 4-ピペリドン誘導体 (VI)は、下記一般式で表さ れる。 （式中、 R2および nは前記と同様の意味を有する。 ）
Figure imgf000011_0002
最後に、 本発明にかかる 1, 4-置換- 2-ニトロフエニル誘導体 (VI I)は、 下記一般 式で表される。 （式中、 R1は前記と同様の意味を有する。 ）
Figure imgf000012_0001
(vn) 続いて、本発明にかかるィンドール誘導体（I)の新規製造法を化学反応式で表せ ば、以下の通りである。 （式中、 R R2、 Xおよび nは前記と同様の意味を有する。 )
Figure imgf000012_0002
(D 以下に、 上記製造法を工程式を参照してさらに詳しく述べる。
(1) 工程 1
本工程は、 1, 4-置換- 2-ニトロフエニル誘導体 (VII)を還元して、 1, 4-置換 - 2- ァミノフエ二ル誘導体 (V)を得る工程である。
本反応は、 通常実施されるニトロ基の還元法であれば限定されないが、 接触還 元により簡便 ·高収率に実施することができる。
(2) 工程 2
本工程は、 1, 4-置換- 2-ァミノフエニル誘導体 (V)と N-置換- 4-ピペリ ドン誘導体 (VI)を、還元的ァミノ化反応させて、 1， 4 -置換- 2 -ピペリジルァミノフエニル誘導 体（IV)を得る工程である。
この場合は、例えば丸善発行、新実験化学講座 14-1 II, 1380頁に記載された方法 に従って実施することができる。
この際の還元方法あるいは還元剤も限定されないが、具体的には例えばボラン、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ビス（2-メトキシェトキシ）アルミニウムナ トリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリ ゥム、 水素化ホウ素ナ卜リゥム等を利用することができる。
また本反応においては、 三ふつ化ほう素 ジェチルェ一テル錯体、 四塩化チタ ン等のルイス酸存在下において、 より速やかに、 選択性高く、 反応を進行させる こともできる。
(3) 工程 3
本工程は、 1. 4-置換- 2-ピペリジルァミノフエニル誘導体（IV)を環化させて、 2 - ォキソィンドリン誘導体（I I I)を得る工程である。
本反応は、 硫酸、 ポリリン酸、 塩酸、 P-トルエンスルホン酸 ·一水和物等の酸 性条件下に、 常法に従って行うことができる。
(4) 工程 4 本工程は、 2-ォキソインドリン誘導体（I I I)をハロゲン化して、 2-ハロゲン化ィ ンドール誘導体（I I)を得る工程である。
本反応は、 通常有機合成において用いられるハロゲン化剤により実施すること ができるが、具体的には例えば塩化ホスホリル（ォキシ塩化リン）、塩化チォニル、 塩化スルフリル、 三塩化リン、 五塩化リン、 塩化ォキサリル、 臭化チォニル、 三 臭化リン等を挙げることができる。
(5) 工程 5
本工程は、 2-ハロゲン化インドール誘導体（II)を還元して、 目的とするインド ール誘導体（I)を得る工程である。
本反応も工程 1と同様に、 通常実施されるハロゲン原子の還元法であれば限定 されないが、 接触還元により簡便 ·高収率に実施することができる。
また、 目的とするィンドール誘導体（I)は、定法によりカラムクロマトグラフィ —などで精製することができる。この化合物は結晶化により精製することもでき、 結晶化溶媒は通常使用されるものであれば限定されないが、 特にヘプタン、 エタ ノール、 酢酸イソプロピル、 ノルマルプロパノール、 およびイソプロパノールか らなる群より選ばれた 1またはそれ以上の混合溶媒を使用することにより回収率、 純度の点で優れた化合物を得ることができる。 この場合、 混合溶媒としてはヘプ タン一エタノール、 ヘプタン一酢酸イソプロピル、 ヘプタン一ノルマルプロパノ —ル、 ヘプタン一イソプロパノールなどを例示することができる。 実施例
続いて本発明を具体的に説明するため、 以下に実施例を掲げるが、 本発明がこ れらに限定されないことは言うまでもない。 実施例 1 卜 [1- (2-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6-メチルカルバモ ィルメチルインドールの合成
卜 1) 2 -ニトロベンゼン- 1, 4-ジ酢酸ェチル
Figure imgf000015_0001
特開昭 57-183， 740号公報等に従って得た、ベンゼン- 1, 4-ジ酢酸ェチル [CAS登録 番号： 36076-26-3] 14. Og (55. 937腿 ol) 濃硫酸（28ml)溶液をエタノール ドライ アイスで冷やし、 -5〜10でで、 90%硝酸 4. 0g (57. 13½mol)を滴下した。 10分後、 反応液を酢酸ェチル（140ml) /氷水（140ml)溶液に滴下した後、 有機層を分離し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ム、活性炭を加えた。濾過後溶媒を留去し、標題化合物 16. 16g (54. 726腿 ol, 97. 8¾) を得た。
融点； 50-5 It:
Ή-腿 (400MHz, CDC1 3 ) ； δ (ppm) 1. 27 (3H, t, J=7. 1Hz)、 1. 28 (3H, t， J=7. 1Hz)、 3. 70 (2H, s) 、 4, 00 (2H， s) 、 4. 17 (2H, Q, J=7. 1HZ) 、 4. 18 (2H, Q, J=7. 1HZ) 、 7. 32 (1H， d, J=7. 9Hz)、 7. 53 (1H, dd, J=7. 9, 1. 5Hz)、 8. 05 (1H, d, J=l. 5Hz) .
1-2) 2-ァミノベンゼン- 1, 4-ジ酢酸ェチル
Figure imgf000015_0002
氷冷下、 2-ニトロベンゼン- 1, 4-ジ酢酸ェチル 16. 16g (54 726画 ol) 酢酸ェチ ル（100ml)溶液に、 10%パラジウム-炭素（50 ) : 1. 6gを加え、系内を水素置換 (常圧） した後、 氷浴を取り除き 4時間水添した。反応液に無水硫酸マグネシウムを加え、 濾過後溶媒を留去し、 標題化合物 14. 32g (53. 977廳 ol，98. 6¾>を得た。
融点； 46-47で
Ή-腿 (400MHz, CDC1 3 ) ； δ (ppm) 1. 25 (6H, t, J =7. 1Hz)、 3. 50 (2H， s)、 3. 52 (2H, s)、 4. 13 (2H, Q, J=7. 1Hz)、 4. 14 (2H, Q, J=7. 1HZ)、 4. 25 (2H, bs)、 6. 65 (1H, d, J= l. 5Hz)、 6. 66 (1H, dd, J=8. 2, 1. 5Hz)、 7. 03 (1H, d, J=8. 2Hz) .
1-3) 2- [卜（2-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4 -ィル]ァミノベンゼン- 1, 4-ジ 酢酸ェチル
Figure imgf000016_0001
室温下、 2-ァミノベンゼン- 1, 4-ジ酢酸ェチル 10. 0g (37. 693匪 ol) 酢酸ェチル (100ml)溶液に、 W098/43, 956号公報の実施例 348- 1)に記載された卜 (2-フルオロフ エネチル）ピペリジン- 4-オン 9. 34g (42. 21 1mmol)、 三ふつ化ほう素 Zジェチルェ 一テル錯体 5. 5ml (43. 402讓 ol)を加えた。 20分撹拌後、 トリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリゥム（95 10. 3g (46. 169腿 ol)を加え、 ー晚撹拌した。 反応液を 2N-水 酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム、 活性 炭を加えた。 濾過後溶媒を留去し、 油状の標題化合物 18. 7gを（定量的)得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 1 3 ) ； δ (ppm) 1. 22-1. 28 (6H. m) , 1. 54-1. 68 (2Η, m) , 2. 04- 2. 12 (2H, m)、 2. 30 (2Η, bt, J=9. 9Hz) , 2. 59-2. 65 (2H, m) , 2. 82 - 2. 89 (2H， m)、 2. 89- 2. 97 (2H, m) , 3. 40 (1H, bs) 3. 48 (2H, s)、 3. 53 (2H, s)、 4. 08-4. 17 (4H, m)、 4. 46- 4. 54 UH, m)、 6. 59 (1H, s)、 6. 98-7. 09 (3H, m) , 7. 15-7. 26 (3H. m) . 1-4) I卜 [卜（2-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-ォキソインドリン- 6-ィル I酢酸ェチル
Figure imgf000017_0001
室温下、 2 - [1 -（2-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル]ァミノベンゼン- 1, 4-ジ酢酸ェチル 15. 8g (33. 576匪 ol) /エタノール（160ml)溶液に、 濃硫酸 7. 6g (73. 613讓 ol)を滴下し、 一晩撹拌した (結晶析出）。 エタノールを留去後、 酢 酸ェチルを加え、 2N-水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥム、 活性炭を加えた。 濾過後溶媒を留去し、 標題化合物 14. 08g (33. 168腿 ol, 98. 8¾)を得た。
融点； 1 19-120で
Ή-NMR (400MHz, CDC1 3 ) ； δ ( ρπι) 1. 28 (3Η. t, J=7. 1Hz) 、 1. 69-1. 75 (2H, in) 、 2. 23 (2H， td, J=12. 0, 2. 2Hz)、 2. 43-2. 54 (2H, m)、 2. 62-2. 68 (2H, m)、 2. 85-2. 91 (2H, m)、 3. 15 (2H, bd, J=12. 0Hz) , 3. 49 (2H， s)、 3. 63 (2H, s)、 4. 17 (2H, Q, J=7. 1HZ) , 4. 29- 4. 39 (1H, m) 、 6. 93 (1H, dd, J=7. 5, 1. 3Hz) 、 7. 02 (1H. ddd, J=10. 0, 8. 2, 1. 3Hz) 、 7. 07 (1H, dd, J=7. 5, 1. 3Hz) , 7. 09 (1H, d, J= l. 3Hz)、 7. 16-7. 26 (3H, in) .
1-5) - Π- (2-フルオロフエネチ Jレ）ピぺリジン- 4-ィル] -2-クロ口インドール- 6-ィル I酢酸ェチル
Figure imgf000018_0001
II- [1- (2-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -2-ォキソィンドリン -6-ィ ル 1酢酸ェチル 32. 5g (76. 559腿 ol) Z塩ィ匕ホスホリル（75. Oml)懸濁液を、 2. 5時間 加熱還流した（30分後溶解)。 溶媒を留去後、 酢酸ェチル（100ml)、 2N-水酸化ナト リウム水溶液を加え有機層を分離し、 2N-水酸化ナトリウム、 7_Κ、飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウム、 活性白土を加えた。 濾過後溶媒を留去し、 標題化 合物 33. 2g (74. 952腿 ol， 97. 9%)を得た。
融点； 82-83で
Ή-NMR (400MHz, CDC1 3 ) ； a (ppi) 1. 26 (3H, t, J=7. 1Hz) 、 1. 82-1. 89 (2H, m) 、
2. 27 (2H, td, J=l l. 8, 2. 1Hz) 、 2. 62-2. 74 (4H, m) 、 2. 88-2. 94 (2H, 1) 、
3. 2K2H, d, J=l l. 8Hz) , 3. 71 (2H， s) 、 4. 16 (2H, Q, J =7. 1Hz) , 4. 42 - 4. 51 (1H, m) 、
6. 41 (1H, s)、 7. 05-7. 07 (2H, m) 、 7. 10 (1H, dd, J=7. 5, 1. 3Hz)、 7. 17-7. 27 (2H， m)、
7. 45 (1H, d, J=8. 2Hz)、 7. 50 (1H, bs) .
1-6) 卜 [l- (2-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6-メチルカルバモイル メチルインドール
Figure imgf000019_0001
室温下、（卜 [卜（2-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-クロ口インドー ル -6-ィル I酢酸ェチル 33. Og (74. 501腿 ol) Zメタノール（330ml)溶液に、 10%パラ ジゥム -炭素（50%) 3. 3gを加え、 5時間水添 (常圧下）した。 反応液をセライト濾過 後溶媒を留去し、 得られた個体を 40%メチルァミンメタノール溶液 (330ml)に溶解 し、 室温下、 一晩撹拌した。 メタノールを留去後、 酢酸ェチルを加え、 2N-水酸化 ナトリウム、 7 、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム、 活性白土を加え た。 濾過後溶媒留去し、 得られた残査を酢酸イソプロピルから再結晶して、 標題 化合物 20. 36g (51. 741腿 ol, 76. 7¾)を得た。
融点； 146-147で
Ή-NMR (400MHz, CDC1 3 ) ； δ (ppm) 2. 07-2. 13 (4H， m)、 2. 25-2. 37 (2H, m)、 2. 66 -
2. 72 (2H, m) 、 2. 73 (3H， d， J=4. 8Hz)、 2. 87-2. 92 (2H, m) , 3. 20 (2H, bd, J=12. 5Hz) ,
3. 72 (2H, s) 、 4. 20-4. 29 UH, m) 、 5. 41 (1H， bd, J=4. 6Hz) 、 6. 52 (IH, d， J=3. 1Hz) 、
6. 96 (IH, dd, J=8. 1. 1. 5Hz)、 7. 00-7. 06 (IH, m)、 7. 06-7. 10 (IH, m)、 7. 17-7. 28 (4H, m) ,
7. 61 (IH, d, J=8. 1Hz) .

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式で表される 2-ハロゲン化ィンドール誘導体（II)
Figure imgf000020_0001
(H)
(式中、 R1はヒドロキシメチル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基 または窒素原子が置換されていてもよい力ルバモイル基を意味する。
R2は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいへテロアリー ル基または置換されていてもよいべンゾヘテロァリール基を意味する。
Xは、 ハロゲン原子を意味する。
nは、 0または 1〜6の整数を意味する。 ）
を還元し、 次いで必要に応じてアルコリシスまたはァミノリシスすることを特徴 とする、 下記一般式で表されるィンドール誘導体（I)の製造法。
Figure imgf000020_0002
(I)
(式中、 R2および nは前記と同様の意味を有する。 ）
2 . 下記一般式で表される 2-ォキソィンドリン誘導体（II I)
Figure imgf000021_0001
(式中、 R1, R2および nは前記と同様の意味を有する。 ）
をハロゲン化して 2-ハロゲン化インドール誘導体 ι)とし、 次いで還元し、 さら に必要に応じてアルコリシスまたはァミノリシスすることを特徴とする、 インド ール誘導体（I)の製造法
3 . 下記一般式で表される 1, 4-置換- 2-ピペリジルァミノフエニル誘導体（IV)
Figure imgf000021_0002
(式中、 R R2および nは前記と同様の意味を有する。 ）
を環化して 2-ォキソインドリン誘導体（I I I)とし、次いでハロゲン化して 2-ハロゲ ン化インドール誘導体（I I)とし、 次いで還元し、 さらに必要に応じてアルコリシ スまたはァミノリシスすることを特徴とする、 ィンドール誘導体（I)の製造法。
4. 下記一般式で表される 1, 4-置換- 2-ァミノフエ二ル誘導体 (V)
Figure imgf000021_0003
(V) (式中、 R1は前記と同様の意味を有する。 ）
を下記一般式で表される N-置換- 4-ピペリドン誘導体 (VI)
Figure imgf000022_0001
(式中、 R2および nは前記と同様の意味を有する。 ）
と反応させて 1, 4-置換- 2-ピペリジルァミノフエニル誘導体（IV)とし、次いで環化 して 2-ォキソインドリン誘導体（III)とし、次いでハロゲン化して 2-ハロゲン化ィ ンドール誘導体（II)とし、 次いで還元し、 さらに必要に応じてアルコリシスまた はァミノリシスすることを特徴とする、 ィンドール誘導体（I)の製造法。
5. 下記一般式で表される 1, 4-置換- 2-二ト口フエニル誘導体 (VII)
Figure imgf000022_0002
(式中、 R1は前記と同様の意味を有する。 ）
を還元して 1, 4-置換- 2-ァミノフエ二ル誘導体 (V)とし、次いで N-置換- 4-ピペリド ン誘導体 (VI)と反応させて 1, 4-置換- 2-ピペリジルァミノフエニル誘導体（IV)と し、次いで環化して 2-ォキソインドリン誘導体（I II)とし、次いでハロゲン化して 2-ハロゲン化インドール誘導体（I I)とし、 次いで還元し、 さらに必要に応じてァ ルコリシスまたはアミノリシスすることを特徴とする、インドール誘導体（I)の製 造法。
6 . R1が窒素原子が置換されていてもよい力ルバモイル基である、 請求項 1な いし 5の何れかに記載の製造法。
7 . R1が力ルバモイル基、 N-低級アルキル力ルバモイル基、 N，N-ジ低級アルキ ルカルバモイル基または Ν, Ν-アルキレン力ルバモイル基である、 請求項 1ないし 6の何れかに記載の製造法。
8 . R2が置換されていてもよいァリール基である、 請求項 1ないし 7の何れか に記載の製造法。
9 . R2がフエニル基、 または下記から選ばれた同一または相異なる置換基を少 なくとも 1つ有するフエニル基である、 請求項 1ないし 8の何れかに記載の製造 法。
(1) ハロゲン原子
(2) 水酸基
(3) 低級アルキル基
(4) 低級アルコキシ基
(5) 低級アルコキシアルコキシ基
(6) 窒素原子が置換されていてもよいアミノ基
(7) ニトロ基
(8) シァノ基
(9) ホルミル基
(10) 低級ァシル基
(1 1) 芳香族ァシル基
(12) ヘテロァリールカルボニル基
(13) ハロゲン化低級アルキル基
(14) 低級アルコキシアルコキシ基
(15) ヒドロキシ低級アルキル基
(16) ヒドロキシ低級アルコキシ基
(17) 低級アルコキシカルボニル基
(18) 窒素原子が置換されていてもよい力ルバモイル基
(19) 低級アルキルスルホニル基
(20) 低級アルキルスルフィニル基
(21) 窒素原子が置換されていてもよいスルファモイル基
(22) 低級ァシルァミノ基
(23) 低級アルコキシカルボニルァミノ基
(24) 低級アルキルスルホニルァミノ基
(25) 窒素原子が置換されていてもよいァリ一ルスルホニルァミノ基
(26) 低級アルキルスルホニルォキシ基
(27) アルキレンジォキシ基
(28) ァラルキル基
(29) ァラルキルォキシ基
(30) トリ低級アルキルシリル基
1 0 . R1が N-低級アルキル力ルバモイル基であり、 R2がハロゲン化フエニル基 であり、 nが 0または 1~3の整数である、 請求項 1ないし 9の何れかに記載の製造 法。
1 1 . R1が N-メチルカルバモイル基、 N-ェチルカルバモイル基または N-プロピ ルカルバモイル基であり、 R2がク口口フエニル基またはフルオロフェニル基であ り、 nが 1〜3の整数である、 請求項 1ないし 1 0の何れかに記載の製造法。
1 2 . 請求項 1記載の、 2-ハロゲン化インドール誘導体（1 1)。
1 3 . 請求項 2記載の、 2-ォキソインドリン誘導体（1 11)。
1 4 . 請求項 3記載の、 1, 4 -置換- 2-ピペリジルァミノフエニル誘導体（IV)。
1 5 . 請求項 1記載の、 インドール誘導体（I)をヘプタン、 エタノール、 酢酸ィ ソプロピル、 ノルマルプロパノール、 およびイソプロパノールからなる群より選 ばれた 1またはそれ以上の混合溶媒から結晶化する方法。
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