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JP2001515064A - クラスト−ラクタシスチンβ−ラクトンおよびそのアナログの合成 - Google Patents

クラスト−ラクタシスチンβ−ラクトンおよびそのアナログの合成

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JP2001515064A
JP2001515064A JP2000509690A JP2000509690A JP2001515064A JP 2001515064 A JP2001515064 A JP 2001515064A JP 2000509690 A JP2000509690 A JP 2000509690A JP 2000509690 A JP2000509690 A JP 2000509690A JP 2001515064 A JP2001515064 A JP 2001515064A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、従来の技術に記載する合成よりもより少ない工程で、かつより大きな全体収率で進行する、クラスト−ラクタシスチン−β−ラクトン、およびそのアナログの改善された合成に指向される。当該合成経路は、オキサゾリン中間体の新規な立体配置特異的な合成およびオキサゾリンへのホルミルアミドのユニークな立体配置特異的付加に依存する。また、新規なクラスト−ラクタシスチン−β−ラクトン、およびそのアナログ、ならびにプロテアソーム・インヒビターとしてのそれらの使用も記載する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、一般的に、ラクタシスチンおよび関連化合物の調製法、ラクタシス
チンおよびクラスト−ラクタシスチン β−ラクトンの新規なアナログ、および
プロテアソーム・インヒビターとしてのそれらの使用に関する。
【０００２】 関連分野の説明 Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓの代謝物であるラクタシスチン（１）は、細胞周期
の進行を阻害し、培養神経芽腫においては神経突起生長を誘導する（Ｏｍｕｒａ
らによるＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４４：１１７（１９９１）；Ｏｍｕｒａ
らによるJ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４４：１１３（１９９１）；Ｆｅｎｔｅ ａｎｙらによるＰｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：３３５８（
１９９４））。これらの効果を仲介する細胞の標的は、２０Sプロテアソーム、 ２６Sプロテアソームのタンパク質加水分解コアであり、それは細胞内タンパク 質分解のユビキチン−プロテアソーム経路の中心要素である。機構研究により、
ラクタシスチンが、活性種、プロテアソームＸ／ＭＢ１サブユニットのＮ−末端
スレオニン残基を特異的にアシル化するクラスト−ラクタシスチン β−ラクト
ン（２）の中間段階を通してプロテアソームを阻害することが確立されている（
ＦｅｎｔｅａｎｙらによるＳｃｉｅｎｃｅ ２６８：７２６（１９９５）；Ｄｉ
ｃｋｋらによるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：７２７３（１９９６））。ラ
クタシスチン・アナログはＦｅｎｔｅａｎｙらによって開示されている（ＷＯ
９６／３２１０５）。
【０００３】
【化４６】
【０００４】 ユビキチン−プロテアソーム経路には、種々の重要な生理学的プロセスが含ま
れる（ＧｏｌｄｂｅｒｇらによるＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２
：５０３（１９９５）；ＣｉｅｃｈａｎｏｖｅｒによるＣｅｌｌ ７９：１３（
１９９４）；ＤｅｓｈａｉｅｓによるＴｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．５：
４３１（１９９５））。事実、細胞質タンパク質はこの経路によって加水分解さ
れる。まず、タンパク質基質は、小さなタンパク質の複数分子、ユビキチンへの
共有結合によって分解についてマークされる。ついで、生じたポリユビキチン化
タンパク質は２６Sプロテアソームによって認識され、分解される。損傷または 突然変異した細胞内タンパク質の分解におけるその役割については長い間認識さ
れていたが、現在では、この経路が種々の調節タンパク質の選択的分解にも寄与
していることも知られている。例えば、秩序正しい細胞周期の進行にはサイクリ
ンのプログラム化されたユビキチン化および分解が必要である。ユビキチン−プ
ロテアソーム経路は、多種のほかの細胞周期調節タンパク質および腫瘍サプレッ
サータンパク質（例えば、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５３）の分解をも仲介している。
免疫および炎症応答に関与する遺伝子の調節において中心的な役割を果たしてい
る転写因子ＮＦ−κＢの活性化は、阻害タンパク質ＩκＢ−αのユビキチン化お
よび分解に依存している（ＰａｌｏｍｂｅｌｌａらによるＷＯ ９５／２５５３
３）。加えて、ユビキチン−プロテアソーム経路による細胞タンパク質の連続し
た代謝は、ＭＨＣクラスＩ分子上における提示用の抗原ペプチドのプロセシング
に必須である（ＧｏｌｄｂｅｒｇおよびＲｏｃｋによるＷＯ ９４／１７８１６
）。 ラクタシスチンおよびクラスト−ラクタシスチン β−ラクトンの興味深い生
物活性、および天然物質の不足、ならびに、分子の化学構造の挑戦により、ラク
タシスチンおよび関連アナログに向けて指向された合成努力が刺激されている。
ＣｏｒｅｙおよびＲｅｉｃｈａｒｄによるＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４
：１０６７７（１９９２）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３４：６９７
７（１９９３)は、１５工程および１０％の全体収率で進行するラクタシスチン の最初の全体合成を達成した。該合成の鍵となる特徴は、Ｃ（６）−Ｃ（７）結
合を製作するための、Ｎ−ベンジルセリン由来のシス−オキサゾリジンアルデヒ
ドの立体配置選択的なアルドール反応である。ＵｎｏらによるＪ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．１１６：２１３９（１９９４）によって報告されている合成におい
ては、Ｄ−ピログルタミン酸由来の二環式オキサゾリジンシリルエノールエーテ
ル中間体の立体配置選択的なＭｕｋａｉｙａｍａ−アルドール反応が、Ｃ（５）
−Ｃ（９）結合製作において用いられている。この合成は、１９工程および５％
の全体収率で進行する。同様な二環式オキサゾリジン中間体の塩基性条件下のア
ルドール反応はＤｉｋｓｈｉｔらによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３
６：６１３１（１９９５）によって報告されているモデル研究の基礎を形成して
いる。
【０００５】 オキサゾリン−由来エノラートのアルドール反応は、Ｓｍｉｔｈおよび共同研
究者（ＳｕａｚｕｋａらによるＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１５：５３０２
（１９９３）；ＮａｇａｍｉｔｓｕらによるＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１
８：３５８４（１９９６））によって報告されているラクタシスチンの合成、お
よびＣｏｒｅｙおよびＣｈｏｉによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３４
：６９６９（１９９３）；Ｃｈｏｉ Ｐｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ，Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，４４（１９９５）によって報告されている（６R)−ラ
クタシスチンの合成において傑出した特色をなしている。２０工程および９％の
全体収率で進行する前者の合成においては、エノラートをホルムアルデヒドで縮
合させて、単一の炭素原子を設置しており、ついでこれは多数のさらなる工程を
行わなければならない。ＣｏｒｅｙおよびＣｈｏｉの合成においては、アルドー
ル反応により、ラクタシスチンのＣ（６）エピマーの最後の調製で生じる望まし
くない立体化学の生成物が選択的に得られ、これは生物活性を欠いている。
【０００６】 ラクタシスチンは、Ｄ−グルコースから２２工程および２％の全体収率でも調
製されている（ＣｈｉｄａらによるＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ
ｕｎ．７９３（１９９５））。天然生成物の生成に関与する生合成経路は、13Ｃ
−リッチ化化合物を含む摂食実験において研究されている（Ｎａｋａｇａｗａら
によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３５：５００９（１９９４））。
【０００７】 ラクタシスチンの報告されている合成は時間がかかり、低い収率で進行する。
さらに、これらの合成はいずれもアナログの合成に容易に適用されない。かくし
て、ラクタシスチン、クラスト−ラクタシスチン β−ラクトン、およびそれら
のアナログの改善された調製方法に対して要望が存在する。
【０００８】 発明の概要 本発明の第一の態様は、後記式ＶＩを有するラクタシスチンまたはそのアナロ
グ、または後記式ＶＩＩを有するクラスト−ラクタシスチン β−ラクトンまた
はそのアナログを形成する製法に関する：
【化４７】 [式中、 Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アル カリル、またはアラルキルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたはアル
カリルのいずれの環部分も所望により置換されていてもよい）； Ｒ2はアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、アル コキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、またはアミドであって（ここに、該
アリール、アラルキルまたはアルカリルのいずれの環部分も所望により置換され
ていてもよい）； Ｒ7はアルキル、アリール、アラルキル、またはアルカリルである（ここに該 アルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリルのいずれも所望により置換さ
れていてもよい）]。
【０００９】 本発明の第二の態様は、式ＸＩＶ：
【化４８】 [式中、 Ｒ2はアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、アル コキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、またはアミドであって（ここに、該
アリール、アラルキルまたはアルカリルのいずれの環部分も所望により置換され
ていてもよい）； Ｒ5およびＲ6は、独立して、アルキルまたはアルカリルのうちの１つであるか
；あるいは、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合する窒素原子と一緒になった場合、
所望により置換されていてもよく、かつ所望によりさらなる酸素原子または窒素
原子を含んでいてもよい５−ないし７−員の複素環式環を形成する] で示されるホルミルアミドを形成する方法に指向される。
【００１０】 本発明の第三の態様は、式ＩａまたはＩｂ：
【化４９】 [式中、Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、
アルカリル、またはアラルキルであって（ここに、該アリール、アラルキルまた
はアルカリルのいずれの環部分も所望により置換されていてもよい）；Ｒ4はア リールまたはヘテロアリールである（それらのいずれも所望により置換されてい
てもよい）] で示される三置換オキサゾリンを形成することに関する。式ＩａおよびＩｂで示
される三置換オキサゾリンは、本明細書に記載する製法を介するラクタシスチン
、クラスト−ラクタシスチン β−ラクトン、またはそれらのアナログを形成す
る出発物質として有用である。
【００１１】 本発明の第四の態様は、意外な生物活性を有する式ＶＩおよびＶＩＩで示され
るラクタシスチン、クラスト−ラクタシスチン β−ラクトンまたはアナログに
指向される。ラクタシスチン、クラスト−ラクタシスチン β−ラクトン、およ
びそれらのアナログはプロテアソームのインヒビターとしての生物活性を有する
。それらを用いて、筋肉消耗のごときプロテアソームの機能によって直接的に仲
介される症状、または転写因子ＮＦ−κＢのごときプロテアソームによってプロ
セシングされるタンパク質を介して間接的に仲介される症状を治療することがで
きる。
【００１２】 本発明の第五の態様は、式ＶＩまたは式ＶＩＩで示される化合物と、医薬上許
容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】 本発明の第六の態様は、プロテアソームを阻害することにおいて意外な高い活
性を有する式ＶＩまたは式ＶＩＩで示される化合物を投与することにより、プロ
テアソーム機能を阻害する、またはプロテアソームの機能によって直接的または
間接的に仲介される症状を治療する方法に関する。好ましい具体例は、式ＶＩま
たはＶＩＩで示される化合物を用いて、例えば、発作後のニューロン損失を治療
するために、脈管系閉塞後の梗塞を予防するか、またはそのサイズを低下させる
ことに指向される。さらなる好ましい具体例は、喘息を治療するための該化合物
の使用に指向される。
【００１４】 本発明の第七の態様は、式ＸＩＶで示されるホルミルアミドのエナンチオマー
リッチな（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ−ｅｎｒｉｃｈｅｄ）組成物に関
する。
【００１５】 本発明の第八の態様は、後記式ＩＩで示されるアルドールおよび後記式ＩＩＩ
で示されるアミノジオールのごとき新規な個々の中間体：
【化５０】 ならびに、ラクタシスチン、クラスト−ラクタシスチン β−ラクトンまたはそ
れらの種々のアナログを形成するための多工程製法内の個々の工程に関する。
【００１６】 本発明の第九の態様は、後記式ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸで示される
化合物のごとき個々の中間体：
【化５１】 [式中、Ｘはハロゲン、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩである]、ならびに式Ｉで
示される置換オキサゾリンを形成する多工程製法内の個々の工程に関する。
【００１７】 本発明の他の特徴または利点は、以下の詳細な説明から、ならびに添付する特
許請求の範囲からも明らかとなるであろう。
【００１８】 好ましい態様の詳細な説明 本発明は、従来の技術に記載した合成よりもより少ない工程でかつ遥かに大き
な全体収率で進行する、ラクタシスチン、クラスト−ラクタシスチン β−ラク
トンおよびそれらのアナログの改善された多工程合成に関する。多数の個々の製
造工程および化学中間体は、従来の技術に記載した経路からこの合成経路を差別
化する。例えば、この合成経路は、オキサゾリン中間体の新規な立体配置特異的
合成、およびホルミルアミドのオキサゾリンへのユニークな立体選択的付加に依
存する。
【００１９】 本発明は、意外な生物活性を有する式ＶＩおよびＶＩＩで示される新規なアナ
ログにも指向される。ラクタシスチン、クラスト−ラクタシスチン β−ラクト
ンおよびそれらのアナログは、プロテアソームのインヒビターとしての生物活性
を有する。それらを用いて、筋肉消耗のごときプロテアソームの機能によって直
接的に仲介される症状、または転写因子ＮＦ−κＢのごとき、プロテアソームに
よってプロセシングされるタンパク質を介して間接的に仲介される症状を治療す
ることができる。本発明は、プロテアソームを阻害することにおいて意外な高い
活性を有する式ＶＩまたはＶＩＩで示される化合物を投与することにより、プロ
テアソーム機能を阻害するか、またはプロテアソームの機能によって直接的また
は間接的に仲介される症状を治療する方法にも指向される。本発明の好ましい態
様において、式ＶＩまたはＶＩＩで示される化合物を含む医薬組成物を投与して
、虚血または再灌流障害を治療する。例えば、好ましい具体例において、該化合
物を用いて、発作後のニューロン損失を治療、予防または改善することができる
。
【００２０】 合成工程 本発明の第一の態様は、後記式ＶＩを有するラクタシスチンおよびそのアナロ
グならびに後記式ＶＩＩを有するクラスト−ラクタシスチン β−ラクトンおよ
びそのアナログを形成する製法に関する：
【化５２】 [式中、 Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アル カリル、またはアラルキルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたはアル
カリルのいずれの環部分も所望にり置換されていてもよい）； Ｒ2はアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、アル コキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、またはアミドであって（ここに、該
アリール、アラルキルまたはアルカリルのいずれの環部分も所望により置換され
ていてもよい）； Ｒ7はアルキル、アリール、アラルキル、またはアルカリルである（ここに、 該アルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリルのいずれも所望により置換
されていてもよい）]。
【００２１】 これらの化合物を形成するための製法は、式Ｖ：
【化５３】 [式中、Ｒ1およびＲ2は式ＶＩおよびＶＩＩについての前記定義に同じである] で示される一般的なカルボン酸中間体の形成に依存する。これらの工程には、 （ａ）式Ｉ：
【化５４】 [式中、Ｒ1は前記定義に同じであって、Ｒ3はアルキル、アルケニル、アルキニ ル、シクロアルキル、アリール、またはアルカリルであって（ここに、これらの
いずれも所望により置換されていてもよい）； Ｒ4はアリールまたはヘテロアリールである（ここに、これらのいずれも所望 により置換されていてもよい）] で示される置換アリールまたはヘテロアリールオキサゾリンを強塩基で処理する
ことによって該置換アリールまたはヘテロアリールオキサゾリンを脱プロトン化
させてエノラートを形成させ； （ｂ）該エノラートをチタン、アルミニウム、錫、亜鉛、マグネシウムおよび
ホウ素よりなる群から選択される金属でトランスメタル化させ、その後、式ＸＩ
Ｖ：
【化５５】 [式中、 Ｒ2は式ＶＩおよびＶＩＩについての前記定義に同じであって； Ｒ5およびＲ6は、独立して、アルキルまたはアルカリルのうちの１つであるか
；あるいは、Ｒ5およびＲ6はそれらが結合する窒素原子と一緒になった場合、所
望により置換されていてもよく、かつ所望によりさらなる酸素原子または窒素原
子を含んでいてもよい５−ないし７−員の複素環式環を形成する] で示されるホルミルアミドで処理して、式ＩＩ：
【化５６】 [式中、Ｒ1ないしＲ6は前記定義に同じである] で示される付加物を形成させ； （ｃ）式ＩＩで示される該付加物を接触水素化させて、式ＩＶ：
【化５７】 [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記定義に同じである] で示されるγ−ラクタムを形成させ；ついで （ｄ）式ＩＶで示される該γ−ラクタムをケン化させて、式Ｖ：
【化５８】 [式中、Ｒ1およびＲ2は前記定義に同じである] で示されるラクタムカルボン酸を形成させることが含まれる。
【００２２】 式Ｖで示されるカルボン酸中間体は、環化試薬で処理することによって環化さ
せて、式ＶＩＩで示されるクラスト−ラクタシスチン β−ラクトンまたはその
アナログを形成させ、さらに所望により、これと、Ｎ−アセチルシステインのご
ときチオール（Ｒ7ＳＨ）とを反応させて、式ＶＩを有するラクタシスチンまた はそのアナログを形成させることができる。
【００２３】 別法として、式Ｖで示されるカルボン酸中間体は、Ｎ−アセチルシステインの
ごときチオール（Ｒ7ＳＨ）に直接的にカップリングさせて、式ＶＩを有するラ クタシスチンまたはそのアナログを形成させることもできる。
【００２４】 本発明の第二の態様は、 （ａ）式ＶＩＩＩ：
【化５９】 [式中、Ｒ8はイソプロピルまたはベンジルである] で示される化合物を脱プロトン化させ、その後、得られたアニオンをＲ2ＣＨ2Ｃ
ＯＣｌを用いてアシル化させて、式ＩＸ：
【化６０】 [式中、Ｒ2およびＲ8は前記定義に同じである] で示されるアシルオキサゾリジノンを形成させ； （ｂ）式ＩＸで示されるアシルオキサゾリジノンと塩化ベンジルオキシメチル
とを立体配置選択的に反応させて、式Ｘ：
【化６１】 [式中、Ｒ2およびＲ8は前記定義に同じである] で示される保護アルコールを形成させ； （ｃ）式Ｘで示される保護アルコールを加水分解させて、式ＸＩ：
【化６２】 [式中、Ｒ2は前記定義に同じである] で示されるカルボン酸を形成させ； （ｄ）式ＸＩで示される該酸とアミンＲ5Ｒ6ＮＨ2とをカップリングさせて、 式ＸＩＩ：
【化６３】 [式中、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は前記定義に同じである] で示されるアミドを得； （ｅ）式ＸＩＩで示されるアミドを接触水素化させて、式ＸＩＩＩ：
【化６４】 [式中、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は前記定義に同じである] で示されるアルコールを形成させ；ついで （ｆ）式ＸＩＩＩで示される得られたアルコールを酸化させて、式ＸＩＶ：
【化６５】 [式中、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は前記定義に同じである] で示されるホルミルアミドを得ることを含む、式ＸＩＶで示されるエナンチオマ
ーリッチなホルミルアミドの形成に関する。
【００２５】 本発明の第三の態様は、 （ａ）式ＸＶ：
【化６６】 で示されるアルケン中間体を非対称ジヒドロキシル化させて、式ＸＶＩａ：
【化６７】 で示される光学活性ジオールを形成させ； （ｂ）式ＸＶＩａで示される該光学活性ジオールと芳香族カルボン酸由来のオ
ルトエステルとを酸触媒（ルイスまたはブロンステッド酸）下で反応させて混合
オルトエステルを得、その後、得られる混合オルトエステル中間体と、低級アル
カノイルハロゲン化物、ヒドロハリック酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｃ ａｃｉｄ）
（ＨＸ、ここにＸはハロゲンである）、酸塩化物、およびハロゲン含有ルイス酸
（例えば、ＢＢｒ3、ＳｎＣｌ4、Ｔｉ（ＯＲ）2Ｃｌ2、Ｔｉ（ＯＲ）3Ｃｌ、お よびＭｅ3ＳｉＸ（ここに、Ｘはハロゲンなどである））よりなる群から選択さ れる試薬とを塩基存在下で反応させて、式ＸＶＩＩａ：
【化６８】 [式中、Ｘはハロゲン、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩである] で示される誘導体を形成させ； （ｃ）式ＸＶＩＩａで示される該誘導体とアルカリ金属アジドとを反応させて
、式ＸＶＩＩＩａ：
【化６９】 で示されるアジドを形成させ； （ｄ）該アジドを接触水素化させて、式ＸＩＸａ：
【化７０】 で示される化合物を形成させ；ついで （ｅ）式ＸＩＸａで示される化合物を閉環条件に付して、酸素−置換炭素にお
ける立体配置の反転と共に式Ｉで示される置換アリールまたはヘテロアリールオ
キサゾリンを形成させて、式Ｉａ：
【化７１】 [式中、 Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アル カリル、またはアラルキルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたはアル
カリルのいずれの環部分も所望により置換されていてもよい）； Ｒ3はアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルカリルであって（そ れらのいずれも所望により置換されていてもよい）； Ｒ4はアリールまたはヘテロアリールである（それらのいずれも所望により置 換されていてもよい）] [ここに、式ＸＶ、ＸＶＩａ、ＸＶＩＩａ、ＸＶＩＩＩａおよびＸＩＸａの各々 について、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は式Ｉについての前記定義に同じである] で示されるシス−オキサゾリンを生成させることを含む、式Ｉａで示される三置
換シス−オキサゾリン化合物を形成する製法に関する。
【００２６】 別法として、本発明の第三の態様は、 （ａ）式ＸＶ：
【化７２】 で示されるアルケン中間体を非対称ジヒドロキシル化させて、式ＸＶＩｂ：
【化７３】 で示される光学活性ジオールを形成させ； （ｂ）式ＸＶＩｂで示される該光学活性ジオールと芳香族カルボン酸由来のオ
ルトエステルとを酸触媒（ルイスまたはブロンステッド酸）下で反応させて混合
オルトエステルを得、その後、得られるオルトエステル中間体と、低級アルカノ
イルハロゲン化物、ヒドロハリック酸（ＨＸ、ここにＸはハロゲンである）、酸
塩化物、およびハロゲン含有ルイス酸（例えば、ＢＢｒ3、ＳｎＣｌ4、Ｔｉ（Ｏ
Ｒ）2Ｃｌ2、Ｔｉ（ＯＲ）3Ｃｌ、Ｍｅ3ＳｉＸ（ここに、Ｘはハロゲンなどであ
る））よりなる群から選択される試薬とを塩基存在下にて反応させて、式ＸＶＩ
Ｉｂ：
【化７４】 [式中、Ｘはハロゲン、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩである] で示される誘導体を形成させ； （ｃ）式ＸＶＩＩｂで示される該誘導体とアルカリ金属アジドとを反応させて
、式ＸＶＩＩＩｂ：
【化７５】 で示されるアジドを形成させ； （ｄ）該アジドを接触水素化させて、式ＸＩＸｂ：
【化７６】 で示される化合物を形成させ； （ｅ）式ＸＩＸｂで示される化合物を閉環条件に付して、式Ｉｂで示される置
換アリール−またはヘテロアリールオキサゾリンを形成させることを含み、ここ
に、該閉環反応を酸素−置換炭素における立体配置の反転と共に進行させて式Ｉ
ｂで示されるトランス−オキサゾリンを生成させ；ここに、式ＸＶ、ＸＶＩ、Ｘ
ＶＩＩ、ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの各々について、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は式Ｉに ついての前記定義に同じであることを特徴とする、式Ｉｂで示される三置換トラ
ンス−オキサゾリン化合物を形成する製法に関する。
【００２７】 前記の製法に関しては、以下の好ましい値（ｖａｌｕｅ）を適用できる： Ｒ1の好ましい値は、Ｃ1-12アルキル、特にＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアル キル、特にＣ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ6-14 アリール、特にＣ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、またはＣ1-6アル
カ（Ｃ6-10）リルである（ここに、該アリール、アラルキルまたはアルカリルの
いずれの環部分も所望により置換されていてもよい）。Ｒ1部分のアリール環上 に所望により存在し得る置換基には、１またはそれを超える、好ましくは１また
は２つのヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル 、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ1-6アミノアル コキシ、アミノ、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6ヒドロキシア
ルキル、Ｃ2-6ヒドロキシアルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリー
ルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、Ｃ 6-10 アリールスルホンアミド、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキルスルホンアミド、Ｃ1 -6 アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1 -6 ）アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ2-6カルボキシアルキル、シアノ、
およびトリフルオロメトキシである。
【００２８】 Ｒ1は、より好ましくは、エチル、プロピルまたはイソプロピルのごときＣ1-8 アルキル；シクロヘキシルのごときシクロアルキル；またはフェニルのごときＣ 6-10 アリールのうちの１つである。最も好ましくはイソプロピルである。
【００２９】 Ｒ2の好ましい値は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、特にＣ3-6シクロ
アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ6-14アリ ール、特にＣ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、またはＣ1-6アルカ（
Ｃ6-10）リルである（ここに、該アリール、アラルキル、またはアルカリルのい
ずれかの環部分は、所望によりＲ1についての前記定義のいずれかの置換基で置 換されていてもよい）。
【００３０】 Ｒ2は、より好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルのごときＣ1 -4 アルキルであるか；あるいは、メトキシまたはエトキシのごときＣ1-4アルコ キシである。最も好ましくは、メチル、エチル、プロピルおよびブチルである。
【００３１】 Ｒ3に関しては、種々のエステル官能基をこの部分で用いることができる。好 ましい値は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、特にＣ4-7シクロアルキル 、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ6-14アリール、特にＣ6-10アリール、
Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、またはＣ1-6アルカ（Ｃ6-10）リルである（ここに
、これらのいずれも所望により置換されていてもよい）。Ｒ3上に所望により存 在し得る置換基には、Ｒ1についての前記定義の置換基のうちの１またはそれを 超える、好ましくは１または２つが含まれる。
【００３２】 Ｒ3は、好ましくはＣ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、またはＣ6-10アラ（Ｃ1- 6 ）ルキルである。最も好ましくは、メチル、エチル、tert−ブチルおよびベン ジルである。
【００３３】 Ｒ4は、好ましくはＣ6-10アリール、好ましくはフェニル、またはチエニル、 ベンゾ[ｂ]チエニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾ
リル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ
−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イ
ソキノリル、キノリル、またはトリアゾリルよりなる群から選択されるヘテロア
リール基である。該フェニルまたはヘテロアリール基は、Ｒ1についての前記定 義の置換基の１または２つによって所望により置換されていてもよい。最も好ま
しくは、フェニル、およびハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボ
キシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノおよび／またはジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ
で置換されたフェニルである。
【００３４】 Ｒ5およびＲ6は、独立して、アルキル、アラルキルまたはアルカリルのうちの
１つであるか；あるいは、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合する窒素原子と一緒に
なった場合、所望により置換されていてもよく、かつ所望によりさらなる酸素原
子または窒素原子を含んでいてもよい５−ないし７−員の複素環式環を形成する
。任意の置換基は、Ｒ1について前記に掲載したものである。
【００３５】 Ｒ5およびＲ6は、好ましくはＣ1-6アルキル、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、ま
たはＣ1-6アルカ（Ｃ6-10）リルであるか、あるいは、それらが結合する窒素原 子と一緒になって、所望により置換されていてもよく、かつ所望によりさらなる
酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい５−ないし７−員の複素環を形成す
る。ＮＲ5Ｒ6についての最も好ましい値は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、オキサゾリジノン、およびハロゲン、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボキシ、お よび／またはアミノで置換されたオキサゾリジノンである。
【００３６】 Ｒ7は、好ましくは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール 、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、またはＣ1-6アルカ（Ｃ6-10）リルである（これ
らのいずれも所望により置換されていてもよい）。Ｒ7の環または鎖部分のいず れかまたは双方の上に所望により存在し得る置換基には、Ｒ1について前記した 置換基のうちの１またはそれを超える、好ましくは１または２つの置換基が含ま
れる。好ましくは、Ｒ7は、それが結合する硫黄原子と一緒になって、システイ ン、またはＮ−アセチルシステイン、グルタチオンなどのごときシステインの誘
導体となる。
【００３７】 反応図式１は置換オキサゾリン出発物質からラクタシスチンおよびクラスト−
ラクタシスチン β−ラクトン・アナログを形成する一般的な反応図式である。
【００３８】
【化７７】
【００３９】 シス（Ｉａ）またはトランス（Ｉｂ）立体配置のいずれであってもよい出発オ
キサゾリンＩを、強塩基で脱プロトン化させてエノラートを形成させる。この反
応に用いるのに好適な塩基の例は、リチウム ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）
、リチウム テトラメチルピペリジド（ＬｉＴＭＰ）、リチウム、ナトリウムも
しくはカリウム ヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨ
ＭＤＳ）などのごとき束縛アミド塩基；ｓｅｃ-ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブ チルリチウムなどのごとき束縛アルキルリチウム試薬を含む有機塩基である。該
反応は、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または
ジメトキシエタン（ＤＭＥ）のごときエーテル性溶媒中、低温下にて行う。反応
温度は、好ましくは約−１００℃〜約−３０℃、より好ましくは−８５℃〜−５
０℃、最も好ましくは−８５℃〜−７５℃の範囲である。この反応温度は、アル
デヒドへの続く付加の立体化学結果を決定することにおいて重要であるが、より
低温でより良好な選択性が得られる。
【００４０】 脱プロトン化工程につづいて該エノラートを、チタン、アルミニウム、錫、亜
鉛、マグネシウムおよびホウ素よりなる群から選択される金属を用いてトランス
メタル化させる。この工程につき好ましい試薬には、チタンまたはアルミニウム
のルイス酸、例えばＭｅ2ＡｌＣｌまたは（ｉ−ＰｒＯ）3ＴｉＣｌまたは双方の
混合物が含まれる。好ましくは、１〜３モル当量のルイス酸を用い、より好まし
くは２〜３当量、最も好ましくは約２.２−２.３当量のルイス酸を用いる。該エ
ノラートをホルミルアミド（ＸＩＶ）でつづいて処理して付加物ＩＩを得る。過
剰なアルデヒドを亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗い流し、その粗製物質をさらに
精製することなく次工程に繰越した。２.２−２.３当量のＭｅ2ＡｌＣｌを使用 することにより、一般的には約１０：１よりも良好な比で、（６Ｓ）−生成物（
ラクタシスチン番号付け）の選択的な形成が生じ、一方、１当量のＭｅ2ＡｌＣ ｌの使用により約５：１の比で、（６Ｒ）−生成物の選択的な形成を生じる。
【００４１】 付加物ＩＩの触媒水素化加水分解により、（６Ｓ）−および（６Ｒ）−エピマ
ーの混合物として、時としてアミノジオールＩＩＩ：
【化７８】 との混合物として、目的のγ−ラクタム（ＩＶ）が得られる。
【００４２】 この反応に有用な触媒には、パラジウム黒、活性炭上パラジウム、炭素上水酸
化パラジウムなどが含まれる。この反応における使用に好適な有機溶媒には、メ
タノール、エタノールまたはイソプロパノールのごとき低級アルカノール、酢酸
エチルのごとき低級アルカノアート、酢酸のごとき低級アルカン酸、またはそれ
らの混合物が含まれる。反応は、水素雰囲気下、約１５〜約１００ｐ.ｓ.ｉ．、
より好ましくは、約３０〜約５０ｐ.ｓ.ｉ．の範囲の圧力にて行う。別法として
、移動水素化法（Ｒ．Ａ．Ｗ．ＪｏｈｎｓｔｏｎｅらによるＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．
８５：１２９（１９８５））を用いることもでき、そこでは、付加物ＩＩを大気
圧下にて触媒および水素供与体で処理する。
【００４３】 粗製生成混合物の加熱の際に、アミノジオールＩＩＩがγ−ラクタムＩＶに変
換され、この際、これはＩＩからほぼ６０−７５％の全体収率で単離することが
できる。加熱工程は、簡便には、まず水素化工程で用いた触媒を濾去し、ついで
濾液を加熱還流させることによって行う。粗製生成混合物中にアミノジオールＩ
ＩＩが全く存在しない場合には、その加熱工程を省く。エステルのケン化につづ
く環化により、４０−９０％の収率、一般的には６０％を超える収率でβ−ラク
トンＶＩＩが得られる。環化は、塩化アリールスルホニル、ベンゾトリアゾール
−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホス
ファート（ＢＯＰ試薬）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，
Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）
、クロロギ酸アルキル、クロロギ酸アリール、またはクロロギ酸アルケニルなど
を含む、当該技術分野で知られているカップリング試薬で作用させることができ
る。この工程にはクロロギ酸イソプロペニルが好ましい試薬である。なぜなら、
すべての副産物が揮発性であって、この生成物のクロマトグラフィーによる精製
が必要ないからである。
【００４４】 クラスト−ラクタシスチン β−ラクトンは、報告されている手法（Ｃｏｒｅ
ｙらによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３４：６９７７（１９９３））
に従ってβ−ラクトンをＮ−アセチルシステインで処理することによって、ラク
タシスチンに変換させることができる。β−ラクトンＶＩＩを他のチオールと反
応させても同様に進行する。別法として、ラクタシスチン・アナログは、カルボ
ン酸中間体Ｖとチオールとをカップリングさせて対応するチオールエステルＶＩ
を形成させることによっても調製される。したがって、本発明の方法は、ラクタ
シスチンおよびクラスト−ラクタシスチン β−ラクトンの双方、ならびにそれ
らのアナログの合成に有用である。
【００４５】 アルドール反応に用いるエナンチオマー−リッチなホルミルアミドＸＩＶは新
しい。それらは、反応図式２に示したもののごとき代表的な反応シークエンスに
従って調製することができる。本発明の目的につき、“エナンチオマー−リッチ
な”なる語は、１つのエナンチオマーが他のものに対して過剰に存在すること；
すなわち、１つのエナンチオマーが混合物の５０％を超える比率で存在すること
を意味する。“立体配置選択的な”なる語は、合成または反応工程により、１つ
のエナンチオマーまたはジアステレオマーが他のエナンチオマーまたは他のジア
ステレオマー（群）に対して過剰に生成されることを意味するために用いる。
【００４６】
【化７９】
【００４７】 （Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（ＶＩＩＩａ）または
（Ｓ）−（−）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン（ＶＩＩＩｂ）（式
中、Ｒ8はベンジルまたはイソプロピルである）のアニオンのアシル化により、 ８０％を超える収率でアシルオキサゾリジノンＩＸが得られる。つづく立体配置
選択的なベンジルオキシメチル化（ＥｖａｎｓらによるＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．１１２：８２１５（１９９０））により、８０％を超える収率で保護アル
コールＸが得られるが、但し、ベンジルクロロメチルエーテルは新たに調製する
（ＣｏｎｎｏｒらによるＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ５２：１６（１
９７４））。パーオキシド仲介加水分解により、酸ＸＩを得、これをアミンとカ
ップリングさせて、一般的には５０％を超える全体収率でアミドＸＩＩが得られ
る。ベンジル基の水素化分解につづく得られたアルコール（ＸＩＩＩ）の酸化に
より、８０−８５％の収率でホルミルアミドＸＩＶが得られる。パールマン触媒
（Ｐｄ（ＯＨ）2）を水素化分解工程に好ましく用いる。最終の酸化工程は、Ｄ ｅｓｓおよびＭａｒｔｉｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８：４１５６（１９８３
）により報告されているペリオジナン、または２，２，６，６−テトラメチル−
ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）遊離基、およびブロミドイオン存在下の緩衝
化ヒドロクロライト（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｔｅ）を用いて最良に行う（Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：４８８８（１９８５）；Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌ
ｌ．８：３６７（１９９３））。過ルテニウム酸テトラプロピル−アンモニウム
（ＴＰＡＰ）のごとき他の温和な酸化剤も用いることができる。ホルミルアミド
ＸＩＶは、アルデヒドを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、得られたアルコール
を塩化Ｒ−（＋）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセチ
ルを用いて対応するモシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）エステルに変換させることによっ
て、エナンチオマー的に純粋であることを示すことができる（Ｄａｌｅらによる
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３４：２５４３（１９６９））。３００ＭＨｚにおける 1 Ｈ−ＮＭＲ分析により、単一のジアステレオマーが明らかになる。反応図式２ に従って調製したアルデヒドは立体配置的に安定であり、０℃で保存して一週間
後においてもエナンチオマーの低下の徴候を全く示さない。該アルデヒドはアル
ドール反応の条件下においても立体配置的に安定であり、付加物ＩＩはＣ（７）
の置換基Ｒ2のエピマー化なしに形成される。
【００４８】 該合成方法は、強塩基および水素化に対して安定であるＲ1のいずれの置換基 でも作用するであろう。イソプロピルが、最終生成物の良好なプロテアソーム阻
害活性につき好ましい置換基である。
【００４９】
【化８０】
【００５０】 本発明は、オキサゾリン出発物質Ｉを形成するための新たな経路にも関する。
全体合成には５つの工程が含まれ（反応図式３）、シス−置換オキサゾリンＩａ
が得られ、その後これを前記の方法に用いる。反応図式３に示す最初の工程は、
アルケンＸＶのシャープレス非対称ジヒドロキシル化（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓらに
よるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７：２７６８（１９９２）；ＫｏｌｂらによるＣ
ｈｅｍ．Ｒｅｖ．９４：２４８３（１９９４）；ＳｈａｏおよびＧｏｏｄｍａｎ
によるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１：２５８２（１９９６））である。市販され
ていない場合には、アルデヒドとカルボエトキシメチレン トリフェニルホスホ
ランとの間のウィティヒ縮合によって、アルケンＸＶを調製する（Ｈａｌｅらに
よるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５０：９１８１（１９９４））。他のオレフィン
化手法も当該技術分野で知られている。ジヒドロキシル化反応は、好ましくは、
メタンスルホンアミド存在下、ＡＤ−ｍｉｘ−β（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ｃｏ．社製）を用いて行い、シャープレスのフェース−選択ルール（Ｓ
ｈａｒｐｌｅｓｓ ｆａｃｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｒｕｌｅ）により予想され
るごとく、ジオールＸＶＩａが立体配置選択的に得られる。大きなスケールでは
、ジヒドロキシル化反応は、好ましくはＡＤ−ｍｉｘ−β中に存在するＫ3Ｆｅ （ＣＮ）6の代わりにレオキシダントとしてＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシ ド（ＮＭＯ）を用いて行う。幾分かより低いエナンチオマー選択性を伴って進行
するが、この手法により、より濃縮された反応混合物が許容され、仕上げ処理が
格段に単純化される。生成物のエナンチオマー純度は、再結晶化によって高める
ことができる。
【００５１】 次工程において、ルイスまたはブロンステッド酸触媒下にてジオールＸＶＩａ
をオルトエステルで処理して混合オルトエステルを得、これをハロゲン化アシル
で処理することによってハロエステルＸＶＩＩａにイン・サイチュで変換させる
（ＨａｄｄａｄらによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３７：４５２５（
１９９６））。この反応にはハロゲン化アシル、特にハロゲン化アセチルが好ま
しいが、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｍｅ3ＳｉＣｌ、Ｍｅ3ＳｉＩ、Ｍｅ3ＳｉＢｒ などのごとき他の酸ハロゲン化物を用いることもできる。ＢＢｒ3、ＳｎＣｌ4、
Ｔｉ（ＯＲ）2Ｃｌ2、Ｔｉ（ＯＲ）3Ｃｌなどのごとき式ＭＬnＸで示されるハロ
ゲン含有ルイス酸を用いることもできる。前記式中、ＭはＢ、Ｔｉ、Ｓｎ、Ａｌ
、Ｚｎ、およびＭｇよりなる群から選択される金属であり；Ｌは該金属に対して
好適ないずれかのリガンド、好ましくはアルコキシドまたはハロゲン基であり；
ｎは安定な錯体を生じる整数であって；Ｘはハロゲンである。好ましくは、臭化
アセチルを用いてハロエステルＸＶＩＩａを生成する。好ましくは、この反応に
用いるオルトエステルは、芳香族またはヘテロ芳香族カルボン酸から誘導化する
。より好ましくは、該オルトエステルは安息香酸、例えばトリメチルオルト安息
香酸から誘導化する。混合オルトエステルの形成においてルイス酸触媒のごとき
三フッ化ホウ素エーテル化合物を使用するのが好ましいが、ＨＢｒ、ＳｎＣｌ4 、ＴｉＣｌ4、ＢＢｒ3などのごとき他の酸も用いることができる。
【００５２】 仕上げ処理の後に、粗製ハロゲン化物ＸＶＩＩａを、ジメチルスルフォキシド
（ＤＭＳＯ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のごとき極性非プ
ロトン性溶媒中のアルカリ金属アジドで処理することによって、アジドＸＶＩＩ
Ｉａに変換させる。酢酸エチル中のパラジウム触媒上のアジドＸＶＩＩＩａの接
触水素化は、アロイル基の同時移動（ＷａｎｇらによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
５９：５０１４（１９９４））と共に進行して、ヒドロキシアミドＸＩＸａが得
られる。
【００５３】 塩化メチレン中にて塩化チオニルでＸＩＸａを処理して、ヒドロキシル−置換
炭素原子における立体配置の反転を伴う閉環に作用させて、シス−置換オキサゾ
リン出発物質Ｉａを生成する。この反応において使用するのに好適な他の試薬に
は、塩化スルフリル、三塩化リン、オキシ塩化リン、および（メトキシカルボニ
ルスルファモイル）−トリエチルアンモニウムヒドロオキシド、インナー塩（バ
ージェス試薬）が含まれる。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕによ
るＳｙｎｔｈｅｓｉｓ：１（１９８１））下におけるＸＩＸａの処理も、閉環に
作用するであろう。オキサゾリン環酸素原子は、最終生成物ＶＩおよびＶＩＩ中
のＣ（９）−ヒドロキシル基になるように予定されている。平衡条件下（ナトリ
ウム メトキシド、メタノール）で、Ｒ1置換基の立体配置は固定されたままで 、エステル置換基の立体配置の反転によって、シス−オキサゾリン（Ｉａ）がト
ランス−オキサゾリン（Ｉｂ）に変換される。該シス−およびトランス−オキサ
ゾリンは双方とも反応図式１に示す方法で用いることができ、等価の結果を生じ
る。
【００５４】 オキサゾリン出発物質１を形成するための別の経路においては、ｐ−トルエン
スルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）を用いて閉環に作用させる（反応図式４）。この場
合においては、閉環は、ヒドロキシル−置換炭素原子における立体配置を保持し
つつ進行して、トランス−オキサゾリン（１ｂ）が得られる。最終生成物のＣ（
９）における適当な立体化学を得るため、ジヒドロキシル化反応で用いるキラル
リガンドは、反応図式３に示したものとは反対のフェース選択性を供するように
選択しなければならない。例えば、ＡＤ−ｍｉｘ−αをＡＤ−ｍｉｘ−βの代わ
りに用いる。シークエンス中の他のすべての工程は、シス−オキサゾリンＩａの
合成について記載したものと同様に進行する。
【００５５】
【化８１】
【００５６】 化合物 前記した化合物のうちの多くが新規な化合物であり；新規な化合物も特許請求
している。 本発明の第四、第五および第六の態様は、本明細書に記載する合成経路によっ
て生成することができる、ラクタシスチン・アナログ；かかる化合物を含有する
医薬組成物；および、本明細書に開示する有効量の医薬組成物を対象に投与する
ことにより、プロテアソームによってプロセシングされるタンパク質によって仲
介される症状を有する対象を治療する方法に関する。これらの方法には、アルツ
ハイマー病、カヘキシー、ガン、炎症（例えば、アレルギー、骨髄もしくは充実
性組織の移植に伴う炎症応答、または、限定されるものではないが、関節炎、多
発性硬化症、炎症性腸疾患およびマラリアのごとき寄生疾患を含む疾病状態）、
乾癬、レステノーシス（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）、発作、および心筋梗塞の治療
が含まれる。
【００５７】 本明細書に開示する式ＶＩおよびＶＩＩで示される化合物は、プロテアソーム
に対して非常に選択的であり、トリプシン、α−キモトリプシン、カルパインＩ
、カルパインＩＩ、パパインおよびカテプシンＢのごとき他のプロテアーゼを阻
害しない。
【００５８】 出典明示して本明細書の一部とみなすＦｅｎｔｅａｎｙら（ＷＯ ９６／３２
１０５）によって開示されているごとく、ラクタシスチン、クラスト−ラクタシ
スチン β−ラクトンおよびそれらのアナログは、プロテアソームのインヒビタ
ーとしての生物活性を有する。それらを用いて、筋肉消耗のごときプロテアソー
ムの機能によって直接的に仲介されるか、または転写因子ＮＦ−κＢのごときプ
ロテアソームによってプロセシングされるタンパク質を介して間接的に仲介され
る症状を治療することができる。本発明の方法によって調製される該化合物を用
いて、細胞性、発達性または生理学的なプロセスまたは結果がプロテアソームの
タンパク質加水分解活性によって調節されているか否かを判定することもできる
。
【００５９】 意外なプロテアソーム機能−阻害活性を有するこれらの化合物は、式ＶＩおよ
びＶＩＩ：
【化８２】 [式中、 Ｒ1はＣ1-12アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキ
ニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、またはＣ1-6アルカ（Ｃ6- 10 ）リルであり； Ｒ2はＣ2-6アルキルであって； Ｒ7はＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アラ（ Ｃ1-6）ルキル、またはＣ1-6アルカ（Ｃ6-10）リルである（ここに、これらのい
ずれも所望により置換されていてもよい）] で示される化合物、またはそれらの塩である。Ｒ7の環または鎖部分のいずれか または双方に所望により存在し得る置換基には、Ｒ1について前記定義した置換 基のうちの１またはそれを超えるもの、好ましくは１または２つのものが含まれ
る。
【００６０】 好ましい化合物は、Ｒ1がＣ1-4アルキル、より好ましくはイソプロピルである
ものである。Ｒ2は好ましくはエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはイソブ チルである。好ましくは、Ｒ7はそれが結合する硫黄原子と一緒になって、シス テイン、またはＮ−アセチルシステイン、グルタチオンなどのごときシステイン
の誘導体となる。
【００６１】 本発明の第七の態様は、式ＸＩＶ：
【化８３】 [式中、 Ｒ2はＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキ ニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、またはＣ1-6アルカ（Ｃ6- 10 ）リルであって； Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、ま
たはＣ1-6アルカ（Ｃ6-10）リルであるか、あるいはそれらが結合する窒素原子 と一緒になって、所望により置換されていてもよく、かつ所望によりさらなる酸
素原子または窒素原子を含んでいてもよい５−ないし７−員の複素環を形成する
] で示されるエナンチオマー−リッチなホルミルアミド、またはその塩に指向され
る。 好ましい化合物は、Ｒ2がＣ2-6アルキルであるものである。
【００６２】 本発明の第八の態様は、式ＩＩおよびＩＩＩ：
【化８４】 [式中、Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、
アルカリル、またはアラルキルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたは
アルカリルのいずれの環部分も所望により置換されていてもよい）； Ｒ2はアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、アル コキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、またはアミドであり（ここに、該ア
リール、アラルキルまたはアルカリルのいずれの環部分も所望により置換されて
いてもよい）； Ｒ3はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、また はアルカリルであり（ここに、それらのいずれも所望により置換されていてもよ
い）； Ｒ4は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されて いてもよいヘテロアリールであって； Ｒ5およびＲ6は、独立して、アルキルまたはアルカリルのうちの１つであるか
；あるいは、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合する窒素原子と一緒になった場合、
所望により置換されていてもよく、かつ所望によりさらなる酸素原子または窒素
原子を含んでいてもよい５−ないし７−員の複素環を形成する] で示される化合物、またはそれらの塩に指向される。ＮＲ5Ｒ6について最も好ま
しい値は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホ
リノ、オキサゾリジノン、ならびにハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アラ（Ｃ1 -6 ）ルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボキシおよび／またはアミノで置換された オキサゾリジノンである] で示される化合物、またはそれらの塩に指向される。
【００６３】 式ＩＩおよびＩＩＩで示される好ましい化合物は： 式中のＲ1が、Ｃ1-12アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2 -8 アルキニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、またはＣ1-6アル
カ（Ｃ6-10）リルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたはアルカリルの
いずれの環部分も所望により置換されていてもよい）； Ｒ2が、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アル キニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、またはＣ1-6アルカ（Ｃ 6-10 ）リルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたはアルカリルのいずれ
の環部分も所望により置換されていてもよい）； Ｒ3が、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アル キニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、またはＣ1-6アルカ（Ｃ 6-10 ）リルであり（ここに、これらのいずれも所望により置換されていてもよい
）； Ｒ4が、所望により置換されていてもよいＣ6-10アリール、またはチエニル、 ベンゾ[β]チエニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾ
リル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ
−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イ
ソキノリル、キノリルおよびトリアゾリルよりなる群から選択される所望により
置換されていてもよいヘテロアリール基であって； Ｒ5およびＲ6が、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、ま
たはＣ1-6アルカ（Ｃ6-10）リルであるか、あるいはそれらが結合する窒素原子 と一緒になって、所望により置換されていてもよく、かつ所望によりさらなる酸
素原子または窒素原子を含んでいてもよい５−ないし７−員の複素環を形成する
、ものである。ＮＲ5Ｒ6について最も好ましい値は、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、オキサゾリジノン、ならびにハ
ロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カル ボキシおよび／またはアミノで置換されたオキサゾリジノンである。
【００６４】 本発明の第九の態様は、式ＸＶＩＩａ、ＸＶＩＩｂ、ＸＶＩＩＩａ、ＸＶＩＩ
Ｉｂ、ＸＩＸａまたはＸＩＸｂ：
【化８５】 [式中、 Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アル カリル、またはアラルキルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたはアル
カリルのいずれの環部分も所望により置換されていてもよい）； Ｒ3はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、また はアルカリルであって（ここに、これらのいずれも所望により置換されていても
よい）； Ｒ4は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されて いてもよいヘテロアリールである] で示される化合物、またはそれらの塩に指向される。
【００６５】 式ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸで示される好ましい化合物は、 式中のＲ1が、Ｃ1-12アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2 -8 アルキニルＣ6-14アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、またはＣ1-6アルカ
（Ｃ6-10）リルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたはアルカリルのい
ずれの環部分も所望により置換されていてもよい）； Ｒ3が、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アル キニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、またはＣ1-6アルカ（Ｃ 6-10 ）リルであって（ここに、これらのいずれも所望により置換されていてもよ
い）； Ｒ4が、所望により置換されていてもよいＣ6-10アリール、またはチエニル、 ベンゾ[ｂ]チエニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾ
リル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ
−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イ
ソキノリル、キノリルおよびトリアゾリルよりなる群から選択される所望により
置換されていてもよいヘテロアリール基である、ものである。
【００６６】 定義 本明細書中で用いる“アルキル”なる語には、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキ
シル、１−エチルプロピル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、 ２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシル
のごとき１２個まで、好ましくは１−８個の炭素の直鎖および分枝鎖の基の双方
が含まれる。
【００６７】 本明細書中で用いる“置換アルキル”なる語には、１、２または３個のハロ、
ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10 アリール、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ1-6アミノアルコキシ、 アミノ、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、
Ｃ2-6ヒドロキシアルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホ
ニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、Ｃ6-10アリ
ールスルホンアミド、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキルスルホンアミド、Ｃ1-6アルキ
ル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アル
キル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ2-6カルボキシアルキル、シアノおよびトリ
フルオロメトキシおよび／またはカルボキシ置換基を有する前記定義のごときア
ルキル基が含まれる。
【００６８】 本明細書中にて用いる“シクロアルキル”なる語には、３〜１２個、好ましく
は３〜８個の炭素を含有する飽和環状炭化水素が含まれ、それには、いずれの基
もハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよび／またはヒドロキシ基のご
とき置換基で置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよ
びシクロドデシルが含まれる。
【００６９】 本明細書中で用いる“ヘテロアリール”なる語は、５〜１４個の環原子、好ま
しくは５、６、９または１０個の環原子；環状アレイ中に共有される６、１０ま
たは１４π電子；ならびに、炭素原子および１、２もしくは３個の酸素、窒素ま
たは硫黄のヘテロ原子を有する基をいう（ヘテロアリール基の例は：チエニル、
ベンゾ[ｂ]チエニル、ナフト[２,３−ｂ]チエニル、チアンスレニル、フリル、 ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロメチニル、キサンテ
ニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、
イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４
Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、
テトラゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４αＨ−カルバゾ
リル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、
ペルイミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノ
チアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニル基である）
。
【００７０】 本明細書中で用いる“アリール”なる語は、それ自体または他の基の一部とし
て、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルのごとき、６〜１２個の炭
素を環部分に、好ましくは６−１０個の炭素を環部分に含有する単環式または二
環式の芳香族基をいう。
【００７１】 本明細書中で用いる“アラルキル”または“アリールアルキル”なる語は、そ
れ自体または他の基の一部として、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチ
ルメチルのごとき、アリール置換基を有する前記に論じたごときＣ1-6アルキル 基をいう。
【００７２】 本明細書中で用いる“アルカリル”または“アルキルアリール”なる語は、そ
れ自体または他の基の一部として、トルイル、エチルフェニル、またはメチルナ
フチルのごとき、Ｃ1-6アルキル置換基を有する前記に論じたアリール基をいう 。
【００７３】 アリール、アラルキル、アルカリルまたは５−、６−、９−または１０−員の
ヘテロアリール基に関して用いる場合の“所望により置換されていてもよい”な
る語は、該基の環部分が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキ ル（Ｃ3-8）シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シアノ、ア ミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-6)アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベ
ンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオ ロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1 -6 ）アルキル、Ｃ6-10アリール(Ｃ1-6)アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル
チオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリール
チオ、Ｃ6-10アリールスルフィニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10アリー
ル、Ｃ1-6アルキル(Ｃ6-10)アリール、およびハロ(Ｃ6-10)アリールから独立し て選択される１または２個の置換基によって所望により置換されていてもよいこ
とを意味する。
【００７４】 “アルコキシ”なる語は、酸素に結合した前記アルキル基をいう。 本明細書中にて用いる“ハロゲン”または“ハロ”なる語は、それ自体または
他の基の一部として、クロリン、ブロミン、フルオリンまたはヨージンをいう。 本明細書中にて用いる“アミド”なる語は、ホルミルアミノ、アルキルカルボ
ニルアミノまたはアリールカルボニルアミノをいう。
【００７５】 使用 本発明の方法によって調製したクラスト−ラクタシスチン β−ラクトン・ア
ナログに関する薬理学的なデータを表１に掲載する。これらの化合物は、すべて
、Ｘ／ＭＢ１サブユニットのＮ−末端スレオニン残基をアシル化する、２０Ｓプ
ロテアソームの不可逆的な不活性化剤である。Ｋobs／[Ｉ]なる値は、酵素不活 性化の速度の測定値である。幾つかの化合物が改善された活性、すなわちクラス
ト−ラクタシスチン β−ラクトン自体（２）と比較した場合、不活性化のより
迅速な速度を示している。この酵素アッセイにおいて最も効力のある化合物は、
７−メトキシ誘導体３ｆである。しかしながら、細胞培養物中でアッセイした場
合、３ｆは２よりも効力が低い。
【００７６】 ラクトン環は、プロテアソームＸ／ＭＢ１サブユニットのスレオニン残基のみ
ならず、水によっても求核性攻撃に付される。加水分解はヒドロキシ酸Ｖの形成
を生じ、これはプロテアソームのインヒビターとして活性でない。細胞培養物に
おける相対効力は、酵素の効力、細胞透過性、および加水分解速度を含む多くの
因子の複合である。酵素に対して２よりもより効力が高いが、３ｆは細胞培養物
中ではより迅速に加水分解し、遥かに弱い活性となる。それに対して、アナログ
３ａ−３ｄは、意外にも、酵素アッセイにおいてのみならず、細胞培養物中でも
改善された効力を示している。
【００７７】 開示した化合物を用いて、筋肉消耗のごときプロテアソームのタンパク質加水
分解機能によって直接的に仲介される症状、またはＮＦ−κＢのごときプロテア
ソームによってプロセシングされるタンパク質を介して間接的に仲介される症状
を治療する。プロテアソームは、細胞調節（例えば、細胞周期、遺伝子転写、お
よび代謝経路）、細胞間コミュニケーションおよび免疫応答（例えば、抗原提示
）に関与するタンパク質の迅速な除去および翻訳後プロセシングに関係している
。特異的な例には、β−アミロイドタンパク質ならびにサイクリンおよび転写因
子ＮＦ−κＢのごとき調節タンパク質が含まれる。本明細書中にて用いる治療に
は、ある意味では対象の症状を改善または安定化させる、症状の病徴、臨床的な
徴候および存在する病理を後退させ、低下させ、または阻止することが含まれる
。
【００７８】 本発明の他の具体例は、カヘキシーおよび筋肉消耗疾患に関する。プロテアソ
ームは、成熟している網状赤血球および成長している繊維芽細胞中の多くのタン
パク質を分解する。インスリンまたは血清から取り出した細胞においては、タン
パク質加水分解の速度はほぼ２倍である。
【００７９】 プロテアソームを阻害すると、タンパク質加水分解を低下させ、それによって
筋肉タンパク質損失および腎臓または肝臓に対する窒素負荷の双方が低下する。
プロテアソーム・インヒビターは、ガン、慢性感染症、発熱、筋肉不使用（萎縮
症）および除神経、神経損傷、絶食、アシドーシスに関連する腎臓不全、および
肝不全のごとき症状を治療するのに有用である。例えば、Ｇｏｌｄｂｅｒｇによ
る米国特許第５，３４０，７３６号（１９９４）を参照されたし。
【００８０】 したがって、本発明の具体例には、細胞中の筋肉タンパク質分解の速度を低下
させる方法、および細胞内タンパク質分解の速度を低下させる方法が包含される
。これらの各方法には、細胞（イン・ビボまたはイン・ビトロ、例えば対象の筋
肉）と本明細書中に開示する式で示される有効量の化合物（例えば、医薬組成物
）とを接触させる工程が含まれる。
【００８１】 プロテアソーム・インヒビターはイン・ビトロおよびイン・ビボにおけるユビ
キチン化ＮＦ−κＢのプロセシングをブロックする。プロテアソーム・インヒビ
ターはＩκＢ−α分解およびＮＦ−κＢ活性化も阻害する（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌ
ａら；およびＴｒａｅｎｃｋｎｅｒらによるＥＭＢＯ Ｊ．１３：５４３３−５
４４１（１９９４））。本発明の１つの具体例は、細胞と本明細書中に記載する
式で示される化合物とを接触させることを含む、ＩκＢ−α分解を阻害する方法
である。さらなる具体例は、細胞、筋肉、器官、または対象と本明細書中に記載
する式で示される化合物とを接触させることを含む、細胞、筋肉、器官または対
象中のＮＦ−κＢの細胞含量を低下させる方法である。されなる具体例には、本
明細書中に開示する式で示される化合物を投与することにより、アレルギー、骨
髄または充実性器官の移植に関連する炎症応答、または限定されるものではない
が、関節炎、炎症性腸疾患、喘息、および多発性硬化症を含む疾病状態を治療す
る方法を包含する。本発明の好ましい具体例は、式ＶＩまたは式ＶＩＩ、最も好
ましくは式３ｂで示される化合物を投与することにより喘息を治療することに指
向される。
【００８２】 プロテアソーム・インヒビターは、１９９８年２月１７日に出願されたＢｒａ
ｎｄによる米国特許出願番号 （ＰｒｏＳｃｒｉｐｔ Ｄｏｃ
ｋｅｔ番号１０２.６０３.１７３）、１９９７年１２月３日に出願された米国特
許出願番号０８／９８８,３３９、および１９９８年２月１５日に出願された米 国特許出願番号０８／８０１,９３６に記載されているごとく、虚血または再灌 流障害の治療、詳細には発作または心臓発作の間に起こるごとき脈管閉塞後の梗
塞を予防するかまたはそのサイズを縮小させるのにも有用である。プロテアソー
ム・インヒビターは、厳正動物寄生虫のプロテアソーム−依存性の変態をもブロ
ックする（ＧｏｎｚａｌｅｚらによるＪ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８４：１９０９（
１９９６））。したがって、本発明のさらなる具体例には、本明細書中に開示す
る式で示される化合物を投与することを含む、梗塞または原生動物寄生疾患を治
療する方法を包含する。本発明の好ましい態様において、式ＶＩまたは式ＶＩＩ
で示される化合物を投与して、脈管系閉塞後の梗塞を予防するかまたはそのサイ
ズを縮小させる。該化合物は、虚血事象後の神経損失を治療または低下させるた
めに、発作発生から約０〜約１０時間後に投与することができる。化合物３ｂは
本発明のこの態様において最も好ましい化合物である。
【００８３】 プロテアソーム・インヒビターは、サイクリンおよびサイクリン−依存性キナ
ーゼ・インヒビターのごとき細胞周期調節タンパク質、およびｐ５３のごとき腫
瘍抑制タンパク質の分解もブロックする。したがって、本発明の他の具体例は、
本明細書中に記載した式で示される化合物を用いて、細胞周期をブロックし、か
つ、ガン、乾癬、およびレステノーシスのごとき細胞増殖性疾病を治療するため
の方法を包含する。
【００８４】 “インヒビター”なる語は酵素（例えば、プロテアソーム、または２０Ｓプロ
テアソームのＸ／ＭＢ１サブユニット）の活性をブロックまたは低下させる化合
物を説明することを意味する。インヒビターは、競合、無競合（ｕｎｃｏｍｐｅ
ｔｉｔｉｖｅ）、または非競合的（ｎｏｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ）阻害で作用
し得る。インヒビターは可逆的または不可逆的に結合することができ、したがっ
て、該語には、酵素の自殺基質（ｓｕｉｃｉｄｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）である
化合物も含まれる。インヒビターは、酵素の活性サイトの上または付近の１また
はそれを超えるサイトを修飾し得、あるいその他の場合にはそれは酵素上の立体
配置変化を引起し得る。
【００８５】 本発明のプロテアーゼ・インヒビターおよび組成物の投与の量および様式は、
当業者によって簡単に決定することができる。一般的には、本発明の組成物の投
与量は、用いる組成物の型；年齢；健康；治療すべき医学症状；同時治療の種類
、存在する場合には、治療の頻度および望まれる効果の性質；組織損傷の程度；
性別；病徴の期間；および応答指標、存在する場合には、個々の医師によって調
節されるべき他の変数に依存して変動するであろう。望ましい投与量を１または
それを超える適用において投与して目的の結果を得ることができる。本発明のプ
ロテアソーム・インヒビターを含有する医薬組成物はユニット投与量形態で提供
することができる。
【００８６】 本発明の範囲内の組成物には、その意図する目的を達成するために有効である
量で本発明の化合物が含まれるすべての組成物が含まれる。個人の要望は変動す
るが、各成分の有効量の最適範囲の決定は当業者の範囲内である。典型的には、
該化合物は、発作または喘息のごときプロテアソーム−仲介症状を治療すべき哺
乳動物、例えばヒトに、該哺乳動物の体重の１日当たりに０.００２５〜５０ｍ ｇ／ｋｇ、または相当量のその医薬上許容される塩を投与することができる。筋
肉内注射については、用量は一般的に、経口用量の約１／２である。
【００８７】 梗塞を予防するかまたはそのサイズを低下させる方法においては、該化合物を
、約０.０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０２５〜約１ｍｇ／ｋｇの用
量の静脈内注射によって投与することができる。
【００８８】 単位経口用量には、約０.０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０.１〜約１０ｍｇ
の化合物を含ませることができる。該単位用量は、各々約０.１〜約１０、簡便 には約０.２５〜５０ｍｇの化合物またはその溶媒和物を含有する１またはそれ を超える錠剤として、一日当たり１またはそれを超える回数投与することができ
る。発作を治療することにおける使用については、事象から０〜約１０時間後に
、好ましくは事象から０〜約６時間後に単一投与量を投与することが好ましい。
【００８９】 以下の実施例は、本発明の方法および組成物を例示するものであって、限定す
るものではない。種々の症状の他の好適な修飾および適用および通常でくわすお
よび当業者に明らかな指標は本発明の趣旨および範囲の中にある。
【００９０】 反応図式２に示す合成反応図式に従ったホルミルアミドＸＩＶの調製は、実施
例１−６に例示するごとくである。
【００９１】 実施例１：アシルオキサゾリジノン(ＩＸ) ａ.アシルオキサゾリジノン ＩＸｂ(Ｒ2＝ｎ−Ｐｒ；Ｒ8＝ＣＨ2Ｐｈ)：７５ｍ
Ｌの無水ＴＨＦ中の(Ｓ)−(−)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン(４.０ｇ
、２２.６ミリモル)の冷却(−７８℃)溶液を、１５分間にわたってヘキサン(９.
１ｍＬ、２２.６ミリモル)中のｎ−ＢｕＬｉの２.５Ｍ溶液で処理した。５分後 、純物塩化バレリル(２.９５ｍＬ、２４.９ミリモル)を滴下し、その混合物を−
７８℃にてさらに４５分間撹拌した。ついで、その混合物を放置して室温に到達
させ、さらに９０分間撹拌し、ついで、５０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で処理し た。ついで、ジクロロメタン(５０ｍＬ) を添加し、有機層をブライン(２×３０
ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。これにより、澄明
な無色油性物として、５.９４ｇ(１００％)の目的のアシルオキサゾリジノン Ｉ
Ｘｂが得られた。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ７.３６−７.２０(ｍ，５Ｈ)、４.７
１−４.６４(ｍ，１Ｈ)、４.２３−４.１４(ｍ，１Ｈ)、３.４０(ｄｄ，J＝１３
.３，３.２Ｈｚ，１Ｈ)、３.０４−２.８４(ｍ，２Ｈ)、２.７７(ｄｄ，Ｊ＝１ ３.３，９.６Ｈｚ，１Ｈ)、１.７４−１.６３(ｍ，２Ｈ)、１.４６−１.３８(ｍ
，２Ｈ)、０.９６(ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ)
【００９２】 ｂ．アシルオキサゾリジノン ＩＸａ(Ｒ2＝Ｅｔ；Ｒ8＝ＣＨ2Ｐｈ)：アシルオ キサゾリジノン ＩＸｂの調製につき記載したものに類似する手法によって、( Ｓ)−(−)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンのリチウムアニオンを塩化ブ チリルで処理して、９４％の収率でアシルオキサゾリジノン ＩＸａを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.３７−７.２０(ｍ，５Ｈ)、４. ６８(ｄｄｄ，Ｊ＝１３.１，７.０，３.４Ｈｚ，１Ｈ)、４.２３−４.１３(ｍ，
２Ｈ)、３.３０(ｄｄ，Ｊ＝１３.３，９.６Ｈｚ，１Ｈ)、３.０２−２.８２(ｍ ，２Ｈ)、２.７７(ｄｄ，Ｊ＝１３.３，９.６Ｈｚ，１Ｈ)、１.７３(ｑ，Ｊ＝７
.３Ｈｚ，２Ｈ)、１.０１(ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ)
【００９３】 ｃ．アシルオキサゾリジノン ＩＸｃ(Ｒ2＝ｎ−Ｂｕ；Ｒ8＝ＣＨ2Ｐｈ)：アシ ルオキサゾリジノン ＩＸｂの調製につき記載したものに類似する手法によって
、(Ｓ)−(−)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンのリチウムアニオンを塩化
ヘキサノイルで処理して、９６％の収率でアシルオキサゾリジノン ＩＸｃを得
た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.３６−７.２０(ｍ，５Ｈ)、４. ６８(ｍ，１Ｈ)、４.２３−４.１４(ｍ，２Ｈ)、３.３０(ｄｄ，Ｊ＝１３.３， ３.３Ｈｚ，１Ｈ)、３.０２−２.８３(ｍ，２Ｈ)、２.７６(ｄｄ，Ｊ＝１３.３ ，９.６Ｈｚ，１Ｈ)、１.７０(ｍ，２Ｈ)、１.４３−１.３４(ｍ，４Ｈ)、０.９
２(ｔ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，３Ｈ)
【００９４】 ｄ．アシルオキサゾリジノン ＩＸｄ(Ｒ2＝ｉ−Ｂｕ；Ｒ8＝ＣＨ2Ｐｈ)： ｉ．塩化４−メチルバレリル 塩化４−メチルバレリルは、以下の方法で市販の４−メチル吉草酸から調製し
た；１０ｍＬのＤＭＦを含有する５０ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の４−メチル吉草
酸の冷却(０℃)溶液(１.８５ｍＬ、１５.０ミリモル)を、１.９５μＬの塩化オ キサリル(２２.５ミリモル)で処理した。ついで、その混合物を室温にて３時間 撹拌し、真空中で濃縮させ、濾過して、無色液状物として１.６５ｇ(１００％) の目的の酸塩化物を得た。 ｉｉ．アシルオキサゾリジノン ＩＸｄ(Ｒ2＝ｉ−Ｂｕ；Ｒ8＝ＣＨ2Ｐｈ)： アシルオキサゾリジノン ＩＸｂの調製につき記載したものに類似する手法に
よって、(Ｓ)−(−)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンのリチウムアニオン
を塩化４−メチルバレリルで処理して、８５％の収率でアシルオキサゾリジノン ＩＸｄを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.３７−７.２０(ｍ，５Ｈ)、４. ７０−４.６３(ｍ，１Ｈ)、４.２３−４.１５(ｍ，２Ｈ)、３.３０(ｄｄ，Ｊ＝ １３.２，３.２Ｈｚ，１Ｈ)、２.９８−２.９０(ｍ，２Ｈ)、２.７６(ｄｄ，Ｊ ＝１３.３，９.６Ｈｚ，１Ｈ)、１.６８−１.５４(ｍ，３Ｈ)、０.９４(ｄ，Ｊ ＝６.２Ｈｚ，３Ｈ)
【００９５】 ｃ．アシルオキサゾリジノン ＩＸｅ(Ｒ2＝ＣＨ2Ｐｈ；Ｒ8＝ＣＨ2Ｐｈ)：アシ
ルオキサゾリジノン ＩＸｂの調製につき記載したものに類似する手法によって
、(Ｓ)−(−)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンのリチウムアニオンを塩化
ヒドロシンナモイルで処理して、８２％の収率でアシルオキサゾリジノン ＩＸ
ｅを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.３５−７.１６(ｍ，１０Ｈ)、４
.７０−４.６３(ｍ，１Ｈ)、４.２１−４.１４(ｍ，２Ｈ)、３.３８−３.l９(ｍ
，３Ｈ)、３.０８−２.９８(ｍ，２Ｈ)、２.７５(ｄｄ，Ｊ＝１３.４，９.５Ｈ ｚ，１Ｈ)
【００９６】 実施例２：アシルオキサゾリジノン(Ｘ) ａ．アシルオキサゾリジノン Ｘｂ(Ｒ2＝ｎ−Ｐｒ；Ｒ8＝ＣＨ2Ｐｈ)：１１０ ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のアシルオキサゾリジノン ＩＸｂ(５.７４ｇ、２２. ０ミリモル)の冷却(０℃)溶液を２.５２ｍＬのＴｉＣl4(２３.１ミリモル)で処 理し、豊富な沈澱物を形成させた。５分後、ジイソプロピルエチルアミン(４.２
２ｍＬ、２４.７ミリモル)を徐々に添加し、得られた暗茶色溶液を室温にて３５
分間撹拌した。ベンジルクロロメチルエーテル(６.０ｍＬ、４４.０ミリモル)を
迅速に添加し、その混合物を室温にて５時間撹拌した。ついで、５０ｍＬのＣＨ 2 Ｃｌ2および７５ｍＬの１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加すると、黄色のゴム状物 質が形成された。その懸濁液を１０分間激しく撹拌した後に、上清を分液漏斗に
移し、ゴム状残渣を１００ｍＬの１：１の１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液/ＣＨ2Ｃｌ2に
採取した。ついで、合した有機層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3およ
びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮させた。その 粗製固形物質をＥｔＯＡｃ/ヘキサンから再結晶させて、８１％の収率の白色固 形物として６.８０ｇの目的のアシルオキサゾリジノン Ｘｂを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.３４−７.１８(ｍ，１０Ｈ)、４
.７７−４.６９(ｍ，１Ｈ)、４.５５(ｓ，２Ｈ)、４.３２−４.２３(ｍ，１Ｈ) 、４.２１−４.１０(ｍ，２Ｈ)、３.８０(ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ)、３.６５(
ｄｄ，Ｊ＝９.０，５.０Ｈｚ，１Ｈ)、３.２３(ｄｄ，Ｊ＝１３.５，３.３Ｈｚ ，１Ｈ)、２.６９(ｄｄ，Ｊ＝１３.５，９.３Ｈｚ，１Ｈ)、１.７４−１.６４( ｍ，１Ｈ)、１.５４−１.４４(ｍ，１Ｈ)、１.４０−１.２８(ｍ，２Ｈ)、０.９
１(ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ) ＬＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ/ｅ ３８２(Ｍ＋Ｈ+)
【００９７】 ｂ．アシルオキサゾリジノン Ｘａ(Ｒ2＝Ｅｔ；Ｒ8＝ＣＨ2Ｐｈ)：アシルオキ サゾリジノン Ｘｂの調製につき記載したものに類似する手法によって、８０％
の収率でアシルオキサゾリジノン Ｘａを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.３６−７.１８(ｍ，１０Ｈ)、４
.５５(ｓ，２Ｈ)、４.２１−４.１１(ｍ，３Ｈ)、３.８１(ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，
１Ｈ)、３.６６(ｄｄ，Ｊ＝９.０，５.０Ｈｚ，１Ｈ)、３.２３(ｄｄ，Ｊ＝１３
.５，３.２Ｈｚ，１Ｈ)、２.７０(ｄｄ，Ｊ＝１３.５，９.３Ｈｚ，１Ｈ)、１. ７８−１.５７(ｍ，２Ｈ)、０.９４(ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ)
【００９８】 ｃ．アシルオキサゾリジノン Ｘｃ(Ｒ2＝ｎ−Ｂｕ；Ｒ8＝ＣＨ2Ｐｈ)：アシル オキサゾリジノン Ｘｂの調製につき記載したものに類似する手法によって、９
１％の収率でアシルオキサゾリジノン Ｘｃを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.３８−７.１７(ｍ，１０Ｈ)、４
.７２(ｍ，１Ｈ)、４.５４(ｓ，２Ｈ)、４.２７−４.１０(ｍ，２Ｈ)、３.７９(
ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ)、３.６５(ｄｄ，Ｊ＝９.１，５.０Ｈｚ，１Ｈ)、３.
２３(ｄｄ，Ｊ＝１３.５，３.３Ｈｚ，１Ｈ)、２.６８(ｄｄ，Ｊ＝１３.５，９.
３Ｈｚ，１Ｈ)、１.７５−１.６８(ｍ，１Ｈ)、１.３１−１.２６(ｍ，４Ｈ)、 ０.８７(ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ)
【００９９】 ｄ．アシルオキサゾリジノン Ｘｄ(Ｒ2＝ｉ−Ｂｕ；Ｒ8＝ＣＨ2Ｐｈ)：アシル オキサゾリジノン Ｘｂの調製につき記載したものに類似する手法によって、９
８％の収率でアシルオキサゾリジノン Ｘｄを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.３８−７.１７(ｍ，１０Ｈ)、４
.７５−４.６７(ｍ，１Ｈ)、４.５７(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)、４.５１(ｄ
，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)、４.４１−４.３６(ｍ，１Ｈ)、４.２０−４.０９( ｍ，２Ｈ)、３.７４(ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ)、３.６５(ｄｄ，Ｊ＝９.０，５
.１Ｈｚ，１Ｈ)、３.２３(ｄｄ，Ｊ＝１３.５，３.２Ｈｚ，１Ｈ)、２.６３(ｄ ｄ，Ｊ＝１３.５，９.５Ｈｚ，１Ｈ)、１.７４−１.５２(ｍ，２Ｈ)、１.３５( ｄｄ，Ｊ＝１３.１，６.１Ｈｚ，１Ｈ)、０.９２(ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，３Ｈ)、 ０.９０(ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，３Ｈ)
【０１００】 ｅ．アシルオキサゾリジノン Ｘｅ(Ｒ2＝ＣＨ2Ｐｈ；Ｒ8＝ＣＨ2Ｐｈ)：アシル
オキサゾリジノン Ｘｂの調製につき記載したものに類似する手法によって、８
４％の収率でアシルオキサゾリジノン Ｘｅを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.３８−７.１５(ｍ，１５Ｈ)、４.
６２−４.５０(ｍ，４Ｈ)、４.０３(ｄｄ，Ｊ＝９.０，２.７Ｈｚ，１Ｈ)、３. ９３−３.８２(ｍ，２Ｈ)、３.６６(ｄｄ，Ｊ＝９.２，４.８Ｈｚ，１Ｈ)、３. １９(ｄｄ，Ｊ＝１３.５，３.２Ｈｚ，１Ｈ)、２.９８(ｄｄ，Ｊ＝１３.４，８.
２Ｈｚ，１Ｈ)、２.８８(ｄｄ，Ｊ＝１３.４，７.３Ｈｚ，１Ｈ)、２.６８(ｄｄ
，Ｊ＝１３.５，９.３Ｈｚ，１Ｈ)
【０１０１】 実施例３：カルボン酸(ＸＩ) ａ．カルボン酸 ＸＩｂ(Ｒ2＝ｎ−Ｐｒ)：３２０ｍＬのＴＨＦ/Ｈ2Ｏ中の６.６
０ｇ(１７.３ミリモル)のアシルオキサゾリジノン Ｘｂの冷却(０℃)溶液を、 ６.９５ｍＬの３５％Ｈ2Ｏ2水溶液および２０ｍＬのＨ2Ｏ中の水酸化リチウム一
水和物(１.４６ｇ、３４.６ミリモル)の溶液で順次処理した。その混合物を０℃
にて１６時間撹拌し、ついで、まず５５ｍＬのＨ2Ｏ中のＮａ2ＳＯ3(１０.５ｇ)
溶液で、ついで１００ｍＬのＨ2Ｏ中のＮａＨＣＯ3(４.３５ｇ)溶液で注意深く 処理した。その混合物を室温にて３０分間撹拌し、真空下で濃縮させてＴＨＦを
除去した。ついで、得られた水性混合物をＣＨ2Ｃｌ2(４×７５ｍＬ)で洗浄し、
０℃まで冷却し、６Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2(１×２００ｍＬ および３×１００ｍＬ)で抽出した。ついで、合した有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥
させ、真空中で濃縮して、澄明な無色油性物として３.４７ｇ(９０％)の目的の 酸ＸＩｂを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.３８−７.２６(ｍ，５Ｈ)、４. ５５(ｓ，２Ｈ)、３.６７(ｍ，１Ｈ)、３.５７(ｄｄ，Ｊ＝９.２，５.２Ｈｚ， １Ｈ)、２.７５(ｍ，１Ｈ)、１.７２−１.３１(ｍ，４Ｈ)、０.９３(ｔ，Ｊ＝７
.２Ｈｚ，３Ｈ) ＬＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ/ｅ ２２３(Ｍ＋Ｈ')
【０１０２】 ｂ．カルボン酸 ＸＩａ(Ｒ2＝Ｅｔ)：アシルオキサゾリジノン ＸＩｂの調製 につき記載したものに類似する手法によって、４８％の収率でアシルオキサゾリ
ジノン ＸＩａを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.３６−７.２７(ｍ，５Ｈ)、４. ５５(ｓ，２Ｈ)、３.６８(ｄｄ，Ｊ＝９.２，７.９Ｈｚ，１Ｈ)、３.５９(ｄｄ ，Ｊ＝９.２，５.４Ｈｚ，１Ｈ)、２.６８−２.６５(ｍ，１Ｈ)、１.７１−１. ６２(ｍ，２Ｈ)、０.９７(ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ)
【０１０３】 ｃ．カルボン酸 ＸＩｃ(Ｒ2＝ｎ−Ｂｕ)：アシルオキサゾリジノン ＸＩｂの 調製につき記載したものに類似する手法によって、９６％の収率でアシルオキサ
ゾリジノン ＸＩｃを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.３７−７.２８(ｍ，５Ｈ)、４. ５５(ｓ，２Ｈ)、３.６７(ｄｄ，Ｊ＝９.１，８.１Ｈｚ，１Ｈ)、３.５７(ｄｄ ，Ｊ＝９.２，５.３Ｈｚ，１Ｈ)、２.７２(ｍ，１Ｈ)、１.６７−１.５１(ｍ， ２Ｈ)、１.３６−１.２７(ｍ，４Ｈ)、０.８９(ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ)
【０１０４】 ｄ．カルボン酸 ＸＩｄ(Ｒ2＝ｉ−Ｂｕ)：アシルオキサゾリジノン ＸＩｂの 調製につき記載したものに類似する手法によって、８０％の収率でアシルオキサ
ゾリジノン ＸＩｄを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.３７−７.２８(ｍ，５Ｈ)、４. ５５(ｓ，２Ｈ)、３.６４(ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ)、３.５４(ｄｄ，Ｊ＝９. １，５.１Ｈｚ，１Ｈ)、２.８１(ｍ，１Ｈ)、１.６８−１.５４(ｍ，２Ｈ)、１.
３６−１.２７(ｍ，１Ｈ)、０.９２(ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，３Ｈ)、０.９０(ｄ， Ｊ＝４.９Ｈｚ，３Ｈ)
【０１０５】 ｅ．カルボン酸 ＸＩｅ(Ｒ2＝ＣＨ2Ｐｈ)：アシルオキサゾリジノン ＸＩｂの
調製につき記載したものに類似する手法によって、９２％の収率でアシルオキサ
ゾリジノン ＸＩｅを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.３８−７.１６(ｍ，１０Ｈ)、４
.５３(ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ)、４.５０(ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ)、３
.６８−３.５７(ｍ，２Ｈ)、３.０９−２.８５(ｍ，３Ｈ)
【０１０６】 実施例４：ジエチルアミド(ＸＩＩ) ａ．ジエチルアミド ＸＩＩｂ(Ｒ2＝ｎ−Ｐｒ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：ジエチルア ミン(２.３６ｍＬ、２３.０ミリモル)および２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール− １−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート( ＴＢＴＵ、５.８９ｇ、１８.４ミリモル)を含有する１：１のＭｅＣＮ/ＣＨ2Ｃ ｌ2(１５０ｍＬ)中のカルボン酸 ＸＩｂ(３.４０ｇ、１５.３ミリモル)の冷却
(０℃) 溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(６.７ｍＬ、３８.２ミリモル)で １.５時間(シリンジポンプ)にわたって処理した。ついで、その混合物を真空中 で濃縮し、エーテル(２００ｍＬ)およびＨ2Ｏ(１００ｍＬ)の間に分配させた。 その水性層を、さらにエーテル(２×１００ｍＬ)で抽出し、合した有機層を、１
Ｎ ＨＣｌ水溶液(３×５０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗 浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー精製(２
３０−４００メッシュのＳｉＯ2、１：３のＡｃＯＥｔ/ヘキサンで溶出)により 、澄明な無色油性物として４.２４ｇ(９７％)のジエチルアミドＸＩＩｂを得た 。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.３５−７.２３(ｍ，５Ｈ)、４. ５２(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)、４.４４(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)、３.
６７(ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ)、３.５１(ｄｄ，Ｊ＝８.７，５.５Ｈｚ，１Ｈ)
、３.４６−３.２７(ｍ，４Ｈ)、２.９６(ｍ，１Ｈ)、１.６７−１.５７(ｍ，１
Ｈ)、１.４８−１.２２(ｍ，４Ｈ)、１.２０−１.１０(ｍ，６Ｈ)、０.９０(ｔ ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ) ＬＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ/ｅ ２７８(Ｍ＋Ｈ+)
【０１０７】 ｂ．ジエチルアミド ＸＩＩａ(Ｒ2＝Ｅｔ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：ジエチルアミド
ＸＩＩｂの調製につき記載したものに類似する手法によって、７３％の収率でジ
エチルアミド ＸＩＩａを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.３３−７.２６(ｍ，５Ｈ)、４. ５２(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)、４.４４(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)、３.
６８(ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ)、３.５３−３.３３(ｍ，５Ｈ)、２.９０(ｍ， １Ｈ)、１.７５−１.５０(ｍ，２Ｈ)、１.１８(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)、１.
１３(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)、０.８９(ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ)
【０１０８】 ｃ．ジエチルアミド ＸＩＩｃ(Ｒ2＝ｎ−Ｂｕ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：ジエチルアミ
ド ＸＩＩｂの調製につき記載したものに類似する手法によって、９４％の収率 でジエチルアミド ＸＩＩｃを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.３５−７.２５(ｍ，５Ｈ)、４. ５１(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)、４.４４(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)、３.
６７(ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，lＨ)、３.５１(ｄｄ，Ｊ＝８.８，５.５Ｈｚ，１Ｈ) 、３.４６−３.２９(ｍ，１Ｈ)、２.９４(ｍ，１Ｈ)、１.６６−１.６２(ｍ，２
Ｈ)、１.３３−１.１０(ｍ，９Ｈ)、０.８５(ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ)
【０１０９】 ｄ．ジエチルアミド ＸＩＩｄ(Ｒ2＝ｉ−Ｂｕ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：ジエチルア ミド ＸＩＩｂの調製につき記載したものに類似する手法によって、９５％の収
率でジエチルアミド ＸＩＩｄを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.３５−７.２３(ｍ，５Ｈ)、４. ５１(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)、４.４４(ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ)、３.
６５(ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ)、３.５４−３.２８(ｍ，５Ｈ)、３.０３(ｍ， １Ｈ)、１.６３−１.４９(ｍ，２Ｈ)、１.３３−１.２４(ｍ，１Ｈ)、１.１８( ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)、１.１２(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)、０.９０(ｔ，
Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ)
【０１１０】 ｅ．ジエチルアミド ＸＩＩｅ(Ｒ2＝ＣＨ2Ｐｈ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：ジエチルア
ミド ＸＩＩｂの調製につき記載したものに類似する手法によって、８９％の収
率でジエチルアミド ＸＩＩｅを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.３５−７.１６(ｍ，１０Ｈ)、４
.５３(ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ)、４.４７(ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ)、３
.７７(ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ)、３.５９(ｄｄ，Ｊ＝８.８，５.７Ｈｚ，１Ｈ
)、３.４０(ｍ，１Ｈ)、３.２２−２.８９(ｍ，５Ｈ)、２.７９(ｄｄ，Ｊ＝１３
.０，５.１Ｈｚ，３Ｈ)、１.０１(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)、O.８５(ｔ，Ｊ＝
７.２Ｈｚ，３Ｈ)
【０１１１】 実施例５：アルコール(ＸＩＩＩ) ａ．アルコール ＸＩＩＩｂ(Ｒ2＝ｎ−Ｐｒ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：１４０ｍＬの ＭｅＯＨ中のジエチルアミド ＸＩＩｂ(４.０８ｇ、１４.７ミリモル)の溶液に
２０％ Pｄ(ＯＨ)2/Ｃ(４００ｍｇ)を添加し、その懸濁液を大気圧下および室温
にて１５時間水素化した。触媒を濾過し、その濾液を真空下で濃縮して、２.８ ４ｇ(１００％)の目的の第一級アルコールＸＩＩＩｂを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ３.７４(ｂｒ. ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ ，１Ｈ)、３.６１−３.１５(ｍ，５Ｈ)、２.７１(ｍ，１Ｈ)、l .６９−１.２４
(ｍ，４Ｈ)、１.２０(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)、１.１２(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ ，３Ｈ)、０.９２(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ) ＬＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ/ｅ １８８(Ｍ＋Ｈ+)
【０１１２】 ｂ．アルコール ＸＩＩＩａ(Ｒ2＝Ｅｔ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：アルコール ＸＩ ＩＩｂの調製につき記載したものに類似する手法によって、１００％の収率でア
ルコール ＸＩＩＩａを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ３.７６(ｍ，２Ｈ)、３.５８−３. １９(ｍ，４Ｈ)、２.６４(ｍ，１Ｈ)、１.７１−１.６５(ｍ，２Ｈ)、１.２１( ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)、１.１３(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)、０.９６(ｔ，
Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ)
【０１１３】 ｃ．アルコール ＸＩＩＩｃ(Ｒ2＝ｎ−Ｂｕ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：アルコール ＸＩＩＩｂの調製につき記載したものに類似する手法によって、１００％の収率
でアルコール ＸＩＩＩｃを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ３.７６(ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ)
、３.５８−３.１９(ｍ，４Ｈ)、２.７２−２.６５(ｍ，２Ｈ)、１.６８−１.５
５(ｍ，２Ｈ)、１.４０−１.２４(ｍ，４Ｈ)、１.２０(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３ Ｈ)、１.１２(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)、０.９０(ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ)
【０１１４】 ｄ．アルコール ＸＩＩＩｄ(Ｒ2＝ｉ−Ｂｕ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：アルコール ＸＩＩＩｂの調製につき記載したものに類似する手法によって、１００％の収率
でアルコール ＸＩＩＩｄを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ３.７８−３.６８(ｍ，２Ｈ)、３. ５７−３.１５(ｍ，４Ｈ)、２.８１−２.７３(ｍ，１Ｈ)、１.７０−１.６０(ｍ
，２Ｈ)、１.４０−１.２８(ｍ，１Ｈ)、１.２１(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ) 、
１.１２(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)、０.９２(ｍ，６Ｈ)
【０１１５】 ｅ．アルコール ＸＩＩＩｅ(Ｒ2＝ＣＨ2Ｐｈ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：アルコール
ＸＩＩＩｂの調製につき記載したものに類似する手法によって、１００％の収率
でアルコール ＸＩＩＩｅを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.２９−７.１６(ｍ，５Ｈ)、３. ８１−３.７１(ｍ，２Ｈ)、３.６１−３.５０(ｍ，１Ｈ)、３.１５−２.８７(ｍ
，６Ｈ)、１.０５(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)、０.９８(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３
Ｈ)
【０１１６】 実施例６：アルデヒド(ＸＩＶ) ａ．アルデヒド ＸＩＶｂ(Ｒ2＝ｎ−Ｐｒ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：湿潤ＣＨ2Ｃl2( １２５ｍＬ、水と共にＣＨ2Ｃｌ2を撹拌し、有機層を分離することによって調製
)中のアルコール ＸＩＩＩｂ(２.３４ｇ、１２.７ミリモル)の溶液に、デス− マーチン・ペルイオジナン(Ｄｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ)( ８.０６ｇ、１９.０ミリモル)を添加した。その混合物を室温にて４０分間撹拌 し、ついで５.２ｇのＮａＨＣＯ3を含有する５％のＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液(２５０ｍ
Ｌ)とエーテル(２００ｍＬ)との混合物に注いだ。その二相混合物を、５分間激 しく撹拌し、その水性層を１５％ＣＨ2Ｃl2/Ｅｔ2Ｏ(２×１００ｍＬ)で抽出し た。ついで、合した有機層をＨ2Ｏ(３×７５ｍＬ)およびブラインで洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、澄明な無色油性物として２.
０６ｇ(８８％)の目的のアルデヒドＸＩＶｂを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ９.６０(ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ)
、３.４９−３.３０(ｍ，５Ｈ)、１.９６−１.８５(ｍ，２Ｈ)、１.３９−１.３
１(ｍ，２Ｈ)、１.１９(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)、１.１３(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈ ｚ，３Ｈ)、O.９５(ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ)
【０１１７】 ｂ．アルデヒド ＸＩＶｂ(Ｒ2＝ｎ−Ｐｒ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：トルエン(２０ｍ
Ｌ)、酢酸エチル(２０ｍＬ)および水(３ｍＬ)の混合液中の粗製ＸＩＩＩｂ(１. ２５ｇ、６.６８ミリモル)の溶液に、遊離基である２,２,６,６−テトラメチル −１−ピペリジニルオキシ(ＴＥＭＰＯ)(９ｍｇ)を添加した。その混合物を０℃
に冷却し、２０ｍＬの水中の１.６ｇのＮａＨＣＯ3に４.３ｍＬの次亜塩素酸ナ トリウム(１０−１３％の有効塩素)を添加することによって調製した次亜塩素酸
ナトリウム溶液を３０分間にわたって、少量づつ添加した。臭化ナトリウム(６ ６０ｍｇ)を添加すると、その溶液は薄オレンジ色に変色した。数分以内に、反 応混合物の色は灰色かがった白色に変色した。数回に分けてさらなる次亜塩素酸
ナトリウム(４.７ｍＬ)を添加して、反応を完了させた。その水性層を分離し、 トルエン(２０ｍｌ)および酢酸エチル(２×２０ｍＬ)で抽出した。合した有機抽
出物を１０％のＫＨＳＯ4水溶液中のＫＩ(７０ｍｇ)の溶液で洗浄した。ついで 、その有機層を５％のＮａ2Ｓ2Ｏ3およびｐＨ７のリン酸緩衝液で洗浄し、乾燥(
Ｎａ2ＳＯ4)させ、濃縮して薄黄色油性物(１.１ｇ)としてＸＩＶｂを得た。この
化合物のスペクトルデータは、上記の実施例６ａからの生成物と適合した。
【０１１８】 ｃ．アルデヒド ＸＩＶａ(Ｒ2＝Ｅｔ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：アルコール ＸＩＶ ｂの調製につき記載したものに類似する手法によって、８０％の収率でアルデヒ
ド ＸＩＶａを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ９.６１(ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ)
、３.４８−３.２９(ｍ，５Ｈ)、２.０２−l.９０(ｍ，２Ｈ)、１.１９(ｔ，Ｊ ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)、１.１４(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)、０.９６(ｔ，Ｊ＝７
.４Ｈｚ，３Ｈ)
【０１１９】 ｄ．アルデヒド ＸＩＶｃ(Ｒ2＝ｎ−Ｂｕ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：アルコール Ｘ ＩＶｂの調製につき記載したものに類似する手法によって、９８％の収率でアル
デヒド ＸＩＶｃを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ９.５９(ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ)
、３.４８−３.２９(ｍ，５Ｈ)、１.９７−１.８７(ｍ，２Ｈ)、１.３９−１.２
２(ｍ，４Ｈ)、１.１８(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ)、１.１３(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈ ｚ，３Ｈ)、０.９０(ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ)
【０１２０】 ｅ．アルデヒド ＸＩＶｄ(Ｒ2＝ｉ−Ｂｕ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：アルコール Ｘ ＩＶｂの調製につき記載したものに類似する手法によって、９６％の収率でアル
デヒド ＸＩＶｄを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ９.５７(ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ)
、３.５１−３.２７(ｍ，５Ｈ)、１.８３(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)、l .６６ −１.５５(ｍ，１Ｈ)、１.２０(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)、１.１３(ｔ，Ｊ＝ ７.１Ｈｚ，３Ｈ)、０.９３(ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ)
【０１２１】 ｆ．アルデヒド ＸＩＶｅ(Ｒ2＝ＣＨ2Ｐｈ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：アルコール Ｘ
ＩＶｂの調製につき記載したものに類似する手法によって、９７％の収率でアル
デヒド ＸＩＶｅを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ９.６９(ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ)
、７.２９−７.１６(ｍ，５Ｈ)、３.６５(ｍ，１Ｈ)、３.５３−３.４２(ｍ，１
Ｈ)、３.３０(ｄｄ，Ｊ＝１３.５，９.３Ｈｚ，１Ｈ)、３.２３−３.１３(ｍ， ２Ｈ)、３.０６−２.９１(ｍ，２Ｈ)、１.０４(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)、０.
９３(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)
【０１２２】 合成反応図式によるクラスト−ラクタシスチン β−ラクトンおよびそのアナ ログの調製を、実施例７−９の例示のごとく反応図式１に概説した。
【０１２３】 実施例７：アルドール付加物(ＩＩ) ａ．アルドール付加物 ＩＩｂ(Ｒ2＝ｎ−Ｐｒ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ；Ｒ 4 ＝Ｐｈ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：エーテル(３５ｍｌ)中のトランス−オキサゾリン
Ｉａ(Ｒ1＝i−Ｐｒ；Ｒ4＝Ｐｈ)の冷却(−７８℃)溶液に、リチウムビス(トリメ
チルシリル)アミド(ヘキサン中の１Ｍ溶液、２.１７ミリモル)を添加した。３０
分後、オレンジ色の溶液をヘキサン(４.５５ｍＬ、４.５５ミリモル)中の塩化ジ
メチルアルミニウムの１Ｍ溶液で滴下処理し、−８５℃に冷却させる(液体Ｎ2を
ドライアイス/アセトン浴に添加する)前に、その混合物をさらに６０分間撹拌し
た。ついで、エーテル(４ｍＬ)中のアルデヒド ＸＩＶｂ(４２０ｍｇ、２.２７
ミリモル)の溶液をフラスコ壁面に沿って１０分間にわたって添加した。ついで 、その混合物を２.５時間にわたって放置して−４０℃まで温め、ついで３５ｍ Ｌの飽和ＮＨ4Ｃｌおよび２５ｍＬのＡｃＯＥｔを添加することによってクエン チした。ついで、２つの澄明な相が得られるまで、十分な２Ｎ ＨＣｌを添加し
た(約１５ｍＬを添加)。その水性層をＡｃＯＥｔ(２×２０ｍＬ)で抽出し、合し
た有機層を０.５ＮのＨＣｌ水溶液(２０ｍＬ)、Ｈ2Ｏ(２０ｍＬ)、０.５ＭのＮ ａＨＳＯ3水溶液(２×１５ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および最後にブライン
で順次洗浄し、ついでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、次工程で直
接用いるのに十分に純粋である、８７９ｍｇ(＞１００％)の粗製アルドール生成
物ＩＩｂを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ８.０２−７.９７および７.５３− ７.３９(ｍ，５Ｈ)、６.５８(ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ)、４.８２(ｄ，Ｊ＝２.
４Ｈｚ，１Ｈ)、３.７３(ｓ，３Ｈ)、３.６９−３.６１(ｍ，２Ｈ)、３.４９− ３.３９(ｍ，２Ｈ)、３.２４−３.１６(ｍ，１Ｈ)、３.０５(ｍ，１Ｈ)、２.８ ９(ｍ，１Ｈ)、２.２８−２.２３(ｍ，１Ｈ)、l .９８−１.９１(ｍ，１Ｈ)、１
.３７−l.２０(ｍ，６Ｈ)、１.１９−１.０６(ｍ，６Ｈ)、０.８７(ｔ，Ｊ＝７.
１Ｈｚ，３Ｈ)、０.７０(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ) また、アルドール生成物ＩＩｂも、トランス−オキサゾリン Ｉａに代えてシ
ス−オキサゾリンＩｂを用いる以外は上記のものに類似する手法によって１００
％の収率で得られた。
【０１２４】 ｂ．アルドール付加物 ＩＩｂ(Ｒ2＝ｎ−Ｐｒ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ；Ｒ 4 ＝Ｐｈ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：ＴＨＦ(２８０ｍＬ)中のトランス−オキサゾリンＩ
ａ(Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ4＝Ｐｈ)(２０.７４ｇ)の冷却(−７８℃)溶液に、リチウ ムビス(トリメチルシリル)アミド(ヘキサン中の１Ｍ溶液、９２.４ｍＬ)を７５ 分間にわたって添加した。３０分後、オレンジ色溶液をヘキサン(２０２ｍＬ)中
の塩化ジメチルアルミニウムの１Ｍ溶液で滴下処理し、その混合物を、−８５℃
に冷却する(液体Ｎ2をドライアイス/アセトン浴に添加)前に、さらに４０分間撹
拌した。ついで、ＴＨＦ(５０ｍＬ)中のアルデヒドＸＩＶｂ(１９.４３ｇ)の溶 液を４５分間にわたって添加した。ついで、その混合物を４０分間にわたって放
置して−５０℃まで、ついで２５分間にわたって放置して−２０℃まで温めた。
その黄色反応混合物を再度−７８℃まで冷却し、ついで４０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃ ｌ水溶液を注意深く添加することによってクエンチした。その反応混合物を４６
０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に徐々に注いだ。ＡｃＯＥｔ(５００ｍＬ)を添加 し、良く撹拌しつつ、反応混合物を６ＮのＨＣｌで酸性化させて、２つの澄明な
相を得た。その水性層を、ＡｃＯＥｔ(２×２００ｍＬ)で抽出し、合した有機層
をＨ2Ｏ(２×２００ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(２×２００ｍＬ)およびブラ
イン(２×３００ｍＬ)で順次洗浄した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4およびＭｇＳＯ 4 上で乾燥させ、真空中で濃縮して、次工程において直接用いるのに十分に純粋 である４１.５５ｇの粗製アルドール生成物ＩＩｂを得た。この化合物のスペク トルデータは、上記の実施例７ａからの生成物のものに合致した。
【０１２５】 ｃ．アルドール付加物 ＩＩｂ(Ｒ2＝Ｅｔ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ；Ｒ4＝ Ｐｈ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：アルドール付加物ＩＩｂの調製につき記載したものに 類似する手法によって、トランス−オキサゾリン Ｉａ(Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ4＝ Ｐｈ)のリチウムアニオンを、塩化ジメチルアルミニウムおよびアルデヒドＸＩ Ｖａで順次処理して、９５％の収率でアルドール付加物ＩＩａを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ８.００−７.９７および７.５１− ７.３９(ｍ，５Ｈ)、６.５０(ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ)、４.８０(ｄ，Ｊ＝２.
４Ｈｚ，１Ｈ)、３.８１−３.６４(ｍ，２Ｈ)、３.７４(ｓ，３Ｈ)、３.４５(ｍ
，２Ｈ)、３.１９(ｍ，２Ｈ)、２.９３−２.８４(ｍ，２Ｈ)、２.２４(ｍ，１Ｈ
)、１.８９(ｍ，１Ｈ)、１.７３−１.６４(ｍ，４Ｈ)、１.２９(ｔ，Ｊ＝７.２ Ｈｚ，３Ｈ)、１.１２(ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ)、１.０７(ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ
，３Ｈ)、０.７０(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ)
【０１２６】 ｄ．アルドール付加物ＩＩｃ(Ｒ2＝ｎ−Ｂｕ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ；Ｒ4 ＝Ｐｈ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：アルドール付加物ＩＩｂの調製につき記載したもの に類似する手法によって、トランス−オキサゾリンＩａ(Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ4＝ Ｐｈ)のリチウムアニオンを、塩化ジメチルアルミニウムおよびアルデヒドＸＩ Ｖｃで順次処理して、１００％の収率でアルドール付加物ＩＩｃを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ８.０２−７.９８および７.５３− ７.３３(ｍ，５Ｈ)、６.５７(ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ)、４.８１(ｄ，Ｊ＝ ２.３Ｈｚ，１Ｈ)、３.７３(ｓ，３Ｈ)、３.６８−３.６０(ｍ，２Ｈ)、３.４９
−３.１７(ｍ，２Ｈ)、３.００(ｍ，１Ｈ)、２.９０(ｍ，１Ｈ)、１.９８−１. ８７(ｍ，２Ｈ)、１.３８−０.８３(ｍ，１６Ｈ)、０.７０(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ ，３Ｈ)
【０１２７】 ｅ．アルドール付加物ＩＩｄ(Ｒ2＝ｉ−Ｂｕ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ；Ｒ4 ＝Ｐｈ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：アルドール付加物ＩＩｂの調製につき記載したもの に類似する手法によって、トランス−オキサゾリンＩａ(Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ4＝ Ｐｈ)のリチウムアニオンを、塩化ジメチルアルミニウムおよびアルデヒドＸＩ Ｖｄで順次処理して、１００％の収率でアルドール付加物ＩＩｄを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ８.０１−７.８０および７.５５− ７.２０(ｍ，５Ｈ)、４.８７(ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ)、３.７３(ｓ，３Ｈ)、
３.６９−３.５８(ｍ，２Ｈ）、３.５１−３.３２(ｍ，２Ｈ)、２.９８−２.８ ７(ｍ，１Ｈ)、２.３３−２.２４(ｍ，１Ｈ)、２.１２−２.０２(ｍ，１Ｈ)、１
.８３(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ)、１.３５(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)、１.２ ５−１.０５(ｍ，５Ｈ)、０.９３(ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ)、０.８９(ｄ，Ｊ ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ)、０.８０(ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ)、０.６９(ｄ，Ｊ＝６
.７Ｈｚ，３Ｈ)
【０１２８】 ｆ．アルドール付加物ＩＩｂ(Ｒ2＝ＣＨ2Ｐｈ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ；Ｒ4 ＝Ｐｈ；Ｒ5＝Ｒ6＝Ｅｔ)：アルドール付加物ＩＩｂの調製につき記載したもの に類似する手法によって、トランス−オキサゾリンＩａ(Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ4＝ Ｐｈ)のリチウムアニオンを、塩化ジメチルアルミニウムおよびアルデヒドＸＩ Ｖｅで順次処理して、１００％の収率でアルドール付加物ＩＩｅを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ８.０１−７.９３および７.５４− ７.１０(ｍ，１０Ｈ)、４.７１(ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ)、３.７３(ｓ，３Ｈ)
、３.６８−３.５８(ｍ，２Ｈ)、３.４８−２.７９(ｍ，６Ｈ)、２.１７(ｍ，１
Ｈ)、１.１２−０.９１(ｍ，９Ｈ)、０.６８(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ)
【０１２９】 実施例８：γ−ラクタム(ＩＶ) ａ．γ−ラクタム ＩＶｂ(Ｒ2＝ｎ−Ｐｒ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)：４.８
ｇの２０％ Ｐｄ(ＯＨ)2/Ｃを添加した１００ｍＬの１：９のＡｃＯＨ/ＭｅＯ Ｈ中のアルドール付加物 ＩＩｂ(４.７２ｇ、１０.９ミリモル)の溶液を５５ｐ
.ｓ.ｉ.のＨ2下にて６０時間激しく振盪させた。濾過し、真空下にて濃縮する前
に、その混合物を雰囲気温度まで下げた。得られた固形物を、フラッシュ・クロ
マトグラフィー(ＳｉＯ2、１:１のＡｃＯＥｔ/ヘキサン中の１％のＡｃＯＨで溶
出)によって精製して、白色固形物として２.２３ｇ(７５％)の目的のγ−ラクタ
ム ＩＶｂを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.８９(ｂｒ.s，１Ｈ)、４.７７( ｂｒ.ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ)、４.４７(ｄｄ，Ｊ＝１１.５，５.６Ｈｚ， １Ｈ)、４.０８(ｄｄ，Ｊ＝９.４，５.０Ｈｚ，１Ｈ)、３.８３(ｓ，３Ｈ)、２.
９３(ｍ，１Ｈ)、１.７８−１.３９(ｍ，６Ｈ)、１.０２−０.８８(ｍ，９Ｈ)
【０１３０】 ｂ．γ−ラクタム ＩＶａ(Ｒ2＝Ｅｔ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)：γ−ラク タム ＩＶｂの調製につき記載したものと類似する手法によって、アルドール 付加物ＩＩａを５５ｐ.ｓ.ｉ.のＨ2下にて４８時間水素化して７２％の収率でγ
−ラクタム ＩＶａを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.７９(ｂｒ.ｓ，１Ｈ)、４.６２(
ｂｒ.ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ)、４.５１(ｄｄ，Ｊ＝１１.２，５.４Ｈｚ， １Ｈ)、３.８３(ｓ，３Ｈ)、２.８５(ｍ，１Ｈ)、１.７７−１.６４(ｍ，３Ｈ) 、１.０１(ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ)、０.９８(ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ)、０
.９５(ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ)
【０１３１】 ｃ．γ−ラクタム ＩＶｃ(Ｒ2＝ｎ−Ｂｕ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)：２５ ０ｍｇの２０％Ｐｄ(ＯＨ)2/Ｃを添加した６ｍＬの１：９のＡｃＯＨ/ＭｅＯＨ 中のアルドール付加物ＩＩｃ(３６１ｍｇ、０.８０ミリモル)の溶液を、５０ｐ.
ｓ.ｉ.のＨ2下にて２４時間激しく振盪させた。ついで、さらなる触媒(１００ｍ
ｇ)を添加し、その混合物を５０ｐ.ｓ.ｉ.のＨ2下にてさらに２４時間再度振盪 させ、その後、濾過する前に雰囲気温度まで下げた。ついで、その濾液を３０分
間加熱還流し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。得られた固形物を、一度ト
ルエンと共に蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィー(ＳｉＯ2、４％ Ｍｅ ＯＨ/ＣＨＣｌ3で溶出)によって精製して、白色固形物として１４０ｍｇ(６１％
)の目的のγ−ラクタム ＩＶｃを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ８.０２(ｂｒ.ｓ，１Ｈ)、４.９３(
ｂｒ.ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ)、４.４６(ｄｄ，Ｊ＝１l ３，５.５Ｈｚ，１
Ｈ)、４.１５−４.０８(ｍ，１Ｈ)、３.８３(ｓ，３Ｈ)、２.９４−２.８７(ｍ ，１Ｈ)、１.８０−１.３４(ｍ，６Ｈ)、０.９４(ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ)、 ０.８９(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ)
【０１３２】 ｄ．γ−ラクタム ＩＶｄ(Ｒ2＝ｉ−Ｂｕ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)：γ− ラクタムＩＶｃの調製につき記載したものと類似する手法によって、アルドール
付加物ＩＩｄを５５ｐ.ｓ.ｉ.下にて４０時間水素化し，３０分間加熱還流させ て６１％の収率でγ−ラクタムＩＶｄを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.９２(ｂｒ.ｓ，１Ｈ)、４.８１(
ｂｒ.ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ)、４.４６(ｍ，１Ｈ)、４.０９(ｍ，１Ｈ)、 ３.８３(ｓ，３Ｈ)、３.０４−２.９８(ｍ，１Ｈ)、１.７８−１.７３(ｍ，２Ｈ
)、１.６６−１.４７(ｍ，３Ｈ)、１.００−０.９０(ｍ，１２Ｈ)
【０１３３】 ｅ．γ−ラクタム ＩＶｅ(Ｒ2＝ＣＨ2Ｐｈ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)：γ−
ラクタムＩＶｃの調製につき記載したものと類似する手法によって、アルドール
付加物ＩＩｅを５０ｐ.ｓ.ｉ.下にて２４時間水素化し，３０分間加熱還流させ て、７１％の収率でγ−ラクタムＩＶｅを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ８.０１(ｂｒ.s，１Ｈ)、７.３５−
７.１５(ｍ，５Ｈ)、５.０２(ｂｒ.ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ)、４.４０−４.
３４(ｍ，１Ｈ)、４.０６−４.０１(ｍ，１Ｈ)、３.８４(ｓ，３Ｈ)、３.３４−
３.２７(ｍ，１Ｈ)、３.１０−３.０４(ｍ，２Ｈ)、１.８４−１.７２(ｍ，１Ｈ
)、０.９８(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ)、０.９３(ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ)
【０１３４】 実施例９：β−ラクトン(ＶＩＩ) ａ．β−ラクトン ＶＩＩｂ(Ｒ2＝ｎ−Ｐｒ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ)：ＥｔＯＨ(１０ ０ｍＬ)中のγ−ラクタムＩＶｂ(２.２０ｇ、８.０６ミリモル)の冷却(０℃)溶 液に、０.１ＮのＮａＯＨ水溶液(１００ｍＬ、１０.０ミリモル)を添加した。そ
の混合物を室温にて１５時間撹拌し、その後、Ｈ2Ｏ(５０ｍＬ)およびＡｃＯＥ ｔ(１００ｍｌ)を添加した。ついで、その水性層をＡｃＯＥｔ(２×５０ｍＬ)で
洗浄し、６ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、約６０ｍＬの容積まで真空中で濃縮し
た。ついで、この溶液を凍結させ、凍結乾燥した。得られた固形物をＴＨＦに懸
濁させ、濾過して塩化ナトリウムを除き、真空中で濃縮して、白色固形物として
２.０５ｇ(９８％)の目的のジヒドロキシ酸を得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ４.４２(ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ)
、３.９０(ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ)、２.８４(ｍ，１Ｈ)、１.７０−１.２４(
ｍ，６Ｈ)、０.９５−０.８４(ｍ，９Ｈ) 無水ＴＨＦ(３６ｍＬ)中のジヒドロキシ酸(１.９０ｇ、７.３３ミリモル)の溶
液に、無水ＭｅＣＮ(３６ｍｌ)中の２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)
−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(ＴＢＴＵ、２
.５９、８.０６ミリモル)の溶液を、続いてトリエチルアミン(０.７２ｍＬ、２ ２.０ミリモル)を添加した。室温にて７０分間撹拌した後に、幾分かのトルエン
を添加し、その混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共にさらに２回蒸発させた
。フラッシュ・クロマトグラフィー(ＳｉＯ2、２:３のＡｃＯＥｔ/ヘキサンで溶
出)による精製により、白色固形物として１.４４ｇ(８１％)の目的のβ−ラクト
ンＶＩＩｂを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ６.０７(ｂｒ.s，１Ｈ)、 ５.２６(
ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ)、３.９７(ｄｄ，Ｊ＝６.４，４.４Ｈｚ，１Ｈ)、２.
７０−２.６３(ｍ，１Ｈ)、２.０３(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ)、１.９３−１. ４４(ｍ，５Ｈ)、１.０７(ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ)、０.９９(ｄ，Ｊ＝７.３ Ｈｚ，３Ｈ)、０.９１(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ) ＬＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ/ｅ ２４２(Ｍ＋Ｈ+)
【０１３５】 ｂ．β−ラクトン ＶＩＩａ(Ｒ2＝Ｅｔ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ)：ＩＶｂにつき上記し
たごとく、ＩＶａの加水分解により、１００％の収率で対応するジヒドロキシ酸
を得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ４.４５(ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ)
、３.９０(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ)、２.７４(ｍ，１Ｈ)、１.７１−１.５３(
ｍ，３Ｈ)、０.９４(ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ)、０.９２(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，
３Ｈ)、０.８８(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ) β−ラクトンＶＩＩｂの調製につき記載したものと類似する手法によって、７
９％の収率でβ−ラクトンＶＩＩａを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ６.１７(ｂｒ. s，１Ｈ)、５.３０(
ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ)、３.９８(ｄｄ，Ｊ＝６.４，４.４Ｈｚ，１Ｈ)、２.
６０(ｍ，１Ｈ)、２.０８(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ)、１.９７(ｍ，２Ｈ)、１.
７５(ｍ，１Ｈ)、１.１２(ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ)、１.０７(ｄ，Ｊ＝６.８ Ｈｚ，３Ｈ)、０.９２(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ)
【０１３６】 ｃ．β−ラクトン ＶＩＩｃ(Ｒ2＝ｎ−Ｂｕ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ)：ＩＶｂにつき上
記したごとく、ＩＶｃの加水分解により、１００％の収率で対応するジヒドロキ
シ酸を得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ) δ４.４２(ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ
)、３.９０(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ)、２.８６−２.７９(ｍ，１Ｈ)、１.７０
−１.２４(ｍ，８Ｈ)、０.９７−０.８６(ｍ，９Ｈ) β−ラクトンＶＩＩｂの調製につき記載したものと類似する手法によって、４
０％の収率でβ−ラクトンＶＩＩｃを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ６.１４(ｂｒ. s，１Ｈ)、５.２７(
ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ)、３.９７(ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ)、２.６８−２.
６１(ｍ，１Ｈ)、１.９４−１.８６(ｍ，２Ｈ)、１.７２−１.３６(ｍ，７Ｈ)、
１.０７(ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ)、０.９３(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ)、０. ９１(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ) ＬＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ/ｅ ２５６(Ｍ＋Ｈ+)
【０１３７】 ｄ．β−ラクトン ＶＩＩｄ(Ｒ2＝ｉ−Ｂｕ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ)：ＩＶｂにつき上
記したごとく、ＩＶｄの加水分解により、１００％の収率で対応するジヒドロキ
シ酸を得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ４.５０(ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ)
、４.００(ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ)、３.０９−３.０２(ｍ，１Ｈ)、１.９０ −１.６１(ｍ，３Ｈ)、１.４９−１.４０(ｍ，２Ｈ)、１.０２(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈ
ｚ，３Ｈ)、０.９８(ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ)、０.９７(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，
３Ｈ) β−ラクトンＶＩＩｂの調製につき記載したものと類似する手法によって、６
２％の収率でβ−ラクトンＶＩＩｄを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ６.１６(ｂｒ. s，１Ｈ)、５.２５(
ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ)、３.９７(ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ)、２.７１(ｄｄ
，Ｊ＝１５.１，６.２Ｈｚ，１Ｈ)、１.９５−１.６６(ｍ，５Ｈ)、１.０８(ｄ ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ)、０.９９(ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ)、０.９８(ｄ，Ｊ
＝６.３Ｈｚ，３Ｈ)、０.９２(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ) ＬＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ/ｅ ２５６(Ｍ＋Ｈ+)
【０１３８】 ｅ．β−ラクトン ＶＩＩｅ(Ｒ2＝ＣＨ2Ｐｈ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ)：ＩＶｂににつ き上記したごとく、ＩＶｅの加水分解により、８８％の収率で対応するジヒドロ
キシ酸を得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)δ７.２５−７.０４(ｍ，５Ｈ)、４. ２９(ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ)、３.８３(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ)、３.０１
−２.８２(ｍ，３Ｈ)、１.６５(ｍ，１Ｈ)、０.９０(ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ)
、０.８６(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ) β−ラクトンＶＩＩｂの調製につき記載したものと類似する手法によって、７
７％の収率でβ−ラクトンＶＩＩｅを得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.３６−７.２０(ｍ，５Ｈ)、６. ５７(ｂｒ. s，１Ｈ)、５.０８(ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ)、３.９４(ｄ，Ｊ＝ ４.５Ｈｚ，１Ｈ)、３.２５(ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ)、３.０１−２.８９( ｍ，２Ｈ)、１.９２−１.８１(ｍ，１Ｈ)、１.０５(ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ) 、０.８６(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ) ＬＲＭＳ(ＦＡＢ)ｍ/ｅ ２９０(Ｍ＋Ｈ+)
【０１３９】 合成反応図式によるシス−オキサゾリンおよびトランス−オキサゾリンの調製
を、実施例１０および１１の例示のごとく反応図式３および４に示す。 実施例１０：シス−オキサゾリン(Ｉａ) ａ.３−(イソプロピル)プロピオン酸エチル(ＸＶ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ) ：０℃の乾燥ＣＨ2Ｃl2(１６８ｍＬ)中のカルボメトキシメチレントリフェニル ホスホラン(５６.０４ｇ、１６７.６ミリモル)の撹拌溶液に、イソブチルアルデ
ヒド(１７.４ｍＬ、１９１.６ミリモル)を滴下した。５分後に、その反応混合物
を室温まで温め、２４時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、ペンタンを白色の
油状固形物に添加してトリフェニルホスフィンオキシドを沈澱させた。その固形
物を濾去し、濾液を真空中で濃縮した。その手法をさらに１回繰り返し、粗製オ
レフィン(２０.００ｇ、９３％)を次工程に十分に純粋である黄色油性物として 得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ６.９５(ｄｄ，Ｊ＝１５.７、６.６
Ｈｚ，１Ｈ)、５.７７(ｄｄ，Ｊ＝１５.７，１.５Ｈｚ)、３.７２(ｓ，３Ｈ)、
２.４４(ｍ，１Ｈ)、１.０６(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，６Ｈ)
【０１４０】 ｂ．(２Ｓ,３Ｒ)−メチル ２,３−ジヒドロキシ−３−[イソプロピル]プロピオ
ナート (ＸＶＩａ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)：ＡＤ−ｍｉｘ−β(１００.０ ０ｇ)、メタンスルホンアミド(６.７８ｇ、７１.３ミリモル)およびｔｅｒｔ− ブタノール−水(ｌ：ｌ、７２０ｍＬ)の混合物を室温にて５分間激しく撹拌した
。ついで、その反応混合物を０℃まで冷却し、α,β−不飽和エステルＸＶ(Ｒ1 ＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)(９.１４ｇ、７１.３ミリモル)をパスツールピペットを
介して滴下した。０℃にて９６時間撹拌した後、Ｎａ2ＳＯ3(３.０ｇ)を添加し 、室温にて１時間撹拌を続けた。その混合物を酢酸エチル(２００ｍｌ)で希釈し
、分液漏斗に移した。有機層を取り出し、水性相を酢酸エチル(２×１００ｍＬ)
で抽出した。合した有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、濾過し、真空中で濃縮した
。得られた黄色油性物を１：１のヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル・パ ッドに通過させて、黄色固形物としてジオールＸＶＩａ(Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝ Ｍｅ)(１１.４８ｇ、９４％)を得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ４.２８(ｄｄ，Ｊ＝５.６、１.８Ｈ
ｚ，１Ｈ)、３.８０(ｓ，３Ｈ)、３.４８(ｍ，１Ｈ)、３.２８(ｍ，１Ｈ)、２. ３３(ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ)、１.８７(ｍ，１Ｈ)、１.０２(ｄ，Ｊ＝６.７ Ｈｚ，３Ｈ)、０.９５(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ)
【０１４１】 ｃ．(２Ｓ,３Ｒ)−メチル ２−ブロモ−３−ジヒドロキシ−３−(イソプロピル
)プロピオナート (ＸＶＩＩａ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)： (２Ｓ,３Ｒ)−メ
チル ２,３−ヒドロキシ−３−[イソプロピル]プロピオナート ＸＶＩａ(Ｒ1 ＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)(１.０ｇ、６.１７ミリモル)およびトリメチルオルソ安
息香酸(１.０２ｍＬ、８０.１ミリモル)をＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍＬ)に溶解し、ＢＦ 3 ・ＯＥｔ2(４０.０μＬ、０.３２ミリモル)で処理した。７５分間撹拌した後に
、その混合液を十分な真空(０.０５ｍｍＨｇ)下で３５分間濃縮した。その混合 物をＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍＬ)に再溶解し、０℃まで冷却し、Ｅｔ3Ｎ(４３.０μＬ 、０.３１ミリモル)および臭化アセチル(０.４８ｍＬ、６.４９ミリモル)で順次
処理した。０℃にて４時間撹拌した後に、該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液(
１２ｍＬ)で処理し、放置して室温まで温めた。層を分離し、その水性層をＣＨ2 Ｃｌ2(２×２０ｍＬ)で抽出した。合した有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、濾過 し、真空中で濃縮して、澄明な無色油性物として粗製α−ブロモ β−安息香酸
ＸＶＩＩａ(Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)(１.３６ｇ、８５％)を得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ８.０５−８.００(ｍ，２Ｈ)、７. ４７−７.４０(ｍ，３Ｈ)、５.５７(ｄｄ，Ｊ＝８.８，３.９Ｈｚ，１Ｈ)、４. ４７(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)、３.６７(ｓ，３Ｈ)、２.４５(ｍ，１Ｈ)、１.
０１(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ)
【０１４２】 ｄ．(２Ｓ,３Ｒ)−メチル ２−アゾ−３−ヒドロキシ−３−[イソプロピル］プ
ロピオネート(ＸＶＩＩＩａ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)：１５ｍＬのＤＭＳＯ
中の (２Ｒ,３Ｒ)−メチル ２−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−[イソプロピル]
プロピオネート ＸＶＩＩａ(Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)(２.００ｇ、６.０７ ミリモル)の溶液を、アジ化ナトリウム(７９０.０ｍｇ、１２.２ミリモル)で処 理した。室温にて１２時間撹拌した後、その混合物をＨ2Ｏおよび酢酸エチル(各
５０ｍｌ)間に分配させた。その水性層をさらに酢酸エチルで抽出し、合した有 機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で乾燥させて黄色油性物としてα−アゾ
β−安息香酸(１.５５ｇ、８７％)を得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ８.０７−８.０２(ｍ，２Ｈ)、７. ５５−７.４３(ｍ，３Ｈ)、５.４０(ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.８Ｈｚ，１Ｈ)、３. ７３(ｓ，３Ｈ)、２.２４(ｍ，１Ｈ)、１.０４(ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，３Ｈ)、０.
９８(ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，３Ｈ) 溶媒としてＤＭＳＯに代えてＤＭＦを用いる以外は同一の手法を繰り返して、
８５％の収率で目的のα−アゾ β−安息香酸を得た。
【０１４３】 ｅ．ベンズアミド ＸＩＸａ(Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)：酢酸エチル（２５ｍ
Ｌ）中の(２Ｓ,３Ｒ)−メチル ２−アゾ−３−ジヒドロキシ−３−[イソプロピ
ル]プロピオネート ＸＶＩＩＩａ(Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)(１.５０ｇ、５.
１５ミリモル)の溶液を、２００ｍｇの２０％Ｐｄ(ＯＨ)2/Ｃで処理し、その懸 濁液をバルーン圧力下、Ｈ2雰囲気中で激しく撹拌した。１２時間後、その混合 物を濾過し、４時間還流させてベンゾイル基の移動を完了させた。ついで、その
混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して、黄色油性物として目的のベンズア
ミド(１.２５ｇ、９２％)を得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.８５−７.８３(ｍ，２Ｈ)、７. ４６−７.４０(ｍ，３Ｈ)、６.９９(ｂｒ. ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ)、５.０５
(ｄｄ. ，Ｊ＝９.１，１.９Ｈｚ，１Ｈ)、３.７７(ｓ，３Ｈ)、１.７９(ｍ，１ Ｈ)、１.０３(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ)、０.９９(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ)
【０１４４】 f．シス−オキサゾリン Ｉａ(Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)：ＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍ
Ｌ)中の５００ｍｇのベンズアミドＸＩＸａ(Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)(１８. ８ミリモル)の溶液を、４.５０ｍＬの塩化チオニル(６１.７ミリモル)で処理し た。室温にて２４時間撹拌した後、その混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、真空中で濃縮し、クロマトグラ フィー(シリカゲル、１：１のヘキサン/酢酸エチル)に付して、目的のシス−オ キサゾリン(２４８ｍｇ、５３％)を薄黄色油性物として得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ８.０１ −７.９７(ｍ，２Ｈ)、７.
５２−７.３８(ｍ，３Ｈ)、４.９４(ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ)、４.５３(ｄｄ ，Ｊ＝９.８，７.８Ｈｚ，１Ｈ)、３.７６(ｓ，３Ｈ)、２.０９(ｍ，１Ｈ)、１.
０５(ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ)、１.０１(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ)
【０１４５】 実施例１１：トランス−オキサゾリン(Ｉｂ) ａ.３−(イソプロピル)プロピオン酸エチル(ＸＶ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ) ：０℃の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2(１６８ｍＬ)中のカルボメトキシメチレン トリフェニ
ルホスホラン(５６.０４ｇ、１６７.６ミリモル)の攪拌溶液に、イソブチルアル
デヒド(１７.４ｍＬ、１９１.６ミリモル)を滴下した。５分後、その反応混合物
を室温まで温め、２４時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、ペンタンを白色油
状固形物に添加して、トリフェニルホスフィンオキシドを沈澱させた。固形物を
濾去し、濾液を真空中で濃縮した。この手法をさらに１回繰返して、粗製オレフ
ィン(２０.００ｇ、９３％)を次工程に十分に純粋である黄色油性物として得た 。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ６.９５(ｄｄ，Ｊ＝１５.７，６.６
Ｈｚ，１Ｈ)、５.７７(ｄｄ，Ｊ＝１５.７，１.５Ｈｚ)、３.７２(ｓ，３Ｈ)、 ２.４４(ｍ，１Ｈ)、１.０６(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，６Ｈ)
【０１４６】 ｂ.(２Ｒ,３Ｓ)−メチル ２,３−ヒドロキシ−３−[イソプロピル]プロピオネ ート (ＸＶＩｂ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)：Ｋ2ＯｓＯ2(ＯＨ)4(２４６.１ｍ
ｇ、０.６７ミリモル、０.９５モル％)、ヒドロキニン、１,４−フタラジンジイ
ル ジエーテル(５５５.１ｍｇ、０.７１ミリモル、１.０１モル％)、Ｎ−メチ ルモルホリン Ｎ−オキシド(水中５０重量％、２５.０ｍＬ、０.１０６モル、 １.５１当量)、t−ＢｕＯＨ(８４ｍＬ)、およびＨ2Ｏ(５８ｍＬ)の澄明な黄色溶
液に、２５℃にて４８時間にわたって、シリンジポンプを介して純物オレフィン
ＸＶ(Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)(９.０ｇ、７０.２ミリモル)を添加した(シリ ンジを管に連結してその先端を反応時間中溶液に浸漬した)。 ついで、得られた
澄明なオレンジ色溶液をさらに６０分間撹拌し、その後、酢酸エチル(２００ｍ Ｌ)およびＨ2Ｏ(１５０ｍＬ)中のＮａ2ＳＯ3(１５.０ｇ)の溶液を添加し、得ら れた混合物を４時間撹拌した。相を分離させて、その水性層をさらに酢酸エチル
(２×)で抽出した。ついで、有機層を合し、キラル配位子を飽和Ｎａ2ＳＯ4(２ ×１００ｍＬ)中の０.３ＭのＨ2ＳＯ4の溶液で有機相から抽出した。その相を再
度１回分離させて、その水性層をさらに酢酸エチル(１×)で抽出した。有機層を
合し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。これにより、１１
.４ｇ(約１００％)の白色油状固形物を得、それは７０％ｅ.ｅ.(Ｃ6Ｄ6中のジオ
ールおよびトリス[３−(ヘプタフルオロプロピルヒドロキシメチレン)−(−)− カンホル酸ユウロピウムの１：１モル溶液からの1Ｈ ＮＭＲによって測定された
)であると示された。３５−６０℃の石油エーテルからの再結晶により、６.８ｇ
(６０％)の(２Ｒ,３Ｓ)−メチル ２,３−ジヒドロキシ−３−[イソプロピル]プ
ロピオネート(ＸＶＩｂ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)を得、それは約１００％ｅ
.ｅ.で白色結晶として得られた。 ｍｐ＝３２−３４℃； ＝−１１０.６°(ｃ １.０４，ＣＨＣｌ3)] 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ４.２８(ｄｄ，Ｊ＝５.６，１.８Ｈ
ｚ，１Ｈ)、３.８０(ｓ，３Ｈ)、３.４８(ｍ，１Ｈ)、３.２８(ｍ，１Ｈ)、２. ３３(ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ)、１.８７(ｍ，１Ｈ)、１.０２(ｄ，Ｊ＝６.７ Ｈｚ，３Ｈ)、０.９５(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ)
【０１４７】 ｃ.(２Ｓ,３Ｓ)−メチル ２−ブロモ−３−ジヒドロキシ−３−(イソプロピル)
プロピオネート (ＸＶＩＩｂ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)：(２Ｒ,３Ｓ)−メチ
ル ２,３−ジヒドロキシ−３−[イソプロピル]プロピオネート(ＸＶＩｂ；Ｒ1 ＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ) (３０.０ｇ、１８５.２ミリモル)およびトリメチルオ ルト安息香酸(４１.３ｍＬ、２４０.７ミリモル)をＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）に
溶解し、ＢＦ3・ＯＥｔ2(１.１６ｍＬ、９.２５ミリモル)で処理した。２時間後
、トリエチルアミン(１.８ｍＬ、１３ミリモル)を添加し、その混合液を真空中 で濃縮して、７０分間十分な真空下（０.０５ｍｍＨｇ）に置いた。その残渣を 、ＣＨ2Ｃｌ2(４００ｍＬ)に再溶解し、０℃まで冷却し、臭化アセチル(１４.３
ｍＬ、１９４.５ミリモル)で滴下処理した。２時間後、さらに臭化アセチル(０.
６８ｍＬ、９.２５ミリモル)を添加した。３０分後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(５０
０ｍＬ)を添加し、その混合物を５−１０分間激しく撹拌させた。層は分離させ て、その水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥
(Ｎａ2ＳＯ4)させ、濾過し、真空中で濃縮して、澄明な無色油性物として、約９
.３重量％の安息香酸メチルを含有する粗製α−ブロモ β−安息香酸 ＸＶＩ Ｉｂ(Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)(６６.２３ｇ)を得た。 生成物について： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ８.０５−８.００(ｍ，２Ｈ)、７. ４７−７.４０(ｍ，３Ｈ)、５.５７(ｄｄ，Ｊ＝８.８，３.９Ｈｚ，１Ｈ)、４. ４７(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)、３.６７(ｓ，３Ｈ)、２.４５(ｍ，１Ｈ)、１.
０１(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ)
【０１４８】 ｄ.(２Ｒ,３Ｓ)−メチル ２−アゾ−３−ジヒドロキシ−３−[イソプロピル]プ
ロピオネート(ＸＶＩＩＩｂ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)：アジ化ナトリウム( ２４ｇ、３７０ミリモル)を２３０ｍＬのＤＭＳＯに添加し、その混合物を室温 にて一晩撹拌した。得られた溶液に、２０ｍＬのＤＭＳＯ中の(２Ｓ，３Ｓ)−メ
チル ２−ブロモ−３−ジヒドロキシ−３−[イソプロピル] プロピオネート(Ｘ
ＶＩＩｂ；Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)(６１ｇ、１８５ミリモル)の溶液を添加 した。室温にて１１時間撹拌した後、その混合物を水(１.５Ｌ)およびエーテル(
２００ｍＬ)に注ぎ、１０−１５分間激しく撹拌した。エーテル(１００ｍＬ)を 添加し、層を分離させた。その水性層をエーテル(２×１００ｍＬ)で抽出し、合
した有機層を水(２×１００ｍＬ)およびブライン(１００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、約３％の出発物質および８％の消失副生 成物を含有する粗製生成物(５７.５ｇ)を得た。 生成物について： 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ８.０７−８.０２(ｍ，２Ｈ)、７. ５５−７.４３(ｍ，３Ｈ)、５.４０(ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.８Ｈｚ，１Ｈ)、３. ７３(ｓ，３Ｈ)、２.２４(ｍ，１Ｈ)、１.０４(ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，３Ｈ)、０.
９８(ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，３Ｈ)
【０１４９】 ｅ．ベンズアミド ＸＩＸｂ(Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)：メタノール（３００
ｍＬ）中の(２Ｒ,３Ｓ)−メチル ２−アゾ−３−ジヒドロキシ−３−[イソプロ
ピル]プロピオネート ＸＶＩＩＩｂ(Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)(５５ｇ)の冷 却(０−５℃)溶液に、９４ｍＬの４Ｍ ＨＣｌ/ジオキサンおよび２.７５ｇのＰ
ｄ(ＯＨ)2/Ｃを添加した。その混合物を水素でパージし、室温で撹拌した。その
混合物を３０分毎に水素でパージし、遊離した窒素を除去した。４時間後、その
反応混合物を窒素でパージし、さらなるPｄ(ＯＨ)2/Ｃ(１.３ｇ)を添加した。そ
の反応混合物を水素でパージし、再度、４時間の間毎時パージした。混合物を濾
過し、真空中で濃縮した。その残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その
水性層をＮａ2ＣＯ3で塩基性化し、再度、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽
出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して、次工程に直接的
に用いるＮ−およびＯ−ベンゾイル化生成物の混合物を得た。
【０１５０】 f．トランス−オキサゾリン Ｉｂ(Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)：上記の実施例 １０ｅにおいて得られた粗生成物ＩＸｂ(３７.３ｇ、１４１ミリモル)をトルエ ン(３５０ｍＬ)に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸(２.６８ｇ、１４.１ミリ モル)を添加し、その混合物を加熱還流した。水をディーンスタークトラップ(Ｄ
ｅａｎ Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ)を用いて除去した。３時間後、〜２.５ｍＬの水
が収集された。その反応物混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ( １００ｍＬ)で希釈し 、飽和ＮａＨＣＯ3(２×１００ｍＬ)およびブライン(１００ｍＬ)で順次洗浄し 、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、２５−３０％のＥｔＯＡｃ −ヘキサンで溶出するシリカゲルのパッド（〜４００ｇ）上で精製して、トラン
ス−オキサゾリンＩｂ(Ｒ1＝ｉ−Ｐｒ；Ｒ3＝Ｍｅ)を得た。 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ８.０１−７.９７(ｍ，２Ｈ)、７. ５２−７.３８(ｍ，３Ｈ)、４.６８(見かけｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ)、４.５７(ｄ
，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ)、３.８１(ｓ，３Ｈ)、２.００−１.９３(ｍ，１Ｈ)、１. ０４(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ)、１.００(ｄ,Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ)
【０１５１】 実施例１２ プロテアソーム活性の不活性化 ２０Ｓプロテアソームおよびプロテアソーム・アクチベーターＰＡ２８の精製
は、従前に記載されたごとくに行った(ＤｉｃｋらによるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ ｍ． ２７１：７２７３(１９９６))。 ２ｍＬのアッセイ緩衝液(２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ
８.０)およびジメチルスルホキシド中のＳｕｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａl−Ｔｙ ｒ−ＡＭＣを、３ｍＬの蛍光キュベットに添加し、そのキュベットを日立Ｆ−２
０００蛍光分光計のジャケット付きセルホルダーに入れた。温度を循環水浴によ
って３７℃に維持した。０.３４ｍｇのＰＡ２８を添加し、反応の進行を遊離Ａ ＭＣの生成に付随する４４０ｎｍ(λex＝３８０ｎｍ)における蛍光の増大によっ
てモニターした。 進行曲線は、２０Ｓ−ＰＡ２８錯体の遅い形成によって生じ る１−２分間続くラグ相を示した。基質加水分解の定常状態を達成した後、ラク
タシスチンを１ｍＭの最終濃度まで添加し、反応を１時間モニターした。蛍光（
Ｆ）−対−時間（ｔ）データは、ＬＡＢ ＣＡＬＣ(Ｇａｌａｃｔｉｃ)ソフトウ
エアを用いてマイクロコンピューター上で収集した。κinact値は、一次式：
【０１５２】
【数１】 に対するデータの非線形最小二乗フィットによって推測した。
【０１５３】 実施例１３ Ｃ２Ｃ１２細胞における細胞内タンパク質分解の阻害 Ｃ２Ｃ１２細胞(マウス筋原細胞ライン)を35Ｓ−メチオニンで４８時間標識し
た。ついで、細胞を洗浄し、２ｍＭの非標識のメチオニンを補足した同一培地中
で、２時間プレインキュベートした。その培地を除去し、５０％血清およびある
濃度の試験されるべき化合物を含むプレインキュベーション培地の新しいアリコ
ートで置き換えた。ついで、その培地を除去し、１０％ＴＣＡに仕上げ、遠心し
た。ＴＣＡ可溶性放射能をカウントした。タンパク質加水分解の阻害は、ＴＣＡ
可溶性放射能におけるパーセント低下として計算した。このデータから、各化合
物のＩＣ50を算出した。
【０１５４】 実施例１４ ラクトン加水分解 対応するジヒドロキシ酸へのβ−ラクトン・アナログの加水分解についての半
減期(ｔ1/2)を、ｐＨ７.８の２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ中の ２００ｍＭの濃度で３７℃にて測定した。吸光度は、その波長でラクトンとジヒ
ドロキシ間の吸光度係数に最大の差がある２３０ｎｍで少なくとも５半減期の間
（ほぼ１時間）測定した。半減期は、Ｇｕｇｇｅｎｈｅｉｍ分析(Ｇｕｔｆｒｅ ｕｎｄによるＥｎｚｙｍｅｓ：Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ；Ｗｉ
ｌｅｙおよびＳｏｎｓ社：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７５、ｐｐ １１８−１１９
)を用いて算出した。実施例１２−１４の結果を表１に報告する。
【０１５５】
【化８６】 表１ ２０Ｓプロテアソームの阻害および細胞内タンパク質分解の阻害の反応速度
【表１】 a ＰＡ２８活性化２０Ｓプロテアソームのキモトリプシン様活性の不活性化b Ｃ２Ｃ１２細胞における細胞内タンパク質分解の阻害c 加水分解の半減期 結果は、本発明の化合物がプロテアソームの強力なインヒビターであることを
示している。
【０１５６】 実施例１５： 梗塞サイズおよびニューロン損失の低下 方法 雄性スプレーグ・ドーリーラット(２５０−４００ｇ)をハロエタンで麻酔し、
ナイロンフィラメントを用いて、中央脳動脈(ＭＣＡ)閉塞に２時間付した。続い
て、フィラメントを取り除き、梗塞組織の再潅流をラットを殺す２４時間前に行
った。
【０１５７】 フィラメントを取出した直後に、動物を神経学的スコアシステムを用いて評価
した。神経学的スコアは、０ないし１０の尺度で表し、０は神経学的欠損がない
ことを示し、１０は重篤な神経学的欠損を示す。２４時間後および殺す前に、動
物を、同一の神経学的スコアリングシステムを用いて二度目の評価を行った。 脳全体にわたって取られた塩化トリフェニルテトラゾリウム(ＴＴＣ)での冠状
切片(２.０ｍｍ×７−８)の染色を、イメージ分析を用いてブラインド条件下で 評価して、梗塞サイズを測定した。
【０１５８】 投薬様式 ラットに、閉塞の開始から２時間後に、ビヒクル(５０％プロピレングリコー ル/生理塩類溶液；ｎ＝８)または７−ｎ−プロピル−クラスト−ラクタシスチン β−ラクトン(３ｂ)(０.３ｍｇ/ｋｇ：ｎ＝７)のいずれかのｉ.ｖ.ボーラス注
射(１.０ｍＬ/ｋｇ)を投与した。ラットの２つのさらなる群には、閉塞の開始か
ら、０分、２時間および６時間後に、３ｂのｉ.ｖ.ボーラス注射（１.０ｍＬ／ ｋｇ）を投与した。１群(０.１ｍｇ/ｋｇ：ｎ＝６)には、これらの各時間に、０
.１ｍｇ/ｋｇを受けさせ、一方、もう１つの群(０.３ｍｇ/ｋｇ×３：ｎ＝７)に
は、３つの各時点に、０.３ｍｇ/ｋｇを受けさせた。
【０１５９】 結果 ７−ｎ−プロピル−クラスト−ラクタシステイン β−ラクトン(３ｂ)の単一 用量で処置した動物においては、閉塞体積は、５０％減少した(図１、０.３×１
)。梗塞体積は、０.１ｍｇ/ｋｇ×３投与群または０.３ｍｇ/ｋｇ×３投与群の いずれにおいても顕著に減少しなかった(図１)。
【０１６０】 全動物は、２時間の虚血エピソード直後に１０±０の神経学的スコアを有して
いた。２４時間後では、ビヒクル処置ラットは、８.７±０.６の平均スコアを有
していたが、単一０.３ｍｇ/ｋｇ用量の７−ｎ−プロピル−クラスト−ラクタシ
スチン β−ラクトン(３ｂ)で処置したラットは、４±１の平均スコアを有して
いた(図２)。これらのデータは、薬物処置動物について、６０％の神経学的改善
を表している。０.１ｍｇ/ｋｇ×３投与群または０.３ｍｇ/ｋｇ×３投与群のい
ずれにおいても、神経学的スコアにおける有意な改善は認められなかった(図２)
。
【０１６１】 結論 虚血後に１回投与した７−ｎ−プロピル−クラスト−ラクタシスチン β−ラ クトンは、神経学的欠損および梗塞脳損傷の双方の程度において有意な保護を提
供する。これらの予備的データから、単一用量様式が、複数用量様式よりも好ま
しいようである。
【０１６２】 今回、本発明を充分に説明したが、当業者であれば、本発明の趣旨またはいず
れかの具体例に影響を及ぼすことなく、広いおよび等価の範囲の条件、処方、お
よび他のパラメーターの範囲内で本発明を行い得ることは理解するであろう。本
明細書中のすべての特許および引用刊行物は出典明示して本明細書の一部とみな
す。
【図面の簡単な説明】
【図１】 第１図は、ラット（ｎ＝６−８）における、梗塞体積に対するｉ
．ｖ．投与した化合物３ｂの効果を示すグラフである。
【図２】 第２図は、ラット（ｎ＝６−８）における、免疫スコアに対する
ｉ．ｖ．投与した化合物３ｂの効果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 231/10 Ｃ０７Ｃ 231/10 233/82 233/82 235/80 235/80 Ｃ０７Ｄ 263/16 Ｃ０７Ｄ 263/16 491/044 491/044 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (31)優先権主張番号 ６０／０６７，３５２ (32)優先日 平成９年12月３日(1997．12．3) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 ウィリアム・ルーシュ アメリカ合衆国48105ミシガン州アナーバ ー、ウエスト・ドブソン3116番 (72)発明者 フランソワ・スーシー アメリカ合衆国02174マサチューセッツ州 アーリントン、サミット・ストリート60番 (72)発明者 ルイス・プラモンドン アメリカ合衆国02472−4922マサチューセ ッツ州ウォータータウン、ロビンズ・ロー ド144番 (72)発明者 マーク・ベーンク アメリカ合衆国02144マサチューセッツ州 サマービル、ノース・ストリート122番 (72)発明者 ウィリアム・ルーシュ アメリカ合衆国48105ミシガン州アナーバ ー、ウエスト・ドブソン3116番 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE02 AF01 BA03 BA04 BB14 BC01 4C069 AB14 BC12 BD03 CC02 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC06 BC69 CB22 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA59 ZA66 ZB11 ZB13 ZB26 ZC20 4H006 AA01 AA02 AA03 AB22 AB23 AB29 AC11 AC28 AC41 AC44 AC48 AC52 AC53 AC59 AC81 BA25 BA66 BB14 BB17 4H039 CA60 CA62 CA71 CC20 CF10 CH50

Claims (73)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）式Ｉ： 【化１】 [式中、 Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アル カリル、またはアラルキルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたはアル
    カリルのいずれの環部分も所望により置換されていてもよい）； Ｒ3はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、また はアルカリルであって（ここに、これらのいずれも所望により置換されていても
    よい）； Ｒ4はアリールまたはヘテロアリールである（ここに、これらのいずれも所望 により置換されていてもい）] で示される置換アリールまたはヘテロアリールオキサゾリンを強塩基で処理する
    ことにより該置換アリールまたはヘテロアリールオキサゾリンを脱プロトン化さ
    せてエノラートを形成させ； （ｂ）該エノラートを、チタン、アルミニウム、錫、亜鉛、マグネシウムおよ
    びホウ素よりなる群から選択される金属でトランスメタル化し、その後、式ＸＩ
    Ｖ： 【化２】 [式中、Ｒ2はアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、
    アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、またはアミドであって（ここに
    、該アリール、アラルキルまたはアルカリルのいずれの環部分も所望により置換
    されていてもよい）； Ｒ5およびＲ6は、独立して、アルキルまたはアルカリルのうちの１つであるか
    ；あるいは、Ｒ5およびＲ6はそれらが結合する窒素原子と一緒になった場合、所
    望により置換されていてもよく、かつ所望によりさらなる酸素原子または窒素原
    子を含んでいてもよい５−ないし７−員の複素環式環を形成する] で示されるホルミルアミドで処理して、式ＩＩ： 【化３】 [式中、Ｒ1ないしＲ6は前記定義に同じである] で示される付加物を形成させ； （ｃ）式ＩＩで示される該付加物を接触水素化して、式ＩＶ： 【化４】 [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記定義に同じである] で示されるγ−ラクタムを形成させ；ついで （ｄ）式ＩＶで示される該γ−ラクタムをケン化させて、式Ｖ： 【化５】 [式中、 Ｒ1およびＲ2は前記定義に同じである] で示されるカルボン酸を形成させることを含む、式Ｖで示されるγ-ラクタムカ ルボン酸、またはその塩を形成する製法。
  2. 【請求項２】 さらに、式Ｖで示されるカルボン酸を環化試薬で処理して、
    式ＶＩＩ： 【化６】 [式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１記載の定義に同じである] で示されるクラスト−ラクタシスチン β−ラクトンを形成させることを含む請
    求項１記載の製法。
  3. 【請求項３】 該環化を、塩化アリールスルホニル、ベンゾトリアゾール−
    １−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフ
    ァート、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
    テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラートおよびアルキル−、アリール
    −またはアルケニル−クロロホルマートよりなる群から選択される試薬で作用さ
    せることを特徴とする請求項２記載の製法。
  4. 【請求項４】 さらに、式ＶＩＩで示されるクラスト−ラクタシスチン β
    −ラクトンをチオール、Ｒ7ＳＨと反応させて、式ＶＩ： 【化７】 [式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１記載の定義に同じであって； Ｒ7はアルキル、アリール、アラルキル、またはアルカリルである（ここに、 該アルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリルのいずれも所望により置換
    されていてもよい）] を有するラクタシスチンを形成させることを含む請求項２記載の製法。
  5. 【請求項５】 β−ラクトンをＮ−アセチルシステインで処理することによ
    って、クラスト−ラクタシスチン β−ラクトンをラクタシスチンに変換させる
    ことを特徴とする請求項４記載の製法。
  6. 【請求項６】 式Ｖで示されるカルボン酸中間体をチオール、Ｒ7ＳＨに直 接カップリングさせて、式ＶＩ： 【化８】 [式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１記載の定義に同じであって； Ｒ7はアルキル、アリール、アラルキル、またはアルカリルである（ここに、 該アルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリルはいずれも所望により置換
    されていてもよい）] を有するラクタシスチンを形成させることを特徴とする請求項１記載の製法。
  7. 【請求項７】 工程（ａ）において、該強塩基が、束縛（ｈｉｎｄｅｒｅｄ
    ）アミド塩基；アルカリ金属ヘキサメチルジシラジド；および束縛アルキルリチ
    ウム試薬よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の製法。
  8. 【請求項８】 工程（ａ）において、該反応をエーテル性溶媒中、低温にて
    行うことを特徴とする請求項１記載の製法。
  9. 【請求項９】 工程（ａ）において、該エーテル性溶媒がジエチルエーテル
    、テトラヒドロフラン、およびジメトキシエタンよりなる群から選択され、かつ
    該反応温度が約−１００℃〜約−３０℃であることを特徴とする請求項８記載の
    製法。
  10. 【請求項１０】 工程（ｂ）において、該エノラートが、チタンまたはアル
    ミニウムまたはそれらの混合物でトランスメタル化されることを特徴とする請求
    項１記載の製法。
  11. 【請求項１１】 工程（ｂ）において、該エノラートが、Ｍｅ2ＡｌＣｌと の反応によってトランスメタル化されることを特徴とする請求項１記載の製法。
  12. 【請求項１２】 １〜３モル当量の該金属を用いることを特徴とする請求項
    １０記載の製法。
  13. 【請求項１３】 工程（ｃ）において、付加物ＩＩの該触媒水素化分解によ
    り、アミノジオールＩＩＩ： 【化９】 [式中、Ｒ1−Ｒ6は請求項１記載の定義に同じ] との混合物として、目的のγ−ラクタム（ＩＶ）が得られることを特徴とする請
    求項１記載の製法。
  14. 【請求項１４】 該水素化分解を、パラジウム黒、活性炭上パラジウム、お
    よび炭素上水酸化パラジウムよりなる群から選択される触媒の存在下であって；
    低級アルカノール、低級アルカノアート、低級アルカン酸、およびそれらの混合
    物よりなる群から選択される有機溶媒の存在下で行うことを特徴とする請求項１
    ３記載の製法。
  15. 【請求項１５】 該有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノー
    ル、酢酸エチル、酢酸、およびそれらの混合物よりなる群から選択されることを
    特徴とする請求項１４記載の製法。
  16. 【請求項１６】 該粗製生成混合物を加熱させて、アミノジオールＩＩＩを
    γ−ラクタムＩＶに変換させることを特徴とする請求項１３記載の製法。
  17. 【請求項１７】 Ｒ1が、Ｃ1-12アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8ア ルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、ま
    たはＣ1-6アルカ（Ｃ6-10）リルであり； Ｒ2が、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アル キニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、またはＣ1-6アルカ（Ｃ 6-10 ）リルであり； Ｒ3が、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アル キニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、またはＣ1-6アルカ（Ｃ 6-10 ）リルであり； Ｒ4が、Ｃ6-10アリール、またはチエニル、ベンゾ[ｂ]チエニル、フリル、ピ ラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル
    、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ
    ニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、イン
    ダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリルおよびトリ
    アゾリルよりなる群から選択されるヘテロアリール基であって； Ｒ5およびＲ6が、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、ま
    たはＣ1-6アルカ（Ｃ6-10）リルであるか、あるいは、それらが結合する窒素原 子と一緒になって、所望により置換されていてもよく、かつ所望によりさらなる
    酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい５−ないし７−員の複素環を形成す
    ることを特徴とする請求項１記載の製法。
  18. 【請求項１８】 Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはＣ6 -10 アリールであり； Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、またはエトキシであ り； Ｒ3が、メチル、エチル、tert−ブチル、またはベンジルであり； Ｒ4が、フェニル、またはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カル ボキシもしくはアミノで置換されたフェニルであって； ＮＲ5Ｒ6が、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、カルボキシもしくはアミノで置換されたジメチルアミノ、ジエチル
    アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはオキサゾリジノンのうち
    の１つであることを特徴とする請求項１７記載の製法。
  19. 【請求項１９】 （ａ）式Ｉ： 【化１０】 で示される置換アリールまたはヘテロアリールオキサゾリンを強塩基で処理する
    ことにより該置換アリールまたはヘテロアリールオキサゾリンを脱プロトン化さ
    せてエノラートを形成させ；ついで （ｂ）該エノラートを、チタン、アルミニウム、錫、亜鉛、マグネシウムおよ
    びホウ素よりなる群から選択される金属でトランスメタル化させ、その後、式Ｘ
    ＩＶ： 【化１１】 [ここに、上記式Ｉ、下記式ＩＩおよび上記式ＸＩＶの各々について Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アル カリル、またはアラルキルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたはアル
    カリルのいずれの環部分も所望により置換されていてもよい）； Ｒ2はアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、アル コキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、またはアミドであり（ここに、該ア
    リール、アラルキルまたはアルカリルのいずれの環部分も所望により置換されて
    いてもよい）； Ｒ3はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、また はアルカリルであり（それらのいずれも所望により置換されていてもよい）； Ｒ4は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されて いてもよいヘテロアリールであって； Ｒ5およびＲ6は、独立して、アルキルまたはアルカリルのうちの１つであるか
    ；あるいは、Ｒ5およびＲ6はそれらが結合する窒素原子と一緒になった場合、所
    望により置換されていてもよく、かつ所望によりさらなる酸素原子または窒素原
    子を含んでいてもよい５−ないし７−員の複素環式環を形成する] で示されるホルミルアミドと反応させることを含む、式ＩＩ： 【化１２】 で示される置換オキサゾリン化合物を形成する製法。
  20. 【請求項２０】 さらに、式ＩＩで示される該オキサゾリン化合物を接触水
    素化させ、その後、所望により得られる反応混合物を還流させ、それによって式
    ＩＶ： 【化１３】 [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１９記載の定義に同じである] で示されるβ−ラクタムを形成させることを含む請求項１９記載の製法。
  21. 【請求項２１】 さらに、式ＩＶで示される化合物をケン化させ、その後、
    環化させて、式ＶＩＩ： 【化１４】 [式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１９記載の定義に同じである] を有するクラスト−ラクタシスチン β−ラクトン化合物を形成させることを含
    む請求項２０記載の製法。
  22. 【請求項２２】 （ａ）式ＸＶ： 【化１５】 で示されるアルケン中間体を非対称ジヒドロキシル化させて、式ＸＶＩａ： 【化１６】 で示される光学活性ジオールを形成させ； （ｂ）式ＸＶＩａで示される該光学活性ジオールとオルトエステルとを酸触媒
    下で反応させて混合オルトエステルを得、その後、得られる混合オルトエステル
    中間体とハロゲン化アシル、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｍｅ3ＳｉＣｌ、Ｍｅ3Ｓｉ
    Ｉ、Ｍｅ3ＳｉＢｒおよびハロゲン含有ルイス酸よりなる群から選択される試薬 とを反応させて、式ＸＶＩＩａ： 【化１７】 [式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである] で示されるハロエステル誘導体を形成させ； （ｃ）該ハロエステル誘導体とアルカリ金属アジドとを反応させて、式ＸＶＩ
    ＩＩａ： 【化１８】 で示されるアジドを形成させ； （ｄ）該アジドを水素化させて、式ＸＩＸａ： 【化１９】 で示される化合物を形成させ；ついで （ｅ）式ＸＩＸａで示される化合物を閉環条件に付して、式Ｉａ： 【化２０】 [式中、 Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アル カリル、またはアラルキルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたはアル
    カリルの環部分は所望により置換されていてもよい）； Ｒ3はアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルカリルであって（こ れらのいずれも所望により置換されていてもよい）； Ｒ4は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されて いてもよいヘテロアリールである] （ここに、前記式ＸＶ、ＸＶＩａ、ＸＶＩＩａ、ＶＩＩＩａおよびＸＩＸａの各
    々について、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は式Ｉａの定義に同じである） で示される置換フェニルオキサゾリンを形成させることを含む、式Ｉａで示され
    る置換アリールオキサゾリン化合物を形成する製法。
  23. 【請求項２３】 工程（ａ）において、ジヒドロキシル化反応を、メタンス
    ルホンアミドの存在下、ＡＤ-ｍｉｘ-βを用いて行って、式ＸＶＩａで示される
    ジオールを立体配置選択的に得ることを特徴とする請求項２２記載の製法。
  24. 【請求項２４】 工程（ａ）において、ジヒドロキシル化反応をレオキシダ
    ント（ｒｅｏｘｉｄａｎｔ）としてのＮ−オキシドを用いて行うことを特徴とす
    る請求項２２記載の製法。
  25. 【請求項２５】 工程（ｂ）において、式ＸＶＩａで示される該ジオールを
    、ルイスまたはブロンステッド酸触媒下にて、オルトエステルで処理して混合オ
    ルトエステルを得、これを臭化アセチルでの処理によって式ＸＶＩＩａ（式中、
    ＸはＢｒである）で示されるハロエステルにイン・サイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）
    で変換させることを特徴とする請求項２２記載の製法。
  26. 【請求項２６】 この反応で用いたオルトエステルが芳香族カルボン酸オル
    トエステルであることを特徴とする請求項２５記載の製法。
  27. 【請求項２７】 該オルトエステルがトリメチルオルト安息香酸であること
    を特徴とする請求項２６記載の製法。
  28. 【請求項２８】 該酸触媒がＨＢｒ、ＳｎＣｌ4、ＴｉＣｌ4、ＢＢｒ3また は三フッ化ホウ素であることを特徴とする請求項２５記載の製法。
  29. 【請求項２９】 工程（ｃ）において、極性非プロトン性有機溶媒中のアル
    カリ金属アジドで処理することによって、式ＸＶＩＩａで示される粗製ハロエス
    テルを式ＸＶＩＩＩａで示されるアジドに変換させることを特徴とする請求項２
    ２記載の製法。
  30. 【請求項３０】 工程（ｄ）において、式ＸＶＩＩＩａで示されるアジドの
    該接触水素化を、酢酸エチル中のパラジウム触媒上で行うことを特徴とする請求
    項２２記載の製法。
  31. 【請求項３１】 該接触水素化を、アロイル基の同時移動と共に進行させて
    式ＸＩＸａで示されるヒドロキシアミドを得ることを特徴とする請求項３０記載
    の製法。
  32. 【請求項３２】 工程（ｅ）において、式ＸＩＸａで示されるヒドロキシア
    ミドを塩化メチレン中の塩化チオニルで処理して、ヒドロキシルの反転を伴う閉
    環に作用させて、式Ｉａで示されるシス−置換オキサゾリンを生成させることを
    特徴とする請求項２２記載の製法。
  33. 【請求項３３】 該シス−オキサゾリンを、エステル置換基の立体配置の反
    転によって、平衡条件下でトランス−オキサゾリンに変換させることを特徴とす
    る請求項３２記載の製法。
  34. 【請求項３４】 （ａ）式ＸＶ： 【化２１】 で示されるアルケン中間体を非対称ジヒドロキシル化させて、式ＸＶＩｂ： 【化２２】 で示される光学活性ジオールを形成させ； （ｂ）酸触媒下にて、式ＸＶＩｂで示される該光学活性ジオールとオルトエス
    テルとを反応させて混合オルトエステルを得、その後、得られる混合オルトエス
    テル中間体とハロゲン化アシル、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｍｅ3ＳｉＣｌ、Ｍｅ3 ＳｉＩ、Ｍｅ3ＳｉＢｒおよびハロゲン含有ルイス酸よりなる群から選択される 試薬とを反応させて、式ＸＶＩＩｂ： 【化２３】 [式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである] で示されるハロエステル誘導体を形成させ； （ｃ）該ハロエステル誘導体とアルカリ金属アジドとを反応させて、式ＸＶＩ
    ＩＩｂ： 【化２４】 で示されるアジドを形成させ； （ｄ）該アジドを水素化させて、式ＸＩＸｂ： 【化２５】 で示される化合物を形成させ；ついで （ｅ）式ＸＩＸｂで示される化合物を閉環条件に付して、式Ｉｂ： 【化２６】 [式中、 Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アル カリル、またはアラルキルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたはアル
    カリルの環部分は所望により置換されていてもよい）； Ｒ3はアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルカリルであって（そ れらはいずれも所望により置換されていてもよい）； Ｒ4は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されて いてもよいヘテロアリールである] [ここに、上記式ＸＶ、ＸＶＩｂ、ＸＶＩＩｂ、ＸＶＩＩＩｂおよびＸＩＸｂの 各々について、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は式Ｉｂの定義に同じである] で示される置換フェニルオキサゾリン化合物を形成させることを含む、式Ｉｂで
    示される置換アリールオキサゾリン化合物を形成する製法。
  35. 【請求項３５】 工程（ａ）において、ジヒドロキシル化反応を、メタンス
    ルホンアミドの存在下にてＡＤ−ｍｉｘ−αを用いて行って、式ＸＶＩｂで示さ
    れるジオールを立体配置選択的に得ることを特徴とする請求項３４記載の製法。
  36. 【請求項３６】 工程（ａ）において、ジヒドロキシル化反応をレオキシダ
    ントとしてのＮ−オキシドを用いて行うことを特徴とする請求項３４記載の製法
    。
  37. 【請求項３７】 工程（ｂ）において、ルイスまたはブロンステッド酸触媒
    下で、式ＸＶＩｂで示される該ジオールをオルトエステルで処理して混合オルト
    エステルを得、これを臭化アセチルでの処理によって、式ＸＶＩＩｂ（式中、Ｘ
    はＢｒである）で示されるハロエステルにイン・サイチュで変換させることを特
    徴とする請求項３４記載の製法。
  38. 【請求項３８】 この反応で用いたオルトエステルが芳香族カルボン酸オル
    トエステルであることを特徴とする請求項３７記載の製法。
  39. 【請求項３９】 該オルトエステルがトリメチルオルト安息香酸であること
    を特徴とする請求項３８記載の製法。
  40. 【請求項４０】 該酸触媒がＨＢｒ、ＳｎＣｌ4、ＴｉＣｌ4、ＢＢｒ3また は三フッ化ホウ素であることを特徴とする請求項３７記載の製法。
  41. 【請求項４１】 工程（ｃ）において、極性非プロトン性有機溶媒中のアル
    カリ金属アジドでの処理によって、式ＸＶＩＩｂで示される粗製ハロエステルを
    式ＸＶＩＩＩｂで示されるアジドに変換させることを特徴とする請求項３４記載
    の製法。
  42. 【請求項４２】 工程（ｄ）において、式ＸＶＩＩＩｂで示されるアジドの
    該接触水素化を、酢酸エチル中のパラジウム触媒上で行うことを特徴とする請求
    項３４記載の製法。
  43. 【請求項４３】 該接触水素化をアロイル基の同時移動と共に進行させて、
    式ＸＩＸｂで示されるヒドロキシアミドを得ることを特徴とする請求項４２記載
    の製法。
  44. 【請求項４４】 工程（ｅ）において、式ＸＩＸｂで示されるヒドロキシア
    ミドを塩化メチレン中の塩化チオニルで処理して、ヒドロキシルの反転を伴う閉
    環に作用させて、式Ｉｂで示されるトランス−置換オキサゾリンを生成させるこ
    とを特徴とする請求項３４記載の製法。
  45. 【請求項４５】 式ＸＶＩＩＩａ： 【化２７】 を有するアジド化合物を水素化させることを含む、式ＸＩＸａ： 【化２８】 [ここに、上記式ＸＶＩＩＩａおよびＸＩＸａの各々について Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アル カリル、またはアラルキルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたはアル
    カリルのいずれの環部分も所望により置換されていてもよい）； Ｒ3はアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルカリルであって（こ こに、これらのいずれも所望により置換されていてもよい）； Ｒ4はアリールまたはヘテロアリールである（ここに、これらのいずれも所望 により置換されていてもよい）] で示される化合物を形成する製法。
  46. 【請求項４６】 さらに、式ＸＩＸａで示される化合物を閉環条件に付して
    、式Ｉａ： 【化２９】 [式中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は請求項４５記載の定義に同じである] で示される置換オキサゾリン化合物を形成させることを含む請求項４５記載の製
    法。
  47. 【請求項４７】 式ＸＶＩＩＩｂ： 【化３０】 を有するアジド化合物を水素化させることを含む、式ＸＩＸｂ： 【化３１】 [ここに、前記式ＸＶＩＩＩｂおよびＸＩＸｂの各々について Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アル カリル、またはアラルキルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたはアル
    カリルのいずれの環部分も所望により置換されていてもよい）； Ｒ3はアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルカリルであって（こ こに、これらのいずれも所望により置換されていてもよい）； Ｒ4はアリールまたはヘテロアリールである（ここに、これらのいずれも所望 により置換されていてもよい）] で示される化合物を形成する製法。
  48. 【請求項４８】 さらに、式ＸＩＸｂで示される化合物を閉環条件に付して
    、式Ｉｂ： 【化３２】 [式中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は請求項４７記載の定義に同じである] で示される置換オキサゾリン化合物を形成させることを含む、請求項４７記載の
    製法。
  49. 【請求項４９】 式ＶＩまたはＶＩＩ： 【化３３】 [式中、 Ｒ1はＣ1-12アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキ
    ニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6)ルキル、またはＣ1-6アルカ(Ｃ6-10 )リルであり； Ｒ2はＣ2-6アルキルであって； Ｒ7はアルキル、アリール、アラルキル、またはアルカリルである（ここに、 該アルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリルのいずれも所望により置換
    されていてもよい）] で示される化合物、またはそれらの塩。
  50. 【請求項５０】 Ｒ1がＣ1-4アルキルであることを特徴とする請求項４９記
    載の化合物。
  51. 【請求項５１】 Ｒ1がイソプロピルであることを特徴とする請求項５０記 載の化合物。
  52. 【請求項５２】 Ｒ2がエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、またはイソブ チルであることを特徴とする請求項４９記載の化合物。
  53. 【請求項５３】 Ｒ2がエチルであることを特徴とする請求項５２記載の化 合物。
  54. 【請求項５４】 Ｒ2がｎ−プロピルであることを特徴とする請求項５２記 載の化合物。
  55. 【請求項５５】 Ｒ2がｎ−ブチルであることを特徴とする請求項５２記載 の化合物。
  56. 【請求項５６】 Ｒ2がイソブチルであることを特徴とする請求項５２記載 の化合物。
  57. 【請求項５７】 式ＸＩＶ： 【化３４】 [式中、 Ｒ2はＣ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキ ニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、またはＣ1-6アルカ(Ｃ6-1 0 )リルであって； Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6)ルキル、ま たはＣ1-6アルカ(Ｃ6-10)リルであるか、あるいはそれらが結合する窒素原子と 一緒になって、所望により置換されていてもよく、かつ所望によりさらなる酸素
    原子または窒素原子を含んでいてもよい５−ないし７−員の複素環を形成する] で示されるエナンチオマーリッチなホルミルアミド、またはその塩。
  58. 【請求項５８】 請求項４９−５６いずれか１項に記載の化合物と、医薬上
    許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
  59. 【請求項５９】 式ＩＩ： 【化３５】 [式中、 Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アル カリル、またはアラルキルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたはアル
    カリルのいずれの環部分も所望により置換されていてもよい）； Ｒ2はアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、アル コキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、またはアミドであり（ここに、該ア
    リール、アラルキルまたはアルカリルのいずれの環部分も所望により置換されて
    いてもよい）； Ｒ3はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、また はアルカリルであり（これらのいずれも所望により置換されていてもよい）； Ｒ4は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されて いてもよいヘテロアリールであって； Ｒ5およびＲ6は、独立して、アルキルまたはアルカリルのうちの１つであるか
    ；あるいは、Ｒ5およびＲ6はそれらが結合する窒素原子と一緒になった場合、所
    望により置換されていてもよく、かつ所望によりさらなる酸素原子または窒素原
    子を含んでいてもよい５−ないし７−員の複素環式環を形成する] で示される化合物、またはその塩。
  60. 【請求項６０】 Ｒ1が、Ｃ1-12アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8ア ルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6)ルキル、ま たはＣ1-6アルカ（Ｃ6-10）リルであり（ここに、該アリール、アラルキルまた はアルカリルのいずれの環部分も所望により置換されていてもよい）； Ｒ2が、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アル キニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6）ルキル、またはＣ1-6アルカ(Ｃ6 -10 )リルであり（ここに該アリール、アラルキルまたはアルカリルのいずれの環
    部分も所望により置換されていてもよい）； Ｒ3が、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アル キニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6)ルキル、またはＣ1-6アルカ(Ｃ6- 10 )リルであり（ここに、これらのいずれも所望により置換されていてもよい） ； Ｒ4が、所望により置換されていてもよいＣ6-10アリール、またはチエニル、 ベンゾ[β]チエニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾ
    リル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラ
    ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ
    −インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イ
    ソキノリル、キノリルおよびトリアゾリルよりなる群から選択される所望により
    置換されていてもよいヘテロアリール基であって； Ｒ5およびＲ6が、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6)ルキル、ま たはＣ1-6アルカ(Ｃ6-10)リルであるか、あるいは、それが結合する窒素原子と 一緒になって、所望により置換されていてもよく、かつ所望によりさらなる酸素
    原子または窒素原子を含んでいてもよい５−ないし７−員の複素環を形成するこ
    とを特徴とする請求項５９記載の化合物。
  61. 【請求項６１】 式ＩＩＩ： 【化３６】 [式中、 Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アル カリル、またはアラルキルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたはアル
    カリルのいずれの環部分も所望により置換されていてもよい）； Ｒ2はアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、アル コキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、またはアミドであり（ここに、該ア
    リール、アラルキルまたはアルカリルのいずれの環部分も所望により置換されて
    いてもよい）； Ｒ3はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、また はアルカリルであって（ここに、これらのいずれも所望により置換されていても
    よい）； Ｒ5およびＲ6は、独立して、アルキルまたはアルカリルのうちの１つであるか
    ；あるいは、Ｒ5およびＲ6はそれらが結合する窒素原子と一緒になった場合、所
    望により置換されていてもよく、かつ所望によりさらなる酸素原子または窒素原
    子を含んでいてもよい５−ないし７−員の複素環式環を形成する] で示される化合物、またはその塩。
  62. 【請求項６２】 Ｒ1が、Ｃ1-12アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8ア ルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6)ルキル、ま たはＣ1-6アルカ(Ｃ6-10)リルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたは アルカリルのいずれの環部分も所望により置換されていてもよい）； Ｒ2が、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アル キニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6)ルキル、またはＣ1-6アルカ(Ｃ6- 10 )リルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたはアルカリルのいずれの 環部分も所望により置換されていてもよい）； Ｒ3が、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アル キニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6)ルキル、またはＣ1-6アルカ(Ｃ6- 10 )リルであって（ここに、これらのいずれも所望により置換されていてもよい ）； Ｒ5およびＲ6が、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6)ルキル、ま たはＣ1-6アルカ(Ｃ6-10)リルであるか、あるいは、それらが結合する窒素原子 と一緒になって、所望により置換されていてもよく、かつ所望によりさらなる酸
    素原子または窒素原子を含んでいてもよい５−ないし７−員の複素環を形成する
    、ことを特徴とする請求項６１記載の化合物。
  63. 【請求項６３】 式ＸＶＩＩａまたはＸＶＩＩｂ： 【化３７】 [式中、 Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アル カリル、またはアラルキルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたはアル
    カリルのいずれの環部分も所望により置換されていてもよい）； Ｒ2はＣｌ、ＢｒまたはＩであり； Ｒ3はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、また はアルカリルであって（これらのいずれも所望により置換されていてもよい）； Ｒ4は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されて いてもよいヘテロアリールである] で示される化合物、またはそれらの塩。
  64. 【請求項６４】 式ＸＶＩＩＩａまたはＸＶＩＩＩｂ： 【化３８】 [式中、 Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アル カリル、またはアラルキルであり(ここに、該アリール、アラルキルまたはアル カリルのいずれの環部分も所望により置換されていてもよい)； Ｒ3はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、また はアルカリルであって（ここに、これらのいずれも所望により置換されていても
    よい）； Ｒ4は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されて いてもよいヘテロアリールである] で示される化合物、またはそれらの塩。
  65. 【請求項６５】 （ａ）式ＶＩＩＩ： 【化３９】 [式中、Ｒ8はイソプロピルまたはベンジルである] で示される化合物のアニオンをＲ2ＣＨ2ＣＯＣｌでアリル化させて、式ＩＸ： 【化４０】 [式中、Ｒ2およびＲ8は、各々、後記および前記定義に同じである] で示されるアシルオキサゾリジノンを形成させ； （ｂ）式ＩＸで示されるアシルオキサゾリジノンと塩化ベンジルオキシメチル
    とを立体配置選択的に反応させて、式Ｘ： 【化４１】 [式中、Ｒ2およびＲ8は、各々、後記および前記定義に同じである] で示される保護アルコールを形成させ； （ｃ）式Ｘで示される保護アルコールを加水分解させて、式ＸＩ： 【化４２】 [式中、Ｒ2は後記定義に同じである] で示されるカルボン酸を形成させ； （ｄ）式ＸＩで示される該酸とアミンＲ5Ｒ6ＮＨ2とをカップリングさせて、 式ＸＩＩ： 【化４３】 [式中、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は、各々、後記定義に同じである] で示されるアミドを得； （ｅ）式ＸＩＩで示されるアミドを接触水素化させて、式ＸＩＩＩ： 【化４４】 [式中、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は、各々、後記定義に同じである] で示されるアルコールを形成させ；ついで （ｆ）式ＸＩＩＩで示される得られたアルコールを酸化させて、式ＸＩＶ： 【化４５】 [Ｒ2はアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、アルコ
    キシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、またはアミドであり（ここに、該アリ
    ール、アラルキルまたはアルカリルのいずれの環部分も所望により置換されてい
    てもよい）； Ｒ5およびＲ6は、独立して、アルキルまたはアルカリルのうちの１つであるか
    ；あるいは、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合する窒素原子と一緒になった場合、
    所望により置換されていてもよく、かつ所望によりさらなる酸素原子または窒素
    原子を含んでいてもよい５−ないし７−員の複素環式環を形成する] で示されるホルミルアミドを得ることを含む、式ＸＩＶで示されるエナンチオマ
    ーリッチなホルミルアミド、またはその塩を形成する製法。
  66. 【請求項６６】 Ｒ2が、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アル
    ケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ6-14アリール、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6)ルキル、また はＣ1-6アルカ(Ｃ6-10)リルであって； Ｒ5およびＲ6が、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アラ（Ｃ1-6)ルキル、ま たはＣ1-6アルカ(Ｃ6-10)リルであるか、あるいは、それらが結合する窒素原子 と一緒になって、所望により置換されていてもよく、かつ所望によりさらなる酸
    素原子または窒素原子を含んでいてもよい５−ないし７−員の複素環を形成する
    ことを特徴とする請求項６５記載の製法。
  67. 【請求項６７】 細胞と請求項４９記載の化合物とを接触させることを含む
    、該細胞中のプロテアソーム機能を阻害させる方法。
  68. 【請求項６８】 プロテアソーム機能を阻害させるのに有効な量で、請求項
    ４９記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるプロテ
    アソーム機能を阻害させる方法。
  69. 【請求項６９】 抗−炎症有効量の請求項４９記載の化合物を対象に投与す
    ることを含む炎症を治療する方法。
  70. 【請求項７０】 抗腫瘍または抗転移有効量の請求項４９記載の化合物を対
    象に投与することを含むガンを治療する方法。
  71. 【請求項７１】 有効量の請求項４９記載の化合物を哺乳動物に投与するこ
    とを含む該哺乳動物における虚血または再潅流障害を治療する方法。
  72. 【請求項７２】 該虚血が、脈管系閉塞の結果であることを特徴とする請求
    項７１記載の方法。
  73. 【請求項７３】 該脈管系閉塞が発作の間に起きることを特徴とする請求項
    ７１記載の方法。
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