RU2621725C2 - Способ получения 1-([1,3]диоксолан-4-илметил)-1н-пиразол-3-иламина - Google Patents
Способ получения 1-([1,3]диоксолан-4-илметил)-1н-пиразол-3-иламина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2621725C2 RU2621725C2 RU2015126911A RU2015126911A RU2621725C2 RU 2621725 C2 RU2621725 C2 RU 2621725C2 RU 2015126911 A RU2015126911 A RU 2015126911A RU 2015126911 A RU2015126911 A RU 2015126911A RU 2621725 C2 RU2621725 C2 RU 2621725C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- stage
- phenyl
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 12
- DQBRITFPSZLIAK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxolan-4-ylmethyl)pyrazol-3-amine Chemical compound N1=C(N)C=CN1CC1OCOC1 DQBRITFPSZLIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical group CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 8
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- UJOGKOIBEFPJCN-SSDOTTSWSA-N 1-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]pyrazol-3-amine Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@H]1CN1N=C(N)C=C1 UJOGKOIBEFPJCN-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 abstract 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical group [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 for example Chemical group 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- BDOGEYWVLAICGC-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-(1h-pyrazol-5-yl)propanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=NN1 BDOGEYWVLAICGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- QAAYKFPZMGVEHX-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-[3-(2-chlorophenoxy)-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-4-methylpentanoic acid Chemical compound O=C1N([C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC(OC=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 QAAYKFPZMGVEHX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- CSSKIQUMIWCMJR-UHFFFAOYSA-N n-(1h-pyrazol-5-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=NN1 CSSKIQUMIWCMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- HMUMWSORCUWQJO-QAPCUYQASA-N (2s)-2-[3-(2-chlorophenoxy)-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]pyrazol-3-yl]-4-methylpentanamide Chemical compound C=1C(=O)N([C@@H](CC(C)C)C(=O)NC2=NN(C[C@@H](O)CO)C=C2)CC=1OC1=CC=CC=C1Cl HMUMWSORCUWQJO-QAPCUYQASA-N 0.000 description 2
- GDYAATQPHDRYQZ-QUCCMNQESA-N (2s)-2-[3-(2-chlorophenoxy)-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-n-[1-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]pyrazol-3-yl]-4-methylpentanamide Chemical compound C=1C(=O)N([C@@H](CC(C)C)C(=O)NC2=NN(C[C@H]3OC(C)(C)OC3)C=C2)CC=1OC1=CC=CC=C1Cl GDYAATQPHDRYQZ-QUCCMNQESA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- FQUKZFSJTRQNCO-UHFFFAOYSA-N n-(1h-pyrazol-5-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=NN1 FQUKZFSJTRQNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAXZXJRKOVJBQT-SNVBAGLBSA-N n-[1-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]pyrazol-3-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound N1=C(NC(=O)C(C)(C)C)C=CN1C[C@H]1OC(C)(C)OC1 CAXZXJRKOVJBQT-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- PPBJBHOZFZWPDA-SECBINFHSA-N n-[1-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound N1=C(NC(=O)C)C=CN1C[C@H]1OC(C)(C)OC1 PPBJBHOZFZWPDA-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- BQRFJBPHBBLVNR-CYBMUJFWSA-N n-[1-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]pyrazol-3-yl]benzamide Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@H]1CN1N=C(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1 BQRFJBPHBBLVNR-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BNPOTXLWPZOESZ-RXMQYKEDSA-N (4s)-4-(chloromethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)OC[C@@H](CCl)O1 BNPOTXLWPZOESZ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPIUIOXAFBGMNB-UHFFFAOYSA-N 1-hexoxyhexane Chemical compound CCCCCCOCCCCCC BPIUIOXAFBGMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNVOQYGXDUHRX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)N1C=CC=N1 TYNVOQYGXDUHRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KTDJLXPGBSOGHI-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxymethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound O1C(C)(C)OCC1COCC1OC(C)(C)OC1 KTDJLXPGBSOGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- NCMBVMGDPOBHDR-SECBINFHSA-N N-[1-[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]pyrazol-3-yl]pentanamide Chemical compound CCCCC(=O)NC1=NN(C[C@@H](O)CO)C=C1 NCMBVMGDPOBHDR-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate Chemical compound CCC[O-] IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения соединения формулы (I), где Rи Rнезависимо выбраны из атома водорода, Cалкила, Сциклоалкила, Салкенила или фенила, при этом Cалкил, циклоалкил, Салкенил или фенил может быть необязательно замещенным и иметь в качестве заместителей атом галогена, гидроксил, Салкоксикарбонил или фенил, или Rи Rвместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Сциклоалкил, включающему следующие стадии: а) защиту 3-аминопиразола с образованием соединения формулы (II), где Rпредставляет собой Салкил, циклоалкил или фенил; б) 1-замещение защищенного 3-аминопиразола формулы (II) с образованием соединения формулы (III) и в) гидролиз защищенного 3-аминопиразола формулы (III) в присутствии основания с образованием соединения формулы (I). Изобретение относится также к новому промежуточному соединению формулы II, где R, Rи Rпредставляют собой метил. Соединения, полученные согласно изобретению, могут быть использованы в синтезе и производстве соединений, подходящих для лечения заболеваний или патологических состояний, ассоциированных с ингибированием полимеризации актина. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 10 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)
где R1 и R2 независимо выбраны из атома водорода, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С3-6алкенила или фенила, при этом С1-6алкил, циклоалкил, С3-6алкенил или фенил может быть необязательно замещенным и иметь в качестве заместителей атом галогена, гидроксил, C1-6алкоксикарбонил или фенил, или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-7циклоалкил; который может быть использован в синтезе и производстве фармацевтических активных соединений, описанных в патенте США US 7741327 В2.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В патенте US 7741327 В2 описаны различные методики синтеза аминопиразольных производных формулы (I).
Однако найдено, что основное промежуточное соединение 1-нитропиразол представляет собой высокоэнергетическое соединение и является потенциально взрывоопасным в условиях реакции. Кроме того, общий выход вышеупомянутых методик синтеза является низким или средним, что обусловлено наличием реакционных стадий с низким выходом, образованием нескольких побочных продуктов, неселективными реакциями и неполным превращением. Поэтому одна из целей изобретения состоит в том, чтобы найти альтернативную методику синтеза, которая может быть использована в производственном масштабе и которая позволяет получать продукт с более высоким выходом и желаемой чистоты и без необходимости использовать опасные промежуточные соединения.
Данная цель могла бы быть достигнута путем использования способа согласно изобретению, как описано ниже.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
В контексте данного описания термин "С1-6алкил", один или в комбинации, означает алкильную группу с насыщенной линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6, конкретно от 1 до 4, атомов углерода, например такую, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил, н-гексил, 2-этилбутил и тому подобное. Конкретные "С1-6алкильные" группы представляют собой метил и этил. Более конкретно "С1-6алкильная" группа представляет собой метил.
Термин "алкоксид", один или в комбинации, означает группу алкил-О-, где "алкил" означает алкильную группу с насыщенной линейной или разветвленной цепью, например такую, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил, н-гексил, 2-этилбутил и тому подобное; например метоксид, этоксид, пропоксид, изо-пропоксид, н-бутоксид, изо-бутоксид, 2-бутоксид, трет-бутоксид, гексилоксид и тому подобное. Конкретные "алкоксидные" группы представляют собой трет-бутоксид, метоксид и этоксид, и более конкретно "алкоксидная" группа представляет собой трет-бутоксид.
Термин "C1-6алкокси", один или в комбинации, означает группу С1-6алкил-О-, где "C1-6алкил" является таким, как определено выше; например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изо-бутокси, 2-бутокси, трет-бутокси, гексилокси и тому подобное. Конкретные "С1-6алкокси"-группы представляют собой метокси и этокси, и более конкретно "C1-6алкокси"-группа представляет собой метокси.
Термин "фенил С1-6алкил" относится к C1-6алкильной группе, такой как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода С1-6алкильной группы заменен фенильной группой. Примерами конкретных фенилС1-6алкильных групп являются бензил, 4-метилбензил, 4-фторбензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2-фенилэтил и 3-фенилпропил. Более конкретно фенилС1-6алкильная группа представляет собой бензил.
Термин "С3-7циклоалкил", один или в комбинации, относится к насыщенному углеродному кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода, конкретно от 3 до 6 атомов углерода, например к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу и т.п. Конкретные "С3-7циклоалкильные" группы представляют собой циклопропил, циклопентил и циклогексил.
Термин "карбокси", один или в комбинации, относится к группе -СООН.
Термин "циано", один или в комбинации, относится к группе -CN.
Термин "галоген" означает атом фтора, хлора, брома или иода. Конкретно галоген представляет собой атом фтора, хлора или брома.
Термин "гидрокси", один или в комбинации, относится к группе -ОН.
Термин "карбонил", один или в комбинации, относится к группе -С(О)-.
Соединения общей формулы (I), которые содержат один или несколько хиральных центров, могут присутствовать либо в виде рацематов, диастереоизомерных смесей, либо в виде оптически активных индивидуальных изомеров. Рацематы могут быть разделены на энантиомеры с использованием известных методик. В частности, диастереоизомерные соли, которые могут быть разделены путем кристаллизации, образуются в результате взаимодействия рацемических смесей с оптически активной кислотой, такой как, например, D- или L-винная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, молочная кислота или камфорсульфоновая кислота.
Подробнее, изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)
где R1 и R2 независимо выбраны из атома водорода, C1-6алкила, С3-7циклоалкила, С3-6алкенила или фенила, при этом С1-6алкил, циклоалкил, С3-6алкенил или фенил может быть необязательно замещенным и иметь в качестве заместителей атом галогена, гидроксил, C1-6алкоксикарбонил или фенил, или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-7циклоалкил,
включающему следующие стадии:
а) защиту 3-аминопиразола с образованием соединения формулы (II)
где R3 представляет собой С1-6алкил, циклоалкил или фенил;
б) 1-замещение защищенного 3-аминопиразола формулы (II) с образованием соединения формулы (III)
в) гидролиз защищенного 3-аминопиразола формулы (III) в присутствии основания с образованием соединения формулы (I)
Изобретение относится, в частности, к способу получения соединения формулы (Ia)
Дополнительно изобретение относится к способу получения 1-((R)2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1H-пиразол-3-иламина
Стадия а)
Стадия а) относится к защите 3-аминопиразола с образованием соединения формулы (II)
и в основном данную реакцию проводят с использованием карбоксилирующего агента при температуре реакции от 20 до 100°С.
В реакционный сосуд вносят подходящую систему растворителей и 3-аминопиразол. Порядок добавления может определяться удобством или другими особенностями процесса, известными специалисту в данной области техники.
Несмотря на то, что реакцию можно проводить во многих неспиртовых растворителях, в основном данную реакцию выполняют в растворителе, выбранном из тетрагидрофурана, уксусной кислоты, воды, изо-пропилацетата или этилацетата. Более конкретно растворитель представляет собой этилацетат.
Затем к 3-аминопиразолу и подходящему растворителю добавляют карбоксилирующий агент. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения карбоксилирующий агент, используемый на стадии а), представляет собой уксусный ангидрид, ацетилхлорид, бензойный ангидрид, бензоилхлорид или пивалоилхлорид. Более конкретно карбоксилирующий агент представляет собой уксусный ангидрид.
Количество карбоксилирующего агента обычно определяется количеством молярных эквивалентов 3-аминопиразола и в основном составляет 1,0-2,0 молярных эквивалента.
В основном температура реакции находится в диапазоне от 40 до 80°С. Более конкретно температура реакции равна 60°С.
Через определенное время, обычно через 1-6 ч, ход реакции контролируют в основном путем ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Полученный амид формулы (II) может быть выделен с использованием методик, известных специалисту в данной области техники, таких как фильтрование. Полученный продукт сушат под вакуумом, в основном при температуре от 30 до 60°С, до постоянной массы.
В основном для защиты 3-аминопиразола используют защитную группу, которая может быть удалена в некислотных условиях, более конкретно в присутствии основания. Такие защитные группы известны специалисту в данной области техники.
Стадия б)
Стадия б) включает алкилирование соединения формулы (II) с образованием соединения формулы (III), данную реакцию выполняют с использованием алкилирующего агента в органическом растворителе с добавлением основания и литиевой соли при температуре от 70 до 150°С.
В реакционный сосуд вносят соединение формулы (II) и подходящую систему растворителей. Порядок добавления может определяться удобством или другими особенностями процесса, известными специалисту в области химии.
Данную реакцию можно проводить во многих органических растворителях. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения растворитель, используемый на стадии б), представляет собой диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидинон или диметилсульфоксид. Более конкретно растворитель представляет собой диметилформамид.
Затем к соединению формулы (II) и подходящему растворителю добавляют основание. Конкретное основание, используемое на стадии б), представляет собой натриевую, литиевую или калиевую соль алкоксида. Более конкретно основание представляет собой трет-бутоксид натрия. Количество основания обычно определяется количеством молярных эквивалентов соединения формулы (II) и в основном составляет 1,0-3,0 молярных эквивалента.
После добавления основания добавляют литиевую соль. Конкретная литиевая соль, используемая на стадии б), представляет собой хлорид лития, бромид лития или иодид лития. Конкретная литиевая соль представляет собой хлорид лития. Количество литиевой соли обычно определяется количеством молярных эквивалентов соединения формулы (II) и в основном составляет 0,5-3,0 молярных эквивалента, и более конкретно 1,0-1,5 эквивалента.
К полученной смеси добавляют алкилирующий агент, который представляет собой оксанановое производное. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения алкилирующий агент представляет собой
где R1 и R2 являются такими, как определено выше, и
R4 представляет собой атом хлора, брома, иода или -O-SO2-R5, где R5 представляет собой C1-6алкил, фенил или фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из С1-6алкила, атома галогена или нитро. Более конкретно алкилирующий агент представляет собой
где R1, R2 и R4 являются такими, как определено выше.
Дополнительный конкретный алкилирующий агент представляет собой
где R1 и R2 являются такими, как определено выше.
Синтез соединения формулы (III) выполняют в основном при температуре от 70 до 150°С. Более конкретно температура реакции на стадии б) находится в диапазоне от 90 до 110°С.
Ход реакции можно контролировать путем ВЭЖХ. В зависимости от исходных растворителей и температуры реакция обычно завершается через 3-24 ч, и может потребоваться добавление еще одной порции основания и оксананового производного. После удаления органического реакционного растворителя путем перегонки реакция может быть остановлена путем добавления воды. Полученный продукт, соединение формулы (III), может быть экстрагирован с использованием органического растворителя, такого как этилацетат, изо-пропилацетат, 2-метил-тетрагидрофуран или дихлорметан. Конкретный экстракционный растворитель представляет собой дихлорметан. Полученный продукт может быть кристаллизован и выделен путем фильтрования, или после удаления экстракционного растворителя полученный неочищенный продукт формулы (III) может быть использован на стадии в) без дополнительной очистки.
Соединение формулы (III)
где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил и R3 представляет собой метил.
Стадия в)
Стадия в) включает гидролиз 1-алкилированного 3-аминопиразол амида формулы (III) с образованием соединения формулы (I). Стадию в) выполняют в растворителе с использованием основания при температуре от 40 до 100°С.
В реакционный сосуд вносят соединение формулы (III) и подходящую систему растворителей. Порядок добавления может определяться удобством или другими особенностями процесса, известными специалисту в данной области техники.
Несмотря на то, что данную реакцию можно проводить во многих органических растворителях, конкретный растворитель, используемый на стадии в), представляет собой метанол, этанол или воду или их смесь. Более конкретно растворитель представляет собой воду.
Затем к соединению формулы (II) и подходящему растворителю добавляют основание. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения основание, используемое на стадии в), представляет собой гидроксид натрия, гидроксид лития или гидроксид калия, согласно более конкретному варианту осуществления изобретения основание представляет собой гидроксид натрия.
Количество основания обычно определяется количеством молярных эквивалентов соединения формулы (III) и в основном составляет 3-6 молярных эквивалентов. Синтез соединения формулы (I) выполняют в основном при температуре от 40 до 100°С. Согласно более конкретному варианту осуществления изобретения температура реакции на стадии в) находится в диапазоне от 60 до 80°С.
Ход реакции можно контролировать путем ВЭЖХ. В зависимости от исходных растворителей и температуры реакция обычно завершается через 8-48 ч.
Изобретение также включает способ, такой как определено выше, включающий стадии а), б) и в) и дополнительно включающий следующие стадии:
г) взаимодействие соединения формулы (Ia) с соединением формулы (IV) с образованием соединения формулы (V)
и
д) снятие защитной группы у соединения формулы (V) с получением (S)-2-[4-(2-хлор-фенокси)-2-оксо-2,5-дигидро-пиррол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты [1-((R)-2,3-дигидрокси-пропил)-1H-пиразол-3-ил]-амида
Стадия г)
Стадия г) включает синтез амида из соединения формулы (Ia) и соединения формулы (IV) с образованием соединения формулы (V). Стадию г) выполняют в растворителе с использованием реагента для образования амидной связи и катализатора при температуре от -10 до 25°С.
В реакционный сосуд вносят соединение формулы (IV), соединение формулы (Ia) и подходящую систему растворителей. Порядок добавления может определяться удобством или другими особенностями процесса, известными специалисту в данной области техники.
Несмотря на то, что данную реакцию можно проводить во многих органических растворителях, конкретный растворитель, используемый на стадии г), представляет собой дихлорметан.
К полученной смеси добавляют реагент для образования амидной связи и катализатор. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения реагент для образования амидной связи, используемый на стадии г), представляет собой 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид и катализатор, используемый на стадии г), представляет собой 1-гидроксибензотриазол.
Количество соединения формулы (Ia) обычно определяется количеством молярных эквивалентов соединения формулы (IV) и в основном составляет 1,0-2,0 молярных эквивалента. Количество реагента для образования амидной связи обычно определяется количеством молярных эквивалентов соединения формулы (IV) и в основном составляет 1,0-3,0 молярных эквивалента. Количество катализатора обычно определяется количеством молярных эквивалентов соединения формулы (IV) и в основном составляет 0,05-1,1 молярного эквивалента.
Синтез соединения формулы (V) выполняют в основном при температуре от -10 до 25°С. Согласно более конкретному варианту осуществления изобретения температура реакции на стадии г) находится в диапазоне от 0 до 15°С.
Ход реакции можно контролировать путем ВЭЖХ. В зависимости от температуры реакции реакция обычно завершается через 1-24 ч. Реакция может быть остановлена путем добавления воды. После удаления водной фазы органический реакционный растворитель удаляют путем перегонки. Полученный амид формулы (V) может быть выделен с использованием методик, известных специалисту в данной области техники, таких как фильтрование. Полученный продукт сушат под вакуумом, в основном при температуре в диапазоне от 30 до 60°С, до постоянной массы.
Стадия д)
Стадия д) включает удаление кетальной защитной группы у соединения формулы (V) с получением (S)-2-[4-(2-хлор-фенокси)-2-оксо-2,5-дигидро-пиррол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты [1-((R)-2,3-дигидрокси-пропил)-1H-пиразол-3-ил]-амида. Стадию д) выполняют в растворителе с использованием кислоты при температуре от 0 до 40°С.
В реакционный сосуд вносят соединение формулы (V) и подходящую систему растворителей. Порядок добавления может определяться удобством или другими особенностями процесса, известными специалисту в данной области техники.
Несмотря на то, что данную реакцию можно проводить во многих органических растворителях, конкретные растворители, используемые на стадии д) представляют собой этанол, 2-пропанол, тетрагидрофуран и 2-метилтетрагидрофуран. Более конкретно растворитель представляет собой 2-пропанол.
К полученной смеси добавляют кислоту. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения кислота, используемая на стадии д), представляет собой водную HCl в концентрации 1,0-6,0 н.
Количество кислоты обычно определяется количеством молярных эквивалентов соединения формулы (V) и в основном составляет 1-10 молярных эквивалентов.
Синтез (S)-2-[4-(2-хлор-фенокси)-2-оксо-2,5-дигидро-пиррол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты [1-((R)-2,3-дигидрокси-пропил)-1H-пиразол-3-ил]-амида выполняют в основном при температуре от 0 до 40°С. Согласно более конкретному варианту осуществления изобретения температура реакции на стадии д) находится в диапазоне от 15 до 25°С.
Ход реакции можно контролировать путем ВЭЖХ. В зависимости от температуры реакции реакция обычно завершается через 1-24 ч. Реакция может быть остановлена путем добавления воды. Полученный продукт может быть экстрагирован с использованием органического растворителя, такого как этилацетат, изо-пропилацетат, 2-метил-тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир. Конкретный экстракционный растворитель представляет собой трет-бутилметиловый эфир. После удаления органического растворителя путем перегонки продукт может быть разбавлен этанолом и использован без дополнительной очистки для изготовления лекарственных препаратов.
Далее изобретение проиллюстрировано примерами, которые никоим образом не должны быть истолкованы как ограничение объема изобретения конкретными методиками, описанными в этих примерах.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Получение N-(1H-пиразол-3-ил)-ацетамида
В стеклянную колбу объемом 2 л вносили 200 г (2,36 моль) 3-аминопиразола и 900 г этилацетата. Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 45°С с получением гомогенного раствора. К смеси добавляли 245 г (2,36 моль) уксусного ангидрида в течение 1,2 ч. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 60°С. Согласно ВЭЖХ-анализу в реакционной смеси присутствовал 3-аминопиразол. В течение 15 мин при температуре приблизительно 60°С в смесь добавляли еще одну порцию (9,7 г, 0,09 моль) уксусного ангидрида. Полученную суспензию перемешивали дополнительно в течение 2 ч при температуре приблизительно 60°С. Затем смесь охлаждали до 20-25°С и перемешивали при этой же температуре в течение 15 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали этилацетатом (630 г). Затем твердое вещество сушили в вакуумной печи (45-50°С/Р≤-0,1 мПа) в течение приблизительно 24 ч с получением N-(1H-пиразол-3-ил)-ацетамида (295,2 г; выход: 94%) в виде желтоватого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 12.26 (s, 1H), 10.33 (s, 1Н), 7.57 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 1.99 (s, 3Н).
Пример 2
Получение N-[1-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1H-пиразол-3-ил]-ацетамида
В колбу объемом 3 л вносили 200,0 г (1,60 моль) N-(1H-пиразол-3-ил)-ацетамида и 1 л безводного ДМФА (N,N-диметилформамида). К перемешиваемой суспензий добавляли за один прием 173,8 г (1,75 моль) трет-бутоксида натрия. К данной смеси добавляли за один прием 82,0 г (1,91 моль) хлорида лития. И затем к смеси добавляли за один прием 267 г (1,75 моль) (S)-(-)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диметил-1,3-диоксолана. Данную смесь перемешивали в течение 5 ч при 100°С. К полученной смеси добавляли дополнительно 31,6 г (0,32 моль) трет-бутоксида натрия и затем 48,5 г (0,32 моль) (S)-(-)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диметил-1,3-диоксолана. Данную смесь перемешивали при 100°С дополнительно в течение 5 ч. К полученной смеси добавляли еще 31,6 г (0,32 моль) трет-бутоксида натрия и затем 48,5 г (0,32 моль) (S)-(-)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диметил-1,3-диоксолана. Смесь перемешивали в течение 16 ч при 100°С. Затем смесь охлаждали до 60°С и концентрировали при пониженном давлении (60-25 мбар [(6,0-2,5)⋅103 Па]; 60°С) с удалением 720 г растворителей. К остатку добавляли 1,6 л воды. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (ДХМ) (3,2 л). Объединенные органические фазы промывали 20% (по массе) раствором хлорида натри (1,6 л) и концентрировали путем перегонки под вакуумом (30-40°С (порциями)/Р<-100 мбар [104 Па]) с получением 585 г (316 г после коррекции с учетом % по массе; выход: 82,8%) N-[1-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1H-пиразол-3-ил]-ацетамида в виде красно-коричневого масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 10.37 (s, 1H), 7.57 (s, 1Н), 6.44 (s, 1Н), 4.33-4.36 (m, 1Н), 4.08-4.11 (m, 2Н), 3.98-4.02 (m, 1Н), 3.71-3.75 (m, 1Н), 1.98 (s, 3Н), 1.3l (s, 3Н), 1,26 (s, 3Н).
Пример 3
Получение 1-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1H-пиразол-3-иламина
В стеклянную колбу объемом 5 л, оснащенную механической мешалкой и термометром, вносили 584 г (315 г после коррекции с учетом % по массе; 1,28 моль) N-[1-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1H-пиразол-3-ил]-ацетамида и 1,2 л очищенной воды. Данную смесь перемешивали в течение 3 ч при 60-65°C с получением гомогенного раствора. После охлаждения смеси до 40-45°С добавляли порциями 214 г (5,14 моль) NaOH (в виде твердого вещества). Данную смесь перемешивали в течение 24 ч при 90°С. Затем смесь охлаждали до 20-25°С и экстрагировали изопропилацетатом (2 кг). Объединенные органические фазы концентрировали путем перегонки под вакуумом (35-45°С (порциями)/Р<-0,1 мПа) с получением желтого масла. Данный остаток разбавляли путем добавления 414 г трет-бутилметилового эфира и затем 750 г гептана. Полученную суспензию перемешивали в течение 15 ч при 20-25°С. Твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали смесью трет-бутилметиловый эфир/гептан (1100 г; 1/2 об./об.). Затем твердое вещество сушили в вакуумной печи (30-35°С/Р≤-0,1 мПа) в течение приблизительно 24 ч с получением 215 г (выход после 2 стадий: 68%) 1-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Р-пиразол-3-иламина в виде желтоватого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 7.31 (s, 1Н), 5.38 (s, 1Н), 4.55 (s, 2Н), 4.26-4.32 (m, 1Н), 3.92-3.98 (m, 3Н), 3.7-3.73 (m, 1H), 1.31 (s, 3Н), 1.25 (s, 3Н).
Пример 4
Получение N-(1H-пиразол-3-ил)-бензамида
3-Аминопиразол (9 г, 108 ммоль) растворяли в ДХМ (250 мл). Добавляли за один прием N-метилморфолин (26,5 г, 262 ммоль). Медленно добавляли бензоилхлорид (34,86 г, 248 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре смесь концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество растворяли в метаноле (200 мл). Медленно добавляли водный раствор NaOH (2,5 М, 120 мл, 300 ммоль), и добавляли ТГФ (50 мл) для получения гомогенного раствора. После перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре смесь концентрировали при пониженном давлении и вливали в воду (300 мл). Осадок собирали путем фильтрования и сушили в печи с получением 17,55 г светло-желтого твердого вещества (выход: 87,7%). 1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 12.45 (s, 1Н), 10.79 (s, 1Н), 7.99-8.02 (m, 2Н), 7.67 (s, 1Н), 7.48-7.59 (m, 3Н), 6.65 (s, 1H).
Пример 5
Получение N-[1-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1H-пиразол-3-ил]-бензамида
N-(1H-Пиразол-3-ил)-бензамид (2,5 г, 20 ммоль) и 4-хлор-бензолсульфоновой кислоты 2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметиловый эфир (6,75 г, 22 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (30 мл). Добавляли за один прием трет-бутоксид натрия (2,28 г, 23,8 ммоль) при комнатной температуре. Полученную желтую суспензию нагревали при перемешивании до температуры дефлегмации в течение 23 ч. Смесь охлаждали до 10°С, добавляли воду (80 мл). Данную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2), органический слой промывали 1 н. раствором NaOH (20 мл), 10% водным NaCl (40 мл × 2). Органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде масла. После очистки на силикагелевой (silicon) колонке (гексан / ЕА (этилацетат) = 5:1 - гексан / ЕА = 3:1) получали желтоватое твердое вещество (3 г; выход: 50%). 1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 10.86 (s, 1Н), 7.99-8.01 (d, 2Н), 7.67 (s, 1Н), 7.47-7.58 (m, 3Н), 6.63 (s, 1H), 4.4-4.42 (m, 1Н), 4.16-4.38 (m, 2Н), 4.01-4.05 (m, 1H), 3.75-3.78 (m, 1Н), 1.33 (s, 3Н), 1.25 (s, 3Н).
Пример 6
Получение 1-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1H-пиразол-3-иламина
N-[1-((R)-2,2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1H-пиразол-3-ил]-бензамид (150 мг, 0,5 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл), и добавляли за один прием воду (1 мл). Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли NaOH (120 мг, 3 ммоль). Данную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 18 ч. Согласно анализу с использованием UPLC (сверхэффективной жидкостной хроматографии) превращение составляло ~20%, поэтому смесь перемешивали дополнительно в течение 20 ч. Превращение составляло только ~40%. В смесь добавляли еще одну порцию NaOH (120 мг, 3 ммоль). Смесь перемешивали при температуре дефлегмации еще в течение 20 ч. Превращение составляло ~70%. Далее реакцию не продолжали.
Пример 7
Получение 2,2-диметил-N-(1H-пиразол-3-ил)-пропионамида
3-Аминопиразол (9 г, 108 ммоль) растворяли в ДХМ (250 мл). Добавляли за один прием триэтиламин (27 г, 262 ммоль). Медленно добавляли пивалоилхлорид (30 г, 248 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 6 ч при комнатной температуре растворитель частично выпаривали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество растворяли в метаноле (200 мл). Медленно добавляли водный NaOH (2,5М, 120 мл) и данную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученную суспензию переносили в воду (300 мл). Твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (13,5 г; выход: 76%). 1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 12.3 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1Н), 6.49 (s, 1Н), 1.2 (s, 9H).
Пример 8
Получение N-[1-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1H-пиразол-3-ил]-2,2-диметил-пропионамида
2,2-Диметил-N-(1H-пиразол-3-ил)-пропионамид (1,67 г, 10 ммоль) растворяли в ДМФА (17 мл). В данную смесь добавляли (S)-4-хлорметил-2,2-диметил-[1,3]диоксолан (1,52 г, 10 ммоль). И в конце добавляли трет-бутоксид натрия (0,98 г, 10 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали при перемешивании до 100°С в течение 23 ч в атмосфере N2. Согласно UPLC-анализу в смеси оставалось 26% 2,2-диметил-N-(1H-пиразол-3-ил)-пропионамида. Добавляли еще одну порцию 2,2-диметил-N-(1H-пиразол-3-ил)-пропионамида (0,76 г, 5 ммоль) и трет-бутоксида натрия (0,49 г, 5 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С дополнительно в течение 24 ч. Согласно ВЭЖХ-анализу в смеси оставалось 9,4% 2,2-диметил-N-(1H-пиразол-3-ил)-пропионамида, селективность N1/N2-алкилированных продуктов составляла 2,8:1. ДМФА частично выпаривали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл). Данную смесь экстрагировали ДХМ (2×12 мл), органический слой промывали 10% водным раствором NaCl (2×20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении с получением масла, которое очищали на силикагелевой (silicon) колонке (гексан / ЕА = 5:1 - гексан / ЕА = 3:1) с выходом желтоватого твердого вещества (0,84 г; выход: 30%). 1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 9.85 (s, 1Н), 7.59 (s, 1Н), 6.47 (s, 1H), 4.36-4.39 (m, 1Н), 4.08-4.12 (m, 2Н), 4.0-4.02 (m, 1Н), 3.73-3.75 (m, 1Н), 1.33 (s, 3Н), 1.26 (s, 3Н), 1.19 (s, 9H).
Получение 1-((R)-2,2-диметал-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1H-пиразол-3-иламина
N-[1-((R)-2,2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1H-пиразол-3-ил]-2,2-диметил-пропионамид (1,42 г, 5 ммоль) растворяли в метаноле (15 мл), и добавляли за один прием воду (3 мл). Добавляли за один прием NaOH (1,67 г, 40 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 40 ч при 70°С. Согласно ВЭЖХ-анализу превращение составляло 2,8%. Далее реакцию не продолжали.
Пример 9
Получение (S)-2-[4-(2-хлор-фенокси)-2-оксо-2,5-дигидро-пиррол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты [1-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1H-пиразол-3-ил]-амида
В эмалированный химический реактор объемом 200 л вносили дихлорметан (ДХМ) (46,3 кг). В реактор добавляли еще одну порцию дихлорметана (112,0 кг) и затем (S)-2-[4-(2-хлор-фенокси)-2-оксо-2,5-дигидро-пиррол-1-ил]-4-метилпентановую кислоту (11,9 кг, 36,8 моль) и 1-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1H-пиразол-3-иламин (8,0 кг, 40,6 моль). К данной смеси добавляли при перемешивании 1-гидроксибензотриазол (0,44 кг). После охлаждения до 4°С добавляли в течение 3 ч в 4 приема 14,0 кг 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (5,0 кг + 3,1 кг + 3,8 кг + 2,1 кг), поддерживая температуру смеси в диапазоне 4-10°С. Смесь перемешивали при 4-12°С дополнительно в течение 5 ч. Согласно ВЭЖХ-анализу через 2,5 ч реакция была завершена. Смесь переносили в эмалированный химический реактор объемом 500 л. Температуру смеси устанавливали ниже 10°С и затем реакцию останавливали путем добавления воды (119,0 кг). Водную фазу отделяли и органический растворитель удаляли путем перегонки под вакуумом до конечного объема приблизительно 30 л. К остатку добавляли этилацетат (106,0 кг). Данную смесь перемешивали в течение 30 мин, охлаждали до 0-10°С и промывали 5% (по массе) раствором лимонной кислоты, 10% (по массе) раствором карбоната натрия и 2,5% (по массе) раствором хлорида натрия. Растворитель удаляли путем перегонки под вакуумом при 18-30°С до конечного объема приблизительно 30 л. К оставшемуся раствору добавляли н-гептан (64,7 кг) в течение 2,5 ч. Температуру смеси доводили до 0-5°С и затем смесь перемешивали в течение 4,5 ч. Твердое вещество собирали нутч-фильтром, промывали н-гептаном (16,2 кг), сушили в потоке азота в течение 20 ч при 40-45°С с получением ((S)-2-[4-(2-хлорфенокси)-2-оксо-2,5-дигидро-пиррол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты [1-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида (17,2 кг, выход: 88,1%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, этанол удаляли) δ м.д.: 0.90 (d, J=6.4 Гц, 3 Н), 0.94 (d, J=6.4 Гц, 3 Н), 1.05 (br. s., 3 Н), 1.06 (br. s., 3 Н), 1.36-1.64 (m, 2 Н), 1.68-1.84 (m, 1 Н), 3.89 (s, 2 Н), 4.20 (d, J=18.4 Гц, 1 Н), 4.62 (d, J=18.4 Гц, 1 Н), 4.68 (s, 1 Н), 4.78 (s, 1 Н), 4.90 (dd, J=10.7, 4.7 Гц, 1 Н), 6.44 (d, J=2.1 Гц, 1 Н), 7.37 (td, J=7.8, 1.8 Гц, 1 Н), 7.46 (td, J=7.8, 1.2 Гц, 1 Н), 7.50-7.56 (m, 2 Н), 7.66 (dd, J=7.8, 1.2 Гц, 1 Н), 10.81 (s, 1 Н).
Пример 10
Получение (S)-2-[4-(2-хлор-фенокси)-2-оксо-2,5-дигидро-пиррол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты [1-((R)-2,3-дигидрокси-пропил-1H-пиразол-3-ил]-амида
В эмалированный химический реактор объемом 200 л вносили 2-пропанол (42,7 кг) и ((S)-2-[4-(2-хлорфенокси)-2-оксо-2,5-дигидро-пиррол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты [1-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1H-пиразол-3-ил]-амид (13,6 кг, 27,0 моль). Данную суспензию перемешивали при 25-30°С до растворения твердого вещества. Температуру смеси доводили до 15°С и затем добавляли в течение 3,5 ч 2,0 н. соляную кислоту (59,5 кг), поддерживая температуру смеси в диапазоне 9-17°С. Данную смесь нагревали до 18-23°С и перемешивали в течение 5,5 ч. Согласно ВЭЖХ-анализу через 2 ч реакция была завершена. Реакционную смесь переносили в эмалированный химический реактор объемом 500 л и разбавляли очищенной водой (28,6 кг) и трет-бутилметиловым эфиром (166,1 кг). Водную фазу отделяли и органическую фазу промывали последовательно 1,0 н. раствором гидроксида натрия, 10,7% (по массе) раствором хлорида натрия и 1,0% (по массе) раствором хлорида натрия. Органическую фазу переносили в эмалированный химический реактор объемом 200 л. Растворители удаляли путем перегонки под вакуумом при 10-26°С до объема приблизительно 27 л. Полученное масло разбавляли этанолом (107,6 кг) и растворители удаляли путем перегонки под вакуумом при 12-30°С с получением 19,85 кг (10,04 кг после коррекции с учетом % по массе; выход: 80,4%) (S)-2-[4-(2-хлор-фенокси)-2-оксо-2,5-дигидро-пиррол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты [1-((R)-2,3-дигидрокси-пропил-1H-пиразол-3-ил]-амида в этаноле. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0.90 (d, J=6.3 Гц, 3 Н), 0.94 (d, J=6.3 Гц, 3 Н), 1.33-1.50 (m, 1 Н), 1.49-1.67 (m, 1 Н), 1.68-1.85 (m, 1 Н), 3.16-3.32 (m, 2 Н), 3.70-3.93 (m, 2 Н), 4.09 (m, J=13.6, 3.6 Гц, 1 Н), 4.21 (d, J=18.4 Гц, 1 Н), 4.61 (d, J=18.4 Гц, 1 Н), 4.71 (t, J=5.6 Гц, 1 Н), 4.79 (s, 1 Н), 4.88 (dd, J=10.6, 4.8 Гц, 1 Н), 4.94 (d, J=5.1 Гц, 1 Н), 6.41 (d, J=1.5 Гц, 1 Н), 7.37 (t, J=7.5 Гц, 1 Н), 7.46 (t, J=7.5 Гц, 1 Н), 7.50-7.56 (m, 2 Н), 7.65 (d, J=7.5 Гц, 1 Н), 10.78 (s, 1 Н).
Claims (39)
1. Способ получения соединения формулы (I)
где R1 и R2 независимо выбраны из атома водорода, C1-6алкила, С3-7циклоалкила, С3-6алкенила или фенила, при этом C1-6алкил, циклоалкил, С3-6алкенил или фенил может быть необязательно замещенным и иметь в качестве заместителей атом галогена, гидроксил, С1-6алкоксикарбонил или фенил, или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-7циклоалкил,
включающий следующие стадии:
а) защиту 3-аминопиразола с образованием соединения формулы (II)
где R3 представляет собой С1-6алкил, циклоалкил или фенил;
б) 1-замещение защищенного 3-аминопиразола формулы (II) с образованием соединения формулы (III)
в) гидролиз защищенного 3-аминопиразола формулы (III) в присутствии основания с образованием соединения формулы (I)
2. Способ по п. 1 для получения соединения формулы (Ia)
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что соединение формулы (I) или (Ia) представляет собой 1-((R)2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1H-пиразол-3-иламин
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадию а) выполняют с использованием карбоксилирующего агента при температуре реакции от 20 до 100°C.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что реакцию проводят в растворителе, выбранном из тетрагидрофурана, уксусной кислоты, воды, изо-пропилацетата или этилацетата.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что карбоксилирующий агент представляет собой уксусный ангидрид, ацетилхлорид, бензойный ангидрид, бензоилхлорид или пивалоилхлорид.
7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что температура реакции находится в диапазоне от 40 до 80°C.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадию б) выполняют с использованием алкилирующего агента в органическом растворителе с добавлением основания и литиевой соли при температуре от 70 до 150°C.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что растворитель, используемый на стадии б), представляет собой диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидинон или диметилсульфоксид.
10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что основание на стадии б) представляет собой натриевую, литиевую или калиевую соль алкоксида.
11. Способ по п. 8, отличающийся тем, что литиевая соль, используемая на стадии б), представляет собой хлорид лития, бромид лития или иодид лития.
12. Способ по п. 8, отличающийся тем, что алкилирующий агент на стадии б) представляет собой
где R1 и R2 являются такими, как определено в п. 1;
R4 представляет собой атом хлора, брома, иода или -O-SO2-R5, где R5 представляет собой С1-6алкил, фенил или фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из C1-6алкила, атома галогена или нитро.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что алкилирующий агент на стадии б) представляет собой
где R1, R2 и R4 являются такими, как определено в п. 12.
14. Способ по п. 8, отличающийся тем, что температура реакции на стадии б) находится в диапазоне от 90 до 110°C.
15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадию в) выполняют в растворителе с использованием основания при температуре от 40 до 100°C.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что растворитель, используемый на стадии в), представляет собой метанол, этанол или воду или их смесь.
17. Способ по п. 15, отличающийся тем, что основание, используемое на стадии в), представляет собой гидроксид натрия, гидроксид лития или гидроксид калия.
18. Способ по п. 15, отличающийся тем, что реакцию на стадии в) выполняют при температуре от 60 до 80°C.
19. Соединение формулы (III)
где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил и R3 представляет собой метил.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNPCT/CN2012/087380 | 2012-12-25 | ||
| CN2012087380 | 2012-12-25 | ||
| PCT/EP2013/077563 WO2014102164A1 (en) | 2012-12-25 | 2013-12-20 | Process for the preparation of 1-([1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-1h-pyrazol-3-ylamine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015126911A RU2015126911A (ru) | 2017-01-31 |
| RU2621725C2 true RU2621725C2 (ru) | 2017-06-07 |
Family
ID=49876646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015126911A RU2621725C2 (ru) | 2012-12-25 | 2013-12-20 | Способ получения 1-([1,3]диоксолан-4-илметил)-1н-пиразол-3-иламина |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9388168B2 (ru) |
| EP (1) | EP2938609B1 (ru) |
| JP (1) | JP6297590B2 (ru) |
| KR (1) | KR102122569B1 (ru) |
| CN (1) | CN105051031B (ru) |
| AU (1) | AU2013369473B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015015229B1 (ru) |
| CA (1) | CA2896155C (ru) |
| CY (1) | CY1119040T1 (ru) |
| DK (1) | DK2938609T3 (ru) |
| ES (1) | ES2629313T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20170653T1 (ru) |
| HU (1) | HUE032621T2 (ru) |
| IL (1) | IL239558A (ru) |
| LT (1) | LT2938609T (ru) |
| NZ (1) | NZ709362A (ru) |
| PL (1) | PL2938609T3 (ru) |
| PT (1) | PT2938609T (ru) |
| RU (1) | RU2621725C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201504951TA (ru) |
| SI (1) | SI2938609T1 (ru) |
| WO (1) | WO2014102164A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201504601B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11266630B2 (en) * | 2016-12-15 | 2022-03-08 | Hua Medicine (Shanghai) Ltd. | Oral preparation of glucokinase activator and preparation method therefor |
| CN113493442B (zh) * | 2020-04-03 | 2024-11-08 | 天津药物研究院有限公司 | 作为葡萄糖激酶活化剂的吡咯烷酮衍生物及其制备方法和用途 |
| US11813274B2 (en) | 2020-04-22 | 2023-11-14 | Hua Medicine (Shanghai) Ltd. | Treating untreated or treatment-resistant diabetes with glucokinase activator and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor |
| WO2021212360A1 (en) * | 2020-04-22 | 2021-10-28 | Hua Medicine (Shanghai) Ltd. | Treating untreated or treatment-resistant diabetes with glucokinase activator and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor |
| CN111732543A (zh) * | 2020-08-14 | 2020-10-02 | 浙江鼎龙科技有限公司 | 一种4,5-二氨基-1-（2-羟乙基）吡唑硫酸盐的制备方法 |
| CN113750100B (zh) * | 2021-08-31 | 2022-12-30 | 海南中济医药科技有限公司 | 一种含有多扎格列艾汀与西格列汀的药物组合物及其制备方法 |
| AR127064A1 (es) * | 2021-09-15 | 2023-12-13 | Hua Medicine Shanghai Ltd | Prodroga de derivados de pirrolidona como activador de glucoquinasa |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU703020A3 (ru) * | 1977-01-31 | 1979-12-05 | Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) | Способ получени гетероциклических производных 1-(1,3-диоксолан-2-илме-тил)-1н-имидазолов или -1н-1,2,4-триазолов или их кислотно-аддитивных солей,в виде смеси или отдельных стереоизомеров |
| US20090264445A1 (en) * | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Steven Joseph Berthel | Pyrrolidinone glucokinase activators |
| EP2236498A1 (en) * | 2008-01-18 | 2010-10-06 | Astellas Pharma Inc. | Phenyl acetamide derivative |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2748274B1 (fr) * | 1996-05-03 | 1998-06-12 | Oreal | Nouveaux diamino pyrazoles, leur synthese, compositions de teinture des fibres keratiniques les contenant, procede de teinture des fibres keratiniques |
| US8178689B2 (en) * | 2010-06-17 | 2012-05-15 | Hoffman-La Roche Inc. | Tricyclic compounds |
-
2013
- 2013-12-20 HU HUE13811542A patent/HUE032621T2/en unknown
- 2013-12-20 SI SI201330684A patent/SI2938609T1/sl unknown
- 2013-12-20 AU AU2013369473A patent/AU2013369473B2/en active Active
- 2013-12-20 NZ NZ709362A patent/NZ709362A/en unknown
- 2013-12-20 CN CN201380068179.8A patent/CN105051031B/zh active Active
- 2013-12-20 PT PT138115423T patent/PT2938609T/pt unknown
- 2013-12-20 ES ES13811542.3T patent/ES2629313T3/es active Active
- 2013-12-20 KR KR1020157019691A patent/KR102122569B1/ko active Active
- 2013-12-20 US US14/655,287 patent/US9388168B2/en active Active
- 2013-12-20 JP JP2015550041A patent/JP6297590B2/ja active Active
- 2013-12-20 DK DK13811542.3T patent/DK2938609T3/en active
- 2013-12-20 RU RU2015126911A patent/RU2621725C2/ru active
- 2013-12-20 PL PL13811542T patent/PL2938609T3/pl unknown
- 2013-12-20 LT LTEP13811542.3T patent/LT2938609T/lt unknown
- 2013-12-20 SG SG11201504951TA patent/SG11201504951TA/en unknown
- 2013-12-20 BR BR112015015229-5A patent/BR112015015229B1/pt active IP Right Grant
- 2013-12-20 HR HRP20170653TT patent/HRP20170653T1/hr unknown
- 2013-12-20 CA CA2896155A patent/CA2896155C/en active Active
- 2013-12-20 WO PCT/EP2013/077563 patent/WO2014102164A1/en not_active Ceased
- 2013-12-20 EP EP13811542.3A patent/EP2938609B1/en active Active
-
2015
- 2015-06-21 IL IL239558A patent/IL239558A/en active IP Right Grant
- 2015-06-25 ZA ZA2015/04601A patent/ZA201504601B/en unknown
-
2017
- 2017-07-10 CY CY20171100727T patent/CY1119040T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU703020A3 (ru) * | 1977-01-31 | 1979-12-05 | Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) | Способ получени гетероциклических производных 1-(1,3-диоксолан-2-илме-тил)-1н-имидазолов или -1н-1,2,4-триазолов или их кислотно-аддитивных солей,в виде смеси или отдельных стереоизомеров |
| EP2236498A1 (en) * | 2008-01-18 | 2010-10-06 | Astellas Pharma Inc. | Phenyl acetamide derivative |
| US20090264445A1 (en) * | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Steven Joseph Berthel | Pyrrolidinone glucokinase activators |
| WO2009127546A1 (en) * | 2008-04-16 | 2009-10-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolidinone glucokinase activators |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WO 2009127546 A1, 22/10.2009. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2621725C2 (ru) | Способ получения 1-([1,3]диоксолан-4-илметил)-1н-пиразол-3-иламина | |
| JP5852573B2 (ja) | １−トリアゾール−２−ブタノール誘導体の製造法 | |
| EP2486012B1 (en) | Processes for the preparation of 2-(1-phenylethyl) isoindolin-1-one compounds | |
| JP5139104B2 (ja) | ジベンゾオキセピン化合物の製造方法 | |
| CN115417816B (zh) | 一种3,6-二溴-1-氯-异喹啉的制备方法 | |
| US6573384B1 (en) | Process for production of indole derivatives and intermediates therefor | |
| US20150197495A1 (en) | One pot process for the preparation of telmisartan | |
| WO2011083858A1 (ja) | ３，４－ジ置換ピロリジン誘導体の製造方法及び製造中間体 | |
| JP5205971B2 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
| HK1213262B (en) | Process for the preparation of 1-([1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-1h-pyrazol-3-ylamine | |
| US20100174073A1 (en) | Process for the preparation of alfuzosin and salts thereof | |
| JP6169721B2 (ja) | パピローマウイルスの治療で用いることができるヒドラジンの合成方法 | |
| CN116348470A (zh) | 八氢噻吩并喹啉化合物的制造方法和其制造中间体 | |
| JP6004307B2 (ja) | ３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピオン酸の塩またはその水和物およびその製造法 | |
| JPH0616624A (ja) | ３−アミノ−４，４−ジアルキルピロリジン誘導体 | |
| JP2000344742A (ja) | ３−アミノ−１−フェニルピロリジン−２−オン誘導体の製造方法 | |
| WO2015019928A1 (ja) | ビナフチルジアミン誘導体の合成方法 | |
| HK1168596B (en) | Processes for the preparation of 2-(1-phenylethyl) isoindolin-1-one compounds | |
| JP2003026672A (ja) | ３−アミノオキセタンの新規製造法並びに中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20210910 |