WO1999031050A1

WO1999031050A1 - Process for producing butyric ester derivatives

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Publication number: WO1999031050A1
Application number: PCT/JP1998/003686
Authority: WO
Inventors: Shigeki Kunihiro; Fumihiko Kano; Natsuki Mori
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 1997-12-12
Filing date: 1998-08-20
Publication date: 1999-06-24
Anticipated expiration: 2000-06-12
Also published as: DE69828777D1; NO993845D0; JPH11171850A; HUP0001496A3; US6140527A; SI20016A; EP0970947B1; EP0970947A1; CA2278713A1; HUP0001496A2; EP0970947A4; NO993845L; DE69828777T2

Description

明細書

酪酸エステル誘導体の製造方法技術分野

本発明は、下記一般式（2 )

(式中、 Rは、炭素数 1〜4の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。）で表される酪酸エステル誘導体の製造方法に関する。

上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体は、下記式（4 )

で示される高脂血症治療薬ァトルバス夕チン（特表平 7— 5 0 0 1 0 5号公報）等の医薬品、農薬等の精密化学品の製造上、重要な鍵中間体となる化合物である

背景技術

上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体の製造方法としては、従来より、下記一般式（3 )

(式中、 Rは、上記と同じ。 Xは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルォキシ基、及び、置換若しくは無置換のフエニルスルフォニルォキシ基からなる群より選択される 1種の基を表す。）で表される化合物と、青酸塩とを反応させる方法が知られている。

具体的には、例えば、 4一プロモー 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル又は 4 —トルエンスルフォニルォキシ— 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステルに、シアン化ナトリウムを反応させる方法（特表平 7— 5 0 0 1 0 5号公報）； 4一クロ口一 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル、 4一クロ口— 3—ヒドロキシ酪酸 n—ブチルエステル又は 4一クロ口— 3—ヒドロキシ酪酸 t—ブチルエステルに、シァン化ナトリウムを反応させる方法（特開平 5— 3 3 1 1 2 8号公報）等が知られている。

しかしながら、これらの公知文献中には、目的生成物中に混入する可能性のある不純物とその生成抑制方法又はその除去方法に関する特別な記載は一切存在しない。

本発明者らによる上記の公知文献記載の製造方法に関する検討の結果、これら公知の製造方法においては、反応中に下記一般式（1 )

H O C H 2 一 C H = C H— C〇〇R ( 1 )

(式中、 Rは、上記と同じ。）で表される化合物等のエチレン結合を有する化合物の副生が避けられず、また、これらのエチレン結合を有する副生成物を前駆物質とする不純物も副生することが判明した。

更に、抽出、洗浄、蒸留、晶析等の通常の精製方法では、上記のエチレン結合を有する不純物の除去効率が低い、上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体の多大の精製ロスを伴う等の問題があるため、上記文献にも記載のある通常工業的に実施可能な方法で単離精製を行っても、医薬品、農薬等の精密化学品製造の中間体として用いることができる高品質の上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体を、高収率で経済的に得ることは困難であることが判明した。また、上記一般式（3 ) で表される化合物と青酸塩との反応は、激しい発熱反応であるため、上記一般式（3 ) で表される化合物及び青酸塩の両方を反応器に全量仕込んだ後、所望の反応温度に温調して反応させる回分式の反応は、実験室レベルでの小スケールの反応においては充分な除熱効果が得られるため実施可能であるが、工業スケールにおいては、反応熱による反応液温の急激な上昇のため反応温度の制御が困難であり、反応液が突沸する場合もあり、強い毒性を有する青酸塩を使用する本反応を、安全にかつ工業的に実施するためには問題があった。また、上記一般式（3 ) で表される化合物又は青酸塩の何れか一方を先に反応器に仕込み、所望の反応温度に温調して後、他方を徐々に添加する半回分式の反応は、発熱速度を調整できるため反応温度を所望の温度に制御しつつ反応することが可能となるものの、意外にも、実験室レベルでの回分式反応に比し収率が低下することが判明した。

このように従来は、上述の不純物の生成を抑制する上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体の製造方法、及び、目的生成物である上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体から、上述の不純物を除去する効率のよい精製方法は知られておらず、上述の不純物を含まない又はその混入量の極めて少ない高品質の上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体を、高収率で経済的で生産性よくかつ簡便に、工業的に製造することは、非常に困難であった。発明の開示

本発明は、上記に鑑み、従来の技術ではその副生が避けられなかった各種不純物、特に、上記一般式（1 ) で表される化合物を効率よく除去することが可能な上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体の製造方法を提供することを目的とするものである。また、更には、簡便、経済的、高収率かつ生産性に優れた上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体の製造方法を提供することを目的とするものである。

本発明は、下記一般式（1 )

H O C H 2 一 C H = C H— C〇O R ( 1 ) (式中、 Rは、炭素数 1〜4の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。 ) で表される化合物を不純物として含有し、下記一般式（2 )

(式中、 Rは、上記と同じ。）で表される酪酸エステル誘導体を主成分として含有する混合物を、エチレン結合に付加能力を有する付加試薬であって、上記一般式（1 ) で表される化合物を上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体と分離可能な付加物に変換する付加試薬により処理する上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体の製造方法である。

以下に本発明を詳述する。

本発明の酪酸エステル誘導体の製造方法は、上記一般式（1 ) で表される化合物を不純物として含有し、上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体を主成分として含有する混合物を、特定の付加試薬により処理することにより、上記混合物中から高品質の上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体を、簡便、経済的、高収率かつ生産性よく採取するものである。

上記混合物としては、上記一般式（1 ) で表される化合物を不純物として含有し、上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体を主成分として含有するものであればその状態は特に限定されず、例えば、上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体の蒸留品、乾燥結晶等の精製品として提供されているもの；上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体の濃縮物等の粗精製品として提供されているもの；上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体を製造する際の反応液、溶剤抽出液等の溶液等を挙げることができる。

上記混合物の主成分である上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体としては特に限定されず、例えば、 4—シァノ— 3—ヒドロキシ酪酸メチルエステル、 4一シァノ一 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル、 4一シァノ一 3—ヒドロキシ酪酸 η—プロピルエステル、 4ーシァノー 3—ヒドロキシ酪酸 i—プロピルエステル、 4—シァノ— 3—ヒドロキシ酪酸 n—ブチルエステル、 4—シァノー 3—ヒドロキシ酪酸 i—プチルエステル、 4—シァノ— 3—ヒドロキシ酪酸 s ― ブチルエステル、 4一シァノ— 3—ヒドロキシ酪酸 t—プチルエステル等を挙げることができる。これらの酪酸エステル誘導体は、そのヒドロキシ基が、アルキル保護基、ァシル保護基等で保護されたものであってもよい。

上記付加試薬は、エチレン結合に付加能力を有する付加試薬であって、上記一般式（1) で表される化合物を上記一般式（2) で表される酪酸エステル誘導体と分離可能な水溶性化合物等の付加物に変換する能力を有するものである。上記付加試薬としては特に限定されず、例えば、亜硫酸リチウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸カルシウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸アンモニゥム等の亜硫酸塩等を挙げることができる。これらは単独で使用してもよく、 2種以上を併用してもよい。これらのうち、経済性、工業的な入手のしゃすさ、処理効果等の面から、亜硫酸ナトリゥム又は亜硫酸力リゥムを用いることが好ましい。

上記付加試薬として亜硫酸塩を使用する場合、亜硫酸塩は、上記一般式（1) で表される化合物と、下記一般式（5)

S θ3 M

HO C H2 - CH - C H2 - C O OR ( 5 )

(式中、 Rは水素原子、系中に存在する陽性イオン種、又は、炭素数 1〜4の直鎖若しくは分岐したアルキル基を表し、 Μは水素原子、又は、系中に存在する陽性イオン種を表す。）で表される化合物等の付加物を形成する。上記一般式（5 ) で表される付加物は、上記一般式（2) で表される酪酸エステル誘導体とは、水溶性、沸点等の物性が大きく異なるため、通常工業的に実施される溶剤抽出、洗浄、蒸留等の簡便な精製操作により極めて容易に効率良く、上記混合物中から除去することが可能である。

上記付加試薬の使用量は、上記混合物中における上記一般式（1) で表される化合物の含有量、用いる付加試薬の種類等を考慮して適宜設定されるが、上記一般式（1 ) で表される化合物に対して、 1倍モル以上の過剰量であればよい。好ましくは、 1〜1 0倍モルである。

上記付加試薬による上記混合物の処理は、上記付加試薬と上記混合物とを混合することにより行われる。上記混合は、溶媒中で行うことが好ましい。

上記溶媒としては、水、又は、有機溶媒を用いることができる。上記有機溶媒としては特に限定されず、例えば、メタノ一ル、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、メトキシエタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、シクロへキサン等の炭化水素類；ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、メチルー t 一ブチルエーテル、ジメトキシェタン等のェ一テル類；酢酸ェチル、酢酸ブチル等のエステル類；塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類；ジメチルホルムアミド、ァセトアミド、ホルムアミド、ァセトニトリル等の含窒素有機溶媒；ジメチルスルホキシド等の含硫黄有機溶媒等を挙げることができる。水、及び、これらの有機溶媒は単独で使用してもよく、 2種以上を併用してもよい。これらの有機溶媒のうちの 1種若しくは 2種以上と水との混合溶媒を用いるか、又は、水を用いることが好ましく、 1種若しくは 2種以上の有機溶媒と水との混合溶媒を用いることがより好ましい。

上記溶媒の使用量は、用いる付加試薬の種類や使用量、用いる溶媒の種類等を考慮して適宜設定される。

上記付加試薬による処理の条件は、用いる付加試薬の種類や使用量、処理温度、処理時間にもよるが、強酸性や強塩基性下での処理は、上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体が加溶媒分解、加水分解、エステル交換等の副反応を受けやすいので、好ましくない。この観点から、例えば、上記溶媒として、有機溶媒と水との混合溶媒又は水を用いる場合には、上記付加試薬による処理の際の p Hは、通常、 p H 1〜： L 2、好ましくは、 p H 2〜l 1、更に好ましくは、 p H 3〜1 0、特に好ましくは、 p H 4〜9である。

上記付加試薬による処理の際の処理温度は、処理液の凝固点〜沸点の範囲内において処理時間等の他の条件に応じて適宜設定されるが、通常、 0〜 1 0 0 °Cであり、好ましくは、室温付近〜 9 0 °Cである。上記付加試薬による処理の時間は、ガスクロマトグラフィー、又は、高速液体クロマトグラフィーによるモニターにより決定することができるが、例えば、処理温度として好ましい室温付近〜 9 0 °Cで処理する場合には、通常、 5分〜 4時間である。

上記付加試薬による処理は、酸化等の副反応を極力抑制するために、窒素雰囲気下等の不活性雰囲気下で行われることが好ましい。

上記付加試薬による処理終了後は、溶剤抽出、洗浄、濃縮、晶析、蒸留等の通常の方法を単独で又は複合して実施する操作により、上記一般式（1 ) で表される化合物が上記付加試薬との付加物として除去され、高品質な上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体を採取することができる。この場合においては、上記付加物が分解しやすい条件は避けることが好ましい。

本発明においては、上記混合物の主成分である上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体が光学活性体である場合は、上記付加試薬による処理により得られる上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体も光学活性体となる。本発明は、また、下記一般式（3 )

(式中、 Rは、炭素数 1〜4の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表し、 Xは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルォキシ基、及び、置換若しくは無置換のフエニルスルフォニルォキシ基からなる群より選択される 1種の基を表す。）で表される化合物と、青酸塩とを反応させてなる上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体の製造方法であって、上記反応を、エチレン結合に付加能力を有する付加試薬であって、前記一般式（1 ) で表される化合物を前記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体と分離可能な付加物に変換する付加試薬の存在下で行う酪酸エステル誘導体の製造方法である。

すなわち、上記一般式（3 ) で表される化合物と青酸塩とを反応させることにより上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体を製造するにあたり、上記反応を、上述した付加試薬の存在下で行うことにより、高品質の上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体を得るものである。

上記一般式（3 ) で表される化合物としては特に限定されず、例えば、 4ークロロ一 3—ヒドロキシ酪酸メチルエステル、 4一クロ口 _ 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル、 4一クロロー 3—ヒドロキシ酪酸 n—プロピルエステル、 4ークロロ— 3—ヒドロキシ酪酸 i—プロピルエステル、 4—クロ口— 3—ヒドロキシ酪酸 n—ブチルエステル、 4—クロロー 3—ヒドロキシ酪酸 i—ブチルエステル、 4 _クロ口— 3—ヒドロキシ酪酸 s —ブチルエステル、 4一クロロー 3—ヒドロキシ酪酸 t—ブチルエステル、 4一ブロモ _ 3—ヒドロキシ酪酸メチルエステル、 4一ブロモ— 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル、 4ーブロモー 3—ヒドロキシ酪酸 n—プロピルエステル、 4一プロモ— 3—ヒドロキシ酪酸 i—プロピルエステル、 4 _ブロモ— 3—ヒドロキシ酪酸 n—ブチルエステル、 4—ブロモ— 3—ヒドロキシ酪酸 i—ブチルエステル、 4—ブロモ— 3—ヒドロキシ酪酸 s— ブチルエステル、 4—ブロモ _ 3—ヒドロキシ酪酸 t 一ブチルエステル、 4ーョード— 3—ヒドロキシ酪酸メチルエステル、 4—ョード— 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル、 4 _ョード _ 3—ヒドロキシ酪酸 n—プロピルエステル、 4—ョード— 3—ヒドロキシ酪酸 i 一プロピルエステル、 4—ョ一ド— 3—ヒドロキシ酪酸 n—ブチルエステル、 4—ョードー 3—ヒドロキシ酪酸 i 一ブチルエステル、 4—ョード— 3—ヒドロキシ酪酸 s —ブチルエステル、 4一ョ一ド—3—ヒドロキシ酪酸 t 一ブチルエステル、 4一メタンスルフォニルォキシ— 3—ヒドロキシ酪酸メチルエステル、 4—メタンスルフォニルォキシ— 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル、 4—メタンスルフォニルォキシ— 3—ヒドロキシ酪酸 n—プロピルエステル等を挙げることができる。

また、 4一メタンスルフォニルォキシ— 3—ヒドロキシ酪酸 i—プロピルエステル、 4一メタンスルフォニルォキシ— 3—ヒドロキシ酪酸 n—ブチルエステル、 4—メタンスルフォニルォキシ一 3—ヒドロキシ酪酸 i 一ブチルエステル、 4 一メタンスルフォニルォキシ一 3—ヒドロキシ酪酸 s—ブチルエステル、 4ーメタンスルフォニルォキシ一 3—ヒドロキシ酪酸 t—ブチルエステル、 4—フエ二ルスルフォニルォキシー 3—ヒドロキシ酪酸メチルエステル、 4 _フエニルスルフォニルォキシー 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル、 4一フエニルスルフォ二ルォキシー 3—ヒドロキシ酪酸 n—プロピルエステル、 4一フエニルスルフォ二ルォキシー 3—ヒドロキシ酪酸 i—プロピルエステル、 4一フエニルスルフォ二ルォキシー 3—ヒドロキシ酪酸 n _ブチルエステル、 4—フエニルスルフォニルォキシ _ 3—ヒドロキシ酪酸 i 一ブチルエステル、 4一フエニルスルフォニルォキシ— 3—ヒドロキシ酪酸 s—ブチルエステル、 4—フエニルスルフォ二ルォキシ— 3—ヒドロキシ酪酸 t—プチルエステル、 4 -トルエンスルフォニルォキシ - 3—ヒドロキシ酪酸メチルエステル、 4 -トルエンスルフォニルォキシ— 3― ヒドロキシ酪酸ェチルエステル、 4一トルエンスルフォニルォキシー 3—ヒドロキシ酪酸 n—プロピルエステル、 4一トルエンスルフォニルォキシ— 3—ヒドロキシ酪酸 i—プロピルエステル、 4一トルエンスルフォニルォキシ— 3—ヒドロキシ酪酸 n—ブチルエステル、 4 _トルエンスルフォニルォキシ— 3—ヒドロキシ酪酸 i—ブチルエステル、 4 -トルエンスルフォニルォキシ— 3—ヒドロキシ酪酸 s—ブチルエステル、 4一トルエンスルフォニルォキシ— 3—ヒドロキシ酪酸 t—プチルエステル等を挙げることができる。

これらのうち、経済性、工業的な入手のしゃすさ等の面から、 4一クロロー 3 ーヒドロキシ酪酸メチルエステル、 4—クロ口— 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル、 4一クロ口— 3—ヒドロキシ酪酸 n—プロピルエステル、 4一クロロー 3 ーヒドロキシ酪酸 i 一プロピルエステル、 4一クロロー 3—ヒドロキシ酪酸 n— ブチルエステル、 4一クロ口 _ 3—ヒドロキシ酪酸 i 一ブチルエステル、 4ークロロ一 3—ヒドロキシ酪酸 s—ブチルエステル、 4 _クロ口— 3—ヒドロキシ酪酸 t—ブチルエステル、 4—ブロモー 3—ヒドロキシ酪酸メチルエステル、 4 _ ブロモー 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル、 4—ブロモ— 3—ヒドロキシ酪酸 n—プロピルエステル、 4—ブロモー 3—ヒドロキシ酪酸 i 一プロピルエステル、 4ーブロモー 3—ヒドロキシ酪酸 n—ブチルエステル、 4—ブロモ— 3—ヒドロキシ酪酸 i 一ブチルエステル、 4一ブロモ— 3—ヒドロキシ酪酸 s—ブチルェステル、 4—ブロモー 3—ヒドロキシ酪酸 t一ブチルエステルを用いることが好ましく、 4一クロ口 _ 3—ヒドロキシ酪酸メチルエステル、 4—クロ口一 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル、 4—クロロー 3—ヒドロキシ酪酸 t一ブチルエステル、 4—ブロモ _ 3—ヒドロキシ酪酸メチルエステル、 4—ブロモ _ 3—ヒド口キシ酪酸ェチルエステル、 4一ブロモ— 3—ヒドロキシ酪酸 t一ブチルエステルを用いることがより好ましく、 4—クロ口— 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル、 4一プロモー 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステルを用いることが更に好ましい。

上記一般式（3 ) で表される化合物は、例えば、ジャーナルォブオーガ二ックケミストリ一 3 2巻、 3 8 8 8頁（ 1 9 6 7年）等に記載されているような対応するェピハロヒドリンのカルポアルコキシ化による方法、テトラへドロンレターズ 3 5巻 4 4号 8 1 1 9頁（1 9 9 4年）及び特開昭 6 4— 6 0 3 9 1号公報等に記載されているような対応する iS—ケトエステルを化学的又は酵素的に還元する方法、特表平 7— 5 0 0 1 0 5号公報等に記載されているような対応する i3、ァ—ジヒドロキシエステルをスルフォニル化する方法等に従つて製造することができる。

上記青酸塩としては特に限定されず、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等の青酸と無機塩基との塩；青酸とァミン等の有機塩基との塩等を挙げることができる。これらは単独で使用してもよく、 2種以上を併用してもよい。これらのうち、経済性、工業的な入手のしゃすさ等の面から、青酸と無機塩基との塩を用いるのが好ましく、シアン化ナトリゥム又はシアン化力リゥムを用いることがより好ましい。

上記青酸塩の使用量に特に制限はないが、上記一般式（3 ) で表される化合物の使用量に対して、 1〜2当量が好ましい。より好ましくは、 1〜 1 . 5当量、更に好ましくは、 1 . 1〜 1 . 4当量である。

上記付加試薬の使用量は、用いる付加試薬の種類等を考慮して適宜設定されるが、上記一般式（3 ) で表される化合物の使用量に対して、 0 . 0 1〜 1倍モルが好ましい。より好ましくは、 0 . 1〜0 . 5倍モルである。

上記付加試薬の存在下における上記一般式（3 ) で表される化合物と上記青酸塩との反応は、上記一般式（3 ) で表される化合物と上記青酸塩と上記付加試薬とを混合することにより行われる。上記混合は、溶媒中で行うことが好ましい。上記溶媒としては、水、又は、有機溶媒を用いることができる。上記有機溶媒としては特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、メトキシエタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、シクロへキサン等の炭化水素類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、メチルー t一ブチルエーテル、ジメトキシェタン等のエーテル類；酢酸ェチル、酢酸ブチル等のエステル類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類；ジメチルホルムアミド、ァセトアミド、ホルムアミド、ァセトニトリル等の含窒素有機溶媒；ジメチルスルホキシド等の含硫黄有機溶媒等を挙げることができる。水、及び、これらの有機溶媒は単独で使用してもよく、 2種以上を併用してもよい。これらの有機溶媒のうちの 1種若しくは 2種以上の水と相溶性を有する有機溶媒と水との混合溶媒を用いるか、又は、水を用いることが好ましく、 1種若しくは 2種以上の水と相溶性を有する有機溶媒と水との混合溶媒を用いることがより好ましい。

上記溶媒の使用量は、上記一般式（3 ) で表される化合物の種類や使用量、用いる青酸塩の種類や使用量、用いる付加試薬の種類や使用量、用いる溶媒の種類等を考慮して適宜設定されるが、上記一般式（3 ) で表される化合物の濃度が、：!〜 1 0 0 w/ v %となる量が好ましい。より好ましくは、 1 0〜5 0 wZ v % となる量である。

上記反応の際の反応温度は、反応液の凝固点〜沸点の範囲内において処理時間等の他の条件に応じて適宜設定されるが、通常、 0〜 1 0 0 °Cであり、好ましくは、室温付近〜 9 0 °Cである。

上記反応の際の反応時間は、ガスクロマトグラフィー、又は、高速液体クロマトグラフィ一によるモニターにより決定できるが、例えば、反応温度として好ましい室温付近〜 9 0 °Cで反応させる場合には、主反応の終了後更に付加物に変換する時間として、 5分〜 4時間余分に処理時間をとることが好ましい。

上記反応は、酸化等の副反応を極力抑制するために、窒素雰囲気下等の不活性雰囲気下で行われることが好ましい。

上記反応の後は、反応液を、溶剤抽出、洗浄、濃縮、晶析、蒸留等の通常の方法を単独で又は複合して実施する操作により、上記一般式（1 ) で表される化合物が上記付加試薬との付加物として除去され、高品質な上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体を採取することができる。この場合においては、上記付加物が分解しやすい条件は避けることが好ましい。

上記一般式（3 ) で表される化合物が光学活性体である場合は、上記一般式（ 3 ) で表される化合物の立体配置に対応する立体配置を有する上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体を得ることができる。

本発明は、また、上記一般式（3 ) で表される化合物と、青酸塩とを反応させてなる上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体の製造方法であって、上記反応を、流通法により行う上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体の製造方法である。

すなわち、上記一般式（3 ) で表される化合物と、上述した青酸塩とを反応させることにより上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体を製造するにあたり、上記反応を流通法により行うことにより、上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体を高収率で得るものである。

上記一般式（3 ) で表される化合物と上記青酸塩との反応は、大量の熱を発生するので温度のコントロールが困難であるが、上記反応を流通法により行うことにより温度のコントロールが可能となる。

上記流通法は、管状反応器、薄膜反応器、又は、多段槽型流通反応器を用いて行うことが好ましい。これらの反応器は、一般に、回分法又は半回分法での反応に通常用いられる攪拌機付き槽型反応器に比べ高い熱交換能力を有するため好ましい。

上記流通法による反応は、上記一般式（3 ) で表される化合物と上記青酸塩とを並流的に反応器に導入して反応器内で混合するか、又は、上記一般式（3 ) で表される化合物と上記青酸塩とを予め混合した後若しくは混合しつつ反応器に導入することにより行われる。この場合においては、溶媒中で混合、反応させることが好ましい。

上記流通法による反応において、反応混合物の流通速度は、上記一般式（3 ) で表される化合物の種類や使用量、用いる青酸塩の種類や使用量、用いる溶媒の種類や使用量、反応温度等に応じて適宜設定される。通常、反応混合物を反応器に 1回流通する間の滞留時間が、反応に要する時間と同等又はそれ以上となるように設定すればよいが、反応混合物を反応器に複数回流通させ、滞留時間の合計が、反応に要する時間と同等又はそれ以上となるように設定することもできる。上記流通法による反応において、用いる溶媒の種類及び使用量、反応温度、上記青酸塩の種類及び使用量、反応終了後の付加物の分離操作等は、上記に詳述した上記付加試薬の存在下における上記一般式（3 ) で表される化合物と上記青酸塩との反応の場合と同様である。また、上記一般式（3 ) で表される化合物が光学活性体である場合は、上記一般式（3 ) で表される化合物の立体配置に対応する立体配置を有する上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体を得ることができることも同様である。

また、上記流通法による反応を、上述した付加試薬の存在下において行うことにより、不純物である上記一般式（1 ) で表される化合物の混入量が極めて少ない上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体を、高収率で得ることができる。

上記付加試薬の使用量は、上記一般式（1 ) で表される化合物の含有量、用いる付加試薬の種類等を考慮して適宜設定されるが、上記一般式（3 ) で表される化合物の使用量に対して、 0 . 0 1〜1倍モルが好ましい。より好ましくは、 0 • 1〜0 . 5倍モルである。

上記付加試薬の存在下における上記流通法による反応は、上記一般式（3 ) で表される化合物と上記青酸塩と上記付加試薬とを並流的に反応器に導入して反応器内で混合するか、又は、上記一般式（3 ) で表される化合物と上記青酸塩と上記付加試薬とを予め混合した後若しくは混合しつつ反応器に導入することにより行われる。この場合においては、溶媒中で混合、反応させることが好ましい。以上、詳述したように、 ①上記一般式（1 ) で表される化合物を不純物として含有し、上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体を主成分として含有する混合物を、エチレン結合に付加能力を有し、上記一般式（1 ) で表される化合物を上記一般式（2 ) で表される酪酸エステル誘導体と分離可能な付加物に変換する付加試薬により処理する（上記一般式（3 ) で表される化合物と青酸塩とを上記付加試薬の存在下で反応させる方法を含む）、 ②上記一般式（3 ) で表される化合物と青酸塩とを流通法で反応させる、の二つの方法のうち、上記①の方法を行うことにより、不純物である上記一般式（1) で表される化合物の含有量が極めて少ない高品質な上記一般式（2) で表される酪酸エステル誘導体を得ることができる。また、上記②の方法を行うことにより、上記一般式（2) で表される酪酸エステル誘導体を高収率で得ることができる。また更に、上記①及び上記 ②の方法を複合して行うことにより、不純物である上記一般式（1) で表される化合物の含有量が極めて少ない高品質の上記一般式（2) で表される酪酸エステル誘導体を高収率で得ることができる。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。

以下の実施例においては、エチレン結合に付加能力を有する付加試薬での処理に供する上記一般式（2) で表される酪酸エステル誘導体として、（R) — 4一シァノ _ 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル（一般式（2) において R =ェチル基）を用い、青酸塩との反応に供する上記一般式（3) で表される化合物として、 (S) _ 4一クロ口— 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル（一般式（3) において、 X =塩素原子、 R =ェチル基）を用いた。

なお、以下の実施例中に記載されている 4ーヒドロキシクロトン酸ェチルエステル（一般式（1) において R =ェチル基）、 4ーシァノー 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル及び 4一クロロー 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステルの生成量及び含有量の測定には次の分析系を用いた。

高速液体クロマトグラフィー（HP L C) ：

装置： UV検出器付き HP LCシステム

カラム充填剤：ォクチルシリル化シリカゲル（Φ 5 ΠΙ)

カラムサイズ： 4. 6mmX 2 5 Omm

移動層： HPLC用ァセトニトリル 1 8部 + H P L C用蒸留水 8 2部カラム温度： 2 5土 1°C

流速： 1. OmL/分検出器： UV 205 nm

保持時間： 4ーヒドロキシクロトン酸ェチルエステル約 9〜 10分

4—シァノ _ 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル約 8分

4—クロ口— 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル約 15分実施例 1

4—ヒドロキシクロトン酸ェチルエステルを 5. 2 w/w% (4—シァノ— 3 ーヒドロキシ酪酸ェチルエステルに対する重量比（以下同様））含有する 4ーシァノ— 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル 10. 6 gと酢酸ェチル 25. 2 gを混合した。この混合物 10. l gをとり、水 10. 2 g及び亜硫酸ナトリウム 1 . 0 gを加え、室温にて攪拌し 4時間処理した。塩化ナトリウム 3. 2 gを加え水層を塩化ナトリウムにてほぼ飽和させた。

酢酸ェチル層中の 4一シァノ— 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステルの回収率は 93%、 4—ヒドロキシクロトン酸ェチルエステルの含有量は 0. 01wZw% ( 4ーシァノー 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステルに対する重量比（以下同様）、除去率 99. 9 %) であった。

4—ヒドロキシクロトン酸ェチルエステル

'H-NMR (CDC I s 、 400MHz)

σ ： 1. 29 (3H、 t) 、 2. 75 (1H、 b r) 、 4. 20 (2H、 q ) 、 4. 33 (2H、 b r) 、 6. 09 ( 1 H、 m) 、 7. 03 ( 1 H、 m) 1³C -NMR (CDC I s 、 100MHz)

σ : 14. 22、 60. 53、 61. 81、 120. 13、 147. 04、 166. 62

実施例 2

実施例 1において、亜硫酸ナトリウム 1. 0 gに代え、亜硫酸カリウム 1. 1 gを用いて実施例 1と同様の操作を行った。

酢酸ェチル層中の 4ーシァノー 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステルの回収率は 94%、 4—ヒドロキシクロトン酸ェチルエステルの含有量は 0. 01w/w% (除去率 99. 9 %) であった。

比較例 1 実施例 1において、亜硫酸ナトリウム 1. 0 gの添加を行わずに、実施例 1と同様の操作を行った。

酢酸ェチル層中の 4一シァノ _ 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステルの回収率は 94%、 4—ヒドロキシクロトン酸ェチルエステルの含有量は 5. 5 w/w% ( 除去率 0. 6%) であった。

実施例 3

4一クロ口— 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル 10. 0 g (純度 92%) 、青酸ナトリウム 3. 0 g、亜硫酸ナトリウム 1. 4 g、水 17. 6 g及びホルムアミド 15. 0 gを混合し、 60°Cで攪拌し 2時間反応させた後、室温まで放冷した。

4—シァノー 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステルの収率は 67 %、 4—ヒドロキシクロトン酸ェチルエステルの含有量は 0. 08w/w% (4—シァノ— 3— ヒドロキシ酪酸ェチルエステルに対する重量比（以下同様））であった。

実施例 4

実施例 3において、亜硫酸ナトリウムお 4 gに代え、亜硫酸カリウム 1. 8 gを用い、実施例 3と同様の操作を行った。

4—シァノ _ 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステルの収率は 66 %、 4—ヒドロキシクロトン酸ェチルエステルの含有量は 0. 03wZw%であった。

比較例 2

実施例 3において、亜硫酸ナトリウム 1. 4 gの添加を行わずに、実施例 3と同様の操作を行った。

4 _シァノ _ 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステルの収率は 69%、 4—ヒドロキシクロトン酸ェチルエステルの含有量は 3. 3w/w%であった。

実施例 5

比較例 2の操作により得られた 4ーヒドロキシクロトン酸ェチルエステル 3. 3wZw%の混入する反応混合物を 15. 0 gとり、亜硫酸ナトリウム 0. 6 g を加え、室温にて 4時間攪拌処理した。

4—シァノ— 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステルの回収率は 93%、 4—ヒドロキシクロトン酸ェチルエステルの含有量は 0. 46wZw% (除去率 85%) であった。

実施例 6

実施例 5において、亜硫酸ナトリウム 0. 6 gに代え、亜硫酸カリウム 0. 6 gを用い、実施例 5と同様の操作を行った。

4一シァノ— 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステルの回収率は 98%、 4—ヒドロキシクロトン酸ェチルエステルの含有量は 0. 06w/w% (除去率 98%) であった。

実施例 7

氷冷しつつ、 4_クロロー 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル 36. 0 g (純度 92%) 、青酸ナトリウム 13. 0 ^、水32. 0 g及びホルムアミド 74. 5 gを混合した。この混合物を直ちに、 80°Cに温調された内径 5mmX長さ 1 mの反応管に約 5mLZ分で流通させた。流通後の反応液は直ちに氷冷した。反応液中の 4—シァノー 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステルを高速液体クロマトグラフィ一にてモニタ一しつつ、繰り返し反応管に流通させた。 8度反復流通させた時点で収率が最大に達した。

4ーシァノー 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステルの収率は 85. 0 %であった。 4ーヒドロキシクロトン酸ェチルエステルの含有量は 1. 3wZw%であった比較例 3

4一クロ口 _ 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル 36. 0 g (純度 92%) をホルムアミド 74. 5 gと混合し、 80°Cに温調した。この混合物に攪拌下、青酸ナトリウム 13. 0 gの水溶液（水 32. 0 g) を約 50分かけ滴下し反応させた。滴下終了後 80°Cにて更に約 1時間反応させた。

4一シァノ _ 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステルの収率は 77. 5 %であった比較例 4

青酸ナトリウム 13. O g、ホルムアミド 74. 5 g及び水 32. 0 gを混合し、 80°Cに温調した。この混合物に攪拌下、 4—クロロー 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル 36. O g (純度 92%) を約 50分かけ滴下し反応させた。滴下終了後 80°Cにて更に約 1時間反応させた。

4—シァノ— 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステルの収率は 55. 4%であった実施例 8

氷冷しつつ、 4一クロ口—ヒドロキシ酪酸ェチルエステル 36. 0 g (純度 9 2%) 、青酸ナトリウム 1 1. 0 g、亜硫酸ナトリウム 25. 0 g、水 2 1. 5 g及びホルムアミド 85. O gを混合した。この混合物を直ちに、 80°Cに温調された内径 5mmX長さ lmの反応管に約 5mLZ分で流通させた。流通後の反応液は直ちに氷冷した。反応液中の 4ーシァノー 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステルを高速液体クロマトグラフィ一にてモニタ一しつつ、繰り返し反応管に流通させた。 8度の反復流通で 4—シァノ— 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステルの収率は 85. 4%で最大に達した。

この時、 4ーヒドロキシクロトン酸ェチルエステルの含有量は 0. 07wZw %であった。産業上の利用可能性

本発明の酪酸エステル誘導体の製造方法は、上述の通りであるので、不純物である上記一般式（1) で表される化合物の混入量の極めて少ない高品質の上記一般式（2) で表される酪酸エステル誘導体を、簡便で経済的で生産性よくかつ高収率で得ることができる。

Claims

請求の範囲

1. 下記一般式（1)

(式中、 Rは、炭素数 1〜4の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。）で表される化合物を不純物として含有し、下記一般式（2)

0H

NC、 ^^C00R ( ² ) (式中、 Rは、前記と同じ。）で表される酪酸エステル誘導体を主成分として含有する混合物を、

エチレン結合に付加能力を有する付加試薬であって、前記一般式（1) で表される化合物を前記一般式（2) で表される酪酸エステル誘導体と分離可能な付加物に変換する付加試薬

により処理することを特徴とする前記一般式（2) で表される酪酸エステル誘導体の製造方法。

2. Rは、ェチル基又は t一ブチル基である請求の範囲 1記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

3. Rは、ェチル基である請求の範囲 2記載の酪酸エステル誘導体の製造方法

4. 付加物は、水溶性化合物である請求の範囲 1、 2又は 3記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

5. 付加試薬は、亜硫酸塩である請求の範囲 1、 2又は 3記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

6. 付加試薬は、亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸カリウムである請求の範囲 5記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

7. 一般式（2) で表される酪酸エステル誘導体は、光学活性体である請求の範囲 1、 2、 3、 4、 5又は 6記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

8. 下記一般式（3)

0H

X、 ,C00R ( 3)

(式中、 Rは、炭素数 1〜4の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表し、 Xは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルォキシ基、及び、置換若しくは無置換のフエニルスルフォニルォキシ基からなる群より選択される 1種の基を表す。）で表される化合物と、青酸塩とを反応させてなる下記一般式（2)

0H

NC、 00R ( ² ) (式中、 Rは、前記と同じ。）で表される酪酸エステル誘導体の製造方法であつて、

前記反応を、エチレン結合に付加能力を有する付加試薬であって、下記一般式（ 1)

(式中、 Rは、前記と同じ。）で表される化合物を前記一般式（2) で表される酪酸エステル誘導体と分離可能な付加物に変換する付加試薬の存在下で行うことを特徴とする前記一般式（2) で表される酪酸エステル誘導体の製造方法。

9. Rは、ェチル基又は t一ブチル基である請求の範囲 8記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

10. Rは、ェチル基である請求の範囲 9記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

1 1. 付加物は、水溶性化合物である請求の範囲 8、 9又は 10記載の酪酸ェステル誘導体の製造方法。

12. 付加試薬は、亜硫酸塩である請求の範囲 8、 9又は 10記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

13. 付加試薬は、亜硫酸ナトリゥム又は亜硫酸力リゥムである請求の範囲 1 2記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

14. Xは、塩素原子又は臭素原子である請求の範囲 8、 9、 10、 1 1、 1 2又は 13記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

15. Xは、塩素原子である請求の範囲 14記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

16. 青酸塩は、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムである請求の範囲 8、 9、 10、 1 1、 12、 13、 14又は 15記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

17. 青酸塩は、シアン化ナトリウムである請求の範囲 16記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

18. 一般式（3) で表される化合物、及び、一般式（2) で表される酪酸ェステル誘導体は、光学活性体である請求の範囲 8、 9、 10、 1 1、 12、 13 、 14、 1 5、 16又は 17記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

19. 下記一般式（ 3 ) 0H

X、 ^{( 3 )}

0H

NC^ X00R ^{( 2 )}

(式中、 Rは、前記と同じ。）で表される酪酸エステル誘導体の製造方法であつて、

前記反応を、流通法により行う

ことを特徴とする前記一般式（2) で表される酪酸エステル誘導体の製造方法。

20. 流通法を、管状反応器、薄膜反応器、及び、多段槽型流通反応器からなる群より選択される反応器を用いて行う請求の範囲 19記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

21. 反応器は、管状反応器である請求の範囲 20記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

22. 反応器は、薄膜反応器である請求の範囲 20記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

23. Rは、ェチル基又は t—ブチル基である請求の範囲 19、 20、 21又は 22記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

24. Rは、ェチル基である請求の範囲 23記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

25. Xは、塩素原子又は臭素原子である請求の範囲 19、 20、 2 1、 22 、 23又 24記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

26. Xは、塩素原子である請求の範囲 25記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

27. 青酸塩は、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムである請求の範囲 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25又は 26記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

28. 青酸塩は、シアン化ナトリウムである請求の範囲 27記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

29. —般式（3) で表される化合物、及び、一般式（2) で表される酪酸ェステル誘導体は、光学活性体である請求の範囲 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27又は 28記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

30. 反応を、エチレン結合に付加能力を有する付加試薬であって、下記一般式（1)

HOCH2 -CH = CH-COOR (1)

(式中、 Rは、前記と同じ。）で表される化合物を下記一般式（2) OH

NC、 00R ( )

(式中、 Rは、前記と同じ。）で表される酪酸エステル誘導体と分離可能な付加物に変換する付加試薬の存在下で行う請求の範囲 19、 20、 21、 22、 23 、 24、 25、 26、 27、 28又は 29記載の酪酸エステル誘導体の製造方法

3 1. 付加物は、水溶性化合物である請求の範囲 30記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

32. 付加試薬は、亜硫酸塩である請求の範囲 30記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。

33. 付加試薬は、亜硫酸ナトリゥム又は亜硫酸力リゥムである請求の範囲 3 2記載の酪酸エステル誘導体の製造方法。