CZ319599A3

CZ319599A3 - Způsob přípravy derivátů esterů kyseliny máselné

Info

Publication number: CZ319599A3
Application number: CZ19993195A
Authority: CZ
Inventors: Shigeki Kunihiro; Fumihiko Kano; Natsuki Mori
Original assignee: Kaneka Corporation
Priority date: 1998-08-20
Filing date: 1998-08-20
Publication date: 2000-01-12

Abstract

Cílemvynálezuje nalezení postupu výroby derivátů esterů kyselinymáselné obecného vzorce /2/, kteréjsou schopné odstranit různé znečišťující vedlejší produkty,jejichž tvorbě natí fy možno předejít postupy podle dosavadního stavu techniky, fy' zejména sloučeninu obecného,vzorce /1/, s dohrou účinností. ‘Aj; Způsob výroby derivátů esterů kyselinymáselné obecného vzorce 2, kletý zahrnuje zpracování směsi obsahující sloučeninu obecného vzorce 1 adičnímreakčnímčinidlem, schopnýmadoval se nauvedenou ethylenickou vazbu, a tímpřevést sloučeninu obecného vzorce 1 na adiční produkt, kletýjemožno snadno oddělit od uvedeného derivátu esteru kyselinymáselné obecného vzorce 2, a dále způsob výroby derivátu esterukyselinymáselné obecného vzorce 2, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce 3 se sob kyseliny kyanovodíkové průtokovoumetodou HOCH2 “ CH=CH-COOR (1)

Description

Oblast techniky e*

Vynález se týká způsobu přípravy derivátů esterů kyseliny máselné obecného vzorce (2) :

OH

NCý/fy/COOR ⁽² ’ ve kterém :

R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

Tyto výše uvedené deriváty esterů kyseliny máselné obecného vzorce (2) jsou důležitými klíčovými meziprodukty pro přípravu náročných chemických látek, jako jsou například farmaceutické látky, přičemž jako příklad je možno uvést antihyperlipidemické činidlo atorvastatin následujícího obecného vzorce (4):

• · * · · · ···· · • · ’ · · · · · · · '· ·· · • · ····'· · ··· · ··· ··· viz publikace Japanese Kohyo Publication Hei-7-500105, a další agrochemické látky.

Dosavadní stav techniky

Z dosavadního stavu techniky je znám postup přípravy derivátů esterů kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2), při kterém se do reakce uvádí sloučeniny následujícího obecného vzorce (3):

OH

X^Á^COOR <3)

ve kterém :

R má stejný význam jako bylo výše uvedeno, a

X znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnuj ícího atom chloru, atom bromu, atom jodu, methansulfonyloxyskupinu a substituovanou nebo nesubstituovanou fenylsulfonyloxy skupinu, se solí kyseliny kyanovodíkové.

Konkrétněji je možno uvést, že obvyklý běžně známý technologický postup buďto zahrnuje reakci ethylesteru kyseliny 4-brom-3-hydroxymáselné nebo nebo ethylesteru kyseliny 4-toluensulfonyloxy-3-hydroxymáselné s kyanidem sodným (viz publikace Japanese Kohyo Publication Hei-7-500105) nebo zahrnuje reakci ethylesteru kyseliny 4-chlor-3-hydroxymáselné, n-butylesteru kyseliny 4-chlor-3-hydroxymáselné nebo. t-butylesteru kyseliny 4-chlor-3-hydroxymáselné s kyanidem sodným (viz publikace í*

Kokai Publication Hei-5-331128) .

Ovšem literární odkazy popisující tyto výše uvedené postupy jsou poněkud zdrženlivé pokud se týče nečistot vyskytujících se jako znečišťující látky v těchto výsledných derivátech jako produktech uvedených postupů, metod inhibování vzniku těchto znečištěnin nebo metod odstraňování těchto nečistot z produktů, resp. procesu.

Autoři předmětného vynálezu podrobně prozkoumali publikované postupy podle podle dosavadního stavu techniky a zjistili, že při provádění těchto běžně známých postupů dochází nevyhnutelně k vedlejší tvorbě sloučeniny obsahující ethylenickou vazbu, jako je například následující sloučenina obecného vzorce (1):

H0CH₂-CH=CH-C00R (1) ve kterém R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a kromě toho že z tohoto vedlejšího produktu obsahujícího ethylenickou vazbu jako prekurzoru vznikají další znečišťující látky.

Kromě toho bylo podle předmětného vynálezu zjištěno, že běžné rutinní čistící procesy, jako je například extrakce, promývání, destilace a krystalizace, nejsou dostatečně účinné k tomu, aby se při nich dosáhlo odstranění výše uvedené sloučeniny obsahující ethylenickou vazbu, a kromě toho navíc dochází při provádění těchto čistících postupů k velkým ztrátám derivátu esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2), atd. Podle předmětného vynálezu tedy bylo zjištěno, že i když se při těchto postupech aplikují všeobecně známé a snadno proveditelné

- 4 • · «· ·· · · • · · · · ···'· • · · · '· · · · * • · * · · · · · ······ • ·.· · · · 'Μ obvyklé čistící postupy, popsané ve výše citovaných literárních odkazech, je velice obtížné vyrobit derivát esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2) ve vysokém výtěžku, ekonomicky schůdným a přijatelným způsobem a dostatečně vysokém stupni kvality, přičemž by se získal produkt, který by byl vhodný pro použití jako meziprodukt při přípravě náročných chemických látek, jako jsou například farmaceutické látky a agrochemické látky.

Kromě toho je třeba uvést, že reakce mezi výše uvedenou sloučeninou obecného vzorce (3) a uvedenou solí kyseliny kyanovodíkové probíhá prudkým exotermickým způsobem, takže i když vsázkový postup, při kterém se do , reaktoru přivede celkové množství obou reakčních látek, to znamená výše uvedené sloučeniny obecného vzorce (3) a soli kyseliny kyanovodíkové, je snadno proveditelný a reakci je možno tímto způsobem provést kontrolovaným způsobem najednou při kontrolované reakční teplotě v malém laboratorním sfc v v z , | měřítku, nebot za těchto podmínek je snadné odvést reakční i

| teplo, nedá se tento postup aplikovat na velký v průmyslovém | měřítku prováděný proces, při kterém je velice obtížné

I kontrolovat reakční teplotu vzhledem k tomu, že se ř v reakčním systému rychle zvyšuje teplota v důsledku vývinu íy reakčního tepla, a kromě toho je třeba uvést, že občasné ř t íf vybuchování reakční směsi v důsledku utajeného varu činí tento proces obtížně zvládnutelným jak po stránce bezpečnosti tak i z hlediska ekonomického provedení reakce, neboř je třeba vzít v úvahu, že provádění této reakce zahrnuje použití soli kyseliny kyanovodíkové, která je, vysoce toxická. Dále je třeba uvést, že při polo-vsázkovém postupu, který zahrnuje přivedení buďto sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (3) nebo soli kyseliny kyanovodíkové předem do reaktoru před zavedením druhé •\í

z těchto látek, nastavení reakční teploty na požadovanou úroveň a postupné přivádění druhé reakční složky, je sice možno kontrolovat rychlost vývinu reakčního tepla a tím provedení této reakce způsobem, při kterém se vhodným způsobem kontroluje reakční teplota, ovšem podle předmětného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že reakční výtěžek je v tomto případě velice nízký, a dokonce nižší než je výtěžek dosažený při provádění vsázkového postupu v laboratorním měřítku.

Z výše uvedeného rozboru je patrné, že až do současnosti není známa žádná metoda přípravy derivátů esterů kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2), při které by byla potlačována vedlejších znečišťujících produktů ani účinný čistící postup, při kterém by bylo možno odstranit výše uvedené nečistoty z vyráběných derivátů esterů kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2), a z tohoto důvodu se jeví jeví jako mimořádně důležité nalézt metodu výroby derivátů esterů kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2), které by byly získávány ve vysokém stupni kvality, buďto prosté výše uvedených znečišťujících látek nebo obsahující pouze minimální podíl těchto znečišťujících látek, ve vysokém výtěžku a ekonomicky vhodným způsobem, který by bylo možno provést v průmyslovém rozsahu.

Podstata vynálezu

Vzhledem k rozboru dosavadního stavu techniky je cílem předmětného vynálezu nalézt postup výroby derivátů esterů kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2), při kterém by bylo možno odstranit různé znečišťující látky, představující vedlejší produkty tohoto procesu, , j ej ichž ί» tvorbě není možno zamezit při provádění obvyklých metod známých z dosavadního stavu techniky, přičemž zejména se to týká sloučenin výše uvedeného obecného vzorce (1), a dále postup prováděný s vysokou účinnosti. Dalším cílem předmětného vynálezu je nalézt postup výroby derivátů esterů kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2), jehož provedení je výhodné, postup, který probíhá ekonomickým způsobem, který umožňuje dosáhnout vysokého výtěžku produktu a který je přitom vysoce produktivní.

Předmětný vynález se týká postupu výroby derivátů esterů kyseliny máselné obecného vzorce (2) :

OH

N(kA^^{C00R (2)}

ve kterém má R stejný význam jako bylo uvedeno shora, jehož podstata spočívá v tom, že se zpracovává směs obsahující sloučeninu obecného vzorce (1):

H0CH₂-CH=CH-C00R (1) ve kterém :

R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako znečišťující složku, a derivát esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2) jako hlavní složku reakční směsi tak, že se přidá reakční činidlo, které je schopné jako takové adovat se na ethylenickou vazbu a tím převést tuto uvedenou sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce (1) na adiční produkt, který je možno oddělit od tohoto derivátu esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2).

Postup podle vynálezu bude v dalším popisu popsán detailněj i.

Postup výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle předmětného vynálezu zahrnuje zpracovávání směsi, která obsahuje výše uvedenou sloučeninu obecného vzorce (1) jako znečišťující složku reakční směsi a výše uvedený derivát esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2) jako hlavní složku reakční směsi, specifikovaným adičním reakčním činidlem a regenerování derivátu esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2) ve vysokém stupni kvality z uvedené reakční směsi, což probíhá výhodným a ekonomickým způsobem, ve vysokém výtěžku a při vysoké produktivitě.

Výše uvedená směs není co do složení nijak zvlášť omezována, s tou podmínkou, že obsahuje sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce (1) jako znečišťující složku reakční směsi a derivát esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2) jako hlavní složku reakční směsi, což znamená, že toto řešení zahrnuje přítomnost výše uvedeného derivátu esteru kyseliny máselné obecného vzorce (2) získaného jako vyčištěná látka, například jako destilát nebo jako krystalický lyofilizát, dále přítomnost derivátu esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2) získaného jako jako surový produkt, například jako koncentrát, a dále přítomnost derivátu esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2) získaného jako roztok, jako například reakční směs vznikající při výrobě tohoto derivátu nebo jako rozpouštědlový extrakt této ('T

A *

v.

i''

·· ·· ·· 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·

9 9 · · .· · · 9 9 9

9 999 9 9 9 999 · 999 999

9 .9 9 9 ' 9· 9 9 ·· ·· 99 99 99 99 reakční směsi, čímž ovšem není rozsah předmětného vynálezu nijak omezován.

Derivát esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2), představující hlavní složku uvedené reakční směsi, není co do typu jednotlivých látek nijak omezován, přičemž mezi tyto látky, kromě jiných dalších látek, je možno například zařadit methylester kyseliny 4-kyano-3-hydroxymáselné, ethylester kyseliny

4-kyano-3-hydroxymáselné, n-propylester kyseliny

4-kyano-3-hydroxymáselné, i-propylester kyseliny

4-kyano-3-hydroxymáselné, n-butylester kyseliny

4-kyano-3-hydroxymáselné, i-butylester kyseliny

4-kyano-3-hydroxymáselné, s-butylester kyseliny

4-kyano-3-hydroxymáselné, a t-butylester kyseliny

4-kyano-3-hydroxymáselné. Tento derivát esteru kyseliny máselné může mít svoj i hydroxylovou skupinu chráněnou alkylovou skupinou, acylovou skupinou nebo jinými chránícími skupinami.

Výše uvedeným přidávaným reakčním činidlem je reakční činidlo schopné adovat jako takové ethylenickou vazbu a převést výše uvedenou sloučeninu obecného vzorce (1) na adiční produkt, jako je například ve vodě rozpustný adiční sloučenina, která může být snadno oddělena od uvedeného derivátu esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2).

Rozsah těchto možných použitelných reakčních činidel není nijak zvlášť omezen, přičemž mezi tyto látky je možno zařadit soli kyseliny siřičité, jako je například siřičitan lithný, siřičitan sodný, siřičitan draselný, hydrogensiřičitan sodný, hydrogensiřičitan draselný, • ·' * · 9 · 9 * · · · · • Ι· · · · ' · 9 '· · >· · 9 · · 9 9 '9 9 9 «999 siřičitan vápenatý siřičitan hořečnatý a siřičitan amonný, a podobné další látky. Tyto soli kyseliny siřičité je možno použít samotné nebo v kombinaci, to znamená dvě nebo více těchto látek. Z výše uvedených sloučenin je výhodné použití siřičitanu sodného a siřičitanu draselného, a sice z toho fí důvodu, že jsou tyto sloučeniny cenově přijatelné, dále jsou běžně dostupné a při zpracovávání postupem podle vynálezu maj i potřebnou účinnost.

V případech, kdy se použije siřičitan jako uvedené adiční reakční činidlo, tvoří tento siřičitan se sloučeninou výše uvedeného obecného vzorce (1) adiční produkt, například sloučeninu dále uvedeného obecného vzorce (5) :

SOýl

I (5) hoch₂-ch-ch₂-coor ve kterém :

R znamená atom vodíku, kation přítomný v systému nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

M znamená atom vodíku nebo kation přítomný v systému. Výše uvedený produkt obecného vzorce (5) je natolik odlišný ' od derivátu esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2), co se týče rozpustnosti ve vodě, teploty varu é a jiných fyzikálně-chemických vlastnosti, že může být oddělen od uvedené reakční směsi snadným a vysoce efektivním způsobem, přičemž se použijí všeobecně známé a vhodné průmyslové čistící postupy, jako,je například extrakce rozpouštědlem, promývání, destilace a podobné další čistící postupy.

·· ·· ·· 4 4 4·' 44

4' 44 4 4 44 4 · 4 4 4 '4 4 4 4 4 4 4 '4 '4 4 · · 444 4 4 4 4·4 · 4·4 444

4 4 4 4 4 4 /·

14 4 »4 '4 4 4 4 44

Množství použitého výše uvedeného adičního činidla je možno libovolně zvolit podle množství sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (1) a podle typu použitého adičního reakčního činidla, kromě jiných parametrů, ovšem všeobecně je možno uvést, že je všeobecně výhodné použít ekvimolární množství nebo přebytkové množství tohoto adičního činidla, ve výhodném provedení podle vynálezu 1 až 10 molárních ekvivalentů tohoto reakčního činidla vzhledem k množství sloučeniny obecného vzorce (1).

Zpracování uvedené reakční směsi tímto adičním reakčním činidlem je možno provést tak, že se smíchá toto adiční reakční činidlo s uvedenou směsí. Toto smíchání se ve výhodném provedení podle vynálezu provádí v rozpouštědle.

Tímto výše uvedeným rozpouštědlem může být například voda nebo organické rozpouštědlo. Toto organické rozpouštědlo není omezováno na nějaký typ látek, přičemž do skupiny těchto organických rozpouštědel je možno zahrnout alkoholy, jako je například methanol, ethanol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, ethylenglykol, methoxyethanol, atd., dále uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, cyklohexan, atd., dále ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, methyl-t-butylether, dimethoxyethan, atd.., dále estery, jako je například ethylester kyseliny octové, butylester kyseliny octové, atd., dále halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform, atd., ketony, jako je například aceton, methylethylketon, atd., dále organická rozpouštědla obsahující dusík, jako je například dimethylformamid, acetamid, formamid, acetonitril, atd., a organická rozpouštědla obsahující síru, jako je například dimethylsulfoxid, a podobná další rozpouštědla. Vodu a další ··

4* 44 44 '44

44 4 · « · 4 • ·'· Φ 4444 · 4*4 · ··'* 4·'4 •4 4 '4.4 · 4 4 * 4 4 4 ϊ-

výše uvedená organická rozpouštědla je možno použít jako samotná nebo v kombinaci. Ovšem ve výhodném provedení podle vynálezu je vhodné použít buďto směs rozpouštědel obsahujících jedno nebo více organických rozpouštědel a vodu nebo samotnou vodu. Podle ještě výhodnějšího provedení podle vynálezu se používá směs rozpouštědel obsahující jedno nebo více organických rozpouštědel a vodu.

Množství tohoto rozpouštědla je možno libovolně zvolit podle druhu a množství použitého výše uvedeného adičního reakčního činidla, přičemž je třeba vzít v úvahu rovněž druh tohoto použitého rozpouštědla.

Podmínky provádění tohoto zpracovávání reakční směsi uvedeným adičním reakčním činidlem závisí na druhu a množství uvedeného použitého adičního reakčního činidla a na teplotě zpracovávání a rovněž tak na zvolené době zpracovávání, přičemž zpracovávání za silných acidických podmínek nebo za silně bazických podmínek není doporučováno neboť derivát esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2) je za těchto podmínek náchylný podléhat vedlejším reakcím, jako je například solvolýza nebo hydrolýza a transesterifikace. Z tohoto hlediska, jestliže se použije jako rozpouštědlo směs rozpouštědel sestávající z organického rozpouštědla a. vody nebo se použije samotné vody jako rozpouštědla, potom hodnota pH tohoto systému, který se zpracovává uvedeným adičním reakčním činidlem, je obvykle v rozmezí od pH 1 do pH 12, ve výhodném provedení je hodnota tohoto pH v rozmezí od 2 do 11 a podle ještě výhodnějšího provedení je hodnota tohoto pH v rozmezí od 3 do 10, přičemž podle zejména výhodného provedení je hodnota pH v rozmezí od 4 do 9 .

·♦· f· « »· • ί· ♦ · • I* ·*· »> .··*

Teplotu tohoto zpracovávání reakční směsi výše uvedeným adičním reakčním činidlem je možno libovolně zvolit podle požadované doby zpracovávání a podle dalších faktorů tak, aby se tato teplota pohybovala v rozmezí od teploty tuhnutí až do teploty varu tohoto zpracovávaného systému, ovšem obvykle se tato teplota pohybuje v rozmezí od 0 do 100 °C a podle výhodného provedení je tato teplota v rozmezí od přibližně teploty místnosti do 90 °C.

Průběh zpracovávání reakční směsi uvedeným adičním reakčním činidlem je možno monitorovat metodou plynové chromatografie nebo vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, přičemž se doba zpracovávání může pohybovat obvykle od 5 minut do 4 hodin v případě, že se zpracovávání například provádí v intervalu uvedených výhodných teplot od teploty místnosti do 90 °C.

K tomu aby byly potlačeny v míře co možná nejvyšší vedlejší reakce, jako je například oxidace, se toto zpracovávání reakční směsi uvedeným adičním reakčním činidlem ve výhodném provedení provádí pod atmosférou inertního plynu, jako například pod atmosférou dusíku.

Po dokončení výše uvedeného zpracovávání reakční směsi tímto adičním reakčním činidlem, se takto získaná směs vyčistí za použití jedné metody nebo kombinace vhodných rutinně prováděných čistících postupů, jako je například rozpouštědlová extrakce, promývání, koncentrování, krystalizace a destilace, přičemž při tomto postupu se· sloučenina obecného vzorce (1) odstraní ve formě adičního produktu s tímto uvedeným adičním reakčním činidlem, takže se tímto způsobem získá derivát esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2) ve vysokém stupni kvality. Při ···· ·'« «· 44 44 ·» '44 · 'i 4 4 4 4 >4 4

4 4 4 4 4 4 4 '4 1

4 444 · · 4 .·>· 4 4 4

4 4 4 4 .4

4 >4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 provádění tohoto postupu je výhodné předejít použití podmínek, za kterých by mohl být tento adiční produkt snadno rozložen.

Při provádění postupu podle předmětného vynálezu, v případech, kdy je derivát esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2) jako hlavní komponenta uvedené reakční směsi ve formě opticky aktivní sloučeniny, potom je derivát esteru kyseliny máselné tohoto obecného vzorce (2) získatelný po zpracování uvedeným adičním reakčním činidlem rovněž ve formě opticky aktivní sloučeniny.

Předmětný vynález se dále týká postupu přípravy derivátu esteru kyseliny máselné obecného vzorce (2), který zahrnuje reakcí sloučeniny obecného vzorce (3) :

OH

X^/Á/COOR ⁽³⁾ · ve kterém :

R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

X znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnuj ícího atom chloru, atom bromu, atom jodu, methansulfonyloxyskupinu a substituovanou nebo nesubstituovanou fenylsulfonyloxy skupinu, se solí kyseliny kyanovodíkové v přítomnosti adičního reakčního činidla, které je schopno se adovat na ethylenickou vazbu k převedení výše uvedené sloučeniny obecného vzorce (1) na adiční produkt, který je možno potom oddělit od derivátu esteru kyseliny máselné výše uvedeného r:

'· i* ’··· · ^τ· ► t¹· ··· . -^ř· obecného vzorce (2).

Při provádění postupu výroby derivátu esteru kyseliny máselné uvedeného obecného vzorce (2) reakcí mezi uvedenou sloučeninou obecného vzorce (3) a uvedenou solí kyseliny kyanovodíkové, v případě, že se tato reakce provádí v přítomnosti uvedeného adičního reakčního činidla, se takto získá derivát esteru kyseliny máselné uvedeného obecného vzorce (2) ve vysokém stupni kvality.

L

Při provádění postupu podle vynálezu neplatí pro sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce (3) žádné omezení, přičemž je možno použít například methylester kyseliny 4-chlor-3-hydroxymáselné, ethylester kyseliny

4-chlor-3-hydroxymáselné, n-propylester kyseliny

4-chlor-3-hydroxymáselné, i-propylester kyseliny

4-chlor-3-hydroxymáselné, n-butylester kyseliny

4-chlor-3-hydroxymáselné, i-butylester kyseliny

4-chlor-3-hydroxymáselné, s-butylester kyseliny

4-chlor-3-hydroxymáselné, t-butylester kyseliny

4-chlor-3-hydroxymáselné, methylester kyseliny

4-brom-3-hydroxymáselné, ethylester kyseliny

4-brom-3-hydroxymáselné, n-propylester kyseliny

4-brom-3-hydroxymáselné, i-propylester kyseliny

4-brom-3-hydroxymáselné, n-butylester kyseliny

4-brom-3-hydroxymáselné, i-butylester kyseliny

4-brom-3-hydroxymáselné, s-butylester kyseliny

4-brom-3-hydroxymáselné, t-butylester kyseliny

4-brom-3-hydroxymáselné, methylester kyseliny

4-jod-3-hydroxymáselné, ethylester kyseliny

4-jod-3-hydroxymáselné, n-propylester kyseliny

4-jod-3-hydroxymáselné, i-propylester kyseliny

4-jod-3-hydroxymáselné, n-butylester kyseliny ·♦ ·9 99 99 ··

9- i·' 9 -:9 9 9 9 '9 9 ι« « <9 .·« -’·· ·'· '9 9 9 '9 < <9 ί* * '··· '· 9 9 999 9 99^:9 99'· • .'· · 9 · ·· 9 ·· ·« 9 9 ·· 9 9 9 9

4-jod-3-hydroxymáselné, i-butylester kyseliny

4-jod-3-hydroxymáselné, s-butylester kyseliny

4-jod-3-hydroxymáselné, t-butylester kyseliny

4-jod-3-hydroxymáselné, methylester kyseliny

4-methansulfonyloxy-3-hydroxymáselné, ethylester kyseliny 4-methansulfonyloxy-3-hydroxymáselné a n-propylester kyseliny 4-methansulfonyloxy-3-hydroxymáselné.

s-butylester kyseliny t-butylester kyseliny jf

i'

Kromě jiných látek je možno zejména zmínit i-propylester kyseliny 4-methansulfonyloxy-3hydroxymáselné, n-butylester kyseliny

4-methansulfonyloxy-3-hydroxymáselné, i-butylester kyseliny 4-methansulfonyloxy-3-hydroxymáselné 4-methansulfonyloxy-3-hydroxymáselné

4-methansulfonyloxy-3-hydroxymáselné, methylester kyseliny 4-fenylsulfonyloxy-3-hydroxymáselné, ethylester kyseliny 4-fenylsulfonyloxy-3-hydroxymáselné

4-fenylsulfonyloxy-3-hydroxymáselné 4-fenylsulfonyloxy-3-hydroxymáselné 4-fenylsulfonyloxy-3-hydroxymáselné 4-fenylsulfonyloxy-3-hydroxymáselné 4-fenylsulfonyloxy-3-hydroxymáselné

4-fenylsulfonyloxy-3-hydroxymáselné, methylester kyseliny 4-toluensulfonyloxy-3-hydroxymáselné, ethylester kyseliny 4-toluensulfonyloxy-3-hydroxymáselné

4-toluensulfonyloxy-3-hydroxymáselné

4-toluensulfonyloxy-3- hydroxymáselné, n-butylester kyseliny 4-toluensulfonyloxy-3-hydroxymáselné, i-butylester kyseliny 4-toluensulfonyloxy-3-hydroxymáselné, s-butylester kyseliny 4-toluensulfonyloxy-3-hydroxymáselné, a t-butylester kyseliny 4-toluensulfonyloxy-3-hydroxymáselné.

n-propylester kyseliny i-propylester kyseliny n-butylester kyseliny i-butylester kyseliny s-butylester kyseliny t-butylester kyseliny n-propylester kyseliny i-propylester kyseliny

Ze skupiny těchto sloučenin jsou z hlediska ekonomických nákladů a průmyslové dostupnosti výhodné následující sloučeniny :

methylester kyseliny 4-chlor-3-hydroxymáselné, ethylester kyseliny 4-chlor-3-hydroxymáselné, n-propylester kyseliny • * · · · φ. «'· · « « »· « · · .« <:« ι· · · · ^ζ·'· '· • .'· '> · · >· · · '«· · • ’· · · · .:· ⁽··· '··' *· ·· ♦· ·· '« '· · » • · ♦ '· ··· /··>« • · • · · »

i-propylester kyseliny n-butylester kyseliny i-butylester kyseliny s-butylester kyseliny t-butylester kyseliny

5'

I f

4-chlor-3-hydroxymáselné,

4-chlor-3-hydroxymáselné.

4-chlor-3-hydroxymáselné, methylester kyseliny 4-brom-3-hydroxymáselné, ethylester kyseliny 4-brom-3-hydroxymáselné, n-propylester kyseliny 4-brom-3-hydroxymáselné, i-propylester kyseliny 4-brom-3-hydroxymáselné, n-butylester kyseliny 4-brom-3-hydroxymáselné, i-butylester kyseliny 4-brom-3-hydroxymáselné, s-butylester kyseliny 4-brom-3-hydroxymáselné a t-butylester kyseliny 4-brom-3-hydroxymáselné. Ještě výhodnějšími jsou methylester kyseliny 4-chlor-3-hydroxymáselné, ethylester kyseliny 4-chlor-3-hydroxymáselné, t-butylester kyseliny 4-chlor-3-hydroxymáselné, methylester kyseliny 4-brom-3-hydroxymáselné, ethylester kyseliny 4-brom-3-hydroxymáselné a t-butylester kyseliny 4-brom-3-hydroxymáselné. Zejména výhodné jsou ethylester kyseliny 4-chlor-3-hydroxymáselné a ethylester kyseliny 4-brom-3-hydroxymáselné.

Tyto výše uvedené sloučeniny obecného vzorce (3) je možno připravit obvyklými metodami, které jsou z dosavadního stavu techniky známé, například karboalkoxylací odpovídajícího epihalogenhydrinu, přičemž tato metoda je popsána v publikaci Journal of Organic Chemistry 32, 3888 (1967), dále chemickou nebo enzymatickou redukcí • '♦. ·.· · • i^f· * >

• (· ·.♦ · « ·»· ι·;·'· (· • · ι· · «« ;·· .«· > ’· <· ί· »- «φ • > · ;· ./< .-φ |· • I··· ί· ,·.«.φ ,·<« • ·· · *· '· · · · · · odpovídajícího β-ketoesteru, což je popsáno v publikaci Tetrahedron Letters 35, č. 44, 8119 (1994) a Japanese Kokai Publication Sho-64-60391, nebo sulfonýlací odpovídajícího β,y~dihydroxyesteru, což je popsáno v publikaci Japanese Kohyo Publication Hei-7-500105.

ÚL

Á £

1'

Á'

Pro výše uváděnou sůl kyseliny kyanovodíkové neplatí žádné zvláštní omezení, přičemž do skupiny těchto solí kyseliny kyanovodíkové je možno zařadit soli s anorganickými bazickými látkami, jako je například kyanid sodný, kyanid draselný, atd., a dále soli kyseliny kyanovodíkové » s organickými bázemi, jako jsou například aminy, Tyto soli kyseliny kyanovodíkové je možno použít jako samotné nebo v kombinaci s dvěma nebo více látkami tohoto typu.

Z hlediska pořizovacích nákladů a průmyslové dostupnosti jsou výhodné soli kyseliny kyanovodíkové s anorganickými bazickými látkami, přičemž zejména výhodné je použití kyanidu sodného nebo kyanidu draselného.

Použité množství této uvedené soli kyseliny kyanovodíkové není nijak zvlášť omezováno, ovšem ve výhodném provedení podle vynálezu se tato sůl používá v množství 1 až 2 ekvivalentů, vztaženo na množství výše uvedené sloučeniny obecného vzorce (3). Podle ještě výhodnějšího provedení se toto množství pohybuje v rozmezí od 1 do 1,5 ekvivalentu a podle ještě výhodnějšího provedení je toto množství v rozmezí od 1,1 do 1,4 ekvivalentu.

Použité množství výše uvedeného adičního reakčního činidla se zvolí libovolně podle potřeby, přičemž je třeba vzít v úvahu použitý typ tohoto adičního reakčního činidla a podobné další faktory, ovšem všeobecně je možno uvést, že je vhodné použít množství pohybující se v rozmezí od 0,01

9'9 9·9 99 '·· >9 99 • '9 · ·’· 9 '· · /9 * ‘ · « .:9 · 9 >9 9 9 '9 9 · >9'9 j<9 • · >91.9 9 19 9 9 '9 4 9 9 99 9 99 9 «' >9 · . 9 9 19 ^ν9 .9 9 9 9 99' <9 9 9 9

1' £;

|· molu do 1 molu, vztaženo na každý mol výše uvedené sloučeniny obecného vzorce (3). Podle ještě výhodnějšího provedení je toto množství v rozmezí od 0,1 molu do

0,5 molu.

Reakce mezi výše uvedenou sloučeninou obecného vzorce (3) a uvedenou solí kyseliny kyanovodíkové, která probíhá v přítomnosti uvedeného adičního reakčního činidla, se provádí tak, že se smísí tato sloučenina obecného vzorce (3) se solí kyseliny kyanovodíkové a uvedeným adičním reakčním činidlem. Toto smíchání se ve výhodném provedení podle vynálezu provádí v rozpouštědle.

Tímto zmiňovaným rozpouštědlem může být voda nebo organické rozpouštědlo. Výběr tohoto organického rozpouštědla není nijak zvlášť omezován, takže mezi tyto látky je možno zařadit alkoholy, jako je například methanol, ' ethanol,, n-propylalkohol, isopropylalkohol, ethyleňglykol, methoxyethanol, atd., dále uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, cyklohexan, atd., dále ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, methyl-t-butylether, dimethoxyethan, atd., estery jako je například ethylester kyseliny octové, butylester kyseliny octové, atd., dále halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform, atd., ketony, jako je například aceton, methylethylketon, atd., dále organická rozpouštědla obsahující dusík, jako je například dimethylformamid, acetamid, formamid, acetonitril, atd., a organická rozpouštědla obsahující síru, jako je například dimethylsulfoxid, a podobná další rozpouštědla. Vodu a další výše uvedená organická rozpouštědla je možno použít jako samotná nebo v kombinaci. Ovšem ve výhodném provedení podle vynálezu je vhodné použít buďto směs rozpouštědel • ^;· ·· 4« ·· • t · Λ« 9 9 9 · • * · · 9 · ' · '· 9{9 9 9 9 9 ·Ι+» • · 4 · · ®

99 9 9 99 ··

9 99 «· <

• 9 9 ·

999 ··<

obsahujících jedno nebo více organických rozpouštědel mísitelných s vodou a vodu nebo samotnou vodu. Podle ještě výhodněj šího provedení podle vynálezu se používá směs rozpouštědel obsahující jedno nebo více organických rozpouštědel mísitelných s vodou a vodu.

ť:

Množství tohoto rozpouštědla je možno libovolně zvolit podle druhu a množství použité výše uvedené sloučeniny obecného vzorce (3), druhu a množství použité soli kyseliny kyanovodíkové, druhu a množství uvedeného adičního reakčního činidla a druhu použitého rozpouštědla, přičemž množství tohoto použitého rozpouštědla by mělo být dostačující k zajištění potřebné koncentrace uvedené sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (3), která se ve výhodném provedení podle vynálezu pohybuje v rozmezí od 1 do 100 procent hmotnostních/objem, podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 10 do 50 procent hmotnostních/objem.

Při provádění výše uvedené reakce může být teplota zvolena libovolně, přičemž je třeba vzít v úvahu požadovanou dobu zpracovávání a další faktory, a pro tuto teplotu všeobecně platí, že se pohybuje v rozmezí od teploty tuhnutí až do teploty varu tohoto zpracovávaného systému, ovšem obvykle se tato teplota pohybuje v rozmezí od 0 do 100 °C a podle výhodného provedení je tato teplota v rozmezí od přibližně teploty místnosti do 90 °C.

Průběh provádění této reakce je možno monitorovat metodou plynové chromatografie nebo vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, přičemž v případě, že se tato reakce provádí v rozmezí od přibližně teploty místnosti do teplotě 90 °C, potom je výhodné zvolit reakční interval v rozmezí od 5 minut do 4 hodin, což je interval dostačující ·· 00 • · · 0

0 0 0

0 ·»0 ·

0 0

0 0 0 ·· • 0 00 00 * · 0 0 ··

0 0 0 9

0·· 9 00 0 00 0 • 0 0

00 00 k úplné konverzi na výše uvedený adiční produkt hlavní reakce.

$ sSrí»

ί po dokončení

K minimalizování vedlejších reakcí, jako je například oxidace, je možno výše uvedenou reakce ve výhodném provedení provádět pod atmosférou inertního plynu, jako například pod atmosférou dusíku.

Po dokončení výše uvedené reakce, se takto získaná reakční směs podrobí zpracování pomocí některé z následuj ících metod nebo kombinace těchto všeobecně používaných a běžně známých metod, jako je například rozpouštědlová extrakce, promývání, koncentrování, krystalizace a destilace, přičemž při tomto postupu se sloučenina obecného vzorce (1) odstraní ve formě adičního produktu s tímto uvedeným adičním reakčním činidlem, takže se tímto způsobem umožní oddělení derivátu esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2) ve vysokém stupni kvality. Při provádění tohoto postupu je výhodné předejít použití podmínek, za kterých by mohl být tento adiční produkt; snadno rozložen.

Při provádění postupu podle předmětného vynálezu, v případech, kdy jé sloučenina výše uvedeného obecného vzorce (3) ve formě opticky aktivní sloučeniny, potom je možno získat produkt tohoto procesu, to znamená derivát esteru kyseliny máselné obecného vzorce (2), se stejnou sterickou konfigurací odpovídající sterické konfiguraci sloučeniny obecného vzorce (3).

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu výroby derivátu esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2), který zahrnuje reakci • · «« ·· ·· ·· ·· • ·· · · · c · · ·« · • · · · · · · · · * · · • ,· ····· · ···· («1 ··'· • · · ·· · · ·· ·· ·· «· ·· ··

sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (3) se solí kyseliny kyanovodíkové provedenou průtokovou metodou.

Při provádění postupu výroby derivátu esteru kyseliny máselné uvedeného obecného vzorce (2) reakcí mezi uvedenou sloučeninou obecného vzorce (3) a uvedenou solí kyseliny kyanovodíkové, v případě, že se tento postup provádí průtokovou metodou, se takto získá derivát esteru kyseliny máselné uvedeného obecného vzorce (2) ve vysokém stupni , kvality. ,

Tato reakce mezi sloučeninou výše uvedeného obecného vzorce (3) a uvedenou'solí kyseliny kyanovodíkové zahrnuje vývoj značného množství tepla, takže obvykle se teplota tohoto reakčního systému může kontrolovat jenom velice těžko, ovšem kontrolování této reakční teploty je možno provést snadným způsobem v případech, kdy se tato reakce provádí průtokovou metodou.

Tato uvedená reakce, která probíhá průtokovou metodou, se ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu provádí za použití trubkového reaktoru, reaktoru s tenkým filmem nebo za použití kontinuálně promíchávaných tankových reaktorů zařazených v sérii. Tyto reaktory jsou výhodné z toho důvodu, že mají relativně vysokou teplovýměnnou kapacitu v porovnání s tankovým reaktorem vybaveným míchadlem, který je běžně používán k provádění vsázkových nebo polo-vsázkových postupů.

Tato výše uvedená reakce, která probíhá průtokovou metodou, se provádí tak, že se zavádí výše uvedená sloučenina obecného vzorce (3) a sůl kyanovodíkové kyseliny do reaktoru jako paralelní toky, které se potom v reaktoru • · · • · * ··· ···

smíchají, nebo se tato sloučenina výše uvedeného obecného vzorce (3) předběžně smíchá s uvedenou solí kyseliny kyanovodíkové nebo se vně tohoto systému a potom se tato směs zavádí do reaktoru. Při provádění tohoto postupu se smíchání a reakce ve výhodném provedení provádí v rozpouštědle.

Pokud se týče výše uvedené reakce probíhající průtokovou metodou, průtočné množství této reakční směsi je možno libovolně zvolit, přičemž je třeba vzít v úvahu, kromě jiného, druh a množství uvedené sloučeniny obecného vzorce (3), druh a množství výše uvedené soli kyseliny kyanovodíkové, typ a množství použitého rozpouštědla a reakční teplotu, obvykle se průtočné množství může nastavit takovým způsobem, aby doba zdržení, během které se reakční směs vede uvedeným reaktorem, byla odpovídající nebo delší než je doba nezbytná k dokončení reakce. Rovněž je možno zvolit uspořádání, kdy se tato reakční směs vede uvedeným reaktorem několikrát, přičemž celková doba zdržení je opět přinejmenším odpovídající době nutné k dokončení této reakce.

Pokud se týče výše uvedené reakce a aplikované • průtokové metody, potom je možno uvést, že typ a množství _f použitého rozpouštědla, reakční teplota a druh a množství výše uvedené soli,kyseliny kyanovodíkové a zvolený postup fe .

oddělování získaného adičního produktu po provedení reakce, mohou být podobné jako jsou podmínky provádění reakce mezi sloučeninou uvedeného obecného vzorce (3) a solí kyseliny kyanovodíkové v přítomnosti uvedeného adičního reakčního činidla, které již byly popsány detailněji v předchozím textu. Podobně je možno uvést, že v případech, kdy je sloučenina výše uvedeného obecného vzorce (3) ve formě i

► · · « > · · « ··* ··' • « ·» ·· opticky aktivní sloučeniny, potom je možno získat produkt tohoto procesu, to znamená derivát esteru kyseliny máselné obecného vzorce (2), se stejnou sterickou konfigurací odpovídající sterické konfiguraci sloučeniny obecného vzorce (3).

Při provádění výše uvedené reakce průtokovou metodou v přítomnosti výše uvedeného adičního reakčního činidla je možno získat derivát esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2) obsahující minimální podíl znečišťující sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (1) ve vysokém výtěžku.

Množství výše uvedeného adičního reakčního činidla je možno libovolně zvolit podle množství výše uvedené sloučeniny obecného vzorce (1) a podle typu použitého adičního reakčního činidla, ovšem všeobecně je možno Uvést, že ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu použije 0,01 až 1 molárního ekvivalentu tohoto adičního reakčního íčirtidla, vztaženo na množství sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (3), podle ještě výhodnějšího provedení 0,1 až 0,5 molárního ekvivalentu tohoto adičního reakčního činidla, vztaženo na množství sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (3).

Tato reakce, která se provádí průtokovou metodou v přítomnosti uvedeného adičního reakčního činidla, se provádí tak, že se nastřikuje tato sloučenina obecného vzorce (3), uvedená sůl kyseliny kyanovodíkové a uvedené adiční reakční činidlo do reaktoru ve formě paralelních průtoků, přičemž v reaktoru dochází k jejich promíchání, nebo se tyto uvedená sloučenina obecného vzorce (3), uvedená sůl kyseliny kyanovodíkové a uvedené adiční reakční činidlo • · · • · *

• · ► · · ··· «

promíchají předem nebo vně tohoto systému a potom se zavede tato směs do uvedeného reaktoru, při provádění tohoto postupu se míchání a reakce ve výhodném provedení provádí v rozpouštědle.

Pokud se týče těchto dvou výše uvedených postupů výroby, a sice :

(i) postupu, který zahrnuje zpracovávání směsi obsahující výše uvedenou sloučeninu obecného vzorce (1) jako znečišťující složku a derivát esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2) jako hlavní složku reakční směsi s adičním reakčním činidlem, které je schopné se adovat na ethylenickou vazbu uvedené sloučeniny Obecného vzorce (1), čímž se převede tato sloučenina obecného vzorce (1) na adiční produkt, který je oddělitelný od uvedeného derivátu esteru kyseliny máselné obecného vzorce (2) (včetně postupu který zahrnuje reakci uvedené sloučeniny obecného vzorce (3) s uvedenou solí kyseliny kyanovodíkové v přítomnosti uvedeného adičního reakčního činidla, a (ii) postupu, který zahrnuje reakci uvedené sloučenina obecného vzorce (3) s uvedenou solí kyanovodíkové kyseliny za použití průtokové metody, potom je třeba uvést, že je výhodné použití výše uvedeného prvního postupu (i) z hlediska získání derivátu esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2) s vysokým stupněm kvality a s minimální kontaminací produktu znečišťující sloučeninou výše uvedeného obecného vzorce (1). Na druhé straně, jestliže se provádí tento postup druhým způsobem (ii), potom je možno získat derivát esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2) s vysokým výtěžkem. Dále je třeba uvést', že jestliže se provádí tento proces kombinovaným způsobem (i) a (ii), potom je možno získat derivát esteru kyseliny máselné výše uvedeného ·· ► · · · » · · · ··» ··· ·

99 obecného vzorce (2) ve vysokém stupni kvality a s minimální kontaminací znečišřující sloučeninou obecného vzorce (1) a současně s vysokým výtěžkem.

Příklady provedení vynálezu

Postup podle předmětného vynálezu bude v dalším blíže vysvětlen s pomocí konkrétních příkladů provedení, které slouží pouze k ilustrování tohoto postupu a uvedení dalších detailů tohoto procesu, přičemž ovšem tyto příklady nijak neomezují rozsah vynálezu.

V následujících příkladech byl použit jako derivát esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2) ethylester kyseliny (R)-4-kyano-3-hydroxymáselné (sloučenina obecného vzorce (2), ve které R znamená ethylovou skupinu), přičemž tato sloučenina byla zpracována adičním reakčním činidlem schopným adovat se na ethylenickou vazbu, a jako sloučenina výše uvedeného obecného vzorce (3) byl použit ethylester kyseliny (S)-4-chlor-3-hydroxymáselné (sloučenina obecného vzorce (3), ve které X znamená atom chloru a R je ethylová skupina), přičemž tato sloučenina se uvádí do reakce se solí kyseliny kyanovodíkové.

Výtěžky a obsahy ethylesteru kyseliny 4-hydroxykrotonové (sloučenina výše uvedeného obecného vzorce (1), ve kterém R znamená ethylovou skupinu), ethylesteru kyseliny 4-kyano-3-hydroxymášelné a ethylesteru kyseliny 4-chlor-3-hydroxymáselné, které jsou uváděny v následujících příkladech, byly stanoveny pomocí následujícího analytického systému :

Vysokoúčinná kapalinová chromatografie (HPLC) :

zařízení : HPLC systém vybavený UV detektorem,

• · · ·«· ··· náplň kolony : oktylsilylovaný silikagel (0 5 pm), rozměr kolony : 4,6 milimetru x 250 milimetrů,

- mobilní fáze : 18 dílů acetonitrilu pro HPLC + 82 dílů destilované vody pro HPLC, teplota kolony : 25 ± 1 °C průtočné množství : 1,0 mililitr/minutu, detektor : UV 205 nm, <s. .

Doba zadržení :

- ethylester kyseliny 4-hydroxykrotonové přibližně 9 až 10 minut,

- ethylester kyseliny 4-kyano-3-hydroxymáselné přibližně 8 minut,

- ethylester kyseliny 4-chlor-3-hydroxymáselné přibližně 15 minut.

Příklad 1

Podle tohoto příkladu byl použit ethylester·kyseliny 4-kyano-3-hydroxymáselné (v množství 10,6 gramu) obsahující 5,2 procent hmotnostních/hmotnost (vztaženo ná ethylester kyseliny 4-kyano-3-hydroxymáselné, což bude podobně použito i v následujícím) ethylesteru 4-hydroxykrotonové, který byl smíchán s 25,2 gramu ethylesteru kyseliny octové. Potom bylo odebrán podíl 10,1 gramů této směsi a přidáno bylo 10,2 gramu vody a 1,0 gram siřičitanu sodného, načež následovalo promíchávání této reakční směsi při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. V dalším postupu bylo potom přidáno 3,2 gramu chloridu sodného tak, aby byla v podstatě nasycená vodní vrstva chloridem sodným.

Výtěžek ethylesteru kyseliny 4-kyano-3-hydroxymáselné v ethylacetátové vrstvě byl 93 % a obsah ethylesteru kyseliny 4-hydroxykrotonové v této vrstvě byl 0,01 % • «· · · • · · * ··· ··· ř·

í?

'1 :

«2.

·· ··

hmotnostní/hmotnost (hmotnost vztažena na ethylester kyseliny 4-kyano-3-hydroxymáselné, přičemž stejné vyjádření bude použito i v dalším textu), přičemž stupeň odstranění byl 99,9 %.

Ethylester kyseliny 4-hydroxykrotonové :

¹H-NMR (CDC1₃,

1,29 (3H, t),

4,33 (2H, br) , ¹³C-NMR (gdci₃,

14,22, 60,53,

Přiklad

Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 1 s tím rozdílem, že bylo použito 1,1 gramu siřičitanu draselného místo 1,0 gramu siřičitanu sodného.

Výtěžek ethylesteru kyseliny 4-kyano-3-hydroxymáselné v ethylacetátové vrstvě byl 94% á obsah ethylesteru kyseliny 4-hydroxykrotonové byl 0,01 % hmot./hmot. (stupeň odstranění: 99,9%).

Porovnávací příklad 1

Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 1, ovšem nebylo použito přídavku 1,0 gramu siřičitanu sodného.

Výtěžek ethylesteru kyseliny 4-kyano-3-hydroxymáselné v ethylacetátové vrstvě byl 94% a obsah ethylesteru kyseliny 4-hydroxykrotonové byl 5,5 % hmot./hmot. (stupeň odstranění: 0,6%).

400 MHz) σ:

2,75 (1H, br), 4,20 (2H, q),

6,09 (1H, m), 7,03 (1H, m).

100 MHz) σ:

61,81, 120,13, 147,04, 166,62.

fc l'.S;· í;

e⁵'

Příklad 3

Podle tohoto příkladu bylo použito 10,0 gramů ethylesteru kyseliny 4-chlor-3-hydroxymáselné (čistota 92%), 3,0 gramy kyanidu sodného, 1,4 gramu siřičitanu sodného,

17,6 gramu vody a 15,0 gramu formamidu, přičemž tyto látky byly smíchány a potom byly promíchávány při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin, načež byla reakční směs ponechána ochladit na teplotu místnosti.

Výtěžek ethylesteru kyseliny 4-kyano-3-hydroxymáselné byl 67% a obsah ethylesteru kyseliny 4-hydroxykrotonové byl 0,08% hmot./hmot. (hmotnost vztažena na ethylester kyseliny 4-kyano-3-hydroxymáselné, přičemž stejný princip bude aplikován i v dalším).

Příklad 4

Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 3 s tím rozdílem, že bylo použito 1,8 gramu siřičitanu draselného místo 1,4 gramu siřičitanu sodného.

Výtěžek ethylesteru kyseliny 4-kyano-3-hydroxymáselné byl 66% a obsah ethylesteru kyseliny 4-hydroxykrotonové byl 0,03 % hmot./hmot.

Porovnávací příklad 2

Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 3, ovšem nebylo použito přídavku 1,4 gramů siřičitanu sodného.

··'

4 '« * 4

Výtěžek ethylesteru kyseliny 4-kyano-3-hydroxymáselné byl 69% a obsah ethylesteru kyseliny 4-hydroxykrotonové byl

3,3% hmot./hmot.

Příklad 5

Podle tohoto příkladu bylo z reakční směsi obsahující 3,3% hmot./hmot. ethylesteru kyseliny 4-hydroxykrotonové jako znečišťující látky, získané při provádění postupu podle porovnávacího příkladu 2, odebráno 15,0 gramů, přičemž potom bylo přidáno 0,6 gramu siřičitanu sodného a tato směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin.

Výtěžek ethylesteru kyseliny 4-kyano-3-hydroxymáselné byl 93% a obsah ethylesteru kyseliny 4-hydroxykrotonové byl 0,46 % hmot./hmot. (stupeň odstranění : 85%).

Příklad ó

Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 5 s tím rozdílem, že bylo použito 0,6 gramu siřičitanu draselného místo 0,6 gramu siřičitanu sodného. .

Výtěžek ethylesteru kyseliny 4-kyano-3-hydroxymáselné byl 98% a obsah ethylesteru kyseliny 4-hydroxykrotonové byl 0/06 % hmot./hmot. (stupeň odstranění: 98%).

Příklad 7

Podle tohoto příkladu bylo za chlazení na ledu smícháno 36,0 gramů ethylesteru kyseliny

44 t '« · 4 »/4 4 · •44 ··· • · ·· ·4

4-chlor-3-hydroxymáselné (čistota 92%), 13,0 gramů kyanidu sodného, 32,0 gramu vody a 74,5 gramu formamidu. Tato reakční směs byla potom okamžitě vedena trubkovým reaktorem o vnitřním průměru (i.d.) 5 milimetrů a délce 1 metr, ve kterém byla teplota kontrolována na 80 °C, přičemž průtokové množství bylo přibližně 5 mililitrů/minutu. Reakční směs, která vystupovala z reaktoru byla okamžitě chlazena ledem. Získaná reakční směs byla monitorována na obsah ethylesteru kyseliny 4-kyano-3-hydroxymáselné za pomoci metody vysokoúčinné kapalinové chromatografie, přičemž tato směs byla opakovaně vedena tímto trubkovým reaktorem. Výtěžek postupu byl maximální po 8 průchodech.

Výtěžek ethylesteru kyseliny 4-kyano-3-hydroxymáselné byl 85,0%. Obsah ethylesteru kyseliny 4-hydroxykrotonóvé byl 1,3 % hmot./hmot. ’

Porovnávací příklad 3

Podle tohoto příkladu bylo smícháno 36,0 gramů ethylesteru kyseliny 4-chlor-3-hydroxymáselné (čistota 92%) se 74,5 gramu formamidu a teplota této reakční směsi byla upravena na 80 °C. Při promíchávání této reakční směsi byl přidáván vodný roztok kyanidu sodného (13,0 gramu ve 32,0 gramech vody), přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách během intervalu přibližně 50 minut. Po dokončení tohoto přidávání prováděného po kapkách byla získaná směs dále ponechána ke zreagování při teplotě 80 °C po dobu přibližně 1 hodinu.

Výtěžek ethylesteru kyseliny 4-kyano-3-hydroxymáselné byl 77,5%.

Porovnávací příklad 4

Podle tohoto postupu bylo společně smícháno 13,0 gramů kyanidu sodného, 74,5 gramu formamidu a 32,0 gramů vody, přičemž teplota této reakční směsi byla upravena na 80 °C. Při promíchávání této reakční směsi bylo přidáváno 36,0 gramů ethylesteru kyseliny 4-chlor-3-hydroxymáselné (čistota 92%), přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách během intervalu přibližně 50 minut. Po dokončení tohoto přidávání prováděného po kapkách byla získaná směs dále ponechána ke zreagování při teplotě 80 °C po dobu přibližně 1 hodinu.

Výtěžek ethylesteru kyseliny 4-kyano-3-hydroxymáselné byl 55,4%.

Příklad 8

4-chlor-3-hydroxymáselné (čistota 92%), 11,0 gramů kyanidu sodného, 25,0 gramů siřičitanu sodného, 21,5 gramu vody a 74,5 gramu formamidu. Tato reakční směs byla potom okamžitě vedena trubkovým reaktorem o vnitřním průměru (i.d.) 5 milimetrů a délce 1 metr, ve kterém byla teplota kontrolována na 80 °C, přičemž průtokové množství bylo přibližně 5 mililitrů/minutu. Reakční směs, která vystupovala z reaktoru byla okamžitě chlazena ledem. Získaná reakční směs byla monitorována na obsah ethylesteru kyseliny 4-kyano-3-hydroxymáselné za pomoci metody vysokoúčinné kapalinové chromatografie, přičemž tato směs byla opakovaně vedena tímto trubkovým reaktorem. Výtěžek ethylesteru kyseliny 4-kyano-3-hydroxymáselné vykazoval maximální hodnotu 85,4% po po 8 průchodech.

·· «· • · • '·..

·* · · ·· 9 9

·♦ » ·'♦ * «« ··

Obsah ethylesteru kyseliny 4-hydroxykrotonóvé byl v tomto okamžiku 0,07% hmot./hmot.

Průmyslová použitelnost

Postupem výroby derivátů esterů kyseliny.máselné podle v ’ / předmětného vynálezu, který byl popsán výše, je nyní možno připravit estery kyseliny máselné obecného vzorce (2) ve vysoké kvalitě s minimální kontaminací znečišťujícími \ . sloučeninami obecného vzorce (1) výhodným, ekonomickým a účinným způsobem.

Claims

1. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné obecného vzorce (2) :

OH

NC^/Á/COOR ⁽²>

ve kterém :

R znamená alkylovou skupinu.s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se zpracovává směs obsahující sloučeninu obecného vzorce (1):

HOCH₂-CH=CH-COOR (1) ve kterém R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, jako znečišťující složku, a derivát esteru'kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2) jako hlavni složku reakční směsi adičním reakčním činidlem, které je schopné jako takové adovat se na ethylenickou vazbu a tím převést tuto sloučeninu uvedeného obecného vzorce (1) na adiční produkt, který je oddělitelný od tohoto derivátu esteru kyseliny máselné obecného vzorce (2).

2. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 1, vyznačující se tím, že R znamená ethylovou skupinu nebo t-butylovou skupinu.

34 19 9 9 9 • 9 '99 9 9 » · · ·'«

I ♦ '9 » í> '9 • 99 '«

3. Způsob podle nároku 2, skupinu.

4. Způsob podle nároku 1, produktem je ve výroby derivátů esterů kyseliny máselné vyznačující se tím, že R znamená ethylovou výroby derivátů esterů kyseliny máselné 2 nebo 3 vyznačující se tím, že adičním vodě rozpustná sloučenina.

5. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 1, 2 nebo 3 vyznačující se tím, že adičním reakčním činidlem je kyselina siřičitá.

6. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 5 vyznačující se tím, že adičním reakčním činidlem je siřičitan sodný nebo siřičitan draselný.

7. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 vyznačující se tím, že derivátem esteru kyseliny máselné uvedeného obecného vzorce (2) je opticky aktivní sloučenina.

8. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné obecného vzorce (2):

OH ^NC\As/^{C00R (2)} ve kterém :

R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného ·· ♦* ·· ·· '··, ΐ· '· ^,(· '· · ^J'· ··· '··· ♦ · .·· ·· vzorce (3)

OH

X^/k^COOR <³ >

ve kterém :

R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a X znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnuj ícího atom chloru, atom bromu, atom jodu, methansulfonyloxyskupinu a substituovanou nebo nesubstituovanou fenylsulfonyloxy skupinu, se solí kyseliny kyanovodíkové v přítomnosti adičního reakčního činidla, které je schopno se adovat na ethylenickou vazbu k převedení sloučeniny obecného vzorce (1) : .

hoch₂-ch=ch-cgor . (1) ve kterém R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, na adični produkt, který je možno potom oddělit od derivátu esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2).

9. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 8, vyznačující se tím, že R znamená ethylovou skupinu nebo t-butylovou skupinu;

10. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 9, vyznačující se tím, že R znamená ethylovou skupinu.

ř l·.

ίϊ

9 9 '9 · » 9 9 · » 9 <9. · »tf>9 <9 9 9 ·9

9'9 9 59

9· ' '9 9 <··

Ί9 '9 ^ι:· <9 <9 ·

99« ···

9 · ,j9 9 >9 9

11. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 8, 9 nebo 10 vyznačující setím, že adičním produktem je ve vodě rozpustná sloučenina.

12. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 8, 9 nebo 10 vyznačující se tím, že adičním reakčním činidlem je kyselina siřičitá.

13. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 12 vyznačující se tím, že adičním reakčním činidlem je siřičitan sodný nebo siřičitan draselný.

14. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 8, 9, 10, 11, 12 nebo 13 vyznačující se tím, že X znamená atom chloru nebo atom bromu.

15. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 14 vyznačující se tím, že X je atom chloru.

ζ^ν· .v

16. Způsob výroby derivátů esterů kyseliný máselné podle nároku 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 nebo 15 vyznačující se tím, že solí kyseliny kyanovodíkové je kyanid sodný nebo kyanid draselný.

17. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 16 vyznačující se tím, že solí kyseliny kyanovodíkové je kyanid sodný.

18. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 nebo 17 vyznačující se tím, že jak sloučenina uvedeného obecného vzorce (3) tak derivát esteru kyseliny máselné obecného vzorce (2) jsou opticky aktivní sloučeniny.

·· ··

I '4

19. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné obecného vzorce (2):

OH

NC^/k^COOE 3 2) *

ve kterém :

R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (3)

OH

X. Á .COOR <3>

ve kterém :

R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

X znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnuj ícího atom chloru, atom bromu, atom jodu, methansulfonyloxyskupinu a substituovanou nebo nesubstituovanou fenylsulfonyloxy skupinu, se solí kyseliny kyanovodíkové, přičemž tato reakce se provádí průtokovou metodou.

20. Způsob výroby derivátů,esterů kyseliny máselné podle nároku 19 vyznačující se tím, že tato reakce prováděná průtokovou metodou se provádí za použití reaktoru vybraného ze skupiny zahrnuj ící trubkový reaktor, reaktor s tenkou

··* . ·'· ·· *'44 · · · • · · · · · • · ·:··<·· * • :· :.· · · • 4 .· 4 vrstvou a kontinuálně promíchávané tankové reaktory zařazené v sérii.

21. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 20 vyznačující se tím, že použitým reaktorem je trubkový reaktor.

*4'

22. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 20 vyznačující se tím, že použitým reaktorem je reaktor s tenkou vrstvou.

23. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 19, 20, 21 nebo 22, vyznačující se tím, že R znamená ethylovou skupinu nebo t-butylovou skupinu.

24. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 23, vyznačující se tím, že R znamená ethylovou skupinu.

25. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny .máselné podle nároku 19, 20, 21, 22, 23 nebo 24 vyznačující se tím, že X znamená atom chloru nebo atom bromu.

ý

26. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 25 vyznačující se tím, že X je atom chloru.

’

27. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 nebo 26 vyznačující se tím, že solí kyseliny kyanovodíkové je kyanid sodný nebo kyanid draselný.

28. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 27 vyznačující se tím, že solí kyseliny

• 9 9 0 »9 ··

9 9 9 · • 9

0 0 ·

0 10 0,0 ζ9 .9 9

09 99 kyanovodíkové je kyanid sodný.

29. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 nebo 28 vyznačující se tím, že jak sloučenina uvedeného obecného vzorce (3) tak derivát esteru kyseliny máselné obecného vzorce (2) jsou opticky aktivní sloučeniny.

30. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 nebo 29 vyznačující se tím, že se tato reakce provádí v přítomnosti adičního reakčního činidla schopného se adovat na ethylenickou vazbu k převedení sloučeniny obecného vzorce (1) :

H0CH₂-CH=CH-C00R (1) ve kterém R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, na adiční produkt, který je oddělitelný od derivátu esteru kyseliny máselné výše uvedeného obecného vzorce (2):

OH ve kterém R má stejný význam jako bylo uvedeno shora.

31. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 30 vyznačující se tím, že adičním produktem je ve vodě rozpustná sloučenina.

·· ·· » · · · » · · · ··* »·· • ' · ·· ··

32. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné podle nároku 30 vyznačující se tím, že adičním reakčním činidlem je kyselina siřičitá.

t r

* <ř

33. Způsob výroby derivátů esterů kyseliny máselné ‘ podle nároku 32 vyznačující se tím, že adičním reakčním činidlem je siřičitan sodný nebo siřičitan draselný.