ES2385624T3 - Compuesto de éster de azodicarboxilato de bis(2-alcoxietilo) y producto intermedio para la producción del mismo - Google Patents
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Abstract
Compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido azodicarboxílico representado mediante la fórmula (1):[Quim. 1]en la que A representa un grupo metilo o un grupo etilo
Description
Compuesto de éster de azodicarboxilato de bis(2-alcoxietilo) y producto intermedio para la producción del mismo.
5 La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido azodicarboxílico que es industrialmente seguro y útil, a un producto intermedio de producción del mismo, y a procedimientos para producir estos compuestos.
La reacción de Mitsunobu, en la que se usa un compuesto de fósforo y un diéster de ácido dicarboxílico para llevar a
10 cabo la condensación con deshidratación, se ha empleado como una reacción sintética útil para producir fármacos médicos y similares. La reacción de Mitsunobu es conocida como una reacción de condensación con deshidratación entre alcoholes y una variedad de compuestos ácidos, tales como compuestos de ácido carboxílico, compuestos fenólicos, compuestos de imidas, compuestos de ácido fosfórico y azida de hidrógeno, y también se sabe que el uso de un alcohol ópticamente activo como material de partida puede proporcionar el producto deseado como resultado
15 de la estereoinversión completa (véase el documento 1 no de patente).
Sin embargo, el éster dimetílico de ácido dicarboxílico, el éster dietílico de ácido dicarboxílico y el éster diisopropílico de ácido dicarboxílico conocidos tienen las siguientes desventajas.
20 (1) Puesto que estos compuestos son líquidos a temperaturas normales, se debe llevar a cabo la purificación mediante destilación. Sin embargo, los azocompuestos son generalmente inestables en calor, y por lo tanto es peligroso calentar estos compuestos. De hecho, se ha demostrado que se debe tener precaución cuando se sintetiza el éster dimetílico de ácido dicarboxílico y el éster dietílico de ácido dicarboxílico (véase el documento 2 no de patente).
(2) Por ejemplo, cuando se lleva a cabo una reacción de Mitsunobu en la que se lleva a cabo una condensación con deshidratación en combinación con un compuesto de fósforo, o se lleva a cabo una reacción de oxidación, se produce diéster de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico como subproducto; este compuesto es insoluble en agua, y se disuelve moderadamente en un disolvente orgánico, y por lo tanto se necesitan muchos procedimientos para
30 eliminar o separar este compuesto del producto.
Por lo tanto, actualmente, los compuestos de diéster de ácido dicarboxílico no son compuestos industrialmente ventajosos debido a las desventajas descritas anteriormente.
35 Documento 1 no de patente: Synthesis, 1, 1 (1981) (Syntheis, 1ª ed., p. 1, 1981).
Documento 2 no de patente: Org. Synth. Coll., Vol. IV, 411 (1963).
El documento JP 54041970 A describe un procedimiento para fabricar un artículo moldeado que tiene una superficie
40 no uniforme. En Organic Letters, 2006, 8, 5069-5072, se describe un azodicarboxilato de di-p-clorobencilo, que es una alternativa a DEAD y DIAD para una variedad de acoplamientos de Mitsunobu. En Tetrahedron Letters, 2002, 43, 2807-2810, se describe una síntesis de un análogo fluorado de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y los resultados preliminares para su uso en la reacción de Mitsunobu. En Chinese J. Antibiotics, 2003, 28, 391-393 se describe un estudio de la oxidación de penicilina G potásica mediante H2O2 catalizada por DEAD.
45 La presente invención resuelve los problemas descritos anteriormente de la técnica anterior, y proporciona un compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido azodicarboxílico industrialmente seguro y útil, que es útil para la reacción de Mitsunobu, en la que se usa una combinación con un compuesto de fósforo para llevar a cabo la condensación con deshidratación, y también es útil como un agente oxidante, y proporciona un material de partida
50 para diversos procedimientos sintéticos. La invención también proporciona un producto intermedio de producción del compuesto descrito anteriormente, y procedimientos para producir estos compuestos.
Como resultado de los intensos estudios para resolver los problemas descritos anteriormente, se ha encontrado un compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido azodicarboxílico cristalino que no requiere purificación mediante 55 destilación, y un procedimiento para producir el compuesto. También se ha encontrado que un compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico producido como un subproducto cuando se usa el compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido azodicarboxílico descrito anteriormente en una reacción de Mitsunobu en la que el compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido azodicarboxílico se usa en combinación con un compuesto de fósforo para llevar a cabo la condensación con deshidratación, o en una reacción de oxidación, o similar, se disuelve
60 en agua y de este modo se puede eliminar fácilmente, y de ese modo se logró la presente invención.
Más específicamente, la presente invención proporciona un compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido azodicarboxílico como se muestra más abajo, un producto intermedio de producción del mismo, y procedimientos para producir estos compuestos.
65 Apartado 1. Un compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido azodicarboxílico representado mediante la fórmula (1):
[Quim. 1]
en la que A representa un grupo metilo o un grupo etilo.
Apartado 2. El compuesto según el apartado 1, en el que A es un grupo metilo.
Apartado 3. Un procedimiento para producir un compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido azodicarboxílico, que
comprende las etapas siguientes:
(a) hacer reaccionar hidrazina con un compuesto de éster (2-alcoxietílico) de ácido halocarbónico representado por la fórmula (2):
[Quim. 2]
en la que A representa un grupo metilo o un grupo etilo, y B representa un átomo de halógeno, para dar un compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico, representado mediante la fórmula (3):
[Quim. 3]
en la que A es como se define anteriormente; y
(b) oxidar el compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico representado por la fórmula (3):
[Quim. 4]
en la que A es como se define anteriormente, para dar un compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido azodicarboxílico representado por la fórmula (1):
[Quim. 5]
en la que A es como se define anteriormente.
Apartado 4. Un compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico representado por la fórmula (3):
[Quim. 6]
5 en la que A representa un grupo metilo o un grupo etilo. Apartado 5. El compuesto según el apartado 4, en el que el grupo alquilo es un grupo metilo. Apartado 6. Un procedimiento para producir un compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido 1,2
10 hidrazindicarboxílico, que comprende la etapa de:
(a) hacer reaccionar hidrazina con un compuesto de éster (2-alcoxietílico) de ácido halocarbónico representado mediante la fórmula (2):
15 [Quim. 7]
en la que A representa un grupo metilo o un grupo etilo, y B representa un átomo de halógeno, para dar un 20 compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico, representado mediante la fórmula (3):
[Quim. 8]
25 en la que A es como se define anteriormente.
Según la presente invención, un compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido azodicarboxílico representado mediante la fórmula (1) se puede producir de forma más segura y su post-tratamiento es más fácil en comparación 30 con ésteres convencionales de ácido azodicarboxílico, y tiene una reactividad comparable, y de este modo es un compuesto industrialmente muy ventajoso.
En lo sucesivo, la presente invención se describirá en detalle.
35 En primer lugar, se describirá “A” en las fórmulas (1), (2) y (3).
“A” es un grupo metilo o un grupo etilo, y se prefiere particularmente un grupo metilo.
A continuación, se describirá “B” en la fórmula (2).
40 “B” es un átomo de halógeno, sin ninguna limitación particular. Los ejemplos específicos incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. El cloro y el bromo son particularmente preferibles en términos de versatilidad y similar.
En lo siguiente, se describirán con detalle las etapas (a) y (b) presentadas en el Apartado 3 y Apartado 6 anteriores. 45 [Etapa (a)]
Esta etapa es una etapa que consiste en hacer reaccionar hidrazina con un compuesto de éster 2-alcoxietílico de ácido halocarbónico representado mediante la fórmula (2) para dar un compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de 50 ácido 1,2-hidrazindicarboxílico representado por la fórmula (3).
La hidrazina y el compuesto de éster (2-alcoxietílico) de ácido halocarbónico representado mediante la fórmula (2) se pueden producir por cualquier procedimiento. Los ejemplos específicos del compuesto de éster (2-alcoxietílico) de ácido halocarbónico representado por la fórmula (2) incluyen éster (2-alcoxietílico) de ácido fluorocarbónico, éster
55 (2-alcoxietílico) de ácido clorocarbónico, éster (2-alcoxietílico) de ácido bromocarbónico, y éster (2-alcoxietílico) de ácido yodocarbónico. Entre estos, son preferibles el éster (2-alcoxietílico) de ácido clorocarbónico y el éster (2alcoxietílico) de ácido bromocarbónico.
Esta reacción requiere una base, y no hay ninguna limitación particular con respecto al tipo de base. Sus ejemplos específicos preferibles incluyen sales de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, y carbonato de cesio. Sales de metales alcalino-térreos tales como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de bario, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, y carbonato de bario; y aminas terciarias tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, tripentilamina, trihexilamina, trioctilamina, trialilamina, piridina, 2-metilpiridina, 3-metilpiridina, 4-metilpiridina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilciclohexilamina, N,Ndimetilanilina, N-metilimidazol, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Entre estas, son particularmente preferibles carbonato de sodio, carbonato de potasio, y trietilamina. La cantidad de base usada por mol de hidrazina es preferentemente 1,0 a 3,0 moles, más preferentemente 1,0 a 2,0 moles.
La cantidad de uso por mol de hidrazina del compuesto de éster (2-alcoxietílico) de ácido halocarbónico representado por la fórmula (2) es preferentemente 2,0 a 5,0 moles, más preferentemente 2,0 a 3,0 moles.
No hay ninguna limitación particular con respecto al disolvente de la reacción, en tanto que no impida la reacción. Sus ejemplos específicos preferibles incluyen disolventes hidrocarbonados tales como n-pentano, n-hexano, ciclohexano, n-heptano, y n-octano; disolventes de tipo éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, ciclopentil metil éter, t-butil metil éter, y anisol; disolventes aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; disolventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, y dicloropropano; disolventes de tipo alcohólico tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, nbutanol, isobutanol, y t-butanol; y disolventes acuosos. Entre estos, son particularmente preferidos acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol, etanol y agua. Estos disolventes se pueden usar solos o como una mezcla. La cantidad de disolvente usada por gramo de hidrazina es preferentemente 0,5 ml a 50 ml, más preferentemente 2 ml a 20 ml.
Esta reacción se lleva a cabo mezclando, en un disolvente de reacción, hidrazina, una base, y un compuesto de éster (2-alcoxietílico) de ácido halocarbónico representado por la fórmula (2). La temperatura de la reacción es preferentemente -20ºC a 60ºC, más preferentemente aproximadamente de 0ºC a 30ºC, puesto que una temperatura de reacción demasiado baja da como resultado una velocidad de reacción baja, y una temperatura de reacción demasiado alta da como resultado mayor cantidad de subproductos. El tiempo de reacción es preferentemente 0,1 horas a 24 horas, más preferentemente aproximadamente de 0,5 horas a 3 horas.
Cuando un compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico representado por la fórmula (3) está en forma de cristales al final de la reacción, se realiza una filtración, y se lleva a cabo la purificación mediante recristalización o lavado de la suspensión, según sea necesario. Cuando el compuesto descrito anteriormente no está cristalizado, se añade agua para detener la reacción si se usa un disolvente distinto de agua. Subsiguientemente, se lleva a cabo un procedimiento normal, tal como extracción, lavado, deshumidificación, o destilación del disolvente, para dar un producto bruto que se purifica entonces, por ejemplo, mediante cristalización, recristalización, o cromatografía en columna, para dar un compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido 1,2hidrazindicarboxílico representado por la fórmula (3).
[Etapa (b)]
Esta etapa es una etapa de oxidación del compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico representado mediante la fórmula (3) para dar un compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido azodicarboxílico representado mediante la fórmula (1).
El compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico representado mediante la fórmula (3) se puede producir mediante cualquier procedimiento.
Los ejemplos específicos del compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico representado mediante la fórmula (3) incluyen éster bis(2-metoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico, éster bis(2-etoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico, éster bis(2-propoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico, éster bis(2butoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico, éster bis(2-(but-2-oxi)etílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico, éster bis(2-(metilprop-1-oxi)etílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico, éster bis(2-(metilprop-2-oxi)etílico) de ácido 1,2hidrazindicarboxílico. Son preferibles éster bis(2-metoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico y éster bis(2etoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico, y es particularmente preferido el éster bis(2-metoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico.
No hay limitación particular con respecto al agente oxidante usado para esta reacción. Sus ejemplos específicos preferibles incluyen cloro, bromo, yodo, hipoclorito sódico, hipobromito sódico, hipoyodito sódico, Nclorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, peróxido de hidrógeno, y un complejo de peróxido de hidrógeno con urea. Entre estos, son particularmente preferibles cloro, bromo, y N-bromosuccinimida. La cantidad de agente oxidante usada por mol del compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico representado por la fórmula (3) es preferentemente 1,0 moles a 2,0 moles, más preferentemente 1,0 moles a 1,5 moles.
En esta reacción se puede usar una base, y no hay limitación particular con respecto a la base. Sus ejemplos preferibles específicos incluyen: sales de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio; sales de metales alcalino-térreos tales como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de bario, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, y carbonato de bario; y aminas terciarias tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, tripentilamina, trihexilamina, trioctilamina, trialilamina, piridina, 2-metilpiridina, 3-metilpiridina, 4-metilpiridina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilciclohexilamina, N,Ndimetilanilina, N-metilimidazol, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Entre estas, son particularmente preferibles trietilamina y piridina. La cantidad de base usada por mol del compuesto de éster bis(2alcoxietílico) del ácido 1,2-hidrazodicarboxílico representado por la fórmula (3) es preferentemente 0,5 moles a 5,0 moles, más preferentemente 1,0 mol a 3,0 moles.
El disolvente de la reacción no está particularmente limitado, en tanto que no reaccione con los reactivos usados para la reacción. Sus ejemplos específicos preferibles incluyen n-pentano, n-hexano, ciclohexano, n-heptano, y noctano; disolventes de tipo éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, ciclopentil metil éter, t-butil metil éter, y anisol; disolventes aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; disolventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, y dicloropropano; y disolventes acuosos. Entre estos, son particularmente preferibles tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano, y agua. La cantidad de disolvente usada por gramo del compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido 1,2hidrazindicarboxílico representado por la fórmula (3) es preferentemente 0,5 ml a 50 ml, más preferentemente 2 ml a 20 ml.
Esta reacción se lleva a cabo mezclando, en un disolvente de reacción, el compuesto del éster bis(2-alcoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico representado mediante la fórmula (3), un agente oxidante, y, según sea necesario, una base. La temperatura de la reacción es preferentemente 0ºC a 60ºC, más preferentemente aproximadamente de 0ºC a 30ºC, puesto que una temperatura de reacción demasiado baja da como resultado una velocidad de reacción baja, y una temperatura de reacción demasiado alta da como resultado un incremento en la cantidad del subproducto. El período de reacción es preferentemente 0,5 horas a 24 horas, más preferentemente aproximadamente de 0,5 horas a 12 horas.
Después de la reacción, se añade agua para detener la reacción si se usa un disolvente distinto de agua. Subsiguientemente, se lleva a cabo un procedimiento normal, tal como extracción, lavado, deshumidificación, o eliminación del disolvente, para dar un producto bruto, que entonces se purifica, por ejemplo, mediante cristalización, recristalización, o cromatografía en columna, para dar un compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido azodicarboxílico representado por la fórmula (1).
Puesto que los diésteres de ácido dicarboxílico convencionales tales como azodicarboxilato de dietilo y azodicarboxilato de diisopropilo son líquidos, se debe llevar a cabo una purificación mediante destilación. Durante la destilación, se aplica calor, y de este modo hay peligro de explosión provocada por descomposición térmica, por ejemplo. Por el contrario, el compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido azodicarboxílico representado por la fórmula (1) es cristalino, y de este modo se puede producir industrialmente de forma segura sin la necesidad de la purificación mediante destilación.
Además, el compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido azodicarboxílico representado por la fórmula (1) cae en la categoría de materiales peligrosos Tipo 5 (materiales autorreaccionantes) bajo el Japanese Fire Service Act, y por lo tanto se debe de disolver en un disolvente orgánico antes del transporte, a una relación de manera que no se reduzca la calidad del compuesto, incrementando de ese modo la seguridad hasta aproximadamente el mismo nivel que el de los disolventes orgánicos de fines generales que caen en la categoría de materiales peligrosos Tipo 4 (líquidos inflamables) bajo el Japanese Fire Service Act. En este caso, los ejemplos de disolventes orgánicos incluyen disolventes a base de éteres, disolventes a base de cetonas, disolventes a base de nitrilos, disolventes alifáticos, disolventes aromáticos, y disolventes a base de halógenos. Los ejemplos de los disolventes a base de éteres incluyen éter dietílico, metil butil terciario éter, éter isopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, y ciclopentil metil éter; los ejemplos de los disolventes a base de cetonas incluyen acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, y ciclohexanona; los ejemplos de los disolventes a base de nitrilos incluyen acetonitrilo; los ejemplos de los disolventes alifáticos incluyen hexano, heptano, ciclohexano, y octano; los ejemplos de los disolventes aromáticos incluyen tolueno, xileno, benceno y mesitileno; y los ejemplos de los disolventes a base de halógenos incluyen diclorometano y cloroformo. Sin embargo, los ejemplos no están limitados a estos.
Hay isómeros cis y trans del compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido azodicarboxílico representado mediante la fórmula (1), según se representa mediante las siguientes fórmulas.
[Quim. 9]
5 Cuando se lleva a cabo una reacción de Mitsunobu, que provoca una condensación con deshidratación, o una reacción de oxidación, usando un compuesto de fósforo y un compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido azodicarboxílico representado mediante la fórmula (1), se genera como subproducto un compuesto de éster bis(2alcoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico representado mediante la fórmula (3). Este subproducto se disuelve en una cantidad de 0,55 g por ml de agua (22ºC), y de este modo se puede eliminar de forma simple mediante el
10 lavado del disolvente de extracción con agua. Por lo tanto, el subproducto se puede eliminar más fácilmente que en el caso de diésteres de ácido azodicarboxílico convencionales.
En consecuencia, en el caso de un producto de la reacción de Mitsunobu obtenido de esta manera, el subproducto se puede eliminar simplemente lavando el disolvente de extracción con agua. Los productos de la reacción de 15 Mitsunobu obtenidos de esta manera se pueden aplicar, por ejemplo, a fármacos médicos, productos naturales fisiológicamente activos, y similares.
20 La presente invención se describirá con más detalle mediante los siguientes ejemplos, pero la invención no está limitada de ningún modo a estos ejemplos.
Ejemplo 1 Producción de éster bis(2-metoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico
25 [Quim. 10]
A una disolución obtenida añadiendo hidrato de hidrazina (15 g, 300 mmoles) y etanol al 99,5% (75 ml) a un matraz
30 de 500 ml, seguido de enfriamiento hasta 6ºC, se añadió gota a gota éster bis(2-metoxietílico) de ácido clorofórmico (41,41 g, 300 mmoles) a una temperatura no mayor que 20ºC. Posteriormente, se añadieron simultáneamente gota a gota, a una temperatura no mayor que 20ºC, éster bis(2-metoxietílico) de ácido clorofórmico (41,41 g, 300 mmoles) y carbonato de sodio (31,76 g, 300 mmoles) disuelto en agua (120 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante una hora. Tras la reacción, la disolución de la reacción se concentró hasta sequedad, y después se le añadió
35 acetona (100 ml), seguido de eliminación del sólido mediante filtración. Después de concentrar el filtrado resultante hasta sequedad, la recristalización se llevó a cabo usando acetona (75 ml) y tolueno (120 ml), para dar éster bis(2metoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico como un cristal blanco (50,91 g, rendimiento: 71,9%). P.f.: 71,376,5ºC
40 IR (KBr): 3258, 1748, 1694, 1518, 1454, 1256, 1244, 1207, 1103, 1105, 1066, 1043, 860 cm-1.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,02 (brs, 2H), 4,27-4,25 (m, 4H), 3,58-3,56 (m, 4H), 3,49 (s, 6H).
RMN 13C (400 MHz, CDCl3): δ 156,59, 70,40, 64,68, 58,69.
45 Análisis elemental
Valor calculado: C8H16N2O6: C, 40,68; H, 6,83; N, 11,96.
50 Valor medido: C, 40,88; H, 7,49; N, 12,07.
Ejemplo 2 Producción de éster bis(2-metoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico [Quim. 11]
A una disolución obtenida añadiendo hidrato de hidrazina (200 mg, 4,0 mmoles), trietilamina (1,11 ml, 8,0 mmoles), y tetrahidrofurano (6 ml) a un matraz de 20 ml, seguido de enfriamiento con un baño de hielo, se añadió gota a gota éster bis(2-metoxietílico) de ácido clorofórmico (1,38 g, 12,0 mmoles), y se dejó que la reacción transcurriera durante
10 dos horas. Tras la reacción, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) un producto bruto obtenido concentrando la disolución de la reacción hasta sequedad, para dar éster bis(2metoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico como un sólido blanco (648 mg, rendimiento: 69%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,02 (brs, 2H), 4,27-4,25 (m, 4H), 3,58-3,56 (m, 4H), 3,49 (s, 6H). 15 Ejemplo 3 Producción de éster bis(2-metoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico
[Quim. 12]
A una disolución obtenida añadiendo hidrato de hidrazina (200 mg, 4,0 mmoles), trietilamina (1,11 ml, 8,0 mmoles), y acetonitrilo (10 ml) a un matraz de 30 ml, seguido de enfriamiento con un baño de hielo, se añadió gota a gota éster bis(2-metoxietílico) de ácido clorofórmico (1,38 g, 12,0 mmoles), y se dejó que la reacción transcurriera durante una
25 hora. Tras la reacción, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) un producto bruto obtenido concentrando la disolución de la reacción hasta sequedad, para dar éster bis(2-metoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico como un sólido blanco (635 mg, rendimiento: 67%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,02 (brs, 2H), 4,27-4,25 (m, 4H), 3,58-3,56 (m, 4H), 3,49 (s, 6H). 30 Ejemplo 4 Producción de éster bis(2-metoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico
[Quim. 13]
A una disolución obtenida añadiendo hidrato de hidrazina (200,5 mg, 4,0 mmoles), carbonato de sodio (424 mg, 4,0 mmoles), y tetrahidrofurano (6 ml) a un matraz de 20 ml, seguido de enfriamiento con un baño de hielo, se añadió gota a gota éster bis(2-metoxietílico) de ácido clorofórmico (1,38 g, 12,0 mmoles), y se dejó que la reacción
40 transcurriera durante una hora. Tras la reacción, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) un producto bruto obtenido concentrando la disolución de la reacción hasta sequedad, para dar éster bis(2-metoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico como un sólido blanco (732 mg, rendimiento: 78%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,02 (brs, 2H), 4,27-4,25 (m, 4H), 3,58-3,56 (m, 4H), 3,49 (s, 6H). 45 Ejemplo 5 Producción de éster bis(2-metoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico
[Quim. 14]
A una disolución obtenida añadiendo hidrato de hidrazina (200 mg, 4,0 mmoles), carbonato de potasio (553 mg, 4,0 mmoles), y acetonitrilo (10 ml) a un matraz de 30 ml, seguido de enfriamiento con un baño de hielo, se añadió gota a gota éster bis(2-metoxietílico) de ácido clorofórmico (1,38 g, 12,0 mmoles), y se dejó que la reacción transcurriera durante una hora. Tras la reacción, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) un producto bruto obtenido concentrando la disolución de la reacción hasta sequedad, para dar éster bis(2metoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico como un sólido blanco (708 mg, rendimiento: 75%).
5
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,02 (brs, 2H), 4,27-4,25 (m, 4H), 3,58-3,56 (m, 4H), 3,49 (s, 6H).
Ejemplo 6 Producción de éster bis(2-metoxietílico) de ácido azodicarboxílico
10 [Quim. 15]
Se añadieron a un matraz de 1000 ml éster bis(2-metoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico (45 g, 191
15 mmoles), piridina (15,09 g, 191 mmoles), y tolueno (450 ml), y se le añadió lentamente a 20ºC N-bromosuccinimida (37,31 g, 210 mmoles), dejando después que la reacción transcurriese durante dos horas. Tras la reacción, la disolución se lavó con agua (180 ml, x 2), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro, concentrando después hasta sequedad. El sólido resultante se recristalizó con tolueno (67,5 ml) y un cristal amarillo pálido (39,26 g, rendimiento: 88,0%).
20 P.f.: 39,9-40,4ºC
IR (KBr): 2940, 2899, 1782, 1450, 1371, 1281, 1240, 1200, 1136, 1094, 1036, 1016, 962, 866, 810, 527 cm-1.
25 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,51-4,49 (m, 4H), 3,66-3,63 (m, 4H), 3,32 (s, 6H).
RMN 13C (400 MHz, CDCl3): δ 156,59, 70,40, 64,68, 58,69.
Análisis elemental
30 Valor calculado: C8H14N2O6: C, 41,03; H, 6,03; N, 11,96.
Valor medido: C, 41,09; H, 6,65; N, 11,98.
35 Ejemplo 7 Producción de éster bis(2-metoxietílico) de ácido azodicarboxílico
[Quim. 16]
40 A una disolución obtenida añadiendo éster bis(2-metoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico (200 mg, 0,85 mmoles) y tolueno (2 ml) a un matraz de 10 ml, seguido del enfriamiento con un baño de hielo, se añadió gota a gota una disolución de hipoclorito de sodio al 5% (1,39 g, 0,85 mmoles), y se dejó que la reacción transcurriera durante una hora. Tras la reacción, la disolución se lavó con agua (1 ml, x 2), y se deshumidificó con sulfato de magnesio
45 anhidro, seguido de la concentración hasta sequedad. El sólido resultante se recristalizó con tolueno (1 ml) y hexano (5 ml), para dar éster bis(2-metoxietílico) del ácido azodicarboxílico como un cristal amarillo pálido (73 mg, rendimiento: 37%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,51-4,49 (m, 4H), 3,66-3,63 (m, 4H), 3,32 (s, 6H). 50 Ejemplo 8 Producción de éster bis(2-metoxietílico) de ácido azodicarboxílico
[Quim. 17]
A una disolución obtenida añadiendo éster bis(2-metoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico (1 g, 4,23 mmoles), piridina (0,34 g, 4,23 mmoles), y tolueno (10 ml) a un matraz de 30 ml, seguido del enfriamiento con un baño de hielo, se sopló cloro gaseoso durante 30 minutos. Tras la reacción, la disolución se lavó con agua (1 ml, x 2), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro, concentrando después hasta sequedad. El sólido se recristalizó con tolueno (1,5 ml) y hexano (7,5 ml), para dar éster bis(2-metoxietílico) de ácido azodicarboxílico como un cristal amarillo pálido (0,59 g, rendimiento: 60%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,51-4,49 (m, 4H), 3,66-3,63 (m, 4H), 3,32 (s, 6H).
Ejemplo 9 Producción de (4S,2R)-4-(4-nitrobenzoiloxi)pentan-2-ol: Utilización para la reacción de Mitsunobu
[Quim. 18]
Después de que se añadieron a un matraz de 50 ml trifenilfosfina (565 mg, 2,16 mmoles), (2R,4R)-2,4-pentanodiol (226 mg, 2,16 mmoles), y THF (6 ml), se le añadió gota a gota a 20ºC éster bis(2-metoxietílico) de ácido azodicarboxílico (505 mg, 2,16 mmoles) disuelto en THF (6 ml). Posteriormente, se le añadió gota a gota a 20ºC ácido 4-nitrobenzoico (300 mg, 1,80 mmoles) disuelto en THF (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante una hora. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración. Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo usando éter dietílico (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 40% de acetato de etilo-hexano) un producto bruto obtenido mediante concentración para dar (4S,2R)-4-(4-nitrobenzoiloxi)pentan-2-ol como una sustancia sólida amarilla pálida (358 mg, rendimiento: 79%/ácido 4-nitrobenzoico).
P.f.: 48,4-50,7ºC
Rotación específica: [α]D20 = +9,86 (c 1,23, MeOH).
IR (KBr): 3416, 2972, 1722, 1607, 1530, 1350, 1285, 1103, 874, 719 cm-1.
RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,34 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,55 (brd, 1H), 1,41 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 164,15, 150,30, 135,89, 130,50, 123,34, 71,10, 65,18, 44,93, 23,81, 20,04.
Análisis elemental
Valor calculado: C12H15NO5: C, 56,91; H, 5,97; N, 5,53.
Valor medido: C, 56,82; H, 6,27; N, 5,60.
Ejemplo 1 comparativo Ejemplo comparativo para el Ejemplo 9 (usando éster diisopropílico de ácido azodicarboxílico)
[Quim. 19]
Después de que se añadieron a un matraz de 50 ml trifenilfosfina (566 mg, 2,16 mmoles), (2R,4R)-2,4-pentanodiol (225 mg, 2,16 mmoles), y THF (6 ml), se le añadió gota a gota a 20ºC una disolución al 40% de éster diisopropílico del ácido azodicarboxílico-tolueno (1,13 ml, 2,16 mmoles) disuelto en THF (6 ml). Posteriormente, se le añadió gota a gota a 20ºC ácido 4-nitrobenzoico (300 mg, 1,80 mmoles) disuelto en THF (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante una hora. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración. Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo usando éter dietílico (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 40% de acetato
5 de etilo-hexano) un producto bruto obtenido mediante concentración para dar (4S,2R)-4-(4-nitrobenzoiloxi)pentan-2ol que contiene éster diisopropílico de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico como 593 mg de una sustancia sólida amarilla pálida. La medida de la RMN 1H mostró que contenía 379 mg de (4S,2R)-4-(4-nitrobenzoiloxi)pentan-2-ol (rendimiento: 83%/ácido 4-nitrobenzoico), y 213 mg de éster diisopropílico de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico.
10 Ejemplo 10 Producción de (4S,2R)-4-benzoiloxipentan-2-ol: utilización para la reacción de Mitsunobu
[Quim. 20]
15 Después de que se añadieron a un matraz de 50 ml ácido benzoico (300 mg, 2,46 mmoles), trifenilfosfina (775 mg, 2,95 mmoles), (2R,4R)-2,4-pentanodiol (308 mg, 2,95 mmoles), y THF (12 ml), se le añadió gota a gota a 20ºC éster bis(2-metoxietílico) de ácido azodicarboxílico (691,1 mg, 2,95 mmoles) disuelto en THF (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante una hora. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración. Después, se
20 añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo usando éter dietílico (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sustancia de magnesio anhidro (379 mg, rendimiento: 74%/ácido benzoico).
Rotación específica: [α]D20 = +33,1 (c 1,12, MeOH). 25 IR (KCl, puro): 3416, 2972, 2932, 1715, 1450, 1315, 1279, 1111, 1099, 1070, 1026, 712 cm-1.
RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,28 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,65 (brs, 1H), 1,38 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 3H). 30 RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 166,11, 132,79, 130,43, 129,39, 128,23, 69,95, 65,29, 45,17, 23,61, 20,25.
Análisis elemental
35 Valor calculado: C12H16O3: C, 69,21; H, 7,74.
Valor medido: C, 68,84; H, 7,63.
Ejemplo 2 comparativo Ejemplo comparativo para el Ejemplo 10 (usando éster diisopropílico de ácido 40 azodicarboxílico)
Después de que se añadieron a un matraz de 50 ml ácido benzoico (300,6 mg, 2,46 mmoles), trifenilfosfina (776,2 mg, 2,95 mmoles), (2R,4R)-2,4-pentanodiol (309,1 mg, 2,95 mmoles), y THF (12 ml), se le añadió gota a gota a 20ºC una disolución al 40% de éster diisopropílico de ácido azodicarboxílico-tolueno (1,55 ml, 2,95 mmoles) disuelto en 45 THF (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante ix horas. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración. Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo usando éter dietílico (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 40% de acetato de etilo-hexano) un producto bruto obtenido mediante concentración para dar (4S,2R)
50 4-benzoiloxipentan-2-ol que contiene éster diisopropílico de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico como 525,3 mg de una sustancia oleosa incolora. La medida de la RMN 1H mostró que contenía 380 mg de (4S,2R)-4-benzoiloxipentan-2-ol (rendimiento: 74%/ácido benzoico), y 146 mg de éster diisopropílico de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico.
Ejemplo 11 Producción de (4S,2R)-4-(4-metoxifenoxi)pentan-2-ol: Utilización para la reacción de Mitsunobu 55 [Quim. 21]
Después de que se añadieron a un matraz de 50 ml 4-metoxifenol (300 mg, 2,41 mmoles), trifenilfosfina (761 mg, 2,89 mmoles), (2R,4R)-2,4-pentanodiol (302 mg, 2,89 mmoles), y THF (12 ml), se le añadió gota a gota a 20ºC éster bis(2-metoxietílico) de ácido azodicarboxílico (680 mg, 2,89 mmoles) disuelto en THF (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante 14 horas. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración. Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo usando éter dietílico (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 30% de acetato de etilo-hexano) un producto bruto obtenido mediante concentración para dar (4S,2R)-4-(4-metoxifenoxi)pentan-2-ol como una sustancia oleosa incolora (418 mg, rendimiento: 82%/4-metoxifenol).
Rotación específica: [α]D20 = +6,92 (c 1,09, MeOH).
IR (KCl, puro): 3430, 2840, 1510, 1240, 1040, 830 cm-1.
RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 6,87 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,70 (brs, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,66 (ddd, J = 14,4, 4,2, 2,9 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 5,9, Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 154,13, 150,94, 117,81, 114,52, 74,90, 66,67, 55,47, 45,32, 23,55, 19,77.
Análisis por espectrometría de masas: MS (M+), m/z (%) 210 (12), 186 (9), 162 (20), 150 (10), 124 (100), 109 (30), 108 (10).
Análisis por espectrometría de masas de alta resolución
Valor calculado: C12H18O3, 210,1256
Valor medido: 210,1242.
Ejemplo 3 comparativo Ejemplo comparativo para el Ejemplo 11 (usando éster diisopropílico de ácido azodicarboxílico)
Después de que se añadieron a un matraz de 50 ml 4-metoxifenol (300 mg, 2,41 mmoles), trifenilfosfina (762 mg, 2,89 mmoles), (2R,4R)-2,4-pentanodiol (303 mg, 2,89 mmoles), y THF (12 ml), se le añadió gota a gota a 20ºC una disolución al 40% de éster diisopropílico de ácido azodicarboxílico-tolueno (1,53 ml, 2,89 mmoles) disuelto en THF (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante 17 horas. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración. Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo usando éter dietílico (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 30% de acetato de etilo-hexano) un producto bruto obtenido mediante concentración para dar (4S,2R)4-(4-metoxifenoxi)pentan-2-ol que contiene éster diisopropílico de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico como 543 mg de una sustancia oleosa incolora. La medida de la RMN 1H mostró que contenía 420 mg de (4S,2R)-4-benzoiloxipentan2-ol (rendimiento: 83%/4-metoxifenol), y 123 mg de éster diisopropílico de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico.
Ejemplo 12 Producción de éster del ácido 4-((1S,3R)-3-hidroxi-1-metilbutoxi)benzoico: Utilización para la reacción de Mitsunobu
[Quim. 22]
Después de que se añadieron a un matraz de 50 ml 4-hidroxibenzoato de metilo (300 mg, 1,97 mmoles), trifenilfosfina (620,5 mg, 2,36 mmoles), (2R,4R)-2,4-pentanodiol (247 mg, 2,36 mmoles), y THF (12 ml), se le añadió gota a gota a 20ºC éster bis(2-metoxietílico) de ácido azodicarboxílico (554 mg, 2,36 mmoles) disuelto en THF (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante cinco horas. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración. Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo usando éter dietílico (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 40% de acetato de etilo-hexano) un producto bruto obtenido mediante concentración, para dar éster de ácido 4-((1S,3R)-3-hidroxi-1-metilbutoxi)benzoico como una sustancia oleosa incolora (389 mg, rendimiento: 83%/4hidroxibenzoato de metilo).
Rotación específica: [α]D20 = +24,6 (c 0,65, MeOH).
IR (KCl, puro): 3437, 2972, 1714, 1605, 1508, 1435, 1283, 1254, 1171, 1113, 849, 772 cm-1.
RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 7,96 (dm, J = 8,9 Hz, 2H), 6,91 (dm, J = 8,9 Hz, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,96 (ddd, J = 14,4, 8,8, 7,6 Hz, 1H), 1,69 (ddd, J = 14,4, 6,4, 3,4 Hz, 1H), 1,58 (brs, 1H), 1,33 (d, J = 5,9, Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 166,79, 161,25, 131,58, 122,45, 115,14, 72,82, 66,08, 51,80, 45,17, 23,82, 19,61.
Análisis de alta resolución por espectrometría de masas
Valor calculado: C13H18O4, 238,1205.
Valor medido: 238,1181.
Ejemplo 4 comparativo Ejemplo comparativo para el Ejemplo 12 (usando éster diisopropílico de ácido azodicarboxílico)
Después de que se añadieron 4-hidroxibenzoato de metilo (300 mg, 1,97 mmoles), trifenilfosfina (621 mg, 2,36 mmoles), (2R,4R)-2,4-pentanodiol (247 mg, 2,36 mmoles), y THF (12 ml) a un matraz de 50 ml, se le añadió gota a gota a 20ºC una disolución al 40% de éster diisopropílico de ácido azodicarboxílico-tolueno (1,25 ml, 2,36 mmoles) disuelto en THF (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante 17 horas. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración. Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y se llevó a cabo la extracción usando éter dietílico (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 40% de acetato de etilo-hexano) un producto bruto obtenido por concentración para dar éster del ácido 4-((1S,3R)-3-hidroxi-1-metilbutoxi)benzoico que contiene éster diisopropílico de ácido 1,2hidrazindicarboxílico como 643 mg de una sustancia oleosa incolora. La medida de la RMN 1H mostró que contenía 426 mg de éster del ácido 4-((1S,3R)-3-hidroxi-1-metilbutoxi)benzoico (rendimiento: 91%/4-hidroxibenzoato de metilo), y 217 mg de éster diisopropílico de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico.
Ejemplo 13 Producción de (4S,2R)-4-fenoxipentan-2-ol: utilización para la reacción de Mitsunobu
[Quim. 23]
Después de que se añadieron fenol (300 mg, 3,19 mmoles), trifenilfosfina (1008 mg, 3,83 mmoles), (2R,4R)-2,4pentanodiol (399 mg, 3,83 mmoles), y THF (12 ml) a un matraz de 50 ml, se le añadió gota a gota a 20ºC éster bis(2metoxietílico) de ácido azodicarboxílico (896 mg, 3,83 mmoles) disuelto en THF (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante 21 horas. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración. Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo usando éter dietílico (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, un producto bruto obtenido por concentración se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 40% de acetato de etilo-hexano), para dar (4S,2R)-4-fenoxipentan-2-ol como una sustancia oleosa incolora (481 mg, rendimiento: 84%/fenol).
Rotación específica: [a]D20 = +14,97 (c 1,00, MeOH).
IR (KCl, puro): 3400, 2940, 1600, 1500, 1380, 1250, 1120, 760, 700 cm-1.
RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 7,28-7,21 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 3H), 4,58 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 2,15 (brs, 1H), 1,93 (ddd, J = 14,2, 8,8, 5,9 Hz, 1H), 1,68 (ddd, J = 14,2, 4,3, 3,0 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,0, Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 157,08, 129,40, 120,97, 116,00, 73,25, 66,46, 45,30, 23,55,19,72.
Análisis elemental
Valor calculado: C11H6O2: C, 73,30; H, 8,95.
Valor medido: C, 72,93; H, 8,67.
Ejemplo comparativo 5 Ejemplo comparativo para el Ejemplo 13 (usando éster diisopropílico de ácido
azodicarboxílico)
[Quim. 24]
10 Después de que se añadieron fenol (300 mg, 3,19 mmoles), trifenilfosfina (1006 mg, 3,83 mmoles), (2R,4R)-2,4pentanodiol (399 mg, 3,83 mmoles), y THF (12 ml) a un matraz de 50 ml, se le añadió gota a gota a 20ºC una disolución al 40% de éster diisopropílico de ácido azodicarboxílico-tolueno (2,01 ml, 3,83 mmoles) disuelto en THF (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante 21 horas. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la
15 concentración. Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo usando éter dietílico (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, un producto bruto obtenido por concentración se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 40% de acetato de etilo-hexano) para dar (4S,2R)-4fenoxipentan-2-ol como una sustancia oleosa incolora (461 mg, rendimiento: 80%/fenol).
20 Ejemplo 14 Producción de (R)-2-benzoiloxioctano: utilización para la reacción de Mitsunobu
[Quim. 25]
Después de que se añadieron (S)-2-octanol (300 mg, 2,30 mmoles), trifenilfosfina (725 mg, 2,76 mmoles), ácido benzoico (338 mg, 2,76 mmoles), y THF (12 ml) a un matraz de 50 ml, se le añadió gota a gota a 20ºC éster bis(2metoxietílico) de ácido azodicarboxílico (649 mg, 2,76 mmoles) disuelto en THF (6 ml), y se dejó que la reacción 30 transcurriera durante dos horas. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración. Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo usando éter dietílico (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, un producto bruto obtenido por concentración se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 10% de acetato de etilo-hexano) para dar (R)-2-benzoiloxioctano como una
35 sustancia líquida incolora (490 mg, rendimiento: 91%/(S)-2-octanol).
Rotación específica: [a]D20 = -40,6 (c 1,06, MeOH)
IR (KCl, puro): 2930, 2859, 1742, 1450, 1314, 1275, 1109, 1069, 1026, 712 cm-1.
40 RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,08 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,35-1,18 (m, 11H), 0,80 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 163,96, 150,18, 136,06, 130,36, 120,19, 72,83, 35,71, 31,49, 28,91, 25,17, 22,35, 45 19,68, 13,79.
Ejemplo comparativo 6 Ejemplo comparativo para el Ejemplo 14 (usando éster diisopropílico de ácido azodicarboxílico)
50 Después de que se añadieron (S)-2-octanol (300 mg, 2,30 mmoles), trifenilfosfina (728 mg, 2,76 mmoles), ácido benzoico (338 mg, 2,76 mmoles), y THF (12 ml) a un matraz de 50 ml, se le añadió gota a gota a 20ºC una disolución al 40% de éster diisopropílico de ácido azodicarboxílico-tolueno (1,45 ml, 2,76 mmoles) disuelto en THF (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante dos horas. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración. Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo usando éter dietílico
55 (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, un producto bruto obtenido por concentración se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 10% de acetato de etilo-hexano) para dar (R)-2benzoiloxioctano como una sustancia líquida incolora (503 mg, rendimiento: 93%/(S)-2-octanol).
RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,08 (m, 1H), 5 1,66 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,35-1,18 (m, 11H), 0,80 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 15 Producción de 2-fenetil-isoindol-1,3-diona: utilización para la reacción de Mitsunobu
[Quim. 26] 10
Después de que se añadieron alcohol 2-feniletílico (300 mg, 2,46 mmoles), trifenilfosfina (775 mg, 2,95 mmoles), ftalimida (434 mg, 2,95 mmoles), y THF (12 ml) a un matraz de 50 ml, se le añadió gota a gota a 20ºC éster bis(215 metoxietílico) de ácido azodicarboxílico (697 mg, 2,95 mmoles) disuelto en THF (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante 2,5 horas. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración. Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo usando acetato de etilo (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, un producto bruto obtenido por concentración se purificó mediante cromatografía en
20 columna (gel de sílice, disolución al 30% de acetato de etilo-hexano) para dar 2-fenetil-isoindol-1,3-diona como una sustancia sólida blanca (579 mg, rendimiento: 94%/alcohol 2-feniletílico).
P.f.: 124,4-125,7ºC
25 IR (KBr): 2396, 1709, 1429, 1396, 1360, 1101, 1069, 870, 756, 710, 530 cm-1.
RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 7,81 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,28-7,18 (m, 5H), 3,91 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
30 RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 168,11, 137,96, 133,85, 132,02, 128,80, 128,50, 126,59, 123,17, 39,24, 34,60.
Análisis elemental
Valor calculado: C16H13NO2: C, 76,48; H, 5,21; N, 5,57. 35 Valor medido: C, 75,27; H, 5,59; N, 5,84.
Ejemplo 16 Producción de 4,N-dimetil-N-(1-metilheptil)bencenosulfonamida: utilización para la reacción de Mitsunobu 40 [Quim. 27]
45 Después de que se añadieron 2-octanol (racémico) (300 mg, 2,30 mmoles), trifenilfosfina (727 mg, 2,76 mmoles), Nmetil-p-toluenosulfonamida (514 mg, 2,76 mmoles), y THF (12 ml) a un matraz de 50 ml, se le añadió gota a gota a 20ºC éster bis(2-metoxietílico) de ácido azodicarboxílico (648 mg, 2,76 mmoles) disuelto en THF (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante 21 horas. Posteriormente, un producto bruto obtenido por concentración se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 10% de acetato de etilo-hexano) para dar
50 4,N-dimetil-N-(1-metilheptil)bencenosulfonamida como una sustancia sólida blanca (223 mg, rendimiento: 33%/2octanol (racémico)).
RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,266 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,96 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,37-1,16 (m, 10H), 0,95-0,83 (m, 6H).
55 RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 142,80, 137,29, 129,50, 127,01, 52,75, 34,26, 31,67, 28,95, 27,21, 26,33, 22,53, 21,44, 17,29, 14,05.
IR (KCl, puro): 2955, 2928, 2857, 1597, 1460, 1383, 1339, 1153, 1090, 939, 816, 731, 712, 694, 654, 646, 567, 552
- -
- 1
cm.
Análisis elemental
Valor calculado: C16H27NO2S: C, 64,60; H, 9,15; N, 4,71; S, 10,78.
Valor medido: C, 64,41; H, 9,00; N, 4,83; S, 11,08.
10 Ejemplo 17 Producción de éster metílico del ácido (1-metil-1H-tetrazol-5-ilsulfanil)acético: utilización para la reacción de Mitsunobu [Quim. 28]
Después de que se añadieron éster metílico de ácido glicólico (300 mg, 3,33 mmoles), trifenilfosfina (1052 mg, 4,00 mmoles), 1-metil-5-mercapto-1H-tetrazol (465 mg, 4,00 mmoles), y THF (12 ml) a un matraz de 50 ml, se le añadió gota a gota a 20ºC éster bis(2-metoxietílico) de ácido azodicarboxílico (937 mg, 4,00 mmoles) disuelto en THF (6 20 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante dos horas. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración. Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo usando acetato de etilo (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, un producto bruto obtenido por concentración se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 70% de acetato de etilo-hexano) para dar
25 éster metílico del ácido (1-metil-1H-tetrazol-5-ilsulfanil)acético como una sustancia oleosa incolora (549 mg, rendimiento: 88%/éster metílico de ácido glicólico).
IR (KCl, puro): 2959, 1755, 1506, 1441, 1358, 1227, 1200, 1148,1032, 999, 812, 721, 677, 579 cm-1.
30 RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 4,14 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 167,82, 152,80, 53,08, 34,77, 33,48.
Análisis elemental 35 Valor calculado: C5H8N4O2S: C, 31,91; H, 4,28; N, 29,77; S, 17,04.
Valor medido: C, 32,02; H, 4,63; N, 30,08; S, 16,44.
40 Ejemplo comparativo 7 Ejemplo comparativo para el Ejemplo 17 (usando éster diisopropílico de ácido azodicarboxílico)
Después de que se añadieron éster metílico de ácido glicólico (300 mg, 3,33 mmoles), trifenilfosfina (1050 mg, 4,00 mmoles), 1-metil-5-mercapto-1H-tetrazol (465 mg, 4,00 mmoles), y THF (12 ml) a un matraz de 50 ml, se le añadió 45 gota a gota a 20ºC una disolución al 40% de éster diisopropílico de ácido azodicarboxílico-tolueno (2,10 ml, 4,00 mmoles) disuelto en THF (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante tres horas. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración. Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo usando acetato de etilo (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, un producto bruto obtenido por
50 concentración se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 70% de acetato de etilohexano) para dar éster metílico del ácido (1-metil-1H-tetrazol-5-ilsulfanil)acético que contiene éster diisopropílico de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico como 610 mg de una sustancia oleosa incolora. La medida de la RMN 1H mostró que contenía 406 mg de éster metílico del ácido (1-metil-1H-tetrazol-5-ilsulfanil)acético (rendimiento: 65%/éster metílico de ácido glicólico), y 204 mg de éster diisopropílico de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico.
55 Ejemplo 18 Producción de (1S,2S,5R)-1-(4-nitrobenzoiloxi)-2-isopropil-5-metilciclohexanol: utilización para la reacción de Mitsunobu
[Quim. 29]
Después de que se añadieron L-mentol (300 mg, 1,92 mmoles), trifenilfosfina (605 mg, 2,30 mmoles), ácido 4nitrobenzoico (385 mg, 2,30 mmoles), y THF (12 ml) a un matraz de 50 ml, se le añadió gota a gota a 20ºC éster 10 bis(2-metoxietílico) de ácido azodicarboxílico (540 mg, 2,30 mmoles) disuelto en THF (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante 17 horas. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración. Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo usando éter dietílico (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, un producto bruto obtenido por concentración se purificó mediante cromatografía en
15 columna (gel de sílice, disolución al 5% de acetato de etilo-hexano) para dar (1S,2S,5R)-1-(4-nitrobenzoiloxi)-2isopropil-5-metilciclohexanol como una sustancia sólida blanca (430 mg, rendimiento: 73%/L-mentol).
Rotación específica: [α]D20 = +21,6 (c 1,02, MeOH).
20 P.f.: 94,1-94,7ºC
IR (KBr): 2965, 2920, 2853, 1713, 1599, 1530, 1348, 1279, 1123, 1103, 1013, 920, 874, 839, 719 cm-1.
RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 8,27 (dm, J = 9,0 Hz, 2H), 8,18 (dm, J = 9,0 Hz, 2H), 5,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,07
25 (ddd, J = 14,4, 5,9, 4,7 Hz, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,11 (m, 1H), 0,90 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 163,99, 150,43, 136,37, 130,60, 123,55, 73,17, 46,92, 39,10, 34,71, 29,43, 26,82, 25,37, 22,10, 20,92, 20,75.
30 Análisis elemental
Valor calculado: C17H23NO4: C, 66,86; H, 7,59; N, 4,59.
35 Valor medido: C, 66,99; H, 8,11 N, 4,59.
Ejemplo comparativo 8 Ejemplo comparativo para el Ejemplo 18 (usando éster diisopropílico de ácido azodicarboxílico)
40 Después de que se añadieron L-mentol (300 mg, 1,92 mmoles), trifenilfosfina (605 mg, 2,30 mmoles), ácido 4nitrobenzoico (387 mg, 2,30 mmoles), y THF (12 ml) a un matraz de 50 ml, se le añadió gota a gota a 20ºC una disolución al 40% de éster diisopropílico de ácido azodicarboxílico-tolueno (1,21 ml, 2,30 mmoles) disuelto en THF (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante 15 horas. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración. Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo usando éter dietílico
45 (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, un producto bruto obtenido por concentración se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 5% de acetato de etilo-hexano) para dar (1S,2S,5R)-1-(4nitrobenzoiloxi)-2-isopropil-5-metilciclohexanol como una sustancia sólida blanca (423 mg, rendimiento: 72%/Lmentol).
50 RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 8,27 (dm, J = 9,0 Hz, 2H), 8,18 (dm, J = 9,0 Hz, 2H), 5,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,07 (ddd, J = 14,4, 5,9, 4,7 Hz, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,11 (m, 1H), 0,90 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 19 Producción de 5,6-dihidrotiazolo[3,2-d]tetrazol: utilización para la reacción de Mitsunobu [Quim. 30]
Después de que se añadieron trifenilfosfina (649 mg, 2,46 mmoles) y THF (105 ml) a un matraz de 300 ml, se le
añadió gota a gota a 20ºC éster bis(2-metoxietílico) de ácido azodicarboxílico (300 mg, 2,46 mmoles) disuelto en
THF (15 ml). Posteriormente, se le añadió gota a gota a 20ºC 1-(2-hidroxietil)-5-mercapto-1H-tetrazol (300 mg, 2,05 10 mmoles) disuelto en THF (90 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante 39 horas. Se añadió agua (0,5 ml),
y se llevó a cabo la concentración. Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo
usando acetato de etilo (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10
ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, un producto bruto obtenido por
concentración se recristalizó usando isopropanol (3 ml) para dar 5,6-dihidrotiazolo[3,2-d]tetrazol como una sustancia 15 pulverulenta blanca (83 mg, rendimiento: 32%/l-(2-hidroxietil)-5-mercapto-1H-tetrazol).
P.f.: 107,7-109,8ºC
IR (KBr): 3034, 2963, 1472, 1452, 1435, 1418, 1312, 1213, 1157, 1121, 1063, 955, 862, 712, 660, 546, 484 cm-1. 20
RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 4,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 161,94, 44,96, 37,55.
25 Valor calculado: C3H4N4S: C, 28,12; H, 3,15; N, 43,72; S, 25,02.
Valor medido: C, 28,69; H, 3,32; N, 43,36; S, 24,30.
Ejemplo 20 Producción de 15-pentadecanolactona: utilización para la reacción de Mitsunobu 30
[Quim. 31]
35 Después de que se añadieron trifenilfosfina (366 mg, 1,39 mmoles) y THF (135 ml) a un matraz de 300 ml, se le añadió gota a gota a 20ºC éster bis(2-metoxietílico) de ácido azodicarboxílico (367 mg, 1,39 mmoles) disuelto en THF (30 ml). Posteriormente, se le añadió gota a gota a 20ºC ácido 15-hidroxipentadecanoico (300 mg, 1,16 mmoles) disuelto en THF (60 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante 12,5 horas. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración. Después, se añadió agua (15 ml) a la disolución, y se llevó a cabo la
40 extracción usando éter dietílico (15 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (15 ml) y agua saturada con sal (15 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, un producto bruto obtenido por concentración se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 5% de acetato de etilohexano) para dar 15-pentadecanolactona como una sustancia sólida blanca (86 mg, rendimiento: 31%/ácido 15hidroxipentadecanoico).
45 P.f.: 33,9-35,8ºC
IR (KBr): 2930, 2857, 1736, 1460, 1350, 1258, 1236, 1221, 1167, 1142, 1107, 1070, 719 cm-1.
50 RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 4,11 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,30 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,66-1,58 (m, 4H), 1,39 (m, 2H), 1,321,29 (m, 18H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 173,91, 63,84, 34,31, 28,29, 27,65, 27,02, 27,00, 26,78, 26,55, 26,20, 25,89, 25,78, 25,69, 24,99, 24,84.
55 Valor calculado: C15H28O2: C, 74,95; H, 11,74.
Valor medido: C, 75,33; H, 12,16.
Ejemplo 21 Producción de (R)-2-(4-nitrobenzoiloxi)octano: utilización para la reacción de Mitsunobu
[Quim. 32]
Después de que se añadieron (S)-2-octanol (300 mg, 2,30 mmoles), trifenilfosfina (726 mg, 2,76 mmoles), ácido 4
10 nitrobenzoico (462 mg, 2,76 mmoles), y THF (12 ml) a un matraz de 50 ml, se le añadió gota a gota a 20ºC éster bis(2-metoxietílico) de ácido azodicarboxílico (648 mg, 2,76 mmoles) disuelto en THF (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante 2,5 horas. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración. Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo entonces usando éter dietílico (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato
15 de magnesio anhidro. Posteriormente, un producto bruto obtenido por concentración se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 10% de acetato de etilo-hexano) para dar (R)-2-(4nitrobenzoiloxi)octano como una sustancia líquida amarilla pálida (579 mg, rendimiento: 90%/(S)-2-octanol).
Rotación específica: [α]D20 = -43,9 (c 1,21, MeOH).
20 IR (KBr): 3109, 2982, 2934, 1722, 1607, 1528, 1350, 1273, 1115, 1103, 1061, 1015, 874, 841, 719, 698 cm-1.
RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,17 (m, 1H), 1,38-1,26 (m, 11H), 0,85 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
25 RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 163,96, 150,18, 136,06, 130,36, 120,19, 72,83, 35,71, 31,49, 28,91, 25,17, 22,35, 19,68, 13,79.
Ejemplo comparativo 9 Ejemplo comparativo para el Ejemplo 21 (usando éster diisopropílico de ácido 30 azodicarboxílico)
[Quim. 33]
35 Después de que se añadieron (S)-2-octanol (300 mg, 2,30 mmoles), trifenilfosfina (724 mg, 2,76 mmoles), ácido 4nitrobenzoico (465 mg, 2,76 mmoles), y THF (12 ml) a un matraz de 50 ml, se le añadió gota a gota a 20ºC una disolución al 40% de éster diisopropílico de ácido azodicarboxílico-tolueno (1,45 ml, 2,76 mmoles) disuelto en THF (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante dos horas. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la
40 concentración. Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo entonces usando éter dietílico (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, un producto bruto obtenido por concentración se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 5% de acetato de etilo-hexano) para dar (R)2-(4-nitrobenzoiloxi)octano como una sustancia líquida amarilla pálida (616 mg, rendimiento: 96%/(S)-2-octanol).
45 RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,17 (m, 1H), 1,38-1,26 (m, 11H), 0,85 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 22 Producción de (R)-2-(4-nitrobenzoiloxi)octano: utilización para la reacción de Mitsunobu [Quim. 34]
Después de que se añadieron (S)-2-octanol (300 mg, 2,30 mmoles), trifenilfosfina (726 mg, 2,76 mmoles), ácido 4nitrobenzoico (462 mg, 2,76 mmoles), y diclorometano (12 ml) a un matraz de 50 ml, se le añadió gota a gota a 20ºC éster bis(2-metoxietílico) de ácido azodicarboxílico (648 mg, 2,76 mmoles) disuelto en diclorometano (6 ml), y se 10 dejó que la reacción transcurriera durante 1,5 horas. Se añadió agua (10 ml), y se llevó a cabo la separación. Después, la capa acuosa se extrajo usando diclorometano (10 ml, x 1). La capa orgánica resultante se lavó colectivamente con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, un producto bruto obtenido por concentración se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 5% de acetato de etilo-hexano) para dar (R)-2-(4-nitrobenzoiloxi)octano como
15 sustancia líquida amarilla pálida (572 mg, rendimiento: 89%/(S)-2-octanol).
RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,17 (m, 1H), 1,38-1,26 (m, 11H), 0,85 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
20 Ejemplo 23 Producción de (R)-2-(4-nitrobenzoiloxi)octano: utilización para la reacción de Mitsunobu
[Quim. 35]
25 Después de que se añadieron (S)-2-octanol (300 mg, 2,30 mmoles), trifenilfosfina (725 mg, 2,76 mmoles), ácido 4nitrobenzoico (463 mg, 2,76 mmoles), y tolueno (12 ml) a un matraz de 50 ml, se le añadió gota a gota a 20ºC éster bis(2-metoxietílico) de ácido azodicarboxílico (648 mg, 2,76 mmoles) disuelto en tolueno (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante 3,5 horas. Se añadió agua (10 ml), y se llevó a cabo la separación. Después, la capa
30 acuosa se extrajo usando tolueno (10 ml, x 1). La capa orgánica resultante se lavó colectivamente con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, un producto bruto obtenido por concentración se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 5% de acetato de etilo-hexano) para dar (R)-2-(4-nitrobenzoiloxi)octano como una sustancia líquida amarilla pálida (615 mg, rendimiento: 96%/(S)-2-octanol).
35 RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,17 (m, 1H), 1,38-1,26 (m, 11H), 0,85 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 24 Producción de (R)-2-(4-nitrobenzoiloxi)octano: utilización para la reacción de Mitsunobu 40 [Quim. 36]
45 Después de que se añadieron (S)-2-octanol (300 mg, 2,30 mmoles), trifenilfosfina (726 mg, 2,76 mmoles), ácido 4nitrobenzoico (462 mg, 2,76 mmoles), y acetonitrilo (12 ml) a un matraz de 50 ml, se le añadió gota a gota a 20ºC éster bis(2-metoxietílico) de ácido azodicarboxílico (648 mg, 2,76 mmoles) disuelto en acetonitrilo (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante 21 horas. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración.
Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo usando éter dietílico (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, un producto bruto obtenido por concentración se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 10% de acetato de etilo-hexano) para dar (R)-2-(4
5 nitrobenzoiloxi)octano como una sustancia líquida amarilla pálida (349 mg, rendimiento: 54%/(S)-2-octanol).
RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,17 (m, 1H), 1,38-1,26 (m, 11H), 0,85 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
10 Ejemplo 25 Producción de (R)-1-(4-nitrobenzoiloxi)-1-feniletano: utilización para la reacción de Mitsunobu
[Quim. 37]
15 Después de que se añadieron alcohol (S)-1-feniletílico (300 mg, 2,46 mmoles), trifenilfosfina (771 mg, 2,95 mmoles), ácido 4-nitrobenzoico (494 mg, 2,95 mmoles), y THF (12 ml) a un matraz de 50 ml, se le añadió gota a gota a 20ºC éster bis(2-metoxietílico) de ácido azodicarboxílico (691 mg, 2,95 mmoles) disuelto en THF (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante cuatro horas. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración. Después,
20 se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo usando éter dietílico (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, un producto bruto obtenido por concentración se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 5% de acetato de etilo-hexano) para dar (R)-1-(4-nitrobenzoiloxi)-1-feniletano como una sustancia líquida amarilla pálida (559 mg, rendimiento: 84%/alcohol (S)-1-feniletílico).
25 Rotación específica: [α]D20 = -46,6 (c 1,09, MeOH).
IR (KCl, puro): 3111, 2955, 2930, 2859, 1719, 1607, 1528, 1466, 1348, 1280, 1113, 1103, 1015, 874, 841, 719 cm-1.
30 RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,14 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 6,9 Hz, 2H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 163,79, 150,36, 140,88, 135,74, 130,62, 128,57, 128,15, 126,02, 123,39, 74,07, 22,10.
35 Ejemplo comparativo 10 Ejemplo comparativo para el Ejemplo 25 (usando éster diisopropílico de ácido azodicarboxílico)
[Quim. 38] 40
Después de que se añadieron alcohol (S)-1-feniletílico (300 mg, 2,46 mmoles), trifenilfosfina (773 mg, 2,95 mmoles), ácido 4-nitrobenzoico (493 mg, 2,95 mmoles), y THF (12 ml) a un matraz de 50 ml, se le añadió gota a gota a 20ºC 45 una disolución al 40% de éster diisopropílico de ácido azodicarboxílico-tolueno (1,55 ml, 2,76 mmoles) disuelto en THF (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante cuatro horas. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración. Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo usando éter dietílico (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, un producto bruto obtenido por concentración se
50 purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 5% de acetato de etilo-hexano) para dar (R)1-(4-nitrobenzoiloxi)-1-feniletano como una sustancia líquida amarilla pálida (595 mg, rendimiento: 89%/alcohol (S)1-feniletílico).
RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 55 7,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,14 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 6,9 Hz, 2H).
Ejemplo 26 Producción de (R)-1-(4-nitrobenzoiloxi)-1-feniletano: utilización para la reacción de Mitsunobu [Quim. 39]
Después de que se añadieron alcohol (S)-1-feniletílico (300 mg, 2,46 mmoles), trifenilfosfina (772,5 mg, 2,95 mmoles), ácido 4-nitrobenzoico (494 mg, 2,95 mmoles), y diclorometano (12 ml) a un matraz de 50 ml, se le añadió gota a gota a 20ºC éster bis(2-metoxietílico) de ácido azodicarboxílico (693 mg, 2,95 mmoles) disuelto en 10 diclorometano (6 ml), y se dejó que la reacción transcurriera durante 46 horas. Se añadió agua (10 ml), y se llevó a cabo la separación. Después, la capa acuosa se extrajo usando diclorometano (10 ml, x 1). La capa orgánica resultante se lavó colectivamente con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, un producto bruto obtenido por concentración se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 5% de acetato de etilo-hexano) para dar (R)-1-(4
15 nitrobenzoiloxi)-1-feniletano como una sustancia líquida amarilla pálida (496 mg, rendimiento: 74%/alcohol (S)-1feniletílico).
RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,14 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 6,9 Hz, 2H). 20 Ejemplo 27 Producción de (R)-1-(4-nitrobenzoiloxi)-1-feniletano: utilización para la reacción de Mitsunobu
[Quim. 40]
Después de que se añadieron alcohol (S)-1-feniletílico (300 mg, 2,46 mmoles), trifenilfosfina (772 mg, 2,95 mmoles), ácido 4-nitrobenzoico (493 mg, 2,95 mmoles), y acetonitrilo (12 ml) a un matraz de 50 ml, se le añadió gota a gota a 20ºC éster bis(2-metoxietílico) de ácido azodicarboxílico (692 mg, 2,95 mmoles) disuelto en acetonitrilo (6 ml), y se 30 dejó que la reacción transcurriera durante 40 horas. Se añadió agua (0,5 ml), y se llevó a cabo la concentración. Después, se añadió agua (10 ml) a la disolución, y la extracción se llevó a cabo usando éter dietílico (10 ml, x 2). Después, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, un producto bruto obtenido por concentración se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, disolución al 5% de acetato de etilo-hexano) para dar (R)-1-(4
35 nitrobenzoiloxi)-1-feniletano como una sustancia líquida amarilla pálida (202 mg, rendimiento: 30%/alcohol(S)-1feniletílico).
RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,14 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 6,9 Hz, 2H). 40 Ejemplo 28 Producción de (R)-1-(4-nitrobenzoiloxi)-1-feniletano: utilización para la reacción de Mitsunobu
[Quim. 41]
Después de que se añadieron alcohol (S)-1-feniletílico (176 mg, 1,43 mmoles), trifenilfosfina (449,8 mg, 1,72 mmoles), ácido 4-nitrobenzoico (288 mg, 1,72 mmoles), y tolueno (7 ml) a un matraz de 50 ml, se le añadió gota a gota a 20ºC éster bis(2-metoxietílico) de ácido azodicarboxílico (403 mg, 1,72 mmoles) disuelto en tolueno (3,5 ml), y 50 se dejó que la reacción transcurriera durante 6 horas. Se añadió agua (10 ml), y se llevó a cabo la separación. Después, la capa acuosa se extrajo usando tolueno (10 ml, x 1). La capa orgánica resultante se lavó colectivamente con agua (10 ml) y agua saturada con sal (10 ml), y se deshumidificó con sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, un producto bruto obtenido por concentración se purificó mediante cromatografía en columna (gel
de sílice, disolución al 5% de acetato de etilo-hexano) para dar (R)-1-(4-nitrobenzoiloxi)-1-feniletano como una sustancia líquida amarilla pálida (352 mg, rendimiento: 91%/alcohol (S)-1-feniletílico).
RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 5 7,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,14 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 6,9 Hz, 2H).
La presente invención se puede aplicar a la reacción de Mitsunobu, y se puede usar como un agente oxidante, y un 10 material de partida para diversos procedimientos sintéticos.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido azodicarboxílico representado mediante la fórmula (1): [Quim. 1]en la que A representa un grupo metilo o un grupo etilo.
-
- 2.
- Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es un grupo metilo.
-
- 3.
- Procedimiento para producir un compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido azodicarboxílico, que comprende las etapas siguientes:
(a) hacer reaccionar hidrazina con un compuesto de éster (2-alcoxietílico) de ácido halocarbónico representado por la fórmula (2):[Quim. 2]en la que A representa un grupo metilo o un grupo etilo, y B representa un átomo de halógeno, para dar un compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico, representado mediante la fórmula (3):[Quim. 3]en la que A es tal como se define anteriormente; y(b) oxidar el compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico representado por la fórmula (3):[Quim. 4]en la que A es tal como se define anteriormente, para dar un compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido azodicarboxílico representado por la fórmula (1):[Quim. 5]en la que A representa un grupo metilo o un grupo etilo. - 4. Compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico representado por la fórmula (3):[Quim. 6]5 en la que A representa un grupo metilo o un grupo etilo.
- 5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que el grupo alquilo es un grupo metilo.
- 6. Procedimiento para preparar un compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico, que 10 comprende la etapa siguiente:(a) hacer reaccionar hidrazina con un compuesto de éster (2-alcoxietílico) de ácido halocarbónico representado mediante la fórmula (2):15 [Quim. 7]en la que A representa un grupo metilo o un grupo etilo, y B representa un átomo de halógeno, para dar un 20 compuesto de éster bis(2-alcoxietílico) de ácido 1,2-hidrazindicarboxílico, representado mediante la fórmula (3):[Quim. 8]en la que A es tal como se define anteriormente.
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