JP2001335553A - （ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸塩
を含む水溶液から該酪酸を回収し、これを原料として
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキル
エステルを製造する方法の提供。 【解決手段】 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸塩を含む水溶液に酸性液を添加して（Ｒ）−４−シア
ノ−３−ヒドロキシ酪酸を遊離せしめ、次いでこの酸性
水溶液から該酪酸の遊離物を有機溶媒により抽出し、更
に該酪酸の抽出物ないし濃縮物をアルコールによりエス
テル化する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、（Ｒ）−４−シア
ノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方
法に関する。詳しくは、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸塩を含む水溶液から抽出、回収した（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸を原料として該酪酸の
低級アルキルエステルを製造する方法に関する。

【０００２】本発明により得られる（Ｒ）−４−シアノ
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルは、種々の
医薬中間体として有用であり、例えば、３−ヒドロキシ
−３−メチルグルタリル補酵素Ａリダクターゼ（通常
「ＨＭＧ−ＣｏＡ」と略記される）の阻害剤［Ｒ−（Ｒ
＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ
−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェ
ニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−
ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）の重
要な中間体として用いることができる。

【０００３】

【従来の技術】（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステル類の合成法としては、Ｌ−アス
コルビン酸に過酸化水素と炭酸カルシウムを反応させて
得られるＬ−スレオニンカルシウム塩一水和物（Ｃａｒ
ｂｏｈｙｄｒａｔｅ，Ｒｅｓ．，７２，３０１（１９７
９））やＬ−アラビノースに臭化水素を作用させたジブ
ロモ体をブロムヒドリンとし、（Ｓ）−４−ブロモ−３
−ヒドロキシ酪酸メチルエステルに導いた後（Ａｃｔａ
Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ３７，３４１（１９８
３））、水酸基をテトラヒドロピラニル、トリアルキル
シリル、アルキルなどの保護基で保護してから、ジメチ
ルスルホキシド中で青酸ソーダを反応せしめる方法（米
国特許第４，６１１，０６７号明細書）、ジケテンから
得られる４−ハロゲノアセト酢酸ｔ−ブチルエステルに
ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いて不斉水素
化反応を行って（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
酪酸ｔ−ブチルエステルとした後（特開平１−２１１５
５１号公報）、非プロトン性極性溶媒中でシアノ化剤と
の反応を行う方法（特開平５−３３１１２８号公報）等
が知られている。

【０００４】以上のような報告例のうち、前者の方法は
原料として光学活性体を使用し、複数の反応を経た後に
水酸基の保護と脱保護工程が必要であり、工程数が多く
工業的製法とは言えない。また、後者の方法は、不斉水
素化反応によって得られた原料の光学純度が約９２％ｅ
ｅと低いため、高い光学純度を要求される医薬中間体と
して使用するためには、生成物をシアノ化反応液から有
機溶媒により抽出して水洗後、溶媒を留去し、得られた
残渣を有機溶媒により再結晶して光学純度を向上させる
必要がある。

【０００５】これらの方法とは別に、ジケテンから得ら
れる４−ハロゲノアセト酢酸低級アルキルエステルに微
生物を用いた不斉還元反応を行うことにより（Ｓ）−４
−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル
を得る例が多数報告されている。当初は、不斉還元反応
における光学純度が９２〜９５％ｅｅと不充分であった
が（特開昭６１−１４６１９１号公報）、優れた微生物
の発見により９８〜９９％ｅｅの光学純度が得られるま
でになった（特開平８−３３６３９３号公報）。微生物
により反応を行った場合の一般的な手法として、反応
後、生成した（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステルは、遠心分離等による除菌後、
反応液から酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン、ジエ
チルエーテル等の有機溶媒を用いて抽出した後、有機溶
媒を留去しカラムクロマトグラフィーや蒸留等の操作に
より、純品として単離することができる。

【０００６】単離された（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸低級アルキルエステルは、前述のシアノ化
反応例に倣い、水酸基を保護した上でジメチルスルホキ
シド中でシアノ化反応を行うか、そのまま非プロトン性
溶媒中でシアノ化反応を行うことにより、又は、そのま
ま他の溶媒中でシアノ化反応を行うことにより（特表平
７−５００１０５号公報）、（Ｒ）−４−シアノ−３−
ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルが得られる。そし
て、これらのシアノ化反応液から、高純度の（Ｒ）−４
−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを
単離するためには、通常、適当な溶媒で抽出した後、濃
縮及び減圧蒸留による精製が行われている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】（Ｓ）−４−ハロゲノ
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを水性溶媒
の存在下、シアノ化反応させて、（Ｒ）−４−シアノ−
３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを製造する場
合、シアノ化反応後、目的生成物は反応液から有機溶媒
により抽出されるが、抽出後の残りの水溶液について
は、これ迄廃液として処理されていた。

【０００８】しかしながら、本発明者らの追試によれ
ば、この廃液中にはかなり多量の（Ｒ）−４−シアノ−
３−ヒドロキシ酪酸塩の他、少量ではあるが該酪酸が含
まれていることが判明した。ここで、（Ｒ）−４−シア
ノ−３−ヒドロキシ酪酸塩及び該酪酸とは、（Ｓ）−４
−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル
の分解物がシアノ化されたものや生成した（Ｒ）−４−
シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの分
解物を指す。

【０００９】本発明は、この廃液から（Ｒ）−４−シア
ノ−３−ヒドロキシ酪酸を抽出、回収し、これを原料と
してエステル化に有効利用する方法を提供することを目
的とする。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる事
情に鑑み鋭意検討した結果、（Ｒ）−４−シアノ−３−
ヒドロキシ酪酸塩を含む水溶液に、酸性液を添加して、
得られた酸性水溶液から適当な溶媒により酸の遊離物を
抽出し、必要であれば濃縮して得られる、（Ｒ）−４−
シアノ−３−ヒドロキシ酪酸をアルコール存在下、エス
テル化させることにより、不純物の少ない（Ｒ）−４−
シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを得
られることを見い出し、本発明を完成するに至った。

【００１１】即ち、本発明の要旨は、（Ｒ）−４−シア
ノ−３−ヒドロキシ酪酸塩を含む水溶液に酸性液を添加
して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸を遊離せ
しめ、次いでこの酸性水溶液から該酪酸の遊離物を有機
溶媒により抽出し、更に該酪酸の抽出物ないし濃縮物を
アルコールによりエステル化することを特徴とする
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキル
エステルの製造方法、にある。

【００１２】

【発明の実施の形態】（（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸の遊離、抽出）本発明で原料として用いられ
る（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸塩を含む水
溶液については特に限定されるものではないが、その具
体例としては、例えば、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸及びその低級アルキルエステルをシアノ化
後、適当な溶媒で（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ
酪酸低級アルキルエステル類及び副生成物を抽出した際
の、水相側に得ることができる。また、（Ｓ）−４−ハ
ロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸のシアノ化後の反応液とし
ても得ることができる。

【００１３】前者の場合、原料の（Ｓ）−４−ハロゲノ
−３−ヒドロキシ酪酸及びその低級アルキルエステルの
ハロゲンとしては、例えば塩素、臭素、ヨウ素が用いら
れるが、これらの中、塩素が好ましい。また、ここで、
低級アルキルエステルとは、炭素数が好ましくは１〜１
０、より好ましくは１〜４の直鎖又は分岐状のアルキル
エステルを指し、その具体例としては、例えばメチルエ
ステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエ
ステル等を挙げることができる。

【００１４】本発明に用いられるシアノ化剤としては、
例えばアルカリ金属シアン化物、アルカリ土類シアン化
物が用いられる。これらの中、一般的なシアン化物であ
る青酸ナトリウム（青酸ソーダ）、青酸カリウム（青酸
カリ）が好ましく、安価な青酸ソーダが好適に用いられ
る。シアノ化剤の使用量については、特に限定はされな
いが、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸及び
その低級アルキルエステルの合計量に対して通常１〜２
当量、好ましくは１．２〜１．６当量である。

【００１５】シアノ化反応に用いられる溶媒としては、
水性溶媒が好ましい。水性溶媒の具体例としては、例え
ば、水、エタノール等のアルコール類、ジメチルホルム
アミド等の酸アミド類、アセトニトリル等のニトリル
類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、及びテ
トラヒドロフラン等のエーテル類等のような水溶性有機
溶媒、並びにこれらの混合物が挙げられる。これらの
中、水が安価であり、好ましく、水に溶解しやすい
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸及びその塩を
回収するのに好適である。

【００１６】なお、水は原料の（Ｓ）−４−ハロゲノ−
３−ヒドロキシ酪酸及びその低級アルキルエステルの合
計量の濃度が通常５〜５０重量％、好ましくは２０〜３
０重量％となるように添加される。シアノ化反応は、例
えば反応器に（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪
酸及びその低級アルキルエステル並びに水を仕込み、こ
の原料水溶液にシアノ化剤の水溶液を加熱下、好ましく
は撹拌下に、連続的又は間欠的に添加することにより行
われる。

【００１７】シアノ化反応温度は、２０℃から溶媒の沸
点の範囲で生産効率を考慮して適宜選択されるが、水溶
媒の場合には５０℃から還流温度が好ましい。シアノ化
反応の好適な実施形態は、約８０℃に昇温後、撹拌下に
青酸ソーダの水溶液を滴下して行われ、滴下終了後、０
〜１０時間の範囲で熟成してもよい。このシアノ化反応
生成液に脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素又はハロゲン
化炭化水素を加えて、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロ
キシ酪酸低級アルキルエステル類及び副生成物を抽出
し、水相側に目的とする（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸塩を含有する水溶液が得られる。

【００１８】なお、この水溶液中には、（Ｒ）−４−シ
アノ−３−ヒドロキシ酪酸及びその塩が通常、それぞれ
０〜０．０５重量％及び１〜６重量％含まれている。ま
た、この水溶液のｐＨは通常７〜９．５である。本発明
は、原料の（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸及
び／又はその塩を含有する水溶液に、酸性液を添加し
て、水溶液のｐＨを５以下、好ましくは２以下にし、得
られた酸性水溶液から有機溶媒により、酸の遊離物を抽
出する。該酸性液としては特に限定されず、例えば、塩
酸、硫酸、硝酸、リン酸等を挙げることができる。抽出
に使用する有機溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチル
等の酢酸低級アルキルエステル類、塩化メチレンやクロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トルエンやベンゼ
ン等の芳香族炭化水素類、メチルイソブチルケトン等の
ケトン類又はジブチルエーテル等のエーテル類及び、こ
れらの混合物等が挙げられるが、これらの中、実質的に
水不溶性のものが好ましい。

【００１９】抽出操作は抽出効率を上げるため、これら
の抽出溶媒を添加する前に、反応液を有る程度濃縮して
もよいし、或いは塩析による抽出効率の向上を図っても
よい。特に、反応溶媒が水とエチルアルコールのような
混合溶媒の時には、抽出効率を上げるため、予め、低沸
点のエチルアルコールを蒸発させて除いた後、抽出有機
溶媒を添加するのが好適である。

【００２０】有機溶媒の使用量としては、該酸性水溶液
量の０．１〜１０倍重量、好ましくは０．５〜３倍重量
を１回の添加量として、同一反応液に対して２回以上、
好ましくは５回以上の抽出及び分液操作を行う。抽出操
作の後は、必要に応じて濃縮操作を行う。濃縮操作は常
圧下、もしくは減圧下２０℃から抽出液の還流温度の範
囲に加熱して行うことができる。濃縮の程度は全体の生
産性を考慮して、０〜１００％の範囲で適宜選択するこ
とができるが、エステル化工程での生産性を考えれば、
抽出に用いた有機溶媒が全体の１０重量％以下、好適に
はほぼ完全になくなるまで濃縮することが好ましい。

【００２１】（エステル化反応）次にエステル化反応
は、酸性液の添加後、有機溶媒による抽出で得られた
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸抽出液又は濃
縮液にアルコールを加え、反応温度２０℃からアルコー
ルの還流温度で、反応時間３０分以上、好ましくは２時
間以上撹拌することによって行われる。アルコールとし
ては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ールを使用し、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸に対して１〜１００当量、好ましくは１０〜３０当量
加える。

【００２２】また、該エステル化反応は平衡反応であ
り、生成する水を連続的に除去することによって、収率
を向上することが可能である。更に、酸触媒の添加によ
り反応時間の短縮が可能となる。酸触媒としては特に限
定されず、例えば、硫酸、リン酸等のプロトン酸やゼオ
ライト、スルホン酸系のイオン交換樹脂等の固体酸触媒
が挙げられる。このようにして得られた（Ｒ）−４−シ
アノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルは、抽
出、蒸留等により目的物を高収率で単離することができ
る。

【００２３】

【実施例】以下、実施例により、本発明を詳細に説明す
るが、本発明はその要旨を超えない限り、これらの実施
例に限定されるものではない。 （実施例１） （（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸の遊離）
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムの
１５重量％水溶液１００ｇに、３５重量％塩酸を徐々に
添加しつつ、ｐＨと同時にカルボン酸とその塩の濃度を
ＩＲの１７１８ｃｍ^-1及び１５６３ｃｍ^-1の吸収から測
定した。カルボン酸のＩＲ吸収がほぼ完全に消失し、カ
ルボン酸となるｐＨは２であった。

【００２４】（該酪酸の抽出）かくして得られた（Ｒ）
−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸を酢酸エチルを用い
て抽出した。次いで、有機相を水相から分離し、５０℃
減圧条件下で濃縮した。（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸の回収率は９０％であった。

【００２５】（該酪酸のエステル化）還流凝縮器を接続
したガラス製反応容器に、該濃縮液（１５ｇ）とエタノ
ール８２ｇ及び硫酸０．９ｇを加えて、還流条件下（８
０℃）でエステル化反応を行った。反応を９０分継続し
た後の（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチル
の収率は９８％であった。

【００２６】（実施例２） （原料水溶液の調製）還流凝縮液を接続したガラス製反
応容器に、（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エ
チル５５ｇ（純度９０％）と水１５０ｇを混合し、８５
℃に加熱した。この混合物に撹拌下、３０重量％青酸ソ
ーダ水溶液７３ｇを６０分間かけて添加、反応を行っ
た。反応中、反応温度は８５℃を保持するように調節し
た。更に、添加終了後８５℃にて３０分間加熱を継続し
た後、室温まで冷却した。

【００２７】この反応液に酢酸エチルを加え、（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル
類及び副生成物を抽出し、水相側に（Ｒ）−４−シアノ
−３−ヒドロキシ酪酸及びそのナトリウム塩を含有する
水溶液２２５ｇを回収した。該水溶液中に存在する
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸量は１１．１
ｇであった。

【００２８】（該酪酸の遊離、抽出）該水溶液に塩酸を
添加してｐＨを１とし、酢酸エチルを用いて遊離酸を抽
出した。次いで、有機相を水相から分離し、５０℃減圧
条件下で濃縮した。（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキ
シ酪酸の回収率は８９％であった。 （該酪酸のエステル化）還流凝縮器を接続したガラス製
反応容器に、該濃縮液（１２．５ｇ）とエタノール８０
ｇ及び硫酸０．８５ｇを加えて、還流条件下（８０℃）
で３時間のエステル化反応を行った。エステル化率は９
５％、シアノ化反応で得られた（Ｒ）−４−シアノ−３
−ヒドロキシ酪酸及びその塩からの（Ｒ）−４−シアノ
−３−ヒドロキシ酪酸低級エチルの回収率は約８５％で
あった。

【００２９】

【発明の効果】本発明によれば、（Ｒ）−４−シアノ−
３−ヒドロキシ酪酸塩を含有する水溶液から（Ｒ）−４
−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを
高収率で製造することが可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC46 AC48 AD11 AD16 BA66 BB11 BB12 BB15 BB16 BB17 BB31 BC16 BD70 BE01 BE02 BE03 4H039 CA66 CD10 CD30

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
   酸塩を含む水溶液に酸性液を添加して（Ｒ）−４−シア
   ノ−３−ヒドロキシ酪酸を遊離せしめ、次いでこの酸性
   水溶液から該酪酸の遊離物を有機溶媒により抽出し、更
   に該酪酸の抽出物ないし濃縮物をアルコールによりエス
   テル化することを特徴とする（Ｒ）−４−シアノ−３−
   ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法。
2. 【請求項２】 酸性水溶液のｐＨが５以下となる迄酸性
   液を添加する請求項１に記載の製造方法。
3. 【請求項３】 有機溶媒が、酢酸エステル類、ハロゲン
   化炭化水素類、芳香族炭化水素類、ケトン類又はエーテ
   ル類である請求項１又は２に記載の製造方法。
4. 【請求項４】 エステル化反応を酸触媒の存在下で行う
   請求項１ないし３のいずれかに記載の製造方法。
5. 【請求項５】 エステル化反応を行う前に抽出溶媒を除
   去する請求項１ないし４のいずれかに記載の製造方法。