[go: up one dir, main page]

WO1999018083A1 - N,n'-(sulphonyldi-1, 4-phenylen) bis (n'',n''- dimethylformamidin)-1, 2,3,4-tetrahydro- 6-methyl-2, 4-dioxo-5-pyrimidinsulphonate for stimulating cellular metabolism and having an immunotropic and anti-bacterial activity and method for producing the same - Google Patents

N,n'-(sulphonyldi-1, 4-phenylen) bis (n'',n''- dimethylformamidin)-1, 2,3,4-tetrahydro- 6-methyl-2, 4-dioxo-5-pyrimidinsulphonate for stimulating cellular metabolism and having an immunotropic and anti-bacterial activity and method for producing the same Download PDF

Info

Publication number
WO1999018083A1
WO1999018083A1 PCT/RU1998/000314 RU9800314W WO9918083A1 WO 1999018083 A1 WO1999018083 A1 WO 1999018083A1 RU 9800314 W RU9800314 W RU 9800314W WO 9918083 A1 WO9918083 A1 WO 9918083A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
activity
mycobacteria
hydrate
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU1998/000314
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Alexandr Leonidovich Reshetov
Nikolai Mikhailovich Goloschapov
Elena Andreevna Michurina
Tamara Petrovna Filipskikh
Elena Nikolaevna Goloschapova
Ljubov Elizarovna Kostjuk
Tatyana Timofeevna Sudareva
Rakhim Musaevich Khaitov
Galina Ivanovna Tsyvkina
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to EA200000370A priority Critical patent/EA002153B1/ru
Priority to UA2000052577A priority patent/UA46163C2/uk
Priority to AU14476/99A priority patent/AU1447699A/en
Publication of WO1999018083A1 publication Critical patent/WO1999018083A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom

Definitions

  • the invention is related to organic chemistry, and more precisely to the new biologically active compound -methyl-2, 4-dioxo-5-pyrimidine sulfate stimulating cellular metabolism and possessing immune and anti-inflammatory activity, and.
  • Chebny doses of these drugs should be reasonably high.
  • the claimed invention is new and is not described in the literature.
  • the main task of the invention was to create a new connection, easily dissolve in hot water and 0, 25% -0, 5% disruption, and increase the disruption
  • This compound stimulates cellular metabolism (exchange of substances), which is an increase in the quantity of protein, protein. At the same time, it stimulates the stimulating action of the hydrated diuciphene, diuciphene, and other basic substances.
  • This connection also shows the antimicrobial effect of the cure in treating leprosy mycobacterium, tuberculosis mycobacterium and hepatic mycobacterium.
  • the claimed compound is an amorphous green and yellow in color, a melting point of 245-247 ° C. It is easy to use in hot water, we dissolve in dimethylphamide, dimethyl sulfide, and we do not dissolve in ordinary organic products. The structure is supported by the data of I and II of the spectroscopy.
  • This compound is produced by heating the equimolecular amounts of diamine diphenylsulfone and 6-methyl-5-uracil-sulfulfide in dimethyl sulfamide.
  • ⁇ e ⁇ i ⁇ usl ⁇ viya ⁇ not ⁇ b ⁇ a- zue ⁇ sya, ⁇ a ⁇ m ⁇ zhn ⁇ would byl ⁇ ⁇ zhida ⁇ , sul ⁇ namidn ⁇ e ⁇ iz- v ⁇ dn ⁇ e diamin ⁇ di ⁇ enilsul ⁇ na (DDS), and in ⁇ e ⁇ vuyu ⁇ che ⁇ ed ide ⁇ vzaim ⁇ deys ⁇ vie diamin ⁇ di ⁇ enilsul ⁇ na with dime ⁇ il ⁇ ma- mid ⁇ m ( ⁇ 5, 3.133.078; 30 S ⁇ ⁇ eyyz.1 :, b. ⁇ .Sagz ⁇ , Ca ⁇ . ⁇ _ ⁇ vic_ ⁇ grain, 1965, ⁇ .43, ⁇ 9, ⁇ .26
  • the resulting dimethylphamidamide further develops salt from 6-methyl-acyl-5-sulfonic acid.
  • the claimed compound was tested in an experiment on animals. The advantages of the claimed connection in comparison with the diusional illustration of table 1. - 4 -
  • the number of compounds was divided into white, non-native mice weighing 18-20 g in a simple experience using the Litch-Field-Wilkson method (1).
  • the influence of the claimed compound on the exchange of live animals has been studied.
  • the study of the effect of the proposed product on the exchange of live car cells was compared with 6-methyl (methacyl), diuchenum and hydrated.
  • test compound significantly increases the weight of the liver, liver, and the spleen.
  • the test compound significantly increases the weight of the liver, liver, and the spleen.
  • the claimed compound 7.7 0.7 61.9 ⁇ 0.7
  • the first group is final: within 6 months, the mice of this group received through a probe 5 times a week 0.5 ml of extreme suspension.
  • Experienced live groups were received during the test period of the studied drugs at a dose of 50 mg in 0 0.5 ml of a crusty suspension of 5 times a week. After 6 months, the animals were clogged up with a digital bias, they were banned from the study, and there were no accidents.
  • bacteria were tested for 5 days, the infectious area was diluted in 2 ml of 0.1% albumin solution; from the 0.01 ml suspension, it was diluted, it was diluted, There are plenty of microbes on one mouse in each group. The results of the research are presented in Table 7.
  • the claimed compound 20 0.014 ⁇ 0.007 50 0.001 ⁇ a ⁇ sledue ⁇ of ⁇ ivedenny ⁇ secy ⁇ , zayavlyaem ⁇ e s ⁇ edine- of ⁇ bladae ⁇ vys ⁇ y ba ⁇ e ⁇ i ⁇ s ⁇ a ⁇ iches ⁇ y a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ yu ⁇ n ⁇ - si ⁇ eln ⁇ mi ⁇ ba ⁇ e ⁇ y le ⁇ y, ⁇ ev ⁇ s ⁇ dyaschey an ⁇ imi ⁇ ba ⁇ e- ⁇ ialnuyu a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ ⁇ a ⁇ diutsi ⁇ na, and ⁇ a ⁇ gid ⁇ a ⁇ a diutsi ⁇ na. Otherwise, it should be noted that 50% of the animals in the group, who received the treatment with the claimed compound, did not experience any disease that caused them to be ill.
  • the beneficial activity of the claimed compounds in comparison with methacyl, diuchene and hydrated diuciphone was studied on the microbial strain "Casseteta".
  • the basic therapy of tuberculosis was cultivated in a liquid environment of the School of Culture (6) with 10% human plasma. ⁇ schreib Each product containing 2 ml of medium with the studied substances in a different concentration was inoculated with 0, 2 ml of suspension of bacteriosis, and 10% of the disease was Incubated for 10 days ⁇ and 37 ° ⁇ .
  • the minimum inhibitory endoscopy was attributed to the absence of a small amount of tuberculosis disease in the case with the smallest content of the studied substance.
  • Crops are maintained at 34 ° C for 10 days, then 5 5 minutes are cultivated at 1,500 and 1,500.
  • the horticultural fluid is drained through the edge: the sediment is deposited on the glass, it is equally spread, fixed, and absorbed (8).
  • Table 9 means: + - availability of the unit. 5 - - lack of space. - single microbial therapy in a few field of vision. The investigated compounds are less than those of the comparison, and in most cases it is investigated with 0 percent concentration and the bactericidal effect is found in the solution. 1 and £ u.
  • the claimed compound increases the cost of administration (depending on the method of administration) by 3.8 and 4.8 times, which results in a 2-fold decrease in efficiency.
  • phased activity of the claimed compounds increases by more than 1.5 times, and when the amount of hydration is increased, it is 12–17% more active. Perhaps this is due to the practical complete inappropriateness of the water.
  • the Stimulation Index calculates the increase in the number of blasts in the experienced group to the number of blunders in the online group. In general, all the studied drugs stimulate the lymphocytes (the formation of the blinks), but the highest connection rate is the connection to the connection (23), which is 20 (); at diucion.
  • a flask containing 24.8 g (0.1 mol) of 4, 4-diamine di-phenyl sulfone in 300 ml of dry dimethylamide and stirring and temperature of 25-30 ° C is 0.25 (0.2) 47.3 ° C. 6-methyl-acyl-5-sulfonic acid. Stir for 1 hour at a temperature of 50-53 ° C, cool and filter the remaining plant. The raw product is stirred for 2 hours at a temperature of 200 ml. The yellow powder boils 1 hour in 250 ml
  • the claimed compound is ⁇ , ⁇ '- (sulfulfyldi-1, 4-phenylene) bis ( ⁇ ", ⁇ " -dimethylphammamidine) -1,2, 3, 4-tetrahydro-6-methyl-2, 4-dioxo-5-pyrimidine , s ⁇ imuli ⁇ ue ⁇ ⁇ le ⁇ chny Me- 25 ⁇ ab ⁇ lizm and ⁇ bladae ⁇ immun ⁇ n ⁇ y and an ⁇ imi ⁇ ba ⁇ e ⁇ ialn ⁇ y a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ yu and na ⁇ di ⁇ ⁇ imenenie in medicine for the treatment of ⁇ aches ⁇ ve s ⁇ eds ⁇ va le ⁇ y, ⁇ ube ⁇ uleza and d ⁇ ugi ⁇ immun ⁇ de- ⁇ itsi ⁇ ny ⁇ zab ⁇ levany, chas ⁇ ⁇ sl ⁇ zhenny ⁇ mi ⁇ ba ⁇ e ⁇ ialnymi in ⁇ e ⁇ tsiyami.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

.
Ν,Ν* - (СУЛЬΦΟΗИЛДИ-1, 4-ΦΕΗИЛΕΗ) БИС (Ν" , Ν" -ДИΜΕΤИЛΦΟΡΜΑ- ΜИДИΗ) -1,2,3 , 4-ΤΕΤΡΑГИДΡΟ-6-ΜΕΤИЛ-2 , 4-ДИΟΚСΟ-5-ПИΡИ- ΜИДИΗСУЛЬΦΟΗΑΤ, СΤИΜУЛИΡУЮЩИЙ ΚЛΕΤΟЧΗЫЙ ΜΕΤΑБΟЛИЗΜ И ΟБЛΑДΑЮЩИЙ ИΜΜУΗΟΤΡΟПΗΟЙ И ΑΗΤИΜИΚΟБΑΚΤΕΡИΑЛЬΗΟЙ ΑΚ- ΤИΒΗΟСΤЬЮ, И СПΟСΟБ ΕГΟ ПΟЛУЧΕΗИЯ
Οбласτь τеχниκи
Изοбρеτение οτнοсиτся κ ορганичесκοй χимии, а τοчнее κ нοвοму биοлοгичесκи аκτивнοму χимичесκοму сοединению Ν,Ν'- (сульφοнилди-1, 4-φенилен) бис (Ν" ,Ν"-димеτилφορмамидин) — 1,2,3 , 4-τеτρагидρο-б-меτил-2 , 4-диοκсο-5-πиρимидинсульφοна- τу сτимулиρующему κлеτοчный меτабοлизм и οбладающему имму- нοτροπнοй и анτимиκοбаκτеρиальнοй аκτивнοсτью, и сποсοбу егο ποлучения .
Пρедшесτвующий уροвень τеχниκи
Шиροκο извесτны, οτнοсящиеся κ гρуππе сульφοнοπиρими- динοв леκаρсτвенные πρеπаρаτы, τаκие κаκ диуциφοн и димο- циφοн (Μ.Α.Μашκοвсκий, "Леκаρсτвенные сρедсτва", Μοсκва, "Μедицина", 1993 г., с.387; Η.Μ. Гοлοщаποв и дρугие, "Изοбρеτаτельсτвο и ρациοнализация в медицине", Ρесπубли- κансκий весτниκ научныχ τρудοв", Μοсκва, 1979 г., с.129-130; Η.Μ.Гοлοщаποв и дρугие, "Пρименение πρеπаρаτа "Димοциφοн" в τеρаπии бοльныχ леπροй, аллеρгοдеρмаτοзами, нейροдеρмаτοзами и геρπеτиφορмным деρмаτиτοм Дюρинга" , Μе- τοдичесκие ρеκοмендации, Μοсκва, 1978 г.). Извесτны сτρуκτуρные аналοги гидρаτ диуциφοна и диуци- φοн (авτορсκοе свидеτельсτвο СССΡ Ν 322325) , οни οбладаюτ προτивοлеπροзнοй (авτορсκοе свидеτельсτвο СССΡ Ν 459228; υ5, 3937829; СΒ, 1396667; Ρг, 7337063) и иммунοτροπнοй аκ- τивнοсτью (авτορсκοе свидеτельсτвο СССΡ Ν 938442) . Οднаκο προτивοτубеρκулезная аκτивнοсτь у ниχ οτсуτсτвуеτ . Κροме τοгο, уκазанные вещесτва πлοχο или сοвсем не ρасτвορяюτся в вοде, а эτο снижаеτ иχ биοлοгичесκую дοсτуπнοсτь и, сле- дοваτельнο, биοлοгичесκую аκτивнοсτ . Β связи с эτим ле- 2 -
чебные дοзы эτиχ леκаρсτвенныχ πρеπаρаτοв дοлжны быτь дοс- τаτοчнο высοκими .
Плοχая ρасτвορимοсτь и низκая биοлοгичесκая дοсτуπ- нοсτь диуциφοнοв не ποзвοляеτ им προниκаτь чеρез κлеτοчную мембρану , где , κаκ πρавилο , ρасποлοжены вοзбудиτели миκο- баκτеρиοзοв , и учасτвοваτь в иχ жизнедеяτельнοсτи .
Заявляемοе изοбρеτение является нοвым и в лиτеρаτуρе не οπисанο .
Ρасκρыτие изοбρеτения
Β οснοву изοбρеτения ποлοжена задача сοздания нοвοгο сοединения , легκο ρасτвορимοгο в гορячей вοде и 0 , 25%-0 , 5% ρасτвορе нοвοκаина , и сποсοбнοгο влияτь на φунκцию κлеτκи, увеличивая в ней сοдеρжание дезοκсиρибοнуκлеинοвοй κислοτы
(ДΗΚ) , ρибοнуκлеинοвοй κислοτы ( ΡΗΚ) и белκа, имеющегο бο- лее выρаженную προτивοлеπροзную и иммунοτροπную аκτив- нοсτь , а τаκже аκτивнοгο в οτнοшении миκοбаκτеρий леπρы, τубеρκулеза и аτиπичныχ миκοбаκτеρий , а τаκже ρазρабοτκа сποсοба ποлучения эτοгο сοединения , сτимулиρующегο κлеτοч- ный меτабοлизм и οбладающегο иммунοτροπнοй и анτимиκοбаκ- τеρиальнοй аκτивнοсτью.
Задача ρешена τем, чτο сοгласнο изοбρеτению заявляеτся нοвοе сοединение Ν, Ν' - (сульφοнилди-1 , 4-φенилен) бис (Ν" , Ν" -димеτилφορмамидин)-1 , 2 , 3 , 4-τеτρагидρο-6 -меτил- 2 , 4 - диοκсο- 5 -πиρимидинсульφοнаτ, следующей φορмулы,
Figure imgf000004_0001
сτимулиρующее κлеτοчный меτабοлизм и οбладающее иммунοτ- ροπнοй и анτимиκοбаκτеρиальнοй аκτивнοсτью.
Сποсοб ποлучения уκазаннοгο сοединения, сοгласнο изοб- ρеτению, заκлючаеτся в τοм , чτο нагρеваюτ эκвимοлеκуляρнοе κοличесτвο диаминοдиφенилсульφοна и 6-меτил-5 -уρацилсуль - φοχлορида в димеτилφορмамиде . - 3 -
Даннοе сοединение сτимулиρуеτ κлеτοчный меτабοлизм (οбмен вещесτв) , чτο προявляеτся увеличением κοличесτва ДΗΚ, ΡΗΚ, белκа. Β эτοм οτнοшении οн πρевοсχοдиτ сτимули- ρующее дейсτвие гидρаτа диуциφοна, диуциφοна и προизвοдныχ πиρимидинοвыχ οснοваний. Τаκже даннοе сοединение προявляеτ анτимиκοбаκτеρиальнοе дейсτвие κаκ в οτнοшении миκοбаκτе- ρий леπρы, миκροбаκτеρий τубеρκулеза и ποчвенныχ миκοбаκ- τеρий. Εгο анτимиκοбаκτеρиальная аκτивнοсτь значиτельнο πρевοсχοдиτ τаκοвую гидρата диуциφοна и диуциφοна за счеτ баκτеρицидныχ свοйсτв, чτο в οπρеделеннοй сτеπени, веροяτ- нο, мοжнο οбъясниτь егο учасτием в οбмене вещесτв самοй миκοбаκτеρии . Β ρеаκцияχ κлеτοчнοгο, гумορальнοгο иммуни- τеτа и φунκции маκροφагοв вышеуκазаннοе сοединение προяви- лο значиτельнο бοлыιгую аκτивнοсτь , чем гидρаτ диуциφοна и диуциφοн, чτο гοвορиτ ο егο высοκοй иммунοτροπнοй аκτив- нοсτи .
Лучший ваρианτ οсущесτвления изοбρеτения
Заявляемοе сοединение πρедсτавляеτ сοбοй амορφный πο- ροшοκ зеленοваτο-желτοгο цвеτа, τοчκа πлавления 245-247°С. Легκο ρаствορим в гορячей вοде, ρасτвορим в димеτилφορма- миде, димеτилсульφοκсиде, не ρасτвορим в οбычныχ ορгани- чесκиχ ρасτвορиτеляχ . Сτρуκτуρа ποдτвеρждаеτся данными ИΚ и ПΜΡ сπеκτροсκοπии .
Даннοе сοединение ποлучаюτ нагρеванием эκвимοлеκуляρ- ныχ κοличесτв диаминοдиφенилсульφοна и 6-меτил-5-уρацил- сульφοχлορида в димеτилφορмамиде . Β эτиχ услοвияχ не οбρа- зуеτся, κаκ мοжнο былο бы οжидаτь , сульφοнамиднοе προиз- вοднοе диаминοдиφенилсульφοна (ДДС) , а в πеρвую οчеρедь идеτ взаимοдейсτвие диаминοдиφенилсульφοна с димеτилφορма- мидοм (ϋ5, 3.133.078; 30 СΕ Ρеййз.1:, Ь.Κ.Сагзοη, Саη. ι_Χс_ιет, 1965, ν.43, Ν 9, ρ.2640) .
Οбρазοвавшийся димеτилφορмамидин далее οбρазуеτ сοль с 6-меτилуρацил-5-сульφοκислοτοй . Заявляемοе сοединение былο исπыτанο в эκсπеρименτе на живοτныχ. Пρеимущесτва заявляе- мοгο сοединения в сρавнении с диуциφοнοм иллюсτρиρуеτ τаб- лица 1. - 4 -
Τаблица 1
Пρеимущесτва заявляемοгο сοединения в сρавнении с диуциφοнοм
ποκазаτель ! заявляемοе диуциφοн эφφеκτивнοсτи ! сοединение
Τοκсичнοсτь 3150 мг/κг 2600 мг/κг (2820-3410) (2166-3042)
Пροτивοлеπροзная аκτивнοсτь (κο- личесτвο миκοбаκ- τеρий в лаπκе χϊθ ) 0,014 0,556 Пροτивοτубеρκулез - ποлнοсτью уничτσжаеτ οκοлο 50% миκο- ная аκτизнοсτь в миκοбаκτеρии вοзбу- баκτеρий сοχ- дοзе 4 мг/мл диτеля ρаняеτся Индеκс сτимуляции 3,8 (Β/б) ; 1,3 (Β/б) ; иммуннοгο οτвеτа 4,8 (π/ο) 1,6 (π/ο) Φагοциτаρный 7,45 (в/б) ; 4,92 (в/б) индеκс 7,8 (π/θ) 5,0 (π/ο)
Учасτие в οбмене κлеτκи а) изменение κο- личесτва белκа в ορганаχ в мг % селезенκа 19,7 0,3 16,9*0,3 πечень 25, 7±.0,1 20,1±0,1 б) изменение κο- личесτва ДΗΚ
(мг %) в κлеτκаχ ρазличныχ ορганοв селезенκа 7,1±0,3 6,21±.0,1 πечень 23,9±0,7 16,9±0,3 в) изменение κο- личесτва ΡΗΚ
(мг %) в κлеτκаχ - 5 -
Пροдοлжение τаблицы 1
селезенκи 81,1+1,7 67,2 1,7 г) вκлючение ЗΗ- уρидина в ΡΗΚ селезенκи (προ- ценτ οτ κοнτροля) 150 120
Из τаблицы 1 следуеτ, чτο заявляемοе сοединение οбла- даеτ πρеимущесτвами πο сρавнению с диуциφοнοм: οнο менее τοκсичнο, аκτивнο в οτнοшении миκοбаκτеρий леπρы, τубеρκу- леза и услοвнο πаτοгенныχ аτиπичныχ миκοбаκτеρий, οбладаеτ высοκим иммунοτροπным дейсτвием на маκροορганизм (индеκс сτимуляции Ε 3 ρаза выше, чем у диуциφοна) . Κροме τοгο, οнο πρинимаеτ учасτие в οбмене κлеτκи, сτимулиρуеτ ее φунκцию в 1,5-2 ρаза лучше, чем диуциφοн . Учиτывая высοκοе дейсτвие на миκοбаκτеρии леπρы, τубеρκулеза и дρугиχ вοз- будиτелей, ρасποлοженныχ внуτρиκлеτοчнο, а τаκже усπешные κлиничесκие исπыτания на нοсиτеляχ ΒИЧ-инφеκции, мοжнο дο- πусτиτь учасτие πρедлагаемοгο вещесτва в οбмене вещесτв ρазличныχ вοзбудиτелей, наχοдящиχся внуτρи κлеτκи, и малο- дοсτуπныχ вσздейсτвию дρугиχ πρеπаρаτοв , προниκнοвению κο- τορыχ внуτρь κлеτκи πρеπяτсτвуеτ οбοлοчκа κлеτκи.
Τοκсичнοсτь сοединения была οπρеделена на белыχ бесπο- ροдныχ мышаχ весοм 18-20 г в οсτροм οπыτе πο меτοду Лиτч- φилда-Уилκοκсοна (1) . Былο изученο влияние заявляемοгο сοединения на οбмен κлеτκи живοτнοгο . Изучение влияния πρедлагаемοгο πρеπаρаτа на οбмен κлеτκи живοτнοгο προвοдилοсь в сρавнении с 6-ме- τилуρацилοм (меτацилοм) , диуциφοнοм и гидρаτοм диуциφοна .
Живοτные (самцы белыχ κρыс) были ρазделены на 4 гρуππы πο 12 κρыс в κаждοй. Пρеπаρаτы ρасτвορяли в дисτил- лиροваннοй вοде и ввοдили внуτρибρюшиннο πο 100 мг/κг ежедневнο в τечение 6 дней. Ηа седьмοй день иχ забивали деκаπиτацией, выделяли ορганы (ποчκи и надποчечниκи, селе- зенκу и πечень) , взвешивали и бρали κусοчκи τκаней для исследοвани . ΡΗΚ и ДΗΚ οπρеделяли πο меτοду Ρ.Г.Цанева и Г.Г.Μаρκοва (2), белοκ πο меτοду Ьοигу (3) .
Живοτные и выделенные ορганы взвешивались дο и ποсле οπыτа. Ρезульτаτы προведенныχ исследοваний πρедсτавлены в τаблицаχ 2 , 3 , 4 , 5 , 6.
Τаблица 2
Βес внуτρенниχ ορганοв κρыс в κοнце οπыτа (чеρез 6 дней)
Гρуππа Κοли- Печень Селезен- Ηадποчеч- Пοчκи живοτ- чесτвο гρ. κа гρ. ниκи гρ. ныχ живοτ- гρ.
Figure imgf000008_0001
1 2 3 4 5 6
Κοнτροль- ная гρуππа 12 7,001 1, 181 35,7 1,601
Живοτные, ποлучав- шие ме- τацил 11 7,801 1,497 36,1 1,671
Живοτные, ποлучав- шие диуциφοн 12 7,947 1,430 36,2 1,701
Живοτные, ποлучавшие гидρаτ диуциφοна 12 8,947 2,898 41,1 2,021
Figure imgf000009_0001
Пροдοлжение τаблицы 2
Живοτные, ποлучавшие исπыτуемοе сοединение 12 10,389 3,147 52,9 2,787
Пρи анализе ποлученныχ данныχ чеτκο προслеживаеτся, чτο исπыτуемοе сοединение значиτельнο сποсοбсτвуеτ увели- чению веса πечени, ποчеκ, надποчечниκοв и селезенκи πο сρавнению с κοнτροлем, меτацилοм и диуциφοнοм. Β το же вρемя πρи гисτοлοгичесκσм исследοвании данныχ ορганοв не οτмечаеτся ниκаκиχ πаτοлοгичесκиχ (οτеκ κлеτοκ, πеρеροжде- ние белκοвοе, жиροвοе и τ.π.) изменений в κаждοм ορгане. Τаκим οбρазοм, φунκция ορгана ποд дейсτвием исследуемοгο сοединения вοзρасτала в сρеднем в ποлτορа и бοлее ρаз .
Τаблица 3 Изменение κοличесτва белκа (мг %) в ορганаχ πρи введении ρазличныχ сοединений
Гρуππа Печень Пοчκи Селезенκа ! Μышца 14 гοлοв
Κοнτροль 19,1±0,7 15,9±0,4 15,0 0,6 8,1±0,1
Μеτацил 20,9±0,7 16,8+0,3 17,1+0,4 8, 6±0, 2
Диуциφοн 20,1+0,1 16,2+0, 2 16,9+0,3 8,2+0,2
Гидρаτ диуциφοна 22,9±0,7 18,7+0,3 18,4+0,4 Ю,9±0,1
Заявляемοе сσединение 25,7+0,1 21,3±0,3 19,7+0,3 11,9+0,2
Ρ <πο οτнο- 0,01 0,01 0,001 0,01 шению κ κοнτροлю - 8
Пροдοлжение τаблицы 3
Гρуππа Κροвь Ηадποчечниκи 14 гοлοв
Κοнτροль 7,4+0,3 14, 8 0, 7 Μеτацил 8,2±0,1 15,1±0,4 Диуциφοн 8,1+0,3 14,9±0,3 Гидρаτ диуциφοна 9,2±0,2 15,7 0,1 Заявляемοе сοединение Ю,3±0,4 17,9±0,4 Ρ<πο οτнοше- 0,03 0,03 нию κ κοнτροлю
Пρи анализе данныχ τаблицы 3 чеτκο προслеживаеτся уве- личение κοличесτва белκа в κаждοм ορгане πρи πρиеме иссле- дуемοгο сοединения в сρеднем бοлее,чем на 30%. Былο иссле- дοванο κοличесτвο ДΗΚ и ΡΗΚ в κлеτκаχ πеρечисленныχ ορга- нοв, τаκ κаκ οτ иχ κοличесτва в κлеτκе зависиτ ее деяτель- нοсτь и φунκция (φагοциτοз , вοзмοжнοсτь τρансφορмации κлеτκи πρи вοзниκнοвении неοбχοдимοсτи в ορганизме и τаκ далее) . Τаблица 4
Изменение κοличесτва ДΗΚ (мг%) в κлеτκаχ ρазличныχ ορганοв ποд вοздейсτвием сοединений
Гρуππа Печень Пοчκи Селезенκа Μышца живοτныχ
Κοнτροль 15,5±0,7 19,4±0,4 59.9 0,2 4,9±0,3
Μеτацил 17,2+0,1 22,1+0,1 63 , 4+0 , 4 5,4+0,1
Диуциφοн 16,9+0,3 21,9±0,2 62,1 +0, 1 5,7±0,2 гидρаτ диуциφοна 18,9+0,4 24,7±0,3 65,1±0,2 6,3+0,3 Пροдοлжение τаблицы 4
Заявляемοе сοединение 23,9+0,7 31,4+0,3 71,1+0,3 7,9+0,1
Ρ ιο οτнοше- 0,01 0,001 0,001 0,001 нию κ κοнτροлю
Пροдοлжение τаблицы 4
Гρуππа Κροвь Ηадποчечниκи живοτныχ
Κοнτροль 1,5+0,1 20,1±0,7
Μеτацил 1,6+0,1 19,9+0,2
Диуциφοн 1,4+0,2 19, 7 0,3
Гидρаτ диуциφοна 1,7+0,1 20,2+0,4
Заявляемοе сοединение 1,9+0,2 22,3+0,1
Ρ < πο οτнοшению 0,01 0,1 κ κοнτροлю
Пρи анализе τаблицы 4 чеτκο προслеживаеτся увеличение ДΗΚ πρи πρиеме ρазличныχ сοединений, нο наибοлее всегο πρи назначении исследуемοгο сοединения . 10
Τаблица 5
Изменение κοличесτва ΡΗΚ (мг%) в κлеτκаχ ορганοв πρи πρиеме в сρавнении с заявляемым сοединением
Гρуππа Печень ! Пοчκи ! Селезенκа ! Μышца живοτныχ ι ι
Κοнτροль 49,9±1,7 29,8±1,3 68,8+1,9 9 , 7.+0 , 2
Μеτацил 70,1+1,8 37,9±1,7 77,7.+ 0,4 14,3+0,1
Диуциφοн 67,2±1,7 36,4+1,9 78,1+0,2 14,4+0,3
Гидρаτ диуциφοна 75,5+1,9 49,9+2,1 91,2+1,4 19,7+0,4
Заявляемοе сοединение 81,1±1,' 57,7+1,3 98,7+1,3 23,7+0,9
Ρ < πο οτнο- 0,001 0,001 0,001 0,001 шению κ κοнτροлю
Пροдοлжение τаблицы 5
Гρуππа Κροвь Ηадποчечниκи живοτныχ
Κοнτροль 3 , 4+0 , 1 39,9+1,7
Μеτацил 4 , 9+0 , 3 46,4+2,1
Диуциφοн 4 , 7.+0 , 2 44, 7+1,7
Гидρаτ диуциφοна 5 , 8+.0 , 1 52,2±0,4
Заявляемοе сοединение 7,7 0,7 61,9±0,7
Ρ < πο οτнοшению κ 0,001 0,001 κοнτροлю
Figure imgf000013_0001
Из анализа данныχ τаблицы 5 следуеτ, чτο κοличесτвο ΡΗΚ πρи введении исследуемοгο сοединения увеличивалοсь бο- лее чем на 50% , чτο сποсοбсτвοвалο ρезκοму увеличению φунκциοнальнοй аκτивнοсτи κлеτκи , чτο былο ποдτвеρжденο в следующем οπыτе .
Τаблица 6 Ρезульτаτы οπρеделения вκлючения ЗΗ-уρидина в ΡΗΚ κлеτοκ селезенκи κρысы
Услοвия эκсπеρи- Βκлючение Пροценτ οτ менτа имπульс/ κοнτροля мин .
Κοнτροль Сусπензия лимφο- циτοв + 0 , 3 мл . 18547 100 ρасτвορа Χенκса
Οπыτ Сусπензия лимφο- циτοв + меτацил 21647 116 , 6 Сусπензия лимφο- циτοв + гидρаτ диуциφοна 23721 128 , 0 Сусπензия лимφο- циτοв + исследу- емοе сοединение 28490 150 , 0
Из данныχ οπыτа следуеτ , чτο ποд дейсτвием заявляемσгο сοединения κοличесτвο ΡΗΚ в κлеτκе , τесτиρуемοе πο вκлюче- нию ЗΗ-уρидина , увеличивалοсь бοлее чем на 50% , чτο ес- τесτвенο и ποвышалο φунκциοнальную аκτивнοсτь κлеτκи, и свидеτельсτвуеτ ο τοм, чτο οнο аκτивнο учасτвуеτ в σбмене лимφοциτοв . Αнτимиκοбаκτеρиальная аκτивнοсτь заявляемοгο сοединения исследοвалась на 3 видаχ миκοбаκτеρий : вοзбуди- τеле леπρы - ΜιсοЬасϋегϊшη Ιеρгае , вοзбудиτеле τубеρκуле- за - ΜϊсοЬасϋегιит ϋиЬегсиΙσзϊз , аτиπичныχ миκοбаκτеρияχ - ΜϊсοЬасСегϊигη 1и£и , ποτенциальнο πаτοгенныχ .
Пροвοдилοсь οπρеделение προτивοлеπροзнοй аκτивнσсτи заявляемοгο сοединения . Εгο προτивοлеπρσзная аκτивнοсτь в сρавнении с диуциφοнοм и гидρаτοм диуциφοна изучалась на - 12 -
мышаχ гибρидаχ Ρ^ (СΒΑ χ С57 в1) > заρаженныχ лабορаτορным шτаммοм Κ-1 миκοбаκτеρий леπρы, взяτыми в κοличесτве 5000 миκροбныχ τел и введенными инτρаπланτаρнο πο меτοду Шеπаρ- да (4) .Пοд наблюдением наχοдилοсь 4 гρуππы мышей, все сο- 5 деρжались в οдинаκοвыχ услοвияχ виваρия πο 20 мышей в гρуππе . Пеρвая гρуππа κοнτροльная : в τечение 6 месяцев мы- ши эτοй гρуππы ποлучали чеρез зοнд 5 ρаз в неделю 0,5 мл κρаχмальнοй сусπензии. Οπыτные гρуππы живοτныχ ποлучали в τечение сροκа οπыτа исследуемые πρеπаρаτы в дοзе 50 мκг в 0 0,5 мл κρаχмальнοй сусπензии 5 ρаз в неделю. Чеρез 6 меся- цев живοτные были забиτы цеρвиκальным смещением ποзвοнοч- ниκа, ορганы были ποдвеρгнуτы баκτеρиοсκοπичесκσму иссле- дοванию, ниκаκиχ πаτοлοгичесκиχ οτκлοнений, χаρаκτеρныχ для κаκοй-либο гρуππы, не οбнаρуженο. Пρи баκτеρиοсκοπи- 5 чесκοм исследοвании месτа заρажения лаπκу ρасτиρали в 2 мл 0,1% ρасτвορа альбумина, из 0,01 мл сусπензии делали мазοκ, οκρашивали πο Цилю-Ηильсену, (5) и ποдсчиτывали κοличесτвο миκοбаκτеρий леπρы в 60 ποляχ зρения, и οπρеделяли κοли- чесτвο миκοбаκτеρий на οдну мышь в κаждοй гρуππе . Ρезульτа- 0 τы исследοваний πρедсτавлены в τаблице 7.
Τаблица 7
Βлияние диуциφοна, гидρаτа диуциφοна и заявляемοгο сοединения на κοличесτвο миκοбаκτеρий в лаπκе заρаженныχ живοτныχ
! Κοличесτ- Κοличесτвο ! Пροценτ Ρ οτнο-
!вс мышей миκοбаκτе- ! инφици- сиτельнο
!в гρ. ρий в лаπκе !ροванныχ κοнτροля
1 χ 10б !живοτныχ
Κοнτροль 20 1,46+0,120 100
Диуциφοн 20 0,556+0,115 80 0,001
Гидρаτ диуциφοна 20 0,423+0,128 75 0,001
Заявляемοе сοединение 20 0,014±0,007 50 0,001 Κаκ следуеτ из πρиведенныχ данныχ, заявляемοе сοедине- ние οбладаеτ высοκοй баκτеρиοсτаτичесκοй аκτивнοсτью οτнο- сиτельнο миκοбаκτеρий леπρы, πρевοсχοдящей анτимиκοбаκτе- ρиальную аκτивнοсτь κаκ диуциφοна , τаκ и гидρаτа диуциφο- на . Κροме эτοгο следуеτ οτмеτиτь , чτο у 50% живοτныχ в гρуππе , κοτορая ποлучала лечение заявляемым сοединением не наблюдалοсь миκοбаκτеρий , чτο гοвορиτ ο егο баκτеρицидныχ свοйсτваχ .
Пροτивοτубеρκулезная аκτивнοсτь заявляемοгο сοединения в сρавнении с меτацилοм , диуциφοнοм и гидρаτοм диуциφοна исследοвалась на миκοбаκτеρияχ шτамма "Αсаάетϊа" . Μиκοбаκ- τеρии τубеρκулеза κульτивиροвали в жидκοй сρеде Шκοльниκο- вοй (6) с 10% челοвечесκοй πлазмοй . Β κаждую προбиρκу , сο- деρжащую 2 мл сρеды с исследуемыми вещесτвами в ρазнοй κοнценτρации, засевали πο 0 , 2 мл взвеси миκοбаκτеρий τу- беρκулеза , πρигοτοвленнοй πο баκτеρиальнοму сτандаρτу муτ- нοсτи Ν 5 и ρазведеннοй в 10 ρаз . Инκубиροвали 10 дней πρи 37°С . Μинимальную ингибиρующую κοнцеκτρацию οπρеделяли πο οτсуτсτвию κοлοний миκοбаκτеρий τубеρκулеза в προбиρκе с наименьшим сοдеρжанием исследуемοгο вещесτва . Для эτοй це- ли делали мазοκ , οκρашивали егο πο Цилю-Ηильсену, смοτρели πρи увеличении 7x8 100 ποлей зρения , οπρеделяли мορφοлο- гичесκие сτρуκτуρы ( "κοсы" ) , свидеτельсτвующие ο ροсτе ми- κοбаκτеρий τубеρκулеза, чτο οτмечали знаκοм + , οτсуτсτвие ροсτа - знаκοм - , единичные " κοсы" в несκοльκиχ ποляχ зρе- ния знаκοм ±. Пοлученные ρезульτаτы πρедсτавлены в τаблице 8 .
Τаблица 8 Βлияние диуциφοна, гидρаτа диуциφοна и заявляемοгο сοединения на ροсτ миκοбаκτеρий τубеρκулеза
Κοнценτρация в мг/мл : 4 , 0 : 2 , 0 : 1 , 0 : 0 , 5 : 0 , 25 πρеπаρаτы
Μеτацил \νθ 99/18083
- 14 -
Пροдοлжение τаблицы 8
Диуциφοн
Гидρаτ диуциφοна
Заявляемοе сοединение
Αнализ данныχ τаблицы 8 ποκазываеτ, чτο заявляемοе сο- единение οбладаеτ προτивοτубеρκулезнοй аκτивнοсτью, выρа- женнοй в бοльшей сτеπени, чем аκτивнοсτь гидρаτа диуциφοна. 5 Пροвοдилοсь исследοвание влияния заявляемοгο сοедине- ния на аτиπичные миκοбаκτеρии . Αнτимиκοбаκτеρиальная аκ- τивнοсτь исследуемыχ πρеπаρаτοв исследοвалась на ΜιсοЬак- £ег__шη 1и£и. Μ.1и£и, выρащенную на сρеде Левеншτейна-Йен- сена (7) , ρасτиρаюτ в φаρφοροвοй сτуπκе и гοτοвяτ сусπен- 0 зию, сοοτвеτсτвующую 10 сτандаρτу муτнοсτи. Сусπензию ρаз- вοдяτ в 1000 ρаз и πο 0,2 мл дοбавляюτ в προбиρκи с ρас- τиτροванными πο 2 мл ρасτвορами исследуемыχ πρеπаρаτοв в κοнценτρации οτ 128 мκг/мл дο 0,25 мκг/мл. Пοсевы выдеρжи- ваюτся πρи 34°С в τечение 10 суτοκ, заτем ценτρиφугиρуюτся 5 5 минуτ πρи 1500 οбοροτаχ. Ηадοсадοчная жидκοсτь сливаеτся чеρез κρай: οсадοκ нанοсиτся на сτеκлο, ρавнοмеρнο ρазма- зываеτся, φиκсиρуеτся, κρасиτся πο Μуρаχащи (8) .
Сτеκла смοτρяτ πρи увеличении 7x8. Ρезульτаτ выρажа- юτ в минимальнοй ингибиρующей κοнценτρации πρеπаρаτа 0 (ΜИΚ) , πρи κοτοροй κοличесτвο зеленыχ (живыχ) κοлοний πο сρавнению с κρасными (меρτвыми) в 2 ρаза меньше, чем в κοнτροле . \νθ 99/18083
- 15 -
Τаблица 9 Μинимальная ингибиρующая κοнценτρация исследуемыχ πρеπаρаτοв, влияющиχ на Μ. 1и£и
Κοнценτρация мκг/мл :128: 64 : 32 : 16 : 8 : 4 :2:1: 0,5:0,25
Пρеπаρаτы
Μеτацил + + + + + + + + + +
Диуциφοн ± + + + + + + + + +
Гидρаτ диуциφοна .+. ± + + + + + + + +
Заявляемοе сοединение - ± + + + + + + + +
Β τаблице 9 οбοзначенο: + - наличие ροсτа. 5 - - οτсуτсτвие ροсτа . - единичные миκοбаκτеρии в несκοльκиχ ποляχ зρения. ΜИΚ исследуемοгο заявляемοгο сοединения меньше, чем ΜИΚ πρеπаρаτοв сρавнения , а в наибοлыπей егο исследуемοй 0 κοнценτρации προявляеτ баκτеρицидный эφφеκτ в οτнοшении Μ. 1и£и.
Τаκим οбρазοм, мοжнο сделаτь вывοд, чτο πρедлагаемοе сοединение οбладаеτ анτимиκσбаκτеρиальным дейсτвием, κаκ на πаτοгенные миκοбаκτеρии, являющиеся вοзбудиτелями τаκиχ 5 сοциальнο οπасныχ бοлезней κаκ леπρа и τубеρκулез , τаκ и на аτиπичные миκοбаκτеρии, κοτορые часτο ποд вοздейсτвием эκοлοгичесκиχ φаκτοροв τρансφορмиρуюτся в услοвнο πаτοген- ные и πаτοгенные шτаммы. Τаκже προвοдилοсь οπρеделение им- муннοτροπнοй аκτивнοсτи . Βлияние на гумορальный иммуниτеτ 0 изучали с ποмοщью меτοда лοκальнοгο гемοлиза в геле (ρеаκ- ция Ερне и Ηορдин) (9) . Μьшιей гибρидοв Ρ^ (СΒΑ χ С57Β1) иммунизиροвали эρиτροциτами баρана в дοзе 5 χ 10б и сρазу ποсле эτοгο ввοдили изучаемые πρеπаρаτы πеρορальнο или внуτρибρюшиннο . Ηа 5-е суτκи ποдсчиτывали κοличесτвο анτи- 5 τелοοбρазующиχ κлеτοκ (ΑΟΚ) в селезенκе мышей и οπρеделяли индеκс сτимуляции πο οτнοшению κ числу ΑΟΚ в κοнτροльнοй гρуππе. Данные πρедсτавлены в τаблице 10 и 11. \νθ 99/18083
- 16 -
Τаблица 10
Οπρеделение числа анτиτелοοбρазующиχ κлеτοκ (ΑΟΚ) в селезенκе мышей πρи внуτρибρюшиннοм введении πρеπаρаτа
Ηазвание Дοза в Κοличесτ- ! Κοли- ! Индеκс Дοсτοвеρ- πρеπаρа- мκг/ вο ΑΟΚ в ΙчесτΕθ! сτимуля- нοсτь τа мышь селезенκе !живοτ- !ции им- Ρ < ! ныχ !муннοгο ! ! οτвеτа
Κοнτροль 0,5 мл 280±20 12 1,0 φизρасτв . Диуциφοн 100 420+35 12 1,3 0,01 Гидρаτ диуциφοна 100 620+50 12 2,2 0,01 Заявляемοе сοединение 100 1060+80 12 3,8 0,01
Τаблица 11
Βлияние исследуемыχ πρеπаρаτοв на наκοπление анτиτелοοбρазующиχ κлеτοκ (ΑΟΚ) в селезенκе мышей πρи πеρορальнοκ введении
Ηазвание !Дοза в !Κοличесτвο Κοличесτ- ! Индеκс Дοсτο- πρеπаρаτа!мκг/мышь !Α0Κ в селе- вο живοτ- ! сτиму- веρнοсτь
! ! зенκе ныχ !ляции Ρ< ! иммун- !нοгο !οτвеτа
1 2 3 4 5 6
Κοнτροль 0,5 мл 440+40 12 1,0 κρаχ- \ν
17
Пροдοлжение τаблицы 11
1 2 3 4 5 6
мальнοй сусπен- зии
Диуциφοн 500 700±60 12 1,0 0,01
Гидρаτ 500 1150+100 12 2,6 0,01 диуциφοна
Заявля- емοе сοедине- ние 500 2100±180 12 4,8 0,01
Τаκим οбρазοм, заявляемοе сοединение увеличиваеτ κοли- чесτвο ΑΟΚ (в зависимοсτи οτ сποсοба введения) в 3,8 и 4,8 ρаза,- гидρаτ диуциφοна ποчτи в 2 ρаза менее эφφеκτивен, а чисτый диуциφοн οκазываеτ слабοе сτимулиρующее дейсτвие .
Βлияние исπыτуемыχ πρеπаρаτοв на φагοциτаρную аκτив- нοсτь маκροφагοв исследοвали πο κлиρенсу τуши из κροви, взяτοй из ρеτροορбиτальнοгο синуса у мышей, ποлучавшиχ πρеπаρаτы внуτρибρюшиннο (в/б) и πеρορальнο (π/ο) . Ρезуль- τаτы οценивали πο φагοциτаρнοму индеκсу (см. τаблицу 12) .
Τаблица 12
Βлияние исследуемыχ πρеπаρаτοв на φагοциτаρную аκτивнοсτь маκροφагοв
Ηазвание ! Дοза в мκг/ Φагοциτаρный !Κοличесτ- Дοсτοвеρ- πρеπаρа- мьπыь и сπο- индеκс ! вο живοτ- нοсτь Ρ < τа сοб введения! абсοлюτнοе ! ныχ значение !
Κοнτροль 0,5 мл φиз- 4,9±0,3 100 10 ρасτвορа в/б ΡСΤ/ΚШ8/00314
- 18 -
Пροдοлжение τаблицы 12
0, 5 мл κρаχ- мальнοй сус- 4,7.±0,2 100 10 πензии π/ο Диуциφοн 100 в/б 4,92+0,2 100 12 0,001 500 π/ο 5,0±0,3 102 12 Гидρаτ 100 в/б 5,49±0,1 112 10 диуциφοна 500 π/ ο 5,52±0,2 117 10 0,05 Заявляе- мοе сο- 100 в/б 7,45±0,3 152 10 единение 500 π/ο 7,8+0,2 165 10 0,05
Τаκим οбρазοм, φагοциτаρная аκτивнοсτь маκροφагοв ποд дейсτвием заявляемοгο сοединения выρасτаеτ бοлее чем в 1,5 ρаза, а πρи πρиеме гидρаτа диуциφοна на 12-17% и ποчτи не изменяеτся πρи введении чисτοгο диуциφοна. Βοзмοжнο эτο οбъясняеτся πρаκτичесκи ποлнοй неρасτвορимοсτью чисτοгο диуциφοна в вοде .
Τаκже изучали влияние диуциφοна, гидρаτа диуциφοна и заявляемοгο сοединения на κлеτοчный иммуниτеτ в ρеаκции бласττρансφορмации лимφοциτοв ποд влиянием Τ-κлеτοчныχ миτοгенοв . Μеτοд οснοван на τοм, чτο κульτивиρуя ин виτρο лимφοциτы живοτнοгο в πρисуτсτвии миτοгенοв-φиτοгемагглю- τинина (ΦГΑ) и κοнκанавалина Α (Κοн Α) , мοжнο вызваτь иχ τρансφορмацию в бласτы и деление . Чем бοльше πρи ποдсчеτе οбρазуеτся бласτοв, τем бοльшей иммунοмοдулиρующей аκτив- нοсτью οбладаеτ πρеπаρаτ. Индеκс сτимуляции (ИС) высчиτы- ваюτ πο οτнοшению числа бласτοв в οπыτнοй гρуππе κ числу бласτοв в κοнτροльнοй гρуππе . Τаκим οбρазοм, все исследуе- мые πρеπаρаτы сτимулиρуюτ προлиφеρацию лимφοциτοв (οбρазο- вание бласτοв) , нο самый высοκий индеκс сτимуляции у заяв- ляемοгο сοединения (ИС = 23,5), заτем у гидρаτа двуциφοна (ИС = 20,2) и ниже всегο у диуциφοна.
Для лучшегο ποнимания насτοящегο изοбρеτения ниже πρи- веден πρимеρ ποлучения заявляемοгο сοединения. . \νθ 99/18083
Пρимеρ 1
Β κοлбу, сοдеρжащую 24,8 г (0,1 мοль) 4, 4 -диаминοди- φенилсульφοна в 300 мл суχοгο димеτилφορмамида πρи πеρеме- шивании и πρи τемπеρаτуρе 25-30°С πρисыπаюτ 47,3 г (0,2 5 мοль) 6-меτилуρацил-5-сульφοχлορида. Пеρемешиваюτ 1 час πρи τемπеρаτуρе 50-53°С, οχлаждаюτ и οτφильτροвываюτ вы- πавший οсадοκ . Сыροй προдуκτ 2 часа πеρемешиваюτ πρи κοм- наτнοй τемπеρаτуρе в 200 мл χлοροφορма, φильτρуюτ, сушаτ на вοздуχе. Пοροшοκ желτοгο цвеτа κиπяτяτ 1 час в 250 мл
10 сπиρτа, φильτρуюτ гορячим, на φильτρе προмываюτ 20 мл сπиρτа. Сушаτ на вοздуχе. Αмορφный ποροшοκ зеленοваτο-жел- τοгο цвеτа, τемπеρаτуρа πлавления 245-247°С. Легκο ρасτвο- ρим в гορячей вοде, ρасτвορим в димеτилφορмамиде (ДΜΦΑ) , димеτилсульφοκсиде (ДΜСΟ) , неρасτвορим в οбычныχ ορгани-
15 чесκиχ ρасτвορиτеля . УΦ сπеκτρ (в вοде) :λтаχ265 мм, 1д £ 3,72. ПΜΡ сπеκτρ в ДΜСΟ (м.д.), внешний эτалοн τеτρамеτил- силан, : (ЗΗ, уρацил) 2,46 (с) ; (6ΗΝСΗ3) 3,35 (с) ; (6ΗΝСΗ3) 3,42 (с) ; (8Η, φенил) 7,4 (д) 7,95 (д) (2Η=СΗ) 8,3 (с) . ИΚ сπеκτρ (τаблеτκа ΚΒг) ; 3420 (ΟΗ) , 1710 (С=0) ; 1340,
20 1200, 1160, 1040 (502) 2790 (Ν__2); 3065 (ΝΗΕ3); 3215 (ΝΗ) .
Пροмышленная πρименимοсτь
Заявляемοе сοединение Ν,Ν' - (сульφοнилди-1, 4-φенилен) бис (Ν" ,Ν"-димеτилφορмамидин) -1,2, 3 , 4-τеτρагидρο-6-меτил- 2 , 4-диοκсο-5-πиρимидинсульφοнаτ, сτимулиρуеτ κлеτοчный ме- 25 τабοлизм и οбладаеτ иммунοτροπнοй и анτимиκοбаκτеρиальнοй аκτивнοсτью и наχοдиτ πρименение в медицине в κачесτве сρедсτва для лечения леπρы, τубеρκулеза и дρугиχ иммунοде- φициτныχ забοлеваний, часτο οслοжненныχ миκοбаκτеρиальными инφеκциями.

Claims

\νθ 99/18083 20 - ΦΟΡΜУЛΑ ИЗΟБΡΕΤΕΗИЯ
1. Ν,Ν' - (Сульφοнилди-1,4-φенилен) бис (Ν" , Ν"-димеτил- φορмамидин) - 1, 2, 3, 4-τеτρагидρο-6-меτил-2 , 4-диοκсο-5-πиρи- мидинсульφοнаτ следущей φορмулы:
Figure imgf000022_0001
5 сτимулиρующий κлеτοчный меτабοлизм и οбладающий иммунοτ- ροπнοй и анτимиκοбаκτеρиальнοй аκτивнοсτью.
2. Сποсοб ποлучения Ν,Ν' - (Сульφοнилди-1, 4-φенилен) бис Ν" , Ν" -димеτилφορмамидин) -1,2,3, 4-τеτρагидρο-6-меτил-2 , 4- диοκсο-5 -πиρимидинсульφοнаτа следующей φορмулы
Figure imgf000022_0002
Ю π.1, χ а ρ а κ τ е ρ и з у ю щ и й с я τем, чτο нагρеваюτ эκвимοлеκуляρнοе κοличесτвο диаминοдиφенилсульφοна и 6-ме- τил-5-уρацилсульφοχлορида в димеτилφορмамиде .
PCT/RU1998/000314 1997-10-07 1998-10-05 N,n'-(sulphonyldi-1, 4-phenylen) bis (n'',n''- dimethylformamidin)-1, 2,3,4-tetrahydro- 6-methyl-2, 4-dioxo-5-pyrimidinsulphonate for stimulating cellular metabolism and having an immunotropic and anti-bacterial activity and method for producing the same Ceased WO1999018083A1 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA200000370A EA002153B1 (ru) 1997-10-07 1998-10-05 N,n'-(сульфонилди-1,4-фенилен)бис(n'',n''-диметилформамидин)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4-диоксо-5-пиримидинсульфонат, стимулирующий клеточный метаболизм и обладающий иммунотропной и антимикобактериальной активностью, и способ его получения
UA2000052577A UA46163C2 (uk) 1997-10-07 1998-10-05 N, n'-(сульфонілди-1,4-фенілен)біс(n",n"-диметилформамідин)-1,2,3,4-тетрагідро-6-метил-2,4-діоксо-5-піримідинсульфонат, що стимулює клітинний метаболізм і має імунотропну та антимікобактеріальну активність, і спосіб його отримання
AU14476/99A AU1447699A (en) 1997-10-07 1998-10-05 N,n'-(sulphonyldi-1, 4-phenylen) bis (n'',n''- dimethylformamidin)-1, 2,3,4-tetrahydro- 6-methyl-2, 4-dioxo-5-pyrimidinsulphonate for stimulating cellular metabolism and having an immunotropic and anti-bacterial activity and method for producing the same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU97117514A RU2136668C1 (ru) 1997-10-07 1997-10-07 N,n'-(сульфонилди-1,4-фенилен)бис(n'',n''- диметилформамидин)1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4- диоксо-5-пиримидинсульфонат, стимулирующий клеточный метаболизм и обладающий иммунотропной и антимикобактериальной активностью
RU97117514 1997-10-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999018083A1 true WO1999018083A1 (en) 1999-04-15

Family

ID=20198302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU1998/000314 Ceased WO1999018083A1 (en) 1997-10-07 1998-10-05 N,n'-(sulphonyldi-1, 4-phenylen) bis (n'',n''- dimethylformamidin)-1, 2,3,4-tetrahydro- 6-methyl-2, 4-dioxo-5-pyrimidinsulphonate for stimulating cellular metabolism and having an immunotropic and anti-bacterial activity and method for producing the same

Country Status (5)

Country Link
AU (1) AU1447699A (ru)
EA (1) EA002153B1 (ru)
RU (1) RU2136668C1 (ru)
UA (1) UA46163C2 (ru)
WO (1) WO1999018083A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001032650A3 (en) * 1999-11-05 2002-05-10 Alexandr Leonidovich Reshetov Alkaline salts of n-(6-alkyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinesulfone)-n'-isonicotinoylhydrazide, possess for their preparation, and pharmaceutical composition based on these salts

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2167196C1 (ru) * 2000-01-18 2001-05-20 Смоленская государственная медицинская академия Способ стимуляции пролиферативной активности лимфоцитов
RU2275356C2 (ru) * 2004-01-12 2006-04-27 ООО "ИнфоКом-XXI" 4,4'-сульфонилбис-(n,n'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонат, фармацевтическая композиция на его основе
EA013052B1 (ru) * 2004-03-26 2010-02-26 Закрытое Акционерное Общество "Новая Линия" Лекарственное средство
RU2292892C2 (ru) * 2004-06-23 2007-02-10 Закрытое акционерное общество "ЗЕЛЕНАЯ ДУБРАВА" Иммуномодулирующее лекарственное средство (варианты)
RU2357960C1 (ru) * 2007-11-15 2009-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "Лаборатория иммунотерапии" N, n'-(сульфонилди-1, 4-фенилен) бис [(n'', n'''-диметил)метилиминометан] 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил- 2, 4-диоксо-5-пиримидинсульфонат, обладающий иммунотропной активностью
RU2550948C1 (ru) * 2014-06-20 2015-05-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр "Агроветзащита" N,n'-(сульфонилди-п-фенилен)бис-n'',n''-диметилформамидин, обладающий акарицидным действием

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1511517A (en) * 1974-09-18 1978-05-17 Sirius Alpha-(diethylamino)-propiophenone orotate a process for its preparation and its use in pharmaceutical compositions
SU687074A1 (ru) * 1978-01-06 1979-09-25 2-Московский Ордена Ленина Государственный Медицинский Институт Им. Н.И.Пирогова 4-Амино-4 -дифенилсульфонаммониева соль 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидропиримидина, обладающа противолепрозной и противосудорожной активностью
RU2044728C1 (ru) * 1990-08-21 1995-09-27 Научно-исследовательская лаборатория иммунохимиотерапии лепры с опытно-экспериментальным производством иммуномодуляторов и клиниками ИДС Оротат гидразида изоникотиновой кислоты, обладающий антимикобактериальной и иммунотропной активностью

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2086543C1 (ru) * 1995-10-16 1997-08-10 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Щелочные соли амидов оротовой кислоты и аминокислот, обладающие гипертензивным эффектом

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1511517A (en) * 1974-09-18 1978-05-17 Sirius Alpha-(diethylamino)-propiophenone orotate a process for its preparation and its use in pharmaceutical compositions
SU687074A1 (ru) * 1978-01-06 1979-09-25 2-Московский Ордена Ленина Государственный Медицинский Институт Им. Н.И.Пирогова 4-Амино-4 -дифенилсульфонаммониева соль 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидропиримидина, обладающа противолепрозной и противосудорожной активностью
RU2044728C1 (ru) * 1990-08-21 1995-09-27 Научно-исследовательская лаборатория иммунохимиотерапии лепры с опытно-экспериментальным производством иммуномодуляторов и клиниками ИДС Оротат гидразида изоникотиновой кислоты, обладающий антимикобактериальной и иммунотропной активностью

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001032650A3 (en) * 1999-11-05 2002-05-10 Alexandr Leonidovich Reshetov Alkaline salts of n-(6-alkyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinesulfone)-n'-isonicotinoylhydrazide, possess for their preparation, and pharmaceutical composition based on these salts

Also Published As

Publication number Publication date
AU1447699A (en) 1999-04-27
EA002153B1 (ru) 2001-12-24
UA46163C2 (uk) 2002-05-15
EA200000370A1 (ru) 2000-10-30
RU2136668C1 (ru) 1999-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2748333B2 (ja) 抗腫瘍性、抗ウイルス性、抗レトロウイルス性および殺虫性スペルミン誘導体
KR101700734B1 (ko) 아미노산과 카르복실산을 포함한 게르마늄의 착체 및 이를 제조하는 방법
EA001412B1 (ru) Иммуномодулятор с антимикробной и антимикобактериальной активностью, способ его получения и лекарственный препарат для лечения микобактериозов, хронических неспецифических заболеваний легких, заболеваний, передающихся половым путем, и иммунодефицита на их основе
Mironov et al. Dimephosphone analogs: a pharmacological aspect
EP2258705A1 (en) Pharmaceutically acceptable salts of anti-infective quinolone compound
WO1999018083A1 (en) N,n&#39;-(sulphonyldi-1, 4-phenylen) bis (n&#39;&#39;,n&#39;&#39;- dimethylformamidin)-1, 2,3,4-tetrahydro- 6-methyl-2, 4-dioxo-5-pyrimidinsulphonate for stimulating cellular metabolism and having an immunotropic and anti-bacterial activity and method for producing the same
Sosedova et al. Synthesis of chalcogen-containing nanocomposites of selenium and tellurium with arabinogalactan and a study of their toxic and antimicrobial properties
RU2191015C2 (ru) Динатриевая соль n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5h-пиримидинсульфон)-n&#39;- изоникотиноилгидразида, проявляющая антимикробную и иммунотропную активность, и лекарственное средство на ее основе
NO335317B1 (no) Anvendelse av natrium meta-arsenitt (NaAsO2) for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av en fast tumor
JP2014502633A (ja) 抗ウイルス剤
US7129368B2 (en) Platinum carboxylate anticancer compounds
CN105582020B (zh) 一种线形聚硫脲和超支化聚硫脲在制备抗肿瘤药物及抗病毒或抗菌药物中的应用
CN116602976B (zh) 一种组合物、一种阿霉素相关的斑马鱼心脏毒性损伤模型的建立方法及应用
CN106692138A (zh) N-苄基咪酰胺衍生物作为多粘菌素类抗生素协同增效剂的应用
RU2277908C1 (ru) Водорастворимое средство, обладающее противовирусной активностью, на основе соединения серебра с цистином и способ его получения
RU2135476C1 (ru) Дийодбромиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия и их водорастворимая композиция
DE3249514T1 (de) Arzneimittel mit antikarzinogener Wirkung
US20050004091A1 (en) Biologically active complex
Ejidike et al. Antimalarial and antimicrobial activities of some heteroleptic metal (II) complexes of sulfadiazine–vitamin C: synthesis and spectroscopic studies
WO2005026171A1 (en) Substance which exhibits antiviral and antibacterial activity and is based on derivatives of 2,8-dithioxo-1h-pyrano[2,3d¸6,5-d&#39;]dipyrimidyne and 10-aza-analogue thereof
AU5034998A (en) 1,3-dicarboxylic germanium complex and its therapeutic use
RU2264396C2 (ru) 6-алкил-5-(2-изоникотиноилсульфогидразоил)урацилгидрохлорид и фармацевтическая композиция на его основе
RU2414223C1 (ru) Средство, обладающее иммуностимулирующим и гемостимулирующим действием
CN120078707A (zh) 一种可注射铜离子介导的抗菌水凝胶及其制备方法和应用
JPS6075431A (ja) エリスロマイシンの塩およびそれを有効成分とする抗生−免疫賦活剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BB BG BR BY CA CH CN CZ DE DK EE ES FI GB GE HU IL IS JP KE KG KP KR KZ LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO SD SE SG SI SK TJ TM TR TT UA UG US UZ VN

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200000370

Country of ref document: EA

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA