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WO1999048501A1 - Voacamine en tant qu'agent anti-paludeen et agent anti-paludeen contenant de la voacamine - Google Patents

Voacamine en tant qu'agent anti-paludeen et agent anti-paludeen contenant de la voacamine Download PDF

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WO1999048501A1
WO1999048501A1 PCT/IB1999/000524 IB9900524W WO9948501A1 WO 1999048501 A1 WO1999048501 A1 WO 1999048501A1 IB 9900524 W IB9900524 W IB 9900524W WO 9948501 A1 WO9948501 A1 WO 9948501A1
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extract
voacamine
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malarial
basic
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Silvio Rossi
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MILLENIA HOPE Inc
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    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • VOACAMINE AS ANTI-PALUDEEN AGENT AND ANTI-PALUDEEN AGENT CONTAINING VOACAMINE
  • the present invention relates to voacamine and to its use as an anti-malarial agent exhibiting strong activity all against all strains of Plasmodium, whether resistant or not.
  • resistant strains is meant strains resistant to quinolitic alkaloids such as quinine and chloroquine, as well as strains resistant to aminocrinodines.
  • This alkaloid is known for its cytotoxic activity (J. Nat. Prod., 1994, 57, 1517) and for its anti-bacterial activity both against Gram + bacteria and against Gram - bacteria (Phytochemistry, 1984, 23 1771).
  • the object of the present invention is the use of voacamine as an anti-malarial agent, against strains of Plasmodium, in particular of Plasmodium falciparum, including resistant strains.
  • Malaria or malaria is a serious endemic disease which affects the populations of tropical and sub-tropical countries and which is carried by a mosquito.
  • the parasite is a hematozoan of the genus Plasmodium, for example Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae and above all, the most dangerous, Plasmodium falciparum.
  • This disease is combated by various drugs which are generally quinolitic alkaloids, such as chloroquine, or aminocrinodines.
  • Plasmodiums have gradually developed resistance, especially to chloroquine, and this drug has become ineffective in many parts of the world.
  • Other drugs such as aminocrinodines, which unfortunately are toxic, must be substituted.
  • the inventors have demonstrated the effectiveness of voacamine against Plasmodium strains, including those which have become resistant to quinolitic alkaloids and to aminocrinodines, and this without any side effect known to date.
  • the invention therefore relates, in a first aspect, to voacamine as an anti-malarial agent.
  • the invention relates to anti-malarial agents containing voacamine, in particular plant extracts which contain this alkaloid.
  • the invention therefore relates to basic extracts of plants of Voacanga, but also to basic extracts of other plants containing voacamine, in particular to basic extracts of plants of the genus Peschiera (or Tabernaemontana), in particular Peschiera van heurckii, Pescheria campestris, Peschiera affinis, Peschiera laeta and more particularly Peschiera Fuchsiaefolia.
  • Peschiera Fuchsiaefolia an apocyanced of the subfamily Tabemaemotanoideae, is a plant native to South America, in particular from the Amazon basin. Called in Brazil "leitiero de vaca", it is a weed infesting pastures, which is treated with pesticides. It has recently been reported that extracts from this plant can be used to neutralize cobra venom (J. Venemous Anima Toxins 1997, 3, 22).
  • the invention therefore also relates to a basic extract of Peschiera, in particular of Pescheria Fuchsiaefolia and more particularly still an extract basic seeds, stem bark or roots of Peschiera Fuchsiaefolia, rich in tertiary alkaloids.
  • Tabernamine, ervahanin A, vobasin, conopharygin, heyneanine, voacristaine and coronaridine were isolated from this plant for the first time.
  • voacamine or the basic extract of plants containing voacamine it is possible to manufacture medicaments in which the alkaloid (s) present, in the form of free base or of physiologically acceptable salts, are incorporated in a pharmacologically acceptable carrier or excipient.
  • Yet another aspect of the invention is a method of isolating from Peschiera, in particular Pescheria Fuchsiaefolia, a basic extract having anti-malarial properties, as well as a method of isolating voacamine from from these same plants.
  • the extract in question can be prepared by treatment with a dilute acid of a dry ground material of Pescheria Fuchsiaefolia or of a part of the plant only.
  • the isolation of voacamine from this fraction rich in tertiary alkaloids is carried out by countercurrent distribution between an aqueous phase and an organic phase by varying the pH of the aqueous phase.
  • Voacamine as well as the basic extracts containing it, in particular Pescheria Fuchsiaefolia extracts, can be formulated in the form of medicaments, according to conventional galenic techniques, for example in the form of injections, syrups, suppositories, tablets. or tablets, effervescent or not, or capsules.
  • pharmacologically acceptable excipients and carriers such as sugar, lactose, etc., will be used.
  • voacamine and the alkaloids which may accompany it may be in the form of free bases or physiologically acceptable salts, such as hydrochlorides, etc.
  • the starting material is Peschiera Fuchsiaefolia root bark harvested in Brazil, in Porto Alegre, which has been identified locally, botanically, by the Cibecol pharmaceutical industry.
  • the various tertiary alkaloids contained in the basic extract of Example 1 are separated by distribution against the current with dichloromethane as stationary phase and an aqueous buffer at decreasing pH in stages (mobile phase).
  • the alkaloids are recovered from the aqueous phase by extraction with dichloromethane.
  • the apparatus used is a Craig type Post apparatus consisting of 200 glass tubes (volumes of 10 ml for the lower phase and 10 ml for the upper phase).
  • K r represents the partition coefficient (water phase / organic phase distribution) and K b is the dissociation constant.
  • Each alkaloid is purified by one or more new recycling cycles in a counter-current distribution, then by crystallization.
  • the alkaloids were identified by 1 H, 13 C and mass spectrometry.
  • the most active is the basic extract of the tertiary alkaloids of Example 1 obtained from the bark of the roots.
  • Each of these persons is injected with 4 ml of the basic extract of Example 1 in 100 ml of physiological solution at the level of the 7th, 8th or 13th vertebra.

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Abstract

L'invention concerne la voacamine en tant qu'agent anti-paludéen actif contre les souches de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes, ainsi qu'un agent anti-paludéen comprenant comme principe actif principal de la voacamine. Comme agent anti-paludéen ayant pour principe actif de la voacamine, on peut utiliser un extrait basique de Peschiera, notamment de Peschiera Fuchsiaefolia.

Description

VOACAMINE EN TANT QU'AGENT ANTI-PALUDEEN ET AGENT ANTI-PALUDEEN CONTENANT DE LA VOACAMINE
La présente invention se rapporte à la voacamine et à son utilisation en tant qu'agent anti-paludéen présentant une forte activité toutes contre toutes les souches de Plasmodium résistantes ou non. Par souches résistantes, on entend des souches résistantes aux alcaloïdes quinolitiques tels que la quinine et la chloroquine, ainsi que les souches résistantes aux aminocrinodines.
La voacamine ou 12-methoxy-13-[(3α)-17-méthoxy-17-oxovobasan-3- yl]ibogamine-18-carboxylate de méthyle, C43H52N4O5) dont la formule développée (I) est donnée ci-dessous, est un alcaloïde bis-indolique dimère qu'on rencontre dans de nombreuses espèces du de plantes appartenant au genre Voacanga (voir par exemple US 2'823"204).
Figure imgf000003_0001
Cet alcaloïde est connu pour son activité cytotoxique (J. Nat. Prod., 1994, 57, 1517) et pour son activité anti-bactérienne tant contre les bactéries Gram + que contre les bactéries Gram - (Phytochemistry, 1984, 23 1771).
L'objet de la présente invention est l'utilisation de la voacamine comme agent anti-paludéen, contre les souches de Plasmodium, notamment de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes. Le paludisme ou malaria est une maladie endémique grave qui affecte les populations des contrées tropicales et sub-tropicales et qui est véhiculée par un moustique. Le parasite est un hématozoaire du genre Plasmodium, par exemple Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae et surtout, le plus dangereux, le Plasmodium falciparum. Cette maladie est combattue par divers médicaments qui sont généralement des alcaloïdes quinolitiques, comme la chloroquine, ou des aminocrinodines. Malheureusement, les Plasmodium ont peu à peu acquis une résistance, en particulier à la chloroquine, et ce médicament est devenu sans effet dans de nombreuses régions du monde. On doit y substituer d'autres médicaments tels que les aminocrinodines, qui malheureusement sont toxiques.
Selon l'invention, les inventeurs ont mis en évidence l'efficacité de la voacamine contre les souches de Plasmodium, y compris celles qui sont devenues résistantes aux alcaloïdes quinolitiques et aux aminocrinodines, et ceci sans effet secondaire connu à ce jour. L'invention concerne donc, dans un premier aspect, la voacamine en tant qu'agent anti-paludéen.
Dans un autre aspect, l'invention concerne les agents anti-paludéens contenant de la voacamine, en particulier les extraits de plantes qui contiennent cet alcaloïde. L'invention se rapporte donc aux extraits basiques de plantes du Voacanga, mais aussi aux extraits basiques d'autres plantes contenant de la voacamine, en particulier aux extraits basiques des plantes du genre Peschiera (ou Tabernaemontana), en particulier Peschiera van heurckii, Pescheria campestris, Peschiera affinis, Peschiera laeta et plus particulièrement Peschiera Fuchsiaefolia.
Peschiera Fuchsiaefolia, une apocyancée de la sous famille des Tabemaemotanoideae, est une plante indigène de l'Amérique du Sud, en particulier du bassin amazonien. Appelée au Brésil "leitiero de vaca", c'est une mauvaise herbe infestante des pâturages, qui est traitée aux pesticides. On a rapporté récemment que des extraits de cette plante peuvent être utilisés pour neutraliser le venin de cobra (J. Venemous Anima Toxins 1997, 3, 22).
L'invention concerne donc également un extrait basique de Peschiera, en particulier de Pescheria Fuchsiaefolia et plus particulièrement encore un extrait basique des graines, de l'écorce des tiges ou des racines de Peschiera Fuchsiaefolia, riche en alcaloïdes tertiaires.
On a d'ailleurs constaté, sans explication connue à ce jour, que l'extrait basique consistant en la fraction riche en alcaloïdes tertiaires des racines de l'écorce de Peschiera Fuchsiaefolia avait une activité supérieure à la voacamine seule, probablement par effet de synergie avec l'un ou l'autre des autres alcaloïdes présents dans cet extrait, à savoir la périvine, la 16-épi-affinise, l'affinisine, la voacamidine, la 16'-décarbomethoxyvoacamine, la N -déméthylvoacamine, la tabernamine, l'ervahanine A, la vobasine, la voachalotine, la heynéanine, la voacristine la conopharyngine, la coronaridine et la voacangine. de formules II, Il ou IV respectivement, données en page suivante.
La tabernamine, l'ervahanine A, la vobasine, la conopharygine, la heynéanine, la voacristaine et la coronaridine ont été pour la première fois isolés de cette plante.
Les autres alcaloïdes sont connus et leurs formules développées sont données dans The Merck Index, page 9944.
A l'aide de la voacamine ou de l'extrait basique de plantes contenant de la voacamine, il est possible de fabriquer des médicaments dans lesquels le ou les alcaloïdes présents, sous forme de base libre ou de sels physioiogiquement acceptables, sont incorporés dans un support ou excipient pharmacoiogiquement acceptable.
Un autre aspect de l'invention encore est un procédé d'isolation à partir de Peschiera, en particulier de Pescheria Fuchsiaefolia, d'un extrait basique ayant des vertus anti-paludéennes, de même qu'un procédé d'isolation de la voacamine à partir de ces mêmes plantes.
L'extrait en question peut être préparé par traitement par un acide dilué d'un broyât sec de Pescheria Fuchsiaefolia ou d'une partie de la plante seulement
(écorce de racine, écorce de tige) pour en extraire les principes basique, suivi de l'alcalinisation de l'extrait aqueux ainsi obtenu à un pH de l'ordre de 9 et de l'extraction de la fraction riche en alcaloïdes tertiaires avec un solvant organique, par exemple du
Figure imgf000006_0001
C20H22N2 3 16-épiaffinine CH3 CH2OH H
Figure imgf000006_0002
Vobasine
C21H24N2O3 CH, H COOCH3
Figure imgf000006_0003
C21H23N2O3
Coron
Figure imgf000006_0004
O20H25N O2
Voacangine OMe H H
C20H28N2O3
Conopharyngine OMe OMe H
C23H30N2O4
Heynéanine H H OH
Voacristine OMe H OH
(Voacangérine) dichlorométhane.
L'isolation de la voacamine à partir de cette fraction riche en alcaloïdes tertiaires est réalisée par distribution à contre-courant entre une phase aqueuse et une phase organique en faisant varier le pH de la phase aqueuse.
La voacamine, de même que les extraits basiques la contenant, notamment les extraits de Pescheria Fuchsiaefolia, peuvent être formulés sous forme de médicaments, selon les techniques de galénique classiques, par exemple sous forme d'injections, de sirops, de suppositoires, de tablettes ou comprimés, effervescents ou non, ou de gélules. On utilisera bien entendu des excipients et des supports pharmacoiogiquement acceptables, comme du sucre, du lactose, etc.
Dans ces formulations pharmaceutiques, la voacamine et les alcaloïdes qui éventuellement l'accompagne, pourront se trouver sous forme de bases libres ou de sels physiologiquement acceptables, comme les chlorhydrates, etc.
L'invention sera mieux comprise ne références aux exemples qui suivent, donnés à titre purement illustratif et non limitatif.
EXEMPLE 1
Le matériau de départ est de l'écorce de racine de Peschiera Fuchsiaefolia récoltée au Brésil, à Porto Alegre, qui a été identifiée localement, sur le plan botanique, par l'Industrie pharmaceutique Cibecol.
On traite 630 g du matériau végétal finement pulvérisé par extraction (3 fois successivement) avec de l'acide acétique aqueux à 2 %, on réunit les éluats qu'on alcalinise à pH 9 avec du carbonate de sodium, puis on extrait trois fois à nouveau la phase alcaline aqueuse avec du dichlorométhane.
Après réunion des phases organique et élimination du dichlorométhane, on obtient résidu (12,1 g) comprenant les alcaloïdes tertiaires, soit l'extrait basique désiré.
On mesure in vitro l'activité de cet extrait basique contre des souches Plasmodium falciparum, tant des souches résistances à la chloroquine (W2) que des souches sensibles à la chloroquine (D6). L'activité est évaluée en évaluant IC50 (inhibitor concentration). Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1 situé après l'exemple 3.
EXEMPLE 2
On sépare les divers alcaloïdes tertiaires contenus dans l'extrait basique de l'exemple 1 par distribution à contre-courant avec du dichlorométhane comme phase stationnaire et un tampon aqueux à pH décroissant par paliers (phase mobile).
Les alcaloïdes sont récupérés à partir de la phase aqueuse par extraction au dichlorométhane.
L'appareillage utilisé est un appareil de Craig type Post constitué de 200 tubes de verre (volumes de 10ml pour la phase inférieure et de 10ml pour la phase supérieure).
A pH 7 on obtient une première série alcaloïdes mineurs, puis à pH 5,2 sont éluées dans l'ordre la périvine (KrxKb=4.10"9), la 16-épi-affinine (KrxKb=2,5.10'9) puis l'affinisine (KrxKb=7.10"10). A pH 4 sont élues la N-déméthylvoacamine (KrxKb=3- 5.10'11) et la vobasine (KrxKb=4.10"11). A pH 3,2 sont éluées la voachalotine (KrxKb=2.10'11) et la voacamine (KrxKb=1,310'11). A pH 3,0 sont élues la heynéamine (KrxKb=5.10"12) et la voacristine (KrxKb=3,5.10'12). A pH 2,6 est éluée la conopharyngine (KrxKb=2.10'12) et enfin à pH 2,2, la coronaridine (KrxKb=8.10"13) et la voacagine (KrxKb=6,5.10'13). Par distribution à contre-courant dans un système bi- basique de dichlorométhane, méthanol et d'eau 7,5/2 sont obtenus des alcaloïdes quaternaires, soit la 12-méthoxy-Nb-méthylvoacalotine et la Nb-méthylaffinisine sous forme de chlorures.
Kr représente le coefficient de partition (répartition phase aqueuse/phase organique) et Kb est la constante de dissociation.
Chaque alcaloïde est purifié par un ou plusieurs nouveaux passages en recyclage dans une distribution à contre-courant, puis par cristallisation.
Les alcaloïdes ont été identifiés par 1H, 13C et spectrométrie de masse.
On procède pour la vocamine in vitro aux mesures de IC50 comme décrit à l'exemple 1. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau récapitulatif 1 présenté plus loin. La cytotoxicité de la voacamine est la suivante :
ED50 3,8 μg/ml pour des lignées cellulaires de souris P 388 ED50 13,6 μg/ml pour les lignées cellulaires KB
EXEMPLE 3
On procède comme dans l'exemple 1 , mais en utilisant non pas l'écorce de racine, mais l'écorce de tige pour obtenir l'extrait basique comme décrit précédemment. Le rendement est de 1 ,9%
Sur cet extrait, on procède in vitro aux mesures de IC50 comme décrit à l'exemple 1. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau ci-dessus.
Tableau
Figure imgf000009_0001
Les valeurs sont exprimées en ng/ml. Plus elles sont faibles, plus le produit est actif. On constate que la voacamine présente une remarquable activité anti- Plasmodium contre les deux types de souches (son activité étant comparable à celle de la chloroquine contre les souches sensibles D6). L'activité de l'extrait basique d'écorce de tige de l'exemple 3 est moindre, mais cet extrait reste néanmoins actif contre les souches de Plasmodium W2 résistantes à la chloroquine.
Le plus actif est l'extrait basique des alcaloïdes tertiaires de l'exemple 1 obtenu à partir de l'écorce des racines.
EXEMPLE 4
On procède à des essais cliniques sur un groupe de 74 personnes au Mozambique, région endémique de souches de Plasmodium résistantes à la chloroquine. Ces personnes sont toutes atteintes du paludisme.
On injecte à chacune de ces personnes 4 ml de l'extrait basique de l'exemple 1 dans 100 ml de solution physiologique au niveau des 7ème, 8ème ou 13ème vertèbre.
Après 3 heures, dans la plupart des cas, les signes cliniques du paludisme (fièvre, vomissements, diarrhées, mal aux articulations) ont disparus et après 4 h, les cultures de cellules correspondantes sont toutes négatives.
Dans 72 % des cas, les patients ont récupéré en 4 jours et 90 % des patients ont récupérés si le traitement est poursuivi pendant 3 jours consécutifs.
Quelques patients sont traités par voie orale (sirops) et par voie anale pour déceler d'éventuels effets secondaires indésirables. On en constate aucun. Il s'agit là d'une grande différence avec les effets secondaires toxiques constatée avec les médicaments usuels utilisés pour combattre le paludisme dans les régions du monde où les moustiques sont devenus résistants à la chloroquine.

Claims

REVENDICATIONS
1. Voacamine en tant qu'agent anti-paludéen actif contre les souches de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes.
2. Agent anti-paludéen ayant une activité contre les souches de Plasmodium, y compris les souches résistantes, caractérisé en ce qu'il comprend comme principe actif principal de la voacamine selon la revendication 1.
3. Agent anti-paludéen selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'un extrait basique de plante comprenant de la voacamine.
4. Agent anti-paludéen selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'extrait basique est un extrait de Peschiera.
5. Agent selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'extrait est un extrait de Peschiera Fuchsiaefolia.
6. Agent selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'extrait basique est un extrait de l'écorce, en particulier de l'écorce de racines, de Peschiera Fuchsiaefolia.
7. Agent anti-paludéen selon la revendication 4 à 6, caractérisé en ce que l'extrait basique est une fraction riche en alcaloïdes tertiaires.
8. Agent anti-paludéen selon les revendications 5 à 7, caractérisé en ce qu'il comprend à côté de la voacamine, au moins l'un des alcaloïde suivant : périvine, 16-épi- affirine, affinisine, Nb-déméthylvoacamine, vobasine, voachalotine, heynéanine, voacristine ou voacangérine, conopharyngine, coronaridine et voacangine.
9. Médicament anti-paludéen actif contre les souches de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes, caractérisé en ce qu'il comprend de la voacamine selon la revendication 1 ou l'un de ses sels physiologiquement acceptable, associé à un support ou à un excipient physiologiquement acceptable.
10. Médicament anti-paludéen actif contre les souches de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes, caractérisé en ce qu'il comprend un agent antipaludéen selon l'une des revendications 2 à 8, sous forme de bases libres ou de sels physiologiquement acceptable, associé à un support ou un à excipient physiologiquement acceptable.
11. Procédé d'isolation d'un agent anti-paludéen selon l'une des revendication 3 à 7, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant à :,
traiter par un acide dilué un broyât sec de Pescheria Fuchsiaefolia ou d'une partie de la plante seulement pour en extraire les principes basique, alcaliniser l'extrait aqueux ainsi obtenu à un pH de l'ordre de 9, et extraire la fraction riche en alcaloïdes tertaires avec un soivent organique, en particulier du dichlorométhane.
12. Procédé d'isolation de la voacamine à partir de l'extrait basique selon la revendication 11 , par distribution à contre-courant entre une phase aqueuse et une phase organique en faisant varier le pH de la phase aqueuse par palier successifs, la voacamine étant récupérée à pH 3,2.
13. Procédé d'isolation selon la revendication 12, caractérisée en ce que la plante de départ est une plante du Genre Pescheria, en particulier Pescheria Fuchsiaefolia.
PCT/IB1999/000524 1998-03-26 1999-03-25 Voacamine en tant qu'agent anti-paludeen et agent anti-paludeen contenant de la voacamine Ceased WO1999048501A1 (fr)

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JP2000537549A JP2002507570A (ja) 1998-03-26 1999-03-25 抗マラリア剤としてのボーカミン及びボーカミンを含有する抗マラリア剤
CA002325879A CA2325879A1 (fr) 1998-03-26 1999-03-25 Voacamine en tant qu'agent anti-paludeen et agent anti-paludeen contenant de la voacamine
EP99907808A EP1067938A1 (fr) 1998-03-26 1999-03-25 Voacamine en tant qu'agent anti-paludeen et agent anti-paludeen contenant de la voacamine
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APAP/P/2000/001926A AP2000001926A0 (en) 1998-03-26 1999-03-25 Voacamine as anti-malarial agent and anti-malarial agent containing voacamine.

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ITTO98A000264 1998-03-26
IT98TO000264A ITTO980264A1 (it) 1998-03-26 1998-03-26 Applicazione di un estratto basico non quaternario della peschiera fuchsiaefolia ad attivita' antimalarica

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