[go: up one dir, main page]

FR2481281A1 - Derives de la nonaprenylamine, leurs sels acides d'addition et composition pharmaceutique renfermant ces produits - Google Patents

Derives de la nonaprenylamine, leurs sels acides d'addition et composition pharmaceutique renfermant ces produits Download PDF

Info

Publication number
FR2481281A1
FR2481281A1 FR8108137A FR8108137A FR2481281A1 FR 2481281 A1 FR2481281 A1 FR 2481281A1 FR 8108137 A FR8108137 A FR 8108137A FR 8108137 A FR8108137 A FR 8108137A FR 2481281 A1 FR2481281 A1 FR 2481281A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
atom
derivatives
pharmaceutical composition
nonaprenylamine
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8108137A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2481281B1 (fr
Inventor
Yoshiyuki Tahara
Hiroyasu Koyama
Yasuhiro Komatsu
Reiko Kubota
Toshihiro Takahashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nisshin Seifun Group Inc
Original Assignee
Nisshin Seifun Group Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nisshin Seifun Group Inc filed Critical Nisshin Seifun Group Inc
Publication of FR2481281A1 publication Critical patent/FR2481281A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2481281B1 publication Critical patent/FR2481281B1/fr
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

DERIVES DE LA NONAPRENYLAMINE, LEURS SELS ACIDES D'ADDITION ET COMPOSITION PHARMACEUTIQUE RENFERMANT CES PRODUITS. L'INVENTION A POUR OBJET DES DERIVES DE LA NONAPRENYLAMINE DE FORMULE GENERALE (CF DESSIN DANS BOPI) OU R DESIGNE UN GROUPE D'ATOMES CAPABLE DE FORMER AVEC L'ATOME D'AZOTE UN HETEROCYCLE A 5 OU 6 CHAINONS, POUVANT EGALEMENT CONTENIR UN HETERO-ATOME ADDITIONNEL, ET LORSQUE CET HETERO ATOME ADDITIONNEL EST UN ATOME D'AZOTE R PEUT ETRE SUBSTITUE PAR UN ATOME D'HYDROGENE OU PAR UN GROUPE HYDROXYALKYLE INFERIEUR, AINSI QUE LES SELS D'ADDITION ACIDE. CES DERIVES SONT PREPARES A PARTIR DU NONAPRENOL QU'ON TRANSFORME EN AMINE, SUIVI PAR LA REACTION AVEC UN DERIVE HETEROCYCLIQUE CONTENANT AU MOINS UN GROUPE AMINE SECONDAIRE, LE COMPOSE RESULTANT PEUT ETRE TRANSFORME EN SEL ACIDE D'ADDITION. LES DERIVES CI-DESSUS CONVIENNENT COMME MEDICAMENT POUR LE TRAITEMENT ET LA PREVENTION DE MALADIES INFECTIEUSES PROVOQUEES PAR DES VIRUS.

Description

2 48 128 1
I Dérivés de la nonaprénylamnine, leurs sels acides
d'addition et composition pharmaceutique utilisant ces produits.
La présente invention concerne de nouvelles nonapré-
nylamines et leurs sels acides d'addition qui sont utilisés contre
les infections virales des animaux vertébrés.
On connait jusqu'ici diverses substances auxquelles on a attribué un effet préventif ou calmant sur les maladies dues à des virus dont l'hôte est un animal vertébré, ou qui ont été reconnues capables d'adoucir les symptômes de ces maladies en augmentant d'une façon significative l'activité anticorps chez l'animal. Les produits antiviraux mentionnés jusqu'ici comprenhent l'interféron, les substances capables d'induire l'interféron, c'est-à-dire les inducteurs (inducteurs d'interféron), le chlorhydrate d'amantadine ou des substances synthétiques telles que la méthysazone, qui
exercent directement un effet inhibiteur sur la propagation des virus.
L'interféron est une glycoprotéine ayant une activité antivirale et antitumeur, ladite glycoprotéine étant produite in situ par les cellules d'un animal vertébré quand ces cellules sont infectées avec un virus et elle est efficace pour la thérapie d'un grand nombre de -maladies virales infectieuses. Des inducteurs connus qui induisent l'interféron chez les animaux vertébrés par un processus autre que l'infection virale, comprennent des substances naturelles à haut poids moléculaire telles que l'acide ribonucléique à chaîne double
de bactériophages d'une certaine espèce, ou des substances synthé-
tiques à haut poids moléculaire telles que l'acide ribonucléique à chaîne double dont Ie type -est.-'acide pQlynosinique-acide polycytidylique, Qu des
inducteurs à bas poids moléculaire tels que le produit connu sous la dési-
gnation "tyrolone".
Toutefois dans la production de l'interféron, le problème de la purification de celui-ci est soulevéet en fait aucun procédé
économique pour la production de l'interféron n'a été réalisé jusqu'ici.
Par ailleurs, les. inducteurs classiques d'interféron n'ont pas reçu d'application pratique surtout à cause de leur toxicité. Les agents antiviraux synthétiques qui exercent directement un effet inhibiteur
248 128 1
sur la propagation du virus, qui sont disponibles dans le commerce actuellement, ont une gamme plutôt étroite des maladies infectées par les virus qui sont guérissables par administration dudit agent
et par conséquent la mise au point d'agents antiviraux synthé-
tiques nouveaux est vivement souhaitée. En tenant compte de ces considérations, les auteurs de la présente invention ont conduit des études poussées pour trouver des composés capables de produire l'interféron de grande activité et de plus, ayant une activité antivirale sur le niveau biologique, et il en est résulté que les inventeurs ont découvert que les nouveaux dérivés de la nonaprénylamine ayant la formule générale (I) suivante et leurs sels acides d'addition présentent un excellent pouvoir inducteur pour l'interféron et en
même temps font preuve d'une excellente activité antivirale et anti-
tumorale même dans l'essai biologique et on considère qu'ils con-
viennent pour être utilisés à titre de médicament.
Les nouveaux dérivés de la nonaprénylamine selon l'invention sont représentés par la formule générale suivante CH3 H-i- CH2-k=CH-CH2)-g N R (I) dans laquelle R désigne un groupe d'atomes capable de former
avec l'atome d'azote adjacent un noyau hétérocycdique à 5 ou 6 -
chalhons pouvant contenir un hétéro atome additionnel, R pouvant etre substitué par un atome d'hydrogène ou par un groupe hydroxy alkyl inférieur, sous réserve que ledit hétéro atome additionnel
soit un atome d'azote.
Pour la préparation de la nonaprénylamine représentée par la formule générale (1) mentionnée ci-dessus, et ses sels acides d'addition, on peut adopter un procédé dans lequel les processus connus de la synthèse des amines sont appliqués au nonaprénol (scilanesci) de départ représenté par la formule:
2 4 8 1 2 8 1
CH 3
R-- CH 2-C =CH-CH2---9 OH (II)
pour obtenir un dérivé aminé désiré.
En outre, le dérivé aminé ainsi obtenu peut être trans-
formé en un sel correspondantde façon classique. Plus spécifique-
ment, une amine désirée peut être préparée selon un procédé qui comprend la transformation du nonaprénol ayant la formule générale (II) ci-dessus en un halogénure correspondant (par exemple bromure i0 de solanesyl) ou en un ester d'acide aryl sulfonique correspondant (par exemple solanesyl tosylate) suivi de la réaction avec un dérivé hétérocyclique ayant au moins un groupe amine secondaire, en présence
ou en l'absence d'une base,pour produire les dérivés amines désirés.
On peut ainsi obtenir un sel d'addition acide du dérivé amine obtenu, en mélangeant ladite amine, dans un solvant approprié, avec un acide désiré pour former un sel et en faisant cristalliser le sel de la solution par évaporation ou par d'autres moyens pour le récupérer. Les sels acides d'addition qui conviennent pour être utilisés comme médicament comprennent ceux obtenus par exemple avec les acides suivants: acide chlorhydrique, acide acétique, acide citrique, acide fumarique,
acide lactique et les acides similaires.
Les composés représentés par la formule générale (I) et leurs sels acides d'addition sont illustrés ci-dessous en se référant
aux exemples préparatifs ci-après.
Exemple de préparation 1.
Dichlorhydrate de N-solanesylpipérazine.
CH
H+.CH2- =CH-CH2-+ 9--N N-H.2HC1
\-J A un mélange de 9,3 g. de pipérazine, 50 ml d'éthanol et 30 ml d'isopropyléther on ajoute une solution contenant 10 g. de bromure de solanesyl dans 20 ml d'isopropyléther, l'additions'effectuant goutte à goutte à la température ambiante en l'espace de 2 heures et demie avec agitation. On continue l'agitation encore pour 1 heure et on laisse au repos pendant la nuit. On ajoute au mélange réactionnel résultant une solution contenant 4 g. d'hydroxyde de sodiumn dans
ml d'eau, l'addition se faisant goutte à goutte avec refroidisse-
ment dans la glace et agitation, et on extrait ensuite avec l'isopru-
pyléther. On lave l'extrait successivement avec l'eau puis avec unte solution saline saturée, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre ensuite sous pression réduite. On purifie le rbsidu pesant 9,4 g. par chromatographie sur colonne utilisant 100. de gel de silice. On élue avec le mélange chloroformnie-mnéthanol. La fraction initialement éluée de 7,3 g. est dissoute dans 200 niml d'acétate d'éhtyle,on y ajoute une solution d'éther contenant ilC t;, jusqu'à acidité faible puis on refroidit. On sépare la masse cristahisée par filtration et on récupère 5, 1 g. de dichlorhydrate de N solanesyi pipéridine, point de fusion (P.F.) 137-140 C. L'analyse élémentait de C49I89N2. 2HCl. 3/2IIO donne les résultats suiva;À
C% _ II% N%
Calculé:;3.64 10 97 3.51 Trouvé: 73.83 10.91 3.48
Exemples de préparation 2 à 6.
On effectue la réaction du bromure de solanesvl avec un dérivé hétérocyclique ayant un groupe amine secondaire, selon le procédé décrit dans l'exemple 1, pour produire les composes ci-après indiqués, dont la formule développée (de structure), la fornmule nmoléculaire, le point de fusion et l'analyse élémentaire
figurent sur le tableau 1.
o/" 5 lI. 86 -9 LL. 99 ll I.7/Ze O k 7 6 l I L'Z' to 179 1 '7Z-I 09*t 6 1.6 0u 90 8L 06'1 Z660'o 5O L C '.0 1.1. Z6 LL 98 l. Z II 66 LL ze- I t'l1 79 '6L 99'8 1 51.. 9Z 6L
N H; N H O
(%M) ?AnoTI (%) 9InoWo a.T!%uauxgI, asúItrV Z8t- 07 t79-79 LO V'-'17O i L o -90 1
LOI 5GI-
(Do) JI' E0N99H b53 M9f.HVO IDH SiI6LH913 OzH I TDH -10H67 O0H I3H'OHgHO D OJ.Inaflomu alntu.Toj / -
HO,,N N- 9
_/ / N
0 M-
/
C M--ZHO-H S=3 O-.-T ZH
o.*nonHs op aldU g17 O N -c IJ aJn;3n.1;S ap I nealqel OD co co -4- C%j
2 48 128 1
Les effets physiologiques des composés de la présente
invention sont illustrés ci-dessous en détail.
(1> Essai de l'activité induisant l'interféron.
Chaque composé d'essai mis en suspension dans l'eau avec un tensio-actif est administré par voie intrapéritonéale à chaque
groupe constitué par 5 souris femelles ICR pesant environ 25 g.
heures après l'administration, on recueille le sang des souris et le sérum en est séparé pour obtenir un interféron sérique. Les stades suivants sont réalisés afin de déterminer l'activité de l'interféron sérique ainsi induit, Des cellules L-929 provenant de souris et incubées au préalable en une monocouche sont amenées en contact avec la solution de sérum d'essai diluée 10 fois, mis en incubation toute une nuit à 370C dans un incubateur placé dans une atmosphère de gaz carbonique, et la solution de sérum d'essai diluée en est retirée. Ensuite, les cellules sont inoculées avec le virus vésiculaire stomatitis et placées sur un milieu de culture tissulaire contenant 1 % d'agar. Après l'incubation à 370C pendant 24 heures, les cellules sont colorées avec une solution de rouge neutre, diluées à une concentration appropriée pour compter le nombre de plaques qui y est formé et ainsi pour calculer le taux d'inhibition des plaques dans chacun des groupes d'essai par rapport à un groupe auquel aucun composé d'essai n'a été administré. Le taux d'inhibition des plaques de chaque composé d'essai est montré
sur le tableau 2.
(2) Effet sur des souris infectées avec le virus vaccinal.
Des groupes constitués chacun par 10 souris femelles ICR d'un poids de 15 g. environ reçoivent une injection intraveineuse de virus vaccinal (souche DIE) dans la veine de la queue à une distance de 2 cm de la racine de la queue. Le huitième jour après l'inoculation, le nombre de lésions en forme de pustules sur la surface de la queue est compté après avoir coloré la queue avec une solution d'éthanol contenant 1 % de fluoresceine et 0, 5 % de bleu de méthylène. Dans cet essai, chaque composé d'essai est administré
2 48 128 1
par voie intrapéritonéale aux souris le jour précédant l'inoculation du virus, ce qui fait que l'activité antivirus du composé d'essai est évaluée en terme d'inhibition des lésions de la queue telles que calculées dans chaque groupe d'essai par rapport à un groupe auquel on n'a pas administré de composé d'essai. Le taux d'inhibition des lésions de la queue de chaque
composé d'essai est indiqué sur le tableau 2.
(3) Effet sur des souris infectées avec le virus de la grippe.
Des groupes constitués chacun par 10 souris femelles ICR pesant environ 25 g. sont infectés par inhalation de virus de la grippe nébulisé A/PR-8. Une solution de chaque compose d'essai en solution aqueuse contenant un tensio-actif est administrée par
voie intrapéritonéale aux souris 24 heures et 3 heures avant l'infec-
tion du virus et 5 fois par jour à partir du second jour qui suit l'infection. Les souris qui survivent 21 jours après l'infection sont considérées comme des survivantes et le taux de survie est obtenu selon l'équation suivante
Nombre de survivantes x 100 = taux de survie.
Nombre de souris traitées
Tableau 2
Composé d'essai Dose préventive contre D o s e l'infection due au virus Cintrapé - vaccinal (Inhibition de ritonéale) la lésion de la queue) mg/kg Interféron Ds
sérique Cintrapé-
(Inhibition (inrap des plaques) ritonéale) % _mg/kg Défense préventive contre la grippe inoculée par injection (taux de survie) N- -
hydroxyethyl- N' -
s olanesylpiperazine chlorhydrate d' Amantadine (Témoin) 88. 7 58. 1 ro 4:- co Co or
248 128 1
(4) Toxicité.
Afin de rechercher la toxicité aiguë des composés de la présente invention, la dose létale 50 % de chaque composé est
obtenue en utilisant des souris mâles ddY pesant 20 à 25 g.
D'après les résultats montrés sur le tableau 3, on voit que les composés ont une marge de sécurité élevée par administration
par voie intrapéritonéale.
Tableau 3
Dose létale 50 % (mg/kg) Composé d'essai Administrée par voie Administrée par voie intraveineuse intrapéritonéale N-P -hydroxyéthyl-N' solanesylpiperazine 150 > 500 Comme on peut le voir d'après les résultats d'essais précédents, les ingrédients actifs de la présente invention ont une activité inductrice sur l'interféron in vivo et ont une faible toxicité en manifestant une excellente activité antivirale. A la lumière du fait qu'une stricte corrélation de l'activité interféron avec les activités antivirales individuelles n'est pas toujours observée pour les ingrédients de la présente invention, on considère également une éventualité que les activités antivirales desdits ingrédients
au niveau biologique sont concernées non seulement dans l'inter-
féron, mais également dans d'autres mécanismes de défense de
l'hôte.
On connait différentes maladies chez l'homme pro-
voquées par des virus, telles que les maladies infectieuses connues sous le nom de herpes (herpes simplex), la grippe, la
rougeole et les maladies similaires.
Par conséquent, quand les ingrédients actifs de la présente invention sont utilisés pour le traitement et la prévention de maladies infectées par les virus, ils sont administrés aux
2 4 8 12 8 1
malades par des procédés impliquant l'administration orale, l'inhalation, ou analogue, ainsi que par injection sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse. Selon l'état du malade, tel que l'âge, les symptômes et la voie par laquelle l'ingrédient est administré, l'ingrédient actif de la présente invention est utilisé en une dose de 0, 5 à 20 mg/kg, de préférence de 3 à 5 mg/kg
plusieurs fois par jour (2 à 4 fois).
Les ingrédients actifs de la présente invention peuvent être formulés dans des compositions pour médicaments, par exemple comprimés, cachets, granulés, poudres, préparation liquide pour usage oral, lotions oculaires, suppositoires, pommades, injections
et analogues, selon les méthodes classiques.
Quand les ingrédients actifs de la présente invention
sont administrés par voie orale, ils peuvent être formulés en com-
primés, cachets, granulés, ou poudres. Ces préparations solides
pour usage oral peuvent contenir des excipients utilisés classique-
ment par exemple l'anhydride silicique, l'acide métasilicique, 1' alginate de magnésium, le silicate d'aluminium synthétique, le
lactose, le sucre de canne, l'amidon de mats, la cellulose micro-
cristallisée, l'amidon hydroxypropylé ou la glycine, et analogues; des liants, par exemple la gomme arabique, la gélatine, la gomme adragante, l'hydroxypropyl-cellulose, ou la polyvinylpyrolidone; des lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice, des agents de désagrégation, par exemple l'amidon de pomme de terre, et la carboxyméthylcellulose; ou des agents mouillants, par exemple polyéthylèneglycol, mono-oléate de
sorbitan, huile de ricin durcie par polyoxyéthylénation, lauryl-
sulfate de sodium. Dans la préparation de cachets mous en par-
ticulier, les ingrédients actifs de la présente invention peuvent être formulés en les dissolvant ou en les mettant en suspension
dans du polyéthylène glycol ou dans des supports huileux commu-
nément utilisés tels que l'huile de sésame, l'huile d'arachides, l'huile de germe, l'huile de coprah fractionnée telle que le produit
2 4 8 128 1
connu sous la marque "Miglyol", ou analogues. Les préparations en comprimés ou en granulés peuvent être enrobées selon les
procédés classiques.
La préparation liquide pour usage oral peut être sous la forme d'émulsion aqueuse ou huileuse ou de sirop, ou par ailleurs sous la forme de produit sec qui peut être redissous avant usage à l'aide d'un véhicule approprié. A ces préparations liquides, on peut ajouter des produits additifs communément utilisés, par exemple des auxiliaires émulsifiants tels que sirop de sorbitol, méthylcellulose, gélatine, hydroxyéthylcellulose, et analogues
ou des émulsifiants, par exemple lécithine, mono-oléate de sorbi-
tan, huile de ricin hydrogénée, excipient,5non aqueux, par exemple huile de coprah fractionnée, huile d'amande, huile d'arachides et analogues; ou des antiseptiques, par exemple parahydroxybenzoate
de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle ou acide sorbique.
En outre, ces préparations pour usage oral peuvent contenir, si nécessaire, des agents de conservation, des stabilisants et des
additifs analogues.
Dans le cas o les ingrédients actifs de la présente invention sont administrés sous forme de suppositoires, ils peuvent être formulés selon les procédés classiques utilisant des substrats oléophiles tels que huile de cacao ou le produit connu sous la marque "Witepsol", ou ils peuvent être utilisés sous la forme de capsules rectales obtenues en enrobant un mélange de polyéthylèneglycol, d'huile de sésame, d'huile de germe, d'huile de coprah fractionné et analogues dans une feuille de gélatine. La capsule rectale peut
être revêtue si nécessaire de matières cireuses.
Quand les ingrédients actifs de la présente invention sont utilisés sous la forme d'injection, ils peuvent être formulés en préparations de solution huileuse, solution émulsifiée ou solution aqueuse, et ces solutions peuvent contenir des émulsifiants,
stabilisants ou additifs analogues communément utilisés.
Selon le procédé d'administration, les compositions
2 4 8 1281
mentionnées ci-dessus peuvent contenir les ingrédients actifs de la présente invention à raison d'au moins 1 % et de préférence de 5
à 50 %.
Le procédé pour formuler les ingrédients actifs de la présente invention en diverses préparations est illustré ci-dessous
en se référant à des exemples pharmaceutiques.
Exemple pharmaceutique 1 - Préparation de cachets durs pour
usage oral.
Un mélange de 25 g. de chlorhydrate de N-bêta-
hydroxypropyl-N' -s olanesyl pipérazine et de 7, 5 g. d'huile de ricin polyoxyéthylée dans l'acétone estmélangé avec 25 g. d'anhydride silicique. Apres évaporation de l'écétone, le mélange est malaxé encore avec 5 g. de calcium carboxyméthylcellulose, 5 g. d'amidon de mars, 7,5 g. d'hydroxypropylcellulose et 20 g. de cellulose microcristallisée et 30 ml d'eau sont ajoutés et malaxés pour obtenir une masse granulaire. La masse est granulée au moyen d'un granulateur (Granulateur ECK de Fuji Paudal CO. , Japon) équipé avec untamis B.S. No 24 ayantdes mailles de 622 microns, pour obtenir des granulés. Les granulés sont séchés jusqu'à ce que la teneur en humidité soit inférieure à 5 % et tamisés avec un tamis No 16 ayant des mailles de 1003 microns, pour
obtenir des granulés.
Les granulés tamisés sont mis en cachets au moyen
d'une machine à remplir les cachets à raison de 190 mg/cachet.
Exemple pharmaceutique 2 - Préparation de cachets mous
pour usage oral.
Une solution homogène est préparée en mélangeant
g. de dichlorhydrate de N-solanesyl pipérazine avec 130 g.
de polyéthylèneglycol (Macrogol 400). Séparément, une solution de gélatine est préparée qui contient 93 g. de gélatine, 19 g. de
glycérine, 10 g. de D-sorbitol, 0,4 g. de parahydroxy-
benzoate d'éthyle, 0,2 g. de parahydroxybenzoate de propyle et 0,4 g. d'oxyde de titane et qui est utilisée comme agent filmogène pour cachets. La solution obtenue précédemment en même temps
que l'agent filmogène pour cachets sont traités avec un emporte-
pièce plat du type manuel pour obtenir des cachets contenant chacun mg.
Exemple pharmaceutique 3 - Injections.
Un mélange de 5 g. de N- P-hydroxyéthyl-N'-solanesyl pipérazine, une quantité appropriée d'huile d'arachides, 1 g. d'alcool benzylique sont complétés à un total de 100 cm par addition d'huile d'arachides. La solution est versée par portions à raison de 1 cm dans des conditions aseptiques dans une ampoule qui est ensuite
scellée.
Exemple pharmaceutique 4 - Injections.
Un mélange de 1 g. de dichlorhydrate de N-solanesyl pipérazine, 5 g. de "'Nikkol HCO 60" (marque commerciale)
( huile de ricin hydrogénée éthérifiée avec 60 moles de polyoxy-
éthylène), 20 go de propylèneglycol, 10 go de glycérol et 5 g.
d'alcool éthylique sont mélangés avec 100 ml d'eau distillée et agités. Dans des conditions aseptiques, la solution est versée par portions à raison de 1,4 ml dans une ampoule qui est ensuite scellée.

Claims (5)

Revendications
1. Dérivés de la nonaprénylamine représentés par la formule générale lCH Et- C H2 -C =CH-CH2- o R désigne un groupe d'atomes capable de former avec l'atome d'azote adjacent un hétérocycle à 5 ou 6 charnons, ledit hétérocycle pouvant contenir un hétéro atome additionnel, R pouvant être substitué par un atome d'hydrogène ou par un groupe hydroxy alkyl inférieur, à condition que l'hétéro atome additionnel soit un atome d'azote,
ainsi que leurs sels acides d'addition.
2. Dichlorhydrate de N- solanesyl pipérazine.
3. N-(p-Hydroxyéthyl)-N' -solanesyl pipérazine.
4. Composition pharmaceutique efficace contre les maladies infectieuses du type viral, caractérisée par le fait qu'elle comprend au moins un composé selon l'une quelconque des
revendications 1, 2 ou 3.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée par le fait qu'elle renferme également des excipients
et/ou des matières auxiliaires pharmaceutiquement acceptables.
FR8108137A 1980-04-23 1981-04-23 Derives de la nonaprenylamine, leurs sels acides d'addition et composition pharmaceutique renfermant ces produits Granted FR2481281A1 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5510880A JPS56150068A (en) 1980-04-23 1980-04-23 Nonaprenylamine derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2481281A1 true FR2481281A1 (fr) 1981-10-30
FR2481281B1 FR2481281B1 (fr) 1984-02-17

Family

ID=12989550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8108137A Granted FR2481281A1 (fr) 1980-04-23 1981-04-23 Derives de la nonaprenylamine, leurs sels acides d'addition et composition pharmaceutique renfermant ces produits

Country Status (6)

Country Link
US (2) US4755601A (fr)
JP (1) JPS56150068A (fr)
CA (1) CA1183136A (fr)
DE (1) DE3116250A1 (fr)
FR (1) FR2481281A1 (fr)
GB (1) GB2076395B (fr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4468458A (en) * 1980-01-12 1984-08-28 Eisai Co., Ltd. Two-functional-group-containing terpenoids, processes for the preparation of the same, and anti-ulcer agents containing the same
JPS56150068A (en) * 1980-04-23 1981-11-20 Nisshin Flour Milling Co Ltd Nonaprenylamine derivative
AU5522498A (en) * 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
JP2018199665A (ja) * 2017-01-26 2018-12-20 東ソー株式会社 アルカノールアミン、摩擦低減剤、及び潤滑油組成物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1403851A (en) * 1973-01-03 1975-08-28 Pierrel Spa Isoprenoid amines

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2590126A (en) * 1948-03-10 1952-03-25 Searle & Co Quaternary ammonium salts of 2, 6-lupetidine
BE520888A (fr) * 1952-06-26
US3268583A (en) * 1961-02-20 1966-08-23 Cumberland Chemical Corp Acetylenic amides
US3268524A (en) * 1961-02-20 1966-08-23 Cumberland Chemical Corp Process for the preparation of amines of the acetylenic series
US3232949A (en) * 1961-10-12 1966-02-01 Eastman Kodak Co Process of manufacturing branchedchain mono-olefinic aliphatic acids and intermediates therefor
US4221810A (en) * 1978-03-23 1980-09-09 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Antiulcer compounds
CA1147752A (fr) * 1979-05-04 1983-06-07 Yoshiyuki Tahara Isoprenylamines
JPS5673072A (en) * 1979-11-19 1981-06-17 Nisshin Flour Milling Co Ltd Decaprenylamine derivative
JPS5673046A (en) * 1979-11-19 1981-06-17 Nisshin Flour Milling Co Ltd Decaprenylamine derivative
US4271810A (en) * 1980-01-11 1981-06-09 General Motors Corporation Divided chamber engine with prechamber exhaust recirculation
US4324910A (en) * 1980-02-04 1982-04-13 Pennwalt Corporation Substituted urea compound containing 2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl group
JPS56150068A (en) * 1980-04-23 1981-11-20 Nisshin Flour Milling Co Ltd Nonaprenylamine derivative
GB2079395A (en) * 1980-06-27 1982-01-20 British Aluminium Co Ltd Clamp joint for panels

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1403851A (en) * 1973-01-03 1975-08-28 Pierrel Spa Isoprenoid amines

Also Published As

Publication number Publication date
CA1183136A (fr) 1985-02-26
FR2481281B1 (fr) 1984-02-17
GB2076395B (en) 1984-03-07
GB2076395A (en) 1981-12-02
DE3116250C2 (fr) 1988-12-22
US4755601A (en) 1988-07-05
JPH0132826B2 (fr) 1989-07-10
US4857529A (en) 1989-08-15
JPS56150068A (en) 1981-11-20
DE3116250A1 (de) 1982-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BE851310A (fr) Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b
FR2481271A1 (fr) Derives de la nonaprenylamine, leurs sels acides d'addition et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques
EP0068998A1 (fr) Aryl-1 aminométhyl-2 cyclopropanes carboxylates (Z), leur préparation et leur application en tant que médicaments utiles dans le traitement d'algies diverses
FR2481281A1 (fr) Derives de la nonaprenylamine, leurs sels acides d'addition et composition pharmaceutique renfermant ces produits
FR2470110A1 (fr) Derives de la decrapenylamine, leurs sels acides d'addition et composition pharmaceutique renfermant ces produits
FR2484407A1 (fr) Derives de la nonaprenylamine, leurs sels acides d'addition et composition pharmaceutique les renfermant
CA1228354A (fr) Procede de preparation de derives de 4-alkyl 2-hydroxy 3-methyl 2-phenyl morpholine et les derives ainsi obtenus
FR2559771A1 (fr) Derives de la 3-pyrrolidinopropiophenone et procede pour leur preparation
FR2505825A1 (fr) Derives d'isoprenylamine et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques
US4568765A (en) Isoprenylamine derivatives
FR2470121A1 (fr) Derives de la decaprenylamine et leurs sels acides d'addition, et composition pharmaceutique contenant ces produits
FR2470111A1 (fr) Derives de la decaprenylamine, leurs sels acides d'addition et composition pharmaceutique utilisant ces produits
EP0135510B1 (fr) Nouveaux medicaments appartenant a la famille des derives d'halo genobenzophenone-oxime
FR2505823A1 (fr) Derives d'isoprenylamine et compositions pharmaceutiques renfermant ces derives
FR2518537A1 (fr) Nouveaux derives de l'acide phenylacetique, leur preparation et compositions les contenant
EP0347305B1 (fr) [(Aryl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène, les dérivés ortho, méta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényle dudit produit, le procédé de préparation desdits dérivés, et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif
EP0110748B1 (fr) Dérivés de phényl-(3-aminopropyl)-cétone, utilisation en thérapeutique et procédé de préparation
CH652386A5 (fr) Derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques comme medicaments.
US4431811A (en) Decaprenylamine derivatives
US4380668A (en) Decaprenylamine derivatives
FR2584715A1 (fr) Phenyl-(3-hexamethyleneiminopropyl)-cetone, procede de preparation et utilisation en therapeutique
CH635335A5 (en) 2,3-Diphenylchromone derivatives, process for their preparation and their therapeutic application
FR2573071A1 (fr) N-(hydroxy-2-dimethyl-1,1-ethyl)-amino-2-phenyl-1-ethanol utile notamment comme anti-inflammatoire, et son procede de preparation
FR2467850A1 (fr) Derives imidazoliques de 1,5,6,11-tetrahydrobenzo-(5,6)cyclohepta(1,2-b) pyrazolo(4,3-e)pyridines, a action antimicrobienne, et leur procede de preparation
FR2502145A2 (fr) Derives de fluorophenacyl-amine et leur utilisation en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse