CA2325879A1 - Voacamine en tant qu'agent anti-paludeen et agent anti-paludeen contenant de la voacamine - Google Patents
Voacamine en tant qu'agent anti-paludeen et agent anti-paludeen contenant de la voacamine Download PDFInfo
- Publication number
- CA2325879A1 CA2325879A1 CA002325879A CA2325879A CA2325879A1 CA 2325879 A1 CA2325879 A1 CA 2325879A1 CA 002325879 A CA002325879 A CA 002325879A CA 2325879 A CA2325879 A CA 2325879A CA 2325879 A1 CA2325879 A1 CA 2325879A1
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- extract
- voacamine
- basic
- malarial
- malarial agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Abandoned
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Abstract
L'invention concerne la voacamine en tant qu'agent anti-paludéen actif contre les souches de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes, ainsi qu'un agent anti-paludéen comprenant comme principe actif principal de la voacamine. Comme agent anti-paludéen ayant pour principe actif de la voacamine, on peut utiliser un extrait basique de Peschiera, notamment de Peschiera Fuchsiaefolia.
Description
VOACAM1NE EN TANT QU'AGENT ANTI-PALUDEEN ET
AGENT ANTI-PALUDEEN CONTENANT DE LA VOACAMINE
La présente invention se rapporte à la voacamine et à son utilisation en tant qu'agent asti-paludéen présentant une forte activité toutes contre toutes les souches de Plasmodium résistantes ou non. Par souches résistantes, on entend des souches résistantes aux alcaloides quinoütiques tels que la quinine et la chloroquine, ainsi que les souches résistantes aux aminocrinodines.
La voacamine ou 12-methoxy-13-[(3a)-17-méthoxy-17-oxovobasan-3-yl]ibogamine-18-carboxylate de méthyle, C~H52N405, dont la formule développée (I) est donnée ci-dessous. est un alcaloïde bis-indolique dimère qu'on rencontre dans de nombreuses espèces du de plantes appartenant au genre Voacanga (voir par exempte US 2'823'204).
Cü3C
I
Cet alcaloïde est connu pour son activité cytotoxique (J. Nat. Prod., 1994, 57, 1517) et pour son activité anti-bactérienne tant contre les bactéries Gram + que contre les bactéries Gram - (Phytochemistry, 1984, 23 1771 ).
L'objet de la présente invention est l'utilisation de la voacamine comme agent anti-paludéen, contre les souches de Plasmodium, notamment de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes.
COPIE DE CONFIRMATION
AGENT ANTI-PALUDEEN CONTENANT DE LA VOACAMINE
La présente invention se rapporte à la voacamine et à son utilisation en tant qu'agent asti-paludéen présentant une forte activité toutes contre toutes les souches de Plasmodium résistantes ou non. Par souches résistantes, on entend des souches résistantes aux alcaloides quinoütiques tels que la quinine et la chloroquine, ainsi que les souches résistantes aux aminocrinodines.
La voacamine ou 12-methoxy-13-[(3a)-17-méthoxy-17-oxovobasan-3-yl]ibogamine-18-carboxylate de méthyle, C~H52N405, dont la formule développée (I) est donnée ci-dessous. est un alcaloïde bis-indolique dimère qu'on rencontre dans de nombreuses espèces du de plantes appartenant au genre Voacanga (voir par exempte US 2'823'204).
Cü3C
I
Cet alcaloïde est connu pour son activité cytotoxique (J. Nat. Prod., 1994, 57, 1517) et pour son activité anti-bactérienne tant contre les bactéries Gram + que contre les bactéries Gram - (Phytochemistry, 1984, 23 1771 ).
L'objet de la présente invention est l'utilisation de la voacamine comme agent anti-paludéen, contre les souches de Plasmodium, notamment de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes.
COPIE DE CONFIRMATION
2 PCT/IB99/00524 Le paludisme ou malaria est une maladie endémique grave qui affecte les populations des contrées tropicales et sub-tropicales et qui est véhiculée par un moustique. Le parasite est un hématozoaire du genre Plasmodium, par exemple Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae et surtout, le plus dangereux, le Plasmodium falciparum. Cette maladie est combattue par divers médicaments qui sont généralement des alcaloïdes quinofitiques, comme la chloroquine, ou des aminocrinodines. Malheureusement, les Plasmodium ont peu à
peu acquis une résistance, en particulier à la chloroquine, et ce médicament est devenu sans effet dans de nombreuses régions du monde. On doit y substituer d'autres médicaments tels que les aminocrinodines, qui malheureusement sont toxiques.
Selon l'invention, les inventeurs ont mis en évidence l'efficacité de la voacamine contre les souches de Plasmodium, y compris celles qui sont devenues résistantes aux alcaloïdes quinolitiques et aux aminocrinodines, et ceci sans effet secondaire connu à ce jour. L'invention concerne donc, dans un premier aspect, la voacamine en tant qu'agent anti-paludéen.
Dans un autre aspect, l'invention concerne les agents anti-paludéens contenant de la voacamine, en particulier les extraits de plantes qui contiennent cet alcaloïde. L'invention se rapporte donc aux extraits basiques de plantes du Voacanga, mais aussi aux extraits basiques d'autres plantes contenant de la voacamine, en particulier aux extraits basiques des plantes du genre Peschiera (ou Tabernaemontana), en particulier Peschiera van heurckü, Pescheria campestris, Peschiera affinis, Peschiera laeta et plus particulièrement Peschiera Fuchsiaefolia.
Peschiera Fuchsiaefolia, une apocyancée de la sous famille des Tabernaemotanoideae, est une plante indigène de l'Amérique du Sud, en particulier du bassin amazonien. Appelée au Brésil "leitiero de vaca", c'est une mauvaise herbe infestante des pâturages, qui est traitée aux pesticides. On a rapporté
récemment que des extraits de cette plante peuvent être utilisés pour neutraliser le venin de cobra (J.
Venemous Anima Toxins 1997, 3, 22).
L'invention concerne donc également un extrait basique de Peschiera, en particulier de Pescheria Fuchsiaefolia et plus particulièrement encore un extrait
peu acquis une résistance, en particulier à la chloroquine, et ce médicament est devenu sans effet dans de nombreuses régions du monde. On doit y substituer d'autres médicaments tels que les aminocrinodines, qui malheureusement sont toxiques.
Selon l'invention, les inventeurs ont mis en évidence l'efficacité de la voacamine contre les souches de Plasmodium, y compris celles qui sont devenues résistantes aux alcaloïdes quinolitiques et aux aminocrinodines, et ceci sans effet secondaire connu à ce jour. L'invention concerne donc, dans un premier aspect, la voacamine en tant qu'agent anti-paludéen.
Dans un autre aspect, l'invention concerne les agents anti-paludéens contenant de la voacamine, en particulier les extraits de plantes qui contiennent cet alcaloïde. L'invention se rapporte donc aux extraits basiques de plantes du Voacanga, mais aussi aux extraits basiques d'autres plantes contenant de la voacamine, en particulier aux extraits basiques des plantes du genre Peschiera (ou Tabernaemontana), en particulier Peschiera van heurckü, Pescheria campestris, Peschiera affinis, Peschiera laeta et plus particulièrement Peschiera Fuchsiaefolia.
Peschiera Fuchsiaefolia, une apocyancée de la sous famille des Tabernaemotanoideae, est une plante indigène de l'Amérique du Sud, en particulier du bassin amazonien. Appelée au Brésil "leitiero de vaca", c'est une mauvaise herbe infestante des pâturages, qui est traitée aux pesticides. On a rapporté
récemment que des extraits de cette plante peuvent être utilisés pour neutraliser le venin de cobra (J.
Venemous Anima Toxins 1997, 3, 22).
L'invention concerne donc également un extrait basique de Peschiera, en particulier de Pescheria Fuchsiaefolia et plus particulièrement encore un extrait
3 PGT/IB99/00524 basique des graines, de !'écorce des tiges ou des racines de Peschiera Fuchsiaefolia, riche en alcaloïdes tertiaires.
On a d'ailleurs constaté, sans explication connue à ce jour, que l'extrait basique consistant en la fraction riche en alcaloides tertiaires des racines de l'écorce de Peschiera Fuchsiaefolia avait une activité supérieure à la voacamine seule, probablement par effet de synergie avec l'un ou l'autre des autres alcaloïdes présents dans cet extrait, à savoir la périvine, la 16-épi-affinise, f'affinisine, la voacamidine, la 16'-décarbomethoxyvoacamine, la Nb.déméthylvoacamine, la tabernamine, l'ervahanine A, la vobasine, la voachalotine, la heynéanine, la voacristine la conopharyngine, la coronaridine et la voacangine. de formules II, II ou IV
respectivement, données en page suivante.
La tabernamine, l'ervahanine A, la vobasine, la conopharygine, ta heynéanine, la voacristaine et la coronaridine ont été pour la première fois isolés de cette plante.
Les autres alcaloïdes sont connus et leurs formules développées sont données dans The Merck Index, page 9944.
A l'aide de la voacamine ou de l'extrait basique de plantes contenant de la voacamine, il est possible de fabriquer des médicaments dans lesquels le ou les alcaloides présents, sous forme de base libre ou de sels physiologiquement acceptables, sont incorporés dans un support ou excipient pharmacologiquement acceptable.
Un autre aspect de l'invention encore est un procédé d'isolation à partir de Peschiera, en particulier de Pescheria Fuchsiaefolia, d'un extrait basique ayant des vertus anti-paludéennes, de méme qu'un procédé d'isolation de la voacamine à
partir de ces mémes plantes.
L'extrait en question peut être préparé par traitement par un acide dilué
d'un broyât sec de Pescheria Fuchsiaefolia ou d'une partie de la plante seulement (écorce de racine, écorce de tige) pour en extraire les principes basique, suivi de l'alcalinisation de l'extrait aqueux ainsi obtenu à un pH de l'ordre de 9 et de (extraction de la fraction riche en alcaloïdes tertiaires avec un solvant organique, par exemple du
On a d'ailleurs constaté, sans explication connue à ce jour, que l'extrait basique consistant en la fraction riche en alcaloides tertiaires des racines de l'écorce de Peschiera Fuchsiaefolia avait une activité supérieure à la voacamine seule, probablement par effet de synergie avec l'un ou l'autre des autres alcaloïdes présents dans cet extrait, à savoir la périvine, la 16-épi-affinise, f'affinisine, la voacamidine, la 16'-décarbomethoxyvoacamine, la Nb.déméthylvoacamine, la tabernamine, l'ervahanine A, la vobasine, la voachalotine, la heynéanine, la voacristine la conopharyngine, la coronaridine et la voacangine. de formules II, II ou IV
respectivement, données en page suivante.
La tabernamine, l'ervahanine A, la vobasine, la conopharygine, ta heynéanine, la voacristaine et la coronaridine ont été pour la première fois isolés de cette plante.
Les autres alcaloïdes sont connus et leurs formules développées sont données dans The Merck Index, page 9944.
A l'aide de la voacamine ou de l'extrait basique de plantes contenant de la voacamine, il est possible de fabriquer des médicaments dans lesquels le ou les alcaloides présents, sous forme de base libre ou de sels physiologiquement acceptables, sont incorporés dans un support ou excipient pharmacologiquement acceptable.
Un autre aspect de l'invention encore est un procédé d'isolation à partir de Peschiera, en particulier de Pescheria Fuchsiaefolia, d'un extrait basique ayant des vertus anti-paludéennes, de méme qu'un procédé d'isolation de la voacamine à
partir de ces mémes plantes.
L'extrait en question peut être préparé par traitement par un acide dilué
d'un broyât sec de Pescheria Fuchsiaefolia ou d'une partie de la plante seulement (écorce de racine, écorce de tige) pour en extraire les principes basique, suivi de l'alcalinisation de l'extrait aqueux ainsi obtenu à un pH de l'ordre de 9 et de (extraction de la fraction riche en alcaloïdes tertiaires avec un solvant organique, par exemple du
4 PCT/IB99/00524 t " II
Périvine H ~ H COOCH3 ~!20H22N2~3 16-épiaffinine CH3 CH20H H
C20H24N2~2 Vobasine III
t Affisine C20H21 N2~
Voacalotine COOCH3 CH20H
C21 H23N2~3 IV
--L ..J
Coronaridine H H H
C2oH2sN202 Voacangine OMe H H
C20H28N2~3 Conopharyngine OMe OMe H
C23H30N2~4 Heynanine H H OH
Voacristine OMe H OH
(Voacangrine)
Périvine H ~ H COOCH3 ~!20H22N2~3 16-épiaffinine CH3 CH20H H
C20H24N2~2 Vobasine III
t Affisine C20H21 N2~
Voacalotine COOCH3 CH20H
C21 H23N2~3 IV
--L ..J
Coronaridine H H H
C2oH2sN202 Voacangine OMe H H
C20H28N2~3 Conopharyngine OMe OMe H
C23H30N2~4 Heynanine H H OH
Voacristine OMe H OH
(Voacangrine)
5 PCT/1B99/00524 dichlorométhane.
L'isolation de la voacamine à partir de cette fraction riche en alcaloides tertiaires est réalisée par distribution à contre-courant entre une phase aqueuse et une phase organique en faisant varier le pH de la phase aqueuse.
La voacamine, de même que les extraits basiques la contenant, notamment les extraits de Pescheria Fuchsiaefolia, peuvent être formulés sous forme de médïcaments, selon les techniques de galénique classiques, par exemple sous forme d'injections, de sirops, de suppositoires, de tablettes ou comprimés, effervescents ou non, ou de gélules. On utilisera bien entendu des excipients et des supports pharmacologiquement acceptables, comme du sucre, du lactose, etc.
Dans ces formulations pharmaceutiques, la voacamine et les alcaloides qui éventuellement l'accompagne, pourront se trouver sous forme de bases libres ou de sets physiologiquement acceptables, comme les chlorhydrates, etc.
L'invention sera mieux comprise ne références aux exemples qui suivent, donnés à titre purement illustratif et non lim'ttatif.
Le matériau de départ est de l'écorce de racine de Peschiera Fuchsiaefolia récoltée au Brésil, à Porto Alegre, qui a été identifiée localement, sur le plan botanique, par l'industrie pharmaceutique Cibecol.
On traite 630 g du matériau végétal finement pulvérisé par extraction (3 fois successivement) avec de l'acide acétique aqueux à 2 96, on réunit les éluats qu'on alcalinise à pH 9 avec du carbonate de sodium, puis on extrait trois fois à
nouveau la phase alcaline aqueuse avec du dichlorométhane.
Après réunion des phases organique et élimination du dichlorométhane, on obtient résidu (12,1 g) comprenant les alcaloides tertiaires, soit t'extrait basique désiré.
On mesure in vitro l'activité de cet extrait basique contre des souches Plasmodium falciparum, tant des souches résistances à la chloroquine (W2) que des souches sensibles à la chloroquine (D6). L'activité est évaluée en évaluant ICI
L'isolation de la voacamine à partir de cette fraction riche en alcaloides tertiaires est réalisée par distribution à contre-courant entre une phase aqueuse et une phase organique en faisant varier le pH de la phase aqueuse.
La voacamine, de même que les extraits basiques la contenant, notamment les extraits de Pescheria Fuchsiaefolia, peuvent être formulés sous forme de médïcaments, selon les techniques de galénique classiques, par exemple sous forme d'injections, de sirops, de suppositoires, de tablettes ou comprimés, effervescents ou non, ou de gélules. On utilisera bien entendu des excipients et des supports pharmacologiquement acceptables, comme du sucre, du lactose, etc.
Dans ces formulations pharmaceutiques, la voacamine et les alcaloides qui éventuellement l'accompagne, pourront se trouver sous forme de bases libres ou de sets physiologiquement acceptables, comme les chlorhydrates, etc.
L'invention sera mieux comprise ne références aux exemples qui suivent, donnés à titre purement illustratif et non lim'ttatif.
Le matériau de départ est de l'écorce de racine de Peschiera Fuchsiaefolia récoltée au Brésil, à Porto Alegre, qui a été identifiée localement, sur le plan botanique, par l'industrie pharmaceutique Cibecol.
On traite 630 g du matériau végétal finement pulvérisé par extraction (3 fois successivement) avec de l'acide acétique aqueux à 2 96, on réunit les éluats qu'on alcalinise à pH 9 avec du carbonate de sodium, puis on extrait trois fois à
nouveau la phase alcaline aqueuse avec du dichlorométhane.
Après réunion des phases organique et élimination du dichlorométhane, on obtient résidu (12,1 g) comprenant les alcaloides tertiaires, soit t'extrait basique désiré.
On mesure in vitro l'activité de cet extrait basique contre des souches Plasmodium falciparum, tant des souches résistances à la chloroquine (W2) que des souches sensibles à la chloroquine (D6). L'activité est évaluée en évaluant ICI
6 PCT/IB99/00524 (inhibitor concentration). Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1 situé après (exemple 3.
On sépare les divers alcaloïdes tertiaires contenus dans l'extrait basique de l'exemple 1 par distribution à contre-courant avec du dichlorométhane comme phase stationnaire et un tampon aqueux à pH décroissant par paliers (phase mobile).
Les alcâloïdes sont récupérés à partir de la phase aqueuse par extraction au dichlorométhane.
L'appareillage utilisé est un appareil de Craig type Post constitué de 200 tubes de verre (volumes de l0ml pour la phase inférieure et de lOml pour la phase supérieure).
A pH 7 on obtient une première série alcaloïdes mineurs, puis à pH 5,2 sont éluées dans l'ordre la périvine (K~xKb=4.10'9), la 16-épi-affinine (K~xKb=2,5.10' puis faffinisine (K,xKb=?.10-'°). A pH 4 sont élués la N-déméthylvoacamine (K,xKb=3-5.10'") et la vobasine (K~xKb=4.10-"). A pH 3,2 sont éluées la voachalotine (K,xKb=2.10-") et la voacamine (IC~xKb=1,310'"). A pH 3,0 sont élués la heynéamine (K~xKb=5.10''2) et la voacristine (K~xKb=3,5.10''2). A pH 2,6 est éluée la conopharyngine (K,xKb=2.10-'2) et enfin à pH 2,2, la coronaridine (K,xKb=8.10-'3) et la voacagine (K~xKb=6,5.10''3). Par distribution à contre-courant dans un système bi-basique de dichlorométhane, méthanol et d'eau 7,512 sont obtenus des alcaloides quaternaires, so'tt la 12-méthoxy-Nb-méthylvoacalotine et la Nb-méthylaffinisine sous forme de chlorures.
K~ représente le coefficient de partition (répartition phase aqueuseiphase organique) et Kb est la constante de dissociation.
Chaque alcaloide est purifié par un ou plusieurs nouveaux passages en recyclage dans une distribution à contre-courant, puis par cristallisation.
Les alcaloïdes ont été identifiés par'H,'3C et spectrométrie de masse.
On procède pour la vocamine in vitro aux mesures de ICI comme décrit à
On sépare les divers alcaloïdes tertiaires contenus dans l'extrait basique de l'exemple 1 par distribution à contre-courant avec du dichlorométhane comme phase stationnaire et un tampon aqueux à pH décroissant par paliers (phase mobile).
Les alcâloïdes sont récupérés à partir de la phase aqueuse par extraction au dichlorométhane.
L'appareillage utilisé est un appareil de Craig type Post constitué de 200 tubes de verre (volumes de l0ml pour la phase inférieure et de lOml pour la phase supérieure).
A pH 7 on obtient une première série alcaloïdes mineurs, puis à pH 5,2 sont éluées dans l'ordre la périvine (K~xKb=4.10'9), la 16-épi-affinine (K~xKb=2,5.10' puis faffinisine (K,xKb=?.10-'°). A pH 4 sont élués la N-déméthylvoacamine (K,xKb=3-5.10'") et la vobasine (K~xKb=4.10-"). A pH 3,2 sont éluées la voachalotine (K,xKb=2.10-") et la voacamine (IC~xKb=1,310'"). A pH 3,0 sont élués la heynéamine (K~xKb=5.10''2) et la voacristine (K~xKb=3,5.10''2). A pH 2,6 est éluée la conopharyngine (K,xKb=2.10-'2) et enfin à pH 2,2, la coronaridine (K,xKb=8.10-'3) et la voacagine (K~xKb=6,5.10''3). Par distribution à contre-courant dans un système bi-basique de dichlorométhane, méthanol et d'eau 7,512 sont obtenus des alcaloides quaternaires, so'tt la 12-méthoxy-Nb-méthylvoacalotine et la Nb-méthylaffinisine sous forme de chlorures.
K~ représente le coefficient de partition (répartition phase aqueuseiphase organique) et Kb est la constante de dissociation.
Chaque alcaloide est purifié par un ou plusieurs nouveaux passages en recyclage dans une distribution à contre-courant, puis par cristallisation.
Les alcaloïdes ont été identifiés par'H,'3C et spectrométrie de masse.
On procède pour la vocamine in vitro aux mesures de ICI comme décrit à
7 PCT/IB99/00524 l'exemple 1. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau récapitulatif 1 présenté plus loin. La cytotoxicité de la voacamine est la suivante EDF 3,8 ~glml peur des lignées cellulaires de souris P 388 ED5o 13,6 p.g/ml pour les lignées cellulaires KB
On procède comme dans l'exemple 1, mais en utilisant non pas l'écorce de racine, mais l'écorce de tige pour obtenir l'extrait basique comme décrit précédemment. Le rendement est de 1,90 Sur cet extrait, on procède in vitro aux mesures de ICI comme décrit à
l'exemple 1. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau ci-dessus.
Tableau ICI Souches Souches ex. 1 179 282 ex. 2 238 290 ex. 3 495 817 Les valeurs sont exprimées en ng/ml. Plus elles sont faibles, plus le produit est actif. On constate que la voacamine présente une remarquable activité anti-Plasmodium contre les deux types de souches (son activité étant comparable à
celle de la chloroquine contre les souches sensibles D6). L'activité de l'extrait basique d'écorce de tige de l'exemple 3 est moindre, mais cet extrait reste néanmoins actif contre les souches de Plasmodium W2 résistantes à la chloroquine.
Le plus actif est l'extrait basique des alcaloïdes tertiaires de l'exemple 1
On procède comme dans l'exemple 1, mais en utilisant non pas l'écorce de racine, mais l'écorce de tige pour obtenir l'extrait basique comme décrit précédemment. Le rendement est de 1,90 Sur cet extrait, on procède in vitro aux mesures de ICI comme décrit à
l'exemple 1. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau ci-dessus.
Tableau ICI Souches Souches ex. 1 179 282 ex. 2 238 290 ex. 3 495 817 Les valeurs sont exprimées en ng/ml. Plus elles sont faibles, plus le produit est actif. On constate que la voacamine présente une remarquable activité anti-Plasmodium contre les deux types de souches (son activité étant comparable à
celle de la chloroquine contre les souches sensibles D6). L'activité de l'extrait basique d'écorce de tige de l'exemple 3 est moindre, mais cet extrait reste néanmoins actif contre les souches de Plasmodium W2 résistantes à la chloroquine.
Le plus actif est l'extrait basique des alcaloïdes tertiaires de l'exemple 1
8 PCT/IB99/00524 obtenu à partir de l'écorce des racines.
On procède à des essais cliniques sur un groupe de 74 personnes au Mozambique, région endémique de souches de Plasmodium résistantes à la chloroquine. Ces personnes sont toutes atteintes du paludisme.
On injecte à chacune de ces personnes 4 ml de l'extrait basique de l'exemple 1 dans 100 ml de solution physiologique au niveau des 7ème, Sème ou l3ème vertèbre.
Après 3 heures, dans la plupart des cas, les signes cliniques du paludisme (fièvre, vomissements, diarrhées, mal aux articulations) ont disparus et après 4 h, les cultures de cellules correspondantes sont toutes négatives.
Dans 72 % des cas, les patients ont récupéré en 4 jours et 90 °~
des patients ont récupérés si le traitement est poursuivi pendant 3 jours consécutifs.
Quelques patients sont traités par voie orale (sirops) et par voie anale pour déceler d'éventuels effets secondaires indésirables. On en coristate aucun. II
s'agit là
d'une grande différence avec les effets secondaires toxiques constatée avec les médicaments usuels utilisés pour combattre le paludisme dans les régions du monde où les moustiques sont devenus résistants à la chloroquine.
On procède à des essais cliniques sur un groupe de 74 personnes au Mozambique, région endémique de souches de Plasmodium résistantes à la chloroquine. Ces personnes sont toutes atteintes du paludisme.
On injecte à chacune de ces personnes 4 ml de l'extrait basique de l'exemple 1 dans 100 ml de solution physiologique au niveau des 7ème, Sème ou l3ème vertèbre.
Après 3 heures, dans la plupart des cas, les signes cliniques du paludisme (fièvre, vomissements, diarrhées, mal aux articulations) ont disparus et après 4 h, les cultures de cellules correspondantes sont toutes négatives.
Dans 72 % des cas, les patients ont récupéré en 4 jours et 90 °~
des patients ont récupérés si le traitement est poursuivi pendant 3 jours consécutifs.
Quelques patients sont traités par voie orale (sirops) et par voie anale pour déceler d'éventuels effets secondaires indésirables. On en coristate aucun. II
s'agit là
d'une grande différence avec les effets secondaires toxiques constatée avec les médicaments usuels utilisés pour combattre le paludisme dans les régions du monde où les moustiques sont devenus résistants à la chloroquine.
Claims (13)
1. Voacamine en tant qu'agent anti-paludéen actif contre les souches de Plasmodium falciparum, y compris tes souches résistantes.
2. Agent anti-paludéen ayant une activité contre les souches de Plasmodium, y compris les souches résistantes, caractérisé en ce qu'il comprend comme principe actif principal de la voacamtne selon la revendication 1.
3. Agent anti-paludéen selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'un extrait basique de plante comprenant de la voacamine.
4. Agent anti-paludéen selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'extrait basique est un extrait de Peschiera.
5. Agent selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'extrait est un extrait de Peschiera Fuchsiaefolia.
6. Agent selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'extrait basique est un extrait de l'écorce, en particulier de l'écorce de racines, de Peschiera Fuchsiaefolia.
7. Agent anti-paludéen selon la revendication 4 à 6, caractérisé en ce que l'extrait basique est une fraction riche en alcaloïdes tertiaires.
8. Agent anti-paludéen selon les revendications 5 à 7, caractérisé en ce qu'il comprend à côté de la voacamine, au moins l'un des alcaloïde suivant :
périvine, 16-épi-affirine, affinisine, Nb-déméthylvoacamine, vobasine, voachalotine, heyneanine, voacristine ou voacangerine, conopharyngine, coronaridine et voacangine.
périvine, 16-épi-affirine, affinisine, Nb-déméthylvoacamine, vobasine, voachalotine, heyneanine, voacristine ou voacangerine, conopharyngine, coronaridine et voacangine.
9. Médicament anti-paludéen actif contre les souches de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes, caractérisé en ce qu'il comprend de la voacamine selon la revendication 1 ou l'un de ses sels physiologiquement acceptable, associé à un support ou à un excipient physiologiquement acceptable.
10. Médicament anti-paludéen actif contre les souches de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes, caractérisé en ce qu'il comprend un agent anti-paludéen selon l'une des revendications 2 à 8, sous forme de bases libres ou de sels physiologiquement acceptable, associé à un support ou un à excipient physiologiquement acceptable.
11. Procédé d'isolation d'un agent anti-paludéen selon l'une des revendication 3 à
7, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant à :
traiter par un acide dilué un broyât sec de Pescheria Fuchsiaefolia ou d'une partie de la plante seulement pour en extraire les principes basique, alcaliniser l'extrait aqueux ainsi obtenu à un pH de l'ordre de 9, et extraire la fraction riche en alcaloïdes tertaires avec un solvent organique, en particulier du dichlorométhane.
7, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant à :
traiter par un acide dilué un broyât sec de Pescheria Fuchsiaefolia ou d'une partie de la plante seulement pour en extraire les principes basique, alcaliniser l'extrait aqueux ainsi obtenu à un pH de l'ordre de 9, et extraire la fraction riche en alcaloïdes tertaires avec un solvent organique, en particulier du dichlorométhane.
12. Procédé d'isolation de la voacamine à partir de l'extrait basique selon la revendication 11, par distribution à contre-courant entre une phase aqueuse et une phase organique en faisant varier le pH de la phase aqueuse par palier successifs, la voacamine étant récupérée à pH 3,2.
13. Procédé d'isolation selon la revendication 12, caractérisée en ce que la plante de départ est une plante du Genre Pescheria, en particulier Pescheria Fuchsiaefolia.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT98TO000264A ITTO980264A1 (it) | 1998-03-26 | 1998-03-26 | Applicazione di un estratto basico non quaternario della peschiera fuchsiaefolia ad attivita' antimalarica |
| ITTO98A000264 | 1998-03-26 | ||
| PCT/IB1999/000524 WO1999048501A1 (fr) | 1998-03-26 | 1999-03-25 | Voacamine en tant qu'agent anti-paludeen et agent anti-paludeen contenant de la voacamine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA2325879A1 true CA2325879A1 (fr) | 1999-09-30 |
Family
ID=11416637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA002325879A Abandoned CA2325879A1 (fr) | 1998-03-26 | 1999-03-25 | Voacamine en tant qu'agent anti-paludeen et agent anti-paludeen contenant de la voacamine |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1067938A1 (fr) |
| JP (1) | JP2002507570A (fr) |
| AP (1) | AP2000001926A0 (fr) |
| AU (1) | AU2742799A (fr) |
| BR (1) | BR9909153A (fr) |
| CA (1) | CA2325879A1 (fr) |
| IT (1) | ITTO980264A1 (fr) |
| OA (1) | OA11491A (fr) |
| WO (1) | WO1999048501A1 (fr) |
| ZA (1) | ZA200006020B (fr) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006029523A1 (fr) * | 2004-09-15 | 2006-03-23 | Millenia Hope Inc. (Delaware) | Extraits d'alcaloides basiques issus d'une plante du genre peschiera ou voacanga, utilises dans le traitement des infections microbiennes, parasitaires et virales |
| WO2007014450A1 (fr) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Millenia Hope Inc. (Delaware) | Utilisation de voacamine et de composes associes dans le traitement du paludisme |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2812199A1 (fr) * | 2000-07-31 | 2002-02-01 | Maximun Frederic Yanze | Nouvelles compositions pharmaceutiques effervescentes contenant la chloroquine |
| EP1491197A1 (fr) * | 2003-06-26 | 2004-12-29 | Bertelli Motta, Guiseppe | Composition pharmaceutique à base de voacamine pour la stimulation et modulation du système immunitaire humain |
| WO2007039915A1 (fr) | 2005-10-04 | 2007-04-12 | The Director General, Defence Research And Development Organisation | Compose antipaludique isole de gomphostema niveum |
| EP1958638A1 (fr) | 2007-02-14 | 2008-08-20 | Polichem S.A. | Utilisation de chitosanes pour augmenter la vitesse de pousse des ongles |
| WO2013081374A1 (fr) * | 2011-11-28 | 2013-06-06 | 연세대학교 산학협력단 | Composition pharmaceutique destinée à l'inhibition de l'angiogenèse contenant un composé naturel végétal |
| WO2014098877A1 (fr) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Demerx, Inc. | Noribogaïne substituée |
| US12459965B2 (en) | 2017-10-09 | 2025-11-04 | Compass Pathfinder Limited | Preparation of psilocybin, different polymorphic forms, intermediates, formulations and their use |
| GB2571696B (en) | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
| CN113993523A (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-28 | 指南针探路者有限公司 | 用赛洛西宾治疗抑郁症和其他各种病症 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2823204A (en) * | 1956-03-30 | 1958-02-11 | Gobey Lab | Alkaloids of voacanga |
-
1998
- 1998-03-26 IT IT98TO000264A patent/ITTO980264A1/it unknown
-
1999
- 1999-03-25 AP APAP/P/2000/001926A patent/AP2000001926A0/en unknown
- 1999-03-25 EP EP99907808A patent/EP1067938A1/fr not_active Withdrawn
- 1999-03-25 BR BR9909153-4A patent/BR9909153A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-25 JP JP2000537549A patent/JP2002507570A/ja active Pending
- 1999-03-25 WO PCT/IB1999/000524 patent/WO1999048501A1/fr not_active Ceased
- 1999-03-25 CA CA002325879A patent/CA2325879A1/fr not_active Abandoned
- 1999-03-25 AU AU27427/99A patent/AU2742799A/en not_active Abandoned
-
2000
- 2000-09-22 OA OA1200000261A patent/OA11491A/en unknown
- 2000-10-26 ZA ZA200006020A patent/ZA200006020B/xx unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006029523A1 (fr) * | 2004-09-15 | 2006-03-23 | Millenia Hope Inc. (Delaware) | Extraits d'alcaloides basiques issus d'une plante du genre peschiera ou voacanga, utilises dans le traitement des infections microbiennes, parasitaires et virales |
| WO2007014450A1 (fr) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Millenia Hope Inc. (Delaware) | Utilisation de voacamine et de composes associes dans le traitement du paludisme |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| OA11491A (en) | 2004-05-07 |
| WO1999048501A9 (fr) | 2000-03-16 |
| ZA200006020B (en) | 2001-06-25 |
| WO1999048501A1 (fr) | 1999-09-30 |
| EP1067938A1 (fr) | 2001-01-17 |
| JP2002507570A (ja) | 2002-03-12 |
| AP2000001926A0 (en) | 2000-09-30 |
| ITTO980264A1 (it) | 1999-09-26 |
| AU2742799A (en) | 1999-10-18 |
| BR9909153A (pt) | 2000-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Adejoke et al. | A review on classes, extraction, purification and pharmaceutical importance of plants alkaloid | |
| Waksman et al. | Candicidin and other polyenic antifungal antibiotics: A review | |
| CA2325879A1 (fr) | Voacamine en tant qu'agent anti-paludeen et agent anti-paludeen contenant de la voacamine | |
| JPH0720966B2 (ja) | 製薬学的に活性な化合物を含有する病気治療剤 | |
| FR2682107A1 (fr) | Quinoleines 2-substituees pour le traitement des leishmanioses. | |
| KR20030044846A (ko) | (-)에피갈로카테킨 갈레이트를 함유하는아세틸콜린에스터라제 저해제 그리고 이를 포함하는약학적 제제, 식품 및 사료 | |
| JPH10501518A (ja) | 抗マラリア性コルペンサミンおよび医薬組成物およびその医薬用途 | |
| FR2623398A1 (fr) | Compositions medicamenteuses a base de flavonoides et de saponines extraits de chrysanthellum. procede de preparation et applications therapeutiques | |
| CN109422714A (zh) | 苯并卓酚酮类化合物及其制备方法与用途 | |
| EP0362031B1 (fr) | Composés actifs sur les formes tissulaires de la malaria et procédé de préparation | |
| EP0286491B1 (fr) | Dérivés d'aminoquinoléine antimalarique, procédé de préparation et composition pharmaceutique en contenant | |
| US6858588B2 (en) | Nitrile glycoside useful as a bioenhancer of drugs and nutrients, process of its isolation from moringa oleifera | |
| WO2011065769A2 (fr) | Extrait cellulaire ou de cultures de cladonia macilenta pourpre et/ou biruloquinone pouvant être utilisés en tant qu'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase | |
| EP1569642B1 (fr) | Utilisation de la canthin-6-one, des extraits de plantes la contenant et de ses derives dans le traitement des trypanosomiases | |
| KR100701798B1 (ko) | 해조식물로부터 추출한 콜린에스터라제 활성 억제제를함유하는 알츠하이머성 치매 개선제 및 인지능력 개선제 | |
| KR100440607B1 (ko) | 프레그난 배당체 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료제 | |
| AU2003226638B2 (en) | Novel nitrile glycoside useful as a bio-enhancer of drugs and nutrients, process of its isolation from Moringa oleifera. | |
| MXPA00009370A (en) | Voacamine as anti-malarial agent and anti-malarial agent containing voacamine | |
| OA21234A (fr) | Médicament traditionnel amélioré antipaludique à base des graines de Picralima nitida et procédé de fabrication. | |
| OA21232A (fr) | Phytomédicament antipaludique développé à partir des écorces du tronc de Alstonia boonei et procédé de fabrication. | |
| KR100670961B1 (ko) | 해조식물로부터 추출한 콜린에스터라제 활성 억제제를함유하는 알츠하이머성 치매 개선제 및 인지능력 개선제 | |
| KR100822887B1 (ko) | 치매의 치료 또는 예방을 위한 조성물 | |
| OA21233A (fr) | Médicament traditionnel amélioré antipaludique à base de Nauclea latifolia et procédé de fabrication. | |
| FR2632523A1 (fr) | Utilisation d'un extrait obtenu a partir d'une plante de la famille des resedacees, comme les resedas, pour la fabrication d'un medicament a activite antalgique ou analgesique et procede de fabrication d'un tel medicament | |
| WO2008155393A1 (fr) | Utilisation d'hétérocycles oxygénés choisis parmi les xanthones et les biflavonoïdes pour la préparation d'une composition destinée à agir comme agent anti-coccidien |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EEER | Examination request | ||
| FZDE | Discontinued |