[go: up one dir, main page]

WO1998050353A1 - Derives de vitamine d3 et procede de production - Google Patents

Derives de vitamine d3 et procede de production Download PDF

Info

Publication number
WO1998050353A1
WO1998050353A1 PCT/JP1998/001979 JP9801979W WO9850353A1 WO 1998050353 A1 WO1998050353 A1 WO 1998050353A1 JP 9801979 W JP9801979 W JP 9801979W WO 9850353 A1 WO9850353 A1 WO 9850353A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
compound
dihydroxy
added
vitamin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1998/001979
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroaki Takayama
Katsuhiro Konno
Toshie Fujishima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teijin Ltd
Original Assignee
Teijin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Ltd filed Critical Teijin Ltd
Priority to US09/214,155 priority Critical patent/US6982257B1/en
Priority to AT98917742T priority patent/ATE229937T1/de
Priority to JP54791598A priority patent/JP3923090B2/ja
Priority to EP98917742A priority patent/EP0957088B1/en
Priority to DE69810273T priority patent/DE69810273T2/de
Publication of WO1998050353A1 publication Critical patent/WO1998050353A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel Pitamin 13 3 derivative AND ITS preparation having a methyl group at the 2-position. More particularly, 1 useful as a osteoporosis therapeutic agents, 2 5 - relates methyl vitamin D 3 derivatives and their preparation - dihydric Dorokishi 2.
  • vitamin 13 3 As material activated vitamin 13 3 to control the metabolism of calcium Ya-phosphate salt in vivo, to the very important role it is widely recognized throughout the scientific literature patent publications and general ever. It is also a well-known fact that various vitamin D derivatives are used as therapeutic agents for dysbimin D metabolism, including osteoporosis and rickets.
  • hydroxyl group at the 1-position is a para-coordinate and the 2-position has a tri-coordinate substituent (3-hydroxypropyl or 3-fluoropropyl).
  • 1,25-dihydroxyvitamin D Three derivatives are known (Posner, H., J. Org. Chem., 1995, 60, 46 17).
  • 2-substituted vitamin 0 3 derivatives of preparation also mosquito ⁇ either position 1 shown in the above document, position 2, and 3 of the stereoisomers of the chiral carbon, of a particular combination It is only capable of producing isomers, and does not show a method for efficiently producing an arbitrary combination of isomers.
  • X represents a bromine atom or an iodine atom.
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or a tri (C 1 -C 7 hydrocarbon) silyl group.
  • An object of the present invention relates to novel 1, 2 5-dihydroxy sheet having biological activity - in the child provides a 2-Mechirubi evening Min D 3 derivatives and their preparation.
  • R i and R 2 are each independently a hydrogen atom or a tri
  • (C ⁇ —C 7 alkyl) represents a silyl group.
  • the configurations of the asymmetric carbons at the 1-, 2-, and 3-positions are each independently para- or ⁇ -coordinate.
  • the object of the present invention is:
  • X represents a bromine atom or an iodine atom.
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or a tri (C i -C hydrocarbon) silyl group.
  • tri-c 7 alkyl silyl group means a silyl group substituted by three independent linear or branched C 1 -C 7 alkyl groups, and among them, Trimethylsilyl, triethylsilyl, or t-butyldimethylsilyl is preferred.
  • 1,25-dihydroxy-2-methylbiamine D 3 derivative represented by the above formula (I) include:
  • the en-yne compound represented by the above formula (III), which is a starting material is substituted by its 3-, 4-, and 5-positions. It may be all stereoisomers derived from asymmetric carbon, or a mixture of these in any proportion, but their configuration is conserved during the reaction, and the 1,2,5-diphenyl has the corresponding configuration. Dorokishi 2 _ Mechirubi evening Min D 3 derivative is generated.
  • the palladium catalyst used in the present production method is a combination of a zero-valent or divalent organic palladium compound and a trisubstituted phosphorus compound.
  • an organic palladium compound tetrakis (triphenyl) Nylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetate palladium), tris (dibenzylideneacetone) palladium chromate form, palladium acetate, etc.
  • the trisubstituted phosphorus compound include triphenylphosphine, Tributyl phosphine, etc.
  • the palladium catalyst combining both, tris (dibenzylideneacetone) palladium and triphenylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) palladium chloroform and triphenylphosphine are preferable.
  • the mixing ratio is preferably 1: 1 to 1:10.
  • the molar ratio of the exomethylene compound represented by the above formula (II) to the enyne compound represented by the above formula (III) is desirably in the range of 1: 5-5: 1.
  • the palladium catalyst is used in an amount of 0.1 to 100 mol%, preferably 1 to 20 mol%, based on the exomethylene compound.
  • the reaction solvent is a non-polar solvent such as hexane, heptane or toluene, getyl ether, examples thereof include polar solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, N, N-dimethylformamide, and acetonitrile, and a mixed solvent thereof. Of these, heptane and toluene are preferred. Furthermore, when these solvents are used in the reaction, it is desirable to carry out a treatment such as distillation or nitrogen substitution in advance. The reaction is carried out at a temperature ranging from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • a base such as triethylamine, diisopropylethylamine or the like to carry out the reaction.
  • the amount of the base to be added it is preferable to use at least one equivalent of the reactant represented by the above formula (II) or the above formula (III), which is used in excess.
  • a deprotection reaction may be carried out if necessary.
  • R 2 can be converted to those of a hydrogen atom.
  • Such a deprotection reaction can be performed according to a known method (for example, Calveley, M. J .; Tetrahedron, 20, 4609, 1987, Ho, PT .; Tetrahedron Letters, 1623, 1978).
  • the deprotecting agent include tetrabutylammonium fluoride, lithium tetrafluoroporate, pyridium-P-troen sulfonate and camphorsulfonic acid.
  • exomethylene compound represented by the above formula (II) is synthesized according to a known method (B. Fernandez et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 3173; J. Calverley et al., Chem. Lett., 1993, 3, 1845, A. Kutner et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 3450).
  • Preferred specific examples of the enepine compound represented by the above formula ( ⁇ ) used in the production method of the present invention include:
  • the chain compound represented by the above formula (UI) used in the production method of the present invention can be synthesized, for example, according to the following scheme 1.
  • Scheme 1 In the above scheme 1, represents a tri-C 7 alkyl) silyl group or a ( ⁇ -C 7 alkyl) di (( ⁇ - ⁇ aryl) silyl group. Preferred examples thereof include a trimethylsilyl group and a triethylsilyl group.
  • R 2 represents a protecting group which forms an acetal together with the oxygen atom to be bonded, and a methoxymethyl group, a methoxyxetoxymethyl group, and t-butyldimethylsilyl group, and t-butyldiphenylsilyl group. And a tetrahydrobiranyl group are preferred.
  • This manufacturing method can be performed as follows. That is, the hydroxyl group of a commercially available optically active ester compound (IV) is silyl protected in the presence of a base to obtain a compound (V).
  • a silylating agent triethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride, t-butyldiphenylsilyl chloride, triethylsilyl triflate, t-butyldimethylsilyl triflate and the like are preferably used.
  • the base a usual base such as triethylamine, 2,6-lutidine or imidazole is used.
  • the compound (V) is reduced with a hydride reducing agent to obtain the alcohol (VI).
  • a hydride reducing agent lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride, and the like are preferable.
  • the generated hydroxyl group is oxidized with dimethyl sulfoxide / oxalyl chloride TPAP (tetrapropylammonium pentalate) ZN-methylmorpholine-N-oxide or the like to obtain an aldehyde (VII).
  • TPAP tetrapropylammonium pentalate
  • ZN-methylmorpholine-N-oxide or the like to obtain an aldehyde (VII).
  • the reaction is carried out to obtain a methylene compound (VIII).
  • the double bond is converted to an epoxide compound (IX) using a peroxide reagent such as hydrogen peroxide or metachloroperbenzoic acid, and then reacted with an acetylene derivative shown in the scheme in the presence of a base such as alkyllithium.
  • a peroxide reagent such as hydrogen peroxide or metachloroperbenzoic acid
  • an acetylene derivative shown in the scheme in the presence of a base such as alkyllithium.
  • Compound (X) is obtained.
  • Compound (X) is produced as a mixture (1: 1) of two diastereomers based on the stereoisomerism of the hydroxyl group, which can be easily separated and purified by ordinary separation operations such as column chromatography. Wear.
  • the configuration of the hydroxyl group of the separated diastereomer can be determined by measuring the MTPA ester of (R) — and (S) — and measuring i HNM R (Kusumi et al., Organic Synthesis Journal of the Chemical Society of Japan, 1996, 51, 462).
  • the desired en-yne compound represented by the above formula (III) can be produced optically pure. That is, the compound
  • the compound (XI) is obtained by protecting the hydroxyl group of (X) with acetal.
  • acetalizing agent methoxymethyl chloride, methoxetoxymethyl chloride, dihydroxypyran and the like are used.
  • fluoride reagent such as tetrabutylammonium fluoride
  • the generated primary hydroxyl group is converted to dimethyl sulfoxide / oxalyl chloride ⁇ TPA ⁇ (tetrapropylammonium pentapentenate).
  • -Methylmorpholine- Oxidized with N-oxide etc. to form aldehyde (XIII).
  • the aldehyde group is reacted with a vinyl Grignard reagent to obtain a compound (XIV).
  • the desired enyne compound (III) can be obtained by removing the acetal protecting group at the 5-position hydroxyl group under acidic conditions.
  • This compound (III) is formed as a mixture (1: 1) of two diastereomers based on the stereoisomerism of the hydroxyl group at the 3-position, which can be easily separated and purified by ordinary separation operations such as column chromatography. You.
  • the configuration of the hydroxyl group of the separated diastereomer can be determined by converting each of them into an acetonide formed by a hydroxyl group at the 3- or 5-position and measuring 13 C NMR (Rychnovsky, SD; J. Org. Chem., 1993, 58, 3511). Furthermore, it can lead to a protected silyl group at the 3- or 5-position hydroxyl group, if necessary.
  • silylating agent used herein examples include trimethylsilyl chloride, triethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride, t-butyldiphenylsilyl chloride, triethylsilyl triflate, and t-butyldimethylsilyl triflate.
  • a flat base or the like is preferably used, and a normal base such as triethylamine, 2,6-lutidine or imidazole is used as the base.
  • reaction conditions such as the solvent and the reaction temperature in each reaction step of the above reaction formula, conditions usually used for each reaction are applied.
  • the steric configuration of the 4-position methyl group of the desired en-yne compound (III) is derived from the optically active ester compound (IV) used as the starting material, and in this synthesis route, This configuration is maintained throughout the reaction.
  • optically active S. ether compound (IV) used as the starting material by employing consistent reaction to maintain its configuration, key intermediates of vitamin D 3 compounds synthesized (III) optically pure Can be manufactured.
  • TBDPSC 1 is t-butyldiphenylsilyl chloride
  • DIBAL-H is diisobutylaluminum hydride
  • TPAP is tetrapropylammonium pentalutenate
  • NMO is N-methylmorpholine-N-oxide
  • mC PBA Is metaclo-perbenzoic acid
  • MT PAC 1 is hymethoxy-hyr — (trifluoromethyl) phenylacetyl chloride
  • DMAP is 4-dimethylaminopyridine
  • DHP is dihydroxypyran
  • T sOH is tosylic acid
  • TBAF stands for tetrabutylammonium fluoride
  • TBS OTf stands for t-butyldimethylsilyl triflate
  • TBDPS stands for t-butyldiphenylsilyl group
  • TBS stands for t-butyldimethylsilyl group
  • THP
  • the (4R) series can be prepared by a similar production method using the compound (52) obtained in the above scheme 2, and the (4S) series can be used as a starting material in the following optically active ester compound ( It can be synthesized by a similar production method using 6).
  • Oxalyl chloride (0.56 ml, 6.30 mmo 1, 3 eq.) was added to dichloromethane solution (4 ml) of DMSO (0.92 ml, 12.5 mmo 1, 6 eq.). In addition, the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 1 hour under an argon atmosphere. A solution of compound (59) (44 O mg, 2.08 mmo 1) in dichloromethane (10 ml) was added to the resulting solution at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes. 3 N (3.2 ml, 24 mmo 1, 12 equivalents) was added, and the mixture was stirred at —78-0 ° C. for 1 hour.
  • 2,6-Lutidine (0.18 ml, 1.5 mmol, 4 equivalents) was added to a dichloromethane solution (5 ml) of the compound (22) (58 mg, 0.376 mmo 1). Then, TBS ⁇ Tf (0.34 ml, 1.5 mmol, 4 equivalents) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (10 g, 2% AcOEt-hexane) to obtain colorless oil (38) (141 mg, 98%). Was.
  • the obtained compound (80) was dissolved in 1 ml of methanol, added with CSA (ll mg, 1 equivalent), and allowed to react overnight at room temperature under an argon atmosphere.
  • the reaction solution was evaporated, purified water was added, and the mixture was extracted with AcOEt.
  • the extract was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Binding affinity for D 3 receptions evening one test compound is a dihydrazide mud carboxymethyl concentration which inhibits 50% binding of vitamin D 3 - [2 6, 2 7 - methyl-3 H] 1, 2 5 It was calculated and expressed as a relative intensity ratio when 1 / 25-dihydroxyvitamin D 3 was set to 100. The results are shown in the following table.
  • Compound VDR binding affinity Compound VDR binding affinity la, 25- (0H) 2 VD 3 100
  • the HL-60 cells used were purchased from a cell bank (Japanese Cancer Research Resource Bank, cell number: JCRB085). Cells were used as cryopreservation stocks to prevent changes in cell characteristics due to subculture, and those that had been thawed before starting the experiment and subculture started. The experiments were performed for one month to six months. For subculture, collect cells in suspension culture by centrifugation and add 1 Z to fresh culture solution.
  • NBT nitro blue tetrazolium
  • cytospin specimen was prepared. After air-drying, the cells were stained with Kernehichroth and the ratio of cells positive for NBT reduction activity was determined under a light microscope. The results are shown in the following table.
  • certain isomers have high affinity for vitamin D receptor and also for vitamin D binding protein,
  • the isomers show high affinity for the vitamin D receptor and low affinity for the vitamin D binding protein, indicating differences in affinity for both proteins. It can be used as a therapeutic.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

明 細 書 ビタミン13 3誘導体およびその製造法 技術分野
本発明は、 2位にメチル基を有する新規なピタミン13 3誘導体お よびその製造法に関する。 さらに詳細には、 骨粗鬆症の治療薬とし て有用な 1 、 2 5 —ジヒ ドロキシー 2 —メチルビタミン D 3誘導体 およびその製造法に関する。 背景技術
活性型ビタミン13 3が生体内のカルシウムゃリ ン酸塩などの代謝 を制御する物質として、 極めて重要な働きをすることは、 今までに 特許公報や一般の科学文献を通じて広く認知されている。 また、 種々のビタミン D誘導体が、 骨粗鬆症やクル病をばじめとするビ夕 ミン D代謝異常症に対する治療薬として用いられていることも周知 の事実である。
さらに、 カルシウム調節作用やその他ビタミン D 3にみられる 種々の生物活性は、 ビタミン Dレセプ夕一への結合親和性とビタミ ン D結合蛋白への結合親和性の差異によってさまざまな作用選択性 が発現しているためと解釈する報告もなされている。
公知の 2位置換ビタミン0 3誘導体としては、 1位の水酸基が α 配位であり、 2位に i3配位の置換基 （無置換もしくは末端が水酸基 で置換された（：ェ - C 6の直鎖状アルキル基、 末端が水酸基で置換 されたじェ一 C 6の直鎖状アルキルォキシ基、 。ェ一 C 5のアルケニ ル基、 または水酸基） をもつ 1 、 2 5 —ジヒドロキシビタミン D 3 誘導体が報告されている （小林ら、 日本薬学会第 1 1 6年会 （ 1 9 9 6 ) 、 講演要旨要旨集 3 、 p 8 8 ) 。 また、 1位の水酸基がひ配位であり、 かつ 2位にひ配位の置換基 ( 3 —ヒ ドロキシプロピル基または 3 —フルォロプロピル基） をも つ 1 、 2 5 —ジヒ ドロキシビタミン D 3誘導体が知られている （Po s ne r, H.， J. Org. Ch em. , 1 99 5, 60, 46 1 7) 。
さらに、 1 、 2 5 —ジヒ ドロキシ一 2 —メチルビタミン D 3誘導 体について、 その 1位、 2位、 および 3位の不斉炭素に関する他の 立体異性体についての研究も報告されている （枚ら、 日本薬学会第 1 1 6年会 （ 1 9 9 6 ) 、 講演要旨要旨集 2 、 p 9 ) 。
しかしながら、 1 、 2 5 —ジヒ ドロキシ一 2 —メチルビタミン D 3誘導体のうち、 2 0位の炭素原子に関する立体配置については、 天然のものと異なる立体異性体 （ 2 O S体） は知られていない。 し たがって、 かかる 2 0位の炭素原子に関する立体配置が、 ビタミン Dレセプターへの結合親和性、 ビタミン D結合蛋白への結合親和性. その他前記の各種生物活性にいかなる影響を与えるのかも、 これま で知られていない。
なお、 2位置換ビタミン0 3誘導体の製造法も上記文献に示され ているカ^ いずれも 1位、 2位、 および 3位の不斉炭素についての 立体異性体のうち、 ある特定の組合せの異性体を製造できるのみで あり、 随意の組合せの異性体を効率的に製造できる方法は示されて いない。
近年、 下記一般式 （Π ' )
Figure imgf000004_0001
[式中、 Xは臭素原子またはヨウ素原子を表す。 ] で表されるェキソメチレン化合物と、 下記一般式 （1 '）
Figure imgf000005_0001
[式中、 R 3および R 4はそれぞれ独立に、 水素原子またはトリ （C 一 C 7炭化水素） シリル基を表す。 ]
で表されるェンーィン化合物を反応させることにより活性型ビ夕ミ ン03を合成する新規な方法が発表された （Trost, B. M. ； J. Am. Chem. Soc. , 1992, _Π 4, 9836) 。 しかし、 4位にメチル基のよう な置換基があるェンーィン化合物を用いた例は知られていない。 発明の開示
本発明の目的は、 生物活性を有する新規な 1 、 2 5—ジヒドロキ シ— 2—メチルビ夕ミン D 3誘導体およびその製造法を提供するこ とにある。
本発明によれば、 本発明の上記目的は、 第一に下記一般式 （ I )
Figure imgf000006_0001
[式中、 R iおよび R 2はそれぞれ独立に、 水素原子またはトリ
(C^— C 7アルキル） シリル基を表す。 ここで、 1位、 2位、 お よび 3位の不斉炭素についての立体配置は、 それぞれ独立に、 ひ配 位または β配位である。 ]
で表される 1 , 2 5—ジヒドロキシー 2 —メチルビタミン D 3誘導 体によって達成される。
すなわち、 本発明のビタミン D 3誘導体には、 その 1位、 2位、 および 3位についての立体配置が、 それぞれ
( 1 ) α配位、 ひ配位、 α配位の組合せ
( 2 ) α配位、 ひ配位、 j3配位の組合せ
( 3 ) ひ配位、 /3配位、 α配位の組合せ
( 4 ) α配位、 /3配位、 ）3配位の組合せ
( 5 ) )3配位、 ひ配位、 ひ配位の組合せ
( 6 ) 0配位、 α配位、 ]3配位の組合せ
( 7 ) j8配位、 ）3配位、 ひ配位の組合せ
( 8 ) /3配位、 /3配位、 ）3配位の組合せ
である 8種類のものがいずれも含まれる。 さらに、 これら 8種類の 立体異性体のうちのいずれかのもの複数を任意の割合で含有する混 合物も本発明の範囲に含まれる。 なお、 ビタミン D類についての立体配置の表記法は慣例によった, すなわち、 1位、 2位、 3位に用いられる 「 ひ配位」 とは紙面の上 方からの結合を意味し、 「 ]3配位」 とは紙面の下方からの結合を意 味する。
また、 本発明によれば、 本発明の上記目的は、 第二に上記式
( I ) で表されるビタミン D 3誘導体の製造法により達成される。 すなわち、 下記一般式 （II)
Figure imgf000007_0001
[式中、 Xは臭素原子またはヨウ素原子を表す。 ]
で表されるェキソメチレン化合物と、 下記一般式 （ΙΠ)
Figure imgf000007_0002
[式中、 R 3および R4はそれぞれ独立に、 水素原子またはトリ （C i— C 炭化水素） シリル基を表す。 ]
で表されるェンーィン化合物とをパラジウム触媒の存在下に反応さ せ、 必要に応じてトリ 一 C 7炭化水素） シリル基を脱保護す ることによって、 上記式 （ I ) で表される 1 , 2 5—ジヒ ドロキシ 一 2メチルビタミン03誘導体を製造する方法である。 発明を実施するための最良の形態
本発明において、 トリ 一 c7アルキル） シリル基とは、 そ れぞれ独立な三つの直鎖状もしくは分枝状の C i一 C 7のアルキル 基によって置換されたシリル基をいい、 なかでも トリメチルシリル 基、 卜リエチルシリル基、 または t一プチルジメチルシリル基が好 ましい。
上記式 （ I ) で表される 1 , 2 5 —ジヒ ドロキシー 2 —メチルビ 夕ミン D 3誘導体の好適な具体例としては、
( 2 0 S ) 一 1 ひ 、 2 5 —ジヒ ドロキシ一 2 )3 —メチルー 3 )3 —ビ 夕ミン D 3…… ( 6 8 )
( 2 O S ) — 1 )3、 2 5 —ジヒ ドロキシー 2 )3 —メチルー 3 )3—ビ 夕ミン D 3…… ( 6 9 )
( 2 0 S ) 一 1 ひ 、 2 5 —ジヒ ドロキシ— 2 i3 —メチルー 3 ひービ 夕ミン D 3…… ( 7 0 )
( 2 0 S ) 一 1 /3、 2 5 —ジヒ ドロキシー 2 j3 —メチルー 3 α—ビ 夕ミン D 3…… （ 7 1 )
( 2 O S ) — 1 α、 2 5 —ジヒ ドロキシ一 2 ひーメチルー 3 )3—ビ 夕ミン D 3…… ( 7 2 )
( 2 0 S ) 一 1 )3、 2 5 —ジヒ ドロキシー 2 ひーメチルー 3 3 —ビ タミン D 3…… （ 7 3 )
( 2 0 S ) - l , 2 5 —ジヒ ドロキシ一 2 ひ 一メチル一 3 ο;—ビ 夕ミン D 3…… ( 7 4 )
( 2 0 S ) — 1 )3、 2 5 —ジヒ ドロキシー 2 ひ 一メチルー 3 ひービ 夕ミン D 3…… ( 7 5 )
( 2 0 S ) — 1 ひ 、 2 5 —ジヒ ドロキシ一 2 ι3 —メチル一 3 |3 —ビ 夕ミン D 3— 1、 3 —ビス （トリメチルシリル） エーテル…… ( 7 6 ) ( 2 O S ) — l j3、 2 5 —ジヒ ドロキシ一 2 ;3 —メチルー 3 /3 —ビ 夕ミン D 3— 1 、 3 —ビス （トリメチルシリル） エーテル…… ( 7
7 )
( 2 0 S ) 一 1 ひ 、 2 5 —ジヒ ドロキシー 2 /3 —メチル一 3 ひービ 夕ミン D 3— 1 、 3 _ビス （トリメチルシリル） エーテル…… ( 7
8 )
( 2 0 S ) 一 1 /3、 2 5 —ジヒ ドロキシー 2 0 —メチル一 3 ひービ 夕ミン D 3— 1 、 3 —ビス （トリメチルシリル） エーテル…… （ 7
9 )
( 2 0 S ) - 1 α , 2 5 —ジヒ ド ロキシー 2 ひ 一メチル— 3 i3 —ビ 夕ミン D 3— 1 、 3 —ビス （卜リメチルシリル） エーテル…… （ 8 0 )
( 2 0 S ) 一 1 β 2 5 —ジヒ ドロキシ— 2 α —メチル— 3 j3 —ビ 夕ミン D 3— 1 、 3 —ビス （トリメチルシリル） エーテル…… （ 8 1 )
( 2 0 S ) 一 1 ひ 、 2 5 —ジヒドロキシー 2 α —メチル一 3 ひービ 夕ミン D 3 _ l 、 3 —ビス （トリメチルシリル） エーテル…… （ 8 2 )
( 2 0 S ) 一 1 )3、 2 5 —ジヒ ドロキシ— 2 α —メチル— 3 ひ —ピ 夕ミン D 3— 1 、 3 —ビス （トリメチルシリル） エーテル…… （ 8 3 )
( 2 0 S ) — 1 α、 2 5 —ジヒドロキシ一 2 i3 —メチル一 3 )3 —ビ 夕ミン D 3 _ l 、 3 —ビス （ t —プチルジメチルシリル） エーテル …… （ 8 4 )
( 2 0 S ) 一 1 /3、 2 5 —ジヒ ドロキシ— 2 /3 —メチルー 3 /3 —ビ 夕ミン D 3— 1 、 3 —ビス （ t —プチルジメチルシリル） エーテル …… （ 8 5 ) ( 2 0 S ) 一 1 ひ 、 2 5—ジヒ ドロキシー —メチル一 3 α—ビ タミン1 3— 1、 3—ビス （ t 一プチルジメチルシリル） エーテル …… ( 8 6 )
( 2 0 S ) — l i3、 2 5—ジヒ ドロキシ一 2 /3—メチル _ 3 ひービ 夕ミン D 3 _ l、 3—ビス （ t ーブチルジメチルシリル） エーテル …… ( 8 7 )
( 2 0 S ) - 1 α , 2 5—ジヒ ドロキシ一 2 ひーメチルー 3 jS—ビ 夕ミン D 3— 1、 3—ビス （ t 一プチルジメチルシリル） ェ一テル …… （ 8 8 )
( 2 0 S ) — 1 /3、 2 5—ジヒ ドロキシ一 2 α—メチル一 3 i3—ビ 夕ミン D 3— 1、 3—ビス （ t —ブチルジメチルシリル） エーテル …… （ 8 9 )
( 2 0 S ) 一 1 ひ 、 2 5—ジヒ ドロキシー 2 ひーメチル一 3 ひ 一ビ 夕ミン D 3— 1、 3—ビス （ t —ブチルジメチルシリル） ェ一テル …… ( 9 0 )
( 2 0 S ) 一 1 )3、 2 5—ジヒ ドロキシ一 2 α—メチル一 3 α—ビ タミ D 3— 1、 3—ビス （ t ーブチルジメチルシリル） エーテル …… （ 9 1 )
等が挙げられる。
また、 上記式 （ I ) で表されるビタミン D 3誘導体の製造法にお いて、 出発原料である上記式 （III) で表されるェンーイン化合物 は、 その 3位、 4位、 および 5位の不斉炭素に由来するすべての立 体異性体、 もしくはそれらの任意の割合の混合物であってもよいが、 反応中それらの立体配置は保存され、 対応する立体配置を有する 1 , 2 5—ジヒ ドロキシー 2 _メチルビ夕ミン D 3誘導体が生成される。 本製造法に用いるパラジウム触媒とは、 0価または 2価の有機パ ラジゥム化合物および三置換リ ン化合物を組み合わせたものである そのような有機パラジウム化合物としては、 テトラキス （トリ フエ ニルホスフィ ン） パラジウム、 卜リス （ジベンジリデンァセ ト パラジウム、 卜リス （ジベンジリデンアセ トン） パラジウムクロ口 ホルム、 酢酸パラジウム等が挙げられる。 また、 三置換リ ン化合物 としては、 例えばトリ フエニルホスフィ ン、 トリブチルホスフィ ン 等が挙げられる。 両者を組み合わせたパラジウム触媒としては、 卜 リス （ジベンジリデンアセ トン） パラジウムおよびトリフエニルホ スフイ ン、 トリス （ジベンジリデンアセトン） パラジウムクロロホ ルムおよびトリフエニルホスフィ ンが好ましく、 その混合比は 1 ： 1 - 1 : 1 0が好ましい。
ここで、 上記式 （II) で表されるェキソメチレン化合物と、 上記 式 （III) で表されるェンーイン化合物とのモル比は 1 ： 5— 5 ： 1の範囲で行う ことが望ましい。 また、 パラジウム触媒はェキソメ チレン化合物に対して 0. 1 — 1 0 0モル％、 好ましくは 1 — 2 0 モル％の範囲で使用される。
また、 上記式 （II) で表されるェキソメチレン化合物と、 上記式 (III) で表されるェンーイン化合物との反応において、 反応溶媒 はへキサン、 ヘプタン、 トルエン等の非極性系溶媒、 ジェチルエー テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタンや N、 N—ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニ卜リル等の極性系溶媒、 また はこれらの混合溶媒が挙げられる。 このなかでも、 ヘプタン、 トル ェンが望ましい。 さらに、 これらの溶媒を反応に使用する際、 あら かじめ蒸留や窒素置換などの処理を行う ことが望ましい。 反応は室 温から上記溶媒の沸点までの範囲で行う。
さらに、 反応系中に生成するハロゲン化水素等の酸を捕捉するた めに、 例えば、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等 の塩基を加えて反応させることが好ましい。 加える塩基の量として は、 上記式 （II) あるいは上記式 （III) で表される反応物のうち、 過剰に用いられる方に対して 1 当量以上使用することが好ましい。 上記反応によって得られる上記式 （ I ) のビタミン D 3誘導体の うち および R 2がトリ （じェ— C 7アルキル） シリル基を表すも のは、 さらに必要に応じて脱保護反応を行う ことによって、 お よび R 2が水素原子のものに変換できる。
かかる脱保護反応としては、 公知の方法 （例えば、 Calveley, M. J. ； Tetrahedron, 20, 4609, 1987、 Ho, P. T. ； Tetrahedron Let ters, 1623, 1978) に準じて行う ことができる。 その場合の脱保護 剤としては、 例えばテトラプチルアンモニゥムフロリ ド、 リチウム テトラフルォロポレート、 ピリジゥム一 P— トロエンスルホネート あるいはカンフアースルホン酸等を挙げることができる。
なお、 上記式 （II) で表されるェキソメチレン化合物は、 公知の 方法に準じて合成される （B. Fernandezら、 J. Org. Chem. , 1992, 57, 3173、 . J. Calverleyら、 Chem. Lett. , 1993, 3, 1845、 A. Kutnerら、 J. Org. Chem. , 1988, 53, 3450) 。
本発明の製造方法に用いられる上記式 （ΙίΙ) で表されるェンー ィン化合物の好適な具体例としては、
( 3 R , 4 R, 5 R) 一 3、 5 —ジヒ ドロキシ— 4—メチルー 1 — ォクテン一 7 —ィン…… ( 2 2 )
( 3 S , 4 R, 5 R ) 一 3、 5 —ジヒ ドロキシ— 4—メチルー 1 — ォクテン一 7 —イン…… ( 2 3 )
( 3 R, 4 R, 5 S ) 一 3、 5 —ジヒ ドロキシー 4—メチルー 1 — ォクテン一 7 —ィン…… （ 2 4)
( 3 S , 4 R, 5 S ) 一 3、 5 —ジヒ ドロキシ _ 4—メチルー 1 — ォクテン一 7 —ィン…… ( 2 5 )
( 3 R , 4 S , 5 R) — 3、 5 —ジヒ ドロキシ— 4 —メチルー 1 一 ォクテン一 7 —イン…… ( 2 6 )
( 3 S , 4 S , 5 R ) 一 3、 5 —ジヒ ドロキシー 4 ーメチルー 1 — ォクテン一 7 —ィ ン…… ( 2 7 ) ( 3 R , 4 S : 5 S ) - 3、 5 —ジヒドロキシー 4一メチル ォクテン一 7 ィン…… ( 2 8 )
( 3 S , 4 S： 5 S ) - 3、 5 -ジヒドロキシー 4ーメチル— 1 ォクテン一 7 ィン…… ( 2 9 )
( 3 R、 4 R 5 R) - 3、 5 -ビス （卜リメチルシリルォキシ） - 4ーメチル 1 —ォクテン— 7 一イン… - ( 3 0 )
( 3 S、 4 R 5 R) - 3、 5 -ビス （卜 Jメチルシリルォキシ） - 4—メチル 1 —ォクテン一 7 一イン… ·· ( 3 1 )
( 3 R、 4 R . 5 S ) - 3、 5 -ビス （卜 ')メチルシリルォキシ） — 4一メチル 1 ーォクテン一 7 一イン… ( 3 2 )
( 3 S、 4 R . 5 S ) - 3、 5 —ビス （卜 リメチルシリルォキシ） - 4 -メチル 1 —ォクテン— 7 一イン… ( 3 3 )
( 3 R、 4 S . 5 R) - 3、 5 -ビス （卜 ')メチルシリルォキシ） 一 4一メチル 1 ーォクテン一 7 一イン… ( 3 4)
( 3 S、 4 S . 5 R) — 3、 5 -ビス （卜 Jメチルシリルォキシ） - 4—メチル 1 —ォクテン一 7 一イン… ( 3 5 )
( 3 R、 4 S . 5 S ) - 3、 5 -ビス （卜 リメチルシリルォキシ） _ 4ーメチル 1 —ォクテン— 7 一イン… ( 3 6 )
( 3 S、 4 S . 5 S ) .- 3、 5 —ビス （卜 Jメチルシリ
一 4一メチル 1 ーォクテン— 7 一イン… ( 3 7 )
( 3 R、 4 R . 5 R) - 3、 5 —ビス （ t 一プチルジメチルシリル ォキシ） 一 4 メチルー 1 ーォクテン一 7—イン…… ( 3 8 ) ( 3 S、 4 R . 5 R) - 3、 5 —ビス （ t —プチルジメチルシリル . - 4 メチルー 1 —ォクテン一 7—イン…… ( 3 9 )
( 3 R、 4 R . 5 S ) — 3、 5 -ビス （ t 一プチルジメチルシリル ォキシ） 一 4 メチルー 1 —ォクテン— トイン…… （ 4 0 )
( 3 S、 4 R . 5 S ) - 3、 5 -ビス （ t 一ブチルジメチルシリル ォキシ） 一 4 メチルー 1 _ォクテン— 7 —イン…… （ 4 1 ) ( 3 R、 4 S、 5 R) 一 3、 5 —ビス （ t —プチルジメチルシリル ォキシ） — 4—メチルー 1 —ォクテン— 7 —イン…… ( 4 2 )
( 3 S、 4 S、 5 R) — 3、 5 _ビス （ （； 一プチルジメチルシリル ォキシ） — 4ーメチルー 1 —ォクテン一 7 —イン…… (4 3 ) ( 3 尺、 4 3、 5 3 ) — 3、 5 —ビス （ t 一プチルジメチルシリル ォキシ） — 4—メチルー 1 —ォクテン— 7 _イン…… ( 4 4 )
( 3 S、 4 S、 5 S ) 一 3、 5 —ビス （ t —ブチルジメチルシリル ォキシ） — 4ーメチルー 1 —ォクテン一 7 —イ ン…… (4 5 ) 等が挙げられる。
本発明の製造方法で用いられる上記式 （UI) で表されるェンー イン化合物は、 例えば以下のスキーム 1 に従って合成できる。
Figure imgf000015_0001
酸化 OHC. wittig反応
、OR, エポキシ化 ク Y 、。R,
(V I I (V I I I )
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
スキーム 1 上記スキーム 1 において、 はトリ 一 C 7アルキル） シ リル基もしくは （ ^— C 7アルキル） ジ （（^ーじ ^ァリール） シリル基を表すが、 好適な例としては卜リメチルシリル基、 卜リエ チルシリル基、 t 一プチルジメチルシリル基、 t —プチルジフエ二 ルシリル基が挙げられる。 また、 R 2は結合する酸素原子と共に ァセタールを形成する保護基を表すが、 メ 卜キシメチル基、 メ トキ シェトキシメチル基、 テトラヒ ドロビラニル基が好適である。
この製造方法は以下のようにして実施できる。 すなわち、 市販の 光学活性エステル化合物 （IV) の水酸基を、 塩基存在下にシリル保 護して化合物 （V) を得る。 ここでシリル化剤としては、 トリェチ ルシリルクロリ ド、 t 一ブチルジメチルシリルクロリ ド、 t ーブチ ルジフエニルシリルクロリ ド、 トリェチルシリルトリフラー卜、 t -プチルジメチルシリルトリ フラート等が好ましく用いられる。 ま た、 塩基としてはトリエチルァミン、 2、 6 —ルチジン、 イミダゾ ール等通常の塩基が用いられる。
次いで化合物 （V) をヒ ドリ ド還元剤で還元しアルコール （VI) を得る。 ヒ ドリ ド還元剤としては、 水素化リチウムアルミニウムや 水素化ジィソブチルアルミニウム等が好ましい。 さらに生成した水 酸基をジメチルスルホキシド /ォキザリルクロリ ドゃ T P A P (テ トラプロピルアンモニゥムペンタルテナー 卜） ZN—メチルモルホ リン— N—ォキシド等で酸化してアルデヒ ド （VII) とし、 続いて 通常の Wittig反応を行ってメチレン化体 （VIII) を得る。
次いで二重結合を過酸化水素やメタクロロ過安息香酸等の過酸化試 薬を用いてエポキシド化合物 （IX) とした後、 スキームに示すァセ チレン誘導体とアルキルリチウム等の塩基存在下に反応させ、 化合 物 （X) を得る。 化合物 （X) は水酸基の立体異性に基づく 2種の ジァステレオマーの混合物 （ 1 ： 1 ) として生成するが、 これらは カラムクロマ トグラフィ等の通常の分離操作で容易に分離 · 精製で きる。 また、 分離したジァステレオマーの水酸基の立体配置は、 そ れぞれ （R) —と （S) —の MT P Aエステルとし、 i HNM Rを 測定することで決定することができる （楠見ら、 有機合成化学協会 誌、 1 9 9 6、 5 1、 4 6 2 ) 。
さらに、 分離された化合物 （X) をそれぞれ以下の反応に付すこ とによって、 目的とする上記式 （III) で表されるェン—イン化合 物を光学的に純粋に製造することができる。 すなわち、 化合物
(X) の水酸基をァセタールで保護し、 化合物 （XI) を得る。 ァセ タール化剤としては、 メ トキシメチルクロリ ド、 メ トキシェトキシ メチルクロリ ド、 ジヒ ドロピラン等が用いられる。 次いで、 テトラ プチルアンモニゥムフルオリ ド等のフルオリ ド試薬により脱シリル 化し化合物 （ΧΙί) とした後、 生成した 1級水酸基をジメチルスル ホキシド/ォキザリルクロリ ドゃ T P A Ρ (テトラプロピルアンモ ニゥムペンタルテナート） —メチルモルホリ ン— N—ォキシド 等で酸化して、 アルデヒ ド （XIII) とする。 さらに、 このアルデヒ ド基に対してビニルグリニャール試薬を反応させ、 化合物 （XIV) を得る。 最後に、 5位水酸基のァセタール保護基を酸性条件下で除 去することで、 目的とするェン—イン化合物 （III) を得ることが できる。
この化合物 （III) は 3位の水酸基の立体異性に基づく 2種のジ ァステレオマーの混合物 （ 1 ： 1 ) として生成するが、 これらは力 ラムクロマ トグラフィ等の通常の分離操作で容易に分離 · 精製でき る。 また、 分離したジァステレオマーの水酸基の立体配置は、 それ ぞれを 3、 5位水酸基によるァセトニドに変換し、 1 3 C NMRを 測定することで決定することができる （Rychnovsky, S. D. ； J. Or g. Chem. , 1993, 58, 3511 ) 。 さらに、 必要に応じて 3、 5位水酸 基のシリル保護体に導く ことができる。 ここで用いるシリル化剤としては、 トリメチルシリルクロリ ド、 卜リェチルシリルク口リ ド、 t 一ブチルジメチルシリルクロリ ド、 t 一プチルジフエニルシリルクロリ ド、 トリェチルシリルトリ フラ ート、 t —プチルジメチルシリルトリフラ一卜等が好ましく用いら れ、 また塩基としては卜リエチルァミン、 2、 6—ルチジン、 イミ ダゾ一ル等通常の塩基が用いられる。 上記反応式の各反応工程にお ける溶媒、 反応温度等の反応条件は、 それぞれの反応に通常用いら れる条件が適用される。
この製造方法においては、 目的とするェンーイン化合物 （III) の 4位メチル基の立体配置は ,出発原料に用いた光学活性エステル化 合物 （IV) に由来しており、 本合成ルートにおいては全反応を通し てこの立体配置が保持される。 すなわち、 出発原料に光学活性エス テル化合物 （IV) を用い、 その立体配置を維持する反応を一貫して 採用することにより、 ビタミン D 3類合成の重要中間体 （III) を 光学的に純粋に製造することができる。
本法による光学的に純粋なェンーイン化合物製造の 1例として、 ( 3 R、 4 R、 5 R) 一 3、 5—ビス （ t —ブチルジメチルシリル ォキシ） _ 4ーメチルー 1 ーォクテン— 7—イン （ 3 8 ) および ( 3 S、 4 R、 5 R) 一 3、 5—ビス （ t —ブチルジメチルシリル ォキシ） — 4—メチル— 1 ーォクテン— 7—イン （ 3 9 ) の合成法 を下記スキーム 2およびスキーム 3に示す。
TBDPSC1
MeOつ C Imidazole Me02C
OH " OTBDPS
Figure imgf000019_0001
(46) (47) (48)
TPAP Ph3P+CH3Br- NMO OHC BuLi mCPBA
OTBDPS
Figure imgf000019_0002
(49) (50)
Figure imgf000019_0003
(R)-MTPAエステル （54) (R)- MTPAエステル （56) (S)-MTPAエステル （55) (S)- MTPAエステル （57)
スキーム 2
Figure imgf000020_0001
(53) (58) (59)
Figure imgf000020_0002
(60) (61)
Figure imgf000020_0003
(22) (23)
TBSOTf TBSOTf
2,6-Lutidine 2,6-Lutidine
Figure imgf000020_0004
(38) (39)
Figure imgf000020_0005
スキーム 3 [上記スキーム中、 T B D P S C 1 は t 一ブチルジフエニルシリル クロリ ド、 D I B A L— Hは水素化ジイソブチルアルミニウム、 T P A Pはテトラプロピルアンモニゥムペンタルテナ一 卜、 NMOは N—メチルモルホリ ンー N _ォキシド、 mC P B Aはメタクロ口過 安息香酸、 MT P A C 1 はひーメ トキシ— ひ — （トリフルォロメチ ル） フエニルァセチルクロリ ド、 D M A Pは 4—ジメチルアミ ノ ピ リジン、 D H Pはジヒ ドロピラン、 T s O Hはトシル酸、 T B A F はテトラプチルアンモニゥムフルオリ ド、 T B S OT f は t 一プチ ルジメチルシリル卜リフラ一トを表し、 T B D P Sは t 一ブチルジ フエニルシリル基、 T B Sは t —プチルジメチルシリル基、 TH P はテトラヒ ドロピラニル基を表す。 ]
この例のほか、 例えば （4 R、 5 S ) シリーズは上記スキーム 2 で得られる化合物 （ 5 2 ) を用いた同様な製造法により、 （4 S ) シリーズは出発原料に下記光学活性エステル化合物 （ 6 4) を用い た同様な製造法により合成することができる。
Figure imgf000021_0001
(64)
実施例
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明 はそれらの実施例に限定されるものではない。
はじめに、 本発明化合物の合成中間体たる前記式 （III) の化合 物の調製方法を参考例として述べる。
[参考例 1 ]
メチルー （S) - 3 - ( t 一プチルジフエニルシリルォキシ） 一 2 一メチルプロピオナー卜 （ 4 7 ) の合成
MeOつ C、
2 、OTBDPS
Figure imgf000022_0001
(46) (47)
アルゴン雰囲気下、 メチル— （ S) — 3 —ヒ ドロキシー 2 —メチ ルプロピオナ一ト （4 6 ) ( 1. 9 m l , 2. O g , 1 6. 9 mm o 1 ) をジクロロメタン 1 0 O m l に溶解し、 イミダゾ一ル （ 2. 3 g , 3 2. 5 mm o l ) 、 T B D P S C l ( 4. 3 m l , 1 6. 9 mm o 1 ) を加え、 5分間撹拌した。 H2〇を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 粗生成物をカラムクロマ トダラ フィ （ 6 0 g， 2 % A c O E t —へキサン） で精製し、 無色油状の ( 4 7 ) ( 6. 5 g , q u a n t ) を得た。
'HNMR (400MHz, CDC13/TMS) δ ：
1.04 (9Η, s) , 1. 15 (3Η, d, J = 7. OHz) , 2.72 (1H, dquin, J = 5.8, 7.0Hz) , 3.67 (3H, s) , 3.73 (1H, dd, J = 6.4, 9.8Hz) , 3.83 (1H, dd, J = 9.8, 6.4 Hz), 7.35-7.44 (6H, m) , 7.64-7.68 (4H, m)
Sm/z325 ( +-Me- e) , 299 (M -tBu) [参考例 2 ]
(R) - 3 - ( t —ブチルジフエニルシリルォキシ） 一 2 —メチル プロパノール （4 8 ) の合成
Figure imgf000023_0001
(47) (48)
アルゴン雰囲気下、 メチル— （S ) — 3 — ( t —プチルジフエ二 ルシリルォキシ） — 2 —メチルプロピオナ一ト （4 7 ) ( 1. 0 g , 2. 7 mm o 1 ) を乾燥トルエン 5 0 m l に溶解し、 0 °Cで 1 M D I B AL— H /へキサン （ 5. 7 m l , 5. 7 mm o l ) を加えて 1 5分間撹拌し、 室温に戻して 4 5分間撹拌した。 反応液に酢酸ェ チルを加えて過剰の D I B A L—Hを分解し、 0. 5 N H C 1 で 反応液を抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 粗生成物をカラムクロマ トグラフィ （ 3 0 g, 4— 1 0 %A c O E t —へキサン） で精製し， 無色油状の （4 8 ) ( 9 6 8 m g , q u a n t ) を得た。
1誦 R (400MHz, CDCI3/TMS) 6 ：
0.83 (3Η, d, J-7.0Hz) , 1.06 (9H, s) , 1.99 (1H, ddddq, J = 4.6, 5.2, 6. 2, 7.0Hz), 2.58 (1H, bs) , 3.60 (1H, dd, J = 7.6, 10. 1Hz) , 3.97 (2H, d, J = 6.4Hz) , 3.72 (1H, dd, J=4.6, 10. 1Hz) , 7.37-7.46 (6H, m) , 7.67-7. 69 (4H, m)
MSm/z 328 (M+) , 271 ( +-tBu) [参考例 3 ] ( S ) 一 3 — ( t —ブチルジフエニルシリルォキシ） 一 2 —メチル プロパナール—（ 4 9 ) の合成
HO^^^OTBDPS ^ JH^ ^0TBDPS
(48) (49)
アルゴン雰囲気下 （R) — 3 — （ t —プチルジフエニルシリルォ キシ） 一 2 —メチルプロパノール （ 4 8 ) ( 7 2 5 m g , 2 . 2 m m o 1 ) を乾燥ジクロロメタン 4 0 m 1 に溶解し、 0 °Cで M S — 4 A ( 3 0 m g ) 、 N M O ( 8 6 2 m g , 1 1 . 1 mm o 1 ) 、 T P A P ( c a t ) を加えて 1 5分間撹拌し、 室温に戻して一晩撹拌し た。 つぎに H 20を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 これを酢酸ェチ ル層飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を 留去した。 粗生成物を力ラムクロマ トグラフィ （ 2 1 g， 4 % A c O E t —へキサン） で精製し、 無色油状の （ 4 9 ) ( 7 0 0 m g , 9 7 %) を得た。
'Η腦 R (400MHz, CDCI3/TMS) δ ：
1.04 (9Η, s) , 1. 10 (3Η, d, J = 7.0Hz) , 2. 56 (1H, ddddq, J = l. 3, 4. 8, 6. 1, 7.0Hz) , 3. 87 (2H, ddd, J=4. 8, 6. 1, 10.0Hz) , 7. 36-7.46 (6H, m) , 7.63-7. 67 (4H, m) , 9. 77 (1H, d, J = l. 5Hz)
MSm/z325 (M+-H) , 269 (M+-tBu) [参考例 4 ]
( S ) - 4 - ( t —ブチルジフエニルシリルォキシ） — 3 —メチル 一 1 一ブテン （ 5 0 ) の合成 °HC" ^OTBDPS ^ ^ ^OTBDPS (49) (50)
アルゴン雰囲気下、 P h 3 P + C H 3 B r — ( 2 . 2 g , 7 . 4 m m o l ) を T H F 1 5 m l に懸濁し、 0 °Cでブチルリチウム （ 5 . 2 m l , 9 . 3 mm o 1 ) を加え、 2 0分間撹拌した。 これを ( S ) — 3 — （ t 一プチルジフエニルシリルォキシ） 一 2 —メチル プロパナール （4 9 ) ( 1 . 2 g , 3 . 7 mm o 1 ) の TH F溶液 1 5 m 1 に 0 °Cで加え、 1 5分間撹拌し、 室温に戻して 4 5分間撹 ― 拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 溶媒を留去した。 粗生成物をカラムクロマトグラフィ （ 1 2 g , 2 % A c O E t _へキサン） で精製し、 無色油状の （ 5 0 ) ( 1 . 1 g , 9 2 %) を得た。
'HNMR (400MHz, CDC13/TMS) δ ：
1.03 (3Η, d, J = 7.0Hz) , 1.05 (9H, s) , 2. 39 (1H, ddq, J = 6. 0, 6. 7, 7. OH z)， 3.49 (1H, dd, J = 6. 7, 9. 7Hz) , 3. 57 (1H, dd, J = 6. 1, 9. 7Hz) , 5. 01 (3H, m) , 7. 35-7.44 (6H, m) , 7. 65-7. 68 (4H, m) , 9. 77 (1H, d, J = l. 5Hz) Sm/z 267 ( +-tBu)
[参考例 5 ]
( 3 S ) 一 4一 （ t 一プチルジフエニルシリルォキシ） 一 3—メチ ルー 1 一ブテンォキシド （ 5 1 ) の合成
Figure imgf000026_0001
アルゴン雰囲気下 （ 5 0 ) ( 1. O g, 3. 1 mm o 1 ) を乾燥 ジクロロメタン 2 5 m l に溶解し、 0 Cで mC P B A ( 1. 4 g, 7. 4 mm o 1 ) を加え、 1 5分間撹拌した。 これを室温に戻して さらに一晩撹拌した。 H2〇を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 この 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した 粗生成物をカラムクロマトグラフィ （ 3 0 g, 2 % E t 2〇—へキ サン） で精製し、 無色油状の （ 5 1 ) ( 1. l g， q u a n t ) を 得た。
'HNMR (400MHz, CDC13/TMS) δ ：
0.99 (3Η, d, J-6.8Hz) , 1.05 (5H, s) , 1.07 (4H, s) , 1.58 (1H, dtq, J = 5.
0, 6.7, 7.0Hz), 2.57 (4/9H, m) , 2.60 (8/9H, dd, J = 2.7, 5.0Hz), 2.
73 (4/9H, dd, J = 4.3, 5.0Hz), 2.76 (5/9H, dd, J = 4.3, 5.0Hz), 2.85 (5
/9H, ddd, J = 2.7, 4.3, 7.0Hz), 2.97 (4/9H, ddd, J = 2.7, 4, 3, 7.0Hz), 3.49 (1H, dd, J = 6.7, 9.7Hz) , 3.62 (1H, dd, J = 7.0, 9.7Hz) , 3.70 (1H, dd, J = 5.0, 9.7Hz), 4.02 (3H, m) , 7.39 (6H, m) , 7.67 (4H, m)
MSm/z283 (M+-tBu)
[参考例 6 ]
( 2 S , 3 S ) - 1 ( t 一プチルジフエニルシリルォキシ） 2 一メチル— 6 — 卜リメチルシリル一 5 —へキシン一 3 —オール （ 5
2 ) および （ 2 S , 3 R) 1 ( t ーブチルジフエニルシリルォ キシ） — 2 —メチル— 6 — 卜リメチルシリル— 5 —へキシン— 3 — オール （ 5 3 ) の合成
Figure imgf000027_0001
アルゴン雰囲気下、 ェチニル卜リメチルシラン （ 7 8 0 m l , 5. 0 mm o 1 ) を TH F 4 0 m l に溶解し、 0 °Cでプチルリチウム
( 4. 5 m l , 5. 0 mm o 1 ) を加え、 2 0分間撹拌した。 これ を一 7 8 °Cに冷却し、 ィ匕合物 （ 5 1 ) ( 1. 7 g , 5. 0 mm o
1 ) の TH F溶液 4 0 m 1 に加え、 B F 3 ' E t 2〇 （ 9. 5 m l , 5. 0 mm o 1 ) を加えて 1 5分間攪拌し、 室温に戻してからさら に 2時間撹拌した。 これに飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 この酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 粗生成物をカラム クロマ トグラフィ （ 5 1 g， 2 % E t 2 O—へキサン） で精製し、
( 5 2 ) ( 1. 2 g , 5 2 %) 、 ( 5 3 ) ( 1 . l g , 4 9 %) を いずれも無色油状物として得た。
( 5 2 )
1画 R (400MHz, CDCI3/TMS) 6 ：
0. 14 (9Η, s) , 1.00 (3Η, d, J = 7.0Hz) , 1.06 (9H, s) , 1.92-1.99 (1H, m) , 2.42 (1H, dd, J = 7.0, 10. 1Hz) , 2.50 (1H, dd, J = 6.7, 10. 1Hz) , 2.84
(1H, d, J = 3.1Hz) , 3.67 (1H, dd, J = 6.4, 10.2Hz) , 3.75 (1H, dd, J = 4.2, 10.2Hz), 3.79 (1H, dd, J-4.3, 10.4Hz) , 7.37-7.46 (6H, m) , 7.65-7.
68 (4H, m)
MSm/z381 (M+-tBu) , 269 (M十- Me - 2Ph) , 239 ( +-2Ph-3Me)
( 5 3 )
'HNMR (400MHz, CDC13/TMS) δ ：
0. 15 (9H, s) , 0.91 (3H, d, J = 7. 1Hz) , 1.07 (9H, s) , 1.93- 1.99 (1 H, m) , 2.46 (1H, dd, J = 6.4, 10.6Hz) , 2.54 (1H, dd, J = 6.4, 10.6Hz) , 2.84 (1H, d, J = 3.1Hz) , 3.67 (1H, dd, J = 6.4, 10.4Hz) , 3.74-3.76 (1H, m) , 3.79 (1H, dd, J = 4.3, 10.4Hz) , 7.37-7.46 (6H, m) , 7.65-7.68 (4H, m) MSm/z423 (M+- e) , 365 (M+-T S) ,
308 (M+-TMS-tBu)
[参考例 7 ]
MT P Aエステルの合成 （アルコール （X) の絶対構造の決定） アルゴン雰囲気下、 上記アルコールをそれぞれ乾燥ジクロロメ夕 ンに溶解し、 DMA P ( 2当量） 、 （R) —もしくは （S ) — MT P A C 1 ( 2当量） を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液をその まま T L C ( 1 0 % A c O E t —へキサン） で精製し、 MT P Aェ ステルを得た。 化合物 （ 5 2 ) から化合物 （ 5 4 ) ( 5 5 ) の合成
Figure imgf000028_0001
(52) (R)-MTPAエステル （54)
(S)-MTPAエステル （55)
( 5 4 ) ( R)
収率 ： 3 0 % (無色オイル） 'HNMR (400MHz, CDC13/T S) <5 ：
0. 12 (9H, s) , 0.80 (3H, d, J = 6.7Hz) , 1.06 (9H, s) , 2. 17 (1H, q, J = 6.7H z) , 2.68 (1H, t, J = 6.7Hz) , 3.41 (2H, dd, J = 3.0, 10.3Hz) , 3.58 (3H, s) , 5.46 (1H, dd, J = 6.1, 10.3Hz) , 7.28-7.46 (9H, m) , 7.49-7.55 (2H, m) , 7.61-7.65 (4H, in)
( 5 5 ) ( S )
収率 ： 2 5 % (無色オイル）
'HNMR (400MHz, CDC13/T S) δ ：
0.12 (9H, s) , 0.86 (3H, d, J = 7. OHz) 1.07 (9H， s) , 2.28 (1H, q, J = 6.1H z) , 2.57 (1H, dd, J = 5.8, 10.6Hz) , 2.71 (1H, dd, J = 6. 1, 10.6Hz) , 3. 46 (3H, s) , 3.48 ( H, m) , 5.49 (1H, dd, J = 5.8, 9.8Hz 7.28-7.46 (9H, m) , 7.49-7.56 (3H, m) , 7.60-7.69 (4H, m) 化合物 （ 5 3 ) から化合物 （ 5 6 ) 、 ( 5 7 ) の合成
Figure imgf000029_0001
(53) (R)-MTPAエステル （56)
(S)-MTPAエステル （57)
( 5 6 ) (R)
収率 ： 1 3 % (無色オイル）
'HNMR (400MHz, CDC13/T S) δ ：
0.07 (9H, s) , 0.95 (3H, d, J = 7.0Hz) , 1.05 (9H, s) , 2.26 (1H, q, J = 6.7H z) , 2.55 (1H, dd, J = 6. 1, 11.6Hz) , 2.75 (1H, dd, J = 5.2, 11.6Hz) , 3. 42 (3H, s) , 3.56 (1H, dd, J-5.8, 10.7Hz) , 3.64 (1H, dd, J-6.5, 10.7H z) , 5. 27 (1H, dd, J = 5. 8, 11. 6Hz) , 7. 28-7.45 (9H, m) , 7. 50- 7. 56 (2H， m) , 7. 59-7. 65 (4H, m)
( 5 7 ) ( S )
収率 ： 1 7 % (無色オイル）
1删 R (400MHz, CDCI3/TMS) δ ：
0. 11 (9Η， s) , 0. 82 (3Η, d, J = 7. OHz) 1. 05 (9H, s) , 2. 19 (1H, q, J = 6. 1H z) , 2. 58 (1H, dd, J = 6. 7, 11. OHz) , 2. 75 (1H, dd, J = 6. 7, 11. OHz) , 3.
49 (1H, dd, J = 5.4, 10. 3Hz) , 3. 54 (1H, dd, J = 5. 8, 10. 3Hz) , 3. 57 (3H, s) , 5. 32 (1H, dd, J = 6. 7, 10. 3Hz) , 7. 28-7.45 (9H, m) , 7. 59-7. 54 (2H, m) , 7. 59-7. 65 (4H, 1)
[参考例 8 ]
( 4 R , 5 S ) — 6 ( t -ブチルジフエニルシリルォキシ） 5 メチルー 4 _テトラヒ ドロビラニルォキシ— 1 — トリメチルシリル
—へキシン （ 5 8 ) の合成
Figure imgf000030_0001
(53) (58) アルコール （ 5 3 ) ( 1 . 0 7 g， 2 . 5 0 mm o l ) のジクロ ロメ夕ン溶液 （ 1 0 m l ) に D H P ( 0 . 3 4 m l , 3 . 7 5 mm o 1 , 1 . 0 5当量） と T s 〇H ( 7 2 m g , 0 . 3 7 5 mm o 1 : 0 . 1 5当量） を加え、 室温に一晩放置した。 反応液に飽和重曹水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた粗生成物をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ （ 1 0 0 g , l % A c 〇 E t —へキ サン） で精製し、 無色油状の （ 5 8 ) ( 1. 2 6 g, 9 8 %) を得 た。
1顏 R (400MHz, CDCI3/TMS) δ ：
0. 127 (9/2Η, s) , 0. 135 (9/2Η, s) , 0.95 (3H, d, J = 7.0Hz) , 1.058 (9/2H, s) , 1.061 (9/2H, s) , 1.41-1.62 (4H, m) , 1.69-1.81 (2H, m) , 2.09-2. 17 (1H, m) , 2.38 (1/2H, dd, J = 7.3, 17. 1Hz) , 2.46 (1/2H, dd, J = 4.6,' 1 7. 1Hz), 2.54 (1/2H, dd, J = 5.5, 17. 1Hz), 2.66 (1/2H, dd, J = 5.8, 17. 1Hz) , 3.38-3.49 (1H, m) , 3.58-3.71 (2H, m) , 3.75-3.81 (1H, m) , 3.8 8-3.91 (1/2H, m) , 3.92-4.06 (1/2H, m) , 4.66 (1/2H, dd, J = 3.1, 3.4H z) , 4.86 (1/2H, dd, J = 2.7, 4.3Hz) , 7.35-7.44 (6H, m) , 7.65-7.70 (4 H, m)
[参考例 9 ]
( 2 S , 3 R) _ 2—メチル _ 3—テトラヒ ドロビラニルォキシー
5—へキシン一 1 —ォ一ル （ 5 9 ) の合成
Figure imgf000031_0001
ィ匕合物 （ 5 8 ) ( 1 . 1 3 g , 2. 2 0 mm ο 1 ) の ΤΗ F溶液 ( 2 0 m l ) I M n B u 4 N F /TH F ( 8. 8 m l ， 8. 8 O mmo l , 4当量） を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた粗生成物をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ （ 3 5 g , 2 0 % A c 〇 E t —へキ サン） で精製し、 無色油状の （ 5 9 ) ( 4 5 0 m g , 9 6 %) を得 た。
'HNMR (400MHz, CDC13/TMS) δ ：
0.99 (3/2Η, d, J = 6.7Hz) , 1.01 (3/2H, d, J = 7.0Hz) , 1.41-1.89 (6H+1/2 H, m) , 1.99 (1/2H, t, J = 2.7Hz) , 2.00 (1/2H, t, J = 2.7Hz) , 2.13-2.19 (1/2H, m) , 2.33 (1/2H, bs) , 2.38 (1/2H, ddd, J = 2.4, 6.1, 17.1Hz) , 2.57 (1/2H, ddd, J = 2.4, 4.0, 17.1Hz), 2.63 (1/2H, ddd, J = 2.8, 4.0, 17.1Hz), 2.72 (1/2H, ddd, J = 2.8, 7.0, 17.1Hz), 3.30-3.31 (1/2H, m) , 3.41-3.56 (3/2H, m) , 3.60-3.81 (2H, m) , 3.95-4.01 (3/2H, m) , 4. 69-4.71 (1H, m)
[参考例 1 0 ]
( 4 R , 5 R) 一 3 ヒ ドロヒシ一 4—メチルー 5—テトラヒ ドロ ビラニルォキシー 1—ーォクテン一 —イン （ 6 1 ) の合成
Figure imgf000032_0001
(59) (60) (61)
D M S O ( 0. 9 2 m l , 1 2. 5 mm o 1 ， 6当量） のジクロ 口メタン溶液 （4m l ) にォキサリルクロリ ド （ 0. 5 6 m l , 6. 3 0 mm o 1 , 3当量） を加え、 アルゴン雰囲気下、 — 7 8 °Cで 1 時間撹拌した。 得られた溶液に化合物 （ 5 9 ) ( 44 O mg, 2. 0 8 mm o 1 ) のジクロロメ夕ン溶液 （ 1 0 m l ) を— 7 8 °Cで加 えて 3 0分撹拌後、 E t 3 N ( 3. 2 m l , 2 4 mm o 1 , 1 2当 量） を加え、 — 7 8— 0 °Cで 1時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 粗生成物を少量のシリカゲルを通 してろ過し、 溶媒を留去して無色油状のアルデヒド （ 6 0 ) を得た t この生成物はさらに精製することなくそのまま次の反応に使った。 アルデヒド （ 6 0 ) ( 4 2 6 m g , 2 . 0 2 mm o 1 ) の T H F 溶液 （ 1 0 m l ) に 0 °Cで 1 M ビエルマグネシウムブロミ ド T H F ( 4. 0 m l , 4. 0 0 mm o 1 , 2当量） を加え、 0 °Cで 1 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した c 得られた粗生成物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ （ 5 5 g , 2 0 % A c 0 E t —へキサン） で精製し、 無色油状のァリルアルコ —ル （ 6 1 ) ( 3 2 9 m g , 6 8 %) を得た。
'HN R (400MHz, CDC1ノ TMS) δ ：
0. 85 (3/4Η, d, J = 7. OHz) , 0. 88 (3/4Η, d, J = 7. 3Hz) , 0. 90 (3/4H, d, J二 7. 0Hz) , 0. 93 (3/4H, d, J = 7. OHz) , 1.47-1. 87 (6H, m) , 1. 98-2.05 (1H, m) , 2. 15-2. 19 (1H, m) , 2. 37-2. 89 (2H, m) , 3. 37-4. 15 (4. 5H, in) , 4. 51-4. 84 (1.5H, m) , 5. 13-5.35 (2H, m) , 5. 83-5. 94 (1H, m)
[参考例 1 1 ]
( 3 R , 4 R , 5 R) — 3 , 5 —ジヒドロキシ— 4—メチル— 1 — ォクテン— 7 —イン （ 2 2 ) および （ 3 S , 4 R, 5 R) - 3 , 5 —ジヒドロキシー 4—メチル一 1 —ォクテン一 7 —イン （ 2 3 ) の 合成
Figure imgf000033_0001
ァリルアルコール （ 6 1 ) ( 3 1 5 m g , 1. 3 2 mmo l ) の メ夕ノール溶液 1 0 m l に T s OH ( 2 5 m g , 0. 1 3 mm o 1 ： 0. 1当量） を加え、 室温に 1時間放置した。 反応液に飽和重曹水 を加え、 E t 2〇で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた粗生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ （ 5 5 g, 1 0 %A c〇 E t —へキサ ン） で精製し、 無色油状のェン—イ ン化合物 （ 2 2 ) ( 7 9 m g , 3 9 %) 、 ( 2 3 ) ( 7 5 m g , 3 7 %) を得た。
( 2 2 )
'HNMR (400MHz, CDCU/TMS) δ
0.90 (3Η, d, J = 7.0Hz) , 1.95 (1H, dquin, J = 2.8, 7.0Hz) , 2.08 (1H, t, J = 2.8Hz), 2.43 (1H, ddd, J-2.8, 7.0, 17.1Hz), 2.54 (1H, ddd, J = 2.8,
4.6, 17.1Hz), 2.72 (1H, d, J = 5.5Hz) , 2.96 (1H, d, J = 4.6Hz) , 3.79 (1 H, tt, J = 4.6, 7.0Hz), 4.44 (1H, dt t, J = 7.0, 1.5, 5.5Hz) , 5.23 (1H, dt, J = 10.7, 1.5Hz) , 5.32 (1H, dt, J = 17.1, 1.5Hz) , 5.94 (1H. ddd, J =
5.5, 10.7, 17.1Hz)
( 2 3 )
'HNMR (400MHz, CDCU/TMS) <5
0.83 (3H, d, J=7.0Hz) , 1.83 (1H, dquin, J = 7.0, 7.9Hz) , 2.07 (1H, t, J =2.8Hz) , 2.41 (1H, ddd, J = 2.8, 6.7, 16.8Hz) , 2.58 (1H, ddd, J = 2.8, 4.0， 16.8Hz), 2.88 (1H, bs) , 3.41 (1H, bs) , 3.74 (1H, m) , 4.14 (1H, 11, J = l.2, 7.3Hz), 5.19 (1H, dt, J = 10.4, 1.2Hz) , 5.27 (1H, dt, J = 17. 1, 1.2Hz), 5.88 (1H, ddd, J = 7.3, 10.4, 17.1Hz)
' [参考例 1 2 ]
( 3 R , 4 R , 5 R) - 3 , 5—ジ （ t ーブチルジメチルシリルォ キシ） — 4一メチル— 1 —ォクテン— 7—イン （ 3 8 ) の合成
Figure imgf000035_0001
(38)
化合物 （ 2 2 ) ( 5 8 m g , 0 . 3 7 6 mm o 1 ) のジクロロメ タン溶液 （ 5 m 1 ) に 2 , 6 —ルチジン （ 0 . 1 8 m 1 ， 1 . 5 m m o l , 4当量） 、 次いで T B S〇 T f ( 0 . 3 4 m l , 1 . 5 m m o l , 4当量） を加え、 0 °Cで 1時間撹拌した。 反応液に飽和重 曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた粗生成物を シリカゲルカラムクロマ小グラフィ （ 1 0 g , 2 % A c O E t —へ キサン） で精製し、 無色油状の （ 3 8 ) ( 1 4 1 m g , 9 8 %) を 得た。
1画 R (400MHz, CDCI3/TMS) δ ：
0.01 (3Η, s) , 0. 5 (3Η, s) , 0. 07 (3H, s) , 0. 11 (3H, s) , 0. 89 (9H, s) , 0. 90 (9H, s) , 0. 90 (3H, d, J = 7.0Hz) , 1. 78 (1H, dquin, J = 4. 9, 7. 0Hz) , 1. 93 (1H, t, J = 2. 8Hz) , 2. 26 (1H, ddd, J-2. 8, 7. 0, 16. 8Hz) , 2.40 (1H, d dd, J = 2. 8, 4. 3, 16. 8Hz)， 3. 86 (1H, dt J = 7. 0, 4. 3Hz) , 4. 11 (1H, ddt, J = 5.8, 7.3, 1. 8Hz) , 5.09 (1H, dt, J = 10. 1, 1.8Hz) , 5. 14 (1H, dt, J = 17.4, 1. 8Hz) , 5. 84 (1H, ddd, J = 7. 3, 10. 1, 17.4Hz)
[参考例 1 3 ]
ァセ トニドの合成 （ェン一イン化合物 （I II) の絶対配置の決定） 上記ェン—イン化合物 （ 5 m g ) をそれぞれアセトン 0 . 4 m l に溶液し、 ジメ トキシプロパン 0 . 1 m l と C S A ( 1 . 5 m g , 0 . 2当量） を加えて室温に 5時間放置した。 溶媒を留去し、 得ら れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ （ 6 g， 5 % A c O E t —へキサン） で精製し、 ァセトニドを得た。
化合物 （ 2 2 ) から化合物 （ 6 2 ) の合成
Figure imgf000036_0001
収率 ： 8 0 % (無色オイル）
1誦 R (400MHz, CDClj/TMS) δ ：
0.90 (3Η, d, J = 7.0Hz) , 1.39 (3H, s) , 1.40 (3H, s) , 1.86- 1.92 ( 1 H, m) , 2.01 (1H, t, J = 2.8Hz) , 2.44 (1H, ddd, J = 2.8, 6. 1, 17.4Hz) , 2.48 (1 H, ddd, J = 2.8, 5.5' 17.4Hz) , 3.49 (1H, dt, J = 7.6, 5.8Hz) , 4.43 (1H, ddt, J = 6.1, 5.2, 1.5Hz) , 5. 17 (1H, dt, J = 10.7, 1.2Hz) , 5.26 (1H, d t, J = 17.4, 1.2Hz), 5.79 (1H, ddd, J = 6. 1, 10.7, 17.4Hz)
13CNMR (lOOMHz, CDC13/TMS) δ ：
12.89 (d), 24.10 (d), 25.24 (q) , 29.70 (t) , 39.76 (d), 69.66 (s) , 70.61 (d), 73.02 (d), 80.96 (d), 100.88 (s) , 115.77 (t) , 135.59 (t)
化合物 （ 2 3 ) から化合物 （ 6 3 ) の合成
Figure imgf000036_0002
収率 ： 8 0 % (無色オイル） 'HNMR (400MHz, CDC13/TMS) δ ：
0.82 (3H, d, J = 6.7Hz) , 1.45 (3H, s) , 1.49 (3H, s) , 1.51-1.61 (1H, m) , 2.01 (1H, t, J-2.7Hz) , 2.42 (1H, ddd, J = 2.7, 5.5, 17.4Hz) , 2.52 (1 H, ddd, J = 2.7, 4.0, 17.4Hz) , 3.68 (1H, ddd, J = 4.0, 5.8, 10. 1Hz) , 3.91 (1H, ddt, J = 7.3, 10. 1, 1.5Hz) , 5.24 (1H, dd, J = l.5, 7.3Hz) , 5. 29 (1H, dd, J = l.5, 17.4Hz) , 5.76 (1H, ddd, J = 7.3, 10. 1, 17.4Hz) , 13C匪 R(100MHz, CDClg/TMS) 6 ：
12. 15 (a), 19.71 (q) , 29.70 (t) , 30.04 (q) , 39.76 (d), 69.66 (s) , 70.61 (d), 73.02 (d), 80.96 (d), 100.88 (s) , 115.77 (t) , 135.59 (t) 適当な原料を用い、 同様な製造法を適用することによって、 以下 のェンーイ ン化合物を合成した。
[参考例 1 4 ]
( 3 S、 4 R、 5 R) _ 3、 5—ビス （ t —ブチルジメチルシリル ォキシ） — 4—メチルー 1 ーォクテン一 7—イン （ 3 9 ) の合成
Figure imgf000037_0001
(39)
'HNMR (400MHz, CDCU/TMS) <5
0.02 (3H, s) , 0.057 (3H, s) , 0.063 (3H, s) , 0. 11 (3H, s) , 0.78 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.86 (9H, s) , 0.90 (9H, s) , 1.89 (1H, dquin, J = 5.5, 7. OH z) , 1.93 (1H, t, J = 2.8Hz) , 2.26 (1H, ddd, J = 2.8, 7.0, 16.8Hz) , 2.3 9 (1H, ddd, J = 2.8, 4.0, 16.8Hz) , 3.97 (1H, ddd, J=4.0, 5.2, 6.7Hz) , 4.12 (1H, ddt, J = 6.4, 6.7, 1.2Hz) , 5.09 (1H, dt, J = 10.4, 1.2Hz) , 5.16 (1H, dt, J-17. 1, 1.2Hz) , 5.75 (1H, ddd， 6. 1， 10.4, .17. 1Hz) Sm/z382 ( +)， 367 (M Me) , 325 (M+-tBu)
[参考例 1 5 ]
( 3 R、 4 R、 5 S ) 3、 5—ビス （ t プ リル ォキシ） — 4ーメチルー 1 ーォクテン _ 7—イン （4 0 ) の合成
Figure imgf000038_0001
(40)
•HNMR (400MHz, CDC13/T S) <5 ：
0.01 (3H, s) , 0.049 (3H, s) , 0.051 (3Η, s) , 0.08 (3H, s) , 0.89 (18H, s) , 0.92 (3H, d, J = 7.0Hz) , 1.86 (1H, dquin, J = 4.0, 6.7Hz) , 1.95 (1H, t, J = 2.8Hz) , 2.38 (2H, dd, J = 2.7, 5.8Hz) , 3.88 (1H, ddd, J = 4.0, 6. 1, 6.4Hz), 4.09 (1H, t, 7.0) , 5.10 (1H, dt, J = 10: 4, 1.5Hz) , 5.14 (1H, dt, J = 17.4, 1.5Hz), 5.81 (1H, ddd, J = 7.0, 10.4, 17.4)
Sm/z382 (M+) , 367 (M+- e) , 325 (M+-tBu)
[参考例 1 6 ]
( 3 S、 4 R、 5 S ) 3、 5—ビス （ t —ブチルジメチルシリル ォキシ） — 4—メチル— 1 —ォクテン— 7—イン （4 1 ) の合成
Figure imgf000038_0002
(41) 'HNMR (400MHz, CDC13/T S) δ
0.03 (3H, s) , 0.06 (3H, s) , 0.07 (3H, s) , 0.08 (3H, s) , 0.76 (3H, d， J: 7.0Hz), 0.889 (9H, s) , 0.892 (9H, s) , 1.91 (IH, dquin, J = 3.7, 7. OH z) , 1.97 (IH, t, J = 2.8Hz) , 2.36-2.40 (2H, m) , 3.99-4.05 (2H, m) , 5. 09 (IH, dt, J = 10.4, 0.9Hz) , 5. 13 (IH, dt, J = 17. 1, 0.9Hz) , 5.73 (IH, ddd, J = 7.6, 10. 1, 17.1Hz)
Sm/z382 (M+) , 367 (M+- Me) , 325 (M+-tBu)
[参考例 1 7 ]
( 3 R、 4 S、 5 R) 3、 5 —ビス （ t ーブチルジメチルシリル
4—メチルー 1 —ォクテン一 7 —イン （ 4 2 ) の合成
Figure imgf000039_0001
'HNMR (400MHz, CDC13/TMS) δ：
0.03 (3Η, s) , 0.06 (3H, s) , 0.07 (3H, s) , 0.08 (3H, s) , 0.76 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.889 (9H, s) , 0.891 (9H, s) , 1.91 (IH, dquin, J = 3.7, 7. OH z) ， 1.97 (IH, t, J = 2.8Hz) , 2.31-2.43 (2H, i) , 3.98-4.04 (2H, m) , 5. 10 (IH, dt, J = 10. 1, 1.5Hz) , 5. 13 (IH, dt, J = 17. 1, 1.5Hz) , 5.74 (IH, ddd, J = 7.6， 10. 1, 17. 1Hz)
MSm/z382 (M+)， 367 (M Me)， 325 (M+-tBu)
[参考例 1 8 ]
( 3 S、 4 S、 5 R ) — 3、 5 —ビス （ t —ブ リル ォキシ） 4 メチル— 1 —ォクテン一 7 —イン （ 4 3 ) の合成
Figure imgf000040_0001
'HNMR (400MHz, CDC13/TMS) δ ：
0.01 (3Η', s) , 0.049 (3H, s) , 0.051 (3H, s) , 0.08 (3H, s) , 0.89 (18H, s) , 0.92 (3H, d, J = 7.0Hz) , 1.85 (IH, dquin, J = 3.7, 6.7Hz) , 1.96 (IH, t, J = 2.8Hz) , 2.39 (2H, dd, J-2.8, 6.7Hz) , 3.88 (IH, ddd, J = 4.0, 6. 1, 6.4Hz), 4.07 (IH, t, J = 6.7Hz) , 5. 10 (IH, dt, J = 10. 1, 1.8Hz) . 5. 14 (IH, dt, J = 18.3, 1.8Hz), 5.81 (IH, ddd, J = 7.0, 10.4, 17.4Hz) MSm/z 367 (M+-Me) , 325 (M+-tBu) [参考例 1 9 ]
( 3 R、 4 S、 5 S ) 3、 5 _ビス （ t —ブ リル ォキシ） 一 4一メチル— _1 —ォクテン一 7 _イン （44) の合成
Figure imgf000040_0002
'HNMR (400MHz, CDC13/TMS) δ
0.01 (3H, s) , 0.057 (3H, s) , 0.063 (3H, s) , 0. 11 (3H, s) , 0.78 (3H, d, 7.0Hz), 0.86 (9H, s) , 0.90 (9H, s) , 1.88 (IH, dquin, J = 5.5, 6.7H z) , 1.93 (IH, t, J = 2.8Hz) , 2.26 (IH, ddd, J = 2.8, 7.0, 16.8Hz) , 2.3 9 (IH, ddd, J = 2.8, 4.0, 16.8Hz) , 3.97 (IH, dt, J = 4.0, 5.5Hz) , 4. 12 (1H, ddt, J = 5.2, 6.7, 1.2Hz) , 5.09 (1H, dt, J = 10.4, 1.2Hz) , 5. 15 (1H, dt, J = 17. 1, 1.2Hz), 5.75 (1H, ddd, J = 6.7, 10.4, 17.4Hz) MSm/z382 (M+) , 367 (M Me) , 325 (M十- tBu) [参考例 2 0 ]
( 3 S、 4 S、 5 S ) 3、 5 —ビス （ t ブ リル ォキシ） — 4—メチル— 1 —ォクテン一 7 —イ ン （ 4 5 ) の合成
Figure imgf000041_0001
1画 R (400MHz, CDCI3/T1 S) δ ：
0.01 (3Η, s) , 0.05 (3Η, s) , 0.07 (3H, s) , 0. 10 (3H, s) , 0.88 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.89 (9H, s) , 0.90 (9H, s) , 1.76-1.80 (1H, m) , 1.93 (1H, t, J =2.8Hz) , 2.26 (1H, ddd, J = 2.7, 7.0, 16.8Hz) , 2.40 (1H, ddd, J = 2.7,
4.3, 16.8Hz), 3.85 (1H, dt, J = 7.0, 4.3Hz) , 4.11 (1H, ddt, J = 5.8, 7.3， 1.8Hz) , 5.10 (1H, dt, J = 10. 1, 1.8Hz) , 5. 14 (1H, dt, J = 17.4, 1. 8Hz) , 5.84 (1H, ddd, J = 7.3, 10.1, 17.4Hz)
MSm/z382 (M+) , 367 (M+-Me)， 325 (M+-tBu)
[実施例 1 ]
( 2 O S ) _ 1 ひ 、 2 5 —ジヒ ド ロキシ一 2 ひ 一メチル一 3 j3 —ビ 夕ミン D 3 ( 7 2 ) の合成
Figure imgf000042_0001
ェキソメチレン化合物 （ 9 2 ) ( 1 7 m g ) を トルエン 0. 3 m l に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 E t 3 N ( 0. 4 5 m l ) を加 えた。 P d 2 ( d b a ) 3 · C H C 1 3 ( 1. 9 mg、 0 - 0 3当 量） 、 P h 3 P ( 2. 5 mg、 0. 3当量） を加え、 室温で攪拌し、 次いでェン—イン化合物 （4 2 ) ( 1 3 mg、 0. 7当量） のトル ェン 0. 2 m 1溶液を加え、 室温で 1 0分間攪拌し、 さらに 1 2 0°Cの油浴上で 2. 5時間反応させた。 冷却後、 反応液をろ過し、 シリカゲルクロマ トグラフィ （A c O E t ： へキサン = 1 ： 3 ) で 精製し、 化合物 （ 8 0 ) を得た。
得られた化合物 （ 8 0 ) をメ夕ノ一ル 1 m 1 に溶解し、 C S A ( l l mg、 1当量） を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で一晩反応 させた。 反応液を留去し、 精製水を加えて A c O E tで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留 去した。 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ （ A c 0 E t ： へキサン = 1 ： 1 ) で精製し、 さらにリサイクル分取 H P L C (L i c h r o s o r b R P - 1 8、 7 0 %M e C N/H 2 O) で精製し、 無色結晶 （ 7 2 ) ( 9. 3 mg、 6 3 %) を得た。
H-N R (400MHz, CDC13-D20/TMS) 6 0.53 (3H, s) , 0.85 (3H, d, J = 6.7Hz) , 1.08 (3H, d, J = 6.8Hz) , 1.21 (6H, s) , 1.12-2.04, (19H, m) 2.23 (1H, dd, J = 7.9Hz, 13.4Hz) , 2.67 (1H, dd, J = 4.0 Hz, 13.4Hz) , 2.83 (1H, in) , 3.83 (1H, td, 1 = 7.9Hz, 4.0Hz) , 4.29 (1H, d, 1 = 3.3Hz) , 5.01 (1H, d, J = l.8Hz) , 5.28 (1H, m) , 6.01 (1H, d, J-ll.3Hz) , 6.3 9 (1H, d, J =l 1.3Hz)
UV (EtOH)： λ max266nm
MS m/z 430 ( +) , 412 (M+-H20) , 394 (M+-2H20)
HR-MS:calcd. for C28H4603 : 430.3447
found:430.3443 実施例 1 と同様の反応条件を用いることで、 以下の 1 , 2 5 —ジ ヒ ドロキシー 2 —メチルビタミン D 3誘導体を製造した。
[実施例 2 ]
( 2 0 S ) — 1 ひ、 2 5—ジヒ ドロキシ— 2 )3—メチルー 3 ;8—ビ タミン1 Ί ( 6 8 ) の合成
Figure imgf000043_0001
Ή-NMR (400MHz, CDC 13-D20/TMS) δ ：
0.55 (3Η, s) , 0.85 (3H, d, J = 6.4Hz) , 1.15 (3H, d, J = 6.7Hz) , 1.21 (6H, s) , 1.17-2.01 (19H, m) 2.42 (1H, dd, J = 13.9, 4.9Hz) , 2.52 (1H, d, J = 13.9Hz) 2.82 (1H, dd, J = ll.9Hz, 4.0Hz) , 3.99— 4.04 (1H+1H, m) , 5.02 (1H, t, J-l. 8Hz) , 5. 37 (1H, t, J = l. 8Hz) , 6.03 (1H, d, J =l 1.3Hz) , 6. 35 (1H, d, J =l 1. 3 Hz)
UV (EtOH) ： λ max263nm
MS m/z 430 (M+) , 412 (M+-H20) , 394 ( +-2H20)
HR-MS:calcd. for C28H4603 : 430. 3447
found:430. 3441
[実施例 3 ]
( 2 O S ) — 1 β 、 2 5 —ジヒ ドロキシ— 2 ;3 —メチルー 3 |3 —ビ 夕ミン D ( 6 9 ) の合成
Figure imgf000044_0001
(69)
Ή-NMR (400MHz, CDC1ノ TMS) δ
0. 55 (3H， s) , 0. 85 (3H, d, J = 6. 7Hz) , 1. 22 (6H, s) , 1. 23 (3H, d, J = 7. 3Hz) , 2. 17 (1H, d, J = 4. 3Hz) , 2. 50 (1H, brd, J = 12. 5Hz) , 2. 59 (1H, dd, J = 14. 0Hz, 3. 7Hz) , 2. 79 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 2. 85 (1H, dd, J = 12. 5Hz, 4, 9Hz)， 3. 91 (1H, m) , 4. 17 (1H, HI) , 5.01 (1H, d, J = 2. 1Hz) , 5. 25 (1H, d, J = l. 8Hz) , 6.09 (IH, d, J = ll. 3Hz) , 6.48 (IH, d, い 11. 3Hz)
MS m/z 430 (Mつ , 412 (Mし H20) , 394 ( +-2H20) , 379 (M 2H20-Me)
HR-MS:calcd. for C28H4603 ; 430. 3447, found;430. 3446 [実施例 4 ]
( 2 0 S ) - 1 α , 2 5 ジヒ ドロキシー 2 /3—メチルー 3 ひ —ビ 夕ミン D 3 ( 7 0 ) の合成
Figure imgf000045_0001
Ή-NMR (400MHz, CDC13/TMS) δ ：
0.54 (3Η, s) , 0.85 (3Η, d, J = 6.4Hz) , 1.06 (3H, d, J = 7.0Hz) , 1.22 (6H, s) , 2.12 (IH, d, J = 2.8Hz) , 2.34 (IH, dd, 14· 7Hz, 7.0Hz) , 2.60 (IH, brs)， 2. 64 (IH, dd, J = 13.4Hz, 2.8Hz)， 2.84 (IH, dd, J = ll.6Hz, 3.1Hz) , 3.65 (IH, m) , 3.90 (IH, m) , 5.05 (IH, d, J = l.8Hz)， 5.30 (IH, d, J = 2.7Hz)， 6.02 (IH, d, J = ll.3Hz) , 6.41 (IH, d, 11.3Hz)
MS m/z 430 (M十） , 412 ( +-H20) , 394 (M+-2H20) , 379 (M+-2H20- e)
HR-MS:calcd. for C28H4603 ; 430.3447, found;430.3447
[実施例 5 ]
( 2 0 S ) — I j3、 2 5—ジヒ ドロキシー 2 /3—メチル— 3 a—ビ 夕ミン D 3 ( 7 1 ) の合成
Figure imgf000046_0001
(71) 'H-NMR (400MHz, CDC13/TMS) <5 ：
0.54 (3H， s) , 0.85 (3H, d, J = 6.4Hz)， 1.10 (3H, d, J = 6.7Hz) , 1.22 (6H, s) , 1.68 (2H, m) , 1.85 (2H, m) , 1.98 (2H, m) , 2.24 (1H, dd, J = 13.4Hz, 8.5Hz) , 2.65 (1H, dd, J = 13.4Hz, 4.3Hz) , 2.82 (1H, dd, J = 12.2Hz, 4.3Hz) , 3.81 (1 H, m) , 4.27 (1H, m) , 5.02 (1H, d, J = 2.1Hz) , 5.28 (1H, d, J = l.8Hz) , 6.02 (1 H, d， J = ll.3Hz) , 6.40， (1H, d, J =l 1.3Hz)
MS m/z 430 (M+) , 412 (M+-H20) , 394 (M+-2H20) , 379 (M十- 2H20- Me)
HR- S:calcd. for C28H4603 ; 430.3447, found;430.3446
[実施例 6 ]
( 2 0 S ) — 1 )3、 2 5 —ジヒ ドロキシ— 2 ひ 一メチル一 3 /3 -ビ 夕ミン D ( 7 3 ) の合成
Figure imgf000046_0002
Ή-N R (400MHz, CDC13/T S) δ ：
0. 55 (3H, s) , 0. 85 (3H, d, J = 6. 4Hz) , 1. 02 (3H, d, J = 7. OHz) , 1. 2 (6H, s) , 1. 83 (IH, m) , 2.00 (2H, m) , 2. 11 (IH, m) , 2. 27 (IH, d, J = 7. OHz) , 2. 34 (IH, dd, 1 = 14. OHz, 5. 5Hz)， 2. 65 (IH, dd, J = 14. OHz, 7.8Hz) , 2. 84 (IH, dd, J =l 2. 2Hz, 4. 3Hz) , 3. 72 (IH, m) , 3. 97 (IH, t, J = 4. 9Hz) , 5.07 (IH. d, J = 2. IH z) , 5.30 (IH, d, J = 2. 1Hz) , 6.04 (IH, d, J =l 1. 3Hz) , 6.43 (IH, d, J = ll. 3H z)
MS m/z 430 (M+) , 412 (M+-H20) , 394 (M+-2H20) , 379 (M+-2H20-Me)
HR-MS:calcd. for C28H4603 ; 430. 3447, found;430. 3445
[実施例 7 ]
( 2 0 S ) - l , 2 5 —ジヒ ドロキシ一 2 o! —メチル一 3 ひ ビ 夕ミン D ( 7 4 ) の合成
Figure imgf000047_0001
Ή-NMR (400MHz, CDC13/TMS) δ ：
0. 53 (3Η, s) , 0.85 (3Η, d, J = 6.4Hz) , 1. 21 (6H, s)， 1. 22 (3H, d, J = 7. OHz) , 2.09 (IH, d, J = 4. 6Hz) , 2. 49 (IH, d, J = 14. 7Hz) , 2. 58 (IH, dd, J = 14. OHz, 3. 7Hz) , 2. 80 (IH, d, J = 7. 9Hz)， 2. 85 (IH, m) , 3. 91 (1H， m) , 4. 17 (IH, m) , 4. 9 8 (IH, d, J = 2. 1Hz) , 5. 23 (IH, d, J = l. 8Hz) , 6.03 (IH, d, J = ll. 3Hz) , 6.48 (IH, d, J = ll. 3Hz) MS m/z 430 (M+) , 412 (M+-H20) , 394 ( +-2H20) , 379 ( +-2H20-Me)
HR-MS:calcd. for C28H4603 ; 430.3447, found;430.3447
[実施例 8 ]
( 2 0 S ) 一 1 /3、 2 5 —ジヒ ドロキシ— 2 α—メチルー 3 α—ビ 夕ミン D 2 ( 7 5 ) の合成
Figure imgf000048_0001
Ή-NMR (400MHz、 CDC13/TMS) δ ：
0.53 (3Η, s) , 0.85 (3Η, d, J = 6.4Hz) , 1.13 (3H, d, J = 6.7Hz) , 1.21 (6H, s) , 1.69 (2H, m) , 1.84 (2H, m) , 1.98 (2H, m) , 2.41 (1H, dd, J = 13, 7Hz, 5.5Hz) , 2.51 (1H, dd, J = 13.4Hz, 2.4Hz) , 2.82 (1H, m) , 4· 02-4.08 (2H, m) , o.01 (1 H, d, J-l.8Hz) , 5.35 (1H, d, J = l.8Hz) , 6.01 (1H， d, J =l 1.6Hz) , 6.36 (1H, d, J =l 1.6Hz)
MS m/z 430 (M+) , 412 (M+-H20) , 394 (M+-2H20) , 379 (M+-2H20-Me)
HR-MS:calcd. for C28H4603 ; 430.3447, found;430.3445 [実施例 9 ]
ゥシ胸腺 1 ひ， 2 5 —ジヒ ドロキシビタミン D 3レセプター （ V D R) に対する本発明化合物の結合親和性 ャマサ醤油株式会社製ゥシ胸腺ビタミン Dレセプ夕一キッ ト 1 ァ ンプル （約 2 5 m g) を 0. 0 5 Mリ ン酸 0. 5 Mカリウム緩衝液 ( H 7. 4 ) 5 5 m 1 に溶解した。 被験化合物のエタノール溶液 5 0 1 とレセプ夕一溶液 5 0 0 1 を室温で 1時間プレインキュ ペートした後、 [ 2 6， 2 7 —メチル— 3 H] 1 a , 2 5 —ジヒ ド ロキシビタミン D 3溶液 5 0 ^ 1 ( 1 3 1 C i Zmm o l 、 1 6 , O O O d p m) を最終濃度 0. 1 n Mとなるように加えて 4 °Cで一 晚インキュベートした。 結合と非結合の [ 2 6， 2 7 —メチルー 3
H] 1 a , 2 5 —ジヒ ドロキシビタミン D 3は 2 0 0 1 のデキス トランーコーテドーチヤコールを加えて遠心分離し、 5 0 0 1 の 上澄みに液体シンチレーシヨ ンカクテル （ A C S— I I ) 9. 5 m 1 を加え、 液体シンチレ一シヨ ンカウンターでその放射活性を測定 した。
被験化合物の D 3レセプ夕一 （VD R) に対する結合親和性は、 [ 2 6 , 2 7 —メチルー 3 H] 1 , 2 5 —ジヒ ドロキシビタミン D 3の結合を 5 0 %阻害する濃度を求め、 1 ひ ， 2 5 —ジヒ ドロキ シビタミン D 3を 1 0 0 としたときの相対強度比で表した。 その結 果を、 次表に示す。 化合物 VDR結合親和性 化合物 VDR結合親和性 la, 25-(0H)2VD3 100
化合物 （65) 13 化合物 （68) 160 化合物 ( 1 ) 0. 05 化合物 （69) 0. 03 化合物 （2) 0. 3 化合物 （70) 0. 08 化合物 （3) 0. 8 化合物 （71) 7 化合物 (4) 400 化合物 （72) 1200 化合物 (5) 0. 05 化合物 （73) 0. 05 化合物 （6) 4 化合物 （74) 17 化合物 (7) 0. 06 化合物 （75) 0. 03 ここで、 表中の化合物 （ 1 ) ないし化合物 （ 7 ) 、 および化合物 ( 6 5 ) は比較例であり、 それぞれ
( 2 0 R) — 1 β、 2 5 —ジヒ ドロキシー 2 一メチル— 3 /3 —ビ 夕ミン D 3，
( 2 0 R) — 1 ひ 、 2 5 —ジヒ ド ロキシ一 2 )3 —メチル一 3 ひ 一ビ 夕ミン D 3 ,
( 2 O R) — 1 β、 2 5 —ジヒ ドロキシ— 2 j3 —メチル— 3 α—ビ 夕ミン D 3 ,
( 2 O R) — 1 α、 2 5 —ジヒ ドロキシ一 2 ひーメチルー 3 )3 —ビ 夕ミン D 3，
( 2 0 R) 一 1 β 、 2 5 —ジヒ ドロキシ— 2 α; —メチル— 3 /3 —ビ 夕ミン D 3,
( 2 0 R ) - 1 α , 2 5 —ジヒ ドロキシ— 2 α —メチル— 3 α —ビ 夕ミン D 3 ,
( 2 0 R) — 1 β、 2 5 —ジヒ ドロキシー 2 α —メチル— 3 ひービ 夕ミン D 3は，
( 2 0 R) — 1 ひ 、 2 5 —ジヒ ド ロキシ一 2 i3 —メチルー 3 /3 —ビ 夕ミン D 3である。 [実施例 1 0 ]
H L— 6 0細胞の分化誘導作用に対する本発明化合物の効果
H L— 6 0細胞は細胞バンク （ジャパニーズ キャンサー リサ ーチ リソース バンク、 細胞番号 ： J C R B 0 0 8 5 ) から購入 したものを用いた。 細胞は、 継代培養による細胞特性の変化を防ぐ ため凍結保存ス トックとし、 実験開始前に解凍して継代培養を始め たものを使用した。 実験には継代 1 ヶ月から半年程度のものを用 いた。 継代は浮遊培養状態の細胞を遠心回収して、 新鮮な培養液に 1 Z
1 0 0程度 （ 1 — 2 X 1 0 5 c e l l s / m 1 ) の濃度に希釈す ることで実施した。 培養液として 1 0 %牛胎児血清を含む R P M I — 1 6 4 0培地を用いた。 継代培養していた細胞を遠心回収して培 養液に 2 X 1 0 4 c e l l s /m 1 に分散させ、 2 4ゥエル培養 シャーレに 1 m 1 Zゥエルで播種した。 この系に、 本発明化合物 のエタノール溶液 （ 1 X 0— 9M— 1 X 1 0— 6M) をゥエルあた り 1 1 で添加した。 なお、 1 ひ， 2 5 ( O H ) 2 D 3については、 1 X 1 0— 7Mから 1 X 1 0— 4Mのエタノール溶液をゥエルあたり 1 1 で添加し、 コントロールにはェタノ一ルをゥエルあたり 1 1 で添加した。 3 7 °C、 5 % C O 2下で 4 日間培養した後、 細胞遠 心回収した。 ニトロブルーテトラゾリゥム （以下 N B T) 還元活性 の測定は以下の手順に従って実施した。 すなわち、 遠心回収した細 胞を新鮮な培養液に浮遊させた後、 N B T 0. 1 %、 1 2 - O - テトラデカノィルホルポール— 1 3—アセテート 1 0 O n Mとなる ように添加し、 3 7 °Cで 2 5分間インキュベートした後、 サイ トス ピン標本を作製した。.風乾後、 ケルネヒ トロ一ト染色を行い、 光学 顕微鏡下で N B T還元活性陽性細胞の比率を求めた。 結果を次表に 示す。
HL- 60細胞における、 本発明化合物によるニトロブル- 還元活性に及ぼす作用
Figure imgf000052_0001
産業上の利用分野
本発明により提供される上記式 （ I ) で表される 1 、 2 5 _ジヒ ドロキシ _ 2 —メチルビタミン D 3誘導体は、 ビタミン 3誘導体 の有用性が広く認知されている疾患 （骨粗鬆症、 クル病、 副甲状腺 機能亢進症など） に対して有効に用いることができる。 なかでも、 本発明化合物の極めて強い分化誘導作用によつて細胞分化不全に由 来する疾患 （癌、 乾癬など） に対して特に有効に用いることができ る。
また、 その 1位、 2位、 および 3位に由来する立体異性体の種類 によって、 ある異性体はビタミン Dレセプターに高親和性でかつビ タミン D結合蛋白にも高親和性を示し、 またある異性体はビタミン Dレセプターに高親和性でかつビタミン D結合蛋白には低親和性を 示すなど両蛋白質に対する親和性に差異を示し、 それぞれの作用特 性に適したビ夕ミン D代謝異常症の治療薬として用いることができ る。

Claims

求 の 範 囲
1. 下記一般式 （ I )
Figure imgf000054_0001
[式中、 Rェおよび R 2はそれぞれ独立に、 水素原子またはトリ (C i— C 7アルキル） シリル基を表す。 ここで、 1位、 2位、 お よび 3位の不斉炭素についての立体配置は、 それぞれ独立に、 ひ配 位または 13配位である。 ]
で表される 1 , 2 5—ジヒドロキシ— 2—メチルビタミン D 3誘導 体。
2. 下記一般式 （II)
Figure imgf000054_0002
[式中、 Xは臭素原子またはヨウ素原子を表す。 ]
で表されるェキソメチレン化合物と、 下記一般式
Figure imgf000055_0001
[式中、 R 3および R 4はそれぞれ独立に、 水素原子またはトリ （C 一 C 7炭化水素） シリル基を表す。 ]
で表されるェンーィン化合物とをパラジウム触媒の存在下に反応さ せ、 必要に応じてトリ （C^ — C 炭化水素） シリル基を脱保護す ることを特徴とする、 請求の範囲第 1項に記載のビタミン D 3誘導 体の製造法。
PCT/JP1998/001979 1997-05-02 1998-04-30 Derives de vitamine d3 et procede de production Ceased WO1998050353A1 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/214,155 US6982257B1 (en) 1997-05-02 1998-04-30 Vitamin D3 derivative and its production method
AT98917742T ATE229937T1 (de) 1997-05-02 1998-04-30 Vitamin d 3? derivate und verfahren zur herstellung derselben
JP54791598A JP3923090B2 (ja) 1997-05-02 1998-04-30 ビタミンｄ３誘導体およびその製造法
EP98917742A EP0957088B1 (en) 1997-05-02 1998-04-30 Vitamin d3 derivatives and process for producing the same
DE69810273T DE69810273T2 (de) 1997-05-02 1998-04-30 Vitamin d 3? derivate und verfahren zur herstellung derselben

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9/114695 1997-05-02
JP09114695 1997-05-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1998050353A1 true WO1998050353A1 (fr) 1998-11-12

Family

ID=14644326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1998/001979 Ceased WO1998050353A1 (fr) 1997-05-02 1998-04-30 Derives de vitamine d3 et procede de production

Country Status (6)

Country Link
US (1) US6982257B1 (ja)
EP (1) EP0957088B1 (ja)
JP (1) JP3923090B2 (ja)
AT (1) ATE229937T1 (ja)
DE (1) DE69810273T2 (ja)
WO (1) WO1998050353A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3213092B2 (ja) 1991-11-01 2001-09-25 中外製薬株式会社 ２β位に置換基を有するビタミンＤ誘導体
WO2004067525A1 (ja) 2003-01-30 2004-08-12 Teijin Pharma Limited ビタミンｄ３ラクトン誘導体
JP2011241170A (ja) * 2010-05-18 2011-12-01 Mercian Corp ビタミンｄ誘導体およびその製造方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2002066424A1 (ja) * 2001-02-23 2004-06-17 中外製薬株式会社 ２位に置換基を有するビタミンｄ誘導体
ATE420855T1 (de) * 2001-12-26 2009-01-15 Hiroaki Takayama 2-substituierte vitamin-d-derivate
JP4443205B2 (ja) * 2003-12-08 2010-03-31 ローム株式会社 電流駆動回路
US20070108105A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-17 Burnett George A Upflow shakers and separators
GB202016614D0 (en) 2020-10-20 2020-12-02 King S College London Compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0641059A (ja) * 1991-11-01 1994-02-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd ２β位に置換基を有するビタミンＤ誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5446225A (en) 1992-02-05 1995-08-29 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior Univ. Palladium catalyzed akylative cyclization useful in syntheses of Vitamin D and analogues
US5274142A (en) * 1992-03-12 1993-12-28 The Johns Hopkins University Vitamin D3 analogues
US5552392A (en) 1993-11-03 1996-09-03 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of treating hypoparathyroidism with (20S) vitamin D compounds
US5877168A (en) * 1995-02-10 1999-03-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Vitamin D derivative with substituent at the 2β-position

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0641059A (ja) * 1991-11-01 1994-02-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd ２β位に置換基を有するビタミンＤ誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NAYERI S, ET AL.: "HIGH-AFFINITY NUCLEAR RECEPTOR BINDING OF 20-EPI ANALOGUES OF 1,25-DIHYDROXYVITAMIN D3 CORRELATES WELL WITH GENE ACTIVATION", JOURNAL OF CELLULAR BIOCHEMISTRY, WILEY-LISS INC, US, vol. 62, no. 03, 1 January 1996 (1996-01-01), US, pages 325 - 333, XP002917124, ISSN: 0730-2312, DOI: 10.1002/(SICI)1097-4644(199609)62:3<325::AID-JCB3>3.0.CO;2-T *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3213092B2 (ja) 1991-11-01 2001-09-25 中外製薬株式会社 ２β位に置換基を有するビタミンＤ誘導体
WO2004067525A1 (ja) 2003-01-30 2004-08-12 Teijin Pharma Limited ビタミンｄ３ラクトン誘導体
US9073885B2 (en) 2003-01-30 2015-07-07 Teijin Pharma Limited Vitamin D3 lactone derivatives
JP2011241170A (ja) * 2010-05-18 2011-12-01 Mercian Corp ビタミンｄ誘導体およびその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0957088A1 (en) 1999-11-17
US6982257B1 (en) 2006-01-03
ATE229937T1 (de) 2003-01-15
JP3923090B2 (ja) 2007-05-30
EP0957088A4 (ja) 1999-11-17
DE69810273D1 (de) 2003-01-30
DE69810273T2 (de) 2003-08-28
EP0957088B1 (en) 2002-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0160937B1 (ko) 19-노르 비타민 d 화합물의 신규 합성법
JP3342047B2 (ja) ビタミンｄ化合物、該化合物の製造方法およびその中間体
KR100301876B1 (ko) 비타민d화합물및이들화합물의제조방법
JPH0567627B2 (ja)
US4554105A (en) Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin D compounds
EP0854138B1 (en) Vitamin D3 derivative and production process thereof
US4677211A (en) Preparation of lactones
WO1998050353A1 (fr) Derives de vitamine d3 et procede de production
EP3166918B1 (en) Metal-catalyzed asymmetric 1,4-conjugate addition of vinylboron compounds to 2-substituted-4-oxy- cyclopent-2-en-1-ones yielding prostaglandins and prostaglandin analogs
JPWO1998050353A1 (ja) ビタミンｄ▲下３▼誘導体およびその製造法
JPH07112968A (ja) １α，２４―ジヒドロキシコレカルシフェロール類の製造法
RU2317992C2 (ru) Новые промежуточные соединения для синтеза производных витамина d
WO2018220730A1 (ja) Ｐｇｅ１コアブロック誘導体およびその製造方法
JPH0643360B2 (ja) ４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノン類及び薬剤組成物
JPH11116551A (ja) ビタミンｄ３誘導体およびその製造法
JP3986606B2 (ja) ビタミンｄ誘導体のａ環部分の合成に有用な合成中間体、その製造方法およびその使用方法
Gimazetdinov et al. Synthetic Approaches to 15-Deoxy-Δ12, 14-prostaglandin J2. A New Key Building Block Based on (3a R, 6 R, 6a S)-6-Trimethylsilyl)-3, 3a, 6, 6a-tetrahydro-1 H-cyclopenta [c] furan-1-one
JP3410492B2 (ja) ７−オクチン−１−エン誘導体およびその製造方法
JP2860506B2 (ja) ハロゲノアリルアルコール誘導体
JP3595025B2 (ja) ビタミンｄ３ 誘導体およびその製造法
EP3362431A1 (en) Methods for total synthesis of resolvin e1
JPS6244533B2 (ja)
JP3608843B2 (ja) ビタミンｄ３ 誘導体およびその製造法
JP2848937B2 (ja) 置換メチレンシクロペンタン類の製造法
JPH047755B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09214155

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1998917742

Country of ref document: EP

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1998917742

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1998917742

Country of ref document: EP