KR100301876B1

KR100301876B1 - 비타민d화합물및이들화합물의제조방법

Info

Publication number: KR100301876B1
Application number: KR1019940012472A
Authority: KR
Inventors: 요세피.세스텔로; 안토니오모리노; 요세엘.마스카레나스; 세바스티아누스제이.할케스; 얀조르그드라거; 게르하르두스디.에이치.디즈크스트라; 얀-파울반드벨데
Original assignee: 피.엠.브리포엘; 듀파르 인터내셔널 리서치 비. 브이.
Priority date: 1993-06-04
Filing date: 1994-06-01
Publication date: 2001-11-22
Anticipated expiration: 2014-06-01
Also published as: NZ260647A; HU9401637D0; AU6347294A; ES2094023T3; USRE36854E; DE69400469D1; CN1099385A; GR3021581T3; EP0633245A1; PL179104B1; HUT67928A; PL303652A1; EP0633245B1; DK0633245T3; HU219593B; IL109848A0; KR950000662A; DE69400469T2; ZA943830B; US6075015A

Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 신규 비타민 D 화합물에 관한 것이다.

상기식에서,

R₂는 (C₁-C₃) 알킬 그룹, 하이드록시(C₁-C₃) 알킬 그룹, (C₁-C₂) 알콕시메틸 그룹 또는 (C₂-C₃) 알케닐 또는 알키닐 그룹이며;

R₃은 주쇄의 원자수가 3이상이며 에폭시, 플루오로 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 측쇄 또는 비측쇄, 포화 또는 불포화 지방족 3- 내지 5-원 탄화수소 또는 옥사하이드로카본 이라디칼이고;

iPr은 이소프로필 그룹이며;

A 및 B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 그룹이거나, A 및 B가 함께 메틸렌 그룹을 형성한다.

본 발명은 또한 이들 화합물을 제조하는 방법 및 약물요법 및 화장품용으로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

비타민 D 화합물 및 이들 화합물의 제조방법

제1도는 사람 비타민 D 결합 단백질에 대한 비타민 D 화합물의 결합도를 도시하며;

제2도 및 제3도는 사람의 백혈구 세포주 HL-60에 대한 시험된 비타민 D 화합물의 분화 효과를 도시한다.

본 발명은 신규 비타민 D 화합물, 이들 화합물의 제조방법 및 이들의 약물요법 및 화장품에 있어서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유용한 신규 중간체에 관한 것이다.

일반적으로 비타민 D 화합물 또는 비타민 D 관련 화합물("비타민 D 화합물")은 강한 생물학적 활성을 가지며, 칼슘 대사와 연관된 문제가 관계된 모든 경우에있어서 사용될 수 있는 것으로 공지되어 있다. 수년전에 각종 활성 비타민 D 화합물은 기타의 약물요법적 활성이 있으며 예를 들면, 특정 피부 및 뼈 질병의 치료, 화장품 적용 및 세포분화, 세포증식 또는 면역계 불균형(진성 당뇨병을 포함하여)에 관련된 질병, 고혈압증 및 염증성 질병(예: 류머티스성 관절염 및 천식)의 치료에 성공적으로 사용될 수 있음이 또한 밝혀졌다. 또한, 이들 화합물은 각종 수의학적 적용 및 진단용으로 사용될 수 있다.

상기 적용에 중요한 비타민 D 화합물은 하이드록시화 비타민 D 화합물, 특히 1-, 24- 및/또는 25- 위치에서 하이드록시화된 비타민 D 화합물이다. 최근 개발된 활성 비타민 D 화합물은 바람직하게는 1- 위치에서 하이드록시화되고, 임의로는 C₁₇-측쇄에서 하이드록시화된 19-노르-비타민 D 화합물(EP-A 제0387077호) 및 C₁₈-개질된 비타민 D 화합물(EP-A 제0521550호)이다. 유사하게, C₁₇-측쇄를 달리 개질시켜 목적하는 활성을 증진시키고 유해한 부작용을 억제하는 방법이 제안되어 오고 있다. C₁₇-측쇄 개질의 예는 쇄 연장(동족 화합물), 22-옥사 개질, 플루오르 치환, 애폭시 그룹(참조예: WO 제92/21695호) 등이다. 또한, 특정의 24-사이클로프로필-개질된 비타민 D화합물이 문헌에 공지되어 있다[참조예:WO 제87/00834호(이상 세포분화 및 증식치료를 위한) 및 파라치-카슨(Farach-Carson) 등에 의한 논문(Endocrinology 1991, 129, 1876-84)]. 그러나, 일반적으로 상기 C₁₇-측소 개질된 비타민 D 화합물은 여전히 이들의 선택적 활성, 즉, 유해한 부작용 부재하의 목적하는 유리한 활성면에서 완전히 만족스러운 것은 아니다.

또한, C₁₇-측쇄 개질된 비타민 D 화합물의 입수 용이성은 종종 불충분하거나 흥미롭지 못하다. 예로서, 파라치-카슨 등에 의해 기술된 상기 비타민 D 화합물의 제조방법은 상당히 곤란한 것으로 보여지는 반면, 상기 WO 제87/00834호에 기술된 C₁₇-측쇄 증강은 또한 신톤(synthon)으로서 사용하기가 용이하지 않은 케톤을 사용하는 여러가지 힘든 합성 단계를 필요로 한다. 이와 관련하여 입수 용이성이 보다 우수한 C₁₇-측쇄 개질된 비타민 D 화합물이 요구된다. 실제로, 이러한 비타민 D 화합물의 제조 출발 화합물은 사용 및 입수가 용이해야 하며 다단계 제조방법은 충분한 선택도 및 효율과 의도하는 목적을 제공해야 한다.

세스텔로(Sestelo) 등에 의해 최근 출간된 문헌[참조: J. Org. Chem. 1993, 58, 118-123]에는 예를 들어, 25,25-디메틸 그룹이 25,25-디사이클로프로필 또는 25,25-디-3급-부틸 그룹에 의해 대체된 비타민 D₃화합물과 같은 특정의 25,25-이개질된 비타민 D₃화합물을 제조하기 위한 흥미로운 방법이 기술되어 있다. 이러한 화합물들은 칼슘 활성의 자극없이 세포 분화를 촉진하기 위한 목적, 환언하면 칼슘 활성 손상에 대한 증식억제 특성을 증진시키기 위한 목적으로 제조되어 왔다. 이들 공지된 화합물은 널리 공지되어 있는 1, 25-비타민 D₃(1,25-디하이드록시콜레칼시페롤; 1, 25-DHCC)에 비해 사실상 세포분화활성이 증진되었으며 향칼슘성 효과는 동일하거나 다소 감소되었고 이는 본 실시예로부터 명백하다. 그러나, 선택적 활성, 특히 향칼슘성 효과에 대한 증식억제 활성은 여전히 완전히 만족스러운 것은 아니다. 목적하는 활성 및 바람직하지 못한 부작용 사이의 안정성의 큰 차이가 약제에 있어 가장 중요함은 명백할 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 향칼슘성 효과, 예를 들어 칼슘 효과에 관련하여 세포분화, 세포증식 또는 면역계의 불균형에 연관된 약물요법적 활성이 증진된 신규 비타민 D 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명에 따르면, 이러한 목적은 하기 일반식(I)의 신규 비타민 D 화합물에 의해 성취될 수 있다.

상기식에서,

R₂는 (C₁-C₃)알킬 그룹, 하이드록시(C₁-C₃) 알킬 그룹, (C₁-C₂)알콕시메틸 그룹 또는 (C₂-C₃) 알케닐 또는 알키닐 그룹이며;

R₃은 주쇄의 원자수가 3 이상이며 에폭시, 플루오로 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 측쇄 또는 직쇄, 포화 또는 불포화 지방족 3- 내지 5원 탄화수소 또는 옥사하이드로카본 2가라디칼이고;

iPr은 이소프로필 그룹이며;

A 및 B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 그룹이거나, A 및 B는 함께 메틸렌 그룹을 형성한다.

일반식(I)로 나타낸, 본 발명의 상기 신규 비타민 D 화합물은 유용한 물질이다. 본 실시예에서 예증된 바와 같이 생물학적 결과는 이들 화합물이 생물학적으로 활성인 물질로서 가망이 있으며 전술한 약물요법적 증상, 보다 상세하게는 건선(및 기타 과대증식 피부질병), 습진 및 피부염과 같은 피부질환, 근병, 백혈병, 유암 및 결장암, 골육종, 편평세포암, 흑색종, 특정의 면역적 장애 및 이식조직거부 증상의 치료에 사용될 수 있음을 나타낸다. 또한, 본 발명의 신규 비타민 D 화합물은 환부 치료에 사용될 수 있으며 화장품 조성물(예: 크림, 로션, 연고 등)에 피부를 보존, 상태조절 및/또는 보호하기 위해서 혼입시키거나 각종 피부 상태(예:주름, 건성 피부, 늘어진 피부 및 불충분한 피지분비)를 증진시키기 위해 혼입시킬수 있다. 신규 비타민 D 화합물은 또한 진단 목적에 사용될 수도 있다.

R₂가 상기 정의한 바와 같고;

R₃이 일반식 -O-CH₂-(CH₂)n-, -CH₂-CH₂-(CH₂)n-, -CH=CH-(CH₂)n- 또는 -CH₂-CH₂-CH(CH₃)-의 2가라디칼(여기서, n은 1또는 2이다)이며;

A 및 B가 수소 원자이거나 함께, 메틸렌 그룹을 형성하는 상기 일반식(I)의 비타민 D 화합물이 바람직하다.

본 발명에 따른 상당히 적합한 비타민 D 화합물의 예는

R₂가 메틸, 에틸 또는 비닐 그룹이며;

R₃이 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹이며;

A 및 B가 수소 원자이거나, 함께 메틸렌 그룹을 형성하는 상기 일반식(I)의 비타민 D 화합물로, 이는 이들의 생물학적 특성이 상당히 바람직하기 때문이다.

본 발명의 상기 신규 비타민 D 화합물은 즉시 사용이 용이한 출발물질로부터 용이하게 제조될 수 있다. 특히, 목적하는 C₂₅-배위, 즉, C₂₅에 대한 적합한 치환체의 결합이 즉시 입수 용이한 에스테르 화합무로부터 출발함으로써 용이하게 성취될수 있다.

본 발명은 전술한 일반식(I)의 비타민 D 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 이 방법은 본 발명에 따라 하기 일반식 (Ⅸ)의 에스테르 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 유기금속 화합물과 반응시킨 후 탈보호함을 특징으로 한다.

iPrM(X)_p(Ⅲ)

상기식에서,

R₂, R₃, A 및 B는 상기 정의한 바와 같고;

R₁은 보호된 하이드록시 그룹이며;

R₄는 (C₁-C₆) 알킬 그룹이고;

iPr은 이소프로필 그룹이며;

X는 Cl, Br 또는 I이고;

M은 Li 및 Mg로부터 선택된 금속이며;

p는 M의 원자가에 따라 0 또는 1이다.

동등하게 흥미있는 방법에 있어서, C₁₇-측쇄가 먼저 최종화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따라 하기 일반식(Ⅱ)의 에스테르 화합물을 일반식(Ⅲ)의 유기금속 화합물과 반응시키고, 수득된 일반식(Ⅳ)의 하이드린단 화합물을 R₅가 보호된 하이드록시 그룹인 경우 탈보호한 후 상응하는 하기 일반식(Ⅴ)의 하이드린단 -4-온 화합물로 산화시키고, 필요한 경우, 하이드록시 그룹을 보호한 후, 이를 (a) 하기 일반식(Ⅵ)의 비티히 시약을 사용하거나, (b) 에놀화하고 에놀성 하이드록시 그룹을 유도체화한 후 하기 일반식(Ⅶ)의 에닌 화합물을 사용하여 전환시키고, 이어서 수소화 및 이성체화하여 A 및 B가 함께 메틸렌 그룹을 형성하는 일반식(I)의 화합물을 수득한 후 탈보호함을 특징으로 하는, 상기 비타민 D 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서,

R₁은 보호된 하이드록시 그룹이며;

R₅는 보호되거나 보호되지 않은 하이드록시 그룹이고;

R₂, R₃, R₄, iPr, M, X, p, A 및 B는 상기 정의한 바와 같다.

전술한 중간체에서 하이드록시 그룹은 적합한 에스테르화제 또는 에테르화제와의 반응에 의해 보호될 수 있다. 적합한 에스테르화제는 탄소수 2 내지 5의 알킬클로로카보네이트, 탄소수 1 내지 4의 방향족 카복실산 또는 포화 지방족 카복실산(예: 벤조산) 또는 에스테르화 반응에 적합한 이러한 산의 유도체이다. 하이드록시 그룹을 에테르 형태로 보호하기 위해, 원칙적으로는 이러한 목적으로 공지된 어떠한 에테르화제가 적합하며, 예를 들면 알킬그룹의 탄소수가 1 내지 6인 트리알킬실릴이미다졸, 트리알킬실릴할라이드, 트리알킬-실릴트리플레이트(-트리플루오로메탄설포네이트), 디페닐알킬실릴할라이드 또는 디페닐알킬실릴트리플레이트 또는 이들의 유도체이다.

이러한 목적으로 트리메틸실릴클로라이드, 3급-부틸 디메틸실릴클로라이드, 디메틸-(1,1,2-트리메틸프로필)실릴클로라이드, 3급-부틸디메틸실릴 트리플레이트 또는 트리메틸실릴이미다졸이 특히 적합하며, 이는 이들 에테르화제가 보호될 하이드록시 그룹과 신속하게 반응하여 한편으로는 반응 또는 반응들의 조건하에 충분히 안정성이나, 다른 한편으로는 원래의 하이드록시 그룹을 재생시키기 위해 용이하게 제거[탈보호]될 수 있는 에테르 작용기를 형성하기 때문에, 3급-부틸디메틸 실릴클로라이드 또는 트리플레이트가 바람직하며 이는 3급-부틸디메틸실릴 그룹이 보호 그룹으로서 현저히 적합한 것으로 밝혀졌기 때문이다.

에놀성 하드록시 그룹은 바람직하게는 N-페닐트리폴리미드와의 반응에 의해 유도체화되어 트리플레이트를 형성한다.

일반식(Ⅱ)의 출발 화합물은 예를 들어, 상기의 바람직한 C₁₇-측쇄를 갖는 비타민 D 화합물의 합성을 위해 즉시 유용한 물질로부터 하기와 같이 편리하게 제조 될 수 있다.

본 발명의 비타민 D 화합물로의 C₁₈개질(R₂)의 도입은 편리하게는 상기 언급한 EP-A 제0521550호에 기술된 바와 같이 성취될 수 있다.

상기 일반식(Ⅲ)의 유기금속 화합물의 적합한 예는 리튬 화합물, 즉, 이소프로필리튬 및 그리나드 시약(예: 이소프로필 마그네슘 클로라이드 및 상응하는 브로마이드)이다.

전술된 바와 같은 일반식(Ⅸ)의 중간체 에스테르 화합물은 신규하다. 따라서, 본 발명은 또한 이러한 중간체 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이기도 하다.

A 및 B가 함께 메틸렌 그룹을 형성하는 일반식(Ⅸ)의 에스테르 화합물은 편리하게는 하기 일반식(VIII) 의 에스테르를 하기 일반식(VII)의 에닌 화합물과 반응시킨 후 수소화 및 이성체화시켜 제조할 수 있다.

상기식에서,

R₁, R₂, R₃및 R₄는 상기 정의한 바와 같고,

R₆은 유도체화 하이드록시 그룹이다.

이 반응은 바람직하게는 두 개의 반응 단계, 즉, 먼저 유기 염기(예: 트리에틸아민)의 영향 및 팔라듐 촉매[예: (PPh₃)₂PdCl₂]의 존재하에 성분들을 반응시킨 후 수득된 생성물을 적합한 촉매 [예: 린들러(Lindlar) 촉매(CaCO₃상 Pd, 납으로 약화시킴)] 하에 수소를 사용하여 수소화시키고 이어서 수득된 비타민전구체 배위를 이성체화하여 일반식(IX)의 비타민 구조물을 수득함으로써 수행될 수 있다.

또한, 상기 일반식(IX)의 에스테르 화합물은 일반식(X) 또는 (XI)의 개질된 빈다우스 그룬트만 케톤을 비티히 시약과 반응시켜 하기와 같이 용이하게 합성시킬수 있다:

또는 :

상기식에서, 라디칼은 상기 정의한 바와 같다. 전술한 바와 같은 일반식(V)의 중간체 하이드린단-4-은 화합물이 신규하다. 따라서, 본 발명은 또한 이들 중간체 및 이의 제조방법, 즉, 전술한 바와 같이 일반식(IV)의 하이드린단 화합물을 바람직하게는 피리디늄 클로로크로메이트 또는 피리디늄 디크로메이트와 같은 크롬-함유 산화제 및 루테늄 데트록사이드로부터 선택된 산화제로 산화시켜 제조하는 방법에 관한 것이다.

전술한 바와 같은 일반식(IV)의 중간체 하이드린단 화합물이 또한 신규하다. 따라서, 본 발명은 또한 이들 중간체 및 이의 제조방법, 즉, 전술한 바와 같이 일반식(II)의 화합물을 불활성 유기 용매에서 일반식(III)의 금속 유기 화합물과 반응시켜 제조하는 방법에 관한 것이다.

전술한 약물요법적 증상에 대한 본 발명의 신규 비타민 D 화합물의 적용성을 증진시키기 위해, 화합물들은 통상적으로 활성 성분으로서의 유효량의 비타민 D 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 약제학적 조성물로 가공한다. 이러한 조성물은 투여 단위당 활성 성분을 약 0.1㎍ 내지 약 0.1mg 포함하는, 경구, 국소(피부) 또는 비경구 투여용 투여 단위 형태로 운반될 수 있다. 진단용 조성물은 본 발명의 비타민 D 화합물 외에 혼화성의 무독성 담체 및/또는 하나 이상의 보조제를 포함할 수 있다.

화장품 조성물은 유효량(투여 단위 형태로, 투여 단위당 약 0.01㎍ 내지 약 0.1mg의 범위)의 본 발명의 바티만 D 화합물 외에 화장품계에서 허용가능한 무독성 담체 및/또는 하나 이상의 보조제를 포함할 수 있다.

최종적으로, 본 발명은 전술한 약제학적 조성물을 목적하는 용도에 유효한 양으로 온혈동물에게 투여하거나 이들을 치료함을 포함하는, 온혈동물의 자가면역 질병(진성 당뇨병 포함); 좌창; 탈모증; 피부노화(광노화 포함); 면역계 불균형; 류머티스성 관절염 및 천식을 포함하는 염증성 질병 및 이상 세포 분화 및/또는 증식에 관련된 질병을 포함하여 다수의 질병을 예방 및 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 이러한 질병의 예는 건선 및 기타 과대증식성 피부 질병이다.

본 발명은 또한 충실성의 피부 및 혈액 암, 특히 백혈병과 같은 혈액암, 유암 및 피부암(예 : 흑색종 및 편평암 세포)의 치료용으로서 상기 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 특히 크림, 로션, 연고, 리포좀 및 겔로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 상기 화장품 조성물은 부적합한 피부 경화 또는 조직감, 불충분한 피부 수화, 피부 처짐, 피부 노화 및 불충분한 피지 분비와 같은 다수의 피부 장애의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.

본 발명은 이제 하기 특정 실시예와 관련하여 보다 상세하게 기술될 것이다.

[실시예]

[실시예 1]

비타민 에스테르의 제조

반응도식:

(a) Ph₃P(6.5g) 및 이미다졸(4.8g)을 THF(100ml)중 디올(1)(5.0g)를 용액에 가한다. 현탁액을 -20℃로 냉각시키고 I₂(6.28g)을 소량씩 가한다. 15분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 15분 동안 추가로 교반시키고 0℃로 냉각시키고 포화 수성 NaHCO₃(50ml)에 붓는다. 혼합물을 Et₂0로 추출하고 추출물을 포화 수성 Na₂S₂O₃및 H₂O로 세척하고 건조, 여과시킨다. 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(8% EtOAc/헥산)로 정제하여 요오다이드(2) 7.32g을 수득한다. EtOAc/헥산으로부터 결정화한 후, 생성물의 융점은 51℃이다. NMR 및 원소 분석으로 확인한다.

(b) 피리디늄 디크로메이트(8.66g)를 50ml의 CH₂Cl₂중 화합물(2)(3.99g)의 용액에 가한다. 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반시킨다. Et₂O(60ml)를 가하고 생성된 현탁액을 15분 동안 교반시키고 실리카 겔상에서 여과시킨다. 여액을 염수로 세척하고 건조시키고 여과시키고 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(10% EtOAc/(헥산)로 정제하여 목적하는 요오드케톤(3)을 3.57g의 수율로 수득하여, 이를 Et₂O/헥산으로부터 결정화하며 융점은 65℃이다. NMR 및 원소분석으로 확인한다.

(c) 리듐 디이소프로필아민을 i-Pr₂NH(3.9mmol)를 헥산(1.43ml 중 3.5mmol) 중 n-BuLi의 냉각된 (-78℃)용액에 가함으로써 제조한다. 10분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 THF(4ml)로 희석시키고 30분 동안 0℃에서 교반하고 -78℃로 냉각시킨다. THF 14ml중 케톤(3)(1.0g)의 용액을 서서히 가한 후 4ml의 THF 중 N-페닐트리플리미드(1.225g)의 용액을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반시킨다. 0℃로 가온한 후, 반응물을 수적의 MeOH 및 물을 적가함으로써 켄칭시킨다. 농축시켜 조생성물을 수득하고 이를 EtOAc/핵산(30ml)으로 희석하고 염수로 세척하고 건조시키고 여과시키고 농축시킨다. 생성된 잔사를 섬광 크로마토그래피(2% EtOAc/핵산)로 정제하여 요오도 트리플레이트(4) 1.29g을 무색 오일로서 수득한다. NMR 및 원소 분석으로 확인한다.

(d) EtOH/H₂O(6ml 7:3; 탈산소화됨)중 CuI(201mg) 및 Zn(161mg)의 현탁액을 5분 동안 음파파쇄시킨다. 메틸 아크릴레이트(637Ч1, 새로이 증류시킴) 및 EtOH/H₂O(1ml 7:3) 중 요오다이드(4)(160mg)의 용액을 연속해서 가하고 생성된 혼합물을 40분 동안 음파파쇄시킨다. Et₂O(15ml)로 증류하여 여과시켜 용액을 수득하고 염수로 세척한다. 수성상을 Et₂O(30ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 여과시키고 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(6% EtOA₂/헥산)하여 메틸 에스테르(5)(무색 오일) 96mg을 수득한다. NMR 및 원소 분석하여 확인한다.

(e) 비닐 트리플레이트(5) 및 에닌(6) 사이의 팔라듐 촉매된 커플링을 하기와 같이 수행한다. 21ml의 DMF중 에닌(6)(507mg), 트리플레이트(5)(500mg), Et₃N(4.85mmol) 및 (Ph₃P)₂PdCl₂(16mg)의 혼합물을 1시간 동안 75℃에서 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc/헥산(50ml 1:3)으로 희석시키고 염수로 세척한다. 건조, 여과 및 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(2 내지 4% Et₂O/헥산)로 정제하여 디에닌(7)(점성 액체) 675mg을 수득한다. NMR로 확인한다.

(f) 생성물(7)을 린들러 촉매로 하기와 같이 수소화한다: 10ml 핵산중 50Ч1 퀴놀린의 용액(0.2 ml)을 12ml 헥산중 디에닌(7)(305mg)이 용액에 가한다 미리 건조시킨 린들러 촉매(50mg)을 가하고 생성된 용액을 대기압에서 수소 기체에 노출시킨다. 8시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과시키고 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(1 내지 3% Et₂O/헥산)로 정제시켜 보호된 비타민 D 화합물 전구체를 295mg 수득한다. 비타민 D 화합물 전구체의 비타민 D 화합물(8)로의 이성체화: 수득된 비타민 D 화합물 전구체(295mg)를 이소옥탄 15ml에 용해시키고 암실에서 5시간 동안 환류시킨다. 농축시켜 잔사를 수득하고 섬광 크로마토그래피(2내지 4% Et₂O/헥산)로 정제하여 화합물(8) 290mg을 수득한다. 생성물을¹H-NMR,¹³C-NMR 및 원소분석으로 확인한다.

상응하는 방법으로, 하기 에스테르 화합물을 제조한다:

일반식

화합물(9) : 이 24-동족 화합물은 상기 단계(a)에서는 출발물질로서 1-메틸-3-하이드록시프로필 측쇄를 갖는 화합물(1)의 동족체를 사용하고; 단계(d)에서는 에틸 아크릴레이트를 올레핀으로서 사용하여 제조한다.

화합물(10) : 이 18-동족 화합물은 상기 단계(a)에서는 출발물질로서 공개공보된 유럽특허원 제521550호에 기술된 바와 같이 제조된 화합물(1)의 동족체[화합물 번호(64)]를 사용하여 제조한다.

[실시예 II]

비타민 에스테르로부터의 비타민 D 화합물의 제조

반응도식:

화합물(11)은 하기와 같이 제조된다:

헥산중 이소프로필 리튬(화합물(8)에 대해 과량으로 계산된)의 용액을 이소프로필 클로라이드(몰과량으로)를 리튬과 함께 밤새도록 환류시켜 제조한다. 이 용액을 3ml의 THF중 화합물(8)(50mg)의 냉각된(-78℃)용액에 적가한다. 반응 혼합물을 -40℃로 되도록 하고 수적의 물로 켄칭시킨다. 생성된 용액을 Et₂O로 희석시키고 염수로 세척하고 건조시키고 여과시키고 농축시킨다. 농축물을 섬광 크로마토그래피 칼럼(2% Et₂O/헥산)을 통해 여과시키고 생성물(46mg)을 수득하여, 이를 7ml의 THF에 용해시키고 암실에서 실온으로 24시간 동안 THF(0.36ml 중 0.36mmol)중 테트라부틸 암모늄플루오라이드와 함께 교반시킨다. 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 EtOAc(20ml)로 희석하고 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 섬광 크로마토그래피(60% EtOAc/헥산)하여 목적 화합물(11) 23mg을 백색 고체로서 수득한다.

¹H-NMR(,CD₃OD) : 0.55(s,3H), 0.90(m,15H), 2.22(dd,1H), 2.48(dd,1H),

2.83(dd,1H), 4.09(m,1H), 4.31(t,1H), 4.86(br-d,1H), 5.25(b,1H),

6.05(d,1H), 6.29(d, 1H).

상응하는 방법으로, 하기 비타민 D 화합물을 제조한다:

일반식

[실시예 III]

1-(1-메틸-5-하이드록시-5,5-디이소프로필-펜틸)-하이드린다놀-4(15)의 제조

반응도식:

(a) 출발 화합물(1)을 실시예 I (a)에서 기술한 바와 같이 상응하는 요오다이드(2)로 전환시킨다.

(b) 수득된 화합물(2)을 올레핀으로서 에틸 아크릴레이트를 사용하여 실시예 I (d)에서 기술한 바와 같이 상응하는 방법으로 전환시켜 에스테르 화합물(14)을 수득한다.

(c) 에스트르 화합물(14)을 실시예 II에서 기술한 바와 같이 상응하는 방법으로 과량의 이소프로필리튬과 반응시켜 화합물(15)로 전환시킨다. 생성물을¹H-NMR로 확인한다.

상응하는 방법으로 하기 화합물들을 제조한다:

일반식

생성물을¹H-NMR로 확인한다.

[실시예 Ⅳ]

1-(1-메틸-5-하이드록시-5,5-디이소프로필-펜틸)-하이드린다논-4(18)의 제조

반응도식:

실시예 I (b)에 기술된 바와 같이 상응하는 방법으로 산화제로서 피리디늄 디크로메이트를 사용하여 화합물(15)을 산화시켜 목적하는 케톤(18)을 84%의 수율로 수득한다. 생성물을¹H-NMR로 확인한다.

상응하는 방법으로 하기 케톤을 제조한다.:

일반식

생성물을¹H-NMR로 확인한다.

[실시예 Ⅴ]

케톤(18)으로부터의 비타민 D 화합물(11)의 제조

반응도식:

(a) 실시예 I(c)에 기술된 바와 같이 상응하는 방법으로 에놀화하여 화합물(21)을 71% 수율로 수득한다.

(b) 유리 하이드록시 그룹을 용매로서 THF 및 트리에틸아민 존재하에 환류온도에서 트리메틸실릴트리플레이트(TBS-트리플레이트)와 반응시켜 보호시키며 화합물(22)의 수율은 80%이다.

(c) 실시예 I (e)에서 기술한 바와 같이 상응하는 방법으로 에닌(6)과 커플링 반응시켜 94% 수율로 화합물(23)을 수득한다.

(d) 실시예 I (f)에서 기술한 바와 같이 상응하는 방법으로 최종 반응 단계를 수행한 후 실시예 II에서 기술한 바와 같이 테트라부틸 암모늄플루오라이드를 사용하여 탈보호(탈실릴화)시킨다. 최종 비타민 D 화합물(11)을 65%의 총수율로 수득한다. 생성물은 실시예 II에 따라 수득된 생성물과 동일하다.

상응하는 방법으로 하기 비타민 D 화합물을 제조한다.

일반식

생성물을¹H-NMR로 확인한다. 최종 비타민 D 화합물은 실시예 II에 따라 제조된 상응하는 비타민 D 화합물과 동일하다.

[실시예 Ⅵ]

케톤(21)으로부터의 19-노르-비타민 D 화합물(25)의 제조

반응도식:

무수 THF 15ml중 포스핀 옥사이드(26) 1.14g(2mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(BuLi)을 헥산중 2.5M 용액으로서 적색이 지속될 때까지 적가한다. 이어서, BuLi 2.5M 용액 0.8ml를 가한다. 15분 동안 교반을 계속한 후 5ml THF 중 케톤(21) 0.73g(1.8mmol)을 적가한다. 추가로 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 0℃로 되게한 후 50ml의 포화 NH₄Cl 용액을 적가하여 켄칭시킨다. 추출 후처리하고 섬광 크로마토그래피(헥산중 2% EtOAc) 하여 보호된 디엔 화합물을 수득한다. 48시간 동안 THF(10ml)중 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF 3aq) 10당량과 반응시켜 탈실릴화하여 화합물(25)을 수득하고 이를 용출제로서 EtOAc를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제한 후 MeOH/EtOAc로부터 재결정화한다. 총수율은 53%이다.¹H-NMR로 확인한다.

하기 비타민 D 화합물을 상응하는 방법으로 제조한다.

일반식:

생성물은¹H-NMR로 확인한다.

[실시예 VII]

요오다이드(3)로부터의 19-노르-비타민 D 화합물(25)의 제조

반응도식:

(a) 포스핀-옥사이드(26; 2.85g)를 2x5ml의 벤젠으로(공등비적으로)증발시킨 후 무수 THF 12.5ml중에 용해시킨다. -78℃로 냉각시킨 후, 2ml(2.5M)의 BuLi를 약 5분내에 가한다. 10분 동안 -78℃에서 교반시킨 후, 무수 THF 2.5ml중 요오다이드(3)의 용액 1.28g을 25분내에 적가하가 1ml THF로 세정한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후 메탄올로 켄칭시킨다. 포화된 수성 NH₄Cl용액을 가하고 밤새 저장시킨 후, 반응 혼합물을 후처리하여 생성물(29) 40g을 수득한다. 실리카 겔(용출제: EtOAc: 헥산=1:99)에서 정제한 후 섬광 크로마토그래피한다. NMR로 확인한다.

(b) 쇄 연장 반응을 하기와 같이 수행한다: 탈산소화된 EtOH/H₂O(7/3) 4ml 중 0.51mmol CuI 및 1.2mmol Zn의 혼합물을 5분 동안 아르곤하에서 음파 파쇄시킨다. 생성된 현탁액을 1ml EtOH/H₂O(7/3)중 (a)에서 수득된 요오다이드(29) 0.18mmol 및 에틸아크릴레이트 3.6mmol의 용액에 가한다. 혼합물을 출발 요오다이드가 사라질 때까지 음파파쇄시키고 여과시키고 에틸 아세테이트(3x50ml)로 세척한다. 생성된 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 진공하에 증발시킨다. 목적하는 에스테르(30)를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔; 4% Et₂O/헥산)에 의해 순수한 상태로 수득한다. NMR로 확인한다.

(c) 헥산중 이소프로필 리튬 용액은 밤새도록 리튬과 함께 이소프로필 클로라이드(몰과량으로)를 환류시켜 제조한다. 이 용액을 0℃에서 에스테르(30)의 용액에 적가한다. 1시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 반응물을 포화 수성 NH₄Cl 용액을 부가함으로써 켄칭시킨다. 통상의 후처리 절차를 수행하여 보호된 19-노르-비타민 D 화합물(31)을 90% 수율로 수득한다. NMR로 확인한다.

(d) 화합물(31)을 THF중 1M 용액으로서 10당량의 TBAF를 가함으로써 탈보호시킨다. 실온에서 밤새도록 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 반복 세척한다. 무수 상태로 건조 증발시켜 발포성 물질을 수득한후, 이를 크로마토그래피(실리카 겔; EtOH/헥산)하여 목적하는 19-노르-비타민 D 화합물(25)을 87% 수율로 수득한다. 본 생성물은 실시예(VI)의 생성물과 동일하다.

[실시예 VIII]

세포내 비타민 D 수용체에 대한 친화도

본 발명에 따른 비타민 D 화합물을 10^-13내지 10^-7M의 농도 범위로 에탄올에 용해시킨다. 송아지 흉선 세포내 비타민 D 수용체(VDR)에 대한 친화도를 생물학적 분석으로 측정한다. 이러한 분석에 있어서, VDR에 특이하게 결합된³H-1, 25-디하이드록시콜레칼시페롤(³H-1, 25-DHCC)은 시험된 화합물에 의해 대체된다. 특히, 시험된 화합물(11) 및 (12)는 VDR-친화도가 상당히 높다. 높은 VDR-친화도는 생물학적으로 활성인 물질에 대한 지표이다.

[실시예 IX]

비타민 D 결합 단백질에 대한 친화도

비타민 D 결합 단백질(DBP)은 비타민 D에 대한 특이적 운반체이며 이의 혈중 대사산물이다. 비타민 D 화합물의 생물학적 활성은 DBP에 대한 이의 결합에 의존하는데, 이는 DBP에 대한 강한 결합이 VDR에 대한 세포내 허용도를 감소시킬 수 있기 때문이다. DBP에 대한 결합은 또한 순환시 비타민 D 유도체의 반감기에 영향을 끼칠 수 있다. 약한 결합체는 신속하게 대사되며, 이는 국소 적용면에서 바람직하다. 분석에 있어서, DBP를³H-1, 25-DHCC와 1, 25-DHCC 또는 본 발명에 따른 여러가지 비타민 D 화합물과 함께 항온처리한다. 이러한 목적을 위해, 비타민 화합물을 10^-11내지 2.5x10^-6M의 농도범위로 에탄올에 용해시킨다. 이어서, 결합/비결합³H-1, 25-DHCC의 백분율로 계산한다. DBP를 사람의 혈청 전체로부터 정제한다. 결과는 첨부된 제1도에 도시한다. 제1도는 사람 비타민 D 결합 단백질에 대한 비타민 D 화합물의 결합도를 보여준다.

[³H]1,25(OH)₂D₃=³H-1,25-DHCC;

= 1,25-DHCC(공지된 화합물);

▲ = 화합물(11) 및 ∇ = 화합물(12).

화합물(12)은 공지된 1,25-DHCC에 비해 DBP에 다소 약하게 결합한다. 화합물(11)은 매우 약한 결합체이다.

[실시예 X]

세포분화

본 발명에 따른 비타민 D 화합물을 10^-12내지 10^-6M의 농도범위로 에탄올에 용해시키고 HL-60분석시 세포 분화를 유발시키는 이의 성능에 대해 시험한다. 이 분석에 있어서, 사람의 백혈구 세포주 HL-60의 형태학적 및 생화학적 고찰을 수행하여 세포분화가 발생했는지를 확립한다. 분화는 니트로블루 테트라졸륨(NBT) 환원, 비특이성 에스테라제 성숙 파라미터로서, 메이 그륀발트 가임사(May-Grunwald Giemasa)로 염색한 후 가시성인 골수구 단계후의 성숙 세포의 백분율로서 표시된다. 공지된 1,25-DHCC 또는 본 발명의 비타민 D 화합물과 함께 항온처리한 후, 흑색 포르마잔 침적물을 함유하는 세포의 백분율을 측정한다. NBT 환원세포의 백분율 증가는 세포 분화의 증가를 의미한다. 세포 배양물의 증식 및 생활력은 세포의 수를 계측하고 트피판 블루 배출 방법에 의해 확립된다. HL-60 배양물내 세포의 생활력 및 증식은 시험된 모든 조건하에서 양호하다. 비교를 위해, 공지된 화합물 1,25-DHCC 및 상응하는 25,25-디사이클로프로필[화합물(a)] 및 25,25-디-3급-부틸[화합물(b)] 개질된 비타민 D 화합물 역시 시험한다. 1,25-DHCC, 화합물(b), 화합물(a), 화합물(11) 및 화합물(12) 모두 HL-60 세포의 분화 및 성숙을 유발시킨다. 화합물(11) 및 (12)의 NBT-환원 유발성능은 공지된 1,25-DHCC의 성능보다 약 10배 더 강하다. 화합물(a) 및 (b)는 NBT-환원 유발에 있어서, 1,25-DHCC 보다 약 5배 더 강력하다(참조: 제2도 및 제3도). 세포학적 시험(비특이성 에스테라제 및 메이-그륀발트 가임사)에 있어서, 특히 화합물(11)이 양호한 분화제이다. 상기한 바는 본 발명의 시험된 신규 비타민 D 화합물이 세포분화 활성에 있어 공지된 1,25-DHCC 보다 더 높으며 공지된 비타민 D 화합물(a) 및 (b) 보다도 활성이 훨씬 더 높음을 암시한다.

제2도 및 제3도(첨부된)는 사람의 백혈구 세포주 HL-60에 대한 시험된 비타민 D 화합물의 분화 효과를 나타낸다. 두 도면에 있어서,는 1, 25-DHCC이며; 제2도에서는 화합물 (11)을,는 화합물(12)을 나타내고; 제3도에서는 화합물(a)을,는 화합물(b)을 나타낸다.

[실시예 XI]

항칼슘성 효과 1

1,25-DHCC의 가장 널리 공지된 효과는 칼슘 대사에 대한 이의 작용성, 즉 항칼슘성 효과이다. 항칼슘성 표적 기관은 소장, 뼈 및 신장이다. 본 발명에 따른 비타민 D 화합물을 에탄올에 용해시키고 소장의 칼슘(Ca) 수송에 대해 소위 카코-2 분석(Caco-2 assay) 시험을 수행한다. 이 분석에서, 사람의 소장의 암세포주 카코-2의 단층에서⁴⁵Ca²⁺의 비타민 D-유발 유입을 측정한다. 이 유입치는 농도-유도된 Ca²⁺유입에 대해 보정되며 소장벽을 횡단하는 Ca 수송에 대한 측정치이다. 카코-2 세포는 비타민 D 수용체를 갖는 것으로 공지되어 있다. 증가된 소장의 칼슘수송은 혈중 칼슘 농도를 증가시키는(또한 점차적으로 과칼슘혈증을 유발시키는) 제1 단계일 수 있다. 하기 표 A에서, 소장의 카코-2 세포 배양물내 Ca²⁺유입에 대한 본 발명에 따른 비타민 D 화합물의 효과를 공지된 1,25-DHCC와 비교하여 나타낸다. 표의 값은 Ca²⁺유입에 있어서 상대적 증가치이다(1,25-DHCC에 대한 값은 임의로 100으로 고정된다). 표 A의 결과는 화합물(11) 및 (12)이 1,25-DHCC에 비해 약한 소장 칼슘 흡수 자극제임을 나타낸다.

[표 A]

[실시예 XII]

항칼슘성 효과 2

소장 및 뼈와 함께, 신장은 1,25-DHCC의 주요 표적 기관중의 하나이다. 칼슘의 약 98%가 신장에서 재흡수되어 칼슘손실 및 저칼슘혈증을 예방하여야 하기 때문에 칼슘 동적평형에 있어서 신장은 상당히 중요한 역할을 수행한다. 본 발명에 따른 비타민 D 화합물을 에탄올에 용해시키고 토끼의 신장 세포에 대해 분석 시험한다. 이 분석에서, 토끼의 신장 세포의 단층에서의⁴⁵Ca²⁺의 재흡수를 측정한다. 세포를 단일클론의 항체가 보조된 면역분석용 연결관에 의해 분리시킨다. 하기 표B에서, 토끼의 신장 세포 배양물에서의 Ca²⁺-재흡수에 대한 본 발명의 비타민 D 화합물의 효과를 공지된 1,25-DHCC와 비교하여 나타낸다. 표에서 값들은 Ca²⁺-재흡수 증가를 nmol/cm²/h로 나타낸다. 표B의 결과는 화합물(11) 및 (a)가 화합물(b) 및 1,25-DHCC 그 자체에 비해 약한 신장 Ca-재흡수 자극제임을 나타내며, 특히 화합물(11)은 상당히 약한 자극제이며 10-⁹M에서 아무런 효과가 없다.

[표 B]

[실시예 XIII]

세포분화 대 항칼슘성 효과

널리 공지된 1,25-DHCC와 같은 고활성의 비타민 D 화합물의 역기능 중의 하나는 이의 항칼슘성 효과이며, 이는 유독성 과칼슘혈증, 과칼슘혈증 및 요석증을 유발시킬 수 있다. 따라서, 고선택도의 생물학적 작용성을 갖는 화합물을 개발하는 것이 상당히 유리할 수 있다. 환언하면, 세포 분화 유발 및 항칼슘성 효과, 예를 들면 소장 Ca 수송의 자극 사이의 비를 1,25-DHCC와 비교하여 변화시킨 화합물을 개발하는 것이 유리할 수 있다. 세포분화 유발 성능 및 소장 Ca 수송 자극 사이의 비는 HL-60세포에서 50% NBT 환원을 수득하는 농도 및 소장 Ca²⁺수송의 최대 증가치의 절반값에 도달하는 농도사이의 분율로서 정의된다. 비가 낮을수록, 상대적 세포분화성능은 높아진다. 결과를 표C에 나타낸다.

[표 C]

표 c는 본 발명의 시험된 신규 비타민 D 화합물의 상대적 세포분화특성이 공지된 화합물 1,25-DHCC (a) 및 (b)보다 우수함을 나타낸다. 화합물(11) 및 (12)는 선택적 작용성이 1,25-DHCC보다 50배 더 크며, 화합물(b) 및 (a) 보다는 각각 14배 및 7배 더 크다. 이는 본 발명의 신규 비타민 D 화합물이 세포분화(과대증식성 증상에서와 같음)를 필요로 하는 적용분야에 상당히 적합하게 되도록 해준다.

Claims

하기 일반식(I)의 비타민 D 화합물.

상기식에서,

R₂는 (C₁-C₃) 알킬 그룹, 하이드록시(C₁-C₃) 알킬 그룹, (C₁-C₂) 알콕시메틸 그룹 또는 (C₂-C₃) 알케닐 또는 알카닐 그룹이며;

R₃은 주쇄의 원자수가 3 이상이며 에폭시, 플루오로 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 측쇄 또는 직쇄, 포화 또는 불포화 지방족 3- 내지 5원 탄화수소 또는 옥사하이드로카본 2가라디칼이고;

iPr은 이소프로필 그룹이며;

A 및 B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 그룹이거나, A 및 B 는 함께 메틸렌 그룹을 형성한다.
제1항에 있어서,

R₂는 제1항에서 정의된 바와 같고,

R₃은 일반식 -O-CH₂-(CH₂)n-, -CH₂-CH₂-(CH₂)n-, -CH=CH-(CH₂)n- 또는 -CH₂-CH₂-CH(CH₃)-의 2가라디칼(여기서, n은 1 또는 2이다)고,

A 및 B는 수소원자이거나, 함께 메틸렌 그룹을 형성하는 일반식(I)의 비타민 D 화합물,
제1항에 있어서,

R₂는 메틸, 에틸 또는 비닐 그룹이며;

R₃은 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹이며;

A 및 B는 수소원자이거나, 함께 메틸렌 그룹을 형성하는 일반식(I)의 비타민 D 화합물.
하기 일반식(IX)의 에스테르 화합물을 하기 일반식(III)의 유기금속 화합물과 반응시킨 후 탈보호함을 특징으로 하여, 제1항에 따른 일반식(I)의 비타민 D 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서,

R₂는 (C₁-C₃) 알킬 그룹, 하이드록시(C₁-C₃) 알킬 그룹, (C₁-C₂) 알콕시메틸 그룹, (C₂-C₃) 알케닐 또는 알키닐 그룹이며;

R₃은 주쇄의 원자수가 3이상이며 에폭시, 플루오로 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 측쇄 또는 직쇄, 포화 또는 불포화 지방족 3- 내지 5원 탄화수소 또는 옥사하이드로카본 2가라디칼이고; A 및 B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 그룹이거나, A 및 B는 함께 메틸렌 그룹을 형성하며;

R₁은 보호된 하이드록시 그룹이며;

R₄는 (C₁-C₆) 알킬 그룹이고;

iPr은 이소프로필 그룹이며;

X는 Cl, Br 또는 I이고;

M은 Li 및 Mg로부터 선택된 금속이며;

p는 M의 원자가에 따라 0또는 1이다.
하기 일반식(II)의 에스테르 화합물을 하기 일반식(III)의 유기금속 화합물과 반응시키고, 수득된 하기 일반식(IV)의 하이드린단 화합물을 화합물을 R₅가 보호된 하이드록시 그룹인 경우 탈보호한 후 상응하는 하기 일반식(V)의 하이드린단-4-온화합물로 산화시키고, 필요한 경우, 하이드록시 그룹을 보호한 후, 이를(a) 하기일반식(VI)의 비티히 시약을 사용하거나, (b)에놀화하고 에놀성 하이드록시 그룹을 유도체화한 후 하기 일반식(VII)의 에닌 화합물을 사용하여 전환시키고, 이어서 수소화 및 이성체화하여 A 및 B가 함께 메틸렌 그룹을 형성하는 일반식(I)의 화합물을 수득한 후 탈보호함을 특징으로 하여, 제1항에 따른 일반식(I)의 비타민 D 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서,

R₁은 보호된 하이드록시 그룹이며;

R₂는 (C₁-C₃) 알킬 그룹, 하이드록시(C₁-C₃) 알킬 그룹, (C₁-C₂) 알콕시메틸그룹 또는 (C₂-C₃)알케닐 또는 알키닐 그룹이며;

R₃은 주쇄의 원자수가 3 이상이며 에폭시, 플루오로 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 측쇄 또는 직쇄, 포화또는 불포화 지방족 3- 내지 5원 탄화수소 또는 옥사하이드로카본 2가라디칼이고;

A 및 B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 그룹이거나, A 및 B는 함께 메틸렌 그룹을 형성하며,

R₄는 (C₁-C₆) 알킬 그룹이고;

iPr은 이소프로필 그룹이며;

X는 C1, Br 또는 I이고;

M은 Li및 Mg로부터 선택된 금속이며;

p는 M의 원자가에 따라 0 또는 1이고;

R₅는 보호되거나 보호되지 않은 하이드록시 그룹이다.
제4항에서 기재된 일반식(IX)의 에스테르 화합물.

상기식에서,

R₂는 (C₁-C₃) 알킬 그룹, 하이드록시(C₁-C₃) 알킬 그룹, (C₁-C₂) 알콕시메틸 그룹, (C₂-C₃) 알케닐 또는 알키닐 그룹이며;

R₃은 주쇄의 원자수가 3이상이며 에폭시, 플루오로 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 측쇄 또는 직쇄, 포화 또는 불포화 지방족 3- 내지 5원 탄화수소 또는 옥사하이드로카본 2가라디칼이고; A 및 B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 그룹이거나, A 및 B는 함께 메틸렌 그룹을 형성하며;

R₁은 보호된 하이드록시 그룹이며;

R₄는 (C₁-C₆) 알킬 그룹이다.
하기 일반식(VIII)의 에스테르 화합물을 하기 일반식(VII)의 에닌 화합물과 반응시킨 후 수소화 및 이성체화시킴을 특징으로 하여, A 및 B가 함께 메틸렌 그룹을 형성하는 제6항에 따른 일반식(IX)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서,

R₂는 (C₁-C₃) 알킬 그룹, 하이드록시(C₁-C₃) 알킬 그룹, (C₁-C₂) 알콕시메틸 그룹 또는 (C₂-C₃) 알케닐 또는 알키닐 그룹이며;

R₃은 주쇄의 원자수가 3이상이며 에폭시, 플루오로 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 측쇄 또는 직쇄, 포화 또는 불포화 지방족 3- 내지 5원 탄화수소 또는 옥사하이드로카본 2가라디칼이고;

R₁은 보호된 하이드록시 그룹이며;

R₄는 (C₁-C₆) 알킬 그룹이고;

R₆은 유도체화된 하이드록시 그룹이다.
하기 일반식(X)의 케톤을 하기 일반식(VI)의 비티히 시약과 반응시킴을 특징으로 하여, 제6항에 따른 일반식(IX)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서,

R₂는 (C₁-C₃) 알킬 그룹, 하이드록시(C₁-C₃) 알킬 그룹, (C₁-C₂) 알콕시메틸 그룹 또는 (C₂-C₃) 알케닐 또는 알키닐 그룹이며;

R₃은 주쇄의 원자수가 3이상이며 에폭시, 플루오로 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 측쇄 또는 직쇄, 포화 또는 불포화 지방족 3- 내지 5원 탄화수소 또는 옥사하이드로카본 2가라디칼이고;

A 및 B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 그룹이거나, A 및 B는 함께 메틸렌 그룹을 형성하며;

R₁은 보호된 하이드록시 그룹이며;

R₄는 (C₁-C₆) 알킬 그룹이다.
하기 일반식(XIII)의 요오다이드를 R₄가 (C₁-C₆) 알킬 그룹인 일반식 CH₂=CHCOOR₄의 아크릴레이트와 반응시킴을 특징으로 하여, R₃이 (CH₂)₃또는 (CH₂)₄인 제6항에 따른 일반식(IX)의 화합물을 제조하는 방법.

R₂는 (C₁-C₃) 알킬 그룹, 하이드록시(C₁-C₃) 알킬 그룹, (C₁-C₂) 알콕시메틸 그룹 또는 (C₂-C₃) 알케닐 또는 알키닐 그룹이며;

A 및 B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 그룹이거나, A 및 B는 함께 메틸렌 그룹을 형성하고;

R₁은 보호된 하이드록시 그룹이며;

R₄는 (C₁-C₆) 알킬 그룹이며;

n은 1 또는 2이다.
제5항에 기재된 일반식(V)의 하이드린단-4-온 화합물.

상기식에서,

R₂는 (C₁-C₃) 알킬 그룹, 하이드록시(C₁-C₃) 알킬 그룹, (C₁-C₂) 알콕시메틸 그룹 또는 (C₂-C₃) 알케닐 또는 알키닐 그룹이며;

R₃은 주쇄의 원자수가 3이상이며 에폭시, 플루오로 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 측쇄 또는 직쇄, 포화 또는 불포화 지방족 3- 내지 5원환 탄화수소 또는 옥사하이드로카본 2가라디칼이고;

iPr은 이소프로필 그룹이다.
R₅가 하이드록시 그룹인 제5항에 기재된 일반식(IV)의 하이드린단 화합물을 크롬함유 산화제 및 루테늄 테트록사이드로부터 선택된 산화제로 산화시킴을 특징으로 하여, 제10항에 따른 일반식(V)의 하이드린단-4-온 화합물을 제조하는 방법.
제5항에 기재된 일반식(IV)의 하이드린단 화합물.

상기식에서,

R₅는 보호되지 않거나 보호된 하이드록시 그룹이고;

R₂는 (C₁-C₃) 알킬 그룹, 하이드록시(C₁-C₃) 알킬 그룹, (C₁-C₂) 알콕시메틸 그룹 또는 (C₂-C₃) 알케닐 또는 알키닐 그룹이며;

R₃은 주쇄의 원자수가 3이상이며 에폭시, 플루오로 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 측쇄 또는 직쇄, 포화 또는 불포화 지방족 3- 내지 5원환 탄화수소 또는 옥사하이드로카본 2가라디칼이고;

iPr은 이소프로필 그룹이다.
제5항에 기재된 일반식(II)의 화합물을 불활성 유기 용매 중에서 제5항에 기재된 일반식(III)의 금속 유기 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 제12항에 따른 일반식(IV)의 하이드린단 화합물을 제조하는 방법.
약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 보조제 외에 활성성분으로서 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 유효량으로 포함하는, 자가면역 질병; 좌창; 탈모증; 피부노화; 면역계 불균형; 류머티스성 관절염 및 천식을 포함하는 염증성 질병; 뿐만 아니라 이상 세포 분화 및/또는 증식에 관련된 질병을 포함하여 다수의 질병 상태를 치료 및 예방하기 위한 약제학적 조성물.
제14항에 있어서, 투여 단위당 활성 성분을 약 0.01㎍ 내지 약 0.1mg의 양으로 포함하는, 투여 단위 형태의 경구, 국소(피부)또는 비경구 투여용 조성물.
혼화성의 무독성 담체 및/또는 하나 이상의 보조제 외에 활성 성분으로서 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 유효량으로 포함하는 진단용 조성물.
화장품계에서 허용가능한 무독성 담체 및/또는 하나 이상의 보조제 외에 활성성분으로서 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 유효량으로 포함하며, 크림, 리포크림, 로션, 연고, 리포좀 및 겔로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화장품 조성물.
약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 보조제 외에, 활성성분으로서 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 유효량으로 포함하는, 충실성 피부암 또는 혈액암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제17항에 따른 화장품 조성물을 유효량으로 포함하는, 다수의 피부질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물.