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WO2004067525A1 - ビタミンｄ３ラクトン誘導体 - Google Patents

ビタミンｄ３ラクトン誘導体 Download PDF

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WO2004067525A1
WO2004067525A1 PCT/JP2004/000815 JP2004000815W WO2004067525A1 WO 2004067525 A1 WO2004067525 A1 WO 2004067525A1 JP 2004000815 W JP2004000815 W JP 2004000815W WO 2004067525 A1 WO2004067525 A1 WO 2004067525A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
compound
hydrogen atom
methyl
above formula
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2004/000815
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kazuya Takenouchi
Miyuki Anzai
Hiroshi Saito
Kazuhisa Okada
Seiichi Ishizuka
Daishiro Miura
Hiroaki Takayama
Atsushi Kittaka
Nozomi Saito
Toshie Fujishima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teijin Pharma Ltd
Original Assignee
Teijin Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to CA2514614A priority patent/CA2514614C/en
Priority to KR1020057013771A priority patent/KR101092277B1/ko
Priority to EP04706334.2A priority patent/EP1589009B1/en
Priority to CN200480008147XA priority patent/CN1771239B/zh
Priority to AU2004207719A priority patent/AU2004207719B9/en
Priority to US10/543,881 priority patent/US9073885B2/en
Priority to NZ541158A priority patent/NZ541158A/en
Priority to BR0407104-2A priority patent/BRPI0407104A/pt
Application filed by Teijin Pharma Ltd filed Critical Teijin Pharma Ltd
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to vitamin D 3 ratatone derivatives useful as pharmaceuticals. More specifically, 1 Fei primary hydroxy vitamin D 3 Ratato ⁇ conductor or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, Chi ⁇ their active ingredients to hypercalcemia or bone Pajietsuto disease (Pa get 'sdiseaseofb one) ( J, a pharmaceutical composition containing them, a method for producing those intermediates, and intermediates.
  • Paget's disease is an unknown disease in which bone resorption is abnormally enhanced in the pelvis, femur, skull, etc., and as a result, symptoms such as bone deformation and bone pain are caused by 3 ⁇ 4Tb.
  • bisphosphonate $ ⁇ IJ and calcitonin preparations which are also used as osteopathy IJ, are used in patients with osteoarthritis.
  • the required amount is 4 to 5 times that of the above, and the compliance is poor.
  • the latter is disadvantageous in that it cannot exert a sufficient bone resorption inhibitory action.
  • these preparations cannot cure the disease because they reduce the effect of the drug on bone resorption.
  • osteoclast precursor cells were collected adopted from Paget's disease patients shed 1, 25 Rukoto have a dihydroxyvitamin D 3 receptor, and 1 alpha, 25-broken to that sensitive dihydroxyvitamin D 3 is normal persons It has been revealed that they are 10 to 100 times more potent than osteoclast precursors (J. Bon Miner. Res., Vol. 15, pp. 228-236, 2000). Further, it sheds blood 1 bone budget's patients, 25-dihydroxyvitamin D 3, since the object to be normal human the same concentration, for the development of bone budget Disease 1 endogenous alpha, 25-dihydroxyvitamin D 3 It is suggested that they play an important role in enhancing bone resorption.
  • the compounds of the present invention do not include these compounds. no. Further, International Publication WOO 0/24712 Pat, compounds having an Mechirenshiku port al force non structural applications as D-ring side chain of vitamin D 3 is shown. However, while, I of the present invention the ⁇ was not included in the above I ⁇ thereof. Further, as methyl 2-position substituent of JP-1 1- 1 16551 JP and International Publication WO vitamin D 3 in Pat 98/50353 compounds having a group is shown.
  • the compounds of the application specification is D-ring side chain of vitamin D 3 1 alpha, 25-di It is a droxyvitamin D 3 type (6-hydroxy-16-methylheptane-12-inole), which is different from the compound having an a-methylene ratatatone structure disclosed in the present invention. No description or suggestion is made as to whether or not the described compound has the ability to have a vitamin D 3 antagonistic action.
  • An object of the present invention is to co-bone Pajietsuto disease or effective new vitamin D 3 derivatives or pharmaceutically acceptable ⁇ opening thereof as a therapeutic agent for hypercalcemia. Another object is to provide them vitamin 13 3 derivative or therapeutic agent for bone Paget's disease or hypercalcemia comprising as a pharmaceutically acceptable solvent inlet thereof as an active ingredient. Another object of the present invention is to iterate a drug substance containing the vitamin D3 derivative or a pharmaceutically acceptable solvent thereof as an active ingredient.
  • vitamin D 3 derivative or Rataton compounds which are useful intermediates in order to produce pharmaceutically acceptable solvates.
  • vitamin D 3 derivative or Rataton compounds which are useful intermediates in order to produce pharmaceutically acceptable solvates.
  • vitamin D 3 derivative or a lactone compound which are useful intermediates in order to produce pharmaceutically acceptable solvates.
  • the present invention is vitamin D 3 derivative or a pharmaceutically acceptable Ru ⁇ b thereof represented by the following formula (1).
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group or one C 6 to be substituted by a hydroxyl group, was or is substituted by a hydroxyl group, represents an C i-alkoxy group C 6 also, R 2 a and R 2 b are the same or different and each may be substituted with a hydrogen atom, a hydroxyl group; c 10 an alkyl group, a C 6 —C 10 aryl group or a hydroxyl group; May represent an aralkyl group of Cy—Ci 2 . Alternatively, R 2a and R 2b may be taken together to form a cyclopropane ring together with the carbon atom to which they are attached. However, R ⁇ R 2a, and compound R 2 b are hydrogen atoms at the same time, and R 1 is a methyl group, except for the compound R 2a and 1 21) is a hydrogen atom. ]
  • the present invention provides a method for treating bone paget disease or hypertensive lucidemia, comprising a therapeutically effective amount of a vitamin D 3 derivative represented by the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable solvate thereof as an active ingredient. Agent.
  • the present invention is the above formula (1) and a vitamin D 3 derivative or a soluble port thereof which is a pharmaceutically allowable represented by pharmaceutical ⁇ blinking composed of a pharmaceutically acceptable carrier. Further, the present invention provides the following formula (2):
  • Y represents a bromine atom or an iodine atom
  • R 3 represents a trimethyl / resilyl group, a triethylsilinole group, a triisopropinoresilyl group, a t-butinoresimetinolsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group, an acetyl group, or a methoxy group
  • R 4 and R 5 are each independently a methyl group, an ethynole group, a propyl group, a trichloroethynole group, or R 4 and R 5
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 6 is a hydrogen atom, and may be substituted with a hydroxyl group protected by the group defined by 3 : alkyl
  • R 20 may be substituted with water protected by the group defined by R 3 ! C 1 C i. May be substituted with a hydroxyl group protected by a group defined by R 3 , or may be a C 6 —C i 0 aryl group, by a hydroxyl group protected by a group defined by R 3.
  • R 7 represents a C 7 -C 12 aralkyl group which may be substituted, and R 7 represents a C 6 -alkyl group.
  • R 2c has the same definition as in the above formula (3), and Z has the same definition as in the above formula (2).
  • the relative configuration of carbon a and carbon b is syn.
  • R 2c has the same definition as in the above formula (3), and Z has the same definition as in the above formula (2).
  • the relative rooster of carbon a and carbon b is syn.
  • R 2c is the same as defined in the above formula (3)
  • Z is the same as defined in the above formula (2)
  • R 8 is an acetinole group
  • a 4-oxopentanoyl group is an acetinole group
  • a bevalonole group Represents a benzoinole group, a triisopropylsilinole group, a t-ptinoresinmethynolesilinole group, or a t-butyldiphenylsilyl group.
  • the relative configuration of carbon a and carbon b is syn.
  • R 2c is the same as defined in the above formula (3)
  • Z is the same as defined in the above formula (2)
  • R 8 is the same as defined in the above formula (5 syn) .
  • the relative configuration of carbon a and carbon b is anti.
  • An alcohol compound represented by the formula is obtained, R 8 of this compound is deprotected, and the resulting primary water fiber is oxidized to form a rataton ring.
  • R 2c has the same definition as in the above formula (3), and Z has the same definition as in the above formula (2).
  • the relative configuration of carbon a and carbon b is anti.
  • This is a method for producing a lactone compound useful as an intermediate of a vitamin D 3 derivative represented by the following formula: Further, the present invention is a vitamin D 3 derivative intermediate represented by the following formula (4).
  • R 2d and R 2e ttttft may be substituted with a hydroxyl group protected by a group defined by R 3 in the formula (2).
  • An alkyl group of ⁇ , ftrf may be substituted with a hydroxyl group protected by a group defined by R 3 in formula (2), a C 6 — C 10 aryl group, and a tirf formula in R 3 of formula (2) Represents a C 7 —C ⁇ 2 aralkyl group which may be substituted with a hydroxyl group protected by a defined group.
  • R 2d and R 2e may be taken together to form a cyclopropane ring together with the carbon atom to which they are attached.
  • Z is the same as the definition of IfE expression (2).
  • (2j j (4sy11), (4anti), (5 syn) ⁇ (5anti), (6), and (4) an asymmetric carbon is added in the compound structure.
  • the configuration may be any one of the (S), (R) configuration, ⁇ , and configuration.
  • is ⁇ Russian was force S is pharmaceutically acceptable effective novel vitamin D 3 derivative or its treatment of bone budget disease.
  • hypercalcemia A novel vitamin D3 derivative or a pharmaceutically acceptable solvent thereof is provided which is effective for the treatment of infectious diseases.
  • the C i -C 6 alkyl group means a linear, branched or cyclic aliphatic carbon group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, pentinole, isobutyl, pentynole, isopentyl, hexinole, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, and cyclohexyl. Can be cited as an important base.
  • the C i -C alkyl group means a linear, branched or cyclic aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms.
  • methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, octyl, decyl, cyclopropyl, cyclopropinolemethyl, and cyclohexyl Groups and the like can be mentioned as specific groups.
  • the alkoxy group of C 6 represents a linear, branched or cyclic borohydride group having 6 carbon atoms.
  • methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, pentyl group, isopenpentoxy group, hexyl group, cyclopropoxy group, cyclopropinolemethoxy group, and A hexyl group is a specific group.
  • the C 6 -C 0 aryl group represents an aromatic carbon group having 6 carbon atoms and 10 carbon atoms. Specifically, it is a phenyl group or a naphthyl group. For example, phenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group and the like can be mentioned as specific groups.
  • the Ararukiru group C 7 _ C 1 2 Relais linear, branched, Oh substituted aromatic hydrocarbon group, represents those carbon number of 7 1 2 cyclic aliphatic hydrocarbon group .
  • a phenylalkyl group or a naphthinolealkyl group having a total carbon number of 7 to 13 is used.
  • specific groups include a benzyl group, a phenetinole group, a 3-phenylphenyl group, a naphthylmethyl group, and a 2-naphthylethyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • Al Kill may one C 6 to be substituted by a hydroxyl group or a hydroxyl group substituted by optionally alkoxy group which may one C 6,.
  • a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a ptynole group, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 3-hydroxypropyl group, a 4-hydroxybutyl group, a 2-hydroxyethoxy group It is preferably a 3-hydroxypropoxy group or a 4-hydroxybutoxy group, particularly a methyl group, a 3-hydroxypropyl group, or a 3-hydroxypropoxy group.
  • R 2a and R 2b are the same or different and may be substituted with a 7 atom, a 7_K acid group, and may be substituted with a C—C 10 alkyl group or a 7 acid group C 6 —J Represents an aralkyl group of C 7 —C 12 which may be substituted by water fiber.
  • R 2a and R 2b may be taken together to form a cyclopropane ring with the carbon atom to which they are attached.
  • R 2a and R 2b ⁇ is hydrogen atom and methyl group, hydrogen atom and ethyl group, hydrogen atom and propyl group, hydrogen atom and isopropyl group, hydrogen atom and butyl group, hydrogen atom and butyl group, hydrogen atom and isobutyl group, Hydrogen atom and hexyl group, arsenic atom and octynole group, hydrogen atom and phenyl group, hydrogen atom and phenethyl group, hydrogen atom and 2-hydroxyethyl group, both hydrogen atoms, both methyl groups, or R 2a And R 2b together preferably form a cyclopropane ring together with the carbon atom to which they are attached, especially a hydrogen atom and a methyl group, a hydrogen atom and an ethyl group, a hydrogen atom and a butyl group, a hydrogen atom and an isobutyl group.
  • a hydrogen atom and a hexyl group, or both are preferably a methyl group.
  • the steric configuration is any of the (S) configuration, the (R) configuration, the ⁇ configuration, and the configuration.
  • Position 1 is a configuration and position 3 is; 3 configuration, or position 1 is ⁇ configuration and position 3 is ⁇ configuration, especially position 1 is ⁇ ; configuration and position 3 is ⁇ configuration. / ⁇ . Also replaced with 2nd power S water ⁇ S!
  • the configuration at the 2-position shed configuration is preferred.
  • the term “rooster” refers to the configuration on carbon-carbon constituting the ⁇ ring in the vitamin D 3 derivative or its synthetic precursor, and the configuration that is up with respect to the paper surface.
  • the three-dimensional arrangement in which the arrangement is down or down is referred to as] 3 arrangement.
  • Preferred specific examples of the vitamin D 3 derivative represented by the formula (1) of the present invention can include compounds represented in the following table.
  • the configuration can be any of the (S) configuration, the (R) configuration or the para configuration, and the j3 configuration. There may be.
  • Echinole group Ethyl group 1 hydrogen atom
  • the compound I No. 101 (where the steric configuration at the 1-position is the configuration and the 3-position at the 3-position is the configuration (hereinafter referred to as (1 ⁇ , 3/3)))), 102 (1 ⁇ , 3), 103 (1hi, 3j3), 104 (1 ⁇ , 3j3), 105 (1 ⁇ , 3j3), 106 (1st, 3/3), 107 (1a, 3j3), 108 (1st, 3j3), 109 (1, 3) 3) ⁇ 1 10 (1th, 3 ⁇ ) 11 1 (1 ⁇ , 3 ⁇ ), 1 13 (1 string, 3 j3), 1 14 (1 ⁇ , 3 ⁇ ) 201 (1 string, 2 ⁇ , 3 ⁇ ), 202 (1 string, 2 ⁇ , 3 j3), 205 (1 ⁇ , 2, 3 j3), 206 (1 ⁇ ,
  • Vitamin D 3 derivatives of the present invention can be converted to a solvate of their pharmaceutically acceptable as needed.
  • solvents include water, methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butanol, t-butanol, acetonitrile, acetone, methinolethynole ketone, black honolem, ethyl acetate, getyl ether, t-butyl
  • solvents include water, methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butanol, t-butanol, acetonitrile, acetone, methinolethynole ketone, black honolem, ethyl acetate, getyl ether, t-butyl
  • examples include olemethinole ether, benzene, toluene, DMF, and DMSO.
  • water, methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, acetonitrile, acetone, methinole ethyl ketone, and ethyl ethoxide can be preferably mentioned.
  • the atalylic acid derivative (3a) used in Scheme 1 can be obtained as follows.
  • R 2d R 2 ⁇ is a hydrogen atom and the other is not a hydrogen atom
  • the method described in the literature for example, Helv. Chem. Acta 67, 413-415, 1984
  • Obtainable A compound in which neither R 2d nor R 28 is a hydrogen atom can be obtained, for example, by the method shown in Scheme 4 below.
  • R 7 is the same as defined in the above formula (3).
  • R 2d and R 2e are the same as defined in the above formula (4).
  • TBAF tetra-n-butylammonium fluoride
  • the enyne compound (7) used in Scheme 1 can be obtained by the method described in the literature.
  • R 3 is a t-butyldimethinoresilyl (TBS) group and R 6 is a hydrogen atom
  • TBS t-butyldimethinoresilyl
  • R 6 is a hydrogen atom
  • Trost et al., J. Am. Chem. Soc., 114, 9836— 9845, 1992; Te trahedron Lett., Vol. 35, 81 19-812, 1994, etc., ⁇ where R 3 is a TBS group and R 6 is a methyl group are described by Konno et al., J. Chem., Vol. 43, pp.
  • R 3 is t-butyldimethinoresilinole (TBS) and R 6 is ethyl, propyl, puchinore, t- Butyl dimethylsilyl oxymethyl group, 2-t-butyl dimethylenosilyloxyxethyl group, 3-t-butyldimethylsilyloxypropyl group, and 4_t-butyldimethylsilyloxybutyl group , J. Or g. Ch em ., 66 Certificates, 8760- 8771 pages, etc.
  • TBS t-butyldimethinoresilinole
  • R 6 in R 3 is t- butyldimethylsilyl (TBS) group is 2-t over butyrate Honoré butyldimethylsilyl O key shell DOO ⁇ ⁇ of the 3-, 3-t-butinoresinylinoleoxypropoxy group, and the 4-t-butinoresinethyl-silinoleoxybutoxy group are represented by Tachibana Taka et al., Org. Lett., Volume 2, 2619 -2622, 2000.
  • the deprotection reaction of the water-protected group of the obtained coupling product is known (for example, Green et al., Protective Group Organic Synthesis 3rd ed., John Wiley & Sons , Inc., 1999).
  • the ⁇ -protective group is an acetinol group or a benzoinole group
  • ordinary alkali hydrolysis, cyanide potassium, and ammonia-methanono V can be used.
  • the protecting group is a methoxymethyl group or a tetrahydro-14H-bilan-2-yl group
  • under acidic conditions for example, hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, or pyridinum p-toluenesulfonate (PPTS) can be used. it can.
  • the protective groups are trimethinolesilinole, triethynolesilinole, triisopropinolesilinole, t-butynoledimethylsilyl, t
  • Tri- (alkylzaryl) silyl groups such as -butyldimethylsilyl group and t-butyldiphenylsilyl group can be carried out according to known methods.
  • TBAF pyridinium-toluenesulfonate
  • ⁇ -toluenes Reagents consisting of sulfonic acid, futsudani hydrogen, camphorsulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, tetrafluoroborate and a combination of alkali metal salt and sulfuric acid can be used.
  • R 9 is trimethylsilyl group; Toryechirushiriru group, Toriisopuro Pinoreshirinore group, t-Petit Honoré dimethylcarbamoyl Honoré silyl group, t one Puchinorejifue two Rushirinore group such as R 1 0 in deprotection conditions deprotection Shinano Rere Mizumatoi R 1 ° represents a protecting group of Mizusatsu which can be selectively deprotected while leaving R 9 , such as an acetyl group, and Y is the same as the definition of selfish formula (2).
  • a vitamin D 3 derivative represented by the above formula (1) wherein R 1 is a hydrogen atom, the configuration at the 1-position is a configuration, and the configuration at the 3-position is a configuration,
  • R 1 is a hydrogen atom
  • the configuration at the 1-position is a configuration
  • the configuration at the 3-position is a configuration
  • a compound (1 2) obtained from vitamin D 2 is converted into a compound (17) by a combination of photoisomerization reaction and conversion reaction of the 20-position aldehyde. This can be carried out by subsequently removing the protecting group for the hydroxyl group.
  • R 3 is the same as defined in the selfish formula (2).
  • 1 2 and 1 ⁇ are the same as defined in the above equation (4). ]
  • ⁇ represents a bromine atom or an iodine atom. Among them, bromine atoms are preferred.
  • R 3 is a trimethylsilyl group, a triethynolesilinole group, a triisopropynolesilinole group, a t-butyldimethylsilinole group, t-butyldiphenylsilinole, acetyl, benzoyl, methoxymethyl, Represents a tetrahydro-1 4 H-bilan-2-yl group.
  • a trimethylsilyl group, a t-butinoresin methinoresilinole group, a t-butyldiphenylsilyl group, and a methoxymethinole group are preferred.
  • R 4 and R 5 are each a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a trichloroethynole group, or an ethylene group formed by joining R 4 and R 5 together. Or represents a propylene group. Among them Mechinore group, R 4 and R 5 gar ethylene group becomes cord, or is preferably R 4 and R 5 are connexion propylene group together.
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom. Power, but oxygen nuclear S is preferred. .
  • R 6 may be a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl which may be substituted by a water atom protected by a group defined by R 3. / May be substituted with a hydroxyl group protected by a group defined by R 3 !
  • R 2c is protected by the group defined by R 3 optionally substituted by hydroxyl C - C 0 alkyl group, Ariru group optionally C 6 _ C 0 be substituted by a protected hydroxyl group as defined in R 3, it is defined by R 3 Represents an aralkyl group of C 7 -C 2 which may be replaced by a hydroxyl group protected by a group.
  • a methyl group, an ethyl group, a propynole group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a hexyl group, an octyl group, a fuel group, a phenethyl group, and a 2-hydroxyethyl group are particularly preferable. It is preferably a methyl group, an ethyl group, a pentinole group, an isoptinole group, or a hexyl group.
  • R 7 represents a C i -C 6 alkyl group. It is preferable that a methyl group or an ethyl group be used even with a strong force.
  • R 8 is an acetyl group, a 4-oxopentanoinole group, a pinocleunole group, a benzoinole group, a triisopropynolesilyl group, represents a t-butyldimethylsilyl group or a t-butyldiphenylsilyl group. Among them, it is also preferred that it is a bivaloyl group or a benzoyl group.
  • divalent chromium Chromium (II) chloride a force generated by mixing chromium (III) chloride and lithium aluminum hydride (LAH)
  • LAH lithium aluminum hydride
  • the organic solvent used in the reaction include halogenated solvents such as methylene chloride, chlorophonolem, and carbon tetrachloride; carbon solvents such as hexane and toluene; bTK based solvents; and ethereal solvents such as tetrahydrofuran (THF) and dioxane.
  • THF force is preferred.
  • a force S in the range of 20 ° C to the boiling point of the solvent is used.
  • the temperature is preferably in the range of 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting material, the reaction solvent and the temperature, and it is usually desirable to use an analytical means such as thin layer chromatography until the starting material is consumed.
  • the reaction for reducing the lactone ring of the lactone compound represented by (4 syn) and subsequently protecting the primary hydroxyl group to obtain the alcohol compound represented by (5 syn) is performed as follows.
  • the reduction reaction can be carried out by using diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), LAH, or sodium borohydride.
  • DIBA-H is preferred.
  • organic solvent used in the reaction examples include halogen-based solvents such as methylene chloride, chlorophonolem, and carbon tetrachloride; hydrocarbon-based solvents such as hexane and toluene; ether-based solvents such as tetrahydrofuran (THF) and dioxane; Water-soluble solvents of dimethylformamide and acetonitrino; and mixed solvents thereof, and the like, may be selected in consideration of the solubility and properties of the compound. In particular, toluene, THF, and methanol are preferred. In general, the reaction is carried out in a temperature range from 178 ° C to the boiling point of the solvent.
  • the temperature is preferably in the range of 120 ° C to room temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting material, the solvent, and the reaction, and it is usually desirable to use an analytical means such as thin layer chromatography or the like until the starting material disappears.
  • the reaction conditions for protecting the 'lf3 ⁇ 4zK acid group depend on the protecting group, and the reaction conditions differ depending on the protecting group, as described in the literature (Practive Elastic Organic Synthesis the third edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999).
  • organic solvent used in the reaction examples include methylene chloride, chloroform-form, and carbon tetrachloride-based haeogen-based solvents; hexane, toluene, and other hydrocarbon-based solvents.
  • the reaction is generally used with a force S in the range of 1 78 ° C to the boiling point of the solvent. Particularly, a force S in a range of -20 ° C to room temperature is preferable.
  • the time varies depending on the reaction raw material, the reaction solvent, and the reaction, and it is generally preferable to use an analytical means such as thin layer chromatography until the starting material is consumed. '
  • the reaction of reducing the ketone group of the ketone compound represented by (6) to obtain the alcohol compound represented by (5 anti) is carried out by lithium aluminum hydride triisopropoxide, lithium aluminum hydride, It can be carried out using sodium borohydride or K-selectride. Particularly preferred are lithium aluminum hydride triisopropoxide and lithium aluminum hydride.
  • Organic solvents used for the reaction include halogenated solvents such as methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride; hydrocarbon solvents such as hexane and toluene; ether solvents such as tetrahydrofuran (THF) and dioxane.
  • Water-soluble solvents such as N, N-dimethinolephonoremamide, acetonitrile, and acetone; and mixed solvents thereof, and the like can be selected in consideration of the solubility and reactivity of the compound. Particularly preferred are THF and methanol. Generally, a force S in the range of 1 78 ° C to the boiling point of the solvent is used. In particular, the temperature range is preferably from ⁇ 20 ° C. to room temperature. The time varies depending on the reaction raw materials, the reaction solvent, and the reaction temperature, and it is usually desirable to use an analytical means such as thin-layer chromatography until the starting materials are consumed.
  • Rataton rings (4 anti) represented by deprotection of R 8 moiety of the alcohol compound, and then the resulting l fck acid groups by oxidation to form a Rataton rings (4 anti) obtaining represented by Rataton compound in the reaction
  • the reaction for protecting the ⁇ _ ⁇ acid group depends on the protecting group, and the reaction conditions vary depending on the protecting group, and the method described in the literature (Green et al., Professional Group, Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wye 1 ey & Son s, Inc., 1999).
  • the oxidation reaction, manganese dioxide, AGC0 3 - as possible out be carried out by such Celite or platinum dioxide.
  • Organic solvents used in the reaction include halogen-based solvents such as methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride; hydrocarbon-based solvents such as hexane, benzene, and toluene; ether solvents such as tetrahydrofuran (THF) and dioxane; Water-soluble solvents such as N, N-dimethyl / levonolemamide and acetonitrile; and mixed solvents thereof, and can be selected in consideration of the solubility and reactivity of the compound. Particularly preferred are methylene chloride, toluene, THF, and methanol. In general, a range of from 78 ° C to the boiling point of the solvent is used.
  • the temperature range is preferably from ⁇ 20 ° C. to room temperature.
  • Reaction time The reaction time varies depending on the reaction material, the reaction solvent, and the reaction, and it is usually desirable to use an analytical means such as thin layer chromatography or the like until the starting material disappears.
  • This can be induced to vitamin D 3 lactone ⁇ conductor (1).
  • the compound (18) is subjected to Wittig reaction with the compound (19) obtained by a method described in the literature (for example, J. Org. Chem., Vol. 67, p. 1580, 2002). Deprotection of the hydroxyl protecting group can lead to the vitamin D 3 lacto-conductor (1).
  • the present invention relates to a treatment for bone paget disease or hypercalcemia containing a therapeutically effective amount of the vitamin D 3 derivative represented by the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable solubilizing agent thereof. is there. .
  • the therapeutic agent of the present invention can be administered orally, parenterally such as intravenous, subcutaneous, intramuscular, difficult, nasal, or intravenous, or by inhalation.
  • Dosage forms for oral administration include the IJ, pill, powder, granule, liquid, mm-siloff, capsule and the like. .
  • excipients such as ratatose, starch, calcium carbonate, crystalline cellulose, or citric acid
  • binders such as carboxymethylcellulose, methylcellulose, canolecidium phosphate, or polyvinylpyrrolidone
  • Breakthroughs such as sodium phosphate, sodium bicarbonate, sodium lauryl sulfate and stearic acid monoglyceride U
  • Lubricant such as glycerin
  • Absorbent such as kaolin and colloidal silica
  • Additives such as lubricant such as talc and granular boric acid Is used to formulate the formulation.
  • Pills, powders, and granules are also prepared in the same manner as described above using a filler in accordance with a conventional method.
  • Machines such as miKang [J, Shiro: ⁇ IJ, etc. are also formulated according to ordinary methods.
  • Carriers include, for example, tricaprylin, triacetin, glycerol esters of fatty acid esteno ⁇ poppy oil oil; water; ethanolano! ⁇ Alcohols; oils such as paraffin, coconut oil, soybean oil, sesame oil, corn oil and the like are used.
  • Capsules are made by filling powders, granules, liquid preparations, etc. into capsules such as gelatin.
  • Dosage forms for intravenous, subcutaneous, or intramuscular administration include those in the form of a sterile aqueous or water-insoluble night agent.
  • a sterile aqueous or water-insoluble night agent for example, physiology is used.
  • non-aqueous night-glow for example, vegetable oils such as propylene glycol, polyethylene glycol or olive oil, and injectable organic esters such as fatty acid ester of oleic acid and odydani poppy oil are used. .
  • These preparations may be supplemented with an isostatic agent, a preservative, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, an ij, etc. as necessary. ! It can be sterilized by appropriately performing the treatment of ⁇ .
  • a sterile solid preparation can be manufactured and dissolved in sterile water or a sterile solvent immediately before use.
  • the compound of the present invention can also be used after forming an inclusion compound with ⁇ , ⁇ or y-cyclodextrin or methylated cyclodextrin. Alternatively, it may be a lipophilic agent.
  • Ointments, creams, lotions, liquids and the like can be mentioned as the dosage form of the drug for the administration of nenn.
  • ointments include fatty oils such as castor oil, olive oil, sesame oil, and safflower oil; lanolin; white, yellow or hydrophilic di-serine; wax; oleyl alcohol, isostearyl alcohol, otacylidoidanol, and High as xyldecanol Grade alcohols: glycols such as glycerin, diglycerin, ethylene glycol, propylene dalycol, sorbitol, and 1,3-butanediol.
  • Ethanol, dimethinoresnorreoxide, polyethylene glycol or the like may be used as a solubilizing agent for the compound of the present invention.
  • a preservative such as para-hydroxybenzoate, sodium benzoate, salicylic acid, sorbic acid, and boric acid; and an antioxidant such as butylhydroxyanisole and dibutylhydroxytoluene may be used.
  • an absorption promoter such as diisopropyl adipate, getyl sebacate, ethyl caproate or ethyl lalate may be added.
  • the conjugate of the present invention may be used by forming an inclusion compound with ⁇ , ⁇ -cyclodextrin, methylated cyclodextrin, or the like.
  • An ointment can be manufactured by a usual method.
  • the tarrying agent the morphological power of an oil-in-water type creaming agent is preferred for stabilizing the compound of the present invention.
  • fatty oils, higher alcohols, glycols and the like are used as described above, and emulsifiers such as diethylene glycol, propylene glycol, sorbitan monofatty acid ester, polysorbate 80 and sodium lauryl sulfate are used.
  • the present invention can also be used as a conjugated product of the conjugated product of siloxane and methylated cyclodextrin.
  • the cream can be produced by a usual method.
  • Suspension-type preparations can be obtained by using a suspending agent such as sodium alginate, tragacanth, sodium carboxymeth / H-norellose, and adding antioxidants and preservatives as necessary.
  • the emulsifying lotion can be obtained by an ordinary method using an emulsifier such as sorbitan monofatty acid ester, polysorbate 80, sodium lauryl sulfate and the like.
  • the solvent include those obtained by dissolving the compound of the present invention in an alcoholic night such as ethanol and, if necessary, adding an antioxidant, a preservative and the like.
  • dosage forms such as pasta preparations, puffs and aerosol preparations may be mentioned.
  • Such a preparation can be produced by a usual method.
  • Formulations for nasal administration are provided as liquid or powder compositions.
  • Water, MJ phosphate buffer, acetate buffer, and the like are used for conversion of the liquid agent, and may further contain a surfactant, an antioxidant, an ij, a preservative, and a viscosity-imparting agent.
  • the powder U is preferably a water-absorbable fiber U.
  • water-soluble polyatalylates such as sodium polyacrylate, potassium polyacrylate, and ammonium polyacrylate, methinolate cellulose, hydroxyethyl cellulose
  • examples include cellulose lower alkyl ethers such as droxypropylsenorellose and carboxymethylcellulose sodium, polyethylene glycolone, polybutylpyrrolidone, amylose, and pullulan.
  • Water-tolerant crystalline cellulose, ⁇ -cellulose, cross-linked carboxymethyl Cellulose such as sodium cellulose, hydroxypropyne ⁇ carboxymethyl «, crosslinked «, amylose, amylopectin, pectin, etc., proteins such as gelatin, casein, sodium casein, gum arabic, tragacanth gum And gums such as darcomannan, polybierpolypyrrolidone, cross-linked poly (T-clinoleic acid) and salts thereof, cross-linked polyvinyl alcohol, and the like, and these may be used as a mixture. Further, an antioxidant, a coloring agent, a preservative, a preservative, and the like may be added to the powder.
  • the strong liquid agent and powder agent can be administered using, for example, a spray device or the like.
  • suppositories such as gelatin soft capsules are used.
  • spray Nepuraiza one, using a dosing device of the atomizer first class, powdered vitamin D 3 derivatives of the active ingredient of the present invention alone or in combination with suitable biocompatible excipient Alternatively, it can be administered to a disease site as a liquid thread. Alternatively, it can be administered to a diseased site by suspending it in an aerosol propellant such as chlorofluorocarbon.
  • the therapeutically effective amount of the active ingredient of the present invention varies depending on the administration route, the age of the patient, the mi, and the disease, and is usually 0.001 to 10,000 gZ days, and the administration frequency is usually 1 to 3 times / day or less. It is preferable that the preparation be prepared so as to be performed one to three times.
  • the binding ability of 1,25-dihydroxyvitamin D 3 receptor (VDR) of the conjugated product and the dissociation effect using HL-60 cells were shown as indices. That is, the present onset Ming compounds in very VDR Kore, binds with an affinity, Chikaratsu 1 shed, to specifically suppress the differentiation of induced the HL- 60 cells by 25-dihydroxy vitamin D 3 There was found.
  • vitamin D 3 antagonists are useful as Osamu ⁇ of these diseases.
  • the activity as these antagonists of the present invention compounds vitamin D 3 antagonists of the prior art (J. B io l Ch e m , 274 , pp. 1 6392- 16399, pp. 1999;....] B iol Ch em , Vol. 274, pp. 32 376-32381, 1999; International Publication WO 00/24712).
  • the compounds of the present invention, the prior art of vitamin D 3 antagonist by a high stability point in Rimochi, are excellent as an active pharmaceutical ingredients.
  • the compound No. in each Example is the compound No. shown in the table of edition.
  • the ones with alphabets attached to the “I-Danigo” No. are those different I 1 organisms.
  • Water was added to the solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then with embedding, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • the column was washed with water, saturated ⁇ zk, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • the residue was dissolved in a mixed solution (1: 1, 2 ml) of toluene and acetonitrile, and at 0 ° C, 35 mg (0.373 mmo 1) of LiBF 4 and acetonitrile of sulfuric acid ⁇ 3.7 ml (0.1 M, 0.373 mmo 1) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was saturated with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated.
  • i-Dai (D) (3rd polarity) l O lmg (40% yield), i-Dai (D) (2nd polarity) 5 Omg (20% yield) ), Compound (D) (highest pole
  • the compound (D) (third polarity) is a mixture of two isomers, and the compound (D) (second polarity) and compound (D) (highest polarity) are each single Isomer of
  • Example 2 Using 1), the same reaction as in Example 2 (2-a) was carried out, and 16.4 mg of No. 103a (produced) (yield 27%, 98% of yarn) and No. 103b (highly polar) 15.7 mg (25%, 99%). These are isomers derived from the configuration of the asymmetric carbon to which the propyl group on the rataton ring is attached.
  • Example 2 (2-a) The same procedure as in Example 2 (2-b) was carried out using 44 mg (59 ⁇ mo1) of the compound (F) (incorporation 4) obtained above, to obtain 15 mg of No. 104a (yield 5 4% and boats 99%).
  • No.105b (more polar) (1)
  • Lig compound (G) (most polar):
  • No.108b (more polar) (1)
  • the compound (J) was obtained in three components. In order of low polarity, in order, i-danigata (J) (third polarity) 56 mg (20% yield)
  • the compound (L) (third polarity) 4 lmg (yield 12%) Compound (L) (second polarity) 40 mg (yield 12%), and Ridge Compound (L) (highest polarity) 23 mg (yield 7%).
  • These are isomers derived from the configuration of the asymmetric carbon to which the hydroxyl group is bonded and the asymmetric carbon to which the adjacent 2- (t-butyldimethylsilyloxy) ethyl group is bonded.
  • the compound (L) (third polarity) is a mixture of two isomers, and the compound (L) (second polarity) and compound (L) (highest polarity) are each single. Isomers of
  • Example 11 (1) 3 mmo 1

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Description

- 明 細 書 ビタミン D3ラタトン^!導体 技術分野
本発明は医薬品として有用なビタミン D3ラタトン誘導体に関する。 さらに詳しく は、 1ひ一ヒドロキシビタミン D3ラタト^導体またはその医薬上許容される溶媒 和物、 それらを有効成分とする高カルシウム血症または骨パジエツト病 （Pa g e t' s d i s e a s e o f b one) の治歸 (J、 それらを含有する医 組成物、 それらの中間体の製造法、 ならびに中間体に関する。 背景技術
骨パジェット病は、 骨盤、 大腿骨、 頭蓋骨などで骨吸収が異常に亢進する結果、 骨 変形や骨痛などの症状が ¾Tbる原因不明の疾患である。 現在用！/ヽられている骨バジェ ット病治療剤は、 骨 症治蘇 IJとしても用いられているビスフォスフォネート $^IJ やカルシトニン製剤などであるが、 前者は骨麵症患者に る使用量の 4ないし 5 倍量必要であってコンプライアンスが悪く、 後者は十分な骨吸収抑制作用を発揮でき ないのが難点である。 さらに、 これら製剤は薬剤の骨吸収抑制作用に 5ΪΙ却した対 ¾ であるため、 疾患を根治することはできない。 近年、 骨パジェット病患者から採 取した破骨細胞前駆細胞は 1ひ、 25—ジヒドロキシビタミン D 3レセプターを有す ること、 および 1 α、 25—ジヒドロキシビタミン D 3に る感受性が正常人の破 骨細胞前駆細胞より 10 _ 100倍増強していることが明らかにされた （ J . Bon e Mi ne r. Re s. , 15卷、 228— 236頁、 2000年） 。 さらに、 骨バジェット病患者の血中 1ひ、 25—ジヒドロキシビタミン D 3は、 正常人と同濃 度被することから、 骨バジェット病の発症には内因性の 1 α、 25—ジヒドロキシ ビタミン D 3による骨吸収亢進力重要な役割を演じていることが推察された。 したが つて、 破骨細胞前駆細胞に対する 1ひ、 25—ジヒドロキシビタミン D 3の作用を抑 制する化合物、 すなわちビタミン Dアンタゴニストのような化合物は、 骨バジェット 病患者の亢進した骨吸収をより根本的に抑制でき、 現在の骨吸収抑制剤よりも優れた 治療効果が期待できる。
一方、 各種疾患、 例えばリンバ腫 (B l o o d, 73卷、 235-239頁、 19 89年； B l o o d, 82卷、 1383— 1394頁、 1993年) 、 離 (N.
1 n g 1. J. Me d. 、 311卷、 1683— 1685頁、 1984年） 、 サノレコ ィドーシス （J. C l i n. Endo c r i no l. Me t a b. 、 60巻、 960 -966頁、 1985年） 、 カンジダ症 （Am. J. Me d. 、 74巻、 721— 7
24頁、 1983年） 、 肉芽腫 （N. I n g 1. J. Me d. 、' 311卷、 1103 一 1105頁、 1984年； Am. J. Ne hr o l. 、 13卷、 275— 27 7頁、 1993年； Am. J. Me d. S c i . 、 301巻、 178— 181頁、 1991年） 、 癩 (Ann. I n t e r n Me d. 、 105卷、 890— 891頁、
1986年） 、 原発性副甲状腺機能亢進症、 悪 14®瘍などの疾患によりビタミン D産 生が充進すると高カルシウム血症力発症する。 血中カルシウム濃度は活性型ビタミン D3の作用により上昇すること力 S知られているので、 高カルシウム を治療するに は活性型ビタミン D 3の作用に ί ^する化合物、 すなわちビタミン D 3アンタゴニス トが有効であると考えられる。
本発明の化合物に関する先行技術には以下のものが知られている。 国際公開 W〇 9 5/33716号明細書には、 ビタミン D 3の D環側鎖として a—メチレンラタ トン 構造を有する化合物が示されている。 しかしながら、 本発明の化合物にはこれらのィ匕 合物は含まれておらず、 また記載の化合物がビタミン D 3アンタゴニスト作用を有す る力 かについては何ら記載も示唆もなされていない。 また、 J. B i o l ., Ch e m. 、 274卷、 16392—16399頁、 1999年および:)". B i o l . Ch em. 、 274卷、 32376— 32381頁、 1999年には、 編己国 [^開 WO 95/33716号明糸田 #|己載の化合物につ！/、てビタミン D 3アンタゴニスト作用を 有することが示されている。 しかしながら本発明の化合物にはこれら化合物は含まれ ていない。 また、 国際公開 WOO 0/24712号明細書には、 ビタミン D3の D環 側鎖としてひ一メチレンシク口アル力ノン構造を有する化合物が示されている。 しか しながら、 本発明のィ匕合物には上記のィ匕合物は含まれていない。 また、 特開平 1 1— 1 16551号公報および国際公開 WO 98/50353号明細書にはビタミン D 3 の 2位置換基としてメチル基を有する化合物が示されている。 しかしながら、 該出願 明細書の化合物はビタミン D 3の D環側鎖が 1 α、 25—ジヒドロキシビタミン D 3 型 （6—ヒドロキシ一 6—メチルヘプタン一 2—ィノレ） であり、 本発明で開示する a ーメチレンラタトン構造を有する化合物とは異なっている。 また、 該明細書中には、 記載された化合物がビタミン D3アンタゴニスト作用を有する力否かについては何ら 記載も示唆もなされてレ、なレ、。 発明の開示
本発明の目的は、 骨パジエツト病または高カルシウム血症の治療剤として有効な新 規ビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶擬口物を 共することである。 また、 それらビタミン133誘導体またはその医薬上許容される溶 口物を有効成分と して含有する骨パジェット病または高カルシウム血症の治療剤を提供することである。 また、 それらビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒 物を有効成分 として含有する医薬糸滅物を i ttすることである。
さらに、 それらビタミン D3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を製造す るために有用な中間体であるラタトン化合物の製造法を iiWることである。 さらに、 それらビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を製造す るために有用な中間体であるラクトン化合物を することである。
本発明は、 下記式 (1) で表されるビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容され る溶擬ロ物である。
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1は水素原子、 水酸基で置換されていてもよい 一 C6のアルキル基、 ま たは水酸基で置換されて 、てもよい C i— C 6のアルコキシ基を表し、 R 2 aおよび R 2 bは同一もしくは異なり、 水素原子、 水酸基で置換されていてもよい 一 c10のァ ルキル基、 水酸基で置換されていてもよい C 6— C10のァリール基、 水酸基で置換さ れていてもよい Cy— Ci 2のァラルキル基を表す。 または、 R2aと R2bが一緒になつ てそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロパン環を形成してもよレヽ。 ただし、 R\ R2a、 および R 2 bが同時に水素原子である化合物、 ならびに R1がメチル基で あり、 R2aおよび 1 21)が水素原子である化合物を除く。 ]
また、 本発明は、 有効成分として治療有効量の上記式 (1) で表されるビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を含有する骨パジェット病または高力 ルシゥム血症の治療剤である。
また、 本発明は、 上記式 (1) で表されるビタミン D 3誘導体またはその医薬上許 容される溶 口物と、 製薬学的に許容される担体とからなる医薬 ί滅物である。 さらに、 本発明は下記式 （2) 、
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
(2-1) (2-2) (2-3) (2-4) (2-5) 上記式 (2-1) から (2-5) 中、
Yは臭素原子またはョゥ素原子を表し、 R 3はトリメチ /レシリル基、 トリェチルシリ ノレ基、 トリイソプロピノレシリル基、 tーブチノレジメチノレシリノレ基、 t—ブチルジフエ エルシリル基、 ァセチル基、 メトキシメチル基、 またはテトラヒドロ一 4 H_ピラン 一 2—イノレ基を表し、 R 4および R 5はそれぞれ独立にメチル基、 ェチノレ基、 プロピ ル基、 トリクロロェチノレ基、 または R4と R5が一緒になつてエチレン基もしくはプ ロピレン基を表し、 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、 R6は水素原子、 ： 3で定 義される基で保護された水酸基で置換されていてもよい 一 C6のアルキル基、 ま たは R 3で定義される基で保護された水酸基で置換されていてもよい C J一 C 6のアル コキシ基を表す。 ]
で表されるアルデヒド化合物と、 下記式 （3) 、
Figure imgf000006_0003
(3) [式中、 R 20は R 3で定義される基で保護された水 で置換されて!ヽてもよい C 一 C i。のアルキル基、 R 3で定義される基で保護された水酸基で置換されてレ、てもよ い C 6— C i 0のァリール基、 R 3で定義される基で保護された水醜で置換されてレ、 てもよい C7— C12のァラルキル基を表し、 R7は 一 C 6のアルキル基を表す。 ] で表されるアクリル酸誘導体を 2価クロム 下に反応させることを樹敷とする、 下 己式
(,4 s y n 、
Figure imgf000007_0001
[式中、 R2cは上記式 (3) における定義に同じであり、 Zは上記式 (2) におけ る定義に同じである。 炭素 aと炭素 bの相対配置が s y nである。 ]
で表されるビタミン D 3誘導体の中間体として有用なラクトン化合物の製造法である。 また、 本発明は下記式 (4 s y n) 、
Figure imgf000007_0002
[式中、 R2cは上記式 (3) における定義に同じであり、 Zは上記式 (2) におけ る定義に同じである。 炭素 aと炭素 bの相対酉己置が s y nである。 ]
で表されるラタトン化合物のラタトン環を還元し、 引き続き生じた 1級水酸基を保護 して下記式 (5 s y n) 、 (5syn)
[式中、. R2cは上記式 (3) における定義に同じであり、 Zは上記式 (2) におけ る定義に同じであり、 R 8はァセチノレ基、 4一ォキソペンタノィル基、 ビバロイノレ基. ベンゾィノレ基、 トリイソプロピルシリノレ基、 t—プチノレジメチノレシリノレ基、 または t —プチルジフエニルシリル基を表す。 炭素 aと炭素 bの相対配置が s ynである。 ] で表されるアルコール化合物を得て、 この化合物の 2級水酸基を酸化して、 下記式
(6) .
Figure imgf000008_0001
[式中、 R2cは上記式 (3) における定義に同じであり、 Zは上記式 (2) におけ る定義に同じであり、 R 8は上記式 (5 s y n) における定義に同じである。 ] で表されるケトン化合物を得て、 この化合物のケトン基を還元して、 下記式 (5 a n t i) 、
Figure imgf000008_0002
[式中、 R2cは上記式 (3) における定義に同じであり、 Zは上記式 (2) におけ る定義に同じであり、 R8は上記式 (5 s y n) における定義に同じである。 炭素 a と炭素 bの相対配置が a n t iである。 ] で表されるアルコール化合物を得て、 この化合物の R 8を脱保護し、 次いで生じた 1 級水纖を酸化してラタトン環を形成十ることを樹敫とする、 下記式 （4 an t i) 、
Figure imgf000009_0001
[式中、 R2cは上記式 (3) における定義に同じであり、 Zは上記式 (2) におけ る定義に同じである。 炭素 aと炭素 bの相対配置が a n t iである。 ]
で表されるビタミン D 3誘導体の中間体として有用なラクトン化合物の製造法である。 さらに本発明は、 下記式 （4) で表されるビタミン D 3誘導体中間体である。
Figure imgf000009_0002
[式中、 R2dおよび R2ettttft己式 (2) の R3で定義される基で保護された水酸基で 置換されていてもよいじ丄一。^のアルキル基、 ftrf己式 (2) の R 3で定義される基 で保護された水酸基で置換されていてもよい C6— C10のァリール基、 tirf己式 (2) の R 3で定義される基で保護された水酸基で置換されてレ、てもよい C 7_ C丄 2のァラ ルキル基を表す。 または、 R2dと R2eが一緒になつてそれらが結合する炭素原子と ともにシクロプロパン環を形成してもよい。 Zは IfE式 (2) の定義に同じ。 ] 上記式 (1) 、 (2 j ヽ (4 s y 11) 、 (4 a n t i ) 、 (5 s y n) ヽ (5 a n t i) 、 （6) 、 および (4) 中、 化合物構造中に不斉炭素を有する には、 特に 指定がない限り、 その立体配置配置は （S) 、 (R) 配置、 あるいは α、 配置のい ずれであってもよレヽ。
本発明によれば、 骨バジェット病の治療に有効な新規ビタミン D 3誘導体またはそ の医薬上許容される溶擬ロ物力 S される。 また、 本発明によれば、 高カルシウム血 症の治療に有効な新規ビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶礙ロ物が提 供される。
また、 本発明によれば、 それらビタミン D 3誘導体等の製造中間体であるラクトン ィ匕合物を容易に製造することができる。 発明を実施するための最良の形態
本発明における用語の定義は以下の通りである。
C i— C 6のアルキル基とは、 炭素数 1から 6の直鎖、 分岐鎖、 あるいは環状の脂 肪族炭ィ fek素基を表す。 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチノレ基、 イソブチル基、 ペンチノレ基、 イソペンチル基、 へキシノレ基、 シクロプロピ ル基、 シク口プロピルメチル基、 およびシク口へキシル基などを具体的な基として挙 げることができる。
C i— C のアルキル基とは、 炭素数 1から 1 0の直鎖、 分岐鎖、 あるいは環状の 脂肪族炭化水素基を表す。 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル 基、 ブチル基、 イソブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 へキシル基、 ォクチル 基、 デシル基、 シクロプロピル基、 シクロプロピノレメチル基、 およびシクロへキシル 基などを具体的な基として挙げることができる。
〇ェ一 C 6のアルコキシ基とは、 炭素数 1力 6の直鎖、 分岐鎖、 あるいは環状の 脂肪 化水素ォキシ基を表す。 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ィソプロポキシ基、 プトキシ基、 イソブトキシ基、 ペンチル才キシ基、 ィソペンチル ォキシ基、 へキシル才キシ基、 シクロプロポキシ基、 シクロプロピノレメトキシ基、 お よぴシク口へキシル才キシ基などを具体的な基として挙げることができる。
C 6— C 0のァリール基とは、 炭素数 6力 1 0の芳香族炭ィは素基を表す。 具体 的には、 フエニル基またはナフチル基である。 例えば、 フエ二ノレ基、 1—ナフチル基、 および 2—ナフチル基などを具体的な基として挙げることができる。
C 7_ C 1 2のァラルキル基とは、 の芳香族炭化水素基の置換した直鎖、 分岐鎖、 あ るレ、は環状の脂肪族炭化水素基で炭素数 7から 1 2のものを表す。 具体的には、 総炭 素数が 7ないし 1 3個のフエニルアルキル基またはナフチノレアルキル基をレヽう。 例え ば、 ベンジル基、 フエネチノレ基、 3 _フエニルプロピノレ基、 ナフチルメチル基、 およ び 2—ナフチルェチル基などを具体的な基として挙げることができる。
上記式 ( 1 ) 中、 R 1は水素原子、 水酸基で置換されていてもよい 一 C 6のアル キル基、 または水酸基で置換されていてもよい 一 C 6のアルコキシ基を表す。 な かでも、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 プチノレ基、 ヒドロキシメチノレ 基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 4—ヒドロキシブチル基、 2—ヒドロキシェトキシ基、 3—ヒドロキシプロポキシ基、 または 4ーヒドロキシブ トキシ基であることが好ましく、 特にメチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 または 3—ヒドロキシプロポキシ基であること力 S好ましレ、。 ： 上記式 (1) 中、 R2aおよび R2bは同一または異なり、 7素原子、 7_K酸基で置換 されていてもよい C — C10のアルキル基、 7酸基で置換されていてもよい C6—じ 。のァリール基、 水纖で置換されてレヽてもよい C7— C12のァラルキル基を表す。 または、 R2aと R2bが一緒になつてそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロ パン環を形成してもよい。 な力でも、 R2aと R2bの組^:が水素原子とメチル基、 水素原子とェチル基、 水素原子とプロピル基、 水素原子とイソプロピル基、 水素原子 とブチル基、 水素原子とイソブチル基、 水素原子とへキシル基、 7素原子とォクチノレ 基、 水素原子とフエニル基、 水素原子とフエネチル基、 水素原子と 2—ヒドロキシェ チル基、 両者とも水素原子、 両者ともメチル基、 または、 R2aと R2bが一緒になつ てそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロパン環を形成すること力好ましく、 特に水素原子とメチル基、 水素原子とェチル基、 水素原子とブチル基、 水素原子とィ ソブチル基、 水素原子とへキシル基、 または両者ともメチル基であることが好ましい。 上記式 （1) 中、 ィ匕合物構造中に不斉炭素を含有する場合、 特に指定がない限りそ の立体配置は （S) 配置、 (R) 配置あるいは α配置、 配置のいずれであってもよ レ、。 1位は a配置で 3位は ;3配置、 あるいは 1位は α配置で 3位は α配置が好ましく、 特に 1位は ο;配置で 3位は β配置が最も好まし！/ヽ。 また 2位力 S水^ Sで置換されて！/ヽ てもよい C 一 C 6のァノレキノレ基、 または水酸基で置換されていてもよい Ci— Ceの アルコキシ基の；^、 2位の立体配置はひ配置が好ましい。 なお、 ここで用いるひ、 酉己置とは、 ビタミン D 3誘導体あるいはその合成前駆体において Α環を構成する炭 - 素上の立体配置を表すもので、 紙面に対してアップとなる立体配置を 配置、 ダウン となる立体配置を ]3配置という。
本発明の式 （ 1 ) で表されるビタミン D 3誘導体の好適な具体例としては、 次表に 示される化合物を挙げることができる。 なお、 表中の化合物において化^ S造中に不 斉炭素を有するときは、 特に指定がない限り、 その立体配置は （S) 配置、 (R) 配 置あるいはひ配置、 j3配置のいずれであってもよい。
Figure imgf000011_0001
化合物 N o . R 1 R 2a 1 R 2 b
101 水素原子 メチル基 1水素原子
102 水素原子 ェチル基 1水素原子
103 水素原子 プロピル基 1水素原子
104 水素原子 ィソプロピル基 1水素原子
105 水素原子 , ブチル基/水素原子
106 水素原子 ィソブチル基 1水素原子
107 水素原子 へキシル基 1水素原子
108 水素原子 ォクチル基 1水素原子
109 水素原子 フエニル基 1水素原子
110 水素原子 フヱネチル基 1水素原子
111 水素原子 メチル基 1メチル基
112 水素原子 ェチル基 1ェチル基
113 水素原子 シクロプロピル基
114 水素原子 2—ヒドロキシェチル基 1水素原子
201 メチル基 メチル基 1水素原子
202 メチル基 ェチル基 1水素原子
203 メチル基 プロピル基 1水素原子
204 メチル基 ィソプロピル基 1水素原子
205 メチル基 ブチル基 1水素原子
206 メチル基 ィソブチル基 1水素原子
207 メチル基 へキシル基 1水素原子
208 メチル基 ォクチル基 1水素原子
209 メチル基 フエニル基 1水素原子
210 メチル基 フヱネチル基/水素原子 '
211 メチル基 メチル基 1メチル基
212 メチル基 ェチル基 1ェチル基
213 メチル基 シクロプロピル基
214 メチル基 2—ヒドロキシェチル基 1水素原子
301 ェチル基 水素原子 1水素原子
302 ェチル基 メチル基 1水素原子
ェチノレ基 ェチル基 1水素原子
304 ェチノレ基 プロピル基/水素原子
ェチル基 プチル基 1水素原子
306 ェチル基 ィソブチル基 1水素原子
307 ェチル基 へキシル基 1水素原子
308 ェチル基 ォクチル基 1水素原子
309 ェチル基 フエネチル基 1水素原子
310 ェチノレ基 メチノレ 1メチノレ基
311 ェチル基 ェチノレ基 1ェチル基 312 ェチル基 シクロプロピル基
313 ェチル基 2—ヒドロキシェチル基 1水素原子
401 プロピル基 水素原子 1水素原子
402 プロピル基 メチル基 1水素原子
403 プロピル基 ェチル基 1水素原子
404 プ l=rピル基 プロピル基 1水素原子
405 プロピル基 . ブチル基 1水素原子
406 プロピル基 ィソブチル基 1水素原子
407 プロピル基 へキシル基 1水素原子
408 プロピル基 ォクチル基 1水素原子
409 プロピル基 フエネチル基 1水素原子
410 プロピル基 メチル基 1メチル基
411 プロピノレ基 ェチル基 1ェチノレ基
412 プロピル基 シクロプロピル基 ,
413 プロピノレ基 2—ヒ ドロキシェチノレ基 1水素原子
501 プチル基 水素原子 1水素原子
502 ブチル基 メチル基 1水素原子
503 ブチル基 ェチル基 1水素原子
504 ブチル基 プロピル基 1水素原子
505 ブチル基 プチル基 1水素原子
506 ブチノレ基 イソプチル基 1水素原子
507 ブチル基 へキシル基 1水素原子
508 ブチル基 ォクチル基 1水素原子
509 ブチル基 フエネチル基 1水素原子
510 プチル基 メチル基 1メチル基
511 ブチル基 ェチノレ基 1ェチノレ基
512 プチル基 ' シクロプロピル基
513 ブチル基 2—ヒドロキシェチノレ基 1水素原子
601 ヒ ドロキシメチノレ基 水素原子 1水素原子
602 ヒドロキシメチル基 メチル基 1水素原子
603 ヒドロキシメチル基 ェチル基 1水素原子
604 ヒ ドロキシメチノレ-基 プロピル基 1水素原子
695 ヒドロキシメチノレ基 ブチル基 1水素原子
606 ヒドロキシメチゾレ基 ィソプチル基 1水素原子
607 ヒドロキシメチノレ基 へキシル基 1水素原子
608 ヒドロキシメチノレ基 ォクチル基 1水素原子
609 ヒドロキシメチノレ基 フエネチル基 1水素原子
610 ヒドロキシメチノレ基 メチル基 1メチル基
611 ヒドロキシメチノレ基 ェチル基 1ェチル基
612 ヒドロキシメチノレ基 シクロプロピノレ基
613 ヒドロキシメチノレ基 2—ヒドロキシェチノレ基 1水素原子 701 2—ヒドロキシェチル基 水素原子 1水素原子
702 2—ヒドロキシェチノレ基 メチル基 1水素原子
703 2—ヒドロキシェチノレ基 ェチル基 1水素原子
704 2—ヒドロキシェチノレ基 プロピル基 1水素原子
705 2—ヒドロキシェチノレ基 ブチル基 1水素原子
706 2—ヒドロキシェチル基 イソプチル基 1水素原子
707 2—ヒドロキシェチル基 へキシル基 1水素原子
708 2—ヒドロキシェチノレ基 ォクチル基 1水素原子
709 2—ヒドロキシェチノレ基 フエネチル基 1水素原子
710 2—ヒドロキシェチノレ基 メチル基 1メチル基
711 2—ヒドロキシェチノレ基 ェチル基 1ェチノレ基
712 2—ヒドロキシェチノレ基 シクロプロピノレ基
713 2—ヒドロキシェチノレ基 2 _ヒドロキシェチル基 1水素原子
801 3—ヒドロキシプロピル基 水素原子 1水素原子
802 3—ヒドロキシプロピル基 メチル基 1水素原子
803 3—ヒドロキシプロピル基 ェチル基 1水素原子 804 3—ヒドロキシプロピル基 プロピル基 1水素原子
805 3—ヒドロキシプロピル基 イソプロピノレ基 1水素原子
806 3—ヒドロキシプロピル基 プチル基 1水素原子
807 3—ヒドロキシプロピル基 ィソブチル基 1水素原子
808 3—ヒドロキシプロピル基 へキシル基 1水素原子
809 3—ヒドロキシプロピノレ基 ォクチル基 1水素原子
810 3—ヒドロキシプロピノレ基 フエ-ル基 1水素原子
811 3—ヒドロキシプロピル基 フヱネチル基 1水素原子
812 3—ヒドロキシプロピノレ基 メチル基 1メチル基
813 3—ヒドロキシプロピノレ基 ェチル基 1ェチル基
814 3—ヒドロキシプロピノレ基 シクロプロピル基
815 3—ヒドロキシプロピル基 2—ヒドロキシェチノレ基 1水素原子
901 4ーヒドロキシプチノレ基 水素原子 1水素原子
902 4ーヒドロキシブチノレ基 メチル基 1水素原子
S03 4ーヒドロキシブチル基 ェチル基 1水素原子
904 4ーヒドロキシプチノレ基 プロピル基 1水素原子
SOS 4—ヒドロキシブチノレ基 プチル基 1水素原子
906 4—ヒドロキシブチノレ基 ィソプチル基 1水素原子
907 4ーヒドロキシブチノレ基 へキシノレ基 1水素原子
908 4ーヒドロキシブチノレ基 ォクチル基 1水素原子
909 4—ヒドロキシブチノレ基 フエネチル基 1水素原子
910 4—ヒドロキシブチノレ基 メチル基 1メチル基
911 4—ヒドロキシブチル基 ェチル基 1ェチル基
912 4ーヒドロキシブチノレ基 シク口プロピノレ基
913 4ーヒドロキシプチノレ基 2—ヒドロキシェチノレ基 1水素原子 1001 2—ヒドロキシエトキシ基 水素原子 1水素原子
1002 2—ヒドロキシェトキシ基 メチル基 1水素原子 1003 2—ヒドロキシェトキシ基 ェチル基 1水素原子
1004 2—ヒドロキシェトキシ基 プロピル基/水素原子
1005 2—ヒドロキシェトキシ基 ブチル基 1水素原子
1006 2—ヒドロキシェトキシ基 ィソブチル基 1水素原子
1007 2—ヒドロキシェトキシ基 へキシル基 1水素原子
1008 2—ヒドロキシェトキシ基 ォクチル基 1水素原子
1009 2—ヒドロキシェトキシ基 フエネチノレ基 /水素原子
1010 2—ヒドロキシェトキシ基 メチノレ基 1メチノレ ^
1011 2—ヒドロキシェトキシ基 ェチノレ基 1ェチノレ基
1012 2—ヒドロキシェトキシ基 シクロプロピノレ基
1013 2—ヒドロキシェトキシ基 2—ヒドロキシェチノレ基 1水素原子
1101 3—ヒドロキシプロポキシ基 水素原子 1水素原子
1102 3—ヒドロキシプロポキシ基 メチル基 1水素原子
1103 3—ヒドロキシプロポキシ基 ェチル基 1水素原子
1104 3—ヒドロキシプロポキシ基 プロピル基/水素原子
1105 3—ヒドロキシプロポキシ基 イソプロピル基/水素原子
1106 3—ヒドロキシプロポキシ基 ブチル基 1水素原子
1107 3—ヒドロキシプロポキシ基 ィソブチル基 1水素原子
1108 3—ヒドロキシプロポキシ基 へキシル基 1水素原子
1109 3—ヒドロキシプロポキシ基 ォクチル基 1水素原子
1110 3—ヒドロキシプロポキシ基 フエ二/レ基 1水素原子
1111 3—ヒドロキシプロポキシ基 フエネチル基 1水素原子
1112 3—ヒドロキシプロポキシ基 メチノレ基 1メチノレ基
1113 3—ヒドロキシプロポキシ基 ェチル基 1ェチル基
1114 3—ヒドロキシプロポキシ基 シクロプロピノレ基
1115 3—ヒ 'ドロキシプロポキシ基 2—ヒドロキシェチノレ基 1水素原子
1201 4ーヒドロキシブ fトキシ基 水素原子 1水素原子
1202 4 _ヒドロキシブトキシ基 メチル基 1水素原子
1203 4ーヒドロキシブトキシ基 ェチル基 /水素原子
1204 4ーヒドロキシブトキシ基 プロピル基 1水素原子
1205 4ーヒドロキシブトキシ基 ブチル基 1水素原子
1208 4ーヒドロキシブトキシ基 ィソブチル基 1水素原子
1207 4ーヒドロキシブトキシ基 へキシル基 1水素原子
1208 4ーヒドロキシブトキシ基 ォクチル基 1水素原子
1209 4—ヒドロキシブトキシ基 フエネチル基 1水素原子
1210 4—ヒドロキシプトキシ基 メチル基 1メチノレ基
1211 4ーヒドロキシブトキシ基 ェチル基 1ェチル基
1212 4—ヒドロキシプトキシ基 シクロプロピノレ基
1213 4ーヒドロキシブトキシ基 2—ヒドロキシェチノレ基 1水素原子 これら表に示された化合物の中でも、 ィ匕合物 No. 101 (ただし、 1位の立体配 置がひ配置であり、 3位の立個 3置が 配置である （以下、 これを （1 α、 3 /3) の ように表記する） 。 ） 、 102 (1 α、 3 ) 、 103 (1ひ、 3 j3) 、 104 (1 α、 3 j3) 、 105 (1 α、 3 j3) 、 106 (1ひ、 3 /3) 、 107 (1 a, 3 j3) 、 108 (1ひ、 3 j3) 、 109 (1 、 3 ]3) ヽ 1 10 (1ひヽ 3 β) 11 1 (1 α、 3 β) , 1 13 (1ひ、 3 j3) 、 1 14 (1 α、 3 β) 201 (1ひ、 2 α、 3 β) 、 202 (1ひ、 2 α、 3 j3) 、 205 (1 α、 2 、 3 j3) 、 206 (1 α、
2 α、 3 β) 、 207 (1 α、 2 α、 3 β) ヽ 209 (1 α、 2 α、 3 β) 、 21 1 (1 、 2 a 3 j3) 、 801 (1ひ、 2 3 β) 、 802 (1 α、 2 α、 3 β) 、
803 (1 α、 2 α、 3 j3) 、 806 (1 α、 2ひ、 3 β) , 808 (1ひ、 2 、
3 β) , 810 (1 ο;、 2 α、 3 β) Ν 812 (1ひ、 2ひ、 3 β) 1 101 (1 α、 2 α、 3 /3) 、 1102 (1ひ、 2 α, 3 β) , 1 103 (1 α、 2 3 j3) 、 1 106 (1ひ、 2 α、 3 β) , 1 108 (1 α、 2 α、 3 β) 1 1 10 (1 α、 2 α、 3 ]3) 、 および 1 1 12 (1 α、 2 α、 3 β) を特に好ましいものとして挙げ ることができる。
また、 本発明のビタミン D 3誘導体は必要に応じてその医薬上許容される溶媒和物 に変換することができる。 そのような溶媒としては、 水、 メタノーノレ、 エタノール、 プロピルアルコール、 イソプロピルアルコール、 ブタノール、 t—ブタノール、 ァセ トニトリノレ、 ァセトン、 メチノレエチノレケトン、 クロ口ホノレム、 酢酸ェチル、 ジェチル エーテル、 t—ブチノレメチノレエーテノレ、 ベンゼン、 トルエン、 DMF、 および DM S O等を挙げることができる。 特に、 水、 メタノール、 エタノール、 プロピルアルコー ノレ、 イソプロピルアルコール、 ァセトニトリル、 ァセトン、 メチノレエチルケトン、 お よひ乍酸ェチルを好ましいものとして挙げることができる。
上記式 (1) で表されるビタミン D 3誘導体の製造は、 例えば下記のように行うこ とができる。 すなわち、 下記式 (2) (Z= (2— 1) ) で表されるアルデヒド化合 物を下記式 (3 a) で表されるアクリル酸誘導体と反応させることにより、 下記式 (4) (Z= (2-1) ) で表されるラクトン化合物へ変換し、 これを下記式 (7) で表されるェンィン化合物とパラジウム触 在下に力ップリングさせ、 引き続き水 酸基の保護基を脱保護することにより行うことができる （スキーム 1 ) 。
Figure imgf000017_0001
(2) (Z = (2-D) (4)(Z = (2-D)
[上記スキーム中、 Y、 R3、 および R6は前記式 (2) の定義に同じ。 R7は前記式 (3) の定義に同じ。 1 2<1ぉょぴ1 26は前記式 （4) の定義に同じ。 ]
ここで用いられるアルデヒド化合物 (2) (Z= (2-1) ) で *印炭素の立体配 置が （R) 体であるものは、 例えば下記スキーム 2に示されるような公知の方法を組 み合わせることにより得ることができる。
Figure imgf000017_0002
(2) (Z = (2-1))
ref.1) J. Org. Chem., 1986, 51, 1264.
[上記スキーム中、 Yは育 fit己式 (2) の定義に同じ。 ]
また、 これら （2) (Z= (2-1) ) で、 *印炭素の立体配置が (S) 体である ものは、 例えばスキーム 2で得られる中間体ジオールを用いて下記スキーム 3に示さ れるような方法により得ることができる。
Figure imgf000018_0001
[上記スキーム中、 γは tin己式 （2) の定義に同じ。 ]
スキーム 1で用いられるアタリル酸誘導体 （3 a) は以下のようにして得ることが できる。
R 2 dおよび R 26の両者が水素原子のものは市販されている。
R2d R 2βのどちらカゝ一方が水素原子であり、 他方が水素原子でないものは文献 ' 記載の方法 （例えば、 He l v. Chem. Ac t a 67卷、 413— 415頁、 1984年） によって得ることができる。 R 2dおよび R 28の両者とも水素原子でな いものは、 例えば下記スキーム 4に示されるような方法により得ることができる。
Scheme
Figure imgf000018_0002
(3a) (R2d R2eV H)
[上記スキーム中、 R7は前記式 (3) の定義に同じ。 R2dおよび R2eは前記式 (4) の定義に同じ。 ]
(2) (Z= (2-1) ) で表される化合物と (3 a) で表される化合物を さ せることによる (4) (Z= (2-1) ) で表されるラクトン化合物への変換は、 例 えば、 スキーム 1に示すように、 （2) (Z= (2—1) ) で表されるィ匕合物と （3 a) で表される化合物を および塩化アンモニゥム水激夜被下に反応させ、 得ら れたヒドロキシエステノレ体をテトラ n—プチルアンモニゥムフロリド （TBAF) で 処理すること、 またはエステルを加水^^した後に必要に応じて 酸で処理するこ とにより実施できる。
また、 スキーム 1で用いられるェンイン化合物 (7) は文献記載の方法によって得 ることができる。 例えば、 R 3が t—ブチルジメチノレシリル (TBS) 基で R 6が水 素原子の ま、 トロスト （Tr o s t) ら、 J. Am. Ch em. S o c. 、 11 4卷、 9836— 9845頁、 1992年； Te t r a h e d r o n Le t t. 、 35卷、 81 19— 81 22頁、 1994年などに、 R3が TB S基で R6がメチル 基の^^は、 紺野ら、 J. Me d. Ch em. 、 43卷、 4247— 4265頁、 2 000年などに、 R 3が t一プチルジメチノレシリノレ (TBS) 基で R 6がェチル基、 プロピル基、 プチノレ基、 t一プチルジメチルシリル才キシメチル基、 2— t一プチル ジメチノレシリルォキシェチル基、 3一 t一プチルジメチルシリルォキシプロピル基、 および 4 _ t—プチルジメチルシリルォキシブチル基の は、 観ら、 J . Or g. Ch em. 、 66卷、 8760— 8771頁、 2001年などに、 R3が t—ブチル ジメチルシリル (TBS) 基で R 6が 2— tーブチノレジメチルシリルォキシェトキシ 基、 3- t一プチノレジメチノレシリノレオキシプロポキシ基、 および 4一 tーブチノレジメ チルシリノレォキシブトキシ基の ¾ ^は、 橘高ら、 Or g. Le t t. 、 2巻、 261 9-2622頁、 2000年などに示されている。
(4) (Z= (2-1) ) で表される化合物と (7) で表される化合物のカツプリ ング反応は、 トロスト (Tr o s t) らの方法 (J. Am. Ch em. S o c. 、 1 14巻、 9836— 9845頁、 1992年） により実施することができる。
得られたカップリング生成物の水薩呆護基の脱保護反応は、 既知の^去 （例えば、 グリーンら、 P r o t e c t i v e Gr o u p s i n Or g a n i c S y n t h e s i s 第 3版、 J o hn Wi l e y & S on s, I n c、 1999年 参照) に従つて行うことができる。
さらに具体的には、 'ί呆護基がァセチノレ基やべンゾィノレ基である場合は、 通常のアル カリ加水分解、 シアン'ィヒカリウム、 アンモニア一メタノーノ V を用いることができる。 保護基がメトキシメチル基、 テトラヒドロ一 4 H—ビランー 2—ィル基である は、 酸条件下、 例えば塩酸、 酢酸、 トリフルォ口酢酸などや、 ピリジニゥム p—トルエン スルホネート (PPTS) などを用いることができる。 ィ呆護基がトリメチノレシリノレ基、 トリエチノレシリノレ基、 トリイソプロピノレシリノレ基、 t—ブチノレジメチルシリル基、 t
-プチルジメチルシリ +ル基、 t一ブチルジフェニルシリル基などのトリ (アルキル z ァリール） シリル基である は、 公知の方法に準じて行うことができる。 例えば、 TBAF、 PPTS (ピリジニゥム ϋ—トルエンスルホネート）'、 ρ—トルエンス ルホン酸、 フツイ匕水素、 カンファースルホン酸、 塩酸、 硫酸、 テトラフルォロボレ一 トァルカリ金属塩と硫酸の組^:からなる試剤等を用いることができる。
また、 上記式 (1) で表されるビタミン D 3誘導体で、 R2aと R2bが一緒になつて それらが結合する炭素原子とともにシクロプロピル基を表す化合物は、 ィ匕合物 (4) (Z= (2-1) 、 R2d-R2e=CH2-CH2) を用いて前述のスキーム 1に従つ て反応することにより得ることができる。 化合物 (4) (Z= (2-1) 、 R2d— R2e=CH2-CH2) は例えば下記スキーム 5に従って得ることができる。 すなわち、 下記式 (2) (Z= (2-1) ) で表されるアルデヒド化合物を下記式 (8) で表さ れるアセチレ^導体と反応させ、 引き続き生成する水酸基を保護することにより、 下記式 (9) で表されるアセチレン化合物を得る。 これに G r ub b s錯体を用いて エチレンを付加し、 下記式 (10) で表されるジェン化合物を得る。 次に水酸基の保 護基 (R10) を選択的に脱保護した後、 シクロプロパン化を施し下記式 （11) で 表されるシクロプロパン化合物を得る。 これの水 の保護基 (R9) を脱保護した 後、 生じた 1級水酸基を酸化してラクトン環を形成することにより、 (4) (Z = (2-1) 、 R2d— R2e=CH2— CH2) を得ることができる。
Scheme 5
Figure imgf000020_0001
[上記スキーム中、 R 9はトリメチルシリル基、 ；トリェチルシリル基、 トリイソプロ ピノレシリノレ基、 t—プチノレジメチノレシリル基、 t一プチノレジフエ二ルシリノレ基など R 1 0の脱保護条件で脱保護しなレヽ水纏の保護基を表し、 R 1 °はァセチル基など R 9を 残したまま選択的に脱保護できる水薩の保護基を表し、 Yは嫌己式 （2) の定義に 同じ。 ]
また、 上記式 ( 1 ) で表されるビタミン D 3誘導体であって、 R 1が水素原子であ り、 1位の立体配置がひ配置、 3位の立体配置が 配置である誘導体の製造は、 例え ば下記スキーム 6のように、 ビタミン D 2から得られる化合物 （1 2) を、 光異性化 反応、 2 0位アルデヒドの変換反応を組み合わせて化合物 （1 7) に誘導し、 弓 Iき続 き水酸基の保護基を脱保護することによって行うことができる。
Scheme 6
Vitamin D2
Figure imgf000022_0001
ref.2) Tetrahedron, 1987, 20, 4609.
[上記スキーム中、 R 3は謹己式 (2) における定義に同じ。 1 2 ょび1^は前記 式 (4) における定義に同じ。 ]
ここで用いられる上記式 （12) および上記式 (13) で表される化合物は、 ビタ ミン D2より、 文献記載の方法 (Te t r ahe d r on, 20巻、 4609-46 19頁、 1987年) で得ることができる。
上記式 (14) で表される化合物から上記式 (15) で表される化合物、 および上 記式 (16) で表される化合物から上記式 (17) で表される化合物への変換は、 上 上記式 (14) で表される化合物から上記式 （16) で表される化合物、 上記式 (15) で表される化合物から上記式 (17) で表される化合物、 および上記式 (1 7) で表される化合物から上記式 (1) で表される化合物への変換は、 前述のスキー ム 1に記載の方法を同様に行うことによってなしうる。
また、 上記に示したラクトン化合物 (4) のうち、 R2dまたは R2eのどちらか一 方力 S水素原子で他方が水素原子でないものは、 下記スキーム 7に示すような方法によ り、 ラクトン環酸素原子の結合する炭素 aとその隣の R 2が結合する炭素 bの相対立 体配置がシンである化合物 (4 s y n) およびアンチである化合物 (4 a n t i) を 選択的に得ることができる。 すなわち、 (2) で表されるァ / ヒド化合物と (3) で表されるァクリル酸エステル化合物を 2価クロム 下に反応させることにより、 (4 s y n) を選択的に得ることができる (Oku daら、 ケミストリー ·レターズ (Chemi s t r y Le t t e r s) 、 481— 484頁 （1985年） 参照） 。 得られた (4 s yn) のラクトン環を還元し、 引き続き生じた IffcK酸基を保護して、 (5 s y n) で表されるアルコール化合物を得る。 このィ匕合物の 2級水酸基を酸化し て、 (6) で表されるケトン化合物を得て、 この化合物のケトン基を還元して、 (5 a n t i) で表されるアルコール化合物を得る。，最後にこの化合物の R 8を脱保護し、 次レヽで生じた 1級水酸基を酸化してラタトン環を形成することにより、 ラタトン環酸 素原子の結合する炭素 aとその隣の R 2が結合する炭素 bの相対立体配置がアンチで ある化合物 (4 an t i) を得ることができる。 これら立体選択的に得られる (4 s yn) および (4 a n t i) を用いてスキーム 1および 5の反応を行うことにより、 ラクトン環酸素原子の結合する不斉炭素とその隣の R 2が結合する不有炭素の立体配 置が制御された化合物 (1) を立体選択的に得ることができる。
Scheme 7
Figure imgf000024_0001
(5anti) (4anti) 上記式 (2) 、 (4 s y n) 、 (5 s yn) 、 (6) (5 a n t i ) 、 および (4 a n t i) 中、 Zは下記式 （2— 1) 、 (2-2) (2— 3) 、 (2-4) 、 および （2— 5) のいずれかを表す。
Figure imgf000024_0002
上記式 (2-1) 中、 Υは臭素原子あるいはヨウ素原子を表す。 なかでも、 臭素原 子が好ましい。
上記式 (2-2) 、 (2-4) 、 および （2— 5) 中、 R3はトリメチルシリル基、 トリエチノレシリノレ基、 トリイソプロピノレシリノレ基、 t一プチルジメチルシリノレ基、 t —ブチルジフエニルシリノレ基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 メ トキシメチル基、 また はテトラヒドロ一 4 H—ビランー 2—ィル基を表す。 なかでも、 トリメチルシリル基. tーブチノレジメチノレシリノレ基、 tーブチルジフエエルシリル基、 メトキシメチノレ基が 好ましい。
上記式 (2-3) 中、 R4および R 5はそれぞ l虫立にメチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 トリクロロェチノレ基、 または R4と R 5が一緒になつてエチレン基もしくは プロピレン基を表す。 なかでもメチノレ基、 R4と R5がー緒になってエチレン基、 ま たは R4と R 5が一緒になつてプロピレン基であることが好ましい。
上記式 (2-3) 中、 Xは酸素原子または硫黄原子を表す。 な力、でも酸素原子力 S好 ましい。 .
上記式 （2— 4) および （2— 5) 中、 R6は水素原子、 R3で定義される基で保 護された水薩で置換されてレ、てもよい C 一 C 6のアルキル基、 または R 3で定義さ れる基で保護された水酸基で置換されて!/、てもよい C _ C 6のアルコキシ基を表す c なかでも水素原子、 メチノレ基、 ェチル基、 プロピノレ基、 ブチル基、 卜リメチノレシリノレ ォキシメチル基、 t -ブチノレジメチルシリルォキシメチル基、 2—トリメチノレシリル ォキシェチル基、 2- t—プチ/レジメチルシリルォキシェチル基、 3—トリメチノレシ リルォキシプロピル基、 3- t—ブチノレジメチノレシリノレォキシプロピル基、 4—トリ メチルシリル才キシプチル基、 4— t—ブチノレジメチルシリノレ才キシブチノレ基、 2一 トリメチルシリル才キシェトキシ基、 2— tーブチノレジメチルシリルォキシェトキシ 基、 3—トリメチルシリルォキシプロポキシ基、 3- t—ブチルジメチルシリルォキ シプロポキシ基、 4ートリメチノレシリルォキシブトキシ基、 または 4 _t—ブチノレジ メチルシリル才キシブトキシ基であることが好ましく、 特にメチル基、 3— t—プチ ルジメチルシリル才キシプロピル基、 または 3— tーブチルジメチルシリル才キシプ 口ポキシ基であることが好まし！/、。
上記式 （3) 、 （4 s yn) 、 （5 s yn) 、 （6) 、 （5 an t i) 、 および (4 an t i) 中、 R2cは R3で定義される基で保護された水酸基で置換されていて もよい C — C 0のアルキル基、 R 3で定義される基で保護された水酸基で置換され ていてもよい C 6 _ C 0のァリール基、 R 3で定義される基で保護された水酸基で置 換されていてもよい C 7— C 2のァラルキル基を表す。 なかでも、 メチル基、 ェチル 基、 プロピノレ基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 へキシル基、 ォクチル 基、 フエエル基、 フエネチル基、 または 2—ヒドロキシェチル基であることが好まし く、 特にメチル基、 ェチル基、 プチノレ基、 イソプチノレ基、 またはへキシル基であるこ とが好ましい。
上記式 (3) 中、 R 7は C i一 C 6のアルキル基を表す。 な力でもメチル基またはェ チル基であることが好ましレ、。
上記式 (5 s y n) 、 （5 an t i) 、 および （6) 中、 R8はァセチル基、 4一 ォキソペンタノイノレ基、 ピノくロイノレ基、 ベンゾィノレ基、 トリイソプロピノレシリル基、 tーブチルジメチルシリル基、 または t—プチルジフエニルシリル基を表す。 なかで. もビバロイル基またはベンゾィル基であること力 S好ましレ、。
(2) で表されるアルデヒド化合物と （3) で表されるアクリル酸誘導体を 2価ク ロム雜下に S ^させて (4 s yn) を得る反応において、 2価クロムは、 反応系中 で塩化クロム （III) と水素化リチウムアルミニウム （LAH) を混合して発生させ る力、 塩化クロム （II) を用いることができる。 反応に用いられる有機溶媒としては、 塩ィ匕メチレン、 クロロホノレム、 四塩化炭素等のハロゲン系溶媒；へキサン、 トルエン 等の炭ィ bTK素系溶媒；テトラヒドロフラン （THF) 、 ジォキサン等のエーテル系溶 媒； N, N—ジメチノレホノレムアミド、 ァセトニトリノ の水溶性溶媒；およびこれら の混合溶媒等が挙げられ、 ィ匕合物の溶解性、 反応性を考慮し選ぶことができる。 特に THF力 S好ましい。 は、 一般に一 20 °Cから溶媒の沸点の範囲力 S使用される。 特に、' 0°Cから室温の範囲が好ましい。 反応時間は^^原料、 反応溶媒および^ &温 度により異なり、 通常薄層クロマトグラフィー等の分析手段を用いて、 出発原料が消 失するまで行うことが望ましレ、。
(4 s y n) で表されるラクトン化合物のラクトン環を還元し、 引き続き生じた 1 級水酸基を保護して、 (5 s yn) で表されるアルコール化合物を得る反応は、 次の ように行うことができる。 還元反応は、 水素化ジィソブチルアルミニゥム （D I B A L-H) 、 LAH、 または水素化ホウ素ナトリゥムなどにより行うことができる。 特 に、 D I BAL—Hが好ましい。 反応に用いられる有機溶媒としては、 塩化メチレン、 クロロホノレム、 四塩化炭素等のハロゲン系溶媒；へキサン、 トルエン等の炭化水素系 溶媒；テトラヒドロフラン （THF) 、 ジォキサン等のエーテル系溶媒； N, N—ジ メチルホルムァミド、 ァセトニトリノ の水溶性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が 挙げられ、 ィ匕合物の溶解性、 性を考慮して選ぶことができる。 特にトルエン、 T H F、 メタノールが好ましレヽ。 反応 は、 一般に一 78 °Cから溶媒の沸点の範囲が 使用される。 特に、 一 20°Cから室温の範囲が好ましい。 反応時間は^原料、 溶媒、 および反応^^により異なり、 通常薄層クロマトグラフィー等の分析手段を用 いて、 出発原料が消失するまで行うことが望ましい。 'lf¾zK酸基を保護反応は、 保護 基によって反応条件は異なり、 文献記載の方法 (Pr o t e c t i v e Gr ou s i n Or g an i c Syn the s i s 第 3版、 J ohn Wi l ey & Son s, I n c、 1999年） に従って行うことができる。
(5 s y n) で表されるアルコール化合物の 2級水酸基を酸化して、 (6) で表さ れるケトン化合物を得る^ &は、 テトラプロピルァンモニゥム パールテネート (P r 4NRu04) と N—メチノレモリホリン N—ォキシド (NMO) の組 ' 、 ジク 口ロトリス （トリフエ二ノレホスフィン） ルテニウム (II) と NMOの組'^:、 ピリジ ニゥム クロロタロメ一卜 (PCC) 、 またはピリジニゥム ジクロメート (PD
C) などを用いることができる。 反応に用いられる有機溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハ口ゲン系溶媒；へキサン、 トルェン等の炭化水素系 溶媒；テトラヒドロフラン （THF) 、 ジォキサン等のエーテル系溶媒； N， N—ジ メチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 アセトン等の水溶性溶媒；およびこれらの混 合溶媒等が挙げられ、 ィ匕合物の溶解性、 反応性を考慮して選ぶことができる。 特に塩 ィ匕メチレン、 アセトン、 トルエン、 および THF力 S好ましく挙げられる。 反応 は、 一般に一 78 °Cから溶媒の沸点の範囲力 S使用される。 特に、 -20 °Cから室温の範囲 力 S好ましい。 時間は反応原料、 反応溶媒、 および反応 により異なり、 通常薄 層クロマトグラフィ一等の分析手段を用レヽて、 出発原料が消失するまで行うことが望 ましい。 '
(6) で表されるケトン化合物のケトン基を還元して （5 an t i) で表されるァ ルコール化合物を得る反応は、 水素化リチウムアルミニウムトリイソプロポキシド、 水素化リチウムアルミニウムヒドリド、 水素化ホウ素ナトリウム、 または K一セレク トライドなどを用レヽて行うことができる。 特に水素化リチウムアルミニウムトリイソ プロポキシドおよび水素ィ匕リチウムアルミニウムヒドリ ドが好ましく挙げられる。 反 応に用いられる有機溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハ ロゲン系溶媒；へキサン、 トルェン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン （TH F) 、 ジォキサン等のエーテル系溶媒； N, N—ジメチノレホノレムアミド、 ァセトニト リル、 アセトン等の水溶性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられ、 化合物の溶 解性、 反応性を考慮し選ぶことができる。 特に THFおよびメタノールが好ましく挙 げられる。 は、 一般に一 78°Cから溶媒の沸点の範囲力 S使用される。 特に、 — 20°Cから室温の範囲が好ましい。 時間は反応原料、 反応溶媒、 および反応温 度により異なり、 通常薄層クロマトグラフィー等の分析手段を用いて、 出発原料が消 失するまで行うことが望ましレ、。
(5 a n t i) で表されるアルコール化合物の R8部分を脱保護し、 次いで生じた l fck酸基を酸化してラタトン環を形成して （4 a n t i) で表されるラタトン化合 物を得る反応は次のように行うことができる。 1 ¾_Κ酸基を保護反応は、 保護基によ つて反応条件は異なり、 文献記載の方法 （グリーンら、 Pr o t e c t i v e Gr o u p s l n Or g an i c Syn t he s i s 3版、 J ohn W ι 1 e y & Son s, I nc、 1999年) に従って行うことができる。 酸化反応は、 二酸化マンガン、 AgC03—セライト、 または二酸化白金などにより行うことがで きる。 反応に用 ヽられる有機溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭 素等のハロゲン系溶媒；へキサン、 ベンゼン、 トルエン等の炭化水素系溶媒；テトラ ヒドロフラン （THF) 、 ジォキサン等のエーテノレ系溶媒； N, N—ジメチ /レホノレム アミド、 ァセトニトリル等の水溶性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられ、 化 合物の溶解性、 反応性を考慮し選ぶことができる。 特に塩化メチレン、 トルエン、 T HF、 およびメタノールが好ましく挙げられる。 は、 一般に一 78°Cから溶 媒の沸点の範囲が使用される。 特に、 _ 20°Cから室温の範囲が好ましい。 反応時間 は反応原料、 反応溶媒、 および反応 により異なり、 通常薄層クロマトグラフィー 等の分析手段を用いて、 出発原料が消失するまで うことが望ましい。
このようにして得られる tilt己式 （4 s y n) または （4 a n t i) で表される化合 物は、 次のようにして （1) で表されるビタミン D3ラクト^導体に誘導すること ができる。 すなわち、 Z= (2-1) の は、 スキーム 1に従って反応することに より、 ビタミン D3ラクト^導体 (1) に誘導することができる。 Z= (2-2) および （2— 3) の:^は、 下記スキーム 8に従って反応することにより、 ビタミン D3ラクト^導体 (1) に誘導することができる。 すなわち、 Z= (2-2) の場 合には、 ZK酸基の保護基 R3を脱保護し得られるアルコールをケトン基に酸化して、 Ζ= (2— 3) の齢には、 ケトン基の保護基 R4X/R 5 Xを脱保護することによ り化合物 (18) を得る。 これをプロモメチレン化あるいはョードメチレン化するこ とにより、 化合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) ) または化合物 （4 a n t i) (Z = (2-1) ) が得られる。 これをスキーム 1に従って Si ^することにより、 ビタミ ン D3ラクトン ^導体 (1) に誘導することができる。 また、 化合物 (18) を文献 記載の方法 （例えば、 J. Or g. Ch em. 、 67卷、 1580頁、 2002年） によって得られる化合物 (19) と Wi t t i g反応し、 得られるトリエ^導体の 水酸基の保護基'を脱保護することによつてもビタミン D 3ラクト ^導体 （ 1 ) に誘 導することができる。
Scheme 8
Figure imgf000028_0001
(4syn) (Z = (2-3)) or 2) Deprotection
(4anti) (Z = (2-3))
Z= (2-4) および Z= (2— 5) の は、 スキーム 6に従って反応すること により、 ビタミン D3ラクトン誘導体 (1) に誘導することができる。 以上のようにして得られるビタミン D 3ラクト ^導体は、 必要に応じて前述のよ うな医薬上許容される溶擬ロ物に変換することができる。
また、 本発明は治療有効量の上記式 ( 1 ) で表されるビタミン D 3誘導体またはそ の医薬上許容される溶勝 Π物を含有する骨パジェット病または高カルシウム血症の治 獻 ϋである。 .
本発明の治歸 ϋは、 経口的に、 あるいは静脈内、 皮下、 筋肉内、 難、 経鼻、 歸昜 内等の非経口的に、 または吸入によって投与することができる。
経口投与のための剤型としては、 該 IJ、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 液剤、 mm シロ ッフ 、 カプセル剤などがある。 .
錠剤を調製する際には常法に従ってラタトース、 スターチ、 炭酸カルシウム、 結晶 性セルロース、 あるいはケィ酸などの賦形剤；カルボキシメチルセルロース、 メチル セルロース、 リン酸カノレシゥム、 あるいはポリビエルピロリドン等の結合剤；アルギ ン酸ナトリウム、 重ソゥ、 ラウリル硫酸ナトリウムゃステアリン酸モノグリセライド 等の崩職 U；グリセリン等の潤滑剤；カオリン、 コロイド状シリカ等の吸収剤；タル ク、 粒状ホウ酸などの潤滑剤などの添加剤が用いられて製剤ィ匕される。
丸剤、 散剤または顆粒剤も上記と同様添口剤を用いて常法に従って製剤化される。 mi 懸赚 [J、 シロッ: ^IJなどの 機剤も常法に従って製剤ィ匕される。 担体とし ては例えばトリカプリリン、 トリァセチン、 ョ一ドィ匕ケシ油脂肪酸エステノ^のグリ セロールエステル類；水；エタノーノ！^のアルコール類； パラフィン、 ココナツ ッ油、 大豆油、 ゴマ油、 トウモロコシ油等の油' ¾£¾IJが用いられる。
カプセル剤は散剤、 顆粒剤、 液 #¾剤等をゼラチン等のカプセルに充填することに より成型される。
静脈内、 皮下、 筋肉内投与の剤型としては無菌の水性あるいは非水溶性激夜剤など の形態にある 剤がある。 τΚ溶性液剤は、 例えば生理^ などが用いられる。 非 水性激夜剤は、 例えばプロピレングリコール、 ポリェチレングリコールまたはォリ一 ブ油のような植物油、 ォレイン酸ェチル、 ョードィ匕ケシ油脂肪酸エステルのような注 射しうる有機エステル類などが用いられる。 これらの製剤には必要に応じて等衝匕剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安 ijなどが添口され、 またバクテリア保留フィ ルターを通 慮過、 殺菌剤の配合、 あるいは照！^の処理を適宜行うことによって無 菌化できる。 また無菌の固形製剤を製造し、 使用直前に無菌水または無菌の' ¾ 用溶 媒に溶解して使用することができる。 また本発明化合物は、 α , β または、 y—シ クロデキストリンあるいはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成して使 用することもできる。 またリポ化の形態にした ¾ 剤でもよレ、。
嫩投与用薬剤の剤形としては、 軟膏、 クリーム、 ローション、 液剤等が挙げられ る。 軟膏の ¾ ^としては、 例えばヒマシ油、 ォリーブ油、 ゴマ油、 サフラワー油など の脂肪油；ラノリン；白色、 黄色もしくは親水ヮセリン；ロウ；ォレイルアルコール、 ィソステアリルアルコール、 オタチルイドデカノール、 へキシルデカノールなどの高 級アルコール類；グリセリン、 ジグリセリン、 エチレングリコール、 プロピレンダリ コール、 ソルビトール、 1， 3—ブタンジオールなどのグリコール類などが挙げられ る。 また本発明化合物の可溶化剤としてエタノール、 ジメチノレスノレホキシド、 ポリエ チレングリコールなどを用いてもよい。 また必要に応じて、 パラォキシ安息香酸エス テル、 安息香酸ナトリゥム、 サリチル酸、 ソルビン酸、 ホウ酸などの保存剤；ブチル ヒドロキシァニソール、 ジブチルヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤などを用いて もよい。 また、 吸収促進を図るため、 ジイソプロピルアジペート、 ジェチルセバ ケート、 ェチルカプロエート、 ェチルラゥレートなどの吸収促進剤をカ卩えてもよい。 また、 安定ィ匕を図るため、 本発明ィ匕合物はひ， βまたは γ—シクロデキストリンある いはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成して使用することもできる。 軟膏は通常の方法によって製造することができる。 タリーム剤としては水中油型ク リーム剤の形態力 s本発明化合物の安定化を図るうえで好ましい。 また、 その IJとし ては、 前述したように脂肪油、 高級アルコール類、 グリコール類などが用いられ、 ま たジエチレングリコール、 プロピレングリコール、 ソルビタンモノ脂肪酸エステル、 ポリソルベート 8 0、 ラウリル硫酸ナトリウムなどの乳化剤が用いられる。 さらに、 必要に応じて前述したような保存剤、 酸化防止剤などを添 Λιしてもよい。 また、 軟膏 剤の；^と同様に、 本発明ィー匕合物 ^シ ロ キスト yン、 メチル化シクロデキストリ ンの包樹匕合物として用いることもできる。 クリ一ム剤は通常の方法によって製造す ることができる。
ローション剤としては、 懸溻型、 乳剤型、 ？薪夜型ローション剤が挙げられる。 懸濁 型ローンョン剤は、 アルギン酸ナトリゥム、 トラガント、 カルボキシメチ /H ノレロー スナトリウムなどの懸濁化剤を用い、 必要に応じて酸化防止剤、 保存剤などを加えて 得られる。 乳化型ローション剤は、 ソルビタンモノ脂肪酸エステル、 ポリソルベート 8 0、 ラウリル硫酸ナトリウムなどの乳化剤を用い、 通常の方法で得られる。 溶剤と しては、 本発明化合物をエタノールなどのアルコール激夜に溶解し、 必要に応じて酸 化防止剤、 保存剤などを添ロしたものが挙げられる。
これらの剤形以外でも、 パスタ剤、 パッフ 、 エアゾ一ル剤等の剤形が挙げられる。 かかる製剤は通常の方法によつて製造することができる。
経鼻による投与の製剤は、 液状または粉末状の組成物として与えられる。 液状剤の 翻 ϋとしては水、 M J リン酸緩衝液、 酢酸緩衝液等が用いられ、 さらに界面活性 剤、 酸化防止剤、 安 ij、 保存剤、 粘 I生付与剤を含んでいてもよい。 粉末状剤の纖 U としては水吸収性のものが好ましく、 例えば、 水易溶性のポリアタリル酸ナトリウム、 ポリアクリル酸カリウム、 ポリアクリノレ酸ァンモニゥムなどのポリアタリル酸塩類、 メチノレセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 カルボキシメチルセルロースナトリゥムなどのセルロース低級アルキルエーテル類、 ポリエチレングリコーノレ、 ポリビュルピロリドン、 アミロース、 プルランなどが挙げ られる。 また、 水難容性の結晶セルロース、 α—セルロース、 架橋カルボキシメチル セルロースナトリウムなどのセルロース類、 ヒドロキシプロピン \ カルボキシメ チル «、 架橋 «、 アミロース、 アミロぺクチン、 ぺクチンなどの »、類、 ゼラチ ン、 カゼイン、 カゼインナトリウムなどのタンパク類、 アラビアガム、 トラガントガ ム、 ダルコマンナンなどのガム類、 ポリビエルポリピロリ ドン、 架橋ポリ Tクリノレ酸 およびその塩、 架橋ポリビニルアルコールなどが挙げられ、 これらを混合して用いて もよい。 さらに粉末状剤には、 酸化防止剤、 着色剤、 保存剤、 防腐剤等を添ロしても よい。 力かる液状剤、 粉末状剤は例えばスプレー器具等を用いて投与することができ る。
直腸内投与のためには、 ゼラチンソフトカプセルなどの通常の坐剤が用いられる。 また吸入のためには、 スプレー、 ネプライザ一、 アトマイザ一等の投与装置を用い て、 本発明の有効成分のビタミン D 3誘導体を単独もしくはは適当な生体適合性の賦 形剤と組み合わせて粉末状もしくは液状糸! ^物として疾患部位に投与することができ る。 あるいは、 フロン等のエアロゾル用噴射剤に懸濁することによって疾患部位に投 与することもできる。
本発明の有効成分の治療有効量は、 投与経路、 患者の年齢、 mi, 疾患の键によ つて異なる力 通常 0. 001— 10000 gZ日 であり、 投与回数は通常 1 — 3回/日ないし 1一 3回 、――こ © i 5な条牛— するように製剤を調製 するのが好ましい。
なお、 本発明の治歸 (Jは、 既存の薬剤と併用することも可能である。
本発明の上記式 (1) で表されるビタミン D3誘導体の、 骨パジェット病または高 カルシウム雌の治歸 IJとしての有用性は、 後記実施例に具体的に示すように、 本発 明ィ匕合物の 1 , 25—ジヒドロキシビタミン D 3レセプター (VDR) に る結 合能および HL— 60細胞を用いた分ィ [^導作用を指標に示された。 すなわち、 本発 明の化合物は V D Rに非常に高レ、親和性で結合し、 力つ 1ひ、 25—ジヒドロキシビ タミン D 3により誘導された H L— 60細胞の分化を特異的に抑制することが判明し た。 このことより本発明の化合物がビタミン D 3アンタゴニストとして作用すること が明らかとなった。 骨バジェット病ゃ高カルシウム は活性型ビタミン D 3の作用 が亢進した結果引き起こされるので、 ビタミン D3アンタゴニストはこれら疾患の治 療剤として有用である。 そして本発明化合物のこれらアンタゴニストとしての活性は、 先行技術のビタミン D3アンタゴニスト （J. B i o l. Ch e m. 、 274巻、 1 6392— 16399頁、 1999年； 】. B i o l。 Ch em. 、 274卷、 32 376— 32381頁、 1999年；国際公開 WO 00/24712号明細書） のそ れょりも高レ、。 また、 本発明の化合物は、 先行技術のビタミン D 3アンタゴニストよ りも血中での安定性が高い点で、 医薬品の有効成分として優れている。
. 実施例
以下、 実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれによって限定 されるものではなレヽ。 各実施例における化合物 N o . は編己の表に示した化合物 N o . を示す。 なお、 ィ匕合物 No. にアルファベットのついているものは、 それらの異' I1生体 である。
[参考例 1 ]
ェチル 2—プロモメチノレー 2—プテノエート （化合物 （3 a) (R2d/R2e=M e/水素原子、 R7 = E t) ) の製造
CH3CHO 2Et
Figure imgf000032_0001
(3a) (R2d/R2e = e/H, R7 = Et) 文献 (He 1 v. C h e m. Ac t a、 67卷、 413-415頁、 1984年） に従って実施した。—— - 一
(1) ェチル アタリレート 1 g (9. 99 mm o 1 ) 、 ァセトアルデヒド約 0· 6 m 1、 DABCO (1， 4ージァザビシクロ [2. 2. 2] 才クタン) 168mg (1. 5 Ommo 1) を混合し、 室温で 9日間攪拌した。 反応液をジェチルエーテル で抽出し、 有欄を水で »した。 有 を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮して ァリルアルコールを得た (1. 7 g) 。 収率 100%。
(2) NBS (N—プロモスクシンイミド) 95 Omg (5. 3 mm o 1 ) のジクロ ロメタン （4ml) 懸濁液に、 0°Cでジメチノレスルフィ ド 431 μ 1 (5. 9mmo 1) を滴下し、 0°Cで 10分間攪拌した。 この反応液中に 0°Cで、 上記で得られたァ リノレアノレコーノレ 70 Omg (4. 86 mm o 1 ) のジクロロメタン (6ml) 溶液を 滴下し、 室温で 22日寺間攪拌した。 反応液を飽和食 ¾ と氷の混合物の中に注ぎ込み、 ジクロロメタン層を分離した。 水層をジェチルエーテルで洗浄し、 先のジクロロメタ ン層と合わせ、 これを無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （ジェチルエーテル；ジクロロメタン： = 1 ； 1 ) で精製し、 ェチノレ 2—ブロモメチルー 1―ブテノエート 730 m gを得た。 収率 73 %。
1 R (CDGI3) δ： 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.92 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 4.25 (s, 2 H), 4,27 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.07 (q, J = 7.3 Hz, 1 H).
[参考例 2]
ェチル 2—ブロモメチルー 2—ペンテノエート （化合物 （3 a) (R2d/R e = E t Z水素原子、 R7 = E t) ) の製造
Figure imgf000033_0001
(3a) (R2d/RZe = Et/H, R7 = Et) 参考例 1と同様に、 ァセトアルデヒドをプロピオンァルデヒドに替えて行った。 収 率 42% (プロピオンァノ 、ヒドより） 。
1H- MR (CDCI3) δ： 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.33 (t,. J = 7.1 Hz, 3 H), 2.32 (dt, J = 7.6, 15.2 Hz, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1 H).
[参考例 3]
ェチノレ 2—プロモメチノレ一2 _へキセノエート （化合物 （3 a) (R2d/R2e = P r Z水素原子、 R7 = E t) ) の製造
〜CH0 +
Figure imgf000033_0002
(3a) (R2d/R2e = Pr/H, R7 = Et) 参考例 1と同様に、 ァセトアルデヒドをブチルアルデヒドに替えて行った。 収率 2 9% (ブチルアノ^ヒドより) 。
1H-NMR (CDCI3) δ： 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.49-1.62 (m, 2 H), 2.28 (q, J =7.4 Hz, 2 H), 4.24 (s， 2 H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1 H).
[参考例 4]
ェチノレ 2—プロモメチル一 4—メチルー 2—ペンテノエート （化合物 （3 a) (R
Figure imgf000033_0003
(3a) (R2d/R2e=/-Pr/H, R7=Et) 参考例 1と同様に、 ァセトアルデヒドをイソブチルアノ^ ^ヒドに替えて行った。 収 率 27% (1段階目反応） 、 29% (2段階目反応） 。
1H-NMR (CDCI3) δ ·· 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 5 H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.72-2.82 h 1 H), 4.24 (s, 2 H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 10.5 Hz, 1 H).
[参考例 5]
ェチノレ 2—ブロモメチルー 2—へプテノエート （化合物 （3 a) (R2d/R2e = Bu/水素原子、 R7 = E t) ) の製造
Figure imgf000034_0001
参考例 1と同様に、 ァセトアルデヒドをバレルアルデヒドに替えて行った。 収率 2 5% (バレルァノ 、ヒ ドより） 。
1H- MR (GDCIg) δ： 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.—3— 4-1:59一 On, 4 H), 2.30 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 4.25 (q， J = 7.1 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1 H).
[参考例 6]
ェチル _2—ブロモメチル一 5—メチル一 2—へキセノエート _(化合物 （3 a) _ (R
2dZR2e= i—BuZ水素原子、 _R7 = E t) ) の製造
Figure imgf000034_0002
(3a) (R2d/R2e = /-Bu/H, R7 = Et) 参考例 1と同様に、 ァセトアルデヒドをイソ吉草酸アルデヒドに替えて行った。 収 率 22% (1段階目反応) 、 83% (2段階目反応) 。
(CDGI3) δ： 0.97 (d, J = 6.8 Hz, β H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)， 1.78-1.92 (m, 1 H), 2.16-2.22 (m, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1 H). [参考例 7]
ェチル 2—ブロモメチノレー 2 _ノネノエート （化合物 （3 a) (R2VR2e=H ex/水素原子、 R7 = E t) ) の製造 .
Figure imgf000035_0001
参考例 1と同様に、 ァセトアルデヒドをヘプタナールに替えて行った。 収率 44%
(ヘプタぅ "一ノレより） 。
1H-MR (CDGI3) δ： 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.29-1.53 ¼ 11 H), 2.26-2.33 (m, 4 H), 4.19-4.28 (m, 4 H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1 H),
[参考例 8]
ェチル 2—ブロモメチノレー 2—ゥンデセノエート （化合物 （3 a) (R2d/R2e =Oc t y 1 /水素原子、 R7 = E t) ) の製造
Figure imgf000035_0002
(3a) (R2d/R2e = Octyl/H, R7 = Et) 参考例 1と同様に、 ァセトアルデヒドをノニルアルデヒドに替えて行った。 収率 6 2% (ノニルアルデヒドより） 。
'I MR (CDCI3) δ： 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.24-1.65 (in, 15 H), 2.29 (q, J =7.6 Hz, 2 H), 4.19-434 (m, 4 H), 6.97 (t， J = 7.6 Hz, 1 H). [参考例 9]
ェチル 2—ブロモメチルー 3—フエ二ルー 2—プロぺノエート （化合物 （3 a) (R2d/R2e = PhZ水素原子、 R7 = Et) ) の製造
Figure imgf000036_0001
(3a) (R2d/R2e=Ph/H, R7=Et) 参考例 1と同様に、 ァセトアルデヒドをべンズァ Λ ^ヒドに替えて行った。 収率 8 4% (1段階目反応） 、 82% (2段階目反応） 。
R (CDCIg) δ： 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.41 (s， 2 H), 7.38-7.50 (n, 3 H), 7.55-7.60 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H).
[参考例 10]
ェチル 2—ブロモメチノレ一 5—フエ二ルー 2—ペンテノエート (化合物 (3 a) (R— 2— a/R2e = Ph e n e t hy 1 Z水素原子、 R7 = E t) ) の製造
Figure imgf000036_0002
(3a) (R^ VR^e = Phenethyl/H, R = Et) 参考例 1と同様に、 ァセトアルデヒドを 3—フエ二ノレプロピオンアノ^'ヒドに替え て行った。 収率 46% (3—フエニルプロピオンァノレデヒドより） 。
1H-NMIR (CDCI3) δ： 1.31 ft, J二 7.1 Hz, 3 H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.(X3 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.19-7.30 (in, 5H).
[参考例 1 1]
メチル 2—ブロモメチノレ一 3—メチル一2—ブテノエート （化合物 （3 a) (R2 d = R2e = R7=Me) ) の製造
Figure imgf000037_0001
(3a) (R2d二 R2e = R7 = Me)
(1) 文献に従って （He 1 v. Ch em. Ac t a 77卷、 1480— 1484 頁、 1994年） ァリルアルコールを得た。 収率 50%。
( 2 ) 上記で得られたァリルアルコール 200 m g (1. 4mm o 1) をジェチルェ 一テル （4. 6ml ) に溶角军し、 0°Cで PB r 3 0. 08ml (0. 83mmo
1) をカロえ、 室温で 1時間撹拌した。 0°Cで反応液に水を加え、 水層をジェチノレエ一 テルで抽出した。 有菌を飽和炭^ k素ナトリウム水?嫌と飽和 で »し、 無 zk硫酸ナトリゥムで乾燥した。 下で溶媒を留去し、 得られた残留物をシリ力ゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1) で精製すると、 （化 合物 （3) (R2a = R2b = R7=Me) ) が 24 Omg得られた。 収率 83%。 無色 油状物質。
1H- MR (CDCIg) δ ■■ 1.99 (s, 3 H), 2.16 (s, 3H), 3.79 (s, 3 H), 4.31 (s, 2 H).
13G MR (CDCI3) δ： 23.0, 24.0, 29.4, 51.7, 124.6, 153.8, 166.9.
LRMS m/z 205 (T), 191, 175
HRMS calcd for 205.9942, found 205.9951 ―
[参考例 12]
ェチル 2—プロモメチノレー 5— ( t—ブチノレジメチノレシリノレォキシ) 一 2—ペンテ ノエート （化合物 （3 a) (R 2 d R 2e = TB SOE t Z水素原子、 R7 = E t) ) の製造
'
Figure imgf000037_0002
TBSOethyl/H, R' = Et) 参考例 1と同様に、 ァセトアルデヒドを 3— （ t一プチルジメチノレシリノレォキシ） プロピオンァノ 、ヒドに替えて行った。 収率 20% (3- ( t—プチルジメチルシリ ノレォキシ） プロピオンアノ^ =、ヒドより） 。 なお、 3— （tーブチルジメチルシリノレオ キシ） プロピオンアルデヒドはプロパンジオールをモノ （ tーブチノレジメチルシリル ォキシ） 化し、 得られたモノアルコールを酸化することにより得た。
1H-dR (CDCI3) δ : 1.05 (s, 9 H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.50-2.57 (m, 2 H), 3.80 (t， J = 6.4 Hz, 2 H), 4.19 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.05(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.35-7.47 (m, 6 H), 7.63-7.67 (in, 4H).
[参考例 13]
1 a, 3 一ビス一 ( t—ブチノレジメチルシリノレオキシ) -20 (R) —ホルミルメ チノレー 9, 10—セコプレダナー 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェン （化合 物 （15) ) の製造
Figure imgf000038_0001
(13) (A) (B) (15) (1) 文献記載の方法 (Te t r a h e d r o n, 20卷、 4609— 4619頁、 1 987年） で得られる化合物 （13) (PG = TBS、 20位の立体配置 = (S) 配置） 1. 15 g (2. Ommo 1) を THF (10ml) と Me OH (10ml) の混合溶媒に溶解し、 氷冷した。 この激夜に水素ィ匕ホウ素ナトリウム 38mg (2.
0 mm 0 1 ) をカロえ、 そのまま 1. 5時間 した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム 水裔夜を加えた後、 反応液を約半量まで濃縮した。 濃縮液を酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を飽和: fe^zで洗浄、 乾燥、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
― (へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1から 15 ： 1) で精製すると、 化合物 (A) が 200m g得られた。 収率 17 %。
( 2 ) 上記で得られた化合物 (A) 20 Omg (0. 348 mm 0 1 ) をピリジン 1. 5mlに溶解し、 これにトシルクロリ ド 133 m g (0. 696mm o 1) を加えて 室温で 7. 5時間撹拌した。 反応液に 1M塩酸を加えた後、 反応液を酢酸ェチルで抽 出し、 新幾層を飽和^ Rで洗浄、 乾燥、 濃縮すると、 トシル体の粗体力 S得られた
(257mg) 。 これを無水 N、 N—ジメチノレホルムァミド 3 m 1に溶解し、 これに シアン化カリウム 45mg (0. 696 mm o 1 ) 、 1 8—クラウン一 6 9mg ( 0. 035 mm o 1 ) を加えて 100 °Cで 3. 5時間 した。 反応液に水を加え た後、 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食: feKで攀、 乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =40 ： 1) で 精製すると、 ィ匕合物 (B) 力 Sl 21mg得られた。 収率 60%。
(3) 上記で得られた化合物 (B) 12 lmg (0. 207mmo 1) を無水塩化メ チレン 3 m 1に溶解し、 一 75 °Cに冷却した。 これに D I B A L—Hのトルエン嫌 0. 41ml (1. 01M、 0. 41 mm o 1 ) を加え、 そのまま 3時間^ ψした。 さらに D I BAL— Ηのトルエン?薪夜 0. 41ml (1. 01M、 0. 4 lmmo 1) を加え、 そのまま徐々に Sitを上げながら （一 75°C → -10°C) 3時間撹 拌した。 反応液に水および 6 M塩酸をカ卩えた後、 反応液を塩化メチレンで抽出し、 有 機層を飽和炭 素ナトリウム水溜夜、 飽和食:^で洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 40 ： 1) で精製 すると、 化合物 (15) が 70m g得られた。 収率 58%。
[実施例 1]
20 (R) — （テトラヒドロ _3—メチレン _2—フラノンー 4—メチノレ一 5—ィ ル） メチルー 9, 10—セコプレダナ一 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェン -1 a, "3 一ジ才ーノレ (ィヒ合 ¾Νο· 101 a、'化合物 No. 101 b, ィ匕合物 N o. 101 c、 ィ匕合物 No. 101 d)—の製造
Figure imgf000040_0001
TBSO、、' v ¾TBS TBSO、、 v OTBS TBSO、、 v -0TBS
(C) (3rd polar) (C) (2nd polar) (〇) (most polar)
Figure imgf000040_0002
No.101a (less polar)
HO、、，
Figure imgf000040_0003
No.101b (more polar)
(1) 参考例 13で得られた化合物 （15) 113mg (0. 192mmo 1) の無 水 THF溶液 (3ml) に、 参考例 1で得られた化合物 （3 a) (R2d/R2e=M eZ7_K素原子、 R7 = E t) 8 Omg (0. 386 mm o 1 ) 、 亜鉛 26mg (0. 397mm o 1) 、 および飽和塩化アンモニゥム水 （1. 7ml) を加え、 室温で 3 時間攪拌した。 液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 次いで包和 « で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をプレパラティブ TLC (へキサン：酢酸ェチル = 4： 1) で精製し、 ィ匕合物 (C) を 3成分得た。 極 性の低レ、順に、 ィ匕合物 (C) ( 3番目の極性） 66 m g (収率 48 %) 、 ィ匕合物 (C) (2番目の極生） 22mg (収率 16%) 、 ィ匕合物 （C) (最も高極生） 39mg (収率 28%) 。 これらは水酸基の結合する不斉炭素と、 その隣のメチノレ基 が結合する不斉炭素の立体配置に由来する異性体である。 ィ匕合物 (C) (3番目の極 性） は 2つの異 I·生体の混合物であり、 ィヒ合物 (C) (2番目の極性） と化合物 (C) (最も高極性） はそれぞれ単一の異 ["生体である。
ィ匕合物 (C) (3番目の極性） ：
1H- MR (CDCIg) δ： 0.04-0.07 (m, 12 H), 0.55 (s, 3 H), 0.87 (s， 9 H), 0.88 (s, 9 H), 0.94 (d， J = 6.3 Hz, 2.4 H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 0.6 H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 2.4 H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz， 0.6 H), 1.15-2.05 (m, 20 H), 2.21 (dd, J = 12.9, 7.7 Hz, 1 H), 2.42-2.47 (m, 1 H), 2.68-2.86 (jn, 2 H), 3.62-3.70 k 0.2 H), 3.73-3.80 k 0.8 H), 4.15-4.30 (jn, 3 H), 4.36 (dd, J = 6.3," 3.4 Hz, 1 H), 4.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.58 (s, 0.8 H), 5.61 (s， 0.2 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 1.2 Hz, 1 H).
MS m/z 715 ( ), 697 ((M-H20)+), 583, 451, 249
ィ匕合物 (C) (2番目の極性） ：
1議 R(CDCg δ： 0.06 (s, 9 H), 0.07 (s, 3 H), 0.53 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 0.88 (s, 9 H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.00-2.05 (m, 20 H), 2.18-2.25 (m, 1 H), 2.42-2.47 (jn, 1 H)， 2.70-2.85 (jn, 2 H), 3.66-3.74 (m, 1 H), 4.15-4.30 (jn, 3 H), 4.37 (dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 1 H), 4.86 (d， J = 2.4 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.66 (s, 1 H), 6.01 (d， J = 11.7 Hz, 1 H), 6.20- 6.30 On, 2 H).
MS ni/z 715 (T), 697 ((M-H20)+), 583, 451, 249
化合物 (C) (最も高極性) ：
1H aR(CDGI3) δ'： 0.06 (s， 9 H), 0.07 (s, 3 H), 0.56 (s, 3 H), 0.87 (s， 9 ), 0.88 (s， 9 H), 1.03 (d， J = 5.6 Hz, 3 H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.15-2.05 (m, 20 H), 2.21 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 1 H), 2.41-2.48 (in, 1 H), 2.7 & -2.95 2 H), 3.78-3.83 (m, 1 H), 4.15-4.30 k 3 H), 4.35-4.40 (m, 1 H), 4,86 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.17-5.20 (m, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 6.02 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 6.32 (s, 1 H).
MS m/z 715 (T), 697 583, 451, 249 (2— a) 上記で得られた化合物 (C) (3番目の極性） 66mg (92 mo 1) の無水 THF^t夜 （1. 5ml) に、 0°Cで TBAFの THFf鎌 92 μ 1 (1. 0 Μ、 92 β ΐΆθ 1) を加え、 0°Cで 1. 5時間攪拌した。 さらに TBAFの THF溶 液 92^ 1 (1. OM、 92 mo 1) を加え、 0°Cで 0. 5時間攪拌した。 反応液 に飽和^ fcKを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有欄を水、 飽和^ zkで し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をトルエンとァセトニトリノレの混合溶 液 （1 ： 1、 2ml) に溶解し、 0°Cで L iBF4 35mg (0. 373 mm o 1) と硫酸のァセ卜-卜リル赚 3. 7 ml (0. 1M、 0. 373 mm o 1 ) をカロ え、 0°Cで 15分攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチノレで抽出した。 有機層を飽 和重曹水と飽和 «7で¾ ^し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣を HP LCにより精製し （逆相、 A=95%H20/CH3CN； B=95%CH3OH/H 20； B = 80%) 、 No. 101 a (麵性） 3. Omg (収率 7%、 9 9%) および No. 101 b (高極性） 8. 2mg (収率 20%、 糸帔 99%) を得 た。 こ;τらは、 ラクトン環上のメチル基が結合する不斉炭素の立体配置に由来する異 †生体である。
No. 101 a (麵性） ：
1H- MR (CDCg δ： 0.57 (s, 3 H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.20-2.15 (m, 18 H), 2.31 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1 H), 2.54-2.70 ¼ 2 H), 2.83 (dd, J = 12.2, 4.1 Hz, 1 H), 4.02-4.12 (m, 1 H), 4.18-4.28 (m, 1 H), 4.38- 4.48 (m, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.53 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
MS mz 458 ((M+23)-), 441 ( +)， 423 („ +), 405
No. 101 b (高極性） ： .
1H- MR (CDCI3) δ： 0.56 (s, 3 H), 1.00 (d， J = 6.3 Hz, 3 H), 1.13 (d， J = 7.1 Hz, 3 H), 1.00-2.10 (jn, 18 H), 2.31 (dd, J = 13· 7， 6.6 Hz, 1 H), 2.53-2.63 (hi, 1 H), 2.82 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1 H), 3.10-3.20 (m, 1 H), 4.18-4.28 (jn, 1 H), 4.38- 4.48 (in 1 H), 4.62-4.72 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.53
(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
K ni/z棚 （(M+23),, 441 ( 1)+), 423 (,，)+), 405
(2— b) 上記で得られた化合物 (C) (2番目の極性) 22mg (31 imo 1) の無水 THF溶液 (1. Oml ) に、 0°Cで TBAFの THF溶液 31 μ 1 (1. 0 M、 S l^umo l) を加え、 0°Cで 2時間攪拌した。 反応液に飽和^ 7_Kを加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有; |¾ϋを水、 飽和食 ¾_Rで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥して濃縮した。 残渣をトルエンとァセトニトリルの混合激夜 (1 ： 1、 2ml) に 溶解し、 0°Cで L i BF4 12mg (0. 128 mm o 1 ) と硫酸のァセトニトリ ル溶液 1. 3ml (0. 1M、 0. 128mmo 1) を加え、 0°Cで 25分攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 ^t を飽和重曹水と飽和^ ϋで し、 硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。 残渣を HP LCにより精製し （逆相、 A =95%H20/CH3CN； B=95%CH3OH/H20； B = 80%) 、 No. 101 c 2. lmg (収率 16%、.艇 96%) を得た。
No. 101 c :
MR (CDC 13) δ： 0.57 (s, 3 H), 1.06 (d， J = 6.1 Hz, 3 H), 1.25 (d， J = 6.8 Hz, 3 H), 1.20-2.15 (m, 18 H), 2.32 (dd, J = 13· 7， 6.8 Hz, 1 H), 2.55-2.70 ¼ 2 H), 2.78-2.87 (hi, 1 H), 4.08 (dt, J = 6.6, 5.4 Hz, 1 H), 4.18-4.28 (m, 1 H), 4.40- 4.47 (m, 1 H), 4.99-5.01 (m, 1 H), 5.32-5.34 (jti, 1 H), 5.54 (d, J = 2.9 Hz 1 H), 6.02 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H). MS mz 458 (di/H-23)+), 441 ( +), 423 „ )+), 405
(2-c) 上記で得られた化合物 (C) (最も高極' !4) 39mg (55 μηιο 1) の 無水 THF^夜 （1. 5ml) に、 0°Cで TBAFの THF?謙 55 1 (1. 0Mヽ 55μηιο 1) を加え、 0°Cで 2時間攪拌した。 反応液に飽和食:^ Kをカロえ、 酢酸ェ チルで抽出した。 有 ¾jfを水、 飽和^ Κで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し て濃縮した。 残渣をトルエンとァセトニトリルの混合激夜 (1 ： 1、 2ml) に溶解 し、 0°Cで t i BF4 2 Omg (O. 213mmo 1) と硫酸のァセトニトリル溶 液 2. lml (0. 1M、 O. 213 mm o 1 ) を加え、 0。Cで 20分攪拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水と飽和 で »し、 硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。 残渣を HPLCにより精製し （逆相、 A=9 5%H20/CH3CN； B=95%CH3OH/H20； B=80%) 、 No. 10 I d 7. 2mg (収率 30%、 艇 99%) を得た。
No. 101 d ：
1H-NMR (CDCI3) δ： 0.56 (s, 3 H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.13 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.20-2.10 (m, 18 H), 2.32 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 1 H), 2.59 (d, J = 13.4, 3.7 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1 H)， 3.05-3.15 (jn, 1 H), 4.10-4.20 (m, 1 H), 4.40-4.48 (jn, 1 H), 4.55-4.63 (m, 1 H), 4.99-5.01 (m, 1 H), 5.33-5.35 (m, 1 H), 5.54 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)， 6.02 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
MS m/z 458 ( 3)+), 441 ( +)， 423 ((M-H20)+), 405 [実施例 2]
20 (R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノン一 4ーェチノレ一 5—ィ ル） メチル _9, 10—セコプレダナ— 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェン 一 1ひ， 3 β—ジオール （化合物 N p . 102 a、 ィ匕合物 No . 102b, ィ匕合物 N o. _102 c、 ィ匕合物 No. _102 d) の製造
Figure imgf000044_0001
(D) (3rd polar) (D) (2nd polar) (D) (most polar)
Figure imgf000044_0002
No.102a (less polar)
Figure imgf000044_0003
No.102b (more polar) (1) 参考例 13で得られた化合物 （15) 202mg (0. 344 mm o 1 ) の無 水 THF?嫌 (3ml) に、 参考例 2で得られた化合物 （3 a) (R2d/R2e = E tZ水素原子、 R7 = E t) 1 14mg (0. 516 mm o 1 ) の無水 THF赚
(1. 5ml) 、 亜鉛 34mg (0. 516 mm o 1 ) 、および飽和塩化アンモニゥ ム水 （3ml) を加え、 室温で 3. 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有 iiを水、 次いで飽和 ^¾ で し、 無水硫酸ナトリウムで草燥し て濃縮した。 残渣をプレパラティブ TLC (へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製 し、 ィ匕合物 (D) を 3成分得た。 極性の低レヽ順に、 ィ匕合物 (D) (3番目の極性） l O lmg (収率 40%) 、 ィ匕合物 (D) (2番目の極性） 5 Omg (収率 2 0%) 、 化合物 (D) (最も高極 |4) 34mg (収率 14%) 。 これらは水酸基の 結合する不斉炭素と、 その隣のェチル基が結合する不斉炭素の立俩己置に由来する異 性体である。 ィ匕合物 (D) (3番目の極性） は 2つの異性体の混合物であり、 ィ匕合物 (D) (2番目の極性） と化合物 (D) (最も高極性） はそれぞれ単一の異性体であ る。
化合物 (D) (3番目の極 (生） ：
1H-MR (COCI3) δ： 0.05 (s, 6 Η), 0.06 (s, 6 H)， 0.55 (s, 3 H)， 0.87 (s, 9 H), 0.88 (s, 9 H), 0.90-0.96 (hi, 3 H), 1.23-2.05 (hi, 23 H), 2.17-2.25 (m, 2 H), 2.43- 2.47 (m, 2 H), 2.80-2.84 (m, 1 H), 3.76 (br, 1 H), 4.08-4.24 (hi, 3 H), 4.34-4.36 1 H), 4.86 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5,47 & 5.52 (s, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.23- 6.29 (jn, 2 H).
Sm/z 729.5 1)+)
ィ匕合物 (D) (2番目の極 ["生） ：
1H- MR(CDCl3) δ： 0.06 (s, 12 H), 0.53 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 0.88 (s, 9 H), 1.00 (d， J = 6.3 Hz, 3 H), 1.23-2.04 (n, 24 H), 2.18-2.25 (hi, 1 H), 2.43-2.48 (m, 2 H), 2.79-2.83 (jn, 1 H), 3.79 (br, 1 H), 4.08-4.26 (m, 3 H), 4.38 (br, 1 H), 4.86 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 5.65 (s， 1 H), 6.01 (d， J = 10.9 Hz, 1
H) , 6.23 (d, J = 11.2 Hz, 1 H)， 6.29 (s, 1 H).
MS m/z 729.5 ( +)
化合物 (D) (最も高極性) ：
1 R(GDGl3) δ■· 0.06 (s, 12 H), 0.55 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 0.88 (s, 9 H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 1.14-2.05 (in, 24 H), 2.18-2.25 dn 1 H), 2.41-2.58 (m, 2 H), 2.80-2.84 (jn, 1 H), 3.75-3.76 (m, 1 H), 08-4.26 (m, 3 H), 4.3 & -4.38 (jn, 1 W, 4.87 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.19 (s, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 6.02 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H).
MS m/z 729.5 (
( 2— a ) 上記で得られた化合物 (D) ( 3番目の極性） 1 O lmg (1 39 μιηο
I) の無水 THF激夜 (2ml) に、 水酸化リチウム水^ ί夜 1. Oml (4. OM、 4. Ommo 1) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水をカロえ、 酢酸ェチルで 抽出した。 を水、 飽和^ Κで »し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し た。 残渣をトルエンとァセトニトリルの混合赚 (1 ： 1、 2ml) に溶解し、 L i BF4 39mg (0. 42mmo 1) をカ卩えて氷冷した。 この溜夜に硫酸のァセト 二トリノレ溜夜 0. 25ml (1. 0Mヽ 0. 25mmo 1) を加え、 0°Cで' 1時間攪 拌した。 反応液に飽和炭 素ナトリウム水激夜を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食 ¾¾Rで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。 残渣をセップ ノ ックシリカプラスカートリッジ （Wa t e r s製、 へキサン：酢酸ェチノレ = 1 ： 1 → べキサン：酢酸ェチル：メタノール =3 : 6 : 1) および H PLCにより精製し (逆相、 A=95%H20/CH3CN； B=95%CH3OH/H20； B=85
%) 、 No. 102 a 性） 6. 5mg' (収率 10%、 糸帔 97%) および No.
102 b (高極性） 15. 3mg (収率 24%、 糸破 97%) を得た。 これらは、 ラ クトン環上のェチル基が結合する不斉炭素の立体配置に由来する異性体である。
No. 102 a 幡亟性） ：
^MR (CDCI3) δ： 0.57 (s, 3 H), 0.98 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.26-1.73 (ni, 5 H), 1.83-2.05 (m, 13 H), 2.31 (dd, J = 13.4， 6.3 Hz, 1 H), 2. Bf-2.62 (m, 2 H), 2.80-2.85 (m, 1 H), 4.22-4.32 (jn, 2 H), 4.41-4.46 (m, 1 H), 5.00 (s， 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.58 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.4 Hz, 1 H).
MS m z 455.3 (闘 +)
No. 102b (雄性） ： '
1H-NMR (CDCI3) δ： 0.57 (s, 3 H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.72-2.05 (hi, 18 H), 2.31 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1 H), 2.57-2.62 (hi, 1 H), 2.80-2.92 (in, 2 H), 4.22-4.25 dn, 1 H), 4.41-4.45 (jn, 1 H), 4.64-6.70 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.52 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
MS m/z 455.3 (,)+)
(2-b) 上記で得られた化合物 (D) (2番目の極性） 5 Omg (69 μτηο 1) の無水 THF 夜 (2. Oml) に、 水酸化リチウム水满夜 0. 5ml (4. OM、 2. Ommo 1) を加え、 室温で 45分間 ¾¾拌した。 反応液に水をカ卩え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して? H宿 した。 残渣をトルエンとァセトニトリルの混合^夜 （1 : 1、 2ml) に溶解し、 L i BF4 19mg ( 0. 21 mm o 1 ) を加えて氷冷した。 この?薪夜に硫酸のァセ トニトリノレ? 夜 0. 123ml (1. OM、 0. 123 mm o 1 ) を加え、 0。Cで 1 時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有觀を飽和食
¾zkで微争し、 無水硫酸ナトリゥムで享 枭して濃縮した。 残渣をセップパックシリカ ブラスカートリッジ （Wa t e r s製、 へキサン：酢酸ェチノレニ 1 ： 1 → へキサ ン：酢酸ェチル：メタノール =3 : 6 : 1) および HP LCにより精製し （逆相、 A =95%H20/CH3CN； B=95%CH3OH/H20； B = 85%) 、 No. 102 c 8. 9mg (収率29%、 99. 5%) を得た。
No. 102 c :
1H- MR (GDC 13) δ： 0.56 (s, 3 H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 1.14-1.74 13 H), 1.84-2.07 (m, 5 H), 2.32 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1 H), 2.55-2.62 n, 2 H), 2.80-2.85 1 H)， 4.23-4.30 (tn, 2 H), 4.43 (br, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.59 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.37 (d， J = 11.2 Hz, 1 H).
MS m/z 455.4 ( +) .
(2-c) 上記で得られた化合物 (D) (最も高極性） 34mg (47μπιο 1) の 無水 THF赚 (2. Oml) に水酸ィ匕リチウム水?薪夜 0. 34ml (4. OM、 1. 36 mm o 1 ) を加え、 室温で 60分間攪拌した。 反応液に水をカロえ、 酢酸ェチノレで 抽出した。 を水、 飽和 feKで ¾fし、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し た。 残渣をトルエンとァセトニトリルの混合赚 (1 ： 1、 2 ml) に溶解し、 L i BF4 13mg (0. 14mm o 1) を加えて氷冷した。 この?薪夜に硫酸のァセト 二トリル溶液 0. 084ml (1. 0M、 0. 084mmo 1) を加え、 0°Cで 1時 間攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有麵を飽和爐 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。 残渣をセップパックシリカブ ラスカートリッジ (Wa t e r s製、 へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 → へキサ ン：酢酸ェチル：メタノール =3 : 6 : 1) およひ、HPLCにより精製し （逆相、 A =95%H2O CH3CN； B=95%CH3OH/H20； B = 85%) 、 No. 102 d 9. 2mg (収率 43%、 糸帔 99. 7%) を得た。
No. 102 d ：
1H- MR (CDC 13) δ： 0.57 (s, 3 H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.23-1.79 k 13 H), 1.87-2.08 (m, 5 H), 2.32 (dd, J = 13.4， 6.4 Hz, 1 H),
2.57-2.62 1 H), 2.80-2.85 (in, 2 H), 4.24 (br, 1 H), 4.44 (br, 1 H), 4.55-4.62 ¼ 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.52 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 11.4 Hz, 1 H)， 6.21 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.4 Hz, 1 H).
MS m/z 455.4 ( +) [実施例 3]
20 (R) — (テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノン一 4—プロピル一 5—ィ ル） メチル一9, 10—セコプレダナ一 5 (Z) , 7 (E) ， 10 (19) —トリェン — 1ひ， 3 一ジ才ーノレ （ィ-匕合物 No . 103 a, ィ匕合物 N o. 103b, ィ匕合物 N o. 103 c、 ィ匕合物 No. 103d) の製造
Figure imgf000048_0001
(E) (3rd polar) (E) (2nd polar) (E) (most polar)
Figure imgf000048_0002
No.103b (more polar) (1) 参考例 13で得られた化合物 （15) 205mg (0. 349mmo 1) を用 いて、 実施例 2 (1) と同様に、 参考例 2で得られた化合物 （3 a) (R2VR2e = Et/水素原子、 R7 = Et) を参考例 3で得られた化合物 （3 a) (R2d/R2e = Pr/水素原子、 R7 = Et) に替えて行い、 ィ匕合物 (E) を 3成分得た。 極性の 低い順に、 ィ匕合物 (E) (3番目の極性)— 98mg (収率 38%) 、 ィ匕合物 (E)
(2番目の極性） 43mg (収率 17%) 、 ィ匕合物 （E) (最も高極性） 38m g (収率 15%) 。 これらは水酸基の結合する不斉炭素と、 その隣のプロピル基が結 合する不斉炭素の立体配置に由来する異性体である。 ィ匕合物 (E) (3番目の極性） は 2つの異性体の混合物であり、 ィ匕合物 (E) (2番目の極性） と化合物 (E) (最 も高極性） はそれぞれ単一の異性体である。
ィ匕合物 (E) (3番目の極性） ：
1H- R (GDCI3) δ： 0.059 (s, 6 H), 0.062 (s, 6 H), 0.55 (s, 3H), 0.876 (s, 9 H), 0.882 (s, 9 H), 0.92-2.03 (m, 28 H), 2.18-2.25 (m, 2 H), 2.41-2.66 (m, 2H), 2.79-2.84 On, 1 H), 3.75 (br, 1 H), 4.18-4.26 (m, 3 H), 4.36-4,37 ¼ 1 H), 487 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.19 (s, 1 H), 5.54 S 5.59 (s, 1 H), 6.02 (d， J = 11.2 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 6.28-6.32 (ni, 1 H).
WIS" m/z 743.5 (((W), ― ― ィ匕合物 (E) (2番目の極 14) ：
1議 R (CDCI3) δ： 0.06 (s, 6 H), 0.07 (s, 6 H), 0.53 (s， 3 H)， 0.87 (s, 9 H)，
0.88 (s, 9 H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.03-1.96 (n 26 H), 2.22-2.25 (m, 1 H), 2.41-2.45 (m, 1 H), 2.60-2.61 (m, 1 H), 2.71-2.83 (m, 1 H), 3.78 (br, 1 H), 4.18- 4.26 (m, 3 H), 4.38 (br, 1 H), 4.86 (d， J = 2.5 Hz, 1 H), 5.18 (s， 1 H), 5.65 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 1.3 Hz, 1 H).
MS m/z 743.5 ((M+1)+)
化合物 (E) (最も高極性） ：
1H-NMR (CDC 13) δ： 0.059 (s, 6 H), 0.062 (s， 6 H), 0.55 (s, 3 H), 0.876 (s, 9 H), 0.882 (s, 9 H), 1.02 (d， J = 6.1 Hz, 3 H), 1.15-2.03 (m, 25 H), 2.18-2.25 (m, 1 H), 2.41-2.45 (111, 2 H), 2.64-2.69 (m, 1 H), 2.79-2. M (in, 1 H)， 3.75 (br, 1 H), 4.16-426 (in, 3 H), 4.3 & -4.40 (m, 1 H), 4.87 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5.19 (s, 1 H)， 5.59 (s, 1 H), 6.02 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 1.2 Hz, 1 H).
MS m/z 743.5
(2— a) 上記で得られた化合物 （E) (3番目の極性） 98mg (13
1) を用いて、 実施例 2 (2-a) と同様な反応を行い、 No. 103a (删生) 16. 4mg (収率 27 %、 糸帔 98%) および No. 103b (高極性） 15. 7 mg (収率 25%、 献 99%) を得た。 これらは、 ラタトン環上のプロピル基が結 合する不斉炭素の立体配置に由来する異性体である。
No. 103 a (麵性） ：
1 R (CDC δ： 0.57 (s, 3 Η), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.21-2.05 (hi, 20 H), 2.31 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1 H), 2.58-2.62 (jn, 2 H), 2.80-2.85 ¼ 1 H), 4.23 - 4,30 (m, 2 H), 4.40-4.46 (jn, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.57 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.1 Hz, 1 H).
MS m/z 469.3
No. 103 b (高極性） ：
1H- R (CDCI3) δ： 0.57 (s, 3 H), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.05-2.05 (i, 20 H), 2.31 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1 H), 2.57-2.62 (m, 1 H), 2.80-2.85 (in, 1 H), 2.97-3.00 ¼ 1 H), 4.23-4.24 (hi, 1 H), 4.40-4.45 (m, 1 H), 4.63-6.69 (jn, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.51 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1 H). MS mz 469.2 ((M+1)+)
(— 2~— b ) 上記で得られた化合物 （E) ' ( 2番目の極性） 43mg (58μτηο 1) を用いて、 実施例 2 (2-b) と同様な反応を行い、 No. 103 c 1 1. Omg (収率 41 %、 献 99. 5 %) を得た。
No. 103 c :
1H IMR (CDCI3) δ： 0.56 (s, 3 H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 1.16-1.74 (m, 14 H), 1.84-2.08 ¼ 6 H), 2.32 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 1 H), 2.58-2.63 ¼ 2 H), 2.80-2.85 (jn, 1 H), 4.24-4.28 ¼ 2 H), 4.40-4.47 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s， 1 H), 5.58 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.01 (d， J = 11.2 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 2.5 Hz， 1 H), 6.38 (d， J = 10.9 Hz, 1 H).
MS m/z 469.3 ,
(2-c) 上記で得られた化合物 (E) (最も高極性） 38mg (51 μ m 0 1) を 用いて、 実施例 2 (2-c) と同様な反応を行い、 No. 103 d 8. 5mg (収 率 35%、 純度 99%) を得た。
No. 103 d :
1H- R (CDC !3) δ： 0,56 (s, 3 H), 0.95 (t, J = 6. β Hz, 3 H), 1.08 (d, J = β·4 Hz, 3 H), 1.29-1.76 (m, 14 H), 1.87-2.05 (m, 6 H), 2.32 (dd, J = 13.5, 6.4 Hz, 1 H), 2.60 (dd, J = 13.4, 3.5 Hz, 1 H), 2.80-2.92 (m, 2 H), 4.22-4.24 ¼ 1 H)， 4.41- 4.45 (m, 1 H), 4.54-4.61 k 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.50 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.02 (d， J = 11.1 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.38 (d, J： 11.2 Hz, 1 H).
MS m/z 469.3 (き 1)+) [実施例 4]
20 (R) — (テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノン一 4一イソプロピノレー 5 一ィル） メチル—9, 10一セコプレグナ一 's (Z) , 7 (E) , 10 (19) 一 ェン 3 ]3—ジォ一 -ル （化合物 No1 04 a, 化合物 N o . 104 b) の製 造
Figure imgf000051_0001
( 1 ) 参考例 1 3で得られた化合物 （1 5) 205mg (0. 349 mm o 1 ) を用 いて、 実施例 2 (1) と同様に、 参考例 2で得られた化合物 (3 a) (R2d/R2e - E t /水素原子、 R 7 = E t ) を参考例 4で得られる化合物 （3 a) (R 2 d/R 2 e = i - V x /i ^, R7 = E t) に替えて行レ、、 化合物 (F) (ί幽性） 46m g (収率 50%) 、 化合物 (F) (高極性) 22mg (収率 38%) を得た。 これら は、 水酸基の結合する不斉炭素および/またはその隣のィソプロピル基が結合する不 斉炭素の立体配置に由来する異性体である。
化合物 (F) 讓性） ：
1H-NMR (CDCI3) δ： 0,05 (s, 6 Η), 0.06 (s, 6 H), 0.54 (s, 3 H), 0.80 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.86 (s, 9 H), 0.87 (s, 9 H)， 0.95 (d， J = 6.3 Hz, 3 H), 1.04 (d， J = 6.0 Hz, 3 H), 1.05-2.10 (m, 21 H), 2.17-2.25 ¼ 1 H)， 2. 0-2.50 (m, 1 H), 2.75- 2.85 (m, 1 H), 3.00-3.10 (n, 1 H), 3.90-4.00 (m, 1 H), 4.07-4.15 (jri, 3 H), 4.36 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 1 H), 4.85 (d， J = 2.2 Hz, 1 H), 5.14-5.17 (m, 1 H), 5.50 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 6.10-6.18 (hi, 2 H). ' MS m/z 743 (T), 625 ( ) +), 611 ' ィ匕合物 (F) (高極性） ： ' 1H-NMR (CDCI3) δ： 0.06 (s, 9 H), 0.07 (s, 3 H), 0.52 (s, 3 H), 0.81 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 0.88 (s, 9 H)， 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)， 1.05 (d， J = 6.3 Hz, 3 H), 1.10-2.20 (m, 21 H), 2.21 (dd, J = 13.2, 7.1 Hz, 1 H), 2.40-2.50 (hi, 1 H), 2.75-2.85 dn, 1 H), 3.25-3.35 (m, 1 H), 3.97-4.03 (jn, 1 H), 4.15-4.30 (jn, 3 H), 4.35-4.40 (jn, 1 H), 4.86 (d， J = 2.4 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 1.7 Hz, 1 H)，
5.65 (d, J二 1.5 Hz, 1 H), 6.00 (d， J = 11.7 Hz, 1 H), 6.23 (d， J = 11.2 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 1.5 Hz, 1 H).
MS m/z 743 (T), 625 ( 20)+), 611
(2-a) 上記で得られた化合物 ( F ) (翻个 4) 44mg (59^mo 1) を用い て、 実施例 2 (2-b) と同様な を行い、 No. 104a 15mg (収率 5 4%、 艇 99%) を得た。
No. 104a :
1 R (COCI3) δ： 0.56 (s, 3 H), 0.94 (d， J = 6.6 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.1 Hz,
3 H), 1.04 (d， J = 6.6 Hz' 3 H), 1.10-2.10 19 H), 2.31 (dd, J = 13.4， 6.6 Hz, 1 H), 2. 4-2.52 (jn, 1 H), 2.60 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1 H), 2.82 (dd, J = 11.7,
3.7 Hz, 1 H), 4.20-4.28 1 H), 4.40-4.48 (m, 2 H), 5.00 (s, 1 H), 5.32-5.34 (jn,
1 H), 5.60 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 2.2 Hz,
1 H), 6.38 (d, J = 11.5 Hz, 1 H).
MS m/z 486 ((M+H20)+), 469 (( +1)+), 451 („ +), 433
(2-b) 上記で得られた化合物 (F) (高極性) 35mg (47/zmo 1) を用い て、 実施例 2 (2-b) と同様な反応を行い、 No. 104b 8. 7mg (収率 3
9%、 鍵 99%) を得た。
No. 104b :
1 ¾]R (GDC 13) δ■■ 0.56 (s, 3 H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3 ), 0.95 (d, J = β·8 Hz, 3 H), 1.06 (d， J = 5,9 Hz, 3 H), 1.10-2.10 (m, 19 H), 2.32 (dd, J = 13. , 6.6 Hz, 1 H), 2.47-2.55 (m, 1 H), 2.60 (dd, J = 13, 7, 3.4 Hz, 1 H), 2.82 (dd, J = 12.4, 4,1 Hz, 1 H), 4.18-4.28 (m, 1 H), 4.35-4.41 (m, 1 H), 4.41-4.48 (jn, 1 H), 4.98- 5.00 (m, 1 H), 5.32-5.34 (m,'l H), 5.61 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.37 (d， J = 11.2 Hz, 1 H).
MS m/z 486 ((M+H20)+), 469 ( +), 451 (,1~H20)+), 433 [実施例 5]
20 (R) — (テトラヒ ドロ一 3—メチレン一 2—フラノン一 4ーブチノレー 5—ィ ル） メチル一9, 10—セコプレグナ一5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェン -1 α, 3 β—ジオール （化合物 N p. 105 a、 ィ匕合物 N o .. 105b, 化合物 N o. 105 c、 ィ匕合物 No,. 105 d) の製造
Figure imgf000053_0001
(G) (3rd polar) (G) (2nd polar) (G) (most polar)
Figure imgf000053_0002
No.105a (less polar) No.105c No.105d
Figure imgf000053_0003
No.105b (more polar) (1) 参考例 13で得られた化合物 （15) 20 lmg (0. 342mmo 1) を用 いて、 実施例 2 (1) と同様に、 参考例 2で得られた化合物 （3 a) (R2VR2e = E t/水素原子、 R7 = E t) を参考例 5で得られた化合物 (3 a) (R2dノ R2e = Bu/水素原子、 R7 = E t) に替えて行い、 ィヒ合物 (G) を 3成分得た。 極性の 低い順に、 ィ匕合物 (G) (3番目の極性） 108mg (収率 42%) 、 化合物
(G) (2番目の極性） 4 lmg (収率 16%) 、 化合物 (G) (最も高極性） 40mg (収率 15%) 。 これらは水酸基の結合する不斉炭素と、 その隣のプチル基 が結合する不斉炭素の立体配置に由来する異性体である。 ィ匕合物 (G) (3番目の極 性） は 2つの異十生体の混合物であり、ィ匕合物 (G) ( 2番目の極性） とィ匕合物 (G) (最も高極性） はそれぞれ単一の異性体である。
ィ匕合物 (G) (3番目の極 I、生） ：
1H-N R (CDCI3) 5： 0.05 (s, 6 H), 0.06 (s, 6 H), 0.55 (s, 3H)， 0.87 (s, 9 H), 0.88 (s, 9 H), 0.85-2.04 (m, 31 H), 2.22-2.34 (m, 1 H), 2.43-2.47 (jn, 2 H), 2.80-2.84- ¼ 1 H), 3.76 (br, 1 H), 4.11-4.27 (m, 3 H), 4.29-4.34 (hi 1 H), 4.86 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 5.53 & 5.58 (s, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 10.4 Hz, 1 H)， 6.25-6.27 (hi, 1 H).
MSm/z 757.5 (( +1)+)
ィ匕合物 (G) (2番目の極性） ：
MR (CDCI3) δ： 0.06 (s, 6 H), 0.07 (s, 6 H), 0.53 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 0.88 (s, 9 H), 0.85-1.96 k 31 H), 2.17-2.25 (m, 1 H), 2.43-2.46 (m, 1 H), 2.57- 2.61 (m, 1 H), 2.72-2.83 (m, 1 H), 3.78 (br, 1 H), 4.11-4.26 ¼ 3 H), 4.35-4.37 (m, 1 H), 4.86 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 5.65 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 11.1 Hz, 1 H)， 6.28 (d, J = 1.3 Hz, 1 H). Sm/z 757.5 ((M+1)+)
, ィヒ合物 (G) (最も高極性） ：
1H- MR (CDCI3) δ： 0.06 (s, 12 H), 0.55 (s, 3 H), 0.876 (s, 9 H), 0.879 (s, 9 H), 0.82-2.02 (m, 31 H), 2.18-2.25 dn, 1 H), 2.38-2.45 (m, 1 H), 2.63 (br, 1 H), 2.80-2.84 (in, 1 H), 3.75 (br, 1 H), 4.18-4.26 (m, 3 H), 435-4.37 ¼ 1 H), 4.87 (d, J二 2.5 Hz, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 6.02 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 1.2 Hz, 1 H).
MS m/z 757.5 (·1),
(2-a) 上記で得られた化合物 (G) ( 3番目の極 14) 108mg (143 ^mo 1 ) を用レ、て、 実施例 2 (2-a) と同様な反応を行レ \ No. 105 a (縫性) 12. 9m g (収率 19 %、 98%) および No. 105b (高極性） 14. 5 mg (収率 21%、 9%) を得た。 こ; ftらは、 ラクトン環上のブチル基が結合 する不斉炭素の立体配置に由来する異性体である。
No. 105 a (麵性） ： 1H-NMR (CDCI3) δ： 0.57 (s, 3 H), 0.93 (t, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.21-2.05 (m, 22 H), 2.31 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1 H), 2.57-2.62 k 2 H), 2.81-2.85 (m, 1 H), 4.25-4.28 (hi, 2 H), 4.44 (br, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.58 (d， J = 2.3 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
MS m/z 483.2 ( ■ +)
No. 1 05 b (高極 14) ：
1H- R (CDCI3) δ： 0.57 (s, 3 H), 0.93 (t， J = 6.9 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.06-2.05 (m, 22 H), 2.31 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1 H), 2.60 (dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1 H), 2.80-2.85 (m, 1 H), 2.92-2.97 (m, 1 H), 4.23 (br, 1 H), 4.42-4.43 (jn, 1 H), 4.63-6.69 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (d， J = 1.5 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
MS m/z 483.5 ( 1),
(2-b) 上記で得られた化合物 (G) (2番目の極性) 4 lmg (54 /zmo l) を用いて、 実施例 2 (2-b) と同様な反応を行い、 No. 1 05 c 1 0. 3mg
(収率 39%、 艇 98%) を得た。
No. 1 05 c :
1議 R (CDCI3) δ： 0.56 (s, 3 H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 5.8 Hz, 3 H), 1.13-1.74 (m, 17 H), 1.84-2.08 (m, 5 H), 2.32 (dd, J = 13.5, 6.4 Hz, 1 H), 2.57-2.62 (hi, 2 H), 2.80-2.85 k 1 H), 4.22-4.28 (m, 2 H), 4.40-4.47 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H)„ 5.33 (s, 1 H), 5.57 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.38 (d， J = 11.2 Hz, 1 H).
MS m/z 483.2 ( +)
(2— c) 上記で得られた化合物 (G) (最も高極性） 4 Omg (53 μχαο 1) を 用いて、 実施例 2 (2- c) と同様な反応を行い、 No. 1 05 d 1 3. lmg
(収率 5 1%、 艇 99%) を得た。
No. 1 05 d：
1H-i«R (CDC 13) δ： 0.56 (s, 3 H), 0.92 (t, J = β.9 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.19-1.77 (m, 17 H), 1.87-2.05 (m, 5 H), 2.32 (dd, J = 13' 5, 6.6 Hz, 1 H), 2.57-2.62 (m, 1 H), 2.80-2.91 (m, 2 H), 4.22 (br, 1 H), 4.42-445 (ni, 1 H), 4.54- 4.61 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.50 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 11.4 Hz, 1 H)， 6.20 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
MS m/z 483.5 ( +) [実施例 6]
20 (R) — （テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノンー4一イソブチノレ一 5— ィル） メチル一9, 10—セコプレダナー 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリエ ン— 1 α, 3 β—ジオール （化合物 N p. 106 a、 化合物 N o . 106b, ィ匕合物 No. 106 c、 ィ匕合物 No. 106 d) の製造
Figure imgf000056_0001
(H) (3rd polar) (H) (2nd polar) (H) (most polar)
Figure imgf000056_0002
No.106a (less polar)
Figure imgf000056_0003
No.106b (more polar) (1) 参考例 13で得られた化合物 （15) 18 Omg (0. 307 mm o 1 ) を用 いて、 実施例 2 (1) と同様に、 参考例 2で得られた化合物 (3a) (R2d/R2e = E t Z水素原子、 R 7 = E t ) を参考例 6で得られた化合物 （3 a) (R 2 d/R 2 e 二 i一 BuZ水素原子、 R7 = Et) に替えて行い、 ィ匕合物 (H) を 3成分得た。 極 性の低い順に、 ィ匕合物 （H) (3番目の極性） 117mg (収率 52%) 、 ィ匕合物
(H) (2番目の極性） 5 Omg (収率 22%) 、 ィ匕合物 （H) (最も高極性） 79 mg (収率 35%) 。 これらは水酸基の結合する不斉炭素と、 その隣のイソプチ ル基が結合する不斉炭素の立体配置に由来する異性体である。 ィ匕合物 (H) (3番目 の極性） は 2つの異性体の混合物であり、 ィヒ合物 (H) (2番目の極性） と化合物 (H) (最も高極性） はそれぞれ単一の異性体である。
ィ匕合物 (H) (3番目の極！"生） '：
1議 R (CDCIs) δ： 0.05 (s, 6 H), 0.06 (s, 6 H), 0.54 (s, 1.5 H)， 0.55 (s, 1.5 H), 0.80-0.98 k 9 H), 0.88 (s, 9 H), 0.89 (s, 9 H), 1.25-2.25 (hi, 24 H)， 2.42-2.50 (m, 1 H), 2.77-2.85 (m, 1 H), 3.65-3.77 (m, 1 H), 4.15-4.27 (m, 3 H), 4.36 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 1 H), 4.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.15 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.54 (s, 0.5 H), 5.58 (d, J = 1.2 Hz, 0.5 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.20-6.27 ¼ 1.5 H) , 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 0.5 H). ― '
MS m/z 758 739 ((M-H20)+), 625, 607
ィ匕合物 (H) (2番目の極性） ：
1H-NNIR (COCg δ： 0.05 (s， 6 H), 0.06 (s, 6 H), 0.53 (s, 3 H), 0.85-0.90 (m, 6 H), 0.87 (s, 9 H), 0.88 (s, 9 H), 1.00 (d， J = 6.6 Hz, 3 H), 1.10-2.05 (m, 23 H), 2.21 (dd, J = 12.7, 7.1 Hz, 1 H), 2.42-2.47 (m, 1 H), 2.64-2.74 (hi, 1 H), 2.78- 2.85 (m, 1 H), 3.68-3.78 k 1 H), 4.15-4.30 k 3 H), 4.37 (dd, J = 6.8, 3.9 Hz, 1 H), 4.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.65 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.28 (d， J = 1.5 Hz, 1 H).
MS m/z 757 (T), 739 ((M-H20)+), 625, 607
化合物 (H) (最も高極性） ：
1H !MR (CBGI3) δ： 0.05 (s, β H), 0.08 (s, β H)， 0.55 (s, 3 H)， 0.84 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.88 (s, 18 H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.02 (d, J = β. β Hz, 3 H), 1.20-2.05 (m, 22 H), 2.21 (dd, J = 13.2, 7.1 Hz, 1 H), 2.35 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 2.44 (dd, J = 13.2， 3.9 Hz, 1 H), 2.75-2.85 (m, 2 H), 3.70-3.80 (m, 1 H), 4.15- 4.30 (m, 3 H), 4.37 (dd, J = 6.6, 3.7 Hz, 1 H), 4.87 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.17- 5.20 (m, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 6.02 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.31-6.33 h 1 H).
MS m/z 757 (T), 739 625, 607 (2— a) 上記で得られた化合物 （H) (3番目の極性） 112mg (0. 154m mo 1) を用いて、 実施例 2 (2— a) と同様な反応を行い、 No. 106 a (¾ 性） 10mg (収率 14 %、 艇 99%) および No. 106b (高極性） 16mg
(収率 22%、 TW99%) を得た。 これらは、 ラタトン環酸素原子の結合する不斉 炭素またはラクトン環上のィソブチル基が結合する不斉炭素の立体配置に由来する異 性体である。
No. 106 a (麵性） ：
1H- R (CDCIg) δ： 0.57 (s， 3 H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.20-2.10 k 21 H), 2.31 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1 H), 2.53-2.68 (jn, 2 H), 2.82 (dd, J = 12.2, 3.9 Hz, 1 H), 4.20-4.28 (m, 2 H), 4.404.48 (n, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.57 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.01 (d， J = 11.2 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
MS m/z 500
Figure imgf000058_0001
' 447
No. 106b (高極性） ：
MR (CDCI3) δ： 0.56 (s, 3 H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.03-1.13 On, 1 H), 1.20-2.10 (m, 20 H), 2.31 (dd, J—: 13.4, 6.3 Hz, 1 H), 2.63 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 1 H), 2.82 (dd, J = 12.0, 3.9 Hz, 1 H), 3.05-3.15 (m, 1 H), 4.18-4.28 (m, 1 H), 4. 0-4.48 1 H)， 4.67 (ddd, J = 11.7, 7.1, 1.5 Hz, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.32-5.34 k 1 H), 5.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)， 6.01 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.37 (d， J = 11.2 Hz, 1 H).
MS m/z 500 ((+H20)+), 483 ((IVH-1)+), 465 ( (1^1-^0) +), 447
(2-b) 上記で得られた化合物 (H) (2番目の極性） 46mg (61 μηιο 1) を用いて、 実施例 2 (2-b) と同様な反応を行い、 No. 106 c 12mg (収 率 41%、 敏99%) を得た。
No. 106 c :
MR師 3) δ： 0.56 (s, 3 H), 0.96 (d, J = 6.6 HZ， 3 H), 0.97 (d， J = 6.6 Hz,
3 H)， 1.06 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 1.15-2.10 (m, 21 H), 2.32 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz,
1 H), 20.66 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 1 H), 2.63-2.78 (in, 1 H), 2.82 (dd, J = 12.4, 1 Hz, 1 H), 417-4.27 (111, 2 H), 4.40-4.47 (m, 1 H), 5.00 (s， 1 H), 5.32-5.34 (m,
1 H)， 5.58 (d, J = 2.0 Hz 1 H), 6.01 (d， J = 11.2 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 2.4 Hz,
1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
MS m/z 500 („), 483 465 ((IW~H20)+), 447
(2-c) 上記で得られた化合物 (H) (最も高極 I4) 75mg (99μπΐο 1) を 用いて、 実施例 2 (2-c) と同様な反応を行い、 No. 106 d 17mg (収率
36%、 純度 99%) を得た。
No. 106 d： 1H-MR (CDC δ： 0.56 (s, 3 H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.20-2.10 (jn, 21 H), 2.32 (dd， J = 13.4, 6.6 Hz, 1 H), 2.60 (d, J = 13.7, 3.7 Hz, 1 H), 2.82 (dd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1 H), 2.98- 3.07 (m, 1 H), 4.18-4.28 (m, 1 H), 4.40-4.48 (m, 1 H), 4.59 (ddd, J = 8.8， 6.3, 4.4 Hz, 1 H), 4.99-5.01 (m, 1 H), 5.32-5.34 (m, 1 H), 5.48 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.19 (d， J = 2.2 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H). MS m/z 500 (θν^ΟΓ), 483 (0^1)+)， 465 ((NH-1-H20)+), 447
[麵列 7]
20 (R) — (テトラヒドロー 3—メチレンー2—フラノンー 4一へキシノレー5—ィ ル） メチノレー 9, 1 0—セコプレダナー 5 (Z) , 7 (E) , 10 (1 9) —トリェン - 1 α, 3 β—ジオール （化合物 N p. 1 07 a, ィ匕合物 N o. 1 07、 ィヒ合物 N o . 1 07 c, 化合物 N o. 1 07 d) の製造
Figure imgf000060_0001
(I) (4th polar) No; 107a
Figure imgf000060_0002
(I) (2nd polar) No.107c
Figure imgf000060_0003
(I) (most polar) No.107d
(1) 参考例 13で得られた化合物 (15) 202mg (0. 344 mm o 1 ) を用 いて、 実施例 2 (1) と同様に、 参考例 2で得られた化合物 (3 a) (R2d/R2e =E t Z水素原子、 R 7 = E t ) を参考例 7で得られた化合物 (3 a) (R2d/R2e He x/水素原子、 R7 = E t) に替えて行い、 ィ匕合物 (I) を 4成分得た。 極 [4 の低い順に、 ィ匕合物 (I) (4番目の極性） 4 lmg (収率 15%) 、 ィ匕合物
(I) (3番目の極性） 37mg (収率 14%) 、 ィ匕合物 （I) (2番目の極性） 46mg (収率 17%) 、 ィ匕合物 (I) (最も高極 |4) 36mg (収率 13%) これらは水酸基の結合する不斉炭素と、 その隣のへキシル基が結合する不吝炭素の立 体配置に由来する異性体である。
ィ匕合物 (I) (4番目の極性） ：
1 R (CDCI3) δ： 0.05 (s, 6 Η), 0.06 (s, 6 H), 0.55 (s, 3H), 0.87 (s, 9 H), 0.88
(s, 9 H), 0.84-2.04 (m, 32 H), 2.19-2.24 On, 2 H), 2.44-2.47 ¼ 1 H), 2.54-2.57 (n, 1 H), 2.80-2.83 1 H), 3.78 (br, 1 H), 4.19-4.24 (m, 3 H), 4.36 (br, 1 H),
4.86 (s, 1 H), 5.17 (s, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.24 (d,
J二 11.7 Hz, 1 H), 6.27 (s， 1 H).
MS m/z 785.5 ( 1)+)
ィ匕合物 (I) (3番目の極性） ：
1m R (CDC 13) δ： 0.05 (s, 6 H), 0.08 (s, 6 H), 0.55 (s, 3H), 0.87 (s, 9 H), 0.88
(s， 9 H), 0.82-2.04 (hi, 32 H), 2.19-2.24 (m, 2 H), 2.44-2.53 ¼ 2 H), 2.80-2.83
(k VH), 3.75 (br, 1 H), 4.19-4.23 (m, 3 H), 4.37 (br, 1 H), 4.86 (s, ί H), 5.16
(s， 1 H), 5.57 (s, 1 H)， 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 11.2 Hz, 1 H),
6.25 (s, 1 H).
MS m/z 785.8((WH-1)+)
ィ匕合物 (I) (2番目の極性） ：
1H- NIR (CDC 13) δ： 0.06 (s， 12 H), 0.53 (s, 3 H), 0.876 (s, 9 H), 0.879 (s, 9 H) 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 0.85-2.01 ¼ 29 H), 2.21 (dd, J = 13.2， 7.1 Hz, 1 H), 2.43-2.45 1 H), 2.57-2.58 (m, 1 H), 2.80-2.83 ¼ 1 H), 3.77 (br, 1 H), 4.19- 4.22 (m, 3 H), 4.38 (br, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 5.18 (s， 1 H), 5.65 (s, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.23 (d， J二 11.5 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H).
MS m/z 785.8 ((M+1)+)
ィ匕合物 (I) (最も高極性） ：
1 MR (CDC 13) δ： 0.06 (s, β Η), 0.07 (s, β Η), 0.55 (s, 3 Η), 0.87 (s, 9 Η)， 0.88 (s, 9 Η), 1.02 (d, J = β·3 Hz, 3 Η), 0.84-2.08 (m, 28 Η), 2.19-2.24 (m, 1 Η), 2.43-2.46 (in, 2 Η), 2.63-2.66 (in, 1 Η), 2.80-2.84 (m, 1 Η), 3.75 (br, 1 Η), 4.18- 425 (m, 3 Η), 438 (br, 1 Η), 4.87 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 6.02 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.32 (s, 1 H).
MS m/z 785.8 ( 1),
(2— a) 上記で得られた化合物 （I) (4番目の極性） 4 lmg (53 ιηο 1) を用いて、 実施例 2 (2-b) と同様な反応を行い、 No. 107 a 6. 7mg (収率 26%、 99 %) を得た。 No. 107 a : - 1H-NMR (CDCg δ： 0.57 (s, 3 H), 0.90 (t， J = 6.6 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.24-2.05 (jn, 26 H), 2.31 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1 H), 2.59-2.62 ¼ 1 H), 2.82-2.85 1 H), 2.96-2.97 (jn, 1 H), 4.24 (br, 1 H), 4.43 (br, a H), 4.64-4.68 (i, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.50 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6,37 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
MS m/z 511.3 ((IW)+)
(2— b) 上記で得られた化合物 （I) (3番目の極性） 37mg (47 μτηο 1) を用いて、 実施例 2 (2-b) と同様な反応を行い、 No. 107 b 6. Omg (収率 26 %、 糸帔 97 %) を得た。
No. 107 b :
1 R (ClXJIg) δ： 0.57 (s, 3 H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.22-2.05 (hi, 26 H), 2.31 (dd, J = 13.4， 6.3 Hz, 1 H), 2.55-2.62 (jn, 2 H), 2.82-2.85 1 H), 4.26-4, 28 (i, 2 H), 4.44 (br, 1 H), 5.00 (s， 1 H), 5.33 (s， 1 H), 5.57 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
MS m/z 511.3 ( 1)+) "
(2-c) 上記で得られた化合物 (I) (2番目の極性） 46mg (59 μττίθ 1) を用いて、 実施例 2 (2-c) と同様な反応を行い、 No. 107 c 4. 8mg (収率 16%、 艇 98%) を得た。
No. 107 c :
MR (CDCQ δ： 0.57 (s， 3 H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 1.23-1.70 (m, 20 H), 1.88-2.05 (m, 6 H), 2.32 (dd, J = 13.7, 6.6Hz, 1 H), 2.59-2.61 (hi, 2 H), 2.82-2.85 (m, 1 H)， 4.24-4.27 (m, 2 H), 4.44 (br, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H)， 5.58 (d， J = 2.2 Hz, 1 H), 6.02 (d， J二 11.5 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.5 Hz, 1 H).
MS m/z 511.3 ( ),
(2-d) 上記で得られた化合物 ( I ) (最も高極性） 36mg (4 δμΐτιο 1) を 用いて、 実施例 2 (2-c) と同様な反応を行い、 No. 107 d 6. 4mg (収 率 28%、 贿 98 %) を得た。
No. 107 d：
1H-NMR (CDC 13) δ： 0.57 (s, 3 H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.26-1.74 (m, 20 H), 1.8^-2.05 (in, 6 H), 2.32 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1 H), 2.5 & -2.62 (jn, 1 H), 2.82-2.88 (m, 2 H), 4.23 (br, 1 H), 4.44 (br, 1 H), 4.55-4.60 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.50 (d, J = 1.5 Hz, 1 H),
6.02 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 6.19 (d， J = 2.0 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H). MS m/z 511.2 ((M+1)+) [実施例 8]
20 (R) — (テトラヒ ドロー 3—メチレン一 2—フラノン一 4一オタチノレー 5—ィ ル） メチル一9, 10_セコプレグナ一5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェン -l a, 3 B—ジオール （化合物 N o . 108 a, ィ匕合物 N o . 108b, ィ匕合物 N 化合物 No. 108 d) の製造
Figure imgf000063_0001
(J) (3rd polar) (J) (2nd polar) (J) (most polar)
Figure imgf000063_0002
No.108a (less polar) No.108c Mo.108d
Figure imgf000063_0003
No.108b (more polar) (1) 参考例 13で得られた化合物 （15) 20 lmg (0. 342 mm o 1 ) を用 いて、 実施例 2 (1) と同様に、 参考例 2で得られた化合物 (3 a) (R2d/R2e 二 E t/7_k素原子、 R = Et) を参考例 8で得られた化合物 （3 a) (R2d/R2e = Oc ty 1/水素原子、 R7 = Et) に替えて行い、 化合物 (J) を 3成分得た。 極性の低レ、順に、 ィ匕合物 (J) ( 3番目の極性） 56 m g (収率 20 %) 、 ィ匕合物
(J) (2番目の極性） 37mg (収率 13%) 、 ィ匕合物 (J) (最も高極性） 29mg (収率 10%) 。 これらは水薩の結合する不斉炭素と、 その隣のオタチル 基が結合する不斉炭素の立個己置に由来する異性体である。 ィ匕合物 (J) (3番目の m は 2つの異性体の混合物であり、 ィヒ合物 (j) (2番目の極性） と化合物
(J) (最も高極性） はそれぞれ単一の異性体である。
ィ匕合物 （J) (3番目の極性） ：
1議 R (CDCI3) δ： 0.05 (s， 3 Η), 0.06 (s, 9 H)， 0.55 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 0.88 (s, 9 H), 0.83 - 2.04 (m, 38 H)， 218-2.24 (m, 1 H), 2.43-2.45 (m, 2 H), 2.80- 2.83¼ 1 H), 3.75 (br, 1 H), 4.11-4.24 (m, 3 H), 4,37 (br, 1 H), 4.86 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 5.52 & 5.57 (s， 1 H)， 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.27-6.28 (m, 1 H).
m/z 813.8 ((M+1)+) ' . '
ィ匕合物 (J) (2番目の極性） ：
1H-NMR (CDCI3) δ： 0.06 (s， 12 H), 0.53 (s， 3 H), 0.87 (s, 9 H), 0.88 (s, 9 H), 0.85-1.98 ¼ 38 H), 2.22- Z 24 On, 1 H), 2.43-2.45 (m, 1 H), 2.57-2.64 (jn, 1 H),
2.80-2.83 On, 1 H), 3.77 (br, 1 H)， 4.11-4.24 (m, 3 H), 4.38 (br, 1 H), 4.86 (d,
J = 13 Hz, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 5.65 (s， 1 H), 6.01 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 6.23
(d, J = 11.1 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 1.3 Hz, 1 H).
MSm/z 813.8 ( +)
化合物 (J) (最も高極性） ：
1HH R (CDC 13) δ： 0.06 (s, 12 H), 0.55 (s, 3 H), 0.876 (s, 9 H), 0.879 (s, 9 H),
0.72-1.99 (m, 38 H), 2.20-2.24 (ni, 1 H), 2.37-2.63 (m, 2 H), 2.81-2.84 (m, 1 H),
3.74 (br, 1 H), 4.17-4.27 (m, 3 H), 4.35-4.37 1 H), 4.87 (d, J = 2.5 Hz, 1 H),
5.18 (s, 1 H), 5.59 (s, 1 H)， 6.02 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 1.2 Hz, 1 H).
MS m/z 813.8 ( ) +)
(2-a) 上記で得られた化合物 (J) (3番目の極性） 56mg (68μηιο 1) を用いて、 実施例 2 (2-a) と同様な反応を行い、 No. 108 a (麵性) 2.
4mg (収率 7%、 糸帔 95%) および No. 108b (高極性） 3. Omg (収率 8 %、 «96 %) を得た。 これらは、 ラクトン環上のオタチル基が結合する不斉炭 素の立体配置に由来する異性体である。
No. 108 a (擁性） ： 1 R (CDCI3) δ： 0.57 (s， 3 H), 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.25-2.04 (hi, 30 H), 2.31 (dd， J = 13.4, 6.6 Hz, 1.H), 2.60 (m, 1 H), 2.82 (ni, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 4.43 (br, 1 H), 4.63-6.69 (m, 1 H), 5.00 (s， 1 H)， 5.33 (s， 1 H), 5,57 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 6,26 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.37 (d， J = 11.2 Hz, 1 H).
MSm/z 539.3 ((IW)+)
No. 108b (高極性） ：
mm (GDC δ： 0.57 (s, 3 H), 0.93 (t, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.10-2.05 (m, 30 H), 2.31 (dd， J = 13.7, 6.6 Hz, 1 H), 2.59-2.62 k 1 H), 2.82-2.85 k 1 H), 2.95 k 1 H), 4.24 (br, 1 H), 4.43 (br, 1 H), 4.63-4.68 h 1H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.50 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 6.21 (d， J = 2.4 Hz, 1 H), 6.37 (d， J = 11.5 Hz, 1 H).
MSmz 539.3 ( +)
(2— b) 上記で得られた化合物 （J) (2番目の極 !■生） 37mg (45 πιο 1) を用いて、 実施例 2 (2-b) と同様な反応を行い、 No. 108 c 2. 4mg (収率 10%、 贿 98%) を得た。
No. 108 c :
1議 R (CDCI3) δ： 0.57 (s, 3 H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz,
3 H), 1.26-1.70 25 H), 1.92-2.02 (m, 5 H), 2.32 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 1 H), 2.59-2.61 2 H), 2.82-2.85 (m, 1 H), 4.24-4.25 (hi, 2 H), 4.44 (br, 1 H), 5.00
(s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.58 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.0 Hz, 1 H),
6,26 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
MSm/z 539.3 ( ) +)
(2-c) 上記で得られた化合物 ( J ) (最も高極性） 29mg (36 imo 1) を 用いて、 実施例 2 (2-c) と同様な反応を行い、 No. 108 d 2. 2mg (収 率 11 %、 鍵 99 %) を得た。
No. 108 d：
1H-1 (CDC 13) δ： 0.56 (s, 3 H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.26-1.70 (ni, 25 H), 1.94-2.05 (m, 5 H), 2.32 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1 H), 2.58-2.62 (ni, 1 H), 2.82-2.88 (m, 2 H), 4.23 (br, 1 H), 444 (br, 1 H), 54-4.61 (m, 1 H), 5.00 (s， 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.50 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.02 (d, ϋ = 11.2 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.5 Hz, 1 H).
MSm/z 539.4 ( 1)+) [実施例 9]
20 (R) - (テトラヒ ドロ _3—メチレン一 2—フラノン一 4—フエネチノレー 5— ィル） メチルー 9, 10—セコプレダナ一 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリエ ンー 1ひ， 3 β—ジォ一ノレ （化合物 N p. 110 a、 化合物 N o . 110b, ィ匕合物 No. 110 c、 ィ匕合物 No. 110 d) の製造
Figure imgf000066_0001
(K) (3rd polar) (K) (2nd polar) (K) (most polar)
1) LiOH 1) LiOH 1) LiOH
2) LiBH4, H2S04 2) L1BH4, H2SO4 2)し iBH4, H2SO4
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000066_0003
(1) 参考例 13で得られた化合物 （15) 202mg (0. 344mmo 1) を用 いて、 実施例 2 (1) と同様に、 参考例 2で得られた化合物 （3 a) (R2VR2e = EtZ水素原子、 R7=Et) を参考例 10で得られた化合物 （3 a) (R2d/R 2e = Ph e n e t hy 1/水素原子、 R7 = E t) に替えて行い、 化合物 (K) を 3 成分得た。 極性の低い順に、 ィ匕合物 （Κ) (3番目の極性） 99mg (収率 3 6%) 、 ィ匕合物 (K) (2番目の極性） 44mg (収率 16%) 、 ィ匕合物 (K)
(最も高極性） 43mg (収率 16%) 。 これらは水酸基の結合する不斉炭素と、 その隣のフエネチル基が結合する不斉炭素の立体配置に由来する異性体である。 ィ匕合 物 （K) (3番目の極性） は 2つの異性体の混合物であり、 ィ匕合物 (K) (2番目の 極性） と化合物 (K) (最も高極性） はそれぞれ単一の異性体である。
化合物 (K) (3番目の極生） ：
1H-MR (CDCI3) δ： 0.06 (s, 12 Η), 0.54 (s, 3 H), 0.87 (s， 9 H), 0.88 (s, 9 H), 0.90-0.94 (jn, 3 H), 1.24-2.07 (jn, 21 H), 2.18-2.24 (m, 1 H), 2.43-2.84 (m, 5 H), 3.78 (br, 1 H), 4.09-4.26 (jn, 3 H), 4.34-4.36 (jn, 1 H), 4.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.17 (d， J = 1.8 Hz, 1 H), 5.58 & 5.62 (s, 1 H), 6.01 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.22-6.25 On, 1 H), 7.14-7.29 (m, 5 H).
化合物 (K) (2番目の極性） ：
1H-N R (CDCI3) δ： 0.06 (s, 12 H), 0.52 (s, 3 H), 0.876 (s, 9 H), 0.882 (s, 9 H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.22-2.08 (m, 21 H), 2.22-2.24 (m, 1 H), 2.43-2.80 (m, 5 H), 3.81 (br, 1 H), 4.09-4.26 (m, 3 H), 4.38 (br, 1 H), 4.86 (d， J = 2.4 Hz, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 5.68 (s, 1 H), 6.00 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.33 (s, 1 H)， 7.15-7.29 (jn, 5 H).
ィ匕合物 (K) (最も高極性） ：
1H- MR (CDCI3) δ： 0.07 (s, 6 Η), 0.088 (s， 3 H), 0: 094 (s, 3 H), 0.46 (s， 3 H), 0.88 (s, 9 H), 0.90-0.93 (jn, 12 H), 1.24-2.08 (m, 21 H), 2.23-2.25 (m, 1 H),
2.40-2.83 (jn, 5 H), 3.74 (br, 1 H), 4.09-4.26 dn, 3 H), 4.39 (br, 1 H), 4.89 (d,
J = 2.1 Hz, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 6.02 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.24
(d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 7.12-7.29 n, 5 H).
( 2— a ) 上記で得られた化合物 (K) ( 3番目の極性） 99 mg (123,amo 1) を用いて、 実施例 2 (2-a) と同様な反応を行い、 No. 110 a (麵 ft)
3. 7m g (収率 6%、 鍵 99%) および No. 110b (高極 |生) 7. 5mg (収率 12%、 赌 99%) を得た。 これらは、 ラクトン環上のフエネチル基が結合 する不斉炭素の立体配置に由来する異性体である。
No. 110 a (麵性） ：
1請 R (CDCg δ： 0.56 (s, 3 H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.22-2.05 (m, 18 H),
2.32 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1 H), 2.5^-2.62 (m, 2 H), 2.70 (t, J = 8.1 Hz, 2 H),
2.82-2.85 (hi, 1 H), 4.22-4.25 (m, 1 H), 4.34-4.35 (jn, 1 H), 4.41-4.43 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.62 (d， J = 2.2 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.0 Hz, 1 H)， 7.17-7.33 (hi, 5 H). MS m/z 531.3 (,)+)
No. 110b (高極生） ：
1H-NMR (CDC 13) δ： 0.56 (s, 3 H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.11-1.33 (m, 4 H), 1.46-2.03 (m, 14 H), 2.31 (dd, J = 13.7, 6, 3 Hz, 1 H), 2.58-2.76 (m, 3 H), 2.81- 2.84 (m, 1 H), 3.00-3.01 1 H), 4.23 (br, 1 H), 4.43 (br, 1 H), 4.65-4.70 1 H), 4.99 (s, 1 H), 5.33 (s， 1 H), 5.57 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)， .6.01 (d， J = 11.2 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.36 (d， J = 11.2 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.21-7.33 (m, 3H).
MS mz 531.3 ((M+1)+)
(2-b) 上記で得られた化合物 (K) ( 2番目の極性） 44mg (541umo 1) を用いて、 実施例 2 (2-b) と同様な反応を行い、 No. 110 c 4. 4mg (収率 15%、 糸帔 99%) を得た。
No. 110 c :
1H-MIIR (CDCI3) δ： 0.54 (s, 3 H), 1.06 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 1.09-2.06 (m, 18 H), 2.32 "(dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1 H), 2.59-2.72 ¼ 4 H), 2.82-2.85 (m, 1 H), 4.23 (br, 1 H), 4.30-4.32 ¼ 1 H), 4.44 (br, 1 H), 5.00 (s, 1 H)， 5.33 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.64 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.01 (d， J = 11.2 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 7.17-7.33 On, 5H).
Ms mz 531.2 (mr)
(2-c) 上記で得られた化合物 (K) (最も高極性） 43mg (54/ mo 1) を 用いて、 実施例 2 (2-c) と同様な反応を行い、 No. 110 d 5. 8mg (収 率 20%、 艇 99%) を得た。
No. 110 d：
1H- R (GDCI3) δ： 0.56 (s, 3 H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.07-2.05 (m, 18 H), 2.32 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1 H), 2.55-2.62 (m, 2 H), 2.70-2.85 (m, 2 H), 2.92- 2.94 (in, 1 H), 4,23 (br, 1 H), 4.43 (br, 1 H), 4.57- 62 (in, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 533 (s, 1 H), 5.52 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.16-7.33 (m, 5 H)„
MS m/z 531.3 ((M+1)+) [実施例 10]
20 (R) — (テトラヒドロ一 3—メチレン一 2—フラノン一 4一 （2—ヒドロキシ ェチル） 一 5—ィル） メチノレー 9, 10—セコプレグナ一 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) 一トリェン一 1 ， 3 ージオール （化合物 No. 114a、 ィ匕合物 No. 114b, ィ匕合物 N 0.— 114 c ) の製造
― "" CHO
,G02Et
TBSO
Br
(3a) (R27FTe= TBSOethyl/H, R' = Et)
TBSO、、' v 。TBS
(15) Zn
aq. NH4CI
Figure imgf000069_0001
(L) (3rd polar) (L) (2nd polar) (L) (most polar)
1) LiOH 1) LiOH 1) LiOH
2) LiBH4, H2S04 2) L1BH4, H2SO4 2) L1BH4, H2SO4
3) HCI 3) HCI 3) HCI
Figure imgf000069_0002
(1) 参考例 13で得られた化合物 (15) 202 mg (0. 344mm o 1) を用 いて、 実施例 2 (1) と同様に、 参考例 2で得られた化合物 （3 a) (R2d/R2e = E t /水素原子、 R7 = E t) を参考例 12で得られた化合物 （3 a) (R 2 d/R 2e = TBSOEtZ水素原子、 R7 = E t) に替えて行い、 化合物 (L) を 3成分得 た。 極性の低い順に、 ィ匕合物 (L) (3番目の極性） 4 lmg (収率 12%) 、 化 合物 (L) (2番目の極性） 40mg (収率 12%) 、 ィ匕合物 (L) (最も高極 性） 23 m g (収率 7%) 。 これらは水酸基の結合する不斉炭素と、 その隣の 2 - ( t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル基が結合する不斉炭素の立体配置に由来 する異性体である。 ィ匕合物 (L) (3番目の極性） は 2つの異性体の混合物であり、 ィヒ合物 (L) (2番目の極性） と化合物 (L) (最も高極性） はそれぞれ単一の異性 体である。
ィ匕合物 (L) (3番目の極性） ：
MR (CDCg δ ： 0.055 (s, 6 Η), 0.063 (s, 6 H), 0.55 & 0.56 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 0.88 (s, 9 H), 1.05 & 1.06 (s， 9 H), 0.91-2.04 (m, 23 H), 2.19-2.24 (m, 1 H), 2. 0-2.54 (m, 2 H), 2.81-2.84 (m, 1 H), 3.60-3.82 (hi, 3 H), 4.16-4.29 (m, 5 H), 4.37 (br, 1 H), 4.86 (s, 1H), 5.17 (s, 1 H), 5.46 & 5.55 (s, 1 H), 6.02 (d， J 二 10.7 Hz, 1 H), 6.22-6.26 (m, 2 H), 7.37— 7.42 (m, 6 H), 7.64-7.66 (m, 4 H).
Figure imgf000070_0001
ィ匕合物 (L) (2番目の栖 4) ：
MIR (CDC 13) δ ·· 0.06 (s, 12 H), 0.54 (s, 3 H), 0.86 (s, 9 H), 0.88 (s， 9 H), 1.03 (s, 9 H), 0.81-2.04 (jn, 23 H), 2.19-2.24 (in, 1 H), 2.43-2.46 On, 1 H), 2.81- 2:84 (i, 1 H) 3.00-3.03 (rn, 1H), 3.51-3.57 (n, 1 H), 3.65-3.67 ¼ 1H), 3.81 (m, 1H), 4.15-4.23 (jn, 5 H), 4.38 (br, 1 H), 4.88 (d, J = Z4 Hz, 1H), 5.20 (s, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 6.02 (d， J = 11.2 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 7.33-7.43 6 H), 7.60-7.65 (m, 4 H).
MS m/z 983.5 ((M+1)+)
ィ匕合物 (L) (最も高極 ） ：
1H-NMR (CDCI3) δ： 0.06 (s, 12 H), 0.52 (s, 3 H), 0.88 (s， 18 H), 1.04 (s, 9 H), 0.76-2.04 dn, 23 H), 2.19-2.28 n, 1 H), 2.43-2.45 (ill, 1 H), 2.80-2.83 ¼ 2 H), 3.61-3.81 (jn, 3 H), 4.11-4.21 ¼ 5 H), 4.37 (br, 1 H), 4.87 (s, 1H), 5.18 (s, 1 H), 5.66 (s, 1 H), 6.01 (d， J = 11.2 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 7.35-7.42 (jn, 6 H), 7.60-7.65 (m, 4 H).
MS m/z 983.5 ( 1)+)
(2— a) 上記で得られた化合物 (L) (3番目の極性） 4 lmg (0. 041 mm o 1) の無水 THF?薪夜 (2. Oml) に、 7酸化リチウム水溶液 0. 31ml (4. OM、 1. 2mmo 1) を加え、 室温で 60分間燈拌した。 反応液に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 繊層を水、 飽和 fefekで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥さ せ濃縮した。 残渣をトルエンとァセトニトリルの混合溶液 (1 ： lml) に溶解し、 この溶液に L i BF4 16mg (0. 17 mm o 1 ) をカロえて氷冷した。 この辯夜 に硫酸のァセトニトリノレ裔夜 0. 06ml (2. OM、 0. 12 mm o 1 ) をカロえ、 そのまま 4時間攪拌した。 反応液に飽和炭 素ナトリウム水激夜を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食； で »し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し た。 残渣をメタノール (2ml) に溶解し、 塩酸一ジォキサ 嫌 0. 62ml (4. 0M、 2. 48mmo 1) をカロえ、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に飽和炭^ 7_k素ナ トリウム水？厳を加え、 酉乍酸ェチルで抽出した。 ¾ を飽和食; feKで赚し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム： メタノール =5 ： 1) および; HPLC (逆相、 A=95%H20/CH3CN； B = 60%CH3CN/MeOH； B = 60% (0. 5%Η2θ) ) により精製すると、 No. 114a 1. 6mg (収率 8%、 糸艘 98%) が得られた。 これらは、 ラク トン環酸素原子の結合する不斉炭素またはラクトン環上の 2—ヒドロキシェチル基が 結合する不斉炭素の立体に由来する 2つの異性体の混合物である。
No. 114a :
1 R (CDCI3) δ： 0.57 (s, 6 H), 1.01 (d， J = 6.3 Hz, 3 H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.83-2.05 (m, 32 H), 2.29-2.34 (m, 4 H), 2.58-2.61 (n 2 H), 2.82 (m, 3H), 3.25 (m, 1 H), 3.66-3.78 (jn, 4 H), 4.24-4.43 (rn, 7 H), 4.73 1 H), 5.00 (s, 2
H) , 5.33 (s, 2 H), 5.57 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.63 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.37 (d,
Figure imgf000071_0001
(2-b) 上記で得られた化合物 (L) (2番目の極性） 39mg (0. 040mm o 1) を用いて、 実施例 10 (2-a) と同様な反応を行い、 No. 114b 2. Omg (収率 11%、 純度 100%) を得た。
No. 114b :
1H- R (CDCI3) δ： 0.56 (s, 3 H), 1.06 (d, J = 6· 1 Hz, 3 H), 0.83-2.05 (m, 16 H), 2.29-2.33, 2 H), 2.58-2.61 (m, 1 H), 2.80-2.85 (m, 2 H), 3.64-3.77 (m, 2H)， 4.23-4.34 k 3H), 4.44 (br, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (t， J = 1.7 Hz, 1 H), 5.64 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6,01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.0 Hz, 1 H).
MS m/z 471.3 1)+)
(2-c) 上記で得られた化合物 (L) (最も高極性） 23mg (0. 023 mm o
I) を用いて、 実施例 10 (2-a) と同様な反応を行い、 No. 114 c 1. 5 mg (収率 14%、 贿 100%) を得た。
No. 114 c ：
1H 1R (CDC 13) δ： 0.57 (s, 3 H), 1.06 (d, J二 6.6 Hz, 3 H), 0.83-2.05 (in, 16 H), 2.17-2.34 (m, 2H), 2.5^-2.62 (jn, 1 H), 2.80-2.84 (m, 1 H), 3.18 (hi, 1 H), 3.65 - 3.80 (m, 2H), 4.23-4.30 (m, 2 H), 44 (br, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.58 (d， J = 1.7 Hz, 1 H), 6.02 (d, J二 11.2 Hz, 1 H), 6.25 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
MS m/z 471.3 ((M+1)+) [実施例 11]
2 a—メチノレ一20 (R) 一 (テトラヒ ドロ一 3—メチレン一 2—フラノンー 4
(R) ―メチルー 5 (R) —ィル) メチノレー 9， 10—セコプレグナ一 5 (Z) , 7
(E) , 10 (19) —トリェン _1ひ， 3 ]3—ジオール （化合物 No. 201 a) および 2 a—メチノレ一 20 (R) - (テトラヒドロー 3—メチレン一 2 - -フラノンー
4 (S) ーメチルー 5' (S) —ィル) メチル一9, 10—セコプレダナー 5 (Z) , 7
(E) , 10 (19) —トリェン _1ひ， 3 β—ジオール （化合物 No. 201 b)
Figure imgf000072_0001
No.201a No.201b
(1a/2a/3 /23R/24R) (1a/2a/3 /23S/24S) (1) 塩ィ匕クロム （III) 8 1 lmg (5. 1mm o 1) の THF (26ml) 懸濁 液に L i A l H4 97mg (2. 6mmo 1) を 0°Cで加え、 室温で 30分間徵丰 した。 この?辯夜に、 参考例 1と同様にしてェチル アタリレートの替わりにメチル アタリレートを用いて得られるィ匕合物 （3) (R2c=Mes R7=Me) 494mg (2. 6mmo 1) の THF (8ml) 赚と文赚知の方法 （例えば国 H ^開 WO 95Z33 71 6号明細書） で得られる化合物 (2) (Z= (2— 1) 、 Y = B r) 385mg (1. 3 mm o 1 ) の THF (8m l) ？薪夜をカロえ、 同温で 1時間辦し た。 SJ^液に水を加えた後、 水層をジェチルエーテルで抽出した。 合わせた有觀を 飽和 ^kで »した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 豪下で溶媒を留去して 得られた残留物をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム） で精製し、 ィ匕合物 (4 s y n) (Z= (2-1) 、 Y=B r、 R2c=Me、 4R/5R) およ ΐ {匕合物 (4 s y n) (Z= (2- 1) 、 Y=B r、 R2c=Me、 4 S/5 S) が混合物 （量比 1 : 1) として 46 7m g得られた。 収率 95%。 これらは HP LC ひ頃相、 へキサ ン：酢酸ェチル =3 ： 1) にて分離した。
ィ匕合物 (4 s y n) (Z= (2- 1) 、 Y = B r、 R2c=Me、 4R/5R) ,： 1H- R (CDC 13) δ : 0.59 (s, 3 H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)， 1.10 (ddd, J = 13.3, 10.8: 1.9 Hz, 1 H), 1.13 (d， J = 7.1 Hz, 3 H), 1.20-1.35 (m, 3 H), 1.40-1.71 k 6 H), 1.75 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.97 (ddd, J = 12.4, 6.7, 1.1 Hz, 1 H), 2.03 (br d, J = 12.4 Hz, 1 H), 5.76 k 1 H), 3.17 (ddq, J = 2.5, 7.7, 7.1 Hz, 1 H), 4.68 (ddd, J = 11.8, 7.7' 1.9 Hz, 1 H)， 5.53 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.65 (s, 1 H)， 6.22 (d， J = 2.8 Hz, 1 H).
LRMS m/z 380 (MO, 301, 227, 147， 105
HRMS calcd for C^O Br 380.1350, ' found 380.1353
化合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R2c=Me、 4 S/5 S) ： 1H- MR (CDC 13) δ： 0.58 (s, 3 H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.22-1.51 5 H), 1.52-1.72 (m, 6 H), 1.96 (m， 1 H), 1.98-2.05 (jn, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 3.11 (dddq, J = 2.0, 2.0, 6.8， 7.0 Hz, 1 H), 4.60 (ddd, J = 8.3， 6.8, 5.2 Hz, 1 H), 5.84 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 6.19 (d, J = 2.1 Hz, 1 H),
LRMS m/z 380 W), 301, 227, 147, 105
HRMS calcd for (¾¾02¾' 380.1351, found 380.1347
(2— a) 上記で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2- 1) 、 Y=B r、 R2c =Me、 4R/5R) 37mg (96 μη ο 1 ) および文赚知の方法 （例えば藤島 ら、 B i o o r g. Me d. Ch em. 、 8卷、 1 23頁、 2000年） で得られる 化合物 （7) (R3 = TB S、 R6=Me、 3 a/4 α/5 β) 46mg (0. 1 2 mmo 1) のトルェ 薪夜 (3m l ) にトリェチルァミン （1. 5m l ) およびテト ラキス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジウム (0) 3 3mg ( 29 μ m 01 ) をカロ え、 110° こて1. 5時間撹拌した。 反応溶液をシリカゲルパッドで濾過し （へキ サン：酢酸ェチル =5 ： 1で溶出） 、 Ϋ胜成物を得た (45mg) 。 このネ胜成物を メタノール 3mlに溶解した後、 カンファースルホン酸 47m g (0. 2mmo 1) を 0 °Cにて加え、 室温にて 45分間撹拌した。 その溶液に 0 °Cで飽和炭酸水素ナトリ ゥム?額夜を加え、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 争した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 MBE下で溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製すると、 ィ匕合 物 No. 201 aが 24mg得ら た。 収率 57%。
ィ匕合物 N o. 201 a :
1H-NMR (CDC 13) δ ·· 0.57 (s, 3 H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.08 1 H), 1.13 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.15-1.35 dn, 3 H)， 1.40-2.10 14 H), 2.31 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1 H), 2.59 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 1 H)， 3.16 (d J = 7.8, 7.3 Hz, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 4.43 (jn, 1 H), 4.67 (ddd, J = 11.8, 7.8, 2.0 Hz, 1 H), 4.99 (s, 1 H)， 5.33 (s, 1 H), 5.52 (d, J = 2.7 Hz, 1 H)， 6.01 (d, J = 11.3 Hz, 1 H)， 6.21 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 11.3 Hz, 1 H). LRIMS m/z 440 (W), 422, 404, 378, 289, 209, 105
― HRMS calcd for 0Λ04ΐ4δ2927, found 440.2935 ― ―
(2-b) 上記で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y = Br、 R2c =Me、 4S/5S) 35mg (92 //mo 1) と化合物 (7) (R3 = TBS、 R 6=Me、 3<¾/4Q;/5J3) 44mg (0. 12mmo 1) を用いて、 実施例 11 ( 2— a ) と同様な反応を行レヽ、 ィ匕合物 N o. 201 bを 20mg得た。 収率 48 %。 ィ匕合物 N o. 201b :
1謹 R (CDCI-g) δ： 0.56 (s, 3 Η), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.13 (d， J = 7.1 Hz, 3 H), 1.20-1.75 (i, 13 H), 1.87-1.95 (m, 2 H), 1.96-2.08 (hi, 3 H), 2.31 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1 H), 2.59 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 1 H), 2.82 (dd, J = 12.5, 4.4 Hz, 1 H), 3.11 (dddq, J = 2.2, 1.1 6.8, 7.1 Hz, 1 H), 4.22 On, 1 H), 4.43 (jn, 1 H), 4.59 (ddd, J = 8.2, 6,8, 5.3 Hz, 1 H), 4.99 (dd, J = 1.5， 1.5 Hz, 1 H), 5.32 (dd, J = 1.5, 1.5 Hz, 1 H), 5.53 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.18 (d, = 2.2 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
LP* m/z 440 (IT), 422, 404, 251, 105
匪 S calcd for C^H^ 440.2987, found 440.2932 [実施例 12]
2 一メチノレー 20 (R) - (テトラヒドロ一 3—メチレン一 2—フラノン一 4
(R) ーメチノレー 5 (S) —ィル） メチノレ一 9， 10—セコプレダナ一 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェンー 1 α， 3 一ジオール （化合物 No. 201 c) の製造
Figure imgf000075_0001
No.201c
(1 /2a/3 /23S/24R)
(1) 実施例 11 (1) で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y = B r, R2c=Me、 4R/5R) 15. Img (0. 04 mm o 1 ) のトノレェン ί辯夜に、
0°Cにて D I BAL— Ηのトルエン?辯夜 0. 15ml (1. 04M、 0. 16mmo 1) を加えた後、 室温にて 2時間撹拌した。 反応溶液をジェチルエーテルで希釈した 後、 10%酒石酸ナトリウムカリゥム水?薪夜を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 水層 を酢酸ェチノレで抽出した後、 有機層を飽和^^で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 下で溶媒を留去して得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製すると、 ィ匕合物 (M) (4R/5R) が 14 m g得られた。 収率 93 %。 無色油状。
R (GDCI3) δ： 0.59 (s, 3 Η), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.03 (m, 1 H), 1.07 (d, J =10 Hz, 3 H), 1.20-1.38 (m, 3 H), 1.40-1.73 (hi, 7 H), 1.85-2.06 (hi, 3 H)， 2.30 (dq, J = 3.9, 7.0 Hz, 1 H), 2.53 (br s, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 3.71 (ddd， J = 10.6, 3.9, 1.8 Hz, 1 H), 4.06 (br d, J = 12.9, 1 H), 4.13 (br d, J = 12.9 Hz, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 5.17 (br s, 1 H), 5.64 (s， 1 H).
LRMS m/z 384 (If), 254, 227， 175, 147, 106, 86
HRMS calcd for G 02¾ 384.1664, found 384.1667
(2) 上記で得られた化合物 （M) (4R/5R) 26 lmg (0. 68 mm o 1 ) の塩化メチレン （3. 4ml) 溶液にピリジン 0. 22ml (2. 7 mm 01 ) と塩 ィ匕ピバロィル 0. 11ml (0. 89mmo 1) を 0°Cで加え、 室温にて 16時間撹 拌した。 この反応液に水を加えた後、 水層をジェチルエーテルで抽出した。 を 飽和^ 7で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ffi下で溶媒を留去して 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1) で精製すると、 化合物 (5 s y n) (Z= (2-1) 、 Y = B r、 R2c = Me、 R8=P i v、 4R/5R) が 272mg得られた。 収率 86%。 無色油状。—— 1H~MR (CDGI3) δ： 0.58 (s, 3 H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.02 (jn, 1 H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.14-1.73 (m, 11 H), 1.22 (s, 9 H), 1.85-2.06 (m, 3 H)，
2.15 (dq, J = 5.3, 6.9 Hz, 1 H), 2.86 ¼ 1 H)， 3.71 (m, 1 H), 4.54 (s， 2 H), 4.97 (s, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 5.63 (s， 1 H).
LRMS m/z 468 (T), 389, 299, 269, 227, 170, 147
HRNIS calcd for GM^Br 468.2239, found 468.2234
(3) 上記で得られた化合物 (5 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y = Br、 R2c=M e、 R8 = P i v、 4R/5R) 273mg (0. 58 mm o 1 ) の塩ィ匕メチレン (2. 9ml) 溶液にテトラプロピノレアンモニゥム パールテネート (P r 4NRu 04) 2 Omg (0. 058 mm o 1) および N_メチルモルホリン N—ォキシド (NMO) 102mg (0. 88 mm o 1 ) をカロえ、 室温にて 4日寺間^ した。
液をろ過した後、 濾液を濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトク、、 ラフィー （へキサン：酢酸ェチル二 30 : 1) で精製すると、 化合物 (6) ( Z = (2-1) 、 Y=B r、 R2c=Me、 R8=P i v、 4 R) が 252 m g得られた。 収率 93%。 無色油状。
^IR (CDC 13) δ : 0.55 (s, 3 H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.17 (d, J =7.1 Hz, 3 H), 1.18 (s, 9 H), 1.19-1.30 (m, 3 H), 1.35-1.70 (jn, 5 H), 1.79 k 1 H), 1.88— 2.05 (m, 3 H), 2.22 (dd, J = 16.7, 9.9 Hz, 1 H), 2.45 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1 H), 2.82 (m, 1 H)， 3.18 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 14.7 Hz, 1 H)， 4.99 (s, 1 H), 5.16 (s， 1 H), 5.59 (s, 1 H). LRMS m/z 466 (If), 387, 364, 279, 237, 175, 137
HRMS calcd for G^19 r03466.2082, found 466.2086
(4) 上記で得られた化合物 (6) (Z= (2-1) 、 Y = B r、 R2c=Me、 R8 = P i v、 4R) 5 lmg (0. 1 1 mm o 1 ) の THF (1ml) ？額夜に L i Al H (O- t-Bu) 3の THFf薪夜 0. 33ml (1. 0M、 0. 33 mm o 1 ) を 0 °Cにてカ卩え、 同温で 9時間 »した。 この反応液に飽和塩化ァンモニゥム水^?夜を カロえた後、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食; で,した後、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。 ME下で溶媒を留去して得られた残留物をトルエン （ 1 m
1 ) に溶解した。 その?薪夜に D I B A L— Hのトルエン激夜 0. 41ml ( 1 · 0M. 0. 41 mm o 1 ) を 0 °Cにて加え、 同温にて 1時間撹拌した。 反応液に 10 %酒石 酸ナトリウムカリゥム水溶液を加え、 室温にて 1時間撹拌した後、 水層を酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和^ 7で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧下で溶媒を留去して得られた残留物を塩化メチレン （2ml) に溶解した。 その溶 液に Mn02 1 5 Omg (1. 7 mm o 1 ) を加え、 室温にて 29時間黴丰した。 この反応液を濾過した後、 濾液を濃縮して得られた残留物をプレパラティブ TLC
(へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1) にて精製すると、 化合物 (4 a n t i) (Z =
(2-1) 、 Y = B r、 R2c=Me、 4R/5 S) が 1 2mg得られた。 2 9% 無色油状。
1H-NMR (CDC 13) δ： 0.58 (s， 3 H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 1.25 (d, J =6.8 Hz, 3 H), 1.20-1.75 (jn, 11 H), 1.90-2.10 (m, 3 H), 2.64 k 1 H), 2.88 k 1 H), 4.07 (dt, J = 6.3, 5.6 Hz, 1 H), 5.53 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 6.22 (d， J = 3.1 Hz, 1 H).
LRMS m/z 380 (T), 301, 227, 147
HRMS calcd for G 0 Br 380.1351, found 380.1354
(5) 上記で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2-1) 、 Y=B r、 R2c = Me、 4R/5 S) 14mg (3 1) とィ匕合物 (7) (R3 = TBS、 R6
=Me、 3 a/4 a/5 j3) 17mg (48 μιηο 1) を用いて、 実施例 1 1 (2— a ) と同様な反応を行レヽ、 化合物 N o. 201 cを 7. 8mg得た。 収率 48 %。 化合物 N o. 201 c :
1H 1R (GDGI3) δ： 0.57 (s, 3 H), 1.08 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.25-1.80 (m, 13 H), 1.85-2.10 (m, 5 H), 2.32 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1 H)， 2.55-2.70 2 H), 2.83 On, 1 H), 4,07 (dt, J = 5. , 6.4 Hz, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.53 (d， J = 2.9 Hz, 1 H)， 6.01 (d, J = 11.1 Hz, 1 H)， 6.22 (d, J二 2.9 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.1 Hz, 1 H).
LRMS m/z 440 (If), 422, 404, 251, 105
HRMS calcd for 0^04440.2927, found 440.2929 [実施例 13]
2 一メチル一20 (R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノン一 4
(S) ーメチノレー 5 (R) —ィル） メチノレ一9, 10—セコプレダナー 5 (Z) , 7 (E) ， 10 (19) —トリェン一 la, 3 ]3—ジオール （化合物 No. 201 d) の製造
Figure imgf000078_0001
No.201 d
(1 /2a/3 /23R/24S)
(1) 実施例 11 (1) で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2—1) 、 Y = Br、 R2c=Me、 4 S/5 S) 18 nigを用いて、 実施例 12 (1) と同様な反応を行 レ、ヽ ィ匕合物 (M) ( 4 S Z 5 S ) を 17 m g得た。 収率 95 %。 無色油状。
1 R (CDCI3) δ： 0.57 (s, 3 Η), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.02 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.15-1.72 (in, 11 H), 1.86-2.06 (m, 3 H), 2.01 (dq, J = 2.1, 7.1 Hz, 1 H), 2.70-3.05 (jn, 3 H), 3.56 (ddd, J = 7.4, 6.0, 2.4 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J = 12.9, 0.49 Hz, 1 H), 4.13 (dd, J = 12.9, 0.73 Hz, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 6.26 (br d, J = 0.98 Hz, 1 H)， 5.63 (br s, 1 H).
隱 m/z 384 (MO, 298, 254, 227, 175, 147 HRMS calcd for G^O Br 384.1664, found 384.1664
(2) 上記で得られた化合物 （M) (4 S/5 S) 22 Omg (0. 57mmo 1) を用いて、 実施例 12 (2) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 (5 s yn) (Z= (2— 1) 、 Y=Br、 R2c=Me、 R8=P i v、 4 S/5 S) を 226mg得た。 収率 84% 無色油状。
1 R (CDC 13) δ： 0.56 (s, 3 H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.15-1.80 (m, 12 H), 1.23 (s, 9 H), 1.90-2.10 (m, 3 H), 2.26 (dq, J = 2.8, 6.9 Hz, 1 H)， 2.87 ¼ 1 H), 3.79 (m, 1 H), 4,52 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 4.59 (d， J = 13.7 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 5.17 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.63 (s, 1 H).
LRMS m/z 468 (T), 389, 299, 269, 227, 170, 147
HRMS calcd for G^O Br 468.2239, found 468.2240
(3) 上記で得られた化合物 (5 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y = Br、 R2c=M e、 R8 = P i v、 4 S/5 S) 21 Omg (0. 45mmo 1) を用いて、 実施例 12 (3) と同様な反応を行い、 化合物 (6) (Z= (2-1) 、 Y=Br、 R2c =Me、 R8 = P i v、 4 S) を 196mg得た。 収率 94%。 無色油状。
1議 R (CDCI3) δ： 0.59 (s, 3 H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.22 (s， 9 H), 1.29 ¼ 1 H), 1.35~ϊ.75 ¼ 7 H) , 1.83 (m, 1 H), 1.93-2.10 On, 3 H), 2.26 (dd, J = 16.4, 9.9 Hz, 1 H), 2.52 (d, J = 16.4, 2.8 Hz, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 3.18 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.06 (s, 1 H), 5.21 (s， 1 H), 5.64 (s, 1 H).
LRMS m/z 466 (If, %), 387, 366, 279， 237, 175
HRMS calcd for 0 ¾03466.2083, found 466.2083
(4) 上記で得られた化合物 (6) (Z= (2-1) 、 Y = Br、 R2c=Me、 R8 = P i v、 4 S) 36mg (0. 076mmo 1) の THF (lml ) ？薪夜に一 7 8。Cにて L iAlH (O— t— Bu) 3の THF?鎌 0. 24ml (1. 0M、 0.
24 mm o 1 ) を加え、 0 °Cまで 1. 5時間かけて昇温した。 反応溶液を 0 °Cにてさ らに»した後、 飽和塩化アンモニゥム水?辯夜を加えた。 フ層を酢酸ェチルで抽出し た後、 有漏を飽和食 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 下で溶媒 を留去して得られた残留物をシ'リ力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル = 10 : 1) で精製すると、 化合物 (5 a 11 t i) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R2c=Me、 RS = P i v、 4S/5R) が 27mg得られた。 収 率 74%。 無色油状。
'H- MR (CDGI3) δ 0.59 (s, 3 H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.03 (d, J = 7.1 Hz,
3 H), 1.16 (m, 1 H), 1.22 (s， 9 H), 1.20-1.80 10 H), 1.91 1 H), 1.98 (ddd, J = 12.4, 6.8， 1.5 Hz, 1 H), 2.03 On, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.87 1 H), 3.59 1 H), 4.50 (d, J = 13.9 Hz, 1 H)， 4.58 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 5.11 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.63 (s, 1 H). L MS m/z 468 (If), 390, 229, 178, 68, 57
HRMS calcd for
Figure imgf000080_0001
468.2239, found 468.2243
(5) 上記で得られた化合物 （5 a n t i) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R2c = Me、 R8 = P i v、 4 S/5R) 27mg (0. 057 mm o 1 ) のトルエン （1 ml) に D I BAL— Hのトルエン激夜 0. 22ml (1. 04M、 0. 23mmo 1) を 0°Cにてカロえ、 同温にて 2時間撹拌した。 反応溶液をジェチルエーテルで希釈 した後、 10 %酒石酸ナトリゥムカリゥム水?薪夜を力 Pえ、 室温にて 1時間,した。 水層を酢酸ェチルで抽出した後、 有«を飽和^ で»し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 赃下で溶媒を留去して得られた残留物を塩化メチレン （1ml) に溶 解した。 その?辯夜に Mn 02 74mg (0. 85 mm o 1 ) をカロえ、 室温にて 24 時間 した。 この反応液を濾過した後、 濾液を濃縮して得られた残留物をプレパラ ティブ TLC (へキサン：酉乍酸ェチル = 10 : 1) で精製すると、 ィヒ合物 (4 a n t i ) (Z= (2-1) 、 Y = B r、 R2c=Me、 4 S/5R) が l lmg得られた。 収率 52%。 '
DCI3) ： 0.59 (s， 3 H), 1.0： (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.23 (d, J = 6.6 Hz,
H) , 2.03 (br d, J 10.7, 7.3, 2.2 Hz,
Figure imgf000080_0002
22 (d, J = 3.1 Hz, 1 H).
LRMS m/z 380 (T), 301, 227, 147
HRMS calcd for C 7¾r02380.1351, found 380.1345
(6) 上記で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2-1) 、 Y = B r、 R2c = Me, 4 S/5R) 19mg (49 μπιο 1) と化合物 (7) (R3 = TBS、 R6 =Me、 3 a/4 a/5 j3) 27mg (74μπιο 1) を用いて、 実施伊! 11 1 (2— a ) と同様な反応を行!/ヽ、 ィ匕合物 N o. 201 dを l lmg得た。 収率 52 %。
化合物 N o. 201 d ：
MR (CDCI3) δ： 0.57 (s, 3 Η), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.20-1.38 (m, 4 H), 1.40-2.10 (m, 14 H), 2.31 (dd, J = 13.4, 6.4 Hz, 1 H), 2.55-2.65 k 1 H), 2.82 (dd, J = 122， 3.9 Hz, 1 H), 4.07 (ddd, J = 10.5, 7.3, 2.0 Hz, 1 H), 4,22 (111, 1 H), 4.42 (dd, J = 7,6, 4.4 Hz, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 5.32 (dd, J = 1,7' 1.4 Hz, 1 H), 5.52 (d, J = 2.9 Hz, 1 H) , 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.21 (cl, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
LRMS m/z 440 (W), 422, 404, 251, 105
瞧 calcd for CM 440.2927, found 440.2920 [実施例 14]
2 α—メチル一 20 (テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノンー 4
(R) —ェチノレー 5 (R) —ィノレ） メチルー 9, 10—セコプレダナ一 5 (Ζ) , 7 (Ε) , 10 (19) —トリェン一 1 α， 3 j3—ジオール （化合物 No. 202 a) および 2ひーメチルー 20 (R) - (テトラヒドロ一 3—メチレン一 2—フラノン一 4 (S) ーェチノレ _5 (S) ーィノレ） メチル一9, 10—セコプレダナー 5 (Z) , 7 (E) ， 10 (19) —トリェンー 1 α, 3 _β—ジオール （化合物 No. 202 b)
Figure imgf000081_0001
(2) (Z = (2-1), Y = Br) (4syn) (Z = (2-1 ), Y = Br, (4syn) (Z = (2-1 ), Y = Br,
R2c = Et, 4R/5R) R2c = Et, 4S/5S)
Figure imgf000081_0002
No.202a No.202b
(1a/2a/3p/23R/24R) (1a/2a/3p/23S/24S) (1) 文献¾flの方法 （例えば国 開 WO 95 33 71 6号明細書） で得られる ィ匕合物 (2) (Z-= (2-1) Y=B r) 6 6 Omg (2. 3 mm o 1 ) を用いて、 実施例 1 1 (1) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y= Β r、 R2c = E t、 4RZ5R) を 439mg (収率 50%) 、 化合物 （4 s y n) (Z= (2- 1) 、 Y = B r、 R2c = E t、 4 S/5 S) を 366mg (収率 42%) 得た。 ただし、 実施例 1 1 (1) における化合物 (3) (R2c=Me、 R7 =M e ) に替えて、 参考例 2と同様にしてェチル アタリレートの替わりにメチル アタリレートを用いて得られるィ匕合物 (3) (R2c = E t、 R7— Me) を用いた。 ィ匕合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R2c = E t、 4R/5R) ： 1H- R (CDCI3) δ： 0.59 (s, 3 H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.13 (ddd, J = 14.2, 10.7, 2.0, Hz, 1 H)， 1.24-1.34 ¼ 3 H), 1.40-1.79 (m, 9 H), 1.84 (m, 1 H), 1.95 (ddd, J = 4.0, 5.6, 11.9 Hz, 1 H), 2.02 (hi, 1 H), 2.86- 2.92 (m, 2 H), 4.67 (ddd, J = 11.7, 7.0, 1.8 Hz, 1 H), 5.52 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.65 (s， 1 H), 6.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H).
LRMS m/z 394 (NT) 315, 227, 202, 175, 147
HRMS calcd for G^O^ r 394.1507, found 394.1507
化合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R2c = E t、 4 S/5 S) ： 1H-MR (CDC 13) δ： 0.58 (s, 3 H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz， 3 H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.26-1.48 6 H), 1.53-1.76 (m, 7 H), 1.92-2.05 ¼ 3 H), 2.81 k 1 H), 2.88 (m, 1 H), 4.59 (ddd, J = 8.7, 6.2, 4.9 Hz, 1 H), 5.52 (d, J = 2,0 Hz， 1 H)， 5.65 (s, 1 H), 6.21 (d， J = 2.0 Hz, 1 H).
LR S m/z 394 (IVT) 315, 227, 202, 175, 147
HRMS calcd for C21H3102 79Br 394.1507, found 394.1507
(2-a) 上記で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R2c =E t、 4R/5R) 24mg (6 l umo 1) および文 SfcU知の方法 （例えば藤島 ら、 B i o o r g. Me d. Ch em. 、 8卷、 1 23頁、 2000年） で得られる ィ匕合物 (7) (R3 = TB S、 R6=Me、 3 α/4 α/5 β) 35mg (91 μιη o 1) のトルエン溶液 (3m l ) にトリェチルァミン (1. 8m l ) およびテ卜ラキ フヽ (トリフエニルホスフィン) パラジウム (0) 2 lmg ( 1 8 μ m 01) をカロえ、 1 1 0°0にて1. 5時間 M した。 反応溶液を濃縮して得られた粗生成物をァセトニ トリル 1. 5m lに溶解した後、 濃フッ化水素酸一ァセトニトリル混合裔夜 （混合比 1 : 9、 1. 5m l ) をカロえ、 室温にて 3時間撹拌した。 その溶液に飽和炭酸水素ナ トリウム 夜を加え、 7層を酢酸ェチルで抽出した。 有 を飽和食 ϋで洗浄した 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 下で溶媒を留去して得られた残留物を分取 薄層クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) で精製すると、 ィ匕合物 Ν ο. 202 aが 1 8mg得ら た。 収率 6 3%。
ィ匕合物 N o. 202 a : 1H-NMR (GDCI3) δ： 0.55,(s, 3 H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.00 (d， J = 6.3 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.12 (ddd, J = 14.2, 10.6, 1.8 Hz, 1 H), 1.23-
I.34 (m, 3 H), 1.44-1.85 (hi, 12 H), 1.88-2.04 ¼ 3 H), 2.22 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1 H), 2.66 (dd, J = 13.6, 4.1 Hz, 1 H), 2.80-2.91 (m, 2 H), 3.85 (ddd, J = 7,7, 7,6， 4.1 Hz, 1 H), 4.31 (n, 1 H), 4.66 (ddd, J = 11.7, 7.0, 1.8 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 5.51 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.00 (d, J =
II.2 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
LRMS m/z 468 (T) 450, 432, 265, 223, 211, 171, 148
HRMS calcd for G 04468.3240, found 468.3241
(2-b) 上記で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R2c =E t、 4 S/5 S) 24mg (61 μηιο 1) とィ匕合物 (7) (R3 = TBSヽ. R 6=Me、 3 a/4 a/5 j3) 35mg (91 μπιο 1) を用いて、 実施例 14 (2 一 a ) と同様な反応を行レ \ ィ匕合物 N o. 202bを 32mg得た。 収率 57 %。 化合物 N o. 202 b :
1H-fiiR (CDGI3) δ： 0.55 (s, 3 H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz二 3 H), 1.21-1.77 dw, 15 H), 1.88-1.96 2 H), 1.99- 2.01 (m, 2 H)，— 2.23 (dd, "j = 13.4, 7.7— Hz,—1 H)'— 66 (dd, J = 13.4， 4.1 Hz: 1 H), 2.77-2.84 2 H), 3.84 (ddd, J = 7.7, 7.4, 4.1 Hz, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 5.00 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 5.51 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
LRMS m/z 468 (T) 450, 432, 265, 223, 211, 171, 148
HRMS calcd for C 04468.3240, found 468.3239
[実施例 15]
2 α—メチノレ一 20 (R) 一 （テトラヒ ドロ一 3—メチレン一 2—フラノン一 4
(R) ーェチルー 5 (S) 一ィル） メチルー 9， 10—セコプレグナ一 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) _トリェンー 1 α, 3 jg—ジオール （化合物 No. 202 c) の製造
Figure imgf000084_0001
No.202c
(1 /2a/3 /23S/24R)
(1) 実施例 14 (1) で得られた化合物 (4 s yn) (Z= (2— 1) 、 Y = Br, R e = E t、 4R/5R) 55 m g (0. 139 mm o 1 ) を用いて、 実施例 12
(1) と同様な反応を行い、 化合物 （N) (4R/5R) を 49m g得た。 収率 8 8%0.無色固体。
'H- MR (CDCI3) δ： 0.59 (s, 3 H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.03 (br dd, J = 11.6, 11.6 Hz, 1 H)， 1.22-1.35 k 3 H), 1.40-1.69 (m, 9 H), 1.88-2.05 (m, 4 H), 2.34 (br s, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 3.71 (br dd, J = 4.0, 9.9 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 4.08 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 4,91 (s， 1 H), 5.20 (s, 1 H), 5.65 (s， 1 H). 隱 m/z 398 Qlt) 382, 353, 298, 281, 255, 175
HRMS calcd for 021 02¾ 398.1820, found 398.1825.
(2) 上記で得られた化合物 （N) (4RZ5R) 26 7mg (0. 668 mm o 1) を用いて、 実施例 1 2 (2) と同様な反応を行い、.化合物 (5 s yn) (Z = (2- 1) 、 Y = B r、 R2c = E t、 R8 = P i v、 4 R/5 R) を 30 Omg得た。 収率 93%。 無色油状。
1H- MR (GDC 13) δ : 0.57 (s， 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.18-1.37 (in, 4 H), 1.23 (s, 9 H), 1.39-1.71 n, 10 H), 1.91-2.03 (m, 4 H)， 2.88 (m, 1 H), 3.70 (jn, 1 H), 4.49 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 4.55 (d， J = 13.9 Hz, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 5.65 (s, 1 H).
LRMS m/z 482 (T) 382, 301, 283, 175
HRMS calcd for 021 02 「 482.2396, found 482.2399
(3) 上記で得られた化合物 (5 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R2c = E t、 R8 = P i v、 4R/5R) 22 Omg (O. 454 mm o 1 ) を用いて、 実施 例 1 2 (3) と同様な反応を行い、 化合物 (6) (Z= (2- 1) 、 Y = B r、 R2 c = E t、 R8 = P i v、 4R) を 1 89mg得た。 収率 86%。 無色油状。
1H- iVlR (COCI3) δ： 0.59 (s, 3 H), 0.86 (t, J = 7:3 Hz, 3 H), 0:88 (d: J = 6.3 Hz, 3 H), 1.18-1.33 3 H), 1.22 (s, 9 H), 1.42-1.68 (m, 6 H), 1.77-1.88 (m, 2 H), 1.96-2.02 (jn, 3 H), 2.25 (dd, J = 16.8, 9.9 Hz, 1 H), 2.46 (dd, J = 16.8， 2.9 Hz, 1 H), 2.88 k 1 H), 3.01 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J = 13.9 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 13.9 Hz, 1 H) 5.06 (s, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 5.64 (s, 1 H).
隱 m/z 480 (W) 401, 300, 175
HRMS calcd for G26H4103 r 480.2239, found 480.2241
(4) 上記で得られた化合物 (6) (Z= (2-1) 、 Y = B r、 R2c = E t、 R8 =P i v、 4R) 7 Omg (O. 145 mm o 1 ) のトルエ 鎌 （ 0. 73m l ) に D I BAL—Hのトノレェン?薪夜 0. 98m l (1. 04M、 1. Ommo l ) を 0 °Cにて加え、 同温にて 4時間 した。 反応液にメタノール、 1 0 %酒石酸ナトリ ゥムカリウム水?辯夜を力 pえた後、 室温で 1時間撹拌した。 この溶液を酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を飽和食 ¾zKで洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ' ϋ下溶 媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシユカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =6 ： 1) で精製したところ、 化合物 （N) (4R/5 S) が 2 9 m g得られた。 収率 50 %。 無色固体。
1I+- MR (CDCIg) δ： 0.57 (s, 3 H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.17 (ddd, J = 143, 8.5, 6.1 Hz, 1 H), 1.25-1.34 (m, 3 H), 1.39-1.71 (m, 9 H), 1.87-2.02 (m, 3 H), 2.10 (ddd, J = 9.4, 4.8, 4.8 Hz, 1 H), 2.87 (jn, 1 H),
3.04 (br s, 2 H), 3.71 (br dd, J = 10.9, 6.2 Hz, 1 H), 3.97 (d， J = 12.6 Hz, 1 H), 4.08 (d， J = 12.6 Hz, 1 H)， 4.96 (s, 1 H)， 5.21 (s, 1 H)， 5.64 (s, 1 H). LRMS m/z 398 (T) 380, 300, 256, 175
HRMS calcd for C^^Br 398.1820, found 398.1835
(5) 上記で得られた化合物 （N) (4R/5 S) 83mg (0. 208 mm o 1 ) を塩化メチレン （2ml) に?容角军した。 その? 夜に Mn02 432mg (5. Om mo 1) をカロえ、 室温にて 2 · 5日間擺半した。 この反応液を濾過した後、 濾液を濃 縮して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル = 19 : 1) にて精製すると、 ィ匕合物 （4 a n t i ) (Z= (2— 1) 、 Y二 B r、 R2c = E t、 4R/5 S) ;^77mg得られた。 収率 94%。 無 色固体。 ' 1H- MR (CDCI3) δ： 0.57 (s, 3 H), 0.97 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 1.18-1.71 (i, 13 H), 1.88-2.03 (jn, 3 H), 2.55 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 4.26 (ddd, J = 6.5, 6.5, 4.3 Hz, 1 H), 5.58 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.64 (br s, 1 H), 6.27 (d, J = 2.3 Hz, 1 H).
LRK!S m/z 394 (T) 315, 227, 202, 175, 147
HRMS calcd for G21H3102 r 394.1507, found 394.1508
(6) 上記で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R2c = E t、 4R/5 s716mg (40 / mo 1) と化合物 (7) (R3 = TBS、 R6 =Me、 3 a/4 a/5 β) 23mg (6 1 μιηο 1) を用いて、 実施例 14 (2— a ) と同様な反応を行レヽ、 ィ匕合物 N o. 202 cを 23mg得た。 収率 51 %。 ィ匕合物 N o. 202 c :
R (CDCI3) δ： 0.55 (s, 3 H), 0.97 (t， J = 7.4 Hz, 3 H), 1.05-1.08 (m, 6 H), 1.1&-1.73 (m, 15 H), 1.86-1.96 (m, 2 H), 1.98-2.03 (m, 2 H), 2.23 (dd， J = 13.5, 8.1 Hz, 1 H), 2.56 k 1 H), 2.67 (dd, J二 13.5, 4.0 Hz, 1 H), 2.82 fe 1 H), 3.84 (m, 1 H), 4.26 k 1 H), 4.31 (jn, 1 H), 5.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.27 (br s, ,1 H), 5.58 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
LRMS m/z 468 (T) 450, 432, 265, .223, 211, 171, 148
HRMS calcd for 468.3240, found 468.3241
[実施例 16]
2 α—メチル一20 (R) 一 （テトラヒドロ _3—メチレン一 2—フラノンー 4
(S) ーェチノレー 5 (R) ーィノレ） メチルー 9, 10—セコプレグナ一 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェン _1 α， 3 ;3—ジオール （化合物 No. 202 d) の製造
Figure imgf000087_0001
(1) 実施例 14 (1) で得られた化合物 (4 s y η) (Z= (2—1) 、 Y = Br、 R2c = E t/水素原子、 4 S/5 S) 27 nig (0. 068 mm o 1 ) を用いて、 実施例 12 (1) と同様な反応を行い、 化合物 (N) (4S/5 S) を 27m g得た。 収率 99%。 無色固体。
(CDCI3) δ： 0.58 (s, 3 Η), 0.85 (t， J = 7.4 Hz, 3 H), 1.02 (d， J = 6.3 Hz, 3 H), 1.17-1.37 (jn, 5 H), 1.42-1.71 (m, 8 H), 1.92-2.03 (m, 3 H), 2.09 (ddd, J = 10.6, 3.3, 3.3 Hz, 1 H), 2.56 (br s, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 3.74 (ddd, J = 6.5， 6.5, 2.5 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 4.11 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 4.96 (s, 1
H) , 5.20 (s, 1 H), 5.65 (s, 1 H).
LRMS m/z 398 (T) 382, 353, 298， 281, 255, 175
HRMS calcd for C2lH3102 79Br 398.1820, found 398.1794
(2) 上記で得られた化合物 （N) (4 S/5 S) 189mg (0. 473 mm o
I) を用いて、 実施例 1 2 (2) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 (5 s y n) (Z = (2-1) 、 Y = B r、 R2c = E t、 R8 = P i v、 4 S/5 S) を 210mg得た。 収率 92% 無色油状。
1H- MR (CDC 13) δ： 0.59 (s, 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.08 (ddd, J = 2,1, 11.1, 13.5 Hz, 1 H), 1.20-1.36 (m, 3 H), 1.24 (s， 9 H), 1.40-1.75 (hi, 10 H), 1.89-2.05 (jn, 4 H), 2.88 ¼ 1 H), 3.66 (jn, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.94 (s， 1 H), 5.17 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.65 (s, 1 H).
LRMS m/z 482 (IT) 382, 301, 283, 175
HRMS calcd for G^^Br 482.2396, found 482.2402
(3) 上記で得られた化合物 (5 s y n) (Z= (2—1) 、 Y = B r、 R2c = E t、 R8 = P i v、 4 S/5 S) 21 Omg (0. 434 mm o 1) を用いて、 実施 例 1 2一（3—厂と—同様な反応を行い、 化合物 （6) (Z= (2— 1) 、 Y = BY、 R2— c = E t、 R8 = P i v、 4 S) を 17 Omg得た。 収率 81%。 無色油状。
1議 R (CDCIa) δ： 0.57 (s, 3 H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.21 (s， 9 H), 1.24-1.34 (m, 3 H), 1.39-1.68 (m, 6 H), 1.77-1.88 ¼ 2 H), 1.94-2.02 n, 3 H), 2.22 (dd, J = 16.8, 9.8 Hz, 1 H), 2.50 (dd, J = 16.8, 2.5 Hz, 1 H), 2.86 (jn, 1 H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H)， 4.52 (dd, J = 13.9 Hz, 1 H) 5.06 (s, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 5.62 (s, 1 H).
LRMS m/z 480 (T) 401, 300, 175
HRMS calcd for G26H4103 r 480.2239, found 480.2238
(4) 上記で得られた化合物 (6) (Z= (2- 1) 、 Y = B r、 R2c = E t、 R8 =P i v、 4 S) 7 Omg (0. 145mmo 1) を用いて、 実施例 13 (4) と同 様な反応を行レ、、 化合物 (5 a n t i ) (Z= (2- 1) 、 Y = B r、 R2c = E t、 R8 = P i v、 4 S/5R) を 53mg得た。 収率 75%。 無色油状。
'ト H R (CDGI3) δ： 0.58 (s, 3 H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 6. β Hz, 3 H), 1.14 (hi, 1 H)， 1.22 (s， 9 H), 1.2 & -1.39 (m, 4 H), 1.41-1.58 ¼ 5 H), 1.60- 1.77 (m, 3 H), 1.85-2.05 (in, 4 H), 2.17 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 3.63 (in. 1 H), 4.45 (d, J = 13.9 Hz, 1 H)， 4.56 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 5.64 (s, 1 H).
LRMS m/z 482 (T) 382, 301, 283, 175
HRMS calcd for G2]WBr 482.2396, found 482.2393 (5) 上記で得られた 合物 （5 a n t i) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R2c^ E t、 R8=P i v、 4 S/5R) 4 Omg (0. 083mmo 1) を用いて、 実施 例 1 3 (5) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 (4 a n t i) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R2c = E t、 4 S/5R) を 77mg得た。 収率 94%。 無色固体。
1H-NMR (CDGI3) δ： 0.58 (s, 3 H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)， 1.21 - 1.90 k 14 H), 1.95-2.04 2 H), 2.50 (m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 4.28 (ddd, J = 11.0, 4.9, 2.2 Hz, 1 H), 5.58 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.64 (br s, 1 H), 6.27 (d, J = 2.6 Hz, 1 H).
LRMS m/z 394 (T) 315, 227, 202, 175, 147
HRMS calcd for GM^Br 394.1507, found 394.1510
(6) 上記で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R2c = E t、 4 S/5R) 14mg (25 mo 1) とィ匕合物 (7) (R3 = TBS、 R6 =Me、 3 a/4 a/5 β) 15mg (38 μπιο 1) を用いて、 実施例 14 (2_ a ) と同様な反応を行 ヽ、 ィ匕合物 N o. 202 dを 8mg得た。 収率 67 %。
化合物 N o. 202 d：
1議 R (CDC δ： 0.55 (s, 3 Η), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.02 (d， J = 6.6 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.22-1.76 (jn, 17 H), 2.23 (dd, J = 13.5, 7:9—Hz丁 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.67 (dd, J = 13.5, 4.0 Hz, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 4.27-4.31 ¼ 2 H), 5.00 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 5.58 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.00 (d， J = 11.2 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
LRMS m/z 468 (T) 450, 432, 265， 223, 211, 171, 148
HRMS calcd for CM 468.3240, found 468.3244
[実施例 17] , '
2ひーメチノレー 20 (R) 一 （テトラヒドロ一 3—メチレンー2—フラノ ンー 4
, (R) ーブチノレー 5 (R).—ィノレ） メチル一9, 10—セコプレグナ一 5 (Z) , 7
(Ε) , 10 (19) —トリェンー 1 α， 3 j3—ジオール （化合物 No. 205 a) および 2 α—メチノレー 20 (R) - (テトラヒドロ一 3—メチレン一 2 - -フラノンー
4 (S) 一ブチル一5 (S) 一ィル) メチル一9, 10—セコプレダナー 5 (Z) ， 7
(E) , 10 (19) 一トリェンー 1ひ， 3 j3—ジォーノレ （化合物 No. 205b)
Figure imgf000090_0001
(2) (Z = (2-1), Y = Br) (4syn) (Z = (2-1), Y = Br, (4syn) (Z = (2-1), Y = Br,
R2° = Bu, 4R/5R) R2c = Bu, 4S/5S)
Figure imgf000090_0002
No.205a No.205b
(1a/2a/3 /23R/24R) (1 /2a/3p/23S/24S) (1) 文献既知の方法 （例えば国^^開 WO 95,33 71 6号明細書） で得られる ィ匕合物 (2) (Z= (2— 1) 、 Y=B r) 3 Omg (0. 101 mm o 1 ) を用い て、 実施例 1 1 (1) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 (4 s yn) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R2c = Bu、 4R/5R) を 2 1mg (収率 50%) ヽ 化合物 (4 s y n) (Z= (2-1) 、 Y = B r、 R2c = Bu、 4 S/5 S) を 1 8mg (収率 4 2%) 得た。 ただし、 実施例 1 1 (1) における化合物 (3) (R2c=Me、 R7 = M e ) に替えて、 参考例 5と同様にしてェチル アタリレートの替わりにメチル ァ タリレートを用いて得られる化合物 (3) (R2c = Bu、 R7=Me) を用いた。 ィ匕合物 （4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R2c = Bu、 4R/5R) ： 1H- MR (CDC 13) δ : 0.59 (s, 3 H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.12 (ddd, J = 14.2, 10.5, 2.0 Hz, 1 H), 1.24-1.70 (hi, 15 H), 1.75 (m, 1 H), 1.87 (m, 1 H), 1.97 (ddd, J = 12.5, 6.6, 1.6 Hz, 1 H), 2.03 (br d, J = 12.5 Hz, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 2.98 (ni, 1 H), 4.66 (ddd, J = 11.8, 7.2， 1.9 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 2.3 Hz， 1 H), 5.65 (dd, J = 1.7, 1.7 Hz, 1 H)， 6.21 (d， 0 = 2.3 Hz, 1 H).
隱 m/z 422 (T), 343, 281, 227
HRMS calcd for 422.1820, found 422.1826
ィ匕合物 （4 s yn) (Z= (2- 1) 、 Y = B r、 R2c = Bu、 4 S/5 S) ： 1H-HR (CDCI3) δ： 0.58 (s, 3 H), 0.92 (t， J = 7.2 Hz, 3 H), 1.06 (d， J = 6.6 Hz, 3 H), 1.20-1.75 17 H), 1.92-2.05 (n 3 H), 2.87 (n 1 H), 2.90 (m, 1 H), 4.58 (ddd, J = 8.8, 6.3, 4.7 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.65 (dd, J = 1.7,
1.4 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).
EI-LRMS m/z 422 (T), 343, 281, 227
EI-HRMS calcd for C^^r 422.1820, found 422.1820
(2-a) 上記で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2- 1) 、 Y=B r、 R2c =Bu、 4R/5R) 5 lmg (1 21 μπιο 1) と化合物 (7) (R3 = TB S、 R6=Me、 3 a/4 a/5 β) 7 Omg (1 82 μιηο 1) を用いて、 実施例 14
(2-a) と同様な反応を行い、 化合物 N o . 205 aを 39mg得た。 収率 66% 化合物 N o. 205 a :
1hH R (CDC 13) δ： 0.56 (s, 3 H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1.11 (ddd, J = 14.2, 11.0, 1.5 Hz, 1 H), 1.20-
2.05 (m, 22 H), 2.23 (dd, J = 13.4, 7.8 Hz, 1 H), 2.67 (dd, J = 13.4, 4.0 Hz, 1 H), 2.83 n, 1 H), 2.96 ¼ 1 H), 3.85 ¼ 1 H), 431 (s, 1 H), 4.66 (ddd, J二 11.5, 7.1, 1.5 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 1.7 Hz， 1 H)， 5.28 (s, 1 H), 5.51 (d, J =
2.4 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
LR S m/z 496 (ΜΓ), 478, 460, 434, 265
HRMS calcd for C^H^ 496.3553, found 496.3534 (2-b) 上記で得られた化合物 (4 s y n) (Z- (2— 1) 、 Y = Br、 R2c = Bu、 4 S/5 S) 49mg (115 ^mo 1) と化合物 (7) (R3 = TB S、 R6=Me、 3 a/4 a/5 β) 66mg ( 172 μ m o 1 ) を用いて、 魏例 14
(2— a) と同様な反応を行い、 化合物 No. 20515を3211^得た。 収率 57%。 化合物 N o. 205 b ：
1 R (CDCIg) δ： 0.53 (s， 3 H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.20-1.78 (m, 19 H), 1.88-2.07 ¼ 4 H), 2.23 (dd， J = 13.5, 7.9 Hz, 1 H), 2.67 (dd, J = 13.5, 3.9 Hz, 1 H)， 2.82 ¼ 1 H), 2.89 (m, 1 H), 3.84 (hi, 1 H), 4.30 (jn, 1 H), 4.57 (ddd， J = 11.5, 8.6, 6.1 Hz, 1 H), 5.00 (d， J = 1.5 Hz, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 5,50 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
LRMS m/z 496 (T), 478, 460, 434, 265
HRMS calcd for
Figure imgf000092_0001
496.3553, found 496.3557
[実施例 18]
2 a—メチルー 20 (R) — (テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノンー 4
(R) —ブチルー 5 (S) —ィノレ） メチルー 9， 10—セコプレダナ一 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェン— 1 α, 3 —ジオール （化合物 No. 205 c) の製造 ■
Figure imgf000093_0001
No.205c
. (1 /2a/3p/23S/24R)
(1) 実施例 17 (1) で得られた化合物 (4 s yn) (Z= (2-1) 、 Y = B r、 R2c = Bu、 4R/5R) 15mg (0. 036 mm o 1 ) を用いて、 実施例 12 (1) と同様な反応を行い、 化合物 (O) (4R/5R) を 15mg得た。 収率 9 8%。 無色固体。
1 R (CDCIg) δ： 0.56 (s, 3 Η), 0.88 (t, J = 7· 1 Hz, 3 Η), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.03 (m, 1 H), 1.10-1.72 (m, 16 H), 1.85-2.05 3 H), 2.11 (ddd, J = 8.8, 4.2, 4.6 Hz, 1 H), 2.32 (br s, 2 H), 2.87 1 H), 3.69 (ddd, J = 6.4, 4.2, 3.2 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.08 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.92 (s, 1 H),
5.18 (s, 1 H), 5.64 (s, 1 H).
LRMS m/z 426 (T), 409, 329, 298, 256, 227, 175
HRMS calcd for C^^Br 426.2134, found 426.2111
(2) 上記で得られた化合物 （O) (4R/5R) 455mg (1. 06 mm o 1 ) を用いて、 実施例 12 (2) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 (5 s yn) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R2c = Bu、 R8 = P i v、 4R/5R) を 455mg得た。 収率 84%o 無色油状。
1 R (CDCI3) δ： 0.56 (s， 3 H), 0.88 ft, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.06 (ddd, J = 14.0, 10.8, 1.6 Hz, 1 H), 1.13-1.73 (jn, 17 H), 1.24 (s, 9 H),
1.85-2.06 (m, 4 H), 2.87 (jn， 1 H), 3.65 (m, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.94 (s, 1 H),
5.16 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.66 (s, 1 H).
LRMS m/z 510 (T), 492, 212, 175, 110
HRMS calcd for C^H^Br 510.2709, found 510.2709
(3) 上記で得られた化合物 (5 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y = Br、 R2c = B u、 R8 = P i v、 4R/5R) 455mg (0. 89mmo 1) を用いて、 実施例
12 (3) と同様な反応を行い、 ィヒ合物 (6) ' (Z= (2-1) 、 Y = Br, R2c
= Bu、 R8 = P i v、 4R) を 391mg得た。 収率 86%。 無色油状。
!H曜■-W■ »M，■■、 (、cm.) ^： η fin (R m n fift (t .1 = fi 4 H7 3 m Ω 89 (d, J = 6.8 Hz,
3 H), 1.23 (s, 9 H), 15-1.72 (hi, 13 H), 1.75-1. 888 (m, 2 H), 1.92-2.05 (rn, 3 H),
2.26 (dd， J = 16.9, 1100..00 Hz, 1 H), 2.54 (dd， J = 16.9, 2.7 Hz, 1 H), 2.88 (m, 1 H). 3.09 (t J = 7.2 HHzz.. 1 H). 4.48 (d. J = 13.9 Hz. 1 H). 5.52 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 5.05 (s. 1 H), 5.20 (s， 1 H), 5.64 (s, 1 H).
LRMS m/z 508 (T), 423, 407, 351, 279, 237, 175
HRMS calcd for C^H^Br 508.2552, found 508.2556
(4) 上記で得られた化合物 (6) (Z= (2-1) 、 Y = B r、 R2c = Bu、 R8 =P i v、 4R) 38 Omg (0. 745 mm o 1) の THF (1. 5ml) ？辯夜に 0。Cで L iAlH (O- t-Bu) 3の THF溶液 7. 5ml (1. 0M、 7. 5m mo 1) を加え、 同温で 19時間 した。 この反応液に 0 °Cで飽和塩化ァンモユウ ム水溶液を加えた後、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有 を飽和食 Kで洗浄した 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去して得られた残留物をトル ェン （2. 5ml) に溶解した。 その ί厳に D I BAL—Hのトルエ 謙 2. 9m 1 (1. 04M、 3. 0 mm o 1 ) を 0°Cにて加え、 同温にて 1. 5時間撹拌した。 反応液に 10%酒石酸ナトリウムカリゥム水溶液を加えた後、 水層を酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和 « で 争した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去して得られた残留物をシリ力ゲノレフラッシュカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製したところ、 ィ匕合物 (O) (4R/5 S) が 207m g得られた。 収率 65%。 非結晶性固体。
1H- MR (CDCI3) δ： 0.57 (s， 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz 3 H), 1.10-1.75 (hi, 17 H), 1.85-2.05 ¼ 3 H), 2.20 (dt, J = 10.0, 4.8 Hz, 1 H), 2.81 (br s, 2 H), 2.88 1 H), 3.70 (dt, J = 10.0, 6.2 Hz, 1 H), 3.98 (d， J = 12.5 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 4.96 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.21 (s, 1
H) , 5.64 (s, 1 H).
LRMS m/z 426 (T), 408, 329， 298, 256, 227, 175
HRMS calcd for C^^Br 426.2134, found 426.2117
(5) 上記で得られた化合物 (O) (4R/5 S) 283 m g (0. 556mm o
I) を用いて、 実施例 15 (5) と同様な^;を行い、 ィ匕合物 (4 a n t i) (Z = (2-1) 、 Y = Br、 R2c = Bu、 4R/5 S) を 17 lmg得た。 収率 98 %。 無色油状。
MR (CDC 13) δ： 0.58 (s， 3 H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 1.18-1.74 ¼ 17 H), 1.88-2.08 (m, 3 H), 2.60 (jn, 1 H), 2.88 (jn, 1 H), 4.25 (dt, J = 42, 6.2 Hz, 1 H), 5.58 (d, J = 2.3 Hz: 1 H), 5.65 (s， 1 H), 6.26 (d, J = 2.3 Hz, 1 H). ' "
LRMS m/z 422 (IT), 343, 281, 227
HRMS calcd for C^ Br 422.1820, found 422.1820
(6) 上記で得られた化合物 （4 an t i) (Z= (2-1) 、 Y=Br、 R2c = Bu、 4R/5 S) 38mg (90 ^mo 1) とィ匕合物 (7) (R3 = TBS、 R6 =Me、 3 a/4 a/5 j3) 52mg ( 135 μ mo 1 ) を用いて、 実施例 14 (2 -a) と同様な反応を行レ、、 化合物 N o. 205 cを 23mg得た。 収率 51 %。 化合物 N o. 205 c :
1H-NMR (CDCI3) δ： 0.55 (s, 3 H), 0.92 (t， J = 6.7 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz,
3 H), 1.07 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 1.20 n, 1 H), 1.25-1.75 (m, 18 H), 1.85-2.06 (hi,
4 H), 2.23 (dd, J = 13.4, 7.8 Hz, 1 H), 2.60 On, 1 H), 2.67 (dd， J = 13.4, 4.0 Hz, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 4.25 (dt, J = 3.5, 6.2 Hz, 1 H), 4.31 (m, 1
H), 5.00 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 5.58 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.25 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
LRMS m/z 496 (W), 478, 460, 434, 265
HRMS calcd for C^H^ 496.3553, found 496.3545 [実施例 19]
2 α—メチルー 20 (R) ドロ _ 3—メチレン一 2—フラノン一 4
(S) —ブチルー 5 (R) —ィル） メチルー 9， 10—セコプレダナ一 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェンー 1 α， 3 ージオール （化合物 No. 205 d) の製造
Figure imgf000096_0001
(6) (Z = (2-1), Y = Br, (5anti) (Z = (2-1), Y = Br,
R2° = Bu, R8=Piv, 4S) R2c = Bu, R8=Piv, 4S/5R)
Figure imgf000096_0002
R2c = Bu, 4S/5R)
Figure imgf000096_0003
(1) 実施例 17 (1) で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2—1) 、 Y = Br、 R2c = BUZ水素原子、 4 S/5 S) 2 Omg (0. 048 mm o 1) を用いて、 実施例 12 (1) と同様な反応を行い、 化合物 (O) (4S/5 S) を 19mg得た。 収率 93%。 無色固体。
1H-N R (GDCI3) δ： 0.58 (s, 3 Η), 0.89 (t, J = 7· 1 Hz, 3 Η), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.95-1.75 k 17 H)， 1.90-2.05 3 H), 2.18 (ddd, J = 8.8, 5.4, 2.7 Hz, 1 H), 2.55 (br s, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 3.73 (dt, J = 2.7, 6.6 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 4.11 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 4.96 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 5.18 (d,
J = 1.1 Hz, 1 H), 5.65 (s， 1 H).
El-LR S m/z 426 (IT), 409, 329, 298, 256, 227, 175
HRMS calcd for G^^Br 426.2134, found 426.2151
(2) 上記で得られた化合物 （O) (4 S/5 S) 355mg (0. 831 mm o 1) を用いて、 実施例 12 (2) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 (5 s yn) (Z = (2-1) 、 Y = B r、 R2c = Bu、 R8 = P i v、 4 S/5 S) を 346mg得た。 収率 81%。 無 油状。
MR (CDC 13) δ： 0.57 (s, 3 H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.10-1.73 (m, 17 H), 1.23 (s, 9 H), 1.78 (br d, J = 4.4 Hz, 1 H), 1.90-2.04 k 3 H), 2.07 (ddd, J = 10.6, 3.9, 3.9 Hz, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 3.70 k 1 H),
4.48 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.21 (d, J
= 0.98 Hz, 1 H), 5.64 (s, 1 H).
LRMS m/z 510 (IT), 492, 212, 175, 110
HRMS calcd for C^H^Br 510.2709, found 510.2737
(3) 上記で得られ 化合物 （5— s yn)— (Z=—(2— 1) 、 Y = B r、 R2c = B u、 R8 = P i v、 4 S/5 S) 346mg (0. 676mmo 1) を いて、 実施 例 12 (3) と同様な反応を行い、 化合物 (6) (Z= (2-1) 、 Y = B r、 R2 c = Bu、 R8 = P i v、 4 S) を 294mg得た。 収率 85%。 無色油状。
1MR (CDCI3) δ： 0.59 (s, 3 H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.22 (s， 9 H), 1.15-1.72 13 H), 1.75-1.88 (jn, 2 H), 1.94-2.05 (jn, 3 H), 2.23 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1 H), 2.52 (dd， J = 16.8, 2.9 Hz, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 3.06 (t， J = 7.3 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 5.07 (s， 1 H), 5.20 (s, 1 H), 5.64 (s, 1 H).
LRMS m/z 508 (If), 423, 407, 351, 279, 237, 175
HRMS calcd for C^H^Br 508.2552, found 508.2534
(4) 上記で得られた化合物 (6) (Z= (2-1) 、 Y = B r、 R2c = Bu、 R8 =P i v、 4 S) 283mg (0. 556 mm o 1 ) を用いて、 実施例 13 (4) と 同様な反応を行い、 化合物 (5 a n t i) (Z= (2-1) 、 Y=B r、 R2c = B u、 R8 = P i vヽ 4 S/5R) を 53nig得た。 収率 75%。 無色油状。
1 MR (GDCI3) δ： 0.59 (s， 3 H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.10-1.80 (m, 17 H), 1.23 (s, 9 H)， 1.85-2.10 ¼ 4 H), 2.19 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 2,87 dn, 1 H), 3.62 (jn, 1 H)， 4.45 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 4.57 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 5.64 (s, 1 H).
LRMS m/z 510 (S ), 477, 409, 311, 212, 175, 110
HRMS calcd for C^ ^Br 510.2709, found 510.2708 (5) 上記で得られた化合物 （5 a n t i) (Z= (2- 1) 、 Y=B r、 R2c = Bu、 R8 = P i v、 4 S/5R) 26 Omg (0. 506 mm o 1 ) を用いて、 実 施例 1 3 (5) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 （4 a n t. i) (Z= (2— 1) 、 Y= B r、 R2c = Bu、 4 S/5R) を 1 97mg得た。 収率 98%。 無色ァモノレファ ス固体。
1H-NMR (CDCI3) δ： 0.59 (s, 3 Η), 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.20-1.92 ¼ 18 H), 1.98 (dd, J = 12.5, 7.2 Hz, 1 H), 2.03 (br d, J = 12.5 Hz, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.88 ¼ 1 H), 4.27 (ddd, J = 11.0, 49, 2.0 Hz, 1 H), 5.58 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 6.26 (d， J = 2.4 Hz, 1 H).
LR S m/z 422 (MO, 343, 281, 227
HRNIS calcd for C^^Br 422.1820, found 422.1819
(6) 上記で得られた化合物 (4 a n t i ) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R2c = B u、 4 S/5R) 35mg (82 / mo 1 ) とィ匕合物 （7) (R3 = TB S、 R6 =Me、 3 a/4 a/5 β) 47mg (1 23 ^mo 1 ) を用いて、 実施例 1 (2 -a) と同様な反応を行レヽ、 化合物 N o. 205 dを 2 Omg得た。 収率 50 %。 化合物 N o. 205 d :_ ― _
1H-MR (CDCI3) δ： 0.57 Is, 3 H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz,— 3 H), 1.20-2.08 (hi, 24 H), 2.31 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1 H), 2.55 ¼ 1 H), 2.60 (dd, J = 13.6, 3.1 Hz, 1 H), 2.83 (m 1 H)， 4.23 (m, 1 H), 4.27 (ddd, J = 11.1, 4.9, 2.1 Hz, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.57 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.37 (d， J = 11.2 Hz, 1H).
LRMS m/z 482 (T), 464, 446, 251, 153
HRMS calcd for GA04482.3396, found 482.3398
[実施例 20]
2 α—メチルー 20 (R) 一 （テトラヒドロ _3—メチレン一 2—フラノン一 4
(R) 一イソブチル _5 (R) 一ィル） メチルー 9, 10—セコプレダナ一5 (Ζ) ，
7 (E) , 10 (19) —トリェン一 1 a, 3 j3—ジオール （化合物 No. 206 a) および 2α —メチルー 20 (R) 一 (テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノ ンー 4 (S) -ィソブチルー 5 (S) 一ィル） メチルー 9， 10—セコプレダナ一 5
(Ζ) , 7 (Ε) ， 10 (19) —トリェンー 1 α, 3 ]3—ジォーノレ （化合物 No.
206 b) の製造
Figure imgf000099_0001
No.206a No.206b
(1a/2a/3 /23R/24R) (1a/2a/3 /23S/24S) (1) 文献既知の方法 （例えば国^^開 WO 95 33716号明細書） で得られる ィ匕合物 (2) (Z= (2— 1) 、 Y=B r) 3 Omg (0. 101 mm o 1 ) を用い て、 実施例 11 (1) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 (4 s yn) (Z= (2— 1) 、 Y二 Br、 R2c=i— Bu、 4R/5R) を 23. 5mg (収率 55%) 、 および ィ匕合物 (4 s y n) (Z= (2—1) 、 Y = Br、 R2c=卜 Bu、 4 S/5 S) を 16. 9mg (収率 39%) 得た。 ただし、 実施例 11 (1) における化合物
(3) (R2c=Me、 R7=Me) に替えて、 参考例 6と同様にしてェチル アタリ レートの替わりにメチル アタリレートを用いて得られる化合物 （3) (R2c= i _Bu、 R7=Me) を用いた。
化合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R2c= i— Bu、 4R/5 R) ：
[a]D 24 +146.2 (c 1.55, CHCI^
1H- MR (CDCI3) δ： 0.56 (s, 3 H), 0.95 (d, J = 2,5 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 2.4 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz' 3 H), 1.09 (ddd, J = 14.3, 10. , 2.0 Hz, 1 H)， 1.20- 1.92 (m, 14 H), 1.95-2.05 (ni, 2 H), 2.88 1 H), 3.09 n, 1 H), 4.66 (ddd, J = 11.8, 7.1, 1.8 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.65 (br s, 1 H), 6.21 (d, J = 2.6 Hz, 1 H).
130 ffi!R (CDCI3) δ： 11.9, 18.5, 22.0, 22.5 (2 C), 22.7, 24.9, 27.6, 31.0, 32.6, 36.3, 36.7， 40.0, 41.2, 45.6, 55.9, 56.3, 78.2, 97.7, 120.6, 139.6, 144.8, 170.6. LRMS m/z 422 (If), 343, 257, 227
HRMS calcd for C^ Br 422.1820, found 422.1820
ィ匕合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y = Br、 R2c=i— Bu、 4 S/5 S) ：
| ]D 24 +35.6 (c 0.76, CHCI3)
R (CDC 13) δ： 0.58 (s， 3 H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.22-1.75 k 14 H), 1.89-2.06 3 H), 2,88 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 4.59 ¼ 1 H), 5.48 (d， J = 2.1 Hz, 1 H), 5.65 (s， 1 H), 6.19 (d, J = 2.1 Hz, 1 H). 13C- M (CDC 13) δ： 11.7, 19.8, 22.0 (2 G), 22.5, 23.0, 24.4, 27.7, 30.9, 34.5, 36.0, 36.1, 39.7, 41.5, 45.6, 55.7, 56.0, 80.4, 97.5, 120.6, 139.7, 144.9, 170.6. LRMS m/z 422 (Ml, 343, 257, 227
HRMS calcd for GJI^Br 422.1821, found 422.1819
(2— a) 上記で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2—1) 、 Y = Br、 R2c = i— Bu、 4R/5R) 2 lmg (5 O^mo 1) と化合物 (7) (R3 = TBS、 R6=Me、 3 a/4 a/5 β) 29mg (75 μπιο 1) を用いて、 実施例 14 (2— a) と同様な反応を行レヽ、 ィ匕合物 No. 206 aを 13. 3 mg得た。 収率 5 3%。
化合物 N o. 206 a : [α]Β Ώ +112.6 (c 1.02, CHCg
MR (CDC 13) δ： 0.56 (s, 3 H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.08 (hi, 1 H), 1.18- 2.05 (m, 19 H), 2.23 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1 H), 2.67 (d， J = 13.5, 4.0 Hz, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 3.09 ¼ 1 H), 3.85 1 H), 4.31 1 H), 4.66 (ddd, J = 11.6, 7.2, 1.6 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 5.48 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.4 Hz, 1 H).
13C- MR (CDCI3) δ： 12.1, 12.5, 18.5, 22.2, 22.5, 22.7, 23.5, 24.9, 27.6, 29.0, 32.6, 36.2, 36.7, 40.5, 41.2, 43.4, 44.1, 46.0, 56.3, 57.0, 71.7, 75.3, 78.3,
113.2, 117.1, 120.6, 124.6, 133.2, 139.6, 142.7, 146.5, 170.6.
LUIS m/z 496 (If), 478, 460, 434, 265
HRMS calcd for C^H^ 496.3552, found 496.3570
(2-b) 上記で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R2c = i _Bu、 4 S/5 S) 2 lmg (49 mo 1 ) と化合物 (7) (R3 = TB Sヽ
R6=Me、 3 a/ a/5 β) 28mg (74 / mo l) を用いて、 実施例 14 (2-a) と同様な を行い、 ィ匕合物 No. 20613を12111§得た。 収率 49%。 ィ匕合物 N o. 206 b :
[a]D 24+11.9 (c 0.92, CHCI3)
1H- MR (CDC 13) δ： 0.55 (s， 3 H), 0.94 (d， J = 6.4 Hz, 3 H), 0.95 (d， J = 6.6 Hz,
3 H), 1.05 (d， J = 6.6 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.20-1.7 (m, 16 H),
1.88-2.08 n, 4 H), 2.23 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1 H), 2.67 (dd, J =13.6, 3.9 Hz,
1 H), 2.83 On, 1 H), 3,02 (hi, 1 H), 3.84 (m, 1 H)， 4.30 (br s, 1 )， 4.58 (ddd, J
= 8.7, 6.4, 4.6 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)， 5.28 (d， J = 2.0 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 6.19 (d， J = 2.1 Hz, 1 H),
6.38 (d, J = 11.4 Hz, 1 H).
13C- MR (CDCI3) δ： 11.9, 12.5, 19.8, 22.0, 22.2, 23.1, 23.5, 24.4, 27.9, 29.0, 34.5, 35.9, 36.1, 40.4, 41.4, 43.5, 44.2, 46.0, 56.1, 56.9, 71.7, 75.4, 80.6, 113.2, 117.1, 120.6, 124.7, 133.1, 139.8, 142。 8, 146.5, 170.7.
LP* m/z 496 (W), 478, 460, 434, 265
HRMS calcd for 0 04496.3553, found 496.3553 [実施例 21]
2 α—メチノレー 20 (R) - (テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノンー4
(R) 一イソプチノレ _5 (S) —ィノレ） メチル一9, 10_セコプレグナ一5 (Ζ) 7 (Ε) , 10 (19) —トリェンー 1 α, 3 一ジオール （化合物 Ν ο . 206 c)_の製造
Figure imgf000102_0001
No.206c
(1a/2a/3p/23S/24R)
(1) 実施例 20 (1) で得られた化合物 (4 s yn) (Z= (2—1) 、 Y = Brゝ R2c= i— Bu、 4R/5R) 1 Omg (0. 024mmo 1) を用いて、 実施例 12 (1) と同様な反応を行い、 化合物 (P) (4R/5R) を 1 Omg得た。 収率 96 %。 無色油状。
[a]D 18+99.7 (c 0.86， CHCI3) (CDCI3) δ： 0.59 (s, 3 H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.96 (d， J = 6.6 Hz, 3 H), 1.01 (m, 1 H), 1.20-1.35 (jn, 4 H), 1.40-1.75 (m, 9 H), 1.85-2.05 ¼ 3 H), 2.24 (dt, J = 10.6, 3.9 Hz, 1 H), 2.36 (br s, 2 H), 2.88 k 1 H), 3.68 (ddd, J = 10.6, 4.2, 1.8 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J = 13.2, 0.7 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J = 13.2, 0.7 Hz, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 5.18 (d, J = 1.2 Hz, 1 H)， 5.64 (s, 1 H).
13(H R (CDCI3) δ： 11.8, 18.7, 21.4, 21.9, 22.4, 23.9, 25.3， 27.7, 30.9， 32.8, 37.2, 39.8, 40.5, 45.5, 48.6, 55.9, 56.3, 65.6, 71.5, 97.4, 114.1, 144.9, 149.1. LRMS m/z 426 (WT), 408, 365, ! 33351, 329, 298, 256, 227, 175， 147
HRMS calcd for C^^Br 426.2134, found 426.2146
(2) 上記で得られた化合物 （P) o 1 _ (4R/5R) 219mg (0. 513 mm o 1) を用いて、 実施例 12 (2) と同様 s sなノ反応を行い、 ィ匕合物 (5 s yn) (Z = (2-1) 、 Y=Br、 R2o=i— Bu、 R8 = P i v、 4R/5R) を 222mg 得た。 収率 84%。 無色油状。
[a]D 24 +84.6 (c 1.16, GiC
(CDC 13) δ： 0.56 J = 6.6 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz,
3 H) 0.95 (d, J = 6.6 id, J = 13.7," 11.0, 1.7— Hz: Ί H), 1.24 (s, 9 H) 1.20"- 75 (jn, 14 H), 1.87-2. 05 ¼ 3 H), 2.16 (ddd, J ： 11.1， 4.6, 4.6 Hz, 1 H) 2.87 (m. 1 H) 64 (dc 0.0. 4.5, 4.5 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.95
(s， 1 H), 5.16 (s, 1 H), 5.64 (s, 1 H).
13C- R (CDCI3) δ： 11.9, 18.7, 21.5, 22.0, 22.5, 24.0, 25.3, 27.2 (30 , 27.8,
31.0, 32.9, 37.7, 38.8, 39.9, 40.9, 45.6, 48.1, 55.9, 56.3, 66.1, 70.9, 97.4，
112.6, 144.9, 145.0, 178.2.
LRMS m/z 510 (W), 492, 408, 212, 156
HRMS calcd for GmW^ 510.2709, found 510.2695
(3) 上記で得られた化合物 (5 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y = Br、 R2c= i — Bu、 R8 = P i v、 4R/5R) 202mg (0. 394 mm o 1 ) を用いて、 実施例 12 (3) と同様な反応を行い、 化合物 (6) (Z= (2-1) 、 Y=Br、 R2c= i一 Bu、 R8 = P i v、 4R) を 168mg得た。 収率 84%。 無色油状。
[α]0 δ +QA4 (c 0.82, CHOI 3)
1議 R (GDC 13) δ： 0.56 (s, 3 H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3 H)， 0.89 (d， J = 6.8 Hz, 3 H)， 1.23 (s， 9 H), 1.20-1.75 (in, 11 H), 1.84 (m, 1 H), 1.95-2.05 (m, 3 H), 2.27 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1 H)， 2.47 (dd, J = 16.9, 2.5 Hz, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 3.23 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 4.55 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 5.64 (s, 1 H). N3
€,RW H8 calcd for 45 f 4..353ound96353996 o
/，,,,き iョz 496478442460365
,,,,,,,,1.2.11 13117122.1124733.29,7142.714·.1365·5
Figure imgf000104_0001
10
5
/， β, 0き, im¾84z}06297227
,,l41.2 16144.7 ni08.7.
,,,,,,,,,,,,,1.38·9.1.8.1. 3032.18339.745.β·565697.515254554.355.45 s,,,, (},,,, ( δ 11.· 27.. ilRol97225923277s 19.2.022.4522. G 22.6: [実施例 22]
2α—メチノレー 20 (R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレンー2—フラノンー 4
(S) —イソプチルー 5 (R) ーィノレ） メチルー 9, 10—セコプレダナー 5 (Ζ) 7 (Ε) , 10 (19) —トリェンー 1ひ， 33—ジォーノレ （化合物 No. 206 d) の製造
Figure imgf000105_0001
No.206d
(1a/2a/3 /23R/24S)
(1) 実施例 20 (1) で得られた化合物 (4 s yn) (Z= (2-1) 、 Y = Br、 R2c= i— Bu/水素原子、 4 S/'5 S) l lmg (0. 026 mm o 1 ) を用い て、 実施例 12 (1) と同様な反応を行い、 化合物 (P) (4S/5S) を l lmg 得た。 収率 95%。 アモルファス固体。
[a]D 24 +83.7 (c 0.83,CHCl3)
1H-MR (CDCIg) δ： 0.58 (s, 3 H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.10-1.73 (m, 14 H), 1.90-2.05 (m, 3 H), 2.32 (br d, J = 11.7 Hz, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 3.03 (br s, 2 H), 3.74 ¼ 1 H), 4.02 (d， J = 12.8 Hz, 1 H), 4.11 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.96 (s， 1 H), 5.17 (s， 1 H), 5.65 (s, 1 H).
13C-MR (CDCI3) δ： 11.8, 19.4, 21.4, 22.0, 22.5, 24.2, 25.3, 27.8, 31.0, 34.2, 34.5, 39.8, 40.4, 45.5, 46.2, 55.8, 56.5, 65.0, 73.2, 97.5, 114.8, 144.9, 149.8. LRMS m/z 409 (謂 +), 408, 351, 329, 298， 256, 227, 175, 147
HRMS calcd for G^O^r (PH)H)+ 409.2106, found 409.2107
(2) 上記で得られた化合物 （P) (4S/5 S) 147mg (0. 343mmo 1) を用いて、 実施例 12 (2) と同様な を行い、 ィ匕合物 (5 s yn) ： (Z = (2-1) 、 Y=Br、 R2c= i— Bu、 R8 = P i v、 4 S/5 S) を 173mg 得た。 収率 99%。 無色油状。
Figure imgf000106_0001
(CDCI3) δ： 0.56 (s, 3 H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.91 (d， J = 6.3 Hz,
3 H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.15-1.70 (m, 14 H), 1.23 (s, 9 H), 1.80 (br s, 1 H), 1.90-2.05 (jn, 3 H), 2, 21 (br d, J = 11.7 Hz, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 3.71 (m,
1 H), 4.49 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 4.58 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 5.21 (s， 1 H), 5.65 (s， 1 H).
13C-MR (COCI3) δ： 11.7, 19.5, 21.6, 22.0, 22.5, 24.2, 25.2, 27.2 (3 C), 27.8， 31.0, 34.5, 34.6, 38.8, 39.8, 40.3, 45.1, 5.5, 55.8, 56.4, 66.2, 71.9, 97.5，
112.9, 145.0, 145.2, 178.2.
LEWIS m/z 510 (T), 492, 408, 391, 212, 110
HRMS calcd for C^A^Br 510.2708, found 510.2713
(3) 上記で得られた化合物 (5 s y n) (Z= (2—1) 、 Y = Br、 R2c= i — Bu、 R8 = P i v、 4 S/5 S) 14 Omg (0. 273 mm o 1 ) を用いて、 実施例 12 (3) と同様な反応を行い、 化合物 (6) (Z= (2-1) 、 Y = Br、 R2c=i— Bu、 R8 = P i v、 4 S) を 117mg得た。
収率 84%。 無色油状。
Figure imgf000106_0002
1H-i«R (CDC 13) δ： 0.59 (s, 3 H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.92 (d， J = β.6 Hz, 3 H), 1.22 (s, 9 H), 1.20-1.75 ¼ 11 H), 1.84 (m, 1 H), 1.95-2.05 (m, 3 H), 2.24 (del, J = 16.8, 9.8 Hz, 1 H), 2.53 (dd, J = 16.8, 2.7 Hz, 1 H), 2.88 1 H), 3.20 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 15.0 Hz, 1 H),
452 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 5.07, (s, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 5.64 (s, 1 H).
1¾-NR (CDC 13) δ： 11.9, 20.1, 22.0, 22.4, 22.5, 22.7, 25.8, 27.2 (5 C), 27.6, 31.0, 32.6, 38.9， 39.8， 45.6, 48.1, 55.5, 55.9, 65.6, 97.5, 115.3, 141.7, 144.7, 177.7, 209.4.
LRMS m/z 508 (If), 429, 406, 350, 297, 227 HRMS calcd for C^H^Br 508.2552, found 508.2556
(4) 上記で得られた化合物 (6) (Z= (2- 1) 、 Y = B r、 R2c= i— Bu、 R8 = P i v、 4 S) 1 03mg (0. 20 mm o 1 ) を用いて、 実施例 1 3 (4) と同様な反応を行い、 化合物 （5 a n t i) (Z= (2-1) 、 Y=B r、 R2c = i—Bu、 R8 = P i v、 4 S/5R) 103mg得た。 収率 1 00%。 無色油状。
[ale25 +81.7 (c 0.82, CHCIa)
1H- MR (CDCI3) δ： 0.59 (s, 3 H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.93 (d， J = 6.6 Hz, 3 H), 1.10-1.80 (hi, 14 H), 1.23 (s, 9 H), 1.92 dn, 1 H), 1.98 (ddd, J = 12.9, 6.6, 1.5 Hz, 1 H)， 2.03 (ddd, J = 12.9, 2.7, 2.7 Hz, 1 H), 2.15 (ddd, J = 11.5, 7.6, 4.2 Hz, 1 H), 2.24 (br d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 2.87 1 H), 3.59 ¼ 1 H), 4.45 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 2.47 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 5.64 (s， 1 H).
13C-MR (CDC 13) δ： 11.9, 18.8, 21.5, 22.1, 22.6, 24.0, 25.6, 27.2 (3 C), 27.8, 31.0, 32.8, 38.7, 38.8, 39.9， 41.5, 46.6, 50.6, 56.0, 56.5, 64.9, 70.2, 97.4, 1146, 144.0, 144.9, 178.3.
LNIS m/z 510 (T), 492, 408, 212, 156
HRMS calcd for C^ ^Br 510.2708, found 510.2701
(5) 上記で得られた化合物 (5 a n t i ) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R2c = i— Bu、 R8 = P i v、 4 S/5R) 1 03mg (0. 20 1 mm o 1 ) を用いて、 実施例 1 3 (5) と同様な反応を行い、 化合物 (4 a n t i) (Z= (2-1) 、 Y = B r、 R2c= i - Bu、 4 S/5R) を 77mg得た。
収率 90%。
[ ]。2 +119.2 (c 0.73, CHCI3)
1H- MR (CDC 13) δ： 0.59 (s, 3 H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.20-1.95 15 H), 1.97 (ddd, J = 12.3, 6.8, 1.7 Hz, 1 H), 2.02 (ddd, J = 12.3, 2.9， 2.4 Hz, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 4.24 (ddd, J = 11.1, 4.6, 2.2 Hz, 1 H), 5.56 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.65 (s, 1
H), 6.24 (d， J = 2.6 Hz, 1 H).
1G !MR (CDC 13) δ： 11.9, 18.5, 22.0, 22.2, 22.5, 22.9, 25.3, 27.6, 31.0, 32.9, 39.9, 43.0, 43.1, 43.5, 45.6, 55.8, 56.1, 81.2, 97.5, 121.7, 139.8, 14.6, 170.2. LRMS m/z 422 (W), 343, 257, 227
HRMS calcd for C^^Br 422.1821, found 422.1820
(6) 上記で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2- 1) 、 Y=B r、 R2c = i一 Bu、 4 S/5R) 23mg (53 ^mo 1 ) と化合物 (7) (R3 = TB S、 R6=Me、 3 a/4 a/5 β) 3 lmg ( 80 ^ m o 1 ) を用いて、 実施例 14
(2-a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 206 dを 1 3. lmg得た。 収率 4 9% 化合物 N o. 206 d :
[a]D 24 +85.3 (c 0.60, CHCI3)
1H-NIR (CDCI3) δ： 0.56 (s, 3 H), 0.95 (d， J = 6.6 Hz, 3 H), 0.96 (d， J = 6.3 Hz, 3 H), 1.02 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.18-1.35 (m, 4 H), 1.40-208 (m, 16 H), 2.23 (dd, J = 13.6, 7.9 Hz, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.67 (dd, J = 13.6, 3.8 Hz, 1 H), 2.83 k 1 H), 3.85 1 H), 4.24 (ddd, J = 10.9, 4.8, 2.0 Hz, 1 H), 4.31 (rn, 1 H), 5.00 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 5.56 (d， J = 2.2 Hz, 1 H), 6.50 (d， J = 11.4 Hz, 1 H), 6.24 (d， J = 11.2 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.4 Hz, 1 H).
13C-NMR (CDCI3) δ： 12.1, 12.5, 18.5, 22.1, 22.2, 22.9, 23.5, 25.2, 27.5， 29.0, 33.0, 40.5, 43.0, 43.1, 43.4, 43.5, 44.2, 46.0, 56.3, 56.9, 71.7， 75.4, 81.4, 113.2, 117.1, 121.8, 124.6, 133,2, 140.0, 142.7, 146.5, 170.5.
LRMS m/z 496 (W), 478, 460, 434, 265
HRS calcd for C^04496.3552, found 496.3554
[実施例 23]
2 a- (3—ヒ ドロキシプロピル） -20 (R) — (テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノンー 5 (R) —ィル） メチノレー 9, 10—セコプレグナ一 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェンー 1 a, 3 3—ジオール （化合物 No. 801 a) の製造
Figure imgf000108_0001
3α/4α/5β) 801a
(1α/2α/3β/23Ρ 文赚知の方法 （例えば国際公開 W095Ζ33716号明細書） で得られる化合 物 (4) (Ζ= (2-1) 、 Y=B r、 R2d = R2e=H、 5 R) 14mg (38 ,u mo 1) とィ匕合物 (7) (R3 = TBS、 R6 =— (CH2) 3OTBS、 3 / a /5 β) 3 lmg (57μπιο 1) を用いて、 実施例 14 (2— a) と同様な ®¾を 行い、 ィ匕合物 N o. 801 aを 10 m g得た。 収率 56 %。 'H-NMR (CDC 13) δ : 0.55 (s, 3 H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.26-1.82 (m, 19 H), 1.96-2.04 (hi, 3 H), 2.25 (dd, J = 13.1, 8.3 Hz, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.67 (dd, J = 13.1 4.0 Hz, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 3.03 n, 1 H), 3.71 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.90 (ddd, J = 8.3, 8.3, 4.5 Hz, 1 H), 4.38 (d， J = 2.0 Hz, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 5.28 (s， 1 H), 5.62 (s， 1 H), 6.00 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.23 (s， 1 H), 6.39 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
LRMSm/z 484 (WT), 466, 448, 438, 389, 338, 309, 253
HRMS calcd for GM 484.3189, found 484.3174 [実施例 24]
2 α- (3—ヒドロキシプロピノレ） -20 (R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノン一 5 (S) —ィル） メチノレー 9, 10—セコプレダナ一 5 (Ζ) , 7 (Ε) , 10 (19) 一トリェン— 1 α， 3 ]3—ジオール （化合物 No. 801 b) の製造
Figure imgf000109_0001
文 «知の方法 （例えば国 (^開 WO 95/33716号明細書） で得られるィ匕合 物 (4) (Ζ= (2-1) 、 Y = Br、 R2d = R2e=H、 5 S) 12mg (33 mo 1) と化合物 (7) (R3 = TB S、 R6 =— (CH2) 3〇TB S、 3 a/4 a /5 /3) 27mg (49 μπιο 1) を用いて、 実施例 14 (2— a) と同様な^^を 行レヽ、 化合物 N o. 801 bを 7. Omg得た。 収率 45 %。
Ή~Ι«Ρ、 (CDG δ： 0.55 (s, 3 H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.22-1.73 (m, 19 H), 1.88-2.04 dw, 3 H), 2.25 (dd, J = 13.0, 8.8 Hz, 1 H), 2,54 (dddd, J = 16.8, 6.3, 3.1, 3.1 Hz, 1 H), 2.66 (dd, J = 13.0, 4.4 Hz, 1 H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (dddd, J = 16.8, 7.4, 2.3, 2.3 Hz, 1 H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.89 (ddd, J = 8.3, 8.3, 4.3 Hz, 1 H), 4.38 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.59 (ddt, J = 6.4, 6.3, 5.0 Hz, 1 H), 4.99 (d， J = 2.0 Hz, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 5.62 (dd, J = 3.1, 2.3 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 6.22 (dd, J = 3.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 11.4 Hz, 1 H). ' 隱 m/z 484 (MO, 466, 448, 438, 389, 338, 309, 253
HRMS calcd for G^05484.3189, found 484.3176
[実施例 25]
2 α- (3—ヒドロキシプロピル） -20 (R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノン一 4 (R) —メチルー 5 (R) —ィノレ） メチノレー 9, 10—セコプレダ ナ一 5 (Ζ) , 7 (Ε) , 10 (19) —トリェン一 l a, 3 —ジォーノレ （化合物 No. _802 a) の製造
Figure imgf000110_0001
実施例 11 (1) で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2-1) 、 Y = B r、 R 2c=Me、 4R/5R) 19mg (44 μ m o 1 ) とィ匕合物 （ 7) (R3 = TBS、 R6 = - (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 β) 4 lmg (76 ^mo 1) を用い て、 実施例 14 (2— a) と同様な を行い、 ィ匕合物 No. 802 aを 16. 6 m g得た。 収率 66%。
1議 R (CDCI3) δ： 0.55 (s, 3 Η), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.09 (m, 1 H), 1.13 (d， J = 7.1 Hz, 3 H), 1.20-1.85 (m, 16 H), 1.90-2.10 (in, 3 H), 2.24 (dd, J = 13.3, 8.8 Hz, 1 H), 2.35 (br s, 2 H), 2.65 (old, J = 13.3, 4.2 Hz, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 3.16 ¼ 1 H), 3.60-3.75 (in, 2 H), 2.89 (ddd, J = 8.8, 8.3, 4.2 Hz, 1 H), 4.37 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 468 (ddd, J = 11.7, 7.6, 1.8 Hz, 1 H), 498 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.53 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.21 (d， J = 2,6 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
隱 m/z 498 (If), 480, 462
HRMS calcd for 031 05498.3345, found 498.3337 [実施例 26] „
2ひー 3—ヒドロキシプロピル） -20 (R) 一 （テトラヒドロ一 3—メチレン一 2二フラノンー4 (S) 一メチル一5 (S) 一ィル） メチル一9， 1 0—セコプレダ ナ一 5 (Z) , 7 (E) , 1 0 (1 9) —トリェンー 1ひ， 3 ージオール (化合物 No. _802 b) の製造
Figure imgf000111_0001
3α/4α/5β) No.802b
(1a/2a/3p/23S/24S) 実施例 1 1 (1) で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2- 1) 、 Y = B r、 R 2c=Me、 4 S/5 S) 18mg (46 ^mo 1 ) とィ匕合物 （7) (R3 = TB S、 R6=- (CH2) 3OTB S、 3 a/4 a/5 β) 38mg ( 70 m o 1 ) を用い て、 実施例 14 (2-a) と同様な反応を行い、 化合物 No. 802 bを 14. lm g得た。 収率 6 1%。
1謹 R (CDCI3) δ： 0.54 (s， 3 Η), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.13 (d， J = 7.1 Hz, 3 H), 1.20-2.20 (m, 22 H), 2.24 (dd, J = 13.1, 8.9 Hz, 1 H), 2.65 (dd, J = 13.1, 2.9 Hz, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 3.60-3.75 (m, 2 H), 3.88 (hi, 1 H), 4.37 (br d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.58 (hi, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.53 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.99 (d， J =11.2 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
LRMS m/z 498 (fT), 480, 462, 452
HRMS calcd for C31H4605498.3345, found 498.3350 [実施例 27] _
2 α- (3—ヒドロキシプロピル） -20 (R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノン一 4 (R) 一メチ/レー 5 (S) —ィノレ） メチルー 9, 10—セコプレダ ナー 5 (Ζ) ， 7 (Ε) ， 10 (19) —トリェンー 1 α, 3 一ジォーノレ （化合物 Νο._802 c) の製造
Figure imgf000112_0001
(1a/2a/3 /23S/24R) 実施例 12 (4) で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2-1) 、 Y=B rs R2c=Me、 4R/5 S) 2 Img (56 μπιο 1) と化合物 （7) (R3 = TBS、 R6 = - (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 β) 45mg (83 ^mo 1 ) を用い て、 実施例 14 (2-a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 802 cを 15. 1 m g得た。 収率 54%。
1H-WMR (CDCI3) δ： 0.55 (s, 3 H), 1.05 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 1.24 (d， J = 6.8 Hz, 3 H), 1.20-1.75 On, 15 H), 1.85-2.05 (m, 5 H), 2.24 (dd, J = 13.3, 8.9 Hz, 1 H), 2.31 (br s， 2 H), 2.58-2.70 (m, 2 H), 2.82 1 H), 3.60-3.75 (m, 2 H), 3.87 (ui, 1 H), 4.07 (dt， J = 5.9, 6.4 Hz, 1 H), 4.36 (br d, J = 2.7 Hz, 1 H), 4.98 (d, J =
I.7 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.52 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.99 (d, J =
II.5 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.5 Hz, 1 H).
LRMS m/z 498 (ff)， 480, 462
HRMS calcd for C31 05498.3345, found 498.3344 [実施例 28]
2 a- (3—ヒドロキシプロピル） -20 (R) 一 (テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノン一 4 (S) ーメチノレ一 5 (R) ーィノレ） メチル一9, 10—セコプレダ ナ一 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェン一 1 α, 3 ]3—ジォーノレ (化合物 No. 802 d) の製造
Figure imgf000113_0001
3α/4α/5β) No.802d
(1a/2a/3p/23R/24S) 実施例 1 3 (5) で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R2c=Me、 4 S/5R) l Omg (26 μτηο 1) と化合物 （7) (R3 = TBS、 R6 = - (CH2) 3〇TBS、 3 a/4 a/5 j3) 2 lmg (39 ,umo 1) を用レ、 て、 実施例 14 (2— a) と同様な威を行い、 ィ匕合物 No. 802 dを 2. 3mg 得た。 収率 26%。
1H-N R (ΐ /ο GD30D in CDGI3) δ： 0.47 (s， 3 H)， 0,93 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz' 3 H), 1.12-1.80 (m, 20 H), 1.85-2.00 2 H), 2.15 (dd, J = 13.2, 9.3 Hz, 1 H), 2.50-2.60 (m, 2 H), 2.75 1 H), 3.50-3.60 k 2 H), 3.73 (ddd, J = 8.4, 8.4， 4.2 Hz, 1 H), 4.02 ¼ 1 H), 4.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.88 (d， J = 2.0 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 5.95 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.13 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
隱 m/z 498 (IT), 481, 480, 462, 391
HRMS calcd for C31H4S05498.3346 found 498.3346 [実施例 29] ' '
2 a- (3—ヒドロキシプロピル） -20 (R) ― '(テトラヒドロ一 3—メチレン一 2—フラノンー 4 (R) —ェチノレ一 5 (R) —ィル） メチルー 9, 1 0—セコプレダ ナー 5 (Z) , 7 (E) , — 10 (1 9) —トリェンー 1ひ， 30—ジオール （化合物 No. _803 a) の製造
Figure imgf000114_0001
(1a/2a/3 /23R/24R) 実施例 14 (1) で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R 2c = E t、 4R/5R) l Omg (25 μταο 1 ) とィ匕合物 （7) (R3=TB S、 R6 = - (CH2) 3OTB S、 3 a/4 a/5 β) 2 lm'g ( 38 , m o I ) を用い て、 実施例 14 (2-a) と同様な Hi ^を行い、 ィ匕合物 No. 803 &を7111§得た。 収率 54%。
1議 R (CDCIg) δ： 0.55 (s, 3 Η), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.12 (ddd, J = 14.2, 10.5, 2.0 Hz, 1 H), 1.22-1.89 (m, 21 H), 1.97 (dd, J = 12.5, 7.4 Hz, 1 H), 2.02 (br d, J = 12.4 Hz, 1 H)， 2.25 (dd, J = 13.4, 8.8 Hz, 1 H), 2.66 (dd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 2.88 (hi, 1 H), 3.69 ¼ 2 H), 3.90 (ddd, J = 8.4, 8.4， 4.4 Hz, 1 H), 4.38 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.66 (ddd, J = 11.7, 4.0, 1.8 Hz, 1 H), 4.98 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.52 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.9 Hz, 1 H).
隱 m/z 512(M÷) 494, 476, 417, 309, 211, 133
MS calcd for C32¾805512.3502, found 512.3522 [実施例 30] '
2 a- (3—ヒ ドロキシプロピル） -20 (R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノン一 4 (S) ーェチルー 5 (S) ーィノレ） メチルー 9, 10—セコプレダ 'ナ一 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェン一 1ひ， 3 一ジォーノレ （化合物 No. 803 b)—の製造
Figure imgf000115_0001
実施例 14 (1) で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R 2c = E t、 4 S/5 S) 2 Img (53 imo 1) とィ匕合物 （7) (R3 = TBS、 R6 = _ (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 β) 43mg (80 μπιο 1) を用い て、 実施例 14 (2— a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 803 bを 17mg得 た。 収率 62%
1H-NMR (CDCIg) δ： 0.55 (s, 3 Η), 0.95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.25-2.04 (hi, 22 H), 2.22-2.27 (m, 3 H), 2.65 (dd, J = 13.4, 4.3 Hz' 1 H), 2.77-2.84 (m, 2 H), 3.68 (jn, 2 H), 3.88 (ddd, d = 8.0， 8.0, 4.2 Hz, 1 H), 4.37 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.57 (dt, J = 8.2, 5.7 Hz, 1 H), 4.98 (d， J = 1.4 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.00 (d， J = 11.1 Hz, 1 H)， 6.20 (d, J = 1.6 Hz. 1 H), 6.39 (d, J = 11.1 Hz, 1 H).
LRMS m/z 512 (T) 494, 476, 417, 309, 211, 133
匪 S calcd for C32H4805512.3502, found 512.3506 [実施例 31]
2 a- (3—ヒドロキシプロピル） -20 (R) 一 （テトラヒドロ一 3—メチレン一 2—フラノンー 4 (R) ーェチルー 5 (S) ーィノレ） メチルー 9， 10—セコプレグ ナ— 5 (Z) , 7 (E). , 10 (19) -トリェン— 1 α, 3 ]3 -ジオール （化合物 No. _803 c )—の製造 '
(
Figure imgf000116_0001
(1a/2a/3p/23S/24R) 実施例 15 (5) で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R2c = E t、 4R/5 S) 2 lmg (53 ^mo 1) と化合物 (7) (R3 = TBS、 R6=— (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 β) 43mg (8 O^mo 1) を用い て、 実施例 14 (2-a) と同様な ®¾を行い、 ィ匕合物 No. 803 (：を17111§得 た。 収率 62%。
1H-MR (CDCI3) δ： 0.54 (s， 3 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.05 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 1.17-1.76 (hi, 21 H), 1.85-2.27 (m, 7 H), 3.64-3.71 (m, 2 H), 3.88 (ddd, J = 8.3, 8.3, 4.4 Hz, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.37 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 4.98 (d， J =
I.7 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.58 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.97 (d, J =
II.2 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz. 1 H). 。 LRMS m/z 512(!f) 494, 476, 417, 309, 211, 133
HRMS calcd for C32H4805512.3502, found 512.3501 [実施例 32] '
2 a- (3—ヒ ドロキシプロピル） -20 (R) - (テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノン一 4 (S) 一ェチル一5 (R) 一ィル） メチルー 9, 10—セコプレダ ナ一 5 (Z) , 7 (E) ， 10 (19)
2 3 —トリェンー 1 α, 3 一ジォ一/レ （化合物 No. _803 d) の製造
Figure imgf000117_0001
(1a/2a/3p/23R/24S) 実施例 16 (5) で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2-1) 、 Y = B r、 R2c = E t、 4 S/5R) 29mg (73 ^mo 1) と化合物 (7) (R3 = TBS、 R6 =— (CH2) 3〇TBS、 3 a/ α/5 β) 6 Omg (1 10 ^mo 1 ) を用 いて、 実施例 14 ( 2— a ) と同様な反応を行い、 化合物 N o. 803 dを 20mg 得た。 収率 53%0
1謹 R ； CDC ： 0.55 (s， 3 H) 0.97 (t, J = 7.4 Hz 3 H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 22-2.03 (i, 22 H), 2.21 ■2.51 (jn, 4 H), 2.65 (d d, J = 13.5， 4.3 Hz, 1 H),
2. (m, 3.64-3.72 (m, 2 H), 3 38 (ddd, J = 8.0, 8.0， 4.5 Hz, 1 H), 4.28
Figure imgf000117_0002
5， 3.8 Hz, 1 H), 4.36 (J = 2.2 Hz, 1 H) , 4.97 (s, 1 H), 5.26 (s, 1
H), 5.57 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 11.4 Hz, 1 H).
HRMS calcd for
Figure imgf000117_0003
512.3502, found 512.3508 [害施例 33] ,
2 a- (3—ヒドロキシプロピル） -20 (R) 一 （テトラヒドロ一 3—メチレン一 2—フラノンー4 (R) 一プチノレ一 5 (R) ーィノレ） メチノレ一 9, 10—セコプレダ ナー 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) 一トリェン一 1 α，. 3 ]3—ジオール （化合物 No. 806 a) の製造
Figure imgf000118_0001
(1a/2a/3 /23R/24R) 実施例 17 (1) で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2—1) 、 Y=B r、 R 2c = Bu、 4R/5R) 6 Omg (142 zmo 1) とィ匕合物 （7) (R3 = TBS、 R6 = - (CH2) 3OTB Sゝ 3 a/4 a/5 j3) 1 1 5 m g (213 μ m o 1 ) を 用いて、 実施例 14 (2-a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 806 aを 40m g得た。 収率 52%。
MR (CDCI3) δ： 0.55 (s, 3 'Η), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.11 (ddd, J = 14.0, 10.7, 1.6 Hz, 1 H), 1.20-2.05 (m, 24 H), 2.11 (br s, 1 H), 2.24. (dd, J = 13.3, 8.7 Hz, 1 H), 2.49 (br s, 2 H), 2.65 (dd, J = 13.3, 4.2 Hz, 1 H), 2.83 (hi, 1 H)， 2.96 (hi, 1 H)， 3.63-3.73 k 2 H), 3.89 (jn, 1 H), 4.37 (br d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.65 (ddd, J = 11.5, 7.1, 1.5 Hz, 1 H), 4.97 (d， J = 2.0 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.51 (d， J = 2.3 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.1 Hz, 1 H).
隱 m/z 540 (ff), 522, 504
HRMS calcd for GH5205540.3815, found 540.3818 [実施例 34]
2 a- ( 3—ヒドロキシプロピル） -20 (R) 一 (テトラヒドロ _ 3ーメチレン一
2—フラノン一 4 (S) —プチルー 5 (S) 一ィル) メチルー 9, 1 0- -セコプレダ ナー 5 (Z) , 7 (E) ， 1 0 (1 9) -トリェン一 1 , 3 j3—ジォ- -ル （化合物
No. 806 b) の製造
Figure imgf000119_0001
3α/4α/5β) No.806b
(1a/2a/3p/23S/24S) 実施例 1 7 (1) で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2- 1) 、 Y = B r、 R 2c = Bu、 4 S/5 S) 42mg (95 μπιο 1) とィ匕合物 （7) (R3=.TB S、 R6 = - (CH2) 3〇TB S、 3 a/4 a/5 β) 8 Omg (148 μηιο 1) を用 いて、 実施例 14 (2— a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 806 bを 27mg 得た。 収率 52%。
1H-NMR (GDCQ δ： 0,55 (s, 3 Η), 0.92 ft, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.15-1.80 (n, 21 H), 1.83-2.08 5 H), 2.25 (dd, J = 13.3, 8.8 Hz, 1 H), 2.48 (br s, 2 H), 2.65 (dd, J = 13.3, 4.2 Hz, 1 H), 2.83 (m, 1 H)， 2.89 (jn, 1 H), 3.63-3.75 (jn, 2 H)， 3.88 (ddd, J = 8,1， 8.1， 4.3 Hz, 1 H), 4.37 (br d, J = 2.7 Hz, 1 H), 4.57 (ddd, J = 8.3, 6.0, 5.2 Hz, 1 H), 4.98 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.50 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.39 (d， J = 11.2 Hz, 1 H).
隱 ITI/Z 540 «， 522, 504
HRMS calcd for
Figure imgf000119_0002
540.3815, found 540.3812 [実施例 35] . 2 a- (3—ヒドロキシプロピノレ） 一 20 (R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレン一 2_フラノンー4 (R) ーブチノレー 5 (S) 一ィル） メチル一9, 1 0—セコプレダ ナー 5 (Z) , 7 (E) ， 1 0 (1 9) —トリェン— 1 α， 3 3—ジオール （化合物 No. _806 c) の製造
Figure imgf000120_0001
実施例 1 8 (5) で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R2c = Bu、 4R/5 S) 4 Omg (95 ^mo 1 ) と化合物 (7) (R3 = TB Sヽ R6 = - (CH2) 3OTB S、 3 α/4 α/5 β) 77mg (142 mo 1) を用 いて、 実施例 14 (2-a) と同様な を行い、 化合物 No. 806 cを 28mg 得た。 収率 54%。
1H- R (CDCIg) δ： 0.55 (s, 3 H), 0.92 (t， J = 7.0 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.13-1.80 (hi, 22 H), 1.83-2.08 k 4 H), 2.25 (dd, J = 13.4， 8.4 Hz, 1 H), 2.43 (br s, 2 H), 2.60 (hi, 1 H), 2.65 (dd, J = 13.4, 4.3 Hz, 1 H), 2.83 (jn, 1 H), 3.63-3.75 (in, 2 H), 3.99 (ddd, J = 8.4, 8.4, 4.3 Hz, 1 H), 4.25 (ddd, J = 6.2, 6.2， 4.4 Hz, 1 H), 4.37 (br d， J = 2.9 Hz' 1 H), 4.98 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.59 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6. CO (d， J = 11.2 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)， 6.39 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
LRMS m/z 540 (W), 522, 504
HRMS calcd for 034¾05540.3815, found 540.3815 [実施例 36]
2 a- (3—ヒドロキシプロピル） -20 (R) 一 （テトラヒドロ一 3—メチレン一 2—フラノンー4 (S) 一プチノレー5 (R) —ィル） メチルー 9 , 1 0—セコプレダ ナー 5 (Z) , 7 (E) , 10 (1 9) —トリェンー 1 ， 3 β-ジォーノレ (化合物 No. _806 d) の製造
Figure imgf000121_0001
(l /2a/3 /23R/24S) 実施例 1 9 (5) で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R2c = Bu、 4 S/5R) 3 Omg (1 05 μηιο 1 ) とィ匕合物 (7) (R3 = TB S、 R6 =— (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 j3) 57mg (105 μπιο 1) を用レ、て、 実施例 14 (2-a) と同様な反応を行レヽ、 ィ匕合物 N o. 806 dを 1 6 mg得た。 収率 40%。
1 R (CDCIs) δ： 0.54 (s, 3 H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.20-1.85 (m, 23 H), 1.90-2.50 (m, 5 H), 2.24 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 1 H), 2,54 (m, 1 H), 2.65 (dd, J = 13.2, 4.2 Hz, 1 H), 2.82 1 H), 3.63-3.73 (m, 2 H), 3.88 (ddd, J = 8.4, 8.4, 4.2 Hz, 1 H), 4.26 (ddd, J = 10.8, 4.8, 1.8 Hz, 1 H) 4,36 (br d, J = 2.7 Hz, 1 H), 4.97 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.26 (d， J = 1.5 Hz, 1 H), 5.57 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.37 (d, ϋ = 11.2 Hz, 1 H).
IMS m/z 540 (W), 522, 504
HRMS calcd for C34¾05540.38515, found 540.3815 麵例 37]
2 a- (3—ヒドロキシプロピル） -20 (R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノン一 4 (R) —イソプチルー 5 (R) 一ィル） メチルー 9, 10—セコプ レグナ一5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェン一1 α, 3 —ジォ一ノレ （化 合物 N o. 807 a) の製造
Figure imgf000122_0001
実施例 20 (1) で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R 2c= i— Bu、 4R/5R) 19mg (45 mo 1) と化合物 (7) (R3 = TB S、 R6 =— (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 j3) 37mg (68 μπιο 1).を 用いて、 実施例 14 (2-a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 N o. 807 aを 12m g得た。 収率 49%。
(CDCI3) δ： 0.55 (s, 3 Η), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz,
3 H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.08 (ddd, J = 13.9, 10.9, 1.6 Hz, 1 H), 1.20- 2.10 On, 24 H)， 2.25 (dd， J = 13.3， 8.8 Hz, 1 H), 2.66 (dd, J = 13.3, 4.2 Hz, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 3.65-3.75 On, 2 H), 3.90 (ddd, J = 8.1, 8.1, 4.2 Hz, 1 H), 4.38 (br d, J = 2.7 Hz, 1 H)， 4.66 (ddd, J = 11.5, 7,0, 1.4 Hz, 1 H), 4.98 (d, I = 2.0 Hz, 1 H), 5.27 (c!, J =1.5 Hz, 1 H), 5.48 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 5.99 (d, ,！ = 11.2 Hz, 1 H)， 6.20 (d, J =2„β Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1
H).
LR S m/z 540 m, 522, 504
HRMS calcd for
Figure imgf000122_0002
540.3815, found 540.3818 [実施例 38]
2 a- ( 3—ヒドロキシプロピノレ) 20 (R) — （テ小ラヒドロ一 3—メチレン一
2—フラノン一 4 (S) 一イソブチルー 5 (S) 一ィル） メチル一9, 10—セコプ レグナ 5 (Z) , 7 (E) ， 10 (19) —トリェンー l a, 3j3—ジオール （化 合物 No. _807 b) の製造
Figure imgf000123_0001
(1a/2a/3p/23S/24S) 実施例 20 (1) で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2—1) 、 Y=B r、 R 2c= i— Bu、 4 S/5 S) 2 Omg (47 ηιο 1) と化合物 (7) (R3 = TB S、 R6 =— (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 j3) 38mg (70 μπιο 1 ) を 用いて、 実施例 14 (2— a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 807 bを 15m g得た。 収率 59%。.
1 R (CDCg δ： 0.55 (s, 3 Η), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.20-2.08 (hi, 23 H), 2.10-2.40 ¼ 2 H), 2.25 (dd, J = 13.1, 8.2 Hz, 1 H), 2.65 (dd, J = 13.1, 4.4 Hz, 1 H)， 2.82 1 H), 3.02 1 H), 3.62-3.75 dn, 2 H), 3.88 (ddd, J = 8.1, 8.1, 43 Hz, 1 H), 4.37 (br d, J = 2.9 Hz, 1 H), 4.58 (ddd, J = 8.1, 6,3' 4,5 Hz, 1 H), 4.99 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
LRMS m/z 540 (If), 522, 504
HRMS calcd for G^2Q5540.3814, found 540.3813 [実施例 39]
2 a- (3—ヒドロキシプロピノレ） -20 (R) 一 （テトラヒドロ _ 3—メチレン一 2—フラノンー 4 (R) —イソブチルー 5 (S) 一ィル）メチルー 9, 10—セコプ レグナ一 5一（Z) , 7 _(Ε) , 10 _(1_9) 一トリェン 1 α,—3 —ジ^ル （化 合物 Ν ο . _807 c ) の製造
(
Figure imgf000124_0001
(1a/2a/3p/23S/24R) 実施例 21 (4) で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R2c= i— Bu、 4R/5 S) 2 lmg (50/zmo l) と化合物 （7)' (R3 = T BS、 R6 =— CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 j3) 4 Omg (74μπιο 1) を用レ、て、 実施例 14 (2— a) と同様な反応を行レヽ、 化合物 N o. 807 cを 15 mg得た。 収率 57%。
1H-NMR (CDCI3) δ： 0.55 (s， 3 H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.06 (d， J = 6.1 Hz, 3 H), 1.15-2.10 (jn, 23 H), 2.18-2.40 (m, 2 H), 2.25 (dd, J = 12,9, 8.5 Hz, 1 H), 2.60-2.72 (ni, 2 H), 2.82 (m, 1 H), 3.62-3.75 (m, 2 H), 3,88 (ddd, J = 8.1， 8.1, 4.3 Hz, 1 H), 4.20 (hi, 1 H), 4.37 (br d， J = 2.7 Hz, 1 H), 4.98 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.27 (cl, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.57 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.39 (d， J =11.2 Hz, 1 H)。
隱 ΙΪΙ/Ζ 540 (W), 522, 504
HRMS calcd for 540.3815, found 540.3816 [実施例 40]
2 a- (3—ヒドロキシプロピル） 一 20 (R) 一 （テトラヒドロ一 3—メチレン一
2—フラノ:ン _4 (S) ーィソプチノレー 5 (R) ーィノレ） メチノレー 9, 10- -セコプ レグナ一 5 (Z) ， 7 (E) ， 10 (19) 一トリェンー 1ひ， 3 β—ジ ール （ィ匕 合物 No. 807 d) の製造
Figure imgf000125_0001
3α/4α/5β) 7 Ν 807d
H 1
z (1a/2a/3B/23R/24S) i，l
H 6
実施例 22 (5) で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2—1) 、 Y=B r、 R2c= i _Bu、 4S/5R) 18mg (42μιηο 1) とィ匕合物 （7) (R3 = T BS、 R6 = - (CH2) 3OTB S、 3 a/ a/5 β) 34mg (63 mo 1 ) を用レヽて、 実施例 14 ( 2— a ) と同様な反応を行レヽ、 ィ匕合物 N o. 807 dを 10 mg得た。 収率 44%。
1H-NMR (CDCI3) δ： 0.55 (s， 3 H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz,
3 H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.15-2.20 n, 25 H) 2.25 (dd, J = 13.1, 9.2 Hz, 1 H), 2.62 1 H), 2.66 (dd, J = 13.1, 4.1 Hz, 1 H) 2 83 1 H) , 3.65~3.75
(m, 2 H), 3.90 (ddd, J二 .9， 4.4 Hz, 1 H) 4. 24 (ddd, 8， 4.5, 1.9 Hz,
1 H), 4.37 (br d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.98 (d, J 5. 27 (d, 1.7 Hz, 1 H), 5.56 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 5.99 (d, J = 11 2 (d, J = 2. Hz, 1 H), 6„ 38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
LRMS 111/z 540 V), 522, 504
HRMS calcd for 034¾05540.3815, found 540.3814 [実施例 4 1]
2 α- (3—ヒドロキシプロポキシ） ー20 .(R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレン 一 2—フラノンー 5 (R) —ィノレ） メチルー 9, 1 0—セコプレダナ一 5 (Ζ) , 7 —(E) 1 0 (1 9) —トリェンー 1 3 ージオール （化合物 Ν ο. 1 1 0 1 a) の製造
Figure imgf000126_0001
3α/4α/5Ρ) No.1101a
(1a/2a/3p/23R) 文献既知の方法 （例えば国^^ WO 95ン33 71 6号明細 ） で得られる化合 物 （4) (Z= (2-1) Y B r R2d = R2e=H 5 R) 1 6mg (44 μ mo 1 ) および文献既知の方法 (例えば O r g. L e t t. 2卷、 26 1 9-26 22頁、 2000年） で得られるィ匕合物 (7) (R3 = TBS R6 =— O (CH2) 3OTBS 3 a/4 a/5 β) 36mg (6 5 /zmo 1 ) を用いて、 実施例 14 (2— a) と同様な SJ^を行い、 化合物 No. 1 1 01 aを 1 Omg得た。 収率 4 6%
1H- R (CDC g δ : 0.56 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.26-2.03 dm, 16H), 2.23 (dd, J = 9.0, 13.2 Hz, IH), 2.35 (br s 1H), 2.54 ¼ 2H), 2.61 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 13.2, 4.2 Hz, 1H), 2.81-2.84 (hi, IH), 3.03-3.09 (br dd, J = 7.6, 17.3 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 3.1, 7.2 Hz, 1H), 3.76-3.90 (m, 4H), 4.06¼ 1H), 4,44 (br s, 1H), 463-4.64 (m, 1H), 5.01 (br s, 1H), 5.39 (br s, 1H), 5.61 (br s, 1H), 6.01 (d, J = 11.0 Hz, 1H)， 6.22 (br s, 1H), 6.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H). 圆 S m/z 500 (if) 482, 464, 406, 390, 352
HRMS calcd for
Figure imgf000126_0002
500.3138, found 500,3134 [実施例 42]
2 a- (3—ヒドロキシプロポキシ） 一 20 (R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレン —2—フラノンー 5 (S) ーィノレ） メチル一9, 1 0—セコプレダナ一 5 (Z) , 7 (E) , 1 0 (1 9) 一トリェン _ 1ひ， 3 一ジォ一ノレ （ィ匕合物 No. 1 1 01 b) の製造
Figure imgf000127_0001
― —文難知の方法 （例えば国^^開 WO95Ζ33 716号明細書） で得られる化合 物 (4) (Ζ= (2- 1) 、 Y = B r、 R2d = R2e=H、 5 S) l lmg (29 μ mo 1) と化合物 (7) (R3 = TBS、 R6 =—〇 (CH2) 3OTB S、 3 a/4 a/5 β) 25mg (45 /^mo l ) を用いて、 実施例 14 (2— a) と同様な威 を行い、 ィ匕合物 N o. 1 10 1 bを 1 1 m g得た。 収率 73 %。
1H- MR (CDCI3) δ： 0.55 (s, 3 Η), 1.02 (d， J = 6.4 Hz, 3 H), 1.21-2.01 (m, 16 H), 2.17 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.24 (dd， J = 9.3, 13.0 Hz, 1 H), 2.47 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 2.54 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.56 ¼ 1 H), 2.69 (dd, J = 46， 13.0 Hz, 1 H), 2.81-2.84 k 1 H), 3.05 (dddd, J = 2.3, 2.6, 7.4， 16.9 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J = 3.5， 7.5 Hz, 1 H), 3.75-3.90 ¼ 4 H), 4.06 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 3.5, 3.5 Hz, 1 H), 4.59 (dddd, J = 7.4, 7.0， 7.0, 7.0 Hz, 1 H), 5.09 (br s, 1 H), 5.39 (br s, 1H), 5.62 (dd, J = 2.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 2.6, 2.7 Hz, 1 H), 6,42 (d, J = 11.4 Hz, 1H).
LRMS m/z 500 (T) 482, 464, 406, 380, 352
HRMS calcd for C^A 500.3138, found 500.3033 [実施例 43]
2 a- (3—ヒドロキシプロポキシ） 一 20 (R) - (テトラヒドロー 3—メチレン —2—フラノンー 4 (R) ーメ ノレー 5 (R) ーィノレ） メチル一9, 10—セコプレ グナ一 5 (Z) , 7 (E) ， 10 (19) —トリェンー 1 α， 3 /3—ジォーノレ （化合 物 No. —1 102 a) の製造
Figure imgf000128_0001
(1 /2 /3p/23R/24R) 実施例 1 1 (1) で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2-1) 、 Y = B r、 R 2c=Me、 4R/5R) 18mg (46,απιο 1) とィ匕合物 （7) , (R3 = TBS、 R6 =— O (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 ;3) 39mg ( 70 m o 1 ) を用 いて、 実施例 14 (2-a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 1:102 aを 12. lmg得た。 収率 51%。
1H-NMR (CDCI3) δ： 0.55 (s， 3 H), 0.99 (d， J = 6.6 Hz, 3 H), 1.06 (in, 1 H), 1.13 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.15-1.90 (m, 13 H), 1.93-2.05 (hi, 2 H), 2.23 (dd, J = 13.4, 9.2 Hz, 1 H), 2.40-2.75 3 H), 2.67 (dd, J = 13.4, 4.6 Hz, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 3.15 k 1 H), 3.37 (dd, J = 13, 3.0 Hz, 1 H), 3.54-3.90 4 H), 4.06 (ddd, J = 9.2, 7.3, 4.6 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 4.67 (ddd, J = 11.7, 7.7， 1.7 Hz, 1 H), 5.07 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.38 (br s, 1 H), 5.52 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 11.1 Hz, 1 H).
LRMS m/z 514 W), 496, 478, 420, 249
HRMS calcd for C31H4606514.3295, found 514.3304 [実施例 44]
2 a- (3—ヒドロキシプロポキシ） -20 (R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレン 一 2—フラノン一 4 (S) ーメチノレー 5 (S) 一ィル） メチル一9, 10—セコプレ グナー 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) 一トリェン一 1ひ， 3 —ジオール (化合 物 N o . 1 102b) の製造
Figure imgf000129_0001
3α/4οο/5β) No.1102b
(1a/2a/3p/23S/24S) 実施例 1 1 (1) で得られた化合物 (4 s yn) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R 2c=Meヽ 4 S/5 S) 19mg (49^mo 1) とィ匕合物 （7) (R3 = TBS、 R6 = -0 (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 j3) 4 lmg (73 ^mo 1) を用 いて、 実施例 14 (2— a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 1 102 bを 10. 3mg得た。 収率 41%。 -
'H-NMR (CDCI3) δ： 0.55 (s, 3 Η), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.12 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.20-1.75 ¼ 11 H), 1.80-2.05 (m, 5 H), 2.23 (dd, J二 13.4, 9.0 Hz, 1 H), 2.57 (br s, 3 H), 2.67 (dd, J = 13.4, 4.6 Hz, 1 H), 2.82 (n 1 H), 3.10 (m, 1 H), 3.37 (dd, J = 13, 3.0 Hz, 1 H), 3.75-3.93 4 H), 4.05 (ddd, J = 9.0, 7.3, 4.6 Hz, 1 H), 4.43 (br d, J = 3.0 Hz, 1 H), 4.58 (dt， J = 5.9, 7.2 Hz, 1 H), 5.08 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.53 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 11.2 Hz, 1 W, 6.18 (cl, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
IMS m/z 514 (If), 496, 478, 420, 249
HRMS calcd for G31H4S06514.3294, found 514.3298 [実施例 45] '
2 a- (3—ヒドロキシプロポキシ） 一 20 (R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレン —2—フラノン一 4 (R) ーメチ /レー 5 (S) ーィノレ） メチルー 9, 10—セコプレ ダナ一 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェ―ン _1 α， 3 θ—、;^ォーノレ （化合 物 Ν ο 1 102 c ) の製造
(
Figure imgf000130_0001
(1a/2a/3p/23S/24R) 実施例 12 (4) で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2-1) 、 Y = B r、 R2c=Me、 4R/5 S) 17mg (44 μηαο 1) とィ匕合物 （7) (R3 = TBS、 R6 = -0 (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 j3) 37mg (66 / mo l) を用 いて、 実施例 14 (2— a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 1 102 cを 12. lmg得た。 収率 54%。
1H- R (CDCI3) δ： 0.55 (s, 3 H), 1.05 (d, J = 6· 1 Hz, 3 H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.15-1.75 η, 12 ), 1.80-2.05 k 5 H), 2.23 (dd, J = 13.7, 9.2 Hz, 1 H), 2. 0-2.75 3 H), 2.67 (dd, J = 13.7, 4.7 Hz, 1 H), 2.82 (n 1 H), 3.37 (dd, J = 7.4, 3.3 Hz, 1 H), 3.75-3.93 k 4 H), 4.00-4.10 (m, 2 H), 4.44 (d, J =3.3 Hz, 1 H), 5.08 (d, J = 1.5 Hz, 1 H)， 5.38 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.53 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 11.2 Hz, 1 H)， 6.22 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
LP* m/z 514 (If), 476, 478, 420, 402
HRMS calcd for C31H,60651 3294, found 514.3286 [実施例 46]
2 a- (3—ヒドロキシプロポキシ） -20 (R) 一 （テトラヒ ドロ一 3—メチレン —2—フラノン一 4 (S) ーメチルー 5 (R) 一ィル） メチノレー 9, 10—セコプレ グナ _5 (Z) , 7 (Έ) , 10 (1 9) —トリェンー 1 α， 3 β—ジォーノレ （化合 物 No 1 1 02 d) の製造
Figure imgf000131_0001
3α/4α/5β) No.1102d
(1a/2a/3 /23R/24S) 実施例 1 3 (5) で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R2c=Me、 4 S/5R) 1 lmg (26 μϊαο 1 ) とィ匕合物 （7) (R3 = TB Sヽ R6 =— O (CH2) 3OTB S、 3 a/4 a/5 j3) 24mg (42 μπιο 1) を用 いて、 実施例 14 (2— a) と同様な反応を行レヽ、 化合物 No. 1 1 02 dを 7. 6 mg得た。 収率 52%。 . '
1H-N R (CDCI3) δ： 0.56 (s, 3 Η), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.20-1.90 ¼ 14 H), 1.93-2.05 (jn, 2 H), 2.23 (dd, J = 13.4, 9.3 Hz, 1 H), 2.35-2.70 k 4 H), 2.68 (dd, J = 13.4, 4.5 Hz, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 3.37 (dd, J = 7.5, 3.2 Hz, 1 H)， 3.73-3.93 4 H), 4.0O .13 (m, 2 H), 4.44 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 5.68 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.38 (d, J= 1.7 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 11.1 Hz, 1 H).
LRMS m/z 514 (if), 497, 496, 478, 420, 402, 249
HRMS calcd for C31H460651 3294, found 514.3297
J 1 [実施例 47]
一一 s
2ひ一 （3—ヒドロキシプロポキシ） 一 20 (R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレン ー2— 7フラノン一 4 (R) —ェチノレー 5 (R) —ィル） メチル一9， 1 0—セコプレ ダナー5 (Ζ) , 7 (Ε) ， 10 (1 9) — トリェンー 1 ひ， 3 ]3—ジォ一/レ （化合 物 No.—1 103 a) の製造
Figure imgf000132_0001
(1a/2a/3 /23R/24R) 実施例 14 (1) で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R 2c = E t、 4R/5R) 1 3mg (33 /imo 1 ) とィ匕合物 （7) (R3 = TB S、 R6 = -0 (CH2) 3OTBS、 3 a/ a/5 β) 27mg (49 μταο 1 ) を用 いて、 実施例 14 (2-a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 1 1 03 aを 1 Om g得た。 収率 58%。
1H-NMR (CDCI3) δ： 0.55 (s, 3 Η), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.12 (ddd, J = 14.1, 10.7, 1.7 Hz, 1 H), 1.22-1.89 (m, 15 H), 1.97 (dd, J = 12.1, 7.1 Hz, 1 H), 2.02 (br d, J = 12.4 Hz, 1 H)， 2.23 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 1
H), 2.51 (br 3 H), 2.68 (dd, J = 13.6, 4.5 Hz, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 2.87 ¼ 1 H), 3.37 (dd J = 7.4, 3.3 Hz, 1 HH)), 3.77 (m, 1 H), 3.80-3.85 (m, 2 H), 4.06 (m, 1 H), 4. J = 3, 0 Hz H), 4.66 (ddd, J二 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 5.08 (d，
11.3 Hz,
Figure imgf000132_0002
LRMS m/z 528 « 510, 492， 466, 434, 419, 265, 249
HRMS calcd for C32H4806528.3451, found 528.3451 [実施例 48]
2 α- (3—ヒドロキシプロボキシ） -20 (R) - (テトラヒドロー 3—メチレン —2—フラノン一 4 (S) —ェチルー 5 (S) 一ィル） メチル _9 10—セコプレ ダナ _5 (Ζ)」 7 (Ε) 1 0 (1 9) —トリェンー 1 α, 3 一ジォーノレ （化合 物 No.一 1 1 03 b)—の製造
Figure imgf000133_0001
3α/4α/5β) No.1103b
(1a/2a/3 /23S/24S) 実施例 14 (1) で得られた化合物 (4 s n) (Z= (2- 1) Y=B r R 2c = E t 4 S/5 S) 27mg (68 zmo 1 ) とィ匕合物 （7) (R3 = TB S R6 =— O (CH2) 3OTB S 3 a/4 a/5 β) 57mg (1 02 μπιο 1) を 用レ、て、 実施例 14 .(2 -a) と同様な反応を行！/、、 化合物 N o. 1 1 03 bを 22 m.g得た。 収率 6 1%
1H- MR (CDCI3) δ 0.55 (s, 3 Η), 0.94 ft, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.24-2.01 18 H), 2.23 (dd, J = 13.2, 9.0 Hz, 1 H), 2.64-2.83 k 6 H), 3.37 (dd, J = 7.4, 3.3 Hz, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.80-3.83 (m, 2 H), 3.87 (m, 1 H) 4.04 (m, 1 H), 4.44 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 5.08 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.38 (d, J 1.3 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
LRMS m/z 528 ΦΓ) 510, 492 466, m, 419, 265, 249
HRMS calcd for G32 06528.3451, found 528.3453 [実施例 49]
2 α- (3—ヒドロキシプロポキシ） 一 20 (R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレン —2—フラノンー4 (R) —ェチルー 5 (S) —ィノレ） メチルー 9, 10—セコプレ ダナ一 5 (Ζ) , 7 (Ε) , 10 (19) 一トリェン一 1ひ， 3 /3—ジォーノレ （化合 物 N o. 1103 c) _の製造 1
Figure imgf000134_0001
(1a/2a/3p/23S/24R) 実施例 15 (5) で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R2c = E t：、 4R/5 S) 2 lmg (53 ^mo 1) と化合物 (7) (R3 = TBSヽ R6=-0 (CH2) 3OTBS、 3 « 4 a/5 β) 44mg (80 μηιο 1) を用 いて、 実施例 14 (2-a) と同様な Hi ^を行い、 ィ匕合物 No. 1103 cを 19m g得た。 収率, 68%。
1H-MWR (400 MHz, CDGI3) δ： 0.55 (s， 3 H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 1.14-1.71 (m, 13 H), 1.84-1.92 (jn, 3 H), 1.98-2.00 (m, 2 H), 2.23 (dd, J = 13.1, 9.2 Hz, 1 H), 2.53-2.83 (hi, 6 H), 3.37 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1 H), 3.74-3.90 ¼ 4 H), 4.05 ¼ 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.44 (d， J = 2.9 Hz, 1 H), 5.08 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.38 (br s, 1 H), 5.59 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.40 (d, J二 11.2 Hz, 1 H).
LRMS m/z 528 » 510, 492, 466, 434, 419, 265, 249
HRMS calcd for 03 ή806528.3^51, found 528.3451 [実施例 50]
2 a- (3—ヒドロキシプロボキシ） -20 (R) 一 （テトラヒドロ一 3—メチレン 一 2—フラノン一 4 (S) ーェチノレー 5 (R) ーィノレ） メチル一9， 10—セコプレ グナー 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェンー l a, 3 3—ジオール （化合 物 No. —1 103 d) の製造
Figure imgf000135_0001
3α/4α/5β) No.1103d
(1a/2a/3 /23R/24S) 実施例 1 6 (5) で得られた化合物 (4 a 11 t i) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R2c = E t、 4 S/5R) 32mg (81 / mo l) と化合物 (7) (R3 = TBS、 R6 =— O (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 β) 68mg (1 21 μιηο 1 ) を 用いて、 実施例 14 (2— a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 1 103 dを 26 mg得た。 収率 61%。 '
1議 R (CDCg δ： 0.55 (s， 3 H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.05 (d， J = 6.1 Hz, 3 H), 1.14-1.71 dn, 13 H), 1.84-1.92 3 H), 1.98-2.00 2 H)， 2.23 (dd, J = 13.1, 9.2 Hz, 1 H), 2.53-2.83 (m, 6 H), 3.37 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1 H), 3.74- 3.90 On, 4 H), 4.05 (m, 1 H), 4.26 ¼ 1 H), 4.44 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 5,08 (d, J = 2,0 Hz， 1 H), 5.38 (br s， 1 H), 5.59 (d, J = 2.3 Hz， 1 H)， 6.00 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
LRMS m/z 528 (M+) 510, 492, 466, 434, 419, 265, 249
HP1S calcd for C32H,806528.3451, found 528,3451 [実施例 5 1]
2 a- (3—ヒドロキシプロポキシ） -20 (R) ― (テトラヒ'ドロー 3—メチレン —2—フラノン一 4 (R) —プチルー 5 (R) 一ィル） メチル一9, 10—セコプレ グ、ナ一 5 (Z) , 7 (E) ， 10 (19) —トリェン一1 α， 3 —ジオール （化合 物 N o. 1 106 a) の製造
Figure imgf000136_0001
実施例 17 (1) で得られた化合物 （4 s yn) (Z= (2—1) 、 Y=B r、 R 2c = Bu、 4R/5R) 6 Omg (142 μτηο 1) と化合物 (7) (R3 = TBS、 R6 =— O (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 j3) 1 18mg ( 213 μ m o 1 ) を用いて、 実施例 14 (2-a) と同様な Si^を行い、 ィ匕合物 No. 1 106 aを 4 5mg得た。 収率 57 %。 '
^MR (CDCI3) δ： 0.56 (s, 3 Η), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.11 (ddd, J = 13.7, 11.0, 1.2 Hz, 1 H), 120-2.08 (jn, 21 H)， 2.23 (dd, J = 13.4, 9,0 Hz, 1 H), 2,67 (dd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1 H), 2.72-2, 90 (m, 4 H), 2.96 ¼ 1 H), 3.37 (dd, J = 7,3, 3.2 Hz, 1 H), 3.70-3.95 (m, 4 H), 4.05 (jn, 1 H), 4.45 (br s, 1 H), 4.65 (ddd, J = 10.4, 7.2' 1.1 Hz, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.51 (d, J = 2.3 H∑, 1 H), 6.10 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 8.21 (d， J = 2.3 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 11. 2 Hz, 1 H).
LP« m/z 556 (If), 538, 520, 462, 稱
HRMS calcd for C4H¾06556.3764, found 556.3762 [実施例 52]
2 a- (3—ヒ ドロキシプロポキシ） -20 (R) 一 （テトラヒドロ一 3—メチレン ー2—フラノンー 4 (S) —プチル一 5 (S) 一ィル） メチル一9, 1 0—セコプレ グナ _5」Ζ) , 7 (E) , 10 (19) 一トリェンー 1 CK, 3 一ジオール (化合 物 No. 1 1 06 b)—の製造
Figure imgf000137_0001
(1a/2a/3 /23S/24S)
: £ £ 71，
実施例 1 7 (1) で得られた化合物 (4 s yn) (Z= (2- 1) 、 Y=B r、 R 2c = Bu、 4 S/5 S) 42mg (1 00 μτηο 1) と化合物 (7) (R3 = TB S、 R6=-0 (CH2) 3OTB S、 3 a/4 a/5 β) 84mg (1 50 ^mo 1 ) を 用いて、 実施例 14 ( 2— a ) と同様な反応を行 ヽ、 ィ匕合物 N o. 1 106 bを 3 1 mg得た。.収率 56%。
1H- MR (CDCI3) δ： 0.55 (s, 3 Η), 0.92 (t, J =7.0 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3
H) 1 H) 2 i8 (dd, J = 13.4, 4. (m, H) 3.37
3. 4.7 Hz, 1 H) , 4.44 (br d 5.09 (d, J = 2.0 Hz, 1
Figure imgf000137_0002
6.01 (d， J = 11.2 Hz,
H) 6.19 (d, J = 1.8 Hz, H), 6.41 (d, J = 1 Hz, H)
LR1S m/z 556 (T), 538， 520, 462, m
MS calccl for G3^e 556.3764, found 556.3769 [実施例 53]
2 a- (3—ヒドロキシプロポキシ） -20 (R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレン —2—フラノンー 4 (R) 一プチノレ一 5 (S) 一ィル） メチル一9， 10—セコプレ グナ一 5 (Z) , 7 (E) , 1 0 (1 9) —トリェンー 1 ， 3 —ジォーノレ （化合 物 N o. 1 1 06 c) の製造
Figure imgf000138_0001
(1a/2a/3p/23S/24R) 実施例 1 8 (5) で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R2c = Bu、 4R/5 S) 3 9mg (92 / mo l ) と化合物 （7) (R3 = TB Sヽ R6 =— O (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 β) 77mg (1 38 ΐηο 1) を 用いて、 実施例 14 (2-a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 1 1 06 cを 26 mg得た。 収率 51%
1H- R (GDCI3) δ： 0.55 (s, 3 H), 0.92 (t, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 5.4 Hz,
3 H), 1.15-2.05 (n, 22 H), 2.24 3.2, 9.3 Hz, 1 H), 2.40-； L78 k 4 H), 2.68 (dd, 3.38 (dd, J = 7· 5, 2.8 Hz, 1 H),
3.73-3.93 4.44 ' 5.51 (s， 1 H),
5.38 (s， 1
Figure imgf000138_0002
H), 5.58 (br d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.01 (d, J 1 H), 6.26 (br d. J = 1.6 Hz. 1 H). 6.41 (d. J = 11.1 Hz, 1 H).
圆 m/z 556 (WT), 538, 520, 462, 444
H MS calcd for C34¾06556.3764, found 556.3768 [実施例 54] , ·
2 α- (3—ヒ ドロキシプロポキシ） 一 20 (R) - (テトラヒドロー 3—メチレン —2—フラノンー 4 (S) ーブチノレー 5 (R) 一ィル） メチノレー 9， 10—セコプレ グナー 5 (Ζ) , 7 (Ε) ， 10 (19) —トリェン— 1ひ， 3 ]3ージォール_^合 物 No. 1 106 d)—の製造
Figure imgf000139_0001
実施例 19 (5) で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2—1) 、 Y=B r、 R2c = Bu、 4 S/5R) 39mg (92 μηιο 1) とィ匕合物 (7) (R3 = TBS. R6 = -0 (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 β) 77mg (138 μχαο 1 ) を 用レ、て、 実施例 14 (2-a) と同様な反応を行レ、、 ィ匕合物 N o. 1 106 dを 23 mg得た。 収率 44%。
1H- MR (CDCI3) δ： 0.56 (s， 3 H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.20-1.90 ¼ 20 H), 1.92-2.08 ¼ 2 H), 2.23 (dd, J = 13.4, 9.0 Hz, 1 H),
2.50-2.78 (hi, 4 H), 2.68 (dd, J = 13 4, 4.6 Hz, H), 2.83 On, 1 H) 3.37 (dd J
= 7.5, 3.2 Hz, 1 H), 3.73—3.95 (m, 4 H), 4.06 (ddd J = 9.0 5, 4.6 Hz, 1 H K),
4.27 (ddd, J = 10.8, 4.8, 2.0 Hz, 1 H), 4.45 (br d， = 2.4 Hz, 1 H), 5.08 (： dd, J
= 1.7 Hz, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 5.57 (d, J = 2.2 Hz, H), 6.01 (d, J = 11.1 Hz, H), 6.25 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 11.1 Hz, 1 H).
圆 m/z 556 (If), 538, 520, 462, 444
圆 S calcd for 034 06556.3764, found 556.3757 [実施例 5 5] .
2 a- (3—ヒドロキシプロポキシ） 一20 (R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレン .' 一 2_フラノン一 4 (R) —イソブチルー 5 (R) 一ィル） メチルー 9, 1 0—セコ プレダナー 5 (Z) , 7 (E) , 1 0 (1 9)— —トリェン一 1 α, 3 β——ジォール
(化合物 N o. 1 107 a) の製造
Figure imgf000140_0001
(la/2a/3p/23R/24R) 実施例 20 (1) で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R 2c= i— Bu、 4R/5R) 1 8mg (43 ^mo 1 ) と化合物 （7) (R3 = TB S、 R6 = -0 (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 j3) 34mg (64 μιταο 1) を用レ、て、 実施例 14 ( 2— a ) と HI様な反応を行レヽ、 ィ匕合物 N o. 1 1 07 aを 1 lmg得た。 収率 47%。
IR (CDGI3) δ： 0.56 (s, 3 Η), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz,
3 H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.08 (ddd， J = 14.2, 10.7, 1.8 Hz, 1 H), 1.18- 1.92 (m, 16 H) , 1.93-2.08 (hi, 2 H), 2.23 (dd, J = 13.4, 8.9 Hz, 1 H), 2.40- 75
(sn, 3 H), 2.68 (dd, J = 13.4, 4.5 Hz, 1 H)， 2.83 ¼ 1 H)， 3.08 n, 1 H), 3.37 (dd, J = 7.4, 3.3 Hz, 1 H), 3.73-3. 3 (in, 4 H), 4.06 (ddd, J = 8.1, 7.4, 4, 4 Hz, 1 H), 4.45 d, J = 2· 7 Hz, 1 H), 4.66 (ddd, J = 11.5, 7.1, 1.5 Hz, 1 H), 5.08 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.39 (br s, 1 H), 5.48 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.01 (d, J二 11.2 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
LRMS m/z 556 (W), 538, 520, 462, 408
HRMS calcd for 0 β6556.3764, found 556.3768 [実施例 56] '
2 a- (3—ヒドロキシプ ポキシ） -20 (R) - (テトラヒドロー 3—メチレン ー2—フラノン一 4 (S) 一イソブチルー 5 (S) 一ィル） メチルー 9， 10—セコ プレグナ一 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェンー 1 α, 35—ジォール (化合物 Ν ο. 1 107 b)—の製造
Figure imgf000141_0001
No.1107b
(1a/2a/3p/23S/24S) 実施例 20 (1) で得られた化合物 (4 s yn) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R 2c= i— Bu、 4 S/5 S) 22mg (51 μηιο 1) と化合物 (7) (R3 = TB S、 R6 = -0 (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 j3) 43mg (77 μηιο 1 ) を用レヽて、 実施例 14 ( 2— a ) と同様な反応を行 ヽ、 化合物 N o. 1 107 bを 1 6mg得た。 収率 56%。 '
1H- MR (CDCI3) δ： 0.55 (s, 3 Η), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.19-2.05 On, 19 H), 2.23 (dd, J = 13.3, 9.3 Hz, 1 H)， 2.67 (dd, J = 13.3, 4.4 Hz, 1 H), 2.73 (br s, 3 H), 2.83 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 3.37 (dd, J = 7.9， 3.1 Hz, 1 H), 3.73-3,93 (ni, 4 H), 4.05 (ddd, J = 7.9, 7.9, 4.5 Hz, 1 H), 4.45 (br d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.58 (ddd, J = 8.5， 6.5, 4.1 Hz, 1 H), 5.09 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.38 (br s, 1 H), 5.48 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.01 (d， J = 11,2 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 11.2 Hz, 1 H) LRMS m/z 556 538, 520, 462, 444, 408, 393, 249
HRMS calcd for 034¾06556.3764, found 556.3762 [実施例 5 7] '
2 a- (3—ヒドロキシプロポキシ） 一 20 (R) ― (テトラヒドロー 3—メチレン 一 2—フラノン一 4 (R) 一イソプチルー 5 (S) ーィノレ） メチル一9, 10—セコ プレダナー 5 (Z) , 7 (E) , 1 0 (1 9) —トリェン一 1 α, 3 —ジオール (化合物 N o. 1 1 07 c)一の製造
Figure imgf000142_0001
(1a/2a/3p/23S724R) 実施例 2 1 (4) で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R2c= i— Bu、 4R/5 S) 1 9mg (44 mo l ) と化合物 （7) (R3 = T B S、 R6 = -0 (CH2) 3OTB S、 3 a/4 a/5 β) 37mg (6 7 μτηο 1 ) を用いて、 実施例 1 ,4 '(2-a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 1 1 07 c を 1 lmg得た。 収率 43%
1 R (CDCIa) δ： 0.55 (s, 3 Η), 0.95 (d， J = 6.4 Hz, 3 H), 0.96 (d， J = 6.6 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 1.10-1.75 (hi, 14 H), 1.82-1.93 (hi, 3 H), 1.95- 2.05 (m, 2 H), 2.24 (dd, J = 13.1, 9.4 Hz, 1 H), 2.30-2.70 (m, 4 H), 2.68 (d— d, J = 13.1, 4.2 Hz, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 3.38 (dd, J = 7.6' 3.2 Hz, 1 H), 3.73-3.93 (m, 4 H), 4.05 (ddd, J = 8.7, 7.6, 4.5 Hz, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.44 (br d, J = 3.2 Hz, 1 H), 5.09 (d， J： 1.5 Hz, 1 H), 5.38 (d， J = 1.5 Hz, 1 H), 5.57 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.13 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
LRMS m/z 556 (IT), 538, 520, 462, 444, 棚， 393, 249 ' HRMS calcd for 556.3764, found 556.3770 [実施例 58]
2 a- (3—ヒドロキシプロポキシ） 一20 (R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレン 一 2—フラノンー 4 (S) 一イソプチル _5 (R) ーィノレ) メチル _ 9， 10—セコ プレダナー 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェン一 l a, 3 /3—ジオール (化合物 No. _1 107 d) の製造
Figure imgf000143_0001
(1a/2a/3p/23R/24S) 実施例 22 (5) で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R2c= i一 Bu、 4 S/5R) l Omg (22 μπιο 1 ) とィ匕合物 (7) (R3 = T BS、 R6=-0 (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 j3) 19mg (34 //mo 1) を用いて、 実施例 14 (2— a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 1 107 d を 6mg得た。 収率 50%
R (GDGI3) δ： 0.56 (s, 3 Η), 0.95 (d， J = 6.6 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz,
3 H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.20-1.90 (jn, 17 H), 1.93-2.06 (jn, 2 H), 2.23 (dd, J = 13.6, 8.7 Hz, 1 H), 2.30-2.73 ¼ 3 H), 2.62 k 1 H), 2.68 (dd， J =
13.6, 4.4 Hz, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 3.37 (dd, J = 7.5, 3.2 Hz, 1 H), 3.75-3.92 (m，
4 H), 4.06 (ddd, J = 8.6, 7.5, 3.2 Hz, 1 H), 4.24 (ddd, J = 11.0, 4.8, 2.1 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 5.08 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.39 (s， 1 H), 5.56 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6.01 (d， J = 11.4 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)， 6.41 (d, J = 11,4 Hz, 1 H).
LRMS m/z 556 m, 538, 520, 462, 444, 408, 393, 249
HRMS calcd for 0^206556.3764, found 556.3765 [実施例 59]
20 (R) 一 （テトラヒド ύ一 3—メチレン一 2—フ i ϊ厂ノー 4 (R) 一フエ二ルー
5 (R) —ィル） メチル -9, 10—セコプレダナー 5 (Z) , 7 (E) , 10 (1
9) 一トリェンー 1 ， 3 ]3—ジオール （化合物 No. 109 a) および 20 (R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノン一 4 (S) 一フエ二ルー 5 (S) 一 ィル） メチル _9， 10- -セコプレダナー 5 (Ζ)' , 7 (E) , 10 (19) ートリエ ンー 1ひ， _3 β_—ジォーノレ （化合物 No. _109 b) の製造
Figure imgf000144_0001
No.109a No.109b
(1a/3 /23R/24R) (1a/3 /23S/24S)
(1) 文献既知の方法 （例えば国^^開 WO 95Z337； 6号明細書） で得られる ィ匕合物 (2) (Z= (2-1) 、 Y=Br) 3 Omg (0. 101 mm o 丄 ) を ffilヽ て、 実施例 11 (1) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y = Br、 R2c = Ph、 4R/5R) を 513mg (収率 49%) およ I 匕合物
(4 s.y η) (Ζ= (2-1) 、 Y = Br、 R2c = Ph、 4 S/5 S) を 486m g (収率 47%) 得た。 ただし、 実施例 11 (1) における化合物 (3) (R2c = M e、 R 7 =M e ) に替えて、 参考例 9と同様にしてェチル ァクリレートの替わり .にメチル アタリレートを用いて得られる化合物 (3) (R2o = Ph, R7=Me) を用いた。 '
ィ匕合物 (4 s y n) (Z= (2-1) 、 Y = Br、 R2c = Ph、 4R/5R) ： [ひ]。23 +266.7 (c 1.08, CHCI3)
1H- R (CDCQ δ： 0.54 (s， 3 H), 0.61 (ddd, J = 2.0, 10,7, 14.6 Hz, 1 H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.09 (dddd, J = 9.6, 9.6, 9.6, 9.6 Hz, 1 H), 1.14-1.26 (m, 2 H), 1.34 (ddd, J = 2, 3, 12.0, 14.4 Hz, 1 H), 1.37-1.45 ¼ 2 H), 1.53 (jn, 1 H), 1.59- 1.65 (m, 3 H), 1.70 ¼ 1 H), 1.87 (ddd, J = 1.6, 6.8, 12.3 Hz, 1 H), 1.95 (br d, J二 12.4 Hz, 1 H), 2,85 On, 1 H), 4.36 (ddd, J = 8.0, 2.6, 2.6 Hz, 1 H), 4.86 (ddd, J = 2.2, 8,0, 11.8 Hz, 1 H), 5.615 (s, 1 H), 5.617 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.11-7.13 k 2 H), 7.30 (tt, J = 1.7, 7.3 Hz, 1 H), 135 br t 7= 7.3 Hz, 2H). - 5 J 一 13C-N R (CDCI3) δ： 11.8, 18.3, 21.9, 22.4, 27.4, 30.9, 32,6, 39.0， 39.8, 45.5,
:
49.6, 55.8, 56.0, 88.8， 97.6, 124.3, 127.7, 128.7 (2 C), 129.0 6 S s (2 G), 137.6, 139.0, 144.8, 170.4.
LRMS m/z 442 (T), 363, 201, 175, 147 3
HRKIS calcd for G^O^Br 442.1507, found 442.1506 I z，
ィ匕合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y=Br、 R2c = Ph、 4 S/5 S))111 1：
[ひ] D 24 - 24.8 (c 0.69, CHCI3)
1H- MR (CDCI3) δ： 0.38 (s, 3 H), 0.52 1 H), 0.97 (d,
1.28 (m, 5 H), 1.36-1.42 (hi, 2 H), 1.48-1.55 2 H), 1
(ddd,
426
5.58
Figure imgf000145_0001
1 H), 7.12-7.13 (m, 2 H), 7.29 (tt, J = 1.7, 7.3 Hz, 1 H), 7.33 (br t, J = 7.3 Hz,
2 H).
13G-MR (CDC 13) 5 : 11.7, 19.1, 21.8, 22.4, 26.6, 30. , 33.1, 37.5, 39.7, 45.4, 49.6， 55.6, 55.8, 80.3, 97.5, 124.2, 127.7， 128.7 (2 C), 129.0 (2 C), 138.4, 139.8, 144.9, 17.0.5.
LRMS m/z 442 (W), 363, 201, 175, 147
瞧 calcd for C25¾102 79Br 442.1507, found 442.1499 (2— a) 上記で得られた化合物 (4 s y n) (Z== (2— 1) 、 Y = B r、 R2c = Ph、 4R/5R) I Sm'g (34 /zmo 1 ) とィ匕合物 （7) (R3 = TB S、 R 6=ZK素原子、 3 α/5 β) 1 9mg (51 μϊαπιο 1) を用いて、 実施例 14 (2 一 a ) と同様な反応を行レヽ、 ィ匕合物 N 0. 1 09 aを 8mg得た。 収率 47 %。
化合物 N o. 109 a :
[ひ]。28 +191· 6 (c 0.58, CHCI3)
(CDCIg) δ ·■ 0.52 (s, 3 Η), 0.61 (ddd, J = 2.0, 10.6, 14.6 Hz, 1 H), 0.92 (d， J = 6.6 Hz, 3 Hz), 1.09-1.15 (m, 2 H), 1.18-1.43 (m, 5 H), 1.47-1.70 6 H),
I.86-2.05 (jn, 4 H), 2.30 (dd, J = 6.6, 13.4 Hz, 1 H), 2.59 (dd, J = 3.4, 12.9 Hz, 1 H), 2.79 (dd, J = 3.9, 12.0 Hz, 1 H), 4.22 k 1H), 4.36 (ddd, J = 2.7, 2.7,
7.9 Hz, 1 H), 4.42 (ddd, J = 4.3, 4.3, 8.5 Hz, 1 H), 4,90 (ddd, J = 1.9, 7.9,
II.8 Hz, 1 H), 5.00 (br s, 1 H), 5.32 (br s, 1 H), 5.61 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 12.3 Hz, 1 H)， 6.35 (d， J = 12.3 Hz, 1 H), 6.46 (d， J = 2.7 Hz, 1 H), 7.11-7.13 2 H), 7.29-7.37 (jn, 3 H).
13G-W (CDGI3) δ： 12,0， 18.3, 22.1, 23.5, 27.4, 29.0, 32.7, 39.1, 40.4, 42.8,
45.2, 45.9, 49.7, 56.3, 56.8, 66.8, 70.7, 78.9, 111.7, 117.1, 124.3, 124.8, 127.7,
128.7 (20, 129.1 (2 C), 133.0, 137.6, 139,0, 142,8， Ί 47.6, 170.5. ―
LRMS m/z 502 (T), 484, 466, 451, 278, 251, 209
HRMS calcd for C^A 502.3083, found 502.3078
(2— b) 上記で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R2c 二 Ph、 4 S/5 S) 27mg (6 1 ^mo 1) とィ匕合物 (7) (R3 = TB S、 R 6=水素原子、 3 α/5 β) 34mg (92 μηίθ 1) を用いて、 実施例 14 (2_ a ) と同様な反応を行レヽ、 ィ匕合物 N o. 1 09 bを 1 8mg得た。 収率 59 %。
化合物 N o. 1 09 b :
[α 1B26 -35.5 (c 1.00, CHCI3)
'H-NMR (CDC 13) δ： 0.37 (s, 3 H), 0.52 (jn, 1 H), 0.96 (d, J = 5· 6 Hz, 3 H), 1.15- 1.35 (m, 7 H), 1.41 (dd, J = 7.0, 11.4 Hz, 1 H), 1.47-1.66 On, 6 H), 1.85-2.04 dn,
4 H), 2.30 (dd, J = 7.0' 13.3 Hz, 1 H), 2.59 (dd, J = 3.3, 13.3 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J = 3.8, 12.6 Hz, 1 H), 4.22 (in, 1 H), 4.26 (ddd, J = 2.2, 2.2， 7.2 Hz, 1 H), 4.23 (m' 1 H), 4,82 (ddd, J = 7.2, 7.2， 14.7 Hz, 1 H), 4.98 (s， 1 H), 5.32 (s, 1 H), 5.60 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.94 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.40 (d, 0 = 2.2 Hz, 1 H), 7.11-7.13 (m, 2 H)， 7. 9-7.36 (m, 3 H).
1¾-MR (GDC 13) δ： 11.9, 19.2, 22.1, 23.5, 26.8, 29.0, 33.3, 37.6, 40.4, 42.9,
45.3, 45.8, 49,7， 56.1, 56.6, 66.8, 70,9, 80.5, 111.9, 117.0, 124.0, 124.9, 127.6, 128.7 (2 C), 128.9 (20, 132.8. 138.3, 139.8, 142.8, 147.4, 170.432.
LRMS m/z 502 (IVT), 484, 466, 451, 278, 251, 209
HRMS calcd for Ο^Ι^Α 502.3083, found 502.3081 [実施例 60]
20 (R) — （テトラヒ ドロー 3—メチレン一 2—フラノンー 4 (R) —フエ二ノレ一 5 (S) 一ィル） メチルー 9, 10—セコプレダナ一 5 (Z) , 7 (E) , i ) (1 9) _トリェンー 1ひ， 3 ージォーノレ （ィ匕合物 No. 109 c)—の製造
Figure imgf000147_0001
(Q) (4R/5S) (4anti) (Z = (2-1), Y
R2° = Ph, 4R/5S)
Figure imgf000147_0002
No.109c
(1a/3p/23S/24R)
(1) 実施例 59 (1) で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2—1) 、 Y=Br、 R2c = Ph、 4R/5R) 40 Omg (0. 90 mm o 1 ) を用いて、 実施例 12 (1) と同様な反応を行レ、、 化合物 （Q) (4R 5R) を 373mg得た。 収率 9 2%。 無色固体。
[ひ] D22 +45.2 (c 1.08, CHC
H-NMR (CDC 13) δ： 0.58 (s, 3 H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.20-1.36 (m, 5 H), 1.41-1.75 n, 8 H), 1.86 ¼ 1 H), 1.96 (ddd, J = 1.7, 6.8, 12.2 Hz, 1 H), 2.03 ¼ 1 H), 2.88 h 1 H), 3.23 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 4.23 (br dd, J =8.3, 8.5 Hz, 1 H), 5.16 (s， 1 H), 5.24 (s, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 7.23-7.35 (m, 5 H).
13G-NNIR (CDCI3) δ： 12.0, 18.7, 22.1, 22.6, 27.8, 31.1, 32.9, 40.0, 41.7, 45.7, 56.0, 56.42, 56.43, 65.8， 69.8, 97.4, 111.5, 127.1, 128.6 (2 C), 128.9 (2 G), 139.6, 145.0, 149.3.
LRMS m/z 446 (T), 428, 349, 331, 254
HRMS calcd for G^O Br 446.1820, found 446.1820
(2) 上記で得られた化合物 (Q) (4R/5R) 46 Omg (1. Ommo l) を 用いて、 実施例 12 (2) と同様な反応'を行い、 ィ匕合物 (5 s yn) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R2c = Ph、 R8=P i v、 4R/5R) を 513mg得た。 収率 94% 無色油状。
[a]D 19+37.1 (c 1.54, CHGI3)
1H-NMR (CDCI3) δ： 0.58 (s, 3 H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.19 (s, 9 H), 1.23- 1.38 (m, 5 H), 1.41—1.58 (jn,4 H), 1.60-1.75 3 H), 1.86 (m, 1 H), 1.96 (br dd, J = 6.6, 12.2 Hz, 1 H), 2.03 1 H), 2.88 (m, 1 H), 3.20 (d， J = 8.1 Hz, 1 H), 4.21 (br dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 5.22 (s, 1 H), 5.25 (s, 1 H),
5.63 (s," 1 H)77.24-7：35 5'¾"； ― … ― 13C-MWR (CDCI3) δ： 12.1, 18.7, 22.2, 22.7, 27.3 (3 C), 27.8, 31.1, 32.9, 38.9, 40.0, 41.7, 45.7, 56.0, 56.2, 56.4, 66.7, 69.6, 97.4, 111.5, 127.2, 128.6 (2 C), 128.8 (2 C), 138.9, 144.5, 144.8, 177.7.
隱 m/z 429 ((M-0Piv)+), 411, 332, 255
HRMS calcd for G 0 r 429.1793, found 429.1797
(3) 上記で得られた化合物 (5 s y n) (Z= (2—1) 、 Y = Br、 R2c = P h、 R8 = P i v、 4R/5R) 70 Omg (1. 3mmo 1) の塩ィ匕メチレン （6· 6 ml) 、謙にテトラプロピルァンモニゥム ノ、。—ルテネート (P r 4NRu04)
324mg (0. 92mmo 1) および N—メチルモルホリン N—ォキシド （NM O) 77 lmg (6. 6 mm 01 ) を加え、 室温にて 1時間^ Φした。 反応液をろ過 した後、 濾液を濃縮した。 得られた 物を THF (1 Oml) に溶解した。 この 溶液に L iAlH4 82mg (2. 2 mm o 1 ) を 0。Cにて加え、 室温で 3. 5時 間キ1 した。 この反応液に 0。Cで水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有麵を飽和食 ί ^くで洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ff下で溶媒を留去して得られ た残留物をシリ力ゲル.力ラムクロマトグラフィー (へキサン'：酢酸ェチル = 4 : 1) で精製すると、 化合物 (Q) (4R/5 S) が 126m g得られた。 収率 19%。 無 色油状。
[ひ] D s+4.1 (G 2.31, CHCg
1hBlMR (CDCIg) δ： 0.45 (s, 3 H), 0.99 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1.13-1.38 (m， 5 H), 1.40-1.73 (m, 8 H), 1.87-1.96 2 H), 2.25 1 H)， 2.85 (m, 1 H), 3.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.98 (d， J = 13.4 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 4.23 (ddd, J = 4.2, 7.7， 8.0 Hz, 1 H), 5.32 (br s, 1 H), 5.33 (br s, 1 H), 5.60 (br, s, 1 H)， 7.20-7.32 k 5 H).
,3C-MMR (CDCI3) 8： 11.7, 20.2, 22.1, 22.6, 27.5, 31.0, 35.2, 39.8, 41.8, 45.5, 55.7, 56.4, 57.3, 65.3, 72.4, 97.3, 113.3, 126.9, 128.3 (2 C), 128.5 (2 C), 140.5, 145.0, 148.8.
LRMS m/z 446 (T), 428, 349, 331, 254
瞧 calcd for
Figure imgf000149_0001
446.〗820, found 446.1828
(4) 上記で得られた化合物 （Q) (4R/5 S) 1 3 6mg (0. 304mmo 1 ) を塩化メチレン （3m l) に溶角军した。 その?薪夜に Mn02 2. 4 g (27.
6mmo 1) を加え、 室温にて 32時間撹拌した。 この反応液を濾過した後、 濾液を 濃縮して得られた残留物をシリ力ゲル力ラムク口マトグラフィー (へキサン：酢酸ェ チノレ =1 9 ： 1) にて精製すると、 ィ匕合物 (4 a n t i ) (Z= (2- 1) 、 Y=B r、 R2c = Ph、 4R/5 S) 力 Sl 04mg得られた。 収率 77%。 無色油状。
[a]D ffi +59.51 (c 0.69， CHCI3)
]W- R (CDC 13) δ： 0.^ (s, 3 H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz， 3 H), 1.17-1.32 On, 3 H), 1： 34-1： 52 ¾ 4 H), 1.57-1.72 (m, 3 H), 1.80 (ddd, J = 3.5, 5.6， 14.3 Hz, 1 H), 1.87-2.00 3 H), 2.86 (m, 1 H), 3.72 (ddd, J = 3.2, 3, 6.8 Hz, 1 H), 4.46 (ddd, J = 6.5, 6.5, 6.8 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 6.32 (d， J = 3.3 Hz, 1 H), 7.19-7.21 dn, 2 H), 7.30 (m, 1 H)， 7.35-7.38 k 2 H).
'¾-N R (CDGI3) δ： 11.9, 18.5, 22.1, 22.5, 27.6, 31.0, 33.0, 39.9, 41.3, 45.6, 53.5, 55.9, 56.0, 82.8, 97.6, 123.3, 127.8, 128.3 (20, 129.1 (2 C), 138.4, 140.2, 144.7, 169.6.
LRMS m/z 442 (T), 363, 227, 201, 175, 147 ,
HRMS calcd for C^O^Br 442.1507, found 442.1499
(5) 上記で得られた化合物 (4 a n t i ) (Z= (2-1) 、 Y=B r、 R2c = Ph、 4RZ5 S) 1 6mg (36 μπιο 1 ) とィ匕合物 (7) (R3 = TB S、 R6 =水素原子、 3 α/5 β) 2 Omg (54 //mo 1) を用いて、 実施例 14 (2— a ) と同様な反応を行レ、、 化合物 N o. 1 09 cを 1 0 m g得た。 収率 55 %。
化合物 N o. 1 09 c :
[ひ s +7.22 (c 0.69, CHCI3)
1I MR (GDCI3) δ： 0.46 (s, 3 H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.13-1.40 (in, 3 H), 1.46-1.55 (m, 6 H), 1.63-1.72 , 3 H), 1.81 (ddd, J = 3, 4, 5.6, 14.2 Hz, 1 H), 1.87-2.05 dn, 5 H), 2.31 (dd, J = 6.3, 13.5 Hz, 1 H), 2.59 (dd, J = 3.5, 13.5 Hz, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 3.72 (ddd, J = 3.4, 3.4, 7.0 Hz, 1 H), 4.22 (hi, 1 H), 4.45 (jn, 1 H), 4.50 (ddd, J = 6.7, 6.7, 6.9 Hz, 1 H), 4.99 (s， 1 H), 5.32 (br s， 1 H), 5.35 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 6,33 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 11.1 Hz, 1 H)， 7.1^-7.21 k 2 H), 7.29-7.32 (hi, 1 H), 7.35-7.39 (m, 2 H).
13C-NMR (CDCI3) δ： 11.9, 19.3, 22.3, 23.5, 27.9,.29.1, 34.1, 0.3, 41.7, 42.9,. 45.3, 45.9, 53.5， 56.2, 56.5, 66.9, 70.8, 84.3, 111:7， 117.1, 123.4, 124.9, 127.7 128.3 (20， 129.1 (2 C), 133.0, 139.1, 140.5, 142.7, 147.6, 169.7.
LRMS m/z 502 (T), 484, 466， 451, 278, 251, 209
HRMS calcd for 502.3083, found 502.3077
[実施例 61]
20 (R) — (テトラヒ ドロー 3—メチレン一 2—フラノンー 4 (S) 一フエニノレー 5 (R) —ィル） メチルー 9, 10—セコプレダナ一 5 (Z) , 7 (E) , 10 (1 9) トリェンー 1 α. 3 j3—ジオール （化合物 No. 109 d) の製造
Figure imgf000150_0001
No.109d
(1a/3 /23R/24S) (1) 実施例 59 (1) で得られた化合物 (4 s y n). (Z= (2— 1) 、 Y = Brヽ R2。二 Ph、 4S/5S) 33 Omg (0. 74mnio 1 ) を用いて、 実施例 12 (1) と同様な反応を行レヽ、 ィ匕合物 （Q) (4S/5S) を 304mg得た。 収率 9 1%。 無色固体。
[a]D 24 +105.11 (c 1.08, CHCI3)
1H- MR (CDCI3) δ： 0.55 (s, 3 H), ,1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.17 (ddd, J = 6,8, 8.9, 14.1 Hz, 1 H), 1.24-1.32 ¼ 2 H), 1.38 (ddd, J = 5.2, 12.0, 12.0 Hz, 1 H), 1.43-1.61 k 4 H), 1.65-1.83 (m, 6 H), 1.93 (dd, J = 6.8, 12.5 Hz, 1 H), 2.00 (br d, J = 12.7 Hz, 1 H), 2.87 ¼ 1 H), 3.35 (d, J =.6.0 Hz, 1 H), 4.00 (d， J = 14.5 Hz, 1 H), 4.07 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 4.23 (ddd, J = 6.0, 6.1, 6.1 Hz, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 7.26 (rn, 1 H), 7.30-7.35 (m, 4 H). 130-IW (CDCIa) δ： 11.8， 19.7, 22.0, 22.5, 27.4, 31.0, 34.8, 39.8, 41.5, 45.5, 54.7, 55.8, 56.5, 65.7, 72.0, 97.4, 113.0, 127,1， 128.5 (2 C), 129.5 (2 C), 138.9, 145.0， 149.5.
隱 m/z 428 ( 20)+) 331, 254, 227
HRMS calcd for G 0 r 428.1715, found 428.1718
… （2)—i言己 ¥得 た化合物 （Q) ' (4 S/5.S)一^ 79mg (0. 85mmo" 1) を用いて、 実施例 12 (2) と同様な反応を行い、 ィヒ合物 (5 s yn) (Z= (2— 1) 、 Y=Br、 R2c=Ph、 R8 = P i v、 4 S/5 S) を 42 Omg得た。 収率 93 %。 無色結晶物質。
[a]D 19 +108.55 (c 0.31, CHCI3)
1 R (CDCI3) δ： 0.55 (s, 3 H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.20 (s， 9 H), 1.24- 1.34 k 4 H), 1.44-1.63 (m, 5 H), 1.65-1.73 (m, 3 H), 1.79 (m, 1 H), 1.94 (ddd, J= 1.2, 6.8, 12.5 Hz, 1 H), 2.00 1 H)， 2.87 (m, 1 H), 3.47 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.40 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 7.25-7.33 (jn, 5 H).
13C- i (CDCQ δ■· 11.9, 19.8, 22.1, 22.7, 27.3, 27.6, 31.1, 35.0, 38.9, 39.9, 41.6, 45.6, 54.2, 55.8, 56.5, 66.7, 71.7, 97.4, 114.1, 127.1, 128.4 (2 C), 129.4 (2 C), 138.0, 144, 78, 14484， 177.8.
LPJS m/z 429 ((fWiv), 350, 232, 175
HRMS calcd for Η340¾' 470.1793, found 429.1792
(3) 上記で得られた化合物 (5 s y 11) (Z= (2-1) 、 Y = Br、 R2c = P h、 R8 = P i v、 4 S/5 S) 4 O 5mg (O. 76mmo 1) を用いて、 L i A 1114を1^ 1 (O- t-Bu) 3に替えて、 実施ィ列 60 (3) と同様な反応を行 い、 ィ匕合物 (Q) (4S/5R) を 252mg得た。 収率 62%。 無色油状。
[a]D 27 +85.40 (c 1.00, CDCI3) 1請 R (CDGI3) δ： 0.57 (s, 3 H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.10 (hi, 1 H), 1.20 (s, 9 H), 1.16-1.33 (m, 3 H), 1.38-1.49 ¼ 3 H), 1.51-1.66 (m, 3 H), 1.72-1.85 (m, 2 H), 1.90 (br dd, J = 7.0' 11.8 Hz, 1 H), 1.97 (br d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.36 (br s, 1 H), 2.85 ¼ 1 H), 3.26 (d， J = 9.7 Hz， 1 H), 4.27 (br dd, J = 9.7, 9.8 Hz, 1 H), 4.36 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 5.25 (s, 1
H) , 5.34 (s, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 7.16-7.18 (m, 2 H), 7.21-7.31 3 H).
130 !MR (CDCI3) δ： 12.0, 18.6， 22.1, 22.6, 27.2 (3 C), 27.7, 31.1, 32.8, 38.8， 39.9, 41.1, 45.6, 56.0, 56.2, 58.4, 66.0, 68.9, 97.4, 113.7, 126.9, 128.1 (2 C), 128.6 (2 G), 139.8, 144.6, 145.0, 178.2.
LRMS m/z 512 ((M-H20)+) 427, 411, 332, 255
HRMS calcd for C^O Br 512.2290, found 512.2291
(4) 上記で得られた化合物 (Q) (4 S/5R) 229mg (0. 43 lmmo
I) を用いて、 実施例 60 (4) と同様な反応を行い、 化合物 (4 a n t i) (Z = (2- 1) 、 Y = B r、 R 2 c = P h、 4 S/5R) を 1 6 lmg得た。 収率 84%。 無色油状。 ' [a]D a+59.5 (c 0.69, CHCI3)
一 IR (neat) 1765, Ϊ456, 1234, 1140 cnf1
1H-NMR (COCI3) δ： 0.57 (s， 3 H), 0.90 (d， J = 6.6 Hz, 3 H), 1.18-1.29 2 H), 1.32-1.40 (ni, 2 H), 1.43-1.67 (m, 4 H), 1.78-1.87 3 H), 1.92-1.99 (m, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 3.71 ¼ 1 H), 4.46 (br dd, J = 8,3, 8.3 Hz, 1 H), 5.37 (d， J = 3.1 Hz, 1 H), 5.65 (s， 1 H), 6.34 (d， J = 3.1 Hz, 1 H), 7.19-7.21 ¼ 2 H), 7.31- 7.40 (m, 3 H).
13C-MR (CDGI3) δ： 11.9, 18.5, 22.1, 22.5, 27.6, 31.0, 33.0, 39.9, 41.3, 45.6, 53.5, 55.9, 56.0, 82.8, 97.6, 123.3, 127.8, 128.3 (2 C), 129.1 (2 G), 138.4， 140.2, 144.7, 169.6.
隱 m/z 442 (W), 363, 227, 201, 175, 147
瞧 calcd for G 02 442.1507, found 442.1499
(5) 上記で得られた化合物 (4 a n t i ) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R2c = Ph、 4 S./.5R) 25mg (5 6 μτηο 1 ) と化合物 (7) (R3 = TBSヽ R6 =水素原子、. 3 α/5 β) 3 lmg (84 μηιο 1) を用いて、 実施例 14 (2— a ) と同様な β¾を行 ヽ、 化合物 N o. 1 09 dを 14mg得た。 収率 49 %。
化合物 N o. 109 d ：
i ]0 s +U.60 (c 1.00, CHCI3)
1謹 R (CDC 13) δ： 0.55 (s, 3 H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.21-1.31 (m, 3 H), 1.36 (m, 1 H), 1.46-1.56 (m, 5 H), 1.64-1.69 (hi, 2 H), 1.79-2.03 (hi, 7 H), 2.31 (dd, J = 6.2, 12.8 Hz, 1 H), 2.60 (br d, J = 12.8 Hz, 1 H), 2.82 dn, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 4.44-4.49 (m, 2 H), 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H)， 5.37 (d， J = 2:7 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.34-6.38 ¼ 2 H), 7.1&-7.21 (in, 2 H), 7.32-7.40 (m, 3 H).
13C-NMR (CDCg δ： 12.1, 18.5, 22.3, 23.5, 27.6, 29.1, 33.0, 40.5, 41.3, 42.9, 45.3, 46.0, 53.5, 56.3, 56.8, 66.9, 70.8, 82.9, 111.8, 117.2, 123.3, 124.8, 127.8, 128.3 (2 C), 129.1 (2 G), 133.0, 138.5, 140.3, 142.6, 147.5, 169.7.
隱 m/z 502 (If), 484, 466, 451, 278, 251, 209
HRMS calcd for 502.3083, found 502.3081
[実施例 62]
2ひ一メチル一20 (R) - (テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノン _ 4 (R) —フエ二/レー 5 (R) —ィル） メチルー 9, 10—セコプレダナ一 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェン一1 α， 3 一ジオール （化合物 No. 209 a) の製造
Figure imgf000153_0001
実施例 59 (1) で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2—1) 、 Y=B r、 R 2c = Ph、 4 R/ 5 R) 16mg ( 36 μ m o 1 ) と化合物 (7) (R3 = TBS、 R6=Me、 3 a/4 a/5 /3) 21 m g (55 μ m o 1 ) を用いて、 実施例 14 ( 2— a ) と同様な反応を行!/ヽ、 化合物 N o. 209 aを 10 m g得た。 収率 54 %。 ^HVW (OCQ δ 0.51 (s, 3 H), 0.61 (ddd, J = 14.5, 10.7, 2.0 Hz, 1 H), 0.91 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz,3 H), 1.21 (ddd, J = 12.9, 12.9, 4.0 Hz, 1 H), 1.3H.45 (m, 4 H), 1.48—1.72 9 H), 1.86-1.96 h 3 H), 2.22 (dd, J = 13.5, 7.7Hz, 1 H), 2.66 (dd, J = 13.5, 4.1 Hz, 1 H), 2.79 (dd, J = 11.9, 3.8 Hz, 1 H), 3.84 (ddd, J = 12.0, 7.7, 4.2 Hz, 1 H)， 4.30 (dd, J = 4.0, 4.0 Hz, 1 H), 4,35 (ddd, J = 7.9, 7.8, 2.7 Hz, 1 H), 4.86 (ddd, J = 11.7, 7.9, 1.9 Hz, 2 H), 4.99 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.27 (s, 1 H); 5.61 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.97 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.11-7.13 k 2 H), 7.29-7.37 k 3 H).
U /z 516 (If), 498, 480, 454, 265, 223
HRMS calcd for 0^04516.3240, found 516.3243
[実施例 63] ,
2 一メチノレ一 20 (R) 一 （テトラヒ ドロー 3—メチレン一 2—フラノンー 4
(S) ーフヱ-ノレ一 5 (S) —ィル） メチルー 9, 10—セコプレグナ一5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェンー 1 3 ージオール （化合物 No. 209 b) の製造
Figure imgf000154_0001
No.209b
(1a/2a/3p/23S/24S) 実施例 59 (1) で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R 2c=Ph、 4 S/5 S) 26mg (59 πιο 1) とィ匕合物 （7) (R3 = TBS、 R6=Me、 3 a/4 a/5 β) 34mg (89^mo 1) を用いて、 実施例 14
(2-a) と同様な^ Sを行い、 化合物 No. 209 bを 13mg得た。 収率 43%。
R (GDC δ： 0.35 (s, 3 Η), 0.51 (hi, 1 H), 0.96 (d, J = 5.4 Hz, 3 H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.17-1.32 (m, 7 H), 1.37-1.68 (m, 7 H), 1.86-1.92 (m, 3 H), 2.22 (dd, J = 13.7, 8.3 Hz, 1 H), 2.65 (dd, J = 13.7, 3.9 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J = 12.5, 3.9 Hz, 1 H), 3.82 (in, 1 H), 4,26 (ddd, J = 7.2, 2.3, 2.1 Hz, 1 H), 4.29 (br s, 1 H)， 4.82 (ddd, J = 7.2, 6.8, 6.8 Hz, 1 H), 4.98 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.26 (s, 1 H)， 5.60 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.93 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)， 7.11-7.13 (m, 2 H), 7.30-7.36 (m, 3 H).
LRMS m/z 516 (W), 498, 480, 454, 265, 223
HRMS calcd for 0^04516.3240, found 516.3243 [実施例 64]
2 a—メチノレー 20 (R) - (テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノンー 4
(R) 一フエ二ノレ一 5 (S) —ィル） メチノレ一9, 1 0—セコプレダナ一 5 (Z) , 7 (E) , 1 0 (1 9) —トリェンー l a, 3 ;3—ジオール （化合物 No. 209 c) の製造
Figure imgf000155_0001
No.209c
(1a/2a/3p/23S/24R) 実施例 6 0 (4) で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R2c = Ph、 4R/5 S) 1 7mg ( 38 ;t m o 1 ) とィ匕合物 （7) (R3 = TB S、 R6=Me、 3 a/A a/5 β) 22mg ( 57 μ m o 1 ) を用いて、 実施例 14
( 2— a ) と同様な反応を行い、 化合物 N o. 209 cを 9 m g得た。 収率 45 %。 'H-NMR (CDCI3) δ： 0.45 (s, 3 Η), 0.84 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.12-1.32 4 H), 1.34-1.71 (m, 11 H), 1.80 (ddd, J = 14.2， 6.5, 3.3 Hz, 1 H), 1.83-1.94 k 3 H), 1.98 (br d, J = 10.4 Hz, 1 H), 2.23 (dd， J = 13.4, 8.0 Hz, 1 H), 2.60 (dd, J = 13.6, 4,1 Hz, 1 H), 2,80 k 1 H), 3.72 (ddd, J = 7.0, 3.2, 3.2 Hz, 1 H), 3.84 (ddd, J = 8.0, 7.6, 4.1 Hz, 1 H), 4.30 (br s, 1 H), 4.50 (ddd, J = 7.0， 6.8, 6.8 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 5.35 (d， J = 3.1 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 7.18-7.21 k 2 H), 7.30 (m, 1 H), 7.34-7.39 ¼ 2 H).
LPJS 111/z 516 (W), 498, 480, 454, 265, 223
匿 S calcd for C34H4404516.3240, found 516.3245 [実施例 65]
2 α—メチノレー 20 (R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノンー 4
(S) 一フエニノレー 5 (R) —ィノレ） メチノレー 9, 10—セコプレダナ一 5 (Ζ) , 7 (Ε) , 10 (19) — ト リェン一 1 α, .3 ]3—ジォ一ノレ （化合物 No. 209 d) の製造
Figure imgf000156_0001
No.209d
(1a/2a/3p/23R/24S) 実施例 6 1 (4) で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R2c = Ph 4 S/5R) 27mg (61 ^mo 1) と化合物 (7) (R3 = TBS、 R6=Me、 3 a/ a/5 β) 28mg ( 73 μ m o 1 ) を用いて、 実施例 14
(2— a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 209 (1を14111§得た。 収率 45%。 1議 R (10% CD30D in CDCI3) δ： 0.54 (s,, 3 H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.08 (d,
J H), 1.
Figure imgf000156_0002
13.4,
8.3 Hz, 11 H) 2.67 J = 13.4, 3.9 Hz, H), 2.81 1 H), 3.71 (ddd, J = 7.9，
3.2, 3.2 Hz, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 4.31 (dd, J = 4.0, 4.0 Hz, 1 H), 4.47 (ddd, J = 3. 7.9. 2.0 Hz. 1 H). 5.00 (d. J = 2.0 Hz, 1 H), 5.28 (s， 1 H), 5.37 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.19-7.21 2 H), 7.32 (m, 1 H), 7.36-7.40 (m, 2 H).
LRMS m/z 516 ( ), 498, 棚， 454， 265, 223
HR!V!S calcd for C34^404516.3240, found 516.3242 [実施例 66]
2 α- (3—ヒドロキシプロピル） -20 (R) - (テトラヒドロー 3—メチレン一 2_フラノン一 4 (R) —フエ二/レー 5 (R) —ィノレ） メチノレ一9, 10—セコプレ グナー 5 (Ζ) , 7 (Ε) , 10 (19) —トリェンー 1 α， 3 θ—ジオール （化合 物 Ν ο . 810 a ) の製造
Figure imgf000157_0001
(1a/2a/3p/23R/24R) 実施例 59 (1) で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2—1) 、 Y=B r、 R 2c = Ph、 4R/5R) 17mg (38 μχηο 1) と化合物 (7) (R3 = TBS、 R6 = - (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 β) 3 lmg (57 μηιο 1) を用い て、 実施例 14 (2— a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 810 aを 1 Omg得 た。 収率 47%
1H-NMR (CDCIg) δ： 0.50 (s, 3 Η), 0.61 (ddd, J = 14.4, 10.7, 2.0 Hz, 1 H)， 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.06-1.14 (m, 2 H), 1.17-1.40 (m, 4 H), 1.45 (m, 1 H), 1.57- 1.76 (m, 12 H), 1.88 (dd, J = 11.1, 8.2 Hz, 1 H), 1.95 (br d, J = 12.7 Hz, 1 H), 2.24 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 1 H), 2.65 (dd, J = 13.2, 4.3 Hz, 1 H), 2.79 (br dd, J = 12.1, 3.1 Hz, 1 H), 3.70 (t, J = 5.7 Hz, 2 H)， 3.90 (ddd, J = 8, 4, 8.2, 4.3 Hz, 1 H), 4.34-4.38 h 2 H), 4.86 (ddd, J = 11.8, 7.9, 2.0 Hz, 1 H), 497 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.61 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 5.96 (d, J = 115 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 6.45 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 7.11-7.13 (m, 2 H), 7.28-7.37 (m, 3 H).
LRMS m/z 560 (Ml, 542, 524, 509, 349, 262
HRMS calcd for C¾H4805560.3502, found 560.3510 [実施例 67]
2 α- (3—ヒドロキシプロピル） -20 (R) — （テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノンー 4 (S) 一フエ二ノレ _5 (S) 一ィル） メチノレー 9, 10—セコプレ ダナ一 5 (Ζ) , 7 (Ε) , 10 (19) —トリェンー 1ひ， 3 —ジォーノレ （化合 物 No.—810 b) の製造
Figure imgf000158_0001
3α/4α/5β) No.810b
(1 /2a/3p/23S/24S) 実施例 59 (1) で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2-1) 、 Y = B r、 R 2c = Ph、 4S/5S) 3 lmg ( 70 m o 1 ) と化合物 (7) (R3 = TBS、
R6=— (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 β) 57mg (105 ^mo 1) を用 いて、 実施例 14 (2-a) と同様な反応を行レ、、 化合物 No. 810'13を22111§ 得た。 収率 54%0
1H-N R (CDCQ δ： 0.35 (s, 3 H), 0.51 (m, 1 H), 0.95 (d, J = 5.4 Hz, 3 H), 1.14- 1.37 (m, 7 H), 1.39-1.52 (m, 3 H), 1.60-1.78 (jn, 9 H), 1.86-1.92 (m, 1 H), 2.24 (dd, J = 13.2, 8.7 Hz, 1 H), 2.66 (dd， J = 13.2， 4.3 Hz, 1 H), 2.78 k 1 H), 3.70 (t, J = 4.9 Hz' 2 H), 3.87 (ddd, J = 8.7, 7.5, 4.3 Hz, 1 H), 4.25 (ddd, J = 7.3, .2.1, 2.1 Hz, 1 H), 4.82 (ddd, J = 7,5, 6.8, 6.8 Hz, 1 H), 4.97 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.60 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.92 (d， J = 11.4 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.11-7.13 ¼ 2 H), 7.28-7.37 (111, 3 H).
LRMS m/z 560 (If), 542, 524, 509, 349, 262
HRMS calcd for 03 05560.3502, found 560.3502 [実施例 68]
2 α- ( 3—ヒドロキシプロピノレ) 20 (R) — (テトラヒドロ一 3—メチレン-
2—フラノンー4 (R) 一フエ-ノレ一 5 (S) —ィノレ） メチルー 9, 10—セコプレ ダナ一 5 (Ζ) ， 7 (Ε) , 10 (19) —トリェンー 1ひ， 3 一ジォーノレ （化合 物 N o. 810 c) の製造
(4
R
Figure imgf000159_0001
2° = Ph, 4R/5S) ― R
3α/4 /5β)
No.810c
(1a/2 /3 /23S/24R) 実施例 60 (4) で得られた化合物 (4 a 11 t i) (Z= (2-1) 、 Y=B r、 R2c = Ph、 4R/5 S) 1 9mg (43 μηιο 1) とィ匕合物 （7) (R3 = TBSヽ R6 = - (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 β) 35mg (65 μτηο 1) を用い て、 実施例 14 ( 2— a ) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 N o. 810 cを 10mg得 た。 収率 42%。
^MR (CDCI3) δ： 0.45 (s, 3 H), 0.84 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1.13-1.39 (m, 4 H), 1.46-1.48 (m, 4 H), 1.64-2.04 (m, 14 H), 2.24 (dd, J = 13.3, 8,5 Hz, 1 H), 2.65 (dd, J = 13.3, 4.2 Hz, 1 H), 2.80 (br d, J = 12.2 Hz, 1 H), 3.68-3.73 n, 3 H), 3.88 (ddd, J = 8.5, 8.1, 4.2 Hz, 1 H), 4.37 (s, 1 H), 4.50 (ddd, J = 6.8, 6.8, 6.8 Hz, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 5.27 (s， 1 H), 5.34 (d, J = 3.2 Hz, 1 H)， 5.98 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 7.18-7.20 (m, 2 H), 7.28-7.38 k 3 H).
LRMS m/z 560 (li), 542, 524, 509, 349, 262
HRMS calcd for C3SH4805560.3502, found 560.3495 [実施例 6 9]
2 α- (3—ヒドロキシプロピル） 一 20 (R) 一 (テトラヒドロ一 3—メチレン一 2—フラノンー 4 (S) —フヱ-ノレ一 5 (R) ーィノレ） メチル一9， 1 0—セコプレ ダナ一 5 (Ζ) , 7 (Ε) , 1 0 (1 9) —トリェン一 1ひ， 3 一ジォーノレ （化合 物 No.—8 10 d) の製造
Figure imgf000160_0001
3α/4α/5β) N。 810d
(1a/2a/3p/23R/24S) 実施例 6 1 (4) で得られた化合物 (4 a n t i) (Z= (2- 1) 、 Y = B r、 R2c = Ph、 4 S/5R) 2 lmg (4 Ζ , πιο 1) とィ匕合物 （7) (R3 = TB S、 R6=— (CH2) 3〇TB S、 3 a/4 a/5 β) 38mg (70 πιο 1 ) を用い て、 実施例 14 (2— a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 8 1 0 (1を1 21118得 た。 収率 45%。
MR (10°/o CD30D in CDCI3) δ： 0.54 (s, 3 H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.20-1.29 k 4 H), 1.36 k 1 H), 1.43-1.53 (m, 3 H), 1.63 - 1.98 14 H), 2.24 (dd, J = 13.4, 8.9 Hz, 1 H), 2.66 (dd, J = 13.4， 4.2 Hz, 1 H), 2.81 (br d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.68-3.73 (jn, 3 H), 3.90 (ddd, J = 8.3, 8.3, 4.4 Hz, 1 H)， 4.37 (d， J = 2.9 Hz, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 4.98 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 11.2 Hz, 1 H)， 6.34 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.19-7.21 dn, 2 H), 7.32 (m, 1 H), 7.36-7.40 (m, 2 H). LRMS m/z 560 (Pf), 542, 524, 509, 349, 262 .
HRIS calcd for C33H4805560.3502, found 569.3502 [実施例 70]
2 a- (3—ヒドロキシプロポキシ） -20 (R) 一 （テトラヒドロ一 3—メチレン —2—フラノン一 4 (R) —フエ二ルー 5 (R) —ィル） メチルー 9, 10—セコプ レグナ一 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェンー 1 α, 3 β—ジオール （化 合物 N o. 1 1 10 a) の製造
3
Figure imgf000161_0001
(1α/2α/3β/23Η/24Ρ 実施例 59 (1) で得られた化合物 (4 s y η) (Ζ= (2— 1) 、 Y=B r、 R 2c = Ph、 4R/5R) 18mg (41 / mo 1) と化合物 （7) (R3 = TBS、 R6 = -0 (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 β) 34mg (61 μΐαο 1) を用 いて、 実施例 14 (2— a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 1 110 aを 12m g得た。 収率 51%。
詣 R (CDCI3) δ :0.51 (s, 3 H), 0.61 J = 144, 10. 6, 1.8 Hz, (d, J = 6.3 Hz, 3 H)， 1.06-1 .14 (m, 2 H), (ddd, J = 12.8, 12.8, 3.
1.31-1.39 (jn, 2 H), 1.42し 1.71 dn, 6 H) 86-· 3 H) d J = 2. Hz, 1 H), 2.19 (br s, 1 H)， 2. H) 2.52 (br s, 1 H), 2.67 ι J
Figure imgf000161_0002
Hz, 1 H) 3.38 (dd, J— 7. , 3, 2 H Iz. H) 74-3. (in. 4 H). 4.06 (m. 1 H). 4.35 (ddd. J = 7.8, 2.4, 2.4 Hz, 1 H), 4.43 (br s, 1 H), 4.86 (ddd, J = 11.6, 7.9， 1.8 Hz, 1 H), 5.07 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.61 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.97 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.11- 7.13 (m, 2 H), 7.29-7.37 n, 3 H).
LRMS m/z 576 (If), 558, 540, 482, 428, 351, 309, 267
HRW!S calcd for C^HA 576.3451, found 576.3447 [実施例 7 1] .
2 α- (3.—ヒドロキシプロポキシ)，一 20 (R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレン 一 2—フラノン一 4 (S) 一フエニノレー 5 (S) ーィノレ） メチルー 9, 1 0—セコプ レグナ _5 (Ζ) , 7 (Ε) , 10 (1 9) —トリェンー 1ひ， 3 βージオール (化 合物 Ν ο O b) の製造
Figure imgf000162_0001
,
3α/4α/5β)
No.1110b
(1a/2a/3p/23S/24S) 実施例 59 (1) で得られた化合物 (4 s y n) (Z= (2— 1) 、 Y二 B r、 R 2c = Ph、 4 S/5 S) 4 Omg ( 90 m o 1 ) と化合物 (7) (R3 = TB S、 R6 =— O (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 β) 75m,g (1 35 βτηο 1 ) を 用いて、 実施例 14 (2— a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 1 1 1 01>を2'4 mg得た。 収率 46%。
1H-NM ■R■ > ( r—.L · )1 S： 03fi if—f， S H) 0 . (m 1 H) 0.95 (d, J = 5.1 Hz, 3 H), 1.15-
31 (m, 6 H), 1.40-1.52 (jn, 3 H) 59-1 2 H), 1.87-1.91 (an, 4 H), 2.20-
2.25 (m, 2 H) 2.47 2.53 (br ， 2.66 (dd， J = 13.5, 4.5 Hz, 1
H), 2.77 d, J = 5 Hz, 1 H), 3.36 (m, 1 H) , 3.7 & -3.92 (jn, 4 H), 4.04 (m, 1
H), 4.25 (m, 1 H), 4. (s, 1 H), 4.82 (in, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.60 (s, 1 H) J = 10.7 Hz, 1 H), 6.37 -6.40 2 H), 7.11-7.12 (m, 2 H), 7.30-7.35 (m, 3 H).
LPJS m/z 576 (W), 558, 540, 482, 428, 351, 309, 267
圆 S calcd for
Figure imgf000162_0002
576.3451 , found 576.3453 [実施例 72] '
2 a- (3—ヒドロキシプロボキシ） 一 20 (R) 一 ' (テトラヒドロー 3—メチレン _2_フラノン一 4 (R) 一フエニノレー 5 (S) 一^ Γル） メチルー 9, 10—セコプ レグナ一5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェンー l a, 3 —ジォ一ノレ （ィ匕 合物 Ν ο 1110 c ) の製造
Figure imgf000163_0001
(1a/2a/3p/23S/24R) 実施例 60 (4) で得られた化合物 (4 an t i) (Z= (2-1) 、 Y = Br、 R2c = Ph、 4R/5 S) 2 lmg (47 β ΐΆθ 1) とィ匕合物 （7) (R3 = TBSヽ R6 = -0 (CH2) 3OTBS、 3 α/4 a/5 β) 4 Omg (72 μτηο 1) を用 いて、 実施例 14 (2— a) と同様な β)¾を行い、 ィ匕合物 No. 1110 cを 10m g得た。 収率 37%。
^MR (CDCI^) δ： 0.45 (s, 3 H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.13-1.38 (m, 3 H), 1.46-1.54 On, 4 H), 1.64-1.71 3 H), 1.77-2.00 6 H), 2.23 (dd, J = 13.4,
8.6 Hz, 1 H), 2.53 (m, 3 H), 2.67 J = 13.4, 4.5 Hz, 1 H), 2.80 (br d, J =
12.9 Hz, 1 H), 3.37 (dd, J = 7.3， 3.2 Hz, 1 H), 3.72 dn , 1 H), 3.74-3.91 (m, 3 H), 4.05 (ddd. J = 8.6. 7.5. 4.5 Hz. 1 H). 4.44 (s. 1 H). 4.56 (ddd, J = 7.5, 6.8, 6.8 Hz, 1 H), 5.08 (d, J = 2.7 Hz， 1 H), 5.34 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 5,38 (br s, 1 H), 5.99 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 118-7.20 (in, 2 H), 7.30 (m, 1 H), 7.34-7.38 (m, 2 H).
LP« m/z 576 (MO, 558, 540, 482, 428, 351, 309, 267
HRMS calcd for
Figure imgf000163_0002
576.3451, found 576.3452 [実施例 73]
2 a- (3—ヒドロキシプロポキシ） 一 20 (R) - (テトラヒドロ一 3—メチレン —2—フラノンー 4 (S) —フエニノレー 5 (R) ーィノレ)'メチノレ一 9, 1 0_セコプ レグナ _5 (Z) , 7 (E) , 1 0 (1 9).—トリェン一 1 α， 3^—ジオール （化 合物 No 1 1 1 0 d) の製造
Figure imgf000164_0001
3α/4α/5β) No.1110d
(1 /2a/3p/23R/24S) 実施例 6 1 (4) で得られた化合物 (4 a n t i ) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R2c = Ph、 4 S/5R) 1 7mg (38 /zmo l ) と'化合物 （7) (R3 = TB S、 R6=—0 (CH2) 3〇TBS、 3 / a/5 β) 32mg (5 7 ^mo 1 ) を用 いて、 実施例 14 (2-a) と同様な反応を行い、 化合物 No. l l l O dを 9mg 得た。 収率 41%。
1H-NMR (CDCI3) δ： 0.54 (s, 3 Η), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.18-1.30 (m, 4 H), 1.36 (m, 1 H), 1.45-1.56 (m, 3 H), 1.60-1.68 2 H), 1.75-1.82 (m, 2 H), 1.84-
I.89 (m, 2 H), 1.92-1.99 (jn, 2 H), 2.15 (br s, 1 H), 2.23 (dd, J = 13.7, 8.6 Hz, 1 H), 2.40 (br s, 1 H), 2.50 (br s， 1 H), 2.68 (dd, J = 13.7, 4.3 Hz, 1 H), 2.81 (br d, J = 12.5 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J = 7.2, 3.3 Hz, 1 H), 3.71 (ddd, J = 7.7, 3.2， 3.2 Hz, 1 H), 3.75-3.91 4 H), 408 (ddd, J = 8· 6, 8.1, 4.3 Hz, 1 H), 444-4.84 ¾ 2 H), 5.08 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 5.39 (br s, 1 H), 6.00 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.40 (d, J =
II.5 Hz, 1 H), 7.1^-7.21 k 2 H), 7.32 (m, 1 H), 7.36-7.40 (m, 2 H).
圆 m/z 576 (W), 558, 540, 482, 428, 351, 309, 267
HRMS calcd for 0^4806576.3451, found 576.3466 [実施例 74]
20 (R) - (テトラヒドロー 3ーメチレン一 2一フラノンー 4, 4ージメチノレー 5
(R) 一ィル） メチノレー 9, 10- -セコプレグナ- -5 (Z) ， 7 (E) , 10 (19) 一トリェンー l a, 3 i3—ジォール （化合物 No . 111 a) および 20 (R) 一
(テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノンー 4， 4一ジメチノレ一 5 (S) —ィ ル) メチノレー 9, 10—セコプレ:ダナ一 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) 一トリェン
-1 α, 3 ジオール化合物 （No. 111 b) の製造
Figure imgf000165_0001
No.111a
(1 /3 /23R) (1) 塩化クロム （III) 739mg (4. 7mm o 1) の THF (23ml) 懸濁 液に L iAlH4 94mg (2. 3 mm o 1 ) を 0°Cで加え、 室温で 30分灘し た。 この?薪夜に、 参考例 1 1で得られた化合物 (3 a) (R2d = R2e = R7=Me)
486mg (2. 34mmo 1) の THF (8ml) ？薪夜と文献既知の方法 （例えば 国!^開 W095Z3716号明細書） で得られる化合物 (2) (Z= (2— 1) 、 Y = B r) 35 Omg (1. 17mmo 1) の THF (8ml) 溜夜をカロえ、 同温で '1時間撤半した。 反応液に水を加えた後、 水層をジェチルエーテルで抽出した。 合わ せた有 «1を飽和食feRで洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ffi下で溶 媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =10 ： 1) で精製し、 ィ匕合物 （4) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R2d = R2e=Me, 5R) とィ匕合物 （4) (Z= (2-1) ヽ. Y = B r、 R2d = R2e = Me、 5 S) の混合物 390mg (収率 80%、 異 '隨比 2 ： 1) を得た。 これらは 以下の （2) 、 (3— a) 、 (3— b) に示す変換を行って単一物として取得した。
(2) 上記で得られた化合物 （4) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R2d-R2e=M e、 5R) と化合物 (4) (Z= (2-1) 、 Y = B r、 R2d = R2e=Me、 5
S) の混合物 39 Omg (1. Ommo 1) のトルエン？鎌 (3. 3ml) に 0°Cに TD I BAL— Hのトルエン激夜 5m 1 (1. 04M、 5. Ommo 1) を加えた後、 室温にて 14時間 した。 反応^夜に 0 °Cでメタノール、 10 %酒石酸ナトリウム カリウム水?薪夜を加え、 室温にて 5分間,した後、 水層をエーテルで抽出した。 有 機層を飽和 « で»し、 無水硫酸ナトリゥムで車通した。 下で溶媒を留去し て得られた残留物をピリジン 2. 8ml (0. 3mo 1) に溶解し、 これに塩化ピパ ロイル 0. 16ml (1. 3 mm o 1 ) を 0。(：にて加え、 室温にて 1時間撹拌レた。 反応液に 0°Cで水をカロえた後、 zk層をジェチルエーテルで抽出した。 «層を飽和食 ¾zで洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで纖した。 ffi下で溶媒を留去して得られ た残留物を塩化メチレン 2. 8mlに溶解し、 これに 0°Cで TB S OT f 0. 5m 1 (2. 1 mm o 1 ) 、 2, 6ールチジン 0. 5ml (4. 2 mm o 1 ) を加え、 室温にて 5時間撹拌した。 反応液に 0 °Cで水を加えた後、 水層をジェチルエーテルで 抽出した。 有機層を飽和 で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 im 下で溶媒を留去して得られた残留物をトルエン辯夜 (3. Oml) に溶解し、 0°Cに XD I BAL— Hのトルエン'溶液 5m 1 (1. 04M、 5. 0 mm o 1 ) を加えた後、 室温にて 14時間 丰した。 溶 4夜に 0°Cでメタノール、 10%酒石酸ナトリウム カリウム水'?辯夜を加え、 室温にて 5分間,した後、 水層をエーテルで抽出した。 有 機層を飽和^ で し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ？脏下で溶媒を留去し て得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製すると、 化合物 (R) (5R) 23 lmg (収率 54%) と化合物 (R) (5 S) 69mg (収率 18 %) がそれぞ ^1 られた。
ィ匕合物 (R) (5R) ： 1H- MR (CDCI3) δ： 0.09 (s, 3 H), 0.12 (s, 3 H), 0.56 (s， 3 H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.93 (s, 9 H), 1.07 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.15-1.32 ¼ 3 H), 1.37- 1.70 (m, 8 H), 1.88-2.02 3 H), 2.84-2.88 (jn, 2 H), 3.55 (d, J = 9.3 Hz， 1 H), 3:97 (dd, J = 8.1, 13.4 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J = 2.2, 13.4 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 1.1 Hz, 1 H) 5.64 (s, 1 H).
隱 m/z 495 ((M-OH)+), 455, 416, 364
HRNIS calcd for C^O^rSi 495.2658, found 495.2643
ィ匕合物 (R) (5 S) ：
MR (CDC 13) δ： 0.13 (s, 6 H), 0.54 (s， 3 H), 0.92 (s, 9 H), 1.00 (d, J = 11.2 Hz, 3 H), 1.05 1H), 1.11 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 1.14-1.33 (m, 5 H), 1.38- 1.68 (sn, 4 H), 1.87-2.04 (m, 4 H), 2.86 (jn, 1 H), 3.08 (dd, J = 3.9, 8.7 Hz, 1 H), 3.60 (dd, J = 3.9, 7.3 Hz, 1 H), 3.97 (dd, J = 8.4, 13.0 Hz, 1 H), 4.26 (dd, J = 3.2， 13.0 Hz, 1 H), 5.CX) (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 5.22 (d, J = 1.1 Hz, 1 H)， 5.64 (s, 1 H).
LRMS m/z 495 ((IK)H)+), 455, 416, 364
HRMS calcd for
Figure imgf000167_0001
495.2658, found 495.2683
(3— a) 上記で得られた化合物 (R) (5R) 20 Omg (0. 39mmo 1) を ァセトニトリルに溶解し、 フッ化水素酸/ァセトニトリル (1 ： 9、 2 ml) をカロえ、 室温で 1時間辦した。 反応激夜に飽和炭 素ナトリウム? 夜を加え、 7k層を酢酸 ェチルで抽出した。 有 層を飽和食 ifcKで洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 戲下で溶媒を留去して得られた残留物を塩化メチレン （3. 9ml) に溶解し、 Mn02 729mg (8. 4mmo 1) を加え、 室温にて 24時間 した。 この 反応液を濾過した後、 滤液を濃縮して得られた残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10： 1) にて精製すると、 ィ匕合物 （4) (Z = (2-1) 、 Y=B r、 R2d = R2e=Me、 5 R) 力 14 Omg得られた。 収率 9 1%。 無色固体。
[a]D 24+141.2 (c 0.38, CHCI3)
1 R (CDCIg) δ： 0.59 (s, 3 Η), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.05 (s， 3 H), 1.11 (dd, J = 11.2, 13,4 Hz, 1 H), 1.21 (s， 3 H), 1.25-1.36 (m, 3 H), 1.44-1.66 On, 7 H), 1.89 (m, 1 H), 1.96-2.04 (m, 2 H), 2.89 (dd, J = 6.8， 15.6 Hz, 1 H), 4.14 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.47 (s， 1 H), 5.65 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H).
13C-irMR (CDCI3) δ： 11.9, 18.6, 22.1, 22.5, 22.8, 25.1, 27.6, 31.0, 32.9, 35. , 39.9, 41.9, 45.6, 55.9, 56.2, 84,2, 97.6, 119.1； 144.7， 146.1, 170.3.
LRMS m/z 394 (NT), 315, 256, 227
HRMS calcd for G21 02¾ 394.1507, found 394.1508 (3— b) 上記で得られた化合物 （R) (5 S) 87mg (0 1 7mmo l ) 用い て、 実施例 74 (3— a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 （4) (Z= (2— 1) 、 Y = B r、 R2d = R2e=Me、 5 S) を 55mg得た。 収率 82%。 無色固体。
[a]D 24+31.4 (c 0.85, CHC
1H-NMR (CDCQ δ： 0.58 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H)， 1.08 (d， J = 6.6 Hz, 3 H), 1.21 (s， 3 H), 1.25-1.70 ¼ 11 H), 1.95-2.04 (m, 3 H), 2.88 (dd, J = 3.9, 15.9 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1 H), 5.46 (s, 1 H), 5.65 (s， 1 H), 6.14 (s, 1 H). 13C-NMR (CDCI3) δ： 11.8, 19.7, 22.1, 22.5, 23.0, 24.3, 27.8, 31.0, 35.3, 35.5, 39.8， 42.6, 45.6, 55.7, 55.9, 86.1, 97.5, 118.9, 144.8, 146.1, 170.5.
LRMSm/z 394 (NT), 315, 256， 227
HRMS calcd for C21H3102 79Br 394.1507, found 394.1508
(4一 a) 上記で得られた化合物 （4,) (Z= (2- 1) 、 Y = B r、 R2d = R2e =Me、 5R) 3 Omg (76 μπιο 1) とィ匕合物 （7) (R3 = TB S、 R6=水 素原子、 3 α/5 β) 42mg (0. 1 14 μ mm ο 1 ) を用いて、 実施例 14 (2 -a) と同様な反応を行い、 化合物 N o . I l l aを 27mg得た。 収率 78%。 化合物 N o. 1 1 1 a :
[a]D 24 +56.160(c 1.15, CHCI3)
1H- R (CDCI3) δ： 0.57 (s, 3 H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.11 (dd, J = 1.47, 10.5 Hz, 1 H), 1.21 (s, 3 H), 1.26 (m, 3 H), 1.45-1.76 (m, 9 H),
I.83-2.04 dn, 5 H), 2.31 (dd, J = 6.5, 13.3 Hz, 1 H), 2.60 (dd, J = 3.4, 13.4 Hz,
1 H), 2.83 (dd, J = 3.9, 12.0 Hz, 1 H), 4.14 (dd, J = 1.6, 11.6 Hz, 1 H), 4.24 (s 1 H), 4.43 (s, 1 H)， 5.00 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.47 (s， 1 H), 6.12 (d, J =
II.4 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.37 (d， J = 11.4 Hz, 1 H).
13ONMR (CDCI3) δ： 12.1, 18.6, 22.3, 22.8, 23.6, 25.1, 27.6, 29.1, 32.9, 35.9,
40.5, 42.0, 42.9, 45.3, 46.0， 56.4, 57.0, 66.8, 70.8, 84.3, 111.7, 117.2, 119.1,
124.7, 133.1, 142,6, 146.2, 147.5， 170.4.
LRMS m/z 454 (If), 418, 403
HRMS calcd for C¾H4204454.3083, found 454.3083
(4一 b) 上記で得られた化合物 (4) (Z= (2- 1) 、 Y = B r、 R2d = R2e =Me、 5 S) 3 1 m g ( 78 μ m o 1 ) と化合物 (7) (R3 = TB S、 R6=水 素原子、 3 a/5 β) 43mg (0. 1 1 7 μ mm o 1 ) を用いて、 実施例 14 (2 一 a) と同様な反応を行い、 化合物 N o . I l l bを 22mg得た。 収率 6 2% [a]D 24 -21.8 (c 0.85, GHCI3)
1H-NMR (CDC 13) δ： 0.56 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.21 (s, 3 H), 1.25-1.72 ¼ 13 H), 1.88-2.06 (m, 5 H), 2.32 (dd, J = 6.3, 13.4 Hz, 1 H), 2.60 (dd, J = 3.5， 13.3 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 3.8, 11.8 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J = 3.4, 9.0 Hz, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 4.43 (s, 1 H), 5.00 (dd, J = 1.5, 1.6 Hz, 1 H), 5.33 (dd， J = 1.6, 1.7 Hz, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 6.02 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
13C-NMR (CDC 13) δ： 12.0, 19.7, 22.3, 23.0, 23.6, 24.4, 27.9, 29.1, 35.4, 35.6,
40.4, 42.6, 42.9, 45.3, 46.0, 56.2, 56.7, 66.8, 70.8， 86.3, 111.6, 117.1, 118.8,
124.8, 133.0, 142.8, 146.2, 147.6, 170.5.
LRMSm/z 454 (NT), 418, 403
HRMS calcd for 0^4204454.3083, found 454.3083
[実施例 75]
2ひーメチノレ一 20 (R) - (テトラヒドロ一 3—メチレン一 2—フラノン一 4, 4 —ジメチノレー 5 (R) —ィノレ） メチノレ一9, 10—セコプレダナ一 5 (Z) , 7 (E) 10 (19) —トリェン _1 a, 3 一ジオール （化合物 No. 211 a) の製造
Figure imgf000169_0001
実施例 74 (3— a) で得られた化合物 （4) (Z= (2—1) 、 Y=Br、 R2 d = R2e=Me、 5R) 26mg (66 μπιο 1) とィ匕合物 （7) (R3 = TBS、 R6=Me、 3 a/4 a/5 β) 4 Omg ( 105 μ m o 1 ) を用いて、 実施例 14
(2— a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 211 aを 18mg得た。 収率 58% 1H iR (CDCI3) δ： 0.56 (s, 3 Η), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1,12 (m, 1 H), 1.21 (s, 3 H), 1.26-1.34 ¼ 3 H), 1.46-1.72 (m, 10 H), 1.90-2.04 (m, 3 H), 2.23 (dd, J = 7.9, 13.3 Hz, 1 H), 2.67 (dd, J = 4,0, 13.5 Hz, 1 H), 2.83 (del, J = 3.8, 11.9 Hz, 1 H), 3.85 (ddd, J = 4.2, 7.5， 7.5 Hz, 1 H), 4.15 (dd, J = 1.3, 11.6 Hz, 1 H), 4.31 (br, 1 H), 5.01 (d， J = 2.0 Hz, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.38 (s, J二 11.2 Hz, 1 H).
LRMS m/z 468 (T), 451, 434, 419, 404
HRMS calcd for 468.3240, found 468.3264 [実施例 76]
2 α—メチルー 20 (R) - (テトラヒ ドロ一 3—メチレン一 2—フラノンー 4， 4 ージメチノレー 5 (S) 一ィル） メチル一9, 1 0—セコプレダナ一 5 (Z) , 7 (E) , 1 0 (1 9) —トリェンー l et, 3 β—ジォール (化合物 No. 21 1 b) の製造
Figure imgf000170_0001
No.211b
(1α/2 /3β/235)
Figure imgf000170_0002
4.31 (d, J (d, J 7 Hz, H) 5. 27 (dd, J = 1.0, 2.0 Hz, 1 H), 5.45
Figure imgf000170_0003
J = 1 11.2 Hz, 1 H).
LRMSm/z 468 (IT), 451, 434, 419
HRMS calcd for C^A 468.3240, found 468.324S
[実施例 77]
2 α- (3—ヒドロキシプロピル） -20 (R) 一 （テトラヒドロー 3—メチレン一 2—フラノン一 4, 4—ジメチノレー 5 (R) ーィノレ） メチノレ一 9, 10_セコプレグナ ' 一 5 (Ζ) , 7 (Ε) , 10 (19) —トリェン一 1 α， 3 ]3—ジォーノレ （化合物 Ν o. 812 a) の製造
Figure imgf000171_0001
実施例 74 (3— a) で得られた化合物 (4) (Z= (2— 1) 、 Y=B r、 R2 d=R2e=Me、 5R) 39mg (76 μηιο 1) と化合物 （7) (R3 = TBS、 R6二一 (CH2) 3OTB S、 3 a/4 a/5 β) 68mg ( 126 μ m o 1 ) を用 いて、 実施例 14 ( 2 - a ) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 812 aを 18mg 得た。 収率 46%。
^ R (CDCI3) δ： 0.56 (s, 3 Η), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.11 (m, 1 H), 1.21 (s， 3 H), 1.26-1.35 (jn, 5 H), 1.48-1.86 (m, 11 H), 1.97-2.05 (hi, 3 H), 2.25 (dd, J = 8· 7， 13.1 Hz, 2 H), 2.28 (br, 1 H), 2.66 (dd, J = 4.2, 13.4 Hz, 1 H), 2.83 (m, 1H), 3.69-3.70 (jn, 2 H), 3.90 (ddd, J = 4.3, 8.2, 8.2 Hz, 1 H), 4.15 (dd, J = 1.1, 11.4 Hz, 1 H), 4.38 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 4.99 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.28 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.47 (s, 1 H)， 6.00 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.39 (d, ϋ = 11.2 Hz, 1 H). '
圆 m/z 512 Of), 495, 478, 461
HRMS calccl for C32H4B05512.3502, found 512.3502 [実施例 78]
2a- (3—ヒドロキシプロピル） -20 (R) — （テトラヒドロー 3—メチレン一 2_フラノン一 4, 4 _ジメチノレ一 5 (S) —ィノレ） メチルー 9, 10—セコプレグナ -5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) —トリェン— 1 α， 3 ージオール （化合物 Ν 0. 812b) の製造 -
Figure imgf000172_0001
(1α/2α/3β/238) 実施例 74 (3-b) で得られた化合物 (4) (Z= (2-1) 、 Y二 B r、 R2 d=R2e=Me、 5 S) 18mg (46 μπιο 1) と化合物 （7) (R3 = TBS、 R6 =— (CH2) 3OTBS、 3 α/4 α/5 j3) 37mg (68 mo 1) を用い て、 実施例 14 (2-a) と同様な反応を行レヽ、 ィ匕合物 N o. 812bを 9mg得た。 収率 39%。
(CDCI3) δ： 0.55 (s, 3 Η), 1.05 (s, 3 H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.21 (s， 3 H), 1.24-1.54 (hi, 10 H), 1.58-1.77 (m, 7 H), 1.92-2.02 (rn, 5 H), 2.25 (dd, J = 13.5, 8.9 Hz, 1 H), 2.66 (dd, J = 4.3, 13.5 Hz, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 3.70 (m, 2 H), 3.89 (ddd, J = 4.4, 8.3, 8.3 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J = 3.2, 9.0 Hz, 1 H)， 4.38 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 5.∞ (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.28 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.46 (s, 1 H), 6.00 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.40 (d, J = 11.4 Hz, 1 H).
LP* 111/z 512 (M , 495, 478, 461
HP* calcd for C32H4805512.3502, found 512.34S0 [：実施例 79]
2 a- (3—ヒドロキシプロポキシ） -20 (R) 一 （テトラヒドロ一 3—メチレン 一 2—フラノン一 4, 4一ジメチノレ一 5 (R).—ィノレ） メチノレ一 9, 1 0—セコプレダ ナ一 5 (Z) , 7 (E) ， 1 0 (1 9) —トリェン一 1ひ， 3 ]3—ジオール （化合物 No. 1 1 1 2 a) の製造
Figure imgf000173_0001
3α/4α/5β)
No.1112a
(1a/2a/3p/23R) 実施例 74 (3-a) で得られた化合物 (4) (Z= (2-1) 、 Y=B r、 R2 d = R2e=Me、 5R) 3 Omg ( 76 μ m o 1 ) とィ匕合物 （ 7) (R3 = TB S、 R6 = -0 (CH2) 3OTB S、 3 a/4 a/5 β) 7 lmg (1 28 ^mo 1 ) を 用いて、 実施例 14 (2-a) と同様な反応を行い、 ィ匕合物 No. 1 1 1 2 aを 23 mg得た。 収率 57%。
1H-NMR (CDGIg) δ： 0,56 (s, 3 H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz， 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.11 (β, 1 H), 1.21 (s, 3 H), 1.23-1.35 (m, 4 H), 1.47—1.56 (m, 3 H), 1.66-1.88 k 6 H), 1.96-2.05 ¼ 2 H), 2.24 (dd, J = 8.8, 1.34 Hz, 1 H), 2.68 (dd, J = 44， 13.7 Hz, 1 H), 2.73 (br, 3 H), 2.83 (m, 1 H), 3.37 (dd, J = 3.2, 7.6 Hz, 1 H)， 3.74- 3.91 (m, 4 H), 4.06 (ddd, J = 4.4, 8.2， 8.2 Hz, 1 H), 4.15 (dd, J = 1.2, 11.5 Hz, 1 H), 5 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 5.09 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.39 (s， 1 H), 5.47 (s， 1 H), 6.12 (d， J = 11.2 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.41 (d, J = 11.2 Hz, 1 H). LPJS m/∑ 528 (If), 511, 494, 477, 435
HRMS calcd for 528.3451, found 528.3449 [実施例 80] '
2 a- (3—ヒドロキシプロポキシ） -20 (R) — （テトラヒ ドロ _ 3—メチレン 一 2—フラノン一 4, 4ージメチノレー 5 (S) ーィノレ） メチルー 9, 10—セコプレダ ナ一 5 (Z) , 7 (E) ， 1 0 (1 9) 一トリェン一 1 α, 3 jg—ジオール （化合物 No. _1 1 1 2 b) の製造
Figure imgf000174_0001
No.1112b
(1a/2a/3p/23S) 実施例 74 (3-b) で得られた化合物 (4) (Z= (2- 1) 、 Y=B r、 2 d = R2e=Me、 5 S) 14mg (35 zmo 1 ) とィ匕合物 （7) (R3 = TB S、 R6 =— O (CH2) 3OTBS、 3 a/4 a/5 β) 35mg (6 3 ^mo 1 ) を用 いて、 実施例 14 (2-a) と同様な反応を行い、 化合物 N o · 1 1 1 2 bを 1 3m g得た。 収率 69%。
1H- MR (CDCI3) δ： 0.70 (s， 3 H), 1.05 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.21 (s, 3H), 1.23-1.72 (n 11 H), 1.84-2.04 (m, 5 H), 2.24 (dd, J = 9.2, 13.5 Hz, 1 H), 2.53 (br, 3 H), 2.68 (dd, J = 4.6, 13.7 Hz, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 3.38 (dd, J = 3.3, 7.4 Hz, 1 H), 3.83 (m, 4 H), 4.05 (n 1 H), 4.10 (dd, J = 3.3, 8.9 Hz, 1 H)，
4.45 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 5.10 (d， J = 1.5 Hz, 1 H), 5.39 (d, J = 1.5 Hz, 1 H),
5.46 (s, 1 H), 6.02 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.42 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).
LRMS m/z 528 (W), 511, 494， 477, 435
HRMS calcd for G 06528.3451 , found 528.3451 [実施例 8 1]
ニヮトリ小腸粘膨钿胞内 1 a， 25—ジヒドロキシビタミン D ,レセプター （VD
R) に ¾ ~る結 和性 ·
石塚ら、 S t e r o i d s 37卷、 33— 43頁、 1982年に記載の方法に従 つて行った。 すなわち、 12X 75 mmのポリプロピレンチューブに 15000 d p mの 〔26、 27—メチノレー3 H〕 1 a, 25—ジヒドロキシビタミン D3 (180 C i /mm o 1 ) の 10 μ 1ェタノール激夜と本発明化合物の 40 μ 1ェタノール溶 液を加え、 これにリン廳爰衝液 (ρΗ7. 4) 1mlにニヮトリ小腸粘 B 細胞内 1 α， 25—ジヒドロキシビタミン D3レセプター蛋白質 0. 2mgとゼラチン lmgを溶 解したものをカロえ、 25 °Cで Ί時間反応させた。 40%ポリエチレングリコール 60 00？辯夜 1 m 1をチューブに加え、 激しく 後、 4 °C、 2260 X gで 60分間遠 心分離した。 沈殿部分のチューブをカッターナイフで切り取り、 液体シンチレーター 用バイアルに入れ、 10mlのジォキサンシンチレーターを加え、 放射能を液体シン チレーシヨンカウンタ一で測定した。 測定値よりレセプターに対する 〔26、 27- メチノレー3 H〕 1 a, 25—ジヒ ドロキシビタミン D 3の結合を 50 %阻害する本発 明化合物の濃度を求め、 この濃度を 1 α, 25—ジヒドロキシビタミン D 3の 50 % 阻害濃度を 1としたときの相対強度比で示した。 結果を次表に示す。 ニヮトリ小腸粘膨钿胞内 1 α， 25—ジヒドロキシビタミン D ,レセプターに対する 本発明化合物の結^ ¾和性
Figure imgf000175_0001
(*) 1 a, 25—ジヒ ドロキシビタミン D 3= 1 この結果から、 本発明の化合物は VDRに非常に高レヽ親和性で結合することが明ら かになつた。 したがって、 後述の本発明化合物のアンタゴニスト作用を考慮すると、 これらは高いビタミン D3アンタゴニスト作用が期待でき、 活性型ビタミン D3の作 用力 S亢進した結果引き起こされる骨バジェット病または高カルシウム血症に ¾ "る治 ^^として有効であることが示された。
[実施例 82]
1 α, 25—ジヒドロキシビタミン D,による HL— 60細胞分化誘導作用を指標と したビタミン D,アンタゴニスト作用
(1) HL—60細胞は、 細胞パンク （ジャパニーズ 'キャンサー'リサーチ'リソ ース 'バンク、 細胞番号： J CRB0085) 力ら購入したものを用いた。 細胞は、 継 t咅養による細胞特生の変化を^ぐため ¾^保存ストツクとし、 実験開始前に解凍 して継代培養を始めたものを使用した。 実験には継代 1ヶ月から半年程度のものを用 いた。 継代は、 浮遊培養状態の細胞を遠心回収して、 亲蕭な培養液に 1/100離 (l-2 X 10 c e l l s ml) の濃度に希釈することで実施した。 培養液とし て 10 %牛胎児血清を含む R PMI -1640培地を用いた。
(2) ( 1 ) で継代培養してレ、た細胞を遠心回収して： t咅養液に 2 X 104 c e 1 1 s Zm 1に分散させ、 24ゥエル培養シャーレに 1 m 1 /ゥエルで漏した。 この系に、 1 a, 25—ジヒドロキシビタミン D3を 1 X 10— 5M、 本発明のィ匕合物を 1 X 10 一8 M_1から 10一4 Mでエタノール溶液としたものをゥエルあたり 1 Lで励卩した (最終濃度： 1 a, 25—ジヒドロキシビタミン D 3が 1 X 10一8 M、 本発明化合物 が 1 X 10一11 Mから 1 X 10— 7M) 。 コントロールにはエタノールをゥヱルあたり 1 μ 1添加した。. 37°C、 5%C02下で 4日間培養した後、 細胞を遠心回収した。
(3) HL-60細胞の分ィ! ^導作用の指標として-トロブルーテトラゾリゥム （以 下 NBT) 還元活性の誘導を用いた。 NBT還元活性の測定は以下の手順に従って実 施した。 すなわち、 遠心回収した細胞を ffl羊な培養液に浮遊させた後、 NBT0. 1 %、 1 2— O—テトラデカノィルホルボール一 13—ァセテート 100 n g /m 1 となるように添加し、 37°Cで 25分間ィンキュベートした後、 サイトスピン標本を 條した。 風乾後、 ケルネヒトロート染色をおこない、 光学顕 ί敷鏡下で NBT還元活 性陽 細胞の比率を求めた。 1 X 10一8 Μの 1 α， 25—ジヒドロキシビタミン D 3 駒虫処理での陽 細胞比率に ¾ "る、 1 X 10_SMの l a, 25ージヒドロキシビ タミン03と 1 X 10一11 Mから 1 X 10一7 Mの本発明化合物の同時処理による陽 [■生 細胞比率のノヽ。一セント比を本 明化合物の処理濃度に対してプロットし、 パーセント 比が 50 %となる本発明化合物の処理濃度を I C 5。値 （ n M) として算出した。 結 果を次表に示す。 H L— 6 0細胞における N B T還元活性誘導に及ぼす効果 ( 1 a , 2 5—ジヒドロキ シビタミン D 3による細胞分化誘導に対する本発明化合物の抑制効果）
Figure imgf000177_0001
この結果から、 本発明の化合物は 1 a , 2 5—ジヒドロキシビタミン D 3によって 弓 1き起こされる細胞分化誘導作用を抑制することがわかった。 すなわち本発明の化合 物は 1 α , 2 5—ジヒドロキシビタミン D 3に対するアンタゴニストとしてィ乍用する こと力 S示された。 したがって、 本発明の化合物は活性型ビタミン D 3の作用が充進し た結果引き起こされる骨パジェット病および/または高カルシウム血症に る治療 剤として有効であることが示された。 産業上の利用分野
本発明化合物は医薬品の有効成分として用いることができる。 本発明化合物を有効 成分とする医藤且成物は、 骨パジエツト病または高力ルシゥム血症の治療剤として用 いら lる。

Claims

請 求 の 範 囲 下記式 (1) で表される化合物またはその医薬上許容される溶媒和物。
Figure imgf000178_0001
[式中、 R1は水素原子、 水酸基で置換されていてもよい Ci— C 6のアルキル基、 ま たは水酸基で置換されていてもよい C i一 C 6のアルコキシ基を表し、 R 2 aおよび R 2 bは同一もしくは異なり、 水素原子、 水酸基で置換されていてもよい Ci— Cwのァ ノレキノレ基、 水酸基で置換されていてもよい C 6— C10のァリール基、 水酸基で置換さ れていてもよい C7_C12のァラノレキ /レ基を表す。 または、 R2aと R2bが一緒になつ てそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロパン環を形成してもよい。 ただし、 R\ R2a、 および R 2 bが同時に水素原子である化合物、 ならびに R1がメチル基で あり、 R 2 aおよび R2bが水素原子である化合物は除く。 ]
2. 上記式 (1) の 1位の立体配置が α配置であり、 3位の立体配置が ]3配置であ る、 請求項 1に記載の化合物またはその医薬上許容される溶 ¾ί口物。
3. 上記式 (1) の 2位の立体配置がひ配置である、 請求項 1または請求項 2に記 載の化合物またはその医薬上許容される溶礙ロ物。
4. 上記式 (1) の R1が水素原子である、 請求項 1または請求項 2に記載の化合 物またはその医薬上許容される溶^ ¾物。
5. 上記式 (1) の R1がメチル基、 ェチル基、 プロピノレ基、 ブチル基、 ヒドロキ シメチル基、 2—ヒドロキシェチノレ基、 3—ヒドロキシプロピル基、 4ーヒドロキシ ブチル基、 2—ヒドロキシエトキシ基、 3—ヒドロキシプロポキシ基、 または 4ーヒ ド口キシブトキシ基である、 請求項 1から請求項 3の 、ずれか一項に記載の化合物ま たはその医薬上許容される溶媒和物。
6. 上記式 (1) の R1がメチル基、 3—ヒドロキシプロピノレ基、 または 3—ヒド 口キシプロポキシ基である、 請求項 1から請求項 3のレ、ずれか一項に記載の化合物ま たはその医薬上許容される溶辦ロ物。
7. 上記式 (1) の R2aと R2bの組^:が水素原子とメチル基、 7素原子とェチ ル基、 水素原子とプロピル基、 水素原子とイソプロピル基、 zk素原子とブチル基、 水 素原子とイソブチル基、 水素原子とへキシル基、 水素原子とォクチル基、 水素原子と フエ二ノレ基、 zK素原子とフエネチル基、 ζΚ素原子と 2—ヒドロキシェチル基、 両者と も水素原子、 または両者ともメチル基である力、 あるいは R2aと R2bが一緒になつ てそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロパン環を形成するものである、 請求 項 1から請求項 6のレ、ずれ力—項に記載の化合物またはその医薬上許容される溶擬ロ 物。
8. 上記式 (1) の R2aと 1 213の組^¾：が水素原子とメチル基、 水素原子とェチ ル基、 水素原子とプチル基、 水素原子とイソプチル基、 水素原子とへキシル基、 また は両者ともメチル基である、 請求項 1から請求項 6の!/、ずれ力一項に記載の化合物ま たはその医薬上許容される溶礙ロ物。
9. 上記式 (1) の R2aと R の組^:が水素原子とメチル基、 水素原子とェチ ル基、 τΚ素原子とプチノレ基、 水素原子とイソブチル基、 水素原子とへキシル基、 また は両者ともメチル基である、 請求項 4に記載の化合物またはその医薬上許容される溶 媒和物。
10. 上記式 (1) の R 1がメチル基で R 2 aと R 2 bの組 が水素原子とメチル基、 R 1がメチル基で R 2 aと R 2 bの組^:が水素原子とェチル基、 R 1がメチル基で R 2 a と R 2 bの組^:が水素原子とブチル基、 R 1がメチル'基で R 2 aと R 2 bの組合せが水素 原子とィンブチノレ基、 R1? メチル基で R2aと R2bの組^:が水素原子とへキシル基、 または R 1がメチル基で R 2 aと R 2 bが両者ともメチル基である、 請求項 1から請求項 ' 3のレ、ずれ力 ^項に記載の化合物またはその医薬上許容される溶擬ロ物。
11. 上記式 （1) の R1が 3—ヒドロキシプロピル基で R2aと R2bが両者とも水 素原子、 R 1が 3—ヒドロキシプロピル基で R 2 aと R 2 bの組^:が水素原子とメチノレ 基、 R 1が 3—ヒドロキシプロピル基で R 2 aと R 2 bの組^:が水素原子とェチル基、 R 1が 3—ヒドロキシプロピル基で R 2 aと R 2 bの組"^が水素原子とブチル基、 R 1 が 3—ヒドロキシプロピル基で R 2 aと R 2 bの組^:力 Szk素原子とイソプチノレ基、 R 1 が 3—ヒドロキシプロピル基で R 2 aと R 2 bの組^:力 S水素原子とへキシノレ基、 また は R1が 3—ヒドロキシプロピル基で R2aと R2bが両者ともメチル基である、 請求項 1力、ら請求項 3のいずれ力一項に記載の化合物またはその医薬上許容される溶勝口物。
12. 上記式 (1) の R1が 3—ヒドロキシプロポキシ基で R2aと R2bが両者とも 水素原子、 R 1が 3—ヒドロキシプロポキシ基で R 2 aと R 2 bの組^:が水素原子とメ チル基、 R 1が 3「ヒドロキシプロポキシ基で R 2 aと R 2 bの糸且^:が水素原子とェチ ·ル基、 R1が 3—ヒドロキシプロポキシ基で R2aと R2bの組^:が水素原子とブチル 基、 R1が 3—ヒドロキシプロポキシ基で R2aと R2bの組^:が水素原子とイソプチ ル基、 R1が 3—ヒドロキシプロポキシ基で R2aと R2bの組^:力 S水素原子とへキシ ル基、 または R1が 3—ヒドロキシプロポキシ基で R2aと R2bが両者ともメチル基で ある、 請求項 1力 請求項 3のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容さ れる溶媒和物。
13. 請求項 1力 請求項 12のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許' 容される溶媒和物を有効成分として含有する、 骨パジエツト病治翻。
14. 請求項 1から請求項 12のいずれ力一項に記載の化合物またはその医薬上許 容される溶擬ロ物を有効成分として含有する、 高カルシウム 治鶴 (1。
15 · 請求項 1から 12の!/、ずれ力一項に記載の化合物またはその医薬上許容され る溶媒和物と、 学的に言午容される担体とがらなる医 ¾¾¾物。
16. 下記式 (2) 、 1
Figure imgf000180_0001
[式中、 Zは下記式 (2-1) (2-2) 、 (2-3) 、 (2-4) 、 または (2 —5) のいずれかを表す。
Figure imgf000181_0001
(2-1) (2-2) (2-3) (2—4) (2-5) 上記式 (2-1) 力 ら (2-5) 中、 Yは臭素原子またはヨウ素原子を表し、 R3は トリメチノレシリル基、 トリェチルシリル基、 トリイソプロピノレシリル基、 tーブチノレ ジメチルシリル基、 t一プチルジフエ二ルシリノレ基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 メ トキシメチル基、 またはテトラヒドロ一 4H—ピラン一 2—ィル基を表し、 R4およ び R 5はそれぞれ独立にメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 トリクロ口: inチノレ基、 ま たは R4と R 5が一緒になつてエチレン基もしくはプロピレン基を表し、 Xは酸素原 子または硫黄原子を表し、 R6は水素原子、 R3で定義される基で保護された水酸基 で置換されていてもよい C i一 C 6のアルキル基、 または R 3で定義される基で保護さ れた水酸基で置換されて！/、てもよい C丄 _ C 6のアルコキシ基を表す。 ]
で表されるァノ 、ヒド化合物と、 下記式 (3) 、
Figure imgf000181_0002
[式中、 R2eは上記式 (2) の R3で定義される基で保護された水酸基で置換されて いてもよい 一 C10のアルキル基、 上記式 (2) の R 3で定義される基で保護され た水酸基で置換されていてもよい C6— C10のァリール基、 上記式 （2) の R3で定 義される基で保護された水酸基で置換されてレヽてもよい C 7— C i 2のァラルキル基を 表し、 1 7は01—〇6のァルキル基を表す。 ]
で表されるアタリル酸化合物とを、 2価クロム 下に反応させることを特徴とする、 下記式 (4 s y η) ,
Figure imgf000182_0001
[式中、 R2cは上記式 (3) における定義に同じであり、 Zは上記式 (2) におけ る定義に同じである。 炭素 aと炭素 bの相対配置が s ynである。 ]
で表される化合物の製造法。
7. " SC式 4 s y n)
Figure imgf000182_0002
[式中、 R2cは上記式 (3) における定義に同じであり、 Zは上記式 (2) におけ る定義に同じである。 炭素 aと炭素. bの相対配置が s ynである。 ]
で表されるラタトン化合物のラタトン環を還元し、 引き続き生じた l fck酸基を保護 して下記式 (5 s y n) 、
Figure imgf000182_0003
[式中、 R2cは上記式 (3) における定義に同じであり、 Zは上記式 (2) におけ る定義に同じであり、 R8はァセチ /レ基、 4—ォキソペンタノイノレ基、 ビバロイル基、 ベンゾィノレ基、 トリイソプロビルシリル基、 t_プチルジメチルシリル基、 または t 一ブチルジフェニルシリル基を表す。 炭素 aと炭素 bの相対配置が s y nである。 ] で表されるアルコール化合物を得て、 この化合物の 2 ¾ 酸基を酸化して、 下記式 (6)
Figure imgf000183_0001
[式中、 R2cは上記式 (3) における定義に同じであり、 Zは上記式 (2) におけ る定義に同じであり、 R 8は上記式 (5 s y n) における定義に同じである。 ] で表されるケトン化合物を得て、 この化合物のケトン基を還元して下記式 (5 a n t i) 、
Figure imgf000183_0002
[式中、 R2cは上記式 (3) における定義に同じであり、 Zは上記式 (2) におけ る定義に同じであり、 R 8は上記式 (5 s y n) における定義に同じである。 炭素 a と炭素 bの相対配置が a n t iである。 ]
で表されるアルコール化合物を得て、 この化合物の R 8を脱保護し、 次!/ヽで生じた 1 級水酸基を酸化してラク トン環を形成することを樹敷とする、 下記式 (4 a n t i) 、
Figure imgf000184_0001
(4anti)
[式中、 R2cは上記式 (3) における定義に同じであり、 Zは上記式 (2) におけ る定義に同じである。 炭素 aと炭素 bの相対配置が a n t iである。 ]
で表されるラタトン化合物の製造法。
8. 下記式 (4) で表されるラタトン化合物
Figure imgf000184_0002
[式中、 R2dおよび R2eは嫌己式 (2) の R3で定義される基で保護された水酸基で 置換されていてもよい〇 一 C10のアルキル基、 嫌己式 (2) の R3で定義される基 で保護された水瞧で置換されていてもよい C6— C10のァリール基、 編己式 （2) の R 3で定義される基で保護された水酸基で置換されていてもよい C7_C12のァラ ルキル基を表す。 または、 R2dと R2eが一緒になってそれらが結合する炭素原子と ともにシクロプロパン環を形成してもよい。 Zは嫌己式 (2) の定義に同じ。 ]
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010053165A1 (ja) 2008-11-04 2010-05-14 帝人ファーマ株式会社 ビタミンｄ３ラクタム誘導体

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995033716A1 (en) 1994-06-07 1995-12-14 Teijin Limited Vitamin d3 derivative and process for producing the same
WO1998050353A1 (fr) 1997-05-02 1998-11-12 Teijin Limited Derives de vitamine d3 et procede de production
JPH11116551A (ja) 1996-09-05 1999-04-27 Teijin Ltd ビタミンｄ３誘導体およびその製造法
WO2000024712A1 (en) 1998-10-23 2000-05-04 Teijin Limited Vitamin d3 derivatives and remedies for inflammatory respiratory diseases containing the same
WO2002015894A2 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Teijin Limited Use of vitamin d derivatives as bone resorption inhibitors
WO2003070716A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Teijin Limited Vitamin d3 derivatives and remedies using the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3346241A1 (de) 1983-03-31 1984-10-04 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Parallelverknuepfungsschaltung mit verkuerztem uebertragsdurchlauf
US4666634A (en) * 1984-12-05 1987-05-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha vitamin D3 derivatives having a substituent at 2-position
US5877168A (en) * 1995-02-10 1999-03-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Vitamin D derivative with substituent at the 2β-position
ES2144183T3 (es) * 1995-10-30 2000-06-01 Hoffmann La Roche 1-alfa,26-dihidroxi-d-homo-vitamina d3.
US5945410A (en) * 1997-03-17 1999-08-31 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkyl-19-nor-vitamin D compounds
US5939406A (en) * 1997-07-21 1999-08-17 Wisconsin Alumni Research Foundation 18-substituted-19-nor-vitamin D compounds
JP4381248B2 (ja) 2004-07-23 2009-12-09 Ｆｄｋ株式会社 電極端子の固定構造およびその固定方法
AU316086S (en) * 2007-07-09 2007-09-12 Onesteel Wire Pty Ltd Fence post driver
JP4407756B2 (ja) 2008-02-11 2010-02-03 株式会社デンソー ヒートポンプ式加熱装置

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995033716A1 (en) 1994-06-07 1995-12-14 Teijin Limited Vitamin d3 derivative and process for producing the same
EP0712843A1 (en) * 1994-06-07 1996-05-22 Teijin Limited Vitamin d3 derivative and process for producing the same
JPH11116551A (ja) 1996-09-05 1999-04-27 Teijin Ltd ビタミンｄ３誘導体およびその製造法
WO1998050353A1 (fr) 1997-05-02 1998-11-12 Teijin Limited Derives de vitamine d3 et procede de production
WO2000024712A1 (en) 1998-10-23 2000-05-04 Teijin Limited Vitamin d3 derivatives and remedies for inflammatory respiratory diseases containing the same
EP1123921A1 (en) * 1998-10-23 2001-08-16 Teijin Limited Vitamin d 3? derivatives and remedies for inflammatory respiratory diseases containing the same
WO2002015894A2 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Teijin Limited Use of vitamin d derivatives as bone resorption inhibitors
WO2003070716A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Teijin Limited Vitamin d3 derivatives and remedies using the same

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AM. J. MED. SCI., vol. 301, 1991, pages 178 - 181
AM. J. MED., vol. 74, 1983, pages 721 - 724
AM. J. NEPHROL., vol. 13, 1993, pages 275 - 277
ANN. INTERN MED., vol. 105, 1986, pages 890 - 891
BLOOD, vol. 73, 1989, pages 235 - 239
BLOOD, vol. 82, 1993, pages 1383 - 1394
FUJISHIMA ET AL., BIOORG. MED. CHEM., vol. 8, 2000, pages 123
FUJISHIMA ET AL., BIOORG. MED. CHEM., vol. 8, no. 123, 2000
J. CLIN. ENDOCRINOL. METAB., vol. 60, 1985, pages 960 - 966
N. ENGL. J. MED., vol. 311, 1984, pages 1103 - 1105
N. ENGL. J. MED., vol. 311, 1984, pages 1683 - 1685
See also references of EP1589009A4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010053165A1 (ja) 2008-11-04 2010-05-14 帝人ファーマ株式会社 ビタミンｄ３ラクタム誘導体

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