FI106120B - Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi - Google Patents

Description

, 106120

Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi Förfarande för framställning av nya vitamin D analoger

Keksinnön kohteena on menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa tähän saakka tuntematon yhdisteluokka, johon kuuluvilla yhdisteillä on tulehdusta torjuvia ja immuunivastetta muokkaa-via (immunomoduloivia) vaikutuksia sekä voimakasta aktiivisuutta, joka kohdistuu tiettyjen solujen, syöpäsolut ja ihosolut mukaan lukien, erilaistumisen indusointiin ja epätoivotun lisääntymisen estämiseen. Näitä yhdisteitä voidaan sisällyttää farmaseuttisiin valmisteisiin ja annosteluyksiköihin ja niitä voidaan käyttää toimenpiteissä, joilla pyritään hoitamaan ja estämään ennakolta lisäkilpirauhasen liikatoimintaa, erityisesti munuaisten toimintahäiriöön liittyvää sekundääristä lisäkilpirauhasen liikatoimintaa, sekä lukuisia sairaalloisia tiloja, joista voidaan mainita sokeritauti (diabetes melli-tus), kohonnut verenpaine, akne, hiustenlähtö (alopecia), ihon vanheneminen, immuunijärjestelmän epätasapaino, sellaiset tulehdussairaudet kuten nivelreuma ja astma sekä sairaudet, joiden tunnusomaisena piirteenä on solujen epänormaali erilaistuminen ja/tai lisääntyminen kuten esimerkiksi hilsetystauti (psoriasis) ja syöpä, ehkäisemään ja/tai hoitamaan steroidien aiheuttamaa ihon surkastumista, ja edistämään luukudoksen , f .···. muodostumista ja hoitamaan luukatoa (osteooorosis) .

• · · • t · , · « «

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet muodos- • * · '**.* tavat D-vitamiinianalogien uuden luokan, ja ne voidaan esittää • · ·

*·* * yleisellä kaavalla I

w ♦** * · · • « ··· ·*· m · • « M· • · · • f · · , · , f * · * · * ! « · •«»

, I

v « 2 106120 R1 20 2: 22 23 I*

C(CH3)C s C-(Q)-C -X

II ^ 2

R

HO""' jossa kaavassa X on vety tai hydroksi; Rl ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai Ci-C«-hiilivetyradikaalia; tai Rl ja R2 voivat muodostaa yhdessä ryhmän X käsittävän hiiliatomin (merkitty tähdellä kaavassa I) kanssa Ca-Ce-hiilisyklisen renkaan; Q on yksinkertainen sidos tai Ci-Ce-hydrokarbyleeni-diradikaali. R1, R2 ja/tai Q voivat olla valinnaisesti substituoituneet yhdellä tai useammalla deuterium- tai fluoriatomilla.

I I

: Oheisessa keksinnössä ilmaisulla hiilivetyradikaali (hydrokar- ···, byleeni-diradikaali) tarkoitetaan jäännöstä, joka on saatu - poistamalla 1 (2) hiiliatomi (a) suora- tai haaraketjuisesta • · tai syklisestä, tyydyttyneestä tai tyydyttymättömästä hiilive- • · · dystä.

• « * • · f «

Esimerkkeinä erillään olevista ryhmistä R1 ja R2 voidaan mai- • · f.· · nita (vetyä lukuunottamatta) metyyli, tri fluori me tyyli, etyy-• · · : li, vinyyli, normaali-, iso- ja syklopropyyli sekä 1-metyyli- vinyyli, näihin kuitenkaan rajoittumatta.

• · I « I • · • « ‘1' Esimerkkeinä yhteen kuuluvista ryhmistä R1 j a R2 voidaan mai-• · ·,'·· nita di-, tri-, tetra- ja penta-metyleeni.

• · · • · • · « · · Q: n esimerkkeinä voidaan mainita yksinkertainen sidos, di-, tri- ja tetrametyleeni, -CH2-CH=CH-, -CHa-OC-, -CH = CH-CHa-, 3 106120 -C«C-CH2-, fenyleeni (CeH*; orto, meta, para), -CHa-iCeH*»)- ja -(C6H4)-CH2.

Konfiguraatio 17,20-kaksoissidoksen kohdalla voi olla joko E tai Z. Kuten kaavasta I nähdään, symbolien R1, R2, Q ja X merkityksestä riippuen, keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla monessa diastereoisomeerisessa muodossa (esim. tähdellä merkityssä hiiliatomissa voi olla R- tai ^-konfiguraatio). Keksinnön piiriin kuuluvat kaikki nämä diastereoisomeerit puhtaassa muodossa sekä näiden diastereoisomeerien seokset.

Erityisesti keksinnön piiriin kuuluvat molemmat diastereoisomeerit, joilla on 17,20-kaksoissidoksen mainitut kaksi mahdollista konfiguraatiota.

Lisäksi keksinnön piiriin kuuluvat kaavan I mukaisten yhdisteiden esilääkkeet, joissa yksi tai useampi hydroksiryhmistä on naamioitu ryhmäksi, joka voi muuntua takaisin hydroksiryhmäksi in vivo.

Sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on vety, voi-: vat samoin toimia esilääkkeinä, koska nämä yhdisteet ovat suhteellisen inaktiivisia in vitro, muuntuen kuitenkin aktii-visiksi, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi entsymaattisen hyd-

I I

,··, roksylaation seurauksena potilaalle antamisen jälkeen.

m · · • · « » « • · «

On osoitettu, että la, 25-dihydroksivitamiini D3: 11a ’ [1, 25(OH)2Ds] on vaikutusta interleukiinien vaikutuksiin ja/tai tuotantoon [Muller, K. et ai, Immunol. Lett. 17, :·: : 361-366 ( 1988)], mikä osoittaa, että tätä yhdistettä voidaan • * « t · ehkä käyttää hyväksi hoidettaessa sairauksia, joiden tunnus- omaisena piirteenä on immuunijärjestelmän vajaatoiminta, ja .··. joista esimerkkeinä voidaan mainita autoimmuunisairaudet, / t AIDS, isännän ja siirrännäisen väliset reaktiot (host versus '· graft reactions) sekä siirrännäisten hylkimisreaktiot tai muut sellaiset tilat, joiden tunnusomaisena piirteenä on interleu-kiini-1: n epänormaali .tuotanto, esimerkiksi tulehdussairaudet kuten nivelreuma ja astma.

4 106120

Samoin on osoitettu, että 1,25(0H)2D3 kykenee stimuloimaan solujen erilaistumista ja estämään solujen liiallista lisääntymistä [Abe, E. et ai. , Proc. Natl. Acad. Sei. , USA, 78, 4990-4994 (1981)], ja alalla on ehdotettu, että tämä yhdiste saattaisi olla käyttökelpoinen hoidettaessa sellaisia sairauksia, joiden tunnusomaisena piirteenä on solujen epänormaali lisääntyminen ja/tai solujen epänormaali erilaistuminen, ja joista voidaan mainita leukemia, myelofibrosis ja psoriasis.

Alalla on samoin ehdotettu yhdisteen 1,25(OH)zD3 tai sen esi-lääkkeen la-OH-D3 käyttöä hoidettaessa kohonnutta verenpainetta (Lind, L. et ai., Acta Med. Scand. , 222, 423-427 ( 1987)] ja sokeritautia [Inomata, S. et ai. , Bone Mineral, 1, 187-192 (1986)]. Eräänä muuna osoituksena yhdisteen 1,25(0H)2D3 käyttökelpoisuudesta on se jokin aika sitten tehty havainto, että perinnöllinen D-vitamiinin vastustuskyky ja hiustenlähtö ovat sidoksissa toisiinsa: hoito yhdisteellä 1,25(0H)2D3 voi edistää hiusten kasvua (Editorial, Lancet, 4. maaliskuuta, 1989, sivu 478). Samoin sen tosiseikan, että yhdisteen 1,25(0H)2D3 paikallinen käyttö pienentää talirauhasten kokoa syyrialaisten hamsteriurosten korvissa, perusteella voidaan olettaa, että tämä yhdiste voi olla käyttökelpoinen aknea hoidettaessa « (Malloy, V. L. et ai. , The Tri continental Meeting for Investiga-

II

tive Dermatology, Washington, 1989).

• Μ • · • > · * · ·

Kuitenkin tällaisissa 1, 25 (OH) 2D3-indikaatioissa hoitomahdol- 9 · » • · Λ # • lisuuksia rajoittaa huomattavasti tämän hormonin hyvin tunnettu tehokas, kalsiummetaboliaan kohdistuva vaikutus; pitoisuu- • · : den suureneminen veressä johtaa nopeasti veren liian suureen

• M

V · kalsiumpitoisuuteen. Niinpä tämä yhdiste ja sen tehokkaat » synteettiset analogit eivät ole täysin tyydyttäviä ajatellen niiden käyttöä lääkkeenä esimerkiksi hilsetystaudin (psori- % < asis), leukemian tai immuunisairauksien hoidossa, joka saattaa \ edellyttää lääkkeen jatkuvaa antamista suhteellisen suurina annoksina.

5 106120

Alalla on kuvattu viime aikoina lukuisia D-vitamiinianalogeja, joilla on jonkinasteista selektiivisyyttä solujen erilaistumisen indusointiin / solujen lisääntymisen estämiseen kohdistu- v van aktiivisuuden eduksi verrattuna kalsiummetaboliaan kohdos-tuvaan vaikutukseen.

Niinpä D3-vitamiinianalogi, kalsipotrioli, joka sisältää 22, 23-kaksoissidoksen, 24-hydroksiryhmän ja jossa hiiliatomit 25, 26 ja 27 ovat sisältyneet kolmijäseniseen renkaaseen, indusoi tehokkaasti solujen erilaistumista ja estää tehokkaasti solujen lisääntymistä, sen in vivo kalsiummetaboliaan kohdistuvan aktiivisuuden ollessa kuitenkin vain kohtalaista [Binderup, L. ja Bramm, E., Biochem. Pharmacol. , 37, 889-895 (1988)]. Tämä selektiivisyys ei ole kuitenkaan samankaltaista kuin in vitro-tutkimuksissa, jotka osoittavat, että kalsipot-rioli sitoutuu yhtä hyvin kuin 1,25(0H)2D3 suolistossa olevaan D-vitamiinireseptoriin. Mahdollisesti kalsipotriolin vähäinen, kalsiummetaboliaan kohdistuva aktiivisuus in vivo johtuu tämän yhdisteen nopeasta metaboloitumisesta, mikä rajoittaa tämän yhdisteen käyttökelpoisuutta systeemisessä käytössä.

D3-24-homo-l, 25-dihydroksivitamiinilla ja D3-26-homo-1, 25-di- I i hydroksivitamiinilla (sekä niiden 22, 23-didehydroanalogeilla) [Ostrem, V. K. ; Tanaka, Y. ; Prahl, J. ; DeLuca, H. F. ; ja Ikekawa, ,···, n.; Proc. Natl. Acad. Sei. , USA, 84, 2610-14 (1987)] on väi- ·*]·, tetty olevan samanlaista, sekä rotan että kananpojan suolis- * · * ’*!.* tossa esiintyviin reseptoreihin että ihmisen myeloidileukemia-• * * * solulinjassa (HL-60) esiintyviin reseptoreihin kohdistuvaa sitoutumisaffiniteettia kuin yhdisteellä 1,25(0H)2D3, niiden * t * . indusoidessa kuitenkin 10-kertaa tehokkaammin HL-60-solujen »i* ϊ V * erilaistumista in vitro yhdisteeseen 1, 25(0H)3D3 verrattuna.

Nämä yhdisteet ovat in vivo "merkittävästi tehottomampia" ja vastaavasti "tehokkaampia" kuin 1,25(0H)2D3 kalsiummetaboliaan liittyvissä arvioinneissa.

• · « « «

Hl 5,..: D3-26, 27-dimetyyli-la, 25-dihydroksivitamiini on syntetisoitu, mutta sen biologisesta aktiivisuudesta julkaistut tiedot ovat ristiriitaisia (Sai, H.; Takatsuto, S; Hara, N.; ja Ikekawa, 106120 6 N.; Chem. Pharm. Bull. , 33, 878-881 (1985); sekä Ikekawa, N.;

Eguchi, T. ; Hara, N.; Takatsuto, S.; Honda, A.; Mori, Y. ; ja Otomo, S.; Chem, Pharm. Bull. , 35, 4362-4365 ( 1987)]. Samat kirjoittajat ovat myös kuvanneet hyvin samankaltaisen D3-26,27-dietyyli-ΐα, 25-dihydroksivitamiinin; tässä tapauksessa mainitaan sen olevan "lähes ilman D-vitamiinin aktiivisuutta" (eli kalsiummetaboliaan kohdostuvia vaikutuksia), sen indusoidessa kuitenkin lOkertaa tehokkaammin solujen erilaistumista kuin 1, 25 (OH) 2D3.

Patenttijulkaisussa US 4 804 502 on kuvattu yhdisteet, jotka sisältävät kolmoissidoksen D-vitamiinin sivuketjussa, ja näiden yhdisteiden väitetään olevan käyttökelpoisia hoidettaessa sellaisia sairaalloisia tiloja, joille on tyypillistä kalsiumin metaboliset puutokset.

Se tosiseikka, että edellä mainituissa tekniikan tasoa edustavissa julkaisuissa mainittujen yhdisteiden välillä on vain pieniä rakenteellisia eroja, osoittaa, ettei tämänhetkisen tietämyksen perusteella kyetä ennustamaan D-vitamiinianalogien sellaista rakennetta, jonka selektiivisyystaso on edullinen ; ajatellen suurempaa, solujen erilaistumiseen kohdistuvaa ak- T i { tiivisuutta in vitro verrattuna suolistossa läsnäolevaan D- f vitamiinireseptoriin kohdistuvaan sitoutumisaffiniteettiin in te vitro. Asiaa hankaloittaa edelleen se havainto, että resepto- f i “ * • *_I_ riin kohdostuvat sitoutumisaffiniteetit in vitro eivät aina * * i _ “.i.* vastaa in vivo-tutkimuksia, mikä johtuu todennäköisesti näiden i:: - • yhdisteiden välisestä farmakokineettisestä erilaisuudesta.

« · » 9 » .* Myös yhdisteiden, jotka eroavat rakenteellisesti edellä kuva-

I M

V * tuista D-vitamiinianalogeista 20-hiilessä olevan metyyliryh- i män konfiguraation suhteen, on esitetty vaikuttavan tehokkaas-ti solujen erilaistumiseen/lisääntymiseen. Tällä " epäluonnolli-sella" konfiguraatiolla, joka on läsnä useissa aikaisemmissa

I I I

'ί patenttihakemuksissa, mukaanlukien aikaisempi kansainvälinen

Ml :tl.· patenttihakemuksemme PCT/DK90/00156, jätetty 19. kesäkuuta 1990, julkaisunumero ,WO 91/00271, kansainvälinen patenttihakemuksemme PCT/DK91/00200, jätetty 11. heinäkuuta 1991, julkaisu- 7 106120 numero WO 92/03414, kansainvälinen patenttihakemuksemme PCT/DK93/00105, jätetty 23. maaliskuuta 1993, GB patenttihakemus 9220272.0, jätetty 25. syyskuuta 1992, GB patenttihakemus 9220439.5, jätetty 28. syyskuuta 1992, GB patenttihakemus 9223061.4, jätetty 4. marraskuuta 1992 ja GB patenttihakemus 9226877.0, jätetty 23. joulukuuta 1992, on yllättäen todettu olevan huomattavaa ja edullista biologista merkitystä.

Keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat aikaisemmin tunnettujen D-vitamiinianalogien molemmista C-20-epimeerisistä tyypeistä, koska niissä on 17, 20-kaksoissidos, joka tuottaa muuttuneet stereokemialliset olosuhteet. Näin ollen, yhdistettäessä aikaisemmin tunnettujen D-vitamiinianalogien molempien tyyppien edut uuteen kiinteämpään rakenteeseen todetaan, että erityisellä kaavan I mukaisella yhdisteellä on yksi tai useampi seuraa-vista eduista verrattuna tekniikan tasoon.

(a) solujen erilaistumiseen/lisääntymiseen kohdistuvat voimakkaammat vaikutukset; (b) parempi selektiivisyys solujen erilaistumiseen/lisääntymiseen kohdistuvien tehokkaiden vaikutusten eduksi kal-siummetaboliaan kohdistuviin vaikutuksiin verrattuna; , , (c) interleukiinien tuotantoon ja vaikutukseen kohdistuvat tehokkaammat vaikutukset; (d) parempi selektiivisyys interleukiinin tuotantoon ja vaiku-tukseen kohdistuvien vaikutusten eduksi kalsiummetaboliaan • · *···* kohdistuviin vaikutuksiin verrattuna.

• • · · • t · « · · · · · V · Tästä syystä keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat erityisen hyvin sekä paikallisesti että systeemisesti toteutettaviin hoi-; taviin ja ennaltaehkäiseviin toimenpiteisiin, joiden kohteena ovat sellaiset ihmisessä ja eläimissä esiintyvät häiriötilat, « joiden tunnusomaisena piirteenä on 1) solujen epänormaali • · lisääntyminen ja/tai solujen epänormaali erilaistuminen, kuten asianlaita on eräissä dermatologisissa häiriötiloissa, psoria-sis ja eräät syöpämuodot mukaan lukien, 2) immuunijärjestelmän : epätasapaino, erimerkiksi autoimmuunisairauksissa, mukaan lukien sokeritauti, isännän ja siirrännäiset väliset reaktiot • 106120 sekä siirrännäisten hylkimisreaktiot; sekä lisäksi tulehdussairauksien kuten nivelreuman ja astman hoitoon. Akne, hiustenlähtö ja kohonnut verenpaine ovat muita tiloja, joita voidaan hoitaa keksinnön mukaisilla yhdisteillä. Lopuksi, koska ihon paksuuntumista todetaan sen jälkeen, kun sitä on hoidettu paikallisesti keksinnön mukaisilla yhdisteillä, niin näitä yhdisteitä voidaan ehkä käyttää ihon vanhenemisen, mukaanlukien vanheneminen valon vaikutuksesta, käsittelemiseen ja estämiseen.

Koska näillä yhdisteillä on vain heikkoa taipumusta aiheuttaa veren liiallista kalsiumpitoisuutta niitä jatkuvasti annettaessa, niin ne oletetaan arvokkaiksi lisäkilpirauhasen liikatoiminnan (erityisesti sekundäärisen, munuaisten vajaatoiminnasta johtuvan, lisäkilpirauhasen liikatoiminnan) pitkäaikaishoidossa sekä luukudoksen muodostumisen edistämisessä ja luukadon hoidossa. Näissä indikaatioissa ohessa kuvatuilla yhdisteillä on suurempi hoitosuhde kuin tekniikan nykytason mukaisilla yhdisteillä (katso patenttijulkaisut US 4 948 789 ja EP 0385446 A2).

Oheisia yhdisteitä voidaan käyttää yhdessä muiden farmaseuttisten aineiden kanssa. Pyrittäessä estämään siirrännäisen hylkimisreaktiota ja siirrännäisen ja isännän välistä vastareaktiota, oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä tapahtuvaan hoitoon voidaan edullisesti yhdistää esimerkiksi syklosporiini-hoitoa.

« · · t · • · * • · ; Yhdisteet I voidaan valmistaa D-vitamiinista peräisin olevasta

• M

· ketonista Yhdiste 1 (kaavio 1); jonka synteesi on kuvattu (Hansen K., Calverley M. J. and Binderup L. : Synthesis and : Biological Activity of 22-Oxa Vitamin D analogues. In: Vitamin

Ml · D, Proc. Eighth Workshop on Vitamin D, Paris, July 5-10, 1991, ' , p. 161; Walter de Gruyter, Berlin 1991] esimerkiksi kaaviossa » I r I t

I I

1 osoitettuja reittejä pitkin.

• * < f

Seuraavia tavanomaisia lyhenteitä on käytetty kaikkialla tässä a a julkaisussa: Me = metyyli; Et = etyyli; Bu = n-butyyli; THP = a · · tetrahydro-4H-pyran-2-yyli; TMS = trimetyylisilyyli; DMAP = 9 106120 4-dimetyyliaminopyridiini; pet. ether = petroolieetteri; THF = tetrahydrofuraani; TBAF = tetra-(n-butyyli)-ammoniumfluoridi; b. p. = kiehumispiste; PLC = preparatiivinen ohutkerroskromato-grafia; Tf = trifluorimetaanisulfonyyli; DMF = N, N-dimetyyli -formamidi; "HF" = 5% fluorivety asetonitriili: vedessä (7:1); TBDMS * tert-butyylidimetyylisilyyli; HC1 = suolahappo; "NaHCOa" = kyllästetty natriumbikarbonaatin vesiliuos; A1A2A3SiZ: silyloiva aine, missä A1, A2 ja A3, jotka voivat olla samat tai erilaiset, tarkoittavat Ci-Ce-hiilivetyä, Ci-Ce-hydrokarbyylioksia, tai aryyliä, ja Z tarkoittaa helposti irtoavaa ryhmää, kuten -Cl, -Br tai -OTf (trifluorimetaanisul-fonaatti tai triflaatti); NOE = ytimen Overhauser-vahvistumi-nen (nuclear Overhauser enhancement); PPTS = pyridinium-£-tolu-eenisulfonaatti; I ( ' r r I I < < « < • · • · · » · • «

IM

• · • · » • · <.

• · t ·

• M

• · · « · | • « • · · * · · · • M · • · « • ♦ ♦ • * · m 9 t « · % * · • · · • 9 9 9 106120 10

Kaavio 1

Keksinnön mukaisen yhdisteen I synteesi r° I- . CjJj I N= T» ia .1 OH 1^1 "h -μ..ΛΑ,.ί4- I \ ΓΤ i 'Γ

N

b, II ^\c, d ν' \ f. d * \ OH C(CH3)R c(ch3jr jp j y* «-·<-*- y* II,. A HO"'\^JnOH —psi-o^x/^osi-l— VI IV ''

III e, d X

: c, d\ | s'b, d \ C(CH3)R ν' jIh : :": ( "[ r1 φ vh: rh, h. -e.c-0 - p X1 . ^ v ^ f t t r · » < X1 = H, OH, OR3

P'.j R3 = aikoholisuoj aryhmä, esim. A1A2A3Si tai THP

Ri, R2, Q, A1, A2 ja A3 tarkoittavat samaa kuin edellä.

106120 11

Huomautuksia kaavioon 1 a) i) Yhdiste 1_ saatetaan reagoimaan anionin R-, joka on peräi sin yleisen kaavan VII mukaisesta sivuketjun rakennusryhmästä RH, ja sopivan emäksen kanssa.

ii) Päätuote, (oletettu) kahden mahdollisen C-20-epimeerin R-yhdiste eristetään kromatografialla.

b) Yhdisteiden II, IV tai VI isomerointi vastaaviksi yhdisteiksi III, V tai I käyttäen UV-valoa tripletti-herkistimen, esim. antraseenin, läsnäollessa.

c) i) Yhdisteiden II tai III dehydraatio vastaaviksi yhdisteik si IV tai V käsittelemällä vedettömällä hapolla sopivissa olosuhteissa, esim. fosforihapolla (0,2 M, asetonit-riilissä 50 *C:ssa 1-2 tunnin ajan). Hapoille herkät suojaryhmät, kuten THP, voidaan myös poistaa tämän vaiheen aikana.

ii) Jos molemmat 17,20-eeni-isomeerit muodostuvat, ne voidaan erottaa tässä, tai vaihtoehtoisesti se voidaan tehdä myöhemmässä vaiheessa. Erotus ja puhdistus tehdään .V. edullisesti kromatografialla.

I I 4 • _ d) Valinnainen funktionaalisen ryhmän modifiointi sivuketjus- • · ψ · ... sa.

• * • · ·«« • · • · · '•‘•J e) Yhdisteiden IV tai V suojaryhmänpoisto vastaaviksi yhdis-; teiksi VI tai I " HF" :11a tai TBAF: 11a.

• · - :.· · f)Yhdisteiden II tai III dehydraatio, mitä seuraa suojaryh- mänpoistoreaktio, vastaaviksi yhdisteiksi VI tai I, esim.

" HF" :11a.

< « <

Yleisen kaavan VII mukaiset sivuketjun rakennusryhmät RH ovat \'Ί joko tunnettuja yhdisteitä, tai ne voidaan valmistaa alan

I I

asiantuntijan tuntemilla standardimenetelmillä. Erityisesti tämä koskee sivuketjun rakennusryhmiä, joita tarvitaan esimerk- 12 106120 kiyhdisteiden (101-147) valmistuksessa. Kaavion 1 mukaisia menetelmiä voidaan käyttää analogisesti seuraavassa mainittujen erityisten valmistusten ja esimerkkien kanssa, ellei muita erityisiä huomautuksia ole esitetty.

Ei-rajoittavana esimerkkinä joitakin yleisen kaavan VII mukaisen yhdisteen, missä Q = (CHa)n, (n = 0-3), X1 = OR3 ja R3 = -SiA1A2A3 tai THP, valmistuksia on kuvattu kaaviossa 2, mutta samankaltaisia kaavan VII mukaisia yhdisteitä, missä Q:11a ja/tai X1: 11a on erilaiset merkitykset, voidaan valmistaa analogisilla menetelmillä. Eräitä erityisiä sivuketjun rakennusryhmiä RH on lueteltu taulukossa 1 ja niiden synteesit on kuvattu valmistuksissa.

“ >11 V

♦ * • · » « *

• I

• · m « · • · · • · · • · · * 0 »· ♦ # · • · « • · • · · · · IM »

• M

• · · « · · m r t -

• ( I

I | ( i 106120 13

Kaavio 2

Eräiden sivuketjun rakennusryhmien VII synteesi HC=C-CH2Br HC=C-(CH2) -COOEt \b / /(n = 2, / 1 2 / R = R ) R1 HC=C-{CH_) -i-OH VII (X1 = OH, Q= (OLJ ) ^ n j 2 n / R2

CyS \ \d R1 R1 f^l

I i 2 3 f * J

BC=C-(CH0) -C-OSiA^A"5 -L-> BC=C-(CH-) -C-O^O^ 2 n i ^ 2 n .

2 2 VII(R3= aWsi r R VII(r3 = top, Q = (OL,)n) a | Q = KH2>n> e e f1 i1 ΧΊ

Br- (CH-.) -C-OSiAlA2A3 ---> Br-(CH,) -C-O^^Nr

: 2 n i 2 n I

2 2 • p p :vni Vili 1 -i 1 1 ? i \ / (X1- CF3, r3 = thp) (a =CRj, RJ=A A A Si) \ / : : \ d / • · c\ / • · " v \ / \ Rl / r1 * * I i

Br-(CB-) -C-OB Vili: Br-Q-C-X

2 n - ,2

: .·. jU RZ

• · · ·»

Vili (X1=0H) x1= H, OH, CR3, Q = (CH^

Huomautuksia kaavioon 2 V a. (i) AI, (ii) R1R2C=0; b. Grignardin reagenssi R1MgBr tai R1MgI; c. A1A2A3Si Z/emäs; d. dihydropyraani /happo; e. asety-leeni/Na/nestem. NH3; f. (A1A2A3 = Μβ3) (i) MeOH/happo, (ii) dihydropyraani/happo.

14 106120

Taulukko 1

Eräitä yleisen kaavan VII sivuketjun rakennusryhmiä, RH (Q on (CH2)„, n= 0-3, R1 = R2 = CH3 tai CaHs; R=» = TMS, TBDMS tai THP)

Valmistus Yhdiste Yleinen RH

No._ No._menetelmä _ 16 18 4 H -=r -^OSi — 17 19 2 H - =

2 2 2 B

19 21 2 ^jO

4 5 4 H — = ··· ______ ______ • · •

·♦· '· 6 7 6 /— J I

•ν'· • · • · · * · *

• Il I

«M

• · · • » · Välituotteet Taulukon 1 sivuketjun rakennusryhmien RH valmis- I | I [ ( tusta varten ovat joko tunnettuja yhdisteitä, tai voidaan

I I

valmistaa esimerkiksi taulukossa 2 luetelluista yhdisteistä, .'.j Näiden yhdisteiden synteesi on kuvattu valmistuksissa.

• I

• · · • · 15 106120

Taulukko 2

Eräitä välituotteita taulukon 1 mukaisten rakennusryhmien RH (VII) synteesiä varten

Valmistus Yhdiste Yleinen Kaava

Tyyppi No. No._ menetelmä __ VII 12 1 - -N0 VII 18 20 3 E- = -V_^ob VII 3 4 3 - \ / J '—e-oe H Ί ' I ’ 1 « l i

Ketonin, yhdiste _1, reaktio sivuketjun rakennusryhmien, RH = ‘ H-CaC-Q-C(R1)(R2)X1, kanssa voidaan suorittaa standardimenetel-millä asetyleenianionien (R-) nukleofiiliseksi liittämiseksi « · •J * karbonyyliyhdisteisiin; toisin sanoen käsittelemällä RH sopi-!f: : valla emäksellä, kuten n-BuLi: 11a, sopivassa vedettömässä liuottimessa, kuten THF: ssa, sitten lisäten yhdiste 1_, jolloin j saadaan yhdiste II tavallisen jatkokäsittelyn jälkeen (mikä on ·· · o normaalisti sisällytetty kaikkiin kaavioiden I ja II reaktioi-< hin).

Yleisesti reaktiotuote II on kahden mahdollisen C-20-epimeerin .'. j seos. Yleensä on edullista erottaa nämä epimeerit, mikä voi- .···. daan sopivasti tehdä kromatografialla.

• < « 106120 16

Toinen epimeeri muodostuu paljon suuremmalla saannolla kuin toinen ja on yleensä vähemmän polaarinen kromatografisesti. Tämän pääasiallisen epimeerin oletetaan analogisesti samanlaisten reaktioiden kanssa olevan 20-R-muoto, ja tämä on se epimeeri, jota käytetään kaavion 1 esittämissä reaktioissa, jotka reaktiot johtavat keksinnön mukaiseen yhdisteeseen I. Taulukossa 3 on esitetty ei-rajoittavia esimerkkejä tällaisista kaavan II mukaisista yhdisteistä. Taulukossa 3 on lisäksi lueteltu muita, kaavion 1 tyyppiä III, IV ja V olevia välituotteita.

Yhdisteen II tai III dehydraatio, jossa C-20 OH-ryhmä eliminoituu yhdessä C-17 H:n kanssa, suoritetaan edullisesti suhteellisen lievällä happamalla eliminoinnilla, joka voidaan sopivasti saada aikaan käsittelemällä vedettömällä fosforihapolla asetonitriilissä, kuten on esitetty yleisessä menetelmässä 9.

Vaihtoehtoisesti on mahdollista suorittaa yhdisteen II tai III 17, 20-dehydraatio samanaikaisesti riittävän labiilien suoja-ryhmien poiston kanssa käsittelemällä "HF":lla, kuten on esitetty yleisessä menetelmässä 10.

Molemmat menetelmät on havainnollistettu kaaviossa 1.

Dehydraatiolla, joka johtaa 17, 20-kaksoissidoksen sisältäviin yhdisteisiin, on mahdollista saada kaksi erilaista isomeeriä: E- ja Z-muoto. Tavallisesti toinen muoto muodostuu pääasialli- • · sena tuotteena ja sitä käytetään puhdistamisen jälkeen väli- • · · ·;!/ tuotteena, joka lopulta johtaa yhdisteeseen I. Näin on asian • * · *·' * laita yhdisteiden 13, 15 ja 17 kohdalla. Joskus, kuten isomee-risten yhdisteiden 13 ja 14 tapauksessa, on myös mahdollista • * :,· · eristää toinen, vähemmässä määrin muodostunut 17, 20-eeni-iso-: meeri. Vertaamalla yhdisteiden 21-metyyliryhmien lH-NMR kemial- lisiä siirtymiä yhdisteelle 13 (δ 1,72) ja yhdisteelle 14 (6 ... 1,84) arvoihin, joita kirjallisuudessa on esitetty steroideil- I < le, joilla on samankaltainen 17, 20-eeni, 22, 23-yyni-rakenne :/: (Chaudhuri, N. K. , et ai. JACS 87, 3737 ( 1965)), vaikuttaa !(it: todennäköiseltä, että. yhdiste 13 on Z-muoto ja yhdiste 14 on E-muoto. Tällöin on perusteltua olettaa, että muut (pääasialli- 17 106120 set) isomeerit, yhdisteet 15 ja 17 ovat myös Z-muotoja. Lisäksi yhdisteellä 14 on NOE effekti, joka on H 18: n ja H 21: n välillä ja myös H 18: n ja ekvatoriaalisen H 12: n välillä, niinkuin E-konfiguraatiolle on odotettavissa, ja yhdisteellä 13 on NOE H 16: n ja H 21: n välillä, mikä sopii yhteen Z-muodon kanssa. Tämän johdosta seuraavia yhdisteitä 13, 15, 16, 17, 101, 102 ja 103 pidetään, joskin hieman epäröiden, Z-muotoina.

E-muotoina lueteltuja ovat yhdisteet 14, 22 ja 112.

Keksinnön mukaisia esimerkein perusteltuja yhdisteitä I on lueteltu taulukossa 4, jolloin numeroidut esimerkit viittavat havainnollistaviin synteesimenetelmiin. Taulukossa on myös esitetty näiden esimerkkien mukaisten yhdisteiden spektroskooppiset tiedot.

On huomattava, että kaavioiden 1 ja 2 esittämät valmistukset ja esimerkit ovat vain havainnollistavia ja että kunkin vaiheen erityistä synteesiä ja vaiheiden reaktiojärjestystä voidaan vaihdella huomattavasti. Lisäksi radikaali R: -OC-Q-C (R1) (R2 ) (X1) voi valinnaisesti olla kuten määriteltiin tai radikaali, joka voidaan muuntaa mainituksi radikaaliksi missä tahansa sopivassa myöhemmässä vaiheessa (tai usiden vaiheiden aikana). Näin ollen R yhdisteissä II, III, IV, V, VI

I l /, ja I ei välttämättä tarkoita samaa tietyn synteesijakson aikana. Ryhmän R konversio ryhmäksi -C-C-Q-CiR1)(R2)(X1) voi hyvinkin käsittää useita vaiheita ja siihen voi mahdollisesti » n sisältyä molekyylin herkän trieeni järj estelmän väliaikainen • m · •;j>* suojaaminen. Yhdisteen II konversio yhdisteeksi I sisältää i · t V ' paitsi sivuketjun (R) mahdollisesti välttämättömän sisäisen muuntamisen, myös fotoisomerointivaiheen ja suojaryhmän poisto- * · ·,· · vaiheen (jos tätä ei ole suoritettu jo samanaikaisesti 17,20-ϊ i*i dehydraatiovaiheen kanssa, kuten edellä mainittiin), jotka vaiheet ovat analogisia muiden D-vitamiinianalogien viimeisten synteesivaiheiden kanssa (katso EP patentti 0 227 836).

r C i f t ( ( f I ,

Taulukko 3 18 106120

Kaavojen II, III, IV ja V välituotteet; Q = (CHa)n

Tyyppi Vai- Yhdiste Yleinen _Kaava_ (kts. mis- No. menetelmä ^17,20 Rl=R2 n X1

kaavio tus E/Z

JJ_no._

II 7 8 7 Et 1 OTHP

II 8 9 7 - Et 2 OTBDMS

II 9 10 7 - Et 3 OTHP

III 10 11 8 - Et 1 OTHP

III 11 12 8 Et 3 OTHP

IV 12 13 9 Z Et 2 OTBDMS

IV 12 14 9 E Et 2 OTBDMS

V 1315 9 Z Et 1 OH

V 14 16 8 Z Et 2 OTBDMS

V 15 17 9 Z Et 3 OH

V 20 22 8 E Et 2 OTBDMS

i f « « « ' I I r i

• ' I

I * 4 • · «·· 0 Ψ Ψ · » · * • · « · % · 9 II* 9 * ** 1 : : # • » % · • · · • M * « * · 0 9 9 Ψ 0 « 4 IH r < « « « 1 *

C

I I < { l C I 1

IM

f I

» « « 106120 19

(N

σ

rH

CO C HrHMNcrjo. OH|HrH^ CD " 1-----

CD

* 2s = asss:s2: = ooooooooooo :(0 (N _ +j k m uuuwucdus^ccu Ή 0) ------------ -μ

CO

H -_ Ό ®1 +J1J+J4->+J4J ’4-> 0) (D P bu

A UWMCdUUM22UU

(0

-P

co O

•H N N

, , “ nnnnncununmn

I r 1 1π f'1 UJ

·: 5 5 ε ------------- « · < :cu

M ¢-^ -C rH -H M rH -I

Ö Φ Φ -H 1» rt M ^ ^

·1 · 10 ^ 1) Ή I—ί ·Η · -H

**’ > -π ω _3 co co co ra co

{ j'r <0 03 C

··· '1 5 1 1 03 O-HOrHrHOOOOOO

V Ö ------------ φ

CO

Ή 0 : .·. ® • · · · τ' m ^--icNcNnTjinvor^cDc^ ·♦. 2 t! ooooooooooo v« :(B ^ O ·Η.ΗΗ,-ΙΗ.-(.Η.Η,-(^Η.-Ι fit V =~2 'rr : O M ----- 2 X χ .·’·, a; u ‘,,, 3 Φ 1 d ® ε Ή<ΝΠτ?ιη ft p Ή · H « ; \; «J w m o • < E-ι W Li-i 2 I t 1 1 1 n "" " 1 1 Li 1 M 1 .1 I 1 |_ % 106120 20 Ä ω ω ^ in in

Ν (N CM

σ V V

(N (N

<3 <3 * %

X X

u u

n II

·*· a*a

U U

r—i

^ C (NCS<NINCNIN(N<N(N

ra____________ ra 2d

X x x x x x x x XX

OOOOOOOXXOO

«'J co co

:nl X OJOJ+J-P+JU-U.+J+JOJ+J

4-> ΣΣωωωυυωωζω to -H — 1 —— ” " ——— ———- “ ..... .....

φ

P

to *“· CO CO

-h x α>α)Ρφφ(ι<ο*·Ρ·Ρ<ΐ).μ Ό ΣΣΜΣΣυυωωΣω

A

>1 ----------- (0 . . P o : : to <s n

-H * — CtfNCliNNUNtdNNN

’, ; to c^ ω

• * » Ή pH

• (0 < * g —------

« I . c :CD

• ‘ £ pH pH pHpH«-H*“HpH»H*-Hi-H

··· M C“i *HpH rHrH^Hi-Hf-Hr-ir-HpH

• · · ^ (1) (D ·Η ·(—J ·ι—| ·γΗ <f_j .f-Λ -r^

!.!! C-t-> maj^aJCDCDCDCDCDCDCU

£ 0) c ·.·· 2 i—i ra o o oooooooo

JO >-E ^fH r*H t-H rH »-H «Ή f-H rH rH

I ra id ··· · o to (U + ··· X P 4-4- ::: ρφ ω o^tNcoo'inmr^coc^o

"e fO Ή pHpHpHrHpHiHiH^HrHi-HCS

Ό Ό * ^ΗρΗρΗρΗρΗρΗ^ΗρΗρΗρΗρΗ ·:·: w .μ ϋ ο :Λ >_ Ζ .,, ·η • * 0) -------------

...Γ Ο X

XX ; ,¾ U

* 1 Ε Ό . « , γΗ K C-» * - 3 ·η en Ο ra to ui 2

tn ω _ ______L__L_J_____L_J

106120 21

N N

^ in in

ΓΊ (N <NJ

a <? »*

N (S

<3 < v v

X X

u u

Il II

X X

u u

rH

a c rooococncoroncoco p CO μ ----- I-J---J-

CO

^ x xsKrcxsssx 000000000X2 (N) £ ΣωΣΣωωωουωω •H _____ <D ----- -μ in ^ K Φ qj ai -»-» a) a> uT° uT5 +j +j x; ΣωέέωΣΣυυωω >1 __________

(O

: .· “ °n

CO '\NNU]NUnnUNCiJN

• ' -H C^· UJ

... « ZX

' 3 ... ε -------------- J= ^^r-|.--lr-l,H,Hr-lr-l^,-| • · · e ^ ·*· · (rt (D <D .( ·Η ·Η Ή ·Η -ι-t Ή ·Η Ή *ri ·Η ··· c-t-> njcocococococucocococo J * · .,-1 0

10 OOOOOOOOOOO

. . — c ----------- ::: <o ® ··· · o m .·:·. x -h ® + ’.· · -p ® £ ++.

. <0rH ” ^(NDTiLnkOC^COONO r-l

. n>i _ INCNMCNlNNCNNNfOCO

’:**: "" _C’ Hr-lr-lr-I^I^I^.HrHrHr-l :iO 0 ... tt -r—, ^2 : : φ ο λ; ------------ x λ: Γ ,* m *; 3 ® * -ι ε 3 : 3 ·η £ · ... (Ο ιη “ Ο Εη ω u2 22 106120

UIdUiNNN[d[oNNj tO LO LO LO LO LO VO vO vO VO

N(Nfs)M(N{S{N(SM(N

*'%%***%X,*

NNNNNNinmLnin Λ <N(N(N(S(N(N(NCM(NCN

^ ****··*»*»*

1 1 ' I I I I I l I

Ct MCNfNfNfNCMarxa

XXXaaacjCJOCJ UUUUUUTTII

' 1 1 1 1 I X X a a

S XKSKSUUUU

UUUUUUTiTT

" 2L * " * " (N (N IN (N

xxaxaxaxxa uuuuuuuuuu

.......I 7 T

r—i c x :>___________ x

X

^ x xxxxxxaxax oooooooooo

(N

:nj a β) -P -P φ 4J 4-> -P 4-J -P 4J

t! Σωωεωωωωωω «3 Ή I - . . 11 ~ . - - - - . _ 0)

4J

tO rH

vH O' φ-Ρ-μφ-Ρ-Ρ-Ρ-ΡΡ-μ 2 Σωωζωωωωωω >. ___________ . . <ö : ’ : o

' ' ω N N

'rj ‘^nunnwnunun

Tl *H

(tJ ^ . M ^ d

·: Γ ' B

* ' rcu

• t' ( £ _l ^ ^ *—i ^ »H rH

··· · ζ ® H ’N ^ Ή -rt -r-| -H -rl -H ·Η ... (ö t-4-J χχχχχχχχχχ 2 “S oooooooooo

y g ^ ^ *"H *H rH r—I rH rH

' ·‘ . c :.: : <a a> ... o m : : ; Λί -h ω ^ ® In {ΝΟ'ίΐηνοΕ^ωσνΟ-Η . ” h nnonoroon^rf ***** s_, *D* :<0 -C2 Ν' -n >"z a) o a: . . λ: x : 1 x p 3 0) · ^ e E , , , H , · (H · ‘" (0 ω ^2

^ ω I I [ 1 1 I 1 I I I

23 106120

(S

O

Ti Ti Ti Ti

X X X X

VO VO VO vO

U U U U

I I I I

E E E E

l-t :o G ^ Ti ;> CO-------

CO

^ x X X X X X s

O O O O O O

(S

:<0 CC QJO-PO+J+J

Σ, Σ ω ω ω td H - _ Φ

P

00 _i 03 CO

~ ... CO 03

Zj CCCJfDPjjpp en en 2 ΣΣωωωω -g g

>i O O

:-- « -2 .2 I ^ O ~H t ; * : ® (NN , .h h \ '. O ^ UNWNWN '.C !c • '« ' Z» Ή :co :C0 5 < CO 03

" , Ai CO CO

. . 3 __ >. >- •' e ·*> -*-* CCO -r-e -ri

.1 [. p *“0 F-< »—4 »—ΐ ,-H

: : : £ ® ® .h h -h .* -h ε ε > ·5® 2 5 5 5 5 5 :·: ” S “ S o 2 ° ° ° ° « « x: s: _. <-* —' — -——- — — - :ro *.co _ . ** lj : .\ ίο φ : o « u o o

... Ai -H -P >· H

.· · "{ο® ro n Ti m yo f5 λ « n

“ Ä -S . 2 2 S 2 2 Z s>"ZZ

....: ^ JC « r-ι fS M r-l SXziD

• · :nj >- £ CJ CJ en en

TS* —. 'C --- --- -H -H

®_______ e e O Ai - 1 X o o . Ai Ai _ a: a: . . Ai sy σ σ i i • ‘ . 3 0) · —

*H 6 .§ , «P ^ Kl COI

3 -H £ 0 H M ~ ~ ‘ (0 CO UJ. 5? E-< ω ___A ^ Λ + -- 1 - fH <\j + + 24 106120

Oheisia yhdisteitä on tarkoitus käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka ovat käyttökelpoisia edellä kuvattuja, ihmisessä ja eläimissä esiintyviä häiriötiloja hoidettaessa.

Hoitavaan vaikutukseen tarpeellinen määrä kaavan I mukaista yhdistettä (jota kutsutaan seuraavassa aktiiviseksi aineosaksi) riippuu luonnollisestikin sekä erityisestä yhdisteestä, antotavasta että hoidettavasta nisäkkäästä. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti, nivelen sisäisesti, ruuansulatuskanavan kautta tai paikallisesti. Ne imeytyvät hyvin ruuansulatuskanavan kautta annettuina, ja tämä onkin edullinen antotapa systeemisiä häiriötiloja hoidettaessa. Dermatologisten häiriötilojen, kuten psoriasis tai silmäsairaudet, hoidossa paikalliset tai ruuansulatuskanavan kautta annettavat muodot ovat edullisia.

Hengitystiesairauksien kuten astman hoidossa aerosoli on edullinen.

Vaikka on mahdollista antaa aktiivista aineosaa yksinään raaka-kemikaalina, on edullista antaa se farmaseuttisena valmistee-na. Edullisesti aktiivinen aineosa käsittää 0,1 ppm - 0, 1 % /. valmisteen painosta.

< Käsitteellä "annosteluyksikkö" tarkoitetaan sellaista jakama- .*** tonta eli yksittäistä annosta, joka voidaan antaa potilaalle • « · 'll.’ ja j°ka on helposti käsiteltävissä ja pakattavissa säilyen • · · *·’ ’ fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiilina yksikköannoksena, joka käsittää aktiivista materiaalia joko sellaisenaan tai » · :.· sekoitettuna kiinteisiin tai nestemäisiin farmaseuttisiin « · · V : laimentimiin tai kantajiin.

w • *

Oheisen keksinnön mukaiset valmisteet, jotka on tarkoitettu sekä ihmis- että eläinlääketieteellistä käyttöä varten, käsit-tavat aktiivista aineosaa yhdistettynä sille sopivaan farma-seuttisesti hyväksyttävään kantajaan sekä valinnaisesti muihin lääkitseviin aineisiin. Käytettävän yhden tai useamman kantajan on oltava "hyväksyttävä" ollen sopiva yhteen valmisteen 25 106120 muiden aineosien kanssa, olematta haitallinen valmisteen vastaanottaa alle.

Tällaisista valmisteista voidaan mainita ne, joita voidaan antaa suun kautta, peräsuolen kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti (mukaan lukien ihon alaisesti, lihaksen sisäisesti ja laskimon sisäisesti), nivelen sisäisesti ja joita voidaan käyttää paikallisesti.

Nämä valmisteet ovat tarkoituksenmukaisesti annosteluyksikköi-nä ja ne voidaan valmistaa millä tahansa, farmaseutiikassa hyvin tunnetulla menetelmällä. Nämä kaikki menetelmät käsittävät vaiheen, jossa aktiivinen aineosa yhdistetään kantajaan, joka sisältää yhtä tai useampaa lisäkomponenttia. Yleisesti, nämä valmisteet valmistetaan siten, että aktiivinen aineosa sekoitetaan tasaisesti ja huolellisesti nestemäiseen kantajaan tai hienojakoiseen kiinteään kantajaan tai kumpaankin, minkä jälkeen tarvittaessa tästä tuotteesta muodostetaan toivotunlainen valmiste.

Oheisen keksinnön mukaiset, suun kautta annettavat valmisteet voivat olla erillisinä yksikköinä kuten kapseleina, lääkepus- seina, tabletteina tai pinnoitettuina tabletteina, joista jokainen sisältää ennalta määrätyn määrän aktiivista aineosaa; .il jauheena tai rakeina; liuoksena tai suspensiona vesipitoisessa .*** nesteessä tai vettä sisältämättömässä nesteessä; tai öljy-♦ · · **j#* vedessä emulsiona tai vesi-öljyssä emulsiona. Aktiivinen aine-♦ · · '·’ osa voidaan myös antaa suupaloina, lääkepuuron tai tahnan muodossa.

• · * r · • · · • * · « • » · : Tabletti voidaan valmistaa siten, että aktiivinen aineosa puristetaan tai muovataan valinnaisesti yhdessä yhden tai ... useamman lisäkomponentin kanssa. Kokoonpuristettuja tabletteja voidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa vapaasti '/·· juoksevassa muodossa, kuten jauheena tai rakeina olevasta ak- ' i « : : tiivisesta aineosasta, johon on valinnaisesti sekoitettu side ainetta, liukastusainetta, inerttiä laimenninta, pinta-aktiivista tai dispergoivaa ainetta. Muovattuja tabletteja voidaan „ 106120 26 valmistaa muovaamalla sopivassa koneessa seoksesta, joka sisältää jauhemaista aktiivista aineosaa sekä sopivaa kantajaa ja joka on kostutettu inertillä nestemäisellä laimentimella.

Peräsuolen kautta annettavat valmisteet voivat olla peräpuikkoina, jotka sisältävät aktiivista aineosaa sekä kantajaa kuten kaakaovoita, tai peräruiskeena.

Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta annettavat valmisteet ovat tarkoituksenmukaisesti aktiivista aineosaa sisältäviä, steriilejä öljymäisiä tai vesipitoisia preparaatteja, jotka ovat edullisesti isotonisia vastaanottajan veren kanssa.

Nivelen sisäisesti annettavat valmisteet voivat olla esimerkiksi mikrokiteisessä muodossa olevaa aktiivista aineosaa J sisältävinä, steriileinä, vesipitoisina preparaatteina, esi merkiksi mikrokiteiden vesisuspensiona. Liposomaalisia valmisteita tai biologisesti hajoavia polymeerijärjestelmiä voidaan myös käyttää aktiivisen aineosan sisällyttämiseksi sekä nivelen sisäisesti että silmään annettaviin preparaatteihin.

: Paikallisesti, mukaanlukien silmän hoitoon käytettäviä valmis- . teitä ovat nestemäiset tai puolittain nestemäiset preparaatit, joista voidaan mainita linimentit, lotionit, geelit, lääkelaas-tarit, öljy-vedessä ja vesi-öljyssä emulsiot kuten voiteet, juoksevat voiteet tai tahnat; tai ne voivat olla liuoksina tai • · * ”·.· suspensioina kuten tippoina.

» i · • · ·

Astmaa hoidettaessa voidaan käyttää sisäänhengitettävää jau- • ; hetta, joka on itsestään leijuuntuvana (self-propelling) tai • · · V ί sumutettavana valmisteena, jota annostellaan erilaisista suihke- tai sumutepulloista (nebulizer, atomizer). Kun tällais- • · ta valmistetta annostellaan, sen hiukkaskoko on edullisesti *.* alueella 10-100 μ.

• · < • i i Tällaiset jauheet ovat kaikkein edullisimmin erittäin hienoksi jauhettuna jauheena, , jota voidaan annostella keuhkoihin jauheelle tarkoitetusta inhalaattorista, tai itsestään leijuuntu- 41 27 106120 vina, annosteltavina jauhevalmisteinä. Itsestään leijuuntuvien liuos- ja suihkevalmisteiden tapauksessa vaikutus voidaan saavuttaa joko valitsemalla sellainen venttiili, jolla on toivotut suihkeominaisuudet (eli joka kykenee tuottamaan suihkeen, jolla on toivottu hiukkaskoko), tai sisällyttämällä aktiivista aineosaa suspendoituna jauheena, jolla on määrätty hiukkaskoko. Tällaiset itsestään leijuuntuvat valmisteet voivat olla joko jauhetta annostelevia valmisteita tai sellaisia valmisteita, joista aktiivista aineosaa voidaan annostella liuos- tai suspensiopisaroina.

Nämä itsestään leijuuntuvat, jauhetta annostelevat valmisteet käsittävät kiinteän aktiivisen aineosan dispergoituja hiukkasia sekä nestemäistä ponneainetta (leijuttavaa ainetta), jonka kiehumispiste on alle 18 'C ilmakehän paineessa. Tämä nestemäinen ponneaine voi olla mitä tahansa sellaista ponneainetta, jonka tiedetään sopivan lääkkeiden antamiseen, ja josta esimerkkeinä voidaan mainita yksi tai useampi Ci-Ce-alkyylihiili-vedyt tai halogenoidut Ci-Ce-alkyylihiilivedyt tai niiden seokset; klooratut ja fluoratut Ci-Cs-alkyylihiilivedyt ovat erityisen edullisia. Yleensä ponneaine muodostaa 45-99,9 % (p/p) r'.*; valmisteesta, aktiivisen aineosan osuuden ollessa 0, 1 ppm I | : 0, 1 % (p/p) valmisteesta.

Edellä mainittujen aineosien lisäksi keksinnön mukaiset valmis- I t .’** teet voivat sisältää yhtä tai useampaa ylimääräistä aineosaa • * | ’**.* kuten laimenninta, puskuria, flavoriainetta, sideainetta, pin- at· *·’ * ta-aktiivista ainetta, paksunninta, liukastavaa ainetta, säilöntäainetta kuten esimerkiksi metyylihydroksibentsoaattia (an- • · I tioksidantit mukaanlukien), emulgoivaa ainetta ja muita vastaa- *·· : via.

* • «

Koostumukset voivat sisältää lisäksi muita hoidon kannalta aktiivisia yhdisteitä, joita käytetään tavallisesti edellä mainittuja patologisia tiloja hoidettaessa.

ti'

Oheisen keksinnön kohteena on lisäksi menetelmä jostakin edellä mainitusta patologisesta tilasta kärsivien potilaiden hoi- 28 1 06 1 20 tamiseksi, jossa menetelmässä tällaista hoitoa tarvitsevalle potilaalle annetaan tehokas määrä yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä, joko yksinään tai yhdistettynä yhteen tai useampaan muuhun hoidon kannalta aktiiviseen yhdisteeseen, jo(i)ta käytetään tavallisesti tällaisten patologisten tilojen hoitoon. Hoitaminen oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja/tai muilla hoidon kannalta aktiivisilla yhdisteillä voi tapahtua samanaikaisesti tai tietyin aikavälein.

Systeemisiä häiriötiloja hoidettaessa potilaalle annetaan vuorokausiannoksena 0,1-100 μg, edullisesti 0,2-25 μ9 kaavan I mukaista yhdistettä. Dermatologisten häiriötilojen paikallisessa hoidossa käytetään juoksevia voiteita, voiteita tai lotioneja, jotka sisältävät 0,1-500 ug/g, edullisesti 0,1-100 μg/g kaavan I mukaista yhdistettä. Silmään tarkoitetussa paikallisessa hoidossa käytetään juoksevia voiteita, tippoja tai geelejä, jotka sisältävät 0, 1-500 ug/g, ja edullisesti 0,1-100 μg/g kaavan I mukaista yhdistettä. Suun kautta annettavat valmisteet tehdään edullisesti tableteiksi, kapseleiksi tai tipoiksi, jotka sisältävät 0,05-50 μg/ edullisesti 0,1-25 μg kaavan I mukaista yhdistettä annosteluyksikköä kohden.

Keksintöä havainnollistetaan edelleen seuraavilla Valmistuksil- ..J t la ja Esimerkeillä, jotka eivät rajoita keksintöä millään ,Y, tavalla.

* ( I i »*· • · t I « ••j · Yleiset menetelmät, Valmistukset ja Esimerkit • · · • r · m

Esimerkit yhdisteistä I on lueteltu Taulukossa 4.

• · V · i< * · • · · · • · · V s Ydinmagneettisen resonanssin spektreissä (300 MHz) kemialliset siirtymäarvot (δ) on esitetty deuteriokloroformiliuoksille, • · ... sisäiseen tetrametyylisilaaniin (δ = 0) tai kloroformiin (δ = i < 7,25) nähden. Multipletin arvo, joka joko on määritelty (dub- I i *.'· letti (d), tripletti (t), kvartetti (q) ) tai ei ole määritelty lit I t

I I

« I I

” 106120 (m) likimääräisessä keskipisteessä, on esitetty, mikäli aluetta ei olla mainittu (s = singletti, b = leveä). Kytkentävakiot (J) on esitetty yksikössä Hertz, ja ne on eräissä tapauksissa pyöristetty lähimpään yksikköön.

Eetteri on dietyylieetteri, ja se kuivattiin natriumilla. THF kuivattiin natrium-bentsofenonilla. Petroolieetteri tarkoittaa pentaanijaetta. Reaktiot suoritettiin huoneenlämpötilassa, ellei toisin ole ilmoitettu. Jatkokäsittelymenetelmä, johon on viitattu, käsittää laimentamisen nimetyllä liuottimena (muutoin orgaaninen reaktioliuotin), uuttamisen vedellä ja sitten kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivaamisen vedettömällä MgS04: 11a, ja konsentroimisen vakuumissa jäännöksen saamiseksi. Kromatografia suoritettiin silikageelillä.

Yleiset menetelmät:

Yleinen menetelmä 1: Ketonien R1R2C=0 reaktio propargyylibromi- dista ja alumiinista valmistettujen orga-nometallisten reagenssien kanssa, jolloin saatiin vastaava tertiäärinen alkoholi VII (Kaavio 2, Taulukko 2) (Valmistus 1) i I (

Seosta, jossa oli alumiinilastuja (3,6 g), elohopea(II)klori- dia (0,1 g) ja kuivaa THF: a (20 ml), sekoitettiin 20 ' C: ssa 20 ( < /[I minuutin ajan argon-ilmakehässä. Liuosta, jossa oli propargyy-

» I I

"*.* libromidia (23,8 g) kuivassa THF: ssa (20 ml), lisättiin sekoit- J · · taen 40 minuutin aikana lämpötilan pysyessä 25-30 'C: ssa jak sottaisesti jäähdyttämällä. Reaktioseosta sekoitettiin 40-45 « « ;.i : ’C:ssa, tarvittaessa kuumentaen, 30 minuutin ajan. Kun oli »♦o V; jäähdytetty 25 * C: een, liuosta, jossa oli sopivaa ketonia, R1R2C=0, (0,2 mol) kuivassa eetterissä (25 ml) lisättiin tun- • · nin aikana sekoittaen, jäähdyttäen kevyesti pitäen lämpötila * n. 25 * C: ssa. Sekoittamista jatkettiin edelleen puolen tunnin c \ ajan 30-35 ‘C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos jatkokäsiteltiin (eetteri). Jäännös puhdistettiin tislaamalla vakuumissa 50 cm Podbielniak-pylvään läpi, jolloin saatiin valmistuksen otsikko-yhdiste Öljynä.

30 1 06 1 20

Yleinen menetelmä 2: Tertiääristen alkoholien VII tai VIII

suojaaminen, jolloin saatiin vastaavat 2-tetrahydropyranyyliyhdisteet VII tai VIII (Kaavio 2, Taulukko 1) (Valmistukset 2, 17 ja 19)

Seosta, jossa oli sopivaa yhdistettä VII tai VIII (0,01 mol), 3, 4-dihydro-2H-pyraania (1,26 g), PPTS (0,25 g) ja kuivaa dikloorimetaania (25 ml), sekoitettiin argon-ilmakehässä 4 tunnin ajan 20 'C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin 100 ml eetteriä ja 50 ml natriumkloridin puolikylläistä vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumis-sa, jolloin saatiin raakatuote, joka puhdistettiin kromato-grafialla (eluenttina eetterin ja petroolieetterin seos), jolloin saatiin valmistuksen otsikkoyhdiste.

Yleinen menetelmä 3: 4-pentyynihapon etyyliiesterin reaktio

Grignard-reagenssien R1MgX2 kanssa, jolloin saatiin vastaava tertiäärinen alkoholi VII (Kaavio 2, Taulukko 2) (Valmis-tukset 3 ja 18) (X2 = Cl, Br, I)

i i f I

1 t I (Il

Kuivassa pullossa oleviin magnesiumlastuihin (1,1 g) (Grig- i nard-laatu) lisättiin tipoittain sekoittaen liuosta, jossa oli i i sopivaa alkyylihalogenidia RXX2 (0,045 mol) kuivassa eetteris-**|/ sä (20 ml). Reaktio tapahtui argonilmakehässä sekoittaen ja J · » ·* palautus j äähdyttäen ja se kesti 20 minuuttia. Sekoittamista ja palautusjäähdyttämistä jatkettiin edelleen 10 minuutin « · · aj an.

* ψ Λ • f »

» · I

Grignardin reagenssi siirrettiin lisäyssuppiloon argonilma- e · kehässä ja lisättiin tipoittain sekoittaen ja -20 ’ C: een jääh- r f ; 1 ekvi mol aari nen määrä vastaavaa muuta alempaa alkyyli-esteriä, esim. metyyli- tai propyyliesteriä voidaan käyttää etyyliesterin sijasta..

3i 106120 dyttäen liuokseen, jossa oli 4-pentyynihapon etyylixesteriä (1,9 g) kuivassa eetterissä (20 ml). Lisäys kesti 15 minuuttia, ja sen jälkeen sekoittamista jatkettiin 20 minuuttia -20 'C:ssa ja tunnin ajan 30 *C:ssa.

Reaktioseos kaadettiin sekoittaen seokseen, jossa oli 100 g jäitä/vettä ja 4N suolahappoa (15 ml). Kun oli lisätty natriumbikarbonaatin vesiliuosta pH: n saamiseksi arvoon n. 5, seos uutettiin kahdesti eetterillä (25 ml kukin). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa, jol loin saatiin raakatuote. Tämä puhdistettiin joko tislaamalla vakuumissa tai kromatografialla (eluenttina eetterin ja petroo-lieetterin seos), jolloin saatiin valmistuksen otsikkoyhdiste.

Yleinen menetelmä 4: Tertiääristen alkoholien VII tai VIII

suojaaminen, jolloin saatiin vastaava A1A2A3 silyyliyhdiste VII tai VIII (Kaa vio 2, Taulukko 1) (Valmistukset 4 ja 16) . . Liuokseen, jossa oli sopivaa yhdistettä VII tai VIII (14 mM) < I i \ sopivassa kuivassa liuottimessa, esim. dikloorimetaanissa tai I · r DMF: ssa, lisättiin yhtä tai useampaa sopivaa emästä, esim.

' trietyyliamiinia, DMAP: a tai imidatsolia, argon-ilmakehässä ja sekoittaen ja jäähdyttäen jääkylvyssä. Sopivaa silyloivaa t t i ainetta, A1A2A3SiZ, esim. TMSC1, TBDMSOTf, trietyylisilyylitri-flaatti tai difenyylimetyylisilyylikloridi, lisättiin tipoit-tain sekoittaen 20 minuutin aikana 0 ’C:ssa. Sekoittamista j jatkettiin riittävän ajan (tyypillisesti 0,5-24 tuntia) sopi- M| * vassa lämpötilassa (tyypillisesti 25 *C-50 *C). Sopivan jatko- • · · käsittelyn jälkeen raakatuote puhdistettiin kromatografialla, ’ * jolloin saatiin valmistuksen otsikkoyhdiste.

«Il : Yleinen menetelmä 5: TMS-suojattujen VII tai VIII tyyppisten t · .···, alkoholien muuntaminen vastaaviksi THP- suojatuiksi tyypin VII tai VIII yhdisteeksi (Kaavio 2, Taulukko 2) (Valmistus 5) 32 106120

Liuokseen, jossa oli sopivaa TMS-suojattua tertiääristä alkoholia VII tai VIII (0,02 mol) metanolissa (25 ml), lisättiin 5 tippaa 6M kloorivetyä metanolissa ja seosta sekoitettiin 15 minuutin ajan 20 'C:ssa. Reaktioseosta haihdutettiin kunnes metanoli oli poistunut, ja jäännös uudelleenliuotettiin di-kloorimetaaniin (40 ml). Tähän liuokseen lisättiin 3, 4-dihydro-2-H-pyraania (3,3 g) ja PPTS: a (0,16 g) annoksittain sekoittaen ja jääkylvyssä jäähdyttäen. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin 20 'C:ssa 3 tunnin ajan ja sitten laimennettiin eetterillä (200 ml). Eetterifaasi uutettiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin raakatuote. Tämä puhdistettiin kromatografial-la (eluenttina eetterin ja petroolieetterin seos), jolloin saatiin valmistuksen otsikkoyhdiste öljynä.

Yleinen menetelmä 6: Yhdisteiden VIII, jossa oli päätebromi- atomi, muuntaminen vastaavaksi yhdisteeksi VII, jossa oli päätteenä etynyyliryhmä (Kaavio 2, Taulukko 1) (Valmistus 6)

Kuivaa asetyleeniä kuplitettiin kuivan nestemäisen ammoniakin (noin 75 ml) läpi nopeudella 200 ml/min sekoittaen. Samanaikai-. : sesti lisättiin natriumia (0, 5 g) pieninä palasina 5 minuutin : aikana. Seuraavan 5 minuutin jälkeen asetyleenin virta keskey- , ( I t : tettiin ja sopivaa bromiyhdistettä VIII (3 mmol) lisättiin 5 • · · i minuutin aikana; sekoittamista huoneenlämpötilassa jatkettiin kunnes kaikki ammoniakki oli haihtunut (2-4 tuntia). Petrooli- . , eetteriä (100 ml) ja jäitä/vettä (100 g) lisättiin sekoittaen.

• · · *",* Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin useita kertoja vedellä • * · ** ' kunnes se oli neutraali, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumis-’!**: sa, jolloin saatiin raakatuote. Se puhdistettiin kromatografi- alla (eluentteina dikloorimetaani tai dikloorimetaanin ja petroolieetterin seos), jolloin saatiin valmistuksen otsikko-yhdiste.

i < t I « 33 106120 yleinen menetelmä 7: Yhdisteen 1 reaktio sivuketjun rakennus ryhmien VII (RH) kanssa, jolloin saatiin yhdiste II (Kaavio 1, Taulukko 3) (Valmistukset 7-9)

Liuokseen, jossa oli sopivaa yhdistettä VII (1,5 mmol) kuivassa THF: ssa (5 ml) jäähdytetty -70 'C: een ja sekoitettu argon-ilmakehässä, lisättiin tipoittain kahden minuutin aikana liuosta, jossa oli n-butyylilitiumia (1,6 mM heksaanissa; 0,65 ml). Sekoittamista jatkettiin -70 ’C:ssa 10 minuutin ajan ja sitten 20 ' C: ssa tunnin ajan. Seos jäähdytettiin taas -70 ‘ C: een, ja liuosta, jossa oli ketonia, yhdiste _1_ (0,28 g; 0,5 mmol) kuivassa THF: ssa (5 ml), lisättiin tipoittain 4 minuutin aikana ja sen jälkeen sekoittamista jatkettiin -70 *C:ssa 30 minuutin ajan. Reaktioseos ta j atkokäsiteltiin (eetteri), jolloin saatiin raakatuote, joka puhdistettiin kromatografialla (eluent-tina eetterin ja petroolieetterin seos), jolloin saatiin valmistuksen otsikkoyhdiste.

Yleinen menetelmä 8: Yhdisteiden II, IV tai VI isomerointi vastaavaksi yhdisteeksi III, V tai I (Kaavio 1, Taulukko 3) (Valmistukset 10, //: 11 ja 14)

I I I

Liuosta, jossa oli sopivaa yhdistettä II, IV tai VI (0,3 ."1 mmol), antraseenia (70 mg) ja tri etyyli amiini a (0,05 ml) di- ·*·.* kloorimetaanissa (20 ml), argon-ilmakehässä Pyrex-pullossa, "·* * valaistiin korkeapaine-ultraviolettilampun UV-säteilyllä, tyyppi TQ 760Z2 (Hanau) noin 10 *C: ssa 20 minuutin ajan sekoit- • « ♦ taen. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja käsiteltiin V petroolieetterillä (2x5 ml). Suodatuksen jälkeen suodos konsentroitiin vakuumissa ja puhdistettiin kromatografialla ... (eluenttina eetterin ja petroolieetterin seos), jolloin saa- tiin valmistuksen tai esimerkin otsikkoyhdiste.

• · • t · · t « f „ 106120 34

Yleinen menetelmä 9: Tertiääristen alkoholien II tai III dehyd- ratointi fosforihapolla asetonitriilissä, jolloin saatiin vastaavat 17, 20-eeni-yhdisteet IV tai V (Kaavio 1, Taulukko 3) (Valmistukset 12-13 ja 15)

Liuokseen, jossa oli sopivaa yhdistettä II tai III (1 mmol) asetonitriilin ja etyyliasetaatin seoksessa (1:1) (25 ml), lisättiin vedettömän fosforihapon 0, 2M liuosta asetonitriilissä (10 ml) argon-ilmakehässä ja sekoittaen 50 *C:ssa. Sekoittamista jatkettiin tunnin ajan 50 ' C: ssa. Reaktioseosta jatko- käsiteltiin (etyyliasetaatti, ja ylimääräinen uuttaminen "NaHC03:11a"). Jäännös puhdistettiin kromatografialla sopivalla eluentilla, tarpeen vaatiessa toistetulla kromatografialla, edullisesti Waters Prep-500R-koneella tai PLC:11a.

Yleinen menetelmä 10: Yhdisteiden IV tai V suojaryhmän poisto tai vaihtoehtoisesti yhdisteiden II tai III dehydratointi, mitä seurasi suojaryhmän poisto vastaaviksi yhdisteiksi VI tai I käsittelemällä "HF":llä (Kaavio 1, : Taulukko 4) (Esimerkit 1 ja 3) <

. Liuokseen, jossa oli sopivaa yhdistettä II, III, IV tai V

(0,07 mmol) etyyliasetaatissa (0,2 ml), lisättiin asetonitrii- • liä (2 ml), tämän jälkeen fluorivetyhapon 5 % liuosta ase- ··« · tonitriili-vedessä, 7:1 (1,2 ml) argon-ilmakehässä sekoittaen.

«

Sekoittamista jatkettiin 10-60 minuutin ajan 20-60 ’C:ssa.

. Natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta (10 ml) lisät- • t » tiin, ja reaktioseosta j atkokäsiteltiin (etyyliasetaatti).

• · · \ Jäännös puhdistettiin kromatografialla (eluenttina etyyliase-taatti tai etyyliasetaatin ja heksaanin tai pentaanin seos), • t ψ : _ : jolloin saatiin valmistuksen tai esimerkin otsikkoyhdiste.

t t

Yleinen menetelmä 11: Yhdisteiden IV tai V suojaryhmän poisto • « • · vastaaviksi yhdisteiksi VI tai I käsittelemällä TBAF: 11a (Kaavio 1, Taulukko 4) (Esimerkit 2, 4, 5 ja 6) 35 1 06 1 20

Liuokseen, jossa oli sopivaa yhdistettä IV tai V (0,07 mmol) THF:ssa (6 ml), lisättiin sekoittaen TBAF: a (120 mg) liuotettuna THF: iin (4 ml) argonilmakehässä. Sekoittamista jatkettiin 1-30 tunnin ajan 60-150 ‘C: ssa (tarvittaessa suljetussa pai neenkestävässä astiassa). Seokseen lisättiin natriumbikarbonaatin kylläistä vesiliuosta (10 ml) ja reaktioseosta jatkokäsi-teltiin (etyyliasetaatti). Jäännös puhdistettiin kromatografi-alla (eluenttina etyyliasetaatti tai etyyliasetaatin ja heksaa-nin tai pentaanin seos), jolloin saatiin valmistuksen tai esimerkin otsikkoyhdiste.

Valmistus JL_: Yhdiste 2_

Menetelmä: yleinen menetelmä 1.

Lähtöaine: dietyyliketoni.

Yhdisteen 2_ k. p. : 71-72’C/30 mbar.

NMR: δ = 0.90 (t, 6H), 1.60 (m, 4H), 1.75 (s, 1H), 2.05 (t, 1H), 2. 35 (m, 2H).

Valmistus 2_: Yhdiste _3 • . Menetelmä: yleinen menetelmä 2.

Lähtöaine VII: Yhdiste 2.

Kromatografiaeluentti: 0% - 5% eetteri petroolieetterissä.

NMR: δ = 0. 90 (m, 6H), 1.45-1.92 (m, 10H), 1.96 (t, 1H), 2.46 (d, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.81 (m, 1H).

» · • · t • · ♦ • · · · : Valmistus _3: Yhdiste 4^

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

• Lähtöaine: etyylimagnesiurnbromidi.

• » · »

Kromatografiaeluentti: 25% eetteri petroolieetterissä.

NMR: δ = 0. 87 (t, 6H), 1.48 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 1.97 (t, ’ 2H), 2. 26 (m, 2H).

Valmistus 4_: Yhdiste £

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine VII: Yhdiste 4.

Liuotin: dikloorimetaani (30 ml).

Emäs: 2,6 lutidiini (6,8 ml).

36 1 06 1 20

Silyloiva aine: TBDMSOTf (9,6 ml).

Reaktiolämpötila: 25 ' C.

Reaktioaika: 0, 5 h

Jatkokäsittely: Eetteri, sekä lisäuuttamiset IN HC1: 11a ja sitten " NaHCOa: 11a1'.

Kromatografiaeluentti: 0% - 10% eetteri petroolieetterissä.

NMR: δ = 0. 07 (s, 6H), 0.83 (t, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.46 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.91 (t, 1H), 2.19 (m, 2H).

Valmistus 5_: Yhdiste 6_

Menetelmä: Yleinen menetelmä 5.

Lähtöaine Vili; l-bromi-4-etyyli-4-trimetyylisilyylioksihek-s aani.

Kromatografiaeluentti: 10% eetteri petroolieetterissä.

NMR: δ =0.83 (m, 6H), 1.45-2.05 (m, 14H), 3.43 (t, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.68 (m, 1H).

Valmistus J5: Yhdiste 1_

Menetelmä: Yleinen menetelmä 6.

Lähtöaine VIII: Yhdiste £>.

, . Kromatografiaeluentti: dikloorimetaani.

; ' NMR: δ = 0. 83 (t, 6H), 1.54 (q, 4H), 1.45-1.90 (m, 10H), 1.95 ; (t, 1H), 2.17 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.69 (m, 1H).

: Valmistus Yhdiste () : : : Menetelmä: Yleinen menetelmä 7.

Lähtöaine VII: Yhdiste 3_.

j .·. Kromatografiaeluentti: 15% - 25% eetteri petroolieetterissä.

!·’··! NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.81 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, • · · 9H), 0.83-0.90 (m, 6H), 1.46 (bs, 3H), 1.27-2.07 (m, 23H), 2.15 (bd, 1H), 2.31 (bd, 1H), 2.45 (bs, 2H), 2.55 (dd, 1H), • * · 2.86 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.80 (d, Λ·! 1H), 6. 45 (d, 1H).

( 1 37 106120

Valmistus 8^: Yhdiste _9

Menetelmä: Yleinen menetelmä 7.

Lähtöaine VII: Yhdiste 5_.

Kromatografiaeluentti: 5% eetteri petroolieetterissä.

NMR: 5 = 0. 05 (s, 9H), 0.06 (s, 9H), 0.80 (t, 6H), 0.81 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.25-2.10 (m, 19H), 2.10-2.25 (m, 3H), 2.33 (bd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

Valmistus _9: Yhdiste 10

Menetelmä: Yleinen menetelmä 7.

Lähtöaine VII: Yhdiste 1_.

Kromatografiaeluentti: 15% - 20% eetteri petroolieetterissä.

NMR: δ =0.05 (m, 12H), 0.80 (bs, 3H), 0.82 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 1.45 (bs, 3H), 1.10-2.07 (m, 27H), 2.15 (m, 3H), 2.37 (bd, 1H), 2.48 (dd, 1H), 2.85 (bd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

Valmistus 10: Yhdiste 11 : Menetelmä: Yleinen menetelmä 8.

Lähtöaine II: Yhdiste 8_.

. Kromatografiaeluentti: 15% - 20% eetteri petroolieetterissä.

NMR: δ = 0. 06 (m, 12H), 0.80 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, • ;; 9H), 0.85-0.92 (m, 6H), 1.45 (bs, 3H), 1.25-2.05 (m, 23H), !*:·’. 2.07-2.27 (m, 2H), 2.43 (m 1H), 2.44 (s, 2H), 2.81 (m, 1H), • · « 3.45 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.79 . (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, iH).

• · » • « 4

Valmistus 11: Yhdiste 12 :’*’i Menetelmä: Yleinen menetelmä 8.

f I < , Lähtöaine II: Yhdiste 10.

» *

Kromatografiaeluentti: 12, 5% eetteri petroolieetterissä.

NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.79 (s, 3H), 0.81 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.45 (bs, 3H), 1.25-2.25 (m, 31H), 2.42 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.17 (m, 38 1 06 1 20 1H), 4.38 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6. 00 (d, 1H), 6. 21 (d, 1H).

Valmistus 12: Yhdisteet 13 ja J_4

Menetelmä: Yleinen menetelmä 9.

Lähtöaine II: Yhdiste _9.

Kromatografiaeluentti: 1% - 10% eetteri petroolieetterissä tai 10% dikloorimetaani heksaanissa.

NMR 13: δ = 0. 06 (m, 18H), 0.76 (s, 3H), 0.82 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 1.72 (bs, 3H), 1.20-1.87 (m, 13H), 1.92 (m, 1H), 2.16 (dd, 1H); 2.20-2.47 (m, 5H), 2.57 (dd; 1H); 2.75 (bd, 1H), 2.86 (m, 1H) y 4.22 (m, 1H), 4.53 (m, 1H); 4.94 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

NMR 14: δ = 0.06 (m, 18H), 0.75 (s, 3H), 0.83 (t, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 1.84 (bs, 3H), 1.35-2.65 (m, 22H), 2.84 (bd, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.87 (d, 1H), 6.43 (d, 1H).

Valmistus 13: Yhdiste 15

Menetelmä: Yleinen menetelmä 9.

Lähtöaine III: Yhdiste 11.

Kromatografiaeluentti: 33% eetteri petroolieetterissä (PLC).

NMR: δ = 0.05 (m, 12H), 0.73 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.89 (t, 6H), 1.73 (bs, 3H), 2.47 (s, 2H), 1.35-2.55 (m, jj : 18H), 2.69 (bd, 1H), 2.80 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), {;*: 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.03 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

: .·. Valmistus 14: Yhdiste 16 • f « • ·· x

Menetelmä: Yleinen menetelmä 8.

· · Lähtöaine IV: Yhdiste 13.

9 ' ' Kromatografiaeluentti: 0% - 1% eetteri petroolieetterissä.

• · · NMR: δ = 0.06 (m, 18H), 0.75 (s, 3H), 0.83 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.72 (bs, 3H), 1.35-2.50 (m, ,* 21H), 2.78 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), i 5.18 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.23 (d, 1H).

39 1 06 1 20

Valmistus 15: Yhdiste 17

Menetelmä: Yleinen menetelmä 9.

Lähtöaine III: Yhdiste 12.

Kromatografiaeluentti: 10% eetteri petroolieetterissä.

NMR: δ = 0.06 (m, 12H), 0.74 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.45 (q, 4H), 1.72 (bs, 3H), 1.35-2.55 (m, 20H), 2.77 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.03 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Valmistus 16: Yhdiste 18

Menetelmä: Yleinen menetelmä 4.

Lähtöaine VII: 3-etyyli-l-pentin-3-oli.

Liuotin: dikloorimetaani (20 ml).

Emäs: N-etyyli-di-isopropyyliamiini (2,0 g)

Silyloiva aine: klooritrimetyylisilaani (1,7 g). Reaktiolämpötila: 20 ' C.

Reaktioaika: 1 tunti

Jatkokäsittely: lisäuuttaminen fosfaattipuskurilla (pH 6, 5, 0, 07 M, 60 ml).

NMR: δ = 0. 17 (s, 9H), 0.95 (t, 6H), 1.63 (q, 4H), 2.42 (s, 1H).

( t i i I

r c l ' Valmistus 17: Yhdiste 19

Menetelmä: Yleinen menetelmä 2.

, Lähtöaine VII: 2-metyyli-4-pentin-2-oli.

. ^ Kromatografiaeluentti: 5% eetteri petroolieetterissä.

NMR: δ = 1.34 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.51 (m, 4H), 1.67 (m, • « « V* 1H), 1.84 (m, 1H), 2.00 (t, 1H), 2.44 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3. 97 (m, 1H), 4. 81 (m, 1H).

« · • « · « · » • « · * » · · : Valmistus 18: Yhdiste 20

Menetelmä: Yleinen menetelmä 3.

• * Lähtöaine: metyylimagnesiumj odidi.

’r Puhdistaminen tislaamalla vakuumissa.

Yhdisteen 20 k. p. : 58-59’C/12 mmHg.

NMR: δ = 1. 24 (s, 6H), 1.69 (s, 1H), 1.75 (t, 2H), 1.98 (t, 1H), 2. 31 (m, 2H).

40 1 06 1 20

Valmistus 19: Yhdiste 21

Menetelmä: Yleinen menetelmä 2.

Lähtöaine VII: Yhdiste 20.

Kromatografiaeluentti: 0% - 5% eetteri petroolieetterissä.

NMR: δ = 1.21 (s, 3H), 1.23 (s, 3H); 1.51 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.78 (t, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.92 (t, 1H), 2.29 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.73 (m, 1H).

Valmistus 20: Yhdiste 22

Menetelmä: Yleinen menetelmä 8.

Lähtöaine IV: Yhdiste 14.

Kromatografiaeluentti: 1% eetteri petroolieetterissä.

NMR: δ = 0. 05 (m, 18H), 0.74 (s, 3H), 0.83 (t, 6H), 0.86 (s, 18H), 0.87 (s, 9H), 1.84 (bs, 3H), 1.35-2.62 (m, 22H), 2.79 (bd, 1H), 4.18 (m# 1H), 4.37 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6. 05 (d, 1H), 6. 21 (d, 1H).

Esimerkki 1_: 1 (S), 3 (R) -dihydroksi-20 - (4- etyyli- 4-hydroksi-1 - heksyn-1-yyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19),17(20)(Z) — tetraeeni (Yhdiste 101)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 10.

Lähtöaine III: Yhdiste _11_.

Reaktiolämpötila: 25 ' C.

Reaktioaika: 45 min.

Kromatografiaeluentti: 50% - 0% petroolieetteri etyyliasetaa- : tissa.

NMR: δ = 0. 76 (s, 3H), 0.90 (t, 6H), 1.75 (bs, 3H), 1.40-2.43 (m, 19H), 2.49 (bs, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.82 (m, *; 1H), 4.24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), • « · · .·:% 6.04 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).

«

Esimerkki 2ι 1(S), 3(R)-dihydroksi-20-(4-etyyli-4-hydroksi-l-heksyn-1 -yyli)-9, 10-seco-pregna-5 (Z), 7(E), 10(19), 17(20) (Z)-tetraeeni (Yhdiste 101)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 11.

I « I t « Lähtöaine V: Yhdiste 15.

Reaktiolämpötila: 60 ’ C.

Reaktioaika: 1 h.

« 106120

Kromatografiaeluentti: 50% - 0% petroolieetteri etyyliasetaa tissa.

NMR: δ = 0. 76 (s, 3H), 0.90 (t, 6H), 1.75 (bs, 3H), 1.40-2.43 8m, 19H), 2.49 (bs, 2H), 2.60 (d, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 4.24 8m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6. 04 (d, 1H), 6. 37 (d, 1H).

Esimerkki 3;. 1(S),3(R)-dihydroksi-20-(5-etyyli-5-hydroksi-l- heptyn-l-yyli)-9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19), 17(20)(Z) — tetraeeni (Yhdiste 102)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 10.

Lähtöaine V: Yhdiste 16.

Reaktiolämpötila: 50’C.

Reaktioaika: 10 min.

Kromatografiaeluentti: 50% - 33% petroolieetteri etyyliasetaa tissa.

N MR: δ =0.75 (s, 3H), 0.87 (t, 6H), 1.72 (bs, 3H), 1.35-2.50 (m, 23H), 2.61 (dd, 1H), 2.67-2.90 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).

: / Esimerkki 4: 1(S),3(R)-dihydroksi-20-(5-etyyli-5-hydroksi-l- l ( heptyn-1-yl)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19), 17(20)(Z) — * tetraeeni (Yhdiste 102) : Menetelmä: Yleinen menetelmä 11.

€ i < • Lähtöaine V: Yhdiste 16.

·· · · ’ :*i*. Reaktiolämpötila: 100’C.

Reaktioaika: 17 h.

; ... Kromatografiaeluentti: 40% petroolieetteri etyyliasetaatissa.

NMR: δ = 0.75 (s, 3H), 0.87 (t, 6H), 1.72 (bs, 3H), 1.35-2.50 * (m, 23H), 2.61 (dd, 1H), 2.67-2.90 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.38 (d, ί"’; 1H).

· I c

< 1 I

Esimerkki 5^: 1 (S), 3 (R) -dihydroksi-20- (6-etyyli-6-hydroksi-l- oktyn-l-yyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19), 17(20) (Z)-tetraeeni (Yhdiste 103)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 11.

106120 Lähtöaine V: Yhdiste 17.

Reaktiolämpötila: 60 ’ C.

Reaktioaika: 90 min.

Kromatografiaeluentti: 50% - 0% petroolieetteri etyyliasetaa tissa.

NMR: δ = 0.76 (s, 3 H), 0.87 (t, 6H), 1.47 (q, 4H), 1.73 (bs, 3H); 1.40-2.50 (m, 21H), 2.60 (dd, 1H), 2.78 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 6. 38 (d, 1H).

Esimerkki 1(S), 3(R)-dihydroksi-20-(5-etyyli-5-hydroksi-1- heptyn-l-yyli)-9,10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19),17(20)(E) -tetraeeni (Yhdiste 112)

Menetelmä: Yleinen menetelmä 11.

Lähtöaine V: Yhdiste 22.

Reaktiolämpötila: 100 ' C.

Reaktioaika.· 20 h.

Kromatografiaeluentti: 50% - 0% petroolieetteri etyyliasetaa tissa.

NMR: δ = 0. 74 (s, 3H), 0.86 (t, 6H), 1.49 (q, 4H), 1.83 (bs, .v, 3H), 2.41 (t, 2H), 1.15-2.65 (m, 19H), 2.79 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 6. 35 (m, 1H).

Esimerkki 7: Yhdistettä 102 sisältävät kapselit t : : ** * · • •a *.· · Yhdistettä 102 liuotettiin maapähkinäöljyyn lopulliseen konsen-traatioon 1 ug yhdistettä 102/ml öljyä. 10 paino-osaa gelatii- • nia, 5 paino-osaa glyseriiniä, 0,08 paino-osaa kaliumsorbaat- • · »· · •*j'j tia ja 14 paino-osaa tislattua vettä sekoitettiin yhdessä 9 * , kuumentaen ja muokattiin pehmeiksi gelatiinikapseleiksi. Sit-·»·· ten ne täytettiin kukin 100 μΐ: 11a yhdistettä 102 öljysuspen- r '> siossa siten, että kukin kapseli sisälsi 0,1 μg yhdistettä 102.

« c I i

4 « I

Esimerkki 8: Yhdistettä 102 sisältävä dermatologinen voide .1 g: aan manteliöljyä liuotettiin 0,05 mg yhdistettä 102. Tähän 43 106120 liuokseen lisättiin 40 g mineraaliöljyä ja 20 g itse-emulgoitu-vaa mehiläisvahaa. Seosta kuumennettiin sulamiseen saakka. Kun oli lisätty 40 ml kuumaa vettä, seosta sekoitettiin hyvin. Tuloksena oleva voide sisältää noin 0,5 ug yhdistettä 102 voiteen yhtä grammaa kohden.

« i i r i ( t t r » t

i I

l ( .

f

• * I

*%9 I

« «« I · « f · r * t e • 4 · • · | li» ΙΨ9 • * · # f * t _ · • • Ψ • 99 ( t

. 1 C

Ui 1 I f I c * I c \ | I < t I * I f I I ·

Claims (7)

1. 44 1 06 1 20
2. 1. Menetelmä kaavan I mukaisen farmaseuttisesti vaikuttavan D-vitamiinianalogin valmistamiseksi, R1 20 21 22 23 |# C(CH3)C = C-(Q)~C2 ~X P HO jossa kaavassa X on vety tai hydroksi; R1 ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai Ci-Cg-hiilivetyradikaalia; tai R1 ja R2 voivat muodostaa yhdessä ryhmän X käsittävän hiiliatomin (merkitty tähdellä kaavassa I) kanssa Cg-Cg-hiilisyklisen renkaan; Q on yksinkertainen sidos tai C3-Cg-hydrokarbyleeni-diradikaali, ;2«2: ilmaisun hiilivetyradikaali (hydrokarbyleeni-diradikaali) tarkoittaessa jäännöstä, joka on saatu poistamalla 1 (2) • · ,···. hiiliatomi (a) suora- tai haaraket juisesta tai syklisestä, » · t···, tyydyttyneestä tai tyydyttymättömästä hiilivedystä; R1, R2 • · ja/tai Q voivat olla valinnaisesti substituoituneet yhdellä *”.2 tai useammalla deuterium- tai fluoriatomilla; tai kaavan I I « · *·2 mukaisten yhdisteiden johdannaisten valmistamiseksi, jossa johdannaisessa yksi tai useampi hydroksiryhmistä on naamioi- • · · ·...· tu ryhmäksi, joka voi muuntua takaisin hydroksiryhmäksi in i·· I,,,' vivo, tunnettu siitä, että * • · i « · 2 • « • f * I « • 1 • 2 «« 2 • 1 ' 2 · I I 2 106120 a) 1(S),3(R)-bis-(hydroksi-suojattu)-9,10-seco-pregna-5(E), -7(E),10{19)-trien-20-oni saatetaan reagoimaan anionin R" kanssa, joka anioni on saatu asetyleenisestä yhdisteestä RH, missä R on R1 I , -CsC-Q-C-X1 R2 missä R1, R2 ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä määriteltiin ja X1 on vety, hydroksi tai suojattu hydroksiryhmä, sopivan emäksen avulla, kaavan II mukaisen tuotteen muodostamiseksi OH I O Il ** 11 Prot-0 ,‘,Xs-/^V0-Prot • • '·'· jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja O-Prot. on suojattu • · · ·...· hydroks i ryhmä; * · · • * • · • t» · b) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan tripletti-herkis- ·*:*: tettyyn fotoisomerointiin, ja valinnaiseen funktionaalisen ryhmän modifiointiin sivuketjussa R, yhdisteen III muodosta- .···. miseksi • · • · » « · «< « » · » i * t » I * I * I I « I I · I · I * · 46 1 06 1 20 OH Λ'·|^-R I O V" m u Prot-O*’ O-Prot jossa R ja O-prot. ovat kuten edellä; c) kaavan III mukainen yhdiste saatetaan happokatalysoituun dehydraatioon, ja valinnaiseen funktionaalisen ryhmän modifiointiin sivuketjussa R, kaavan V mukaisen yhdisteenyhden tai kummankin 17,20-eeni-isomeerin muodostamiseksi, jotka voidaan erottaa tässä vaiheessa, tai haluttaessa erotus voidaan tehdä myöhemmässä vaiheessa, C(CH3)R I ίΓΊ Jp V * * 1 ’♦··* Prot-O' ^v/^>,O~Prot ·«· • * • * .**’ jossa R ja O-Prot. ovat kuten edellä; • · · « · · • · · * i«« « · · * d) kaavan V mukainen yhdiste saatetaan suojaryhmänpoisto- reaktioon käyttämällä esim. fluorivetyhappoa tai tetra- • · · !...· (n-butyyli) ammoniumf luoridia, ja valinnaiseen funktionaali- • « · . : ί sen ryhmän modifiointiin sivuketjussa R, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen yhdiste, joka voidaan ottaa tal- teen sellaisenaan tai modifioinnin jälkeen esilääkkeenä, **" jossa hydroksiryhmät ovat naamioitu ryhmiksi, jotka voivat • ',*· muuntua takaisin hydroksiryhmiksi in vivo. » » · • · • · • · · 47 106120
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on hydroksi.
4. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on -(CH2)n~ 3a n on kokonaisluku välillä 0-3.
5. 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen diastereoisomeeri puhtaassa muodossa tai kaavan I mukaisten diastereoisomeerien seos.
6. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan a) 1(S),3(R)-dihydroksi-20-(4-etyyli-4-hydroksi-1-heksyn-l-yyli)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetra-eeni ; b) 1(S),3(R)-dihydroksi-20-(5-etyyli-5-hydroksi-1-heptyn-1-yyli)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E) ,10 (19) ,17(20) (Z)-tetra-eeni; « I « · · • I I /.··’ c) 1 (S) , 3 (R) -dihydroksi-20 - (6-etyyli-6 - hydroksi-1-oktyn-l- III _ yyli)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetra- eeni . • · · « · · • · · • · · • · « V ’ 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että vaiheet b) ja c) suoritetaan päinvastaises- • · · sa järjestyksessä. < I (
7. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että vaiheet c) ja d) suoritetaan yhtenä yhdis-tettynä menettelynä, esimerkiksi fluorivetyhapon avulla. I « 48 1 06 1 20