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WO1994004135A1 - Preparation administree par voie orale et destinee a etre liberee dans le tube digestif inferieur - Google Patents

Preparation administree par voie orale et destinee a etre liberee dans le tube digestif inferieur Download PDF

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WO1994004135A1
WO1994004135A1 PCT/JP1992/001037 JP9201037W WO9404135A1 WO 1994004135 A1 WO1994004135 A1 WO 1994004135A1 JP 9201037 W JP9201037 W JP 9201037W WO 9404135 A1 WO9404135 A1 WO 9404135A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
chitosan
capsule
acid
preparation
oral preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1992/001037
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akiya Yamada
Takahiko Wato
Naoki Uchida
Misuzu Kadoriku
Shigeyuki Takama
Yukiko Inamoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teikoku Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Teikoku Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teikoku Seiyaku Co Ltd filed Critical Teikoku Seiyaku Co Ltd
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Priority to AU24296/92A priority patent/AU657573B2/en
Priority to PCT/JP1992/001037 priority patent/WO1994004135A1/ja
Priority to US08/078,294 priority patent/US5468503A/en
Priority to DE69225979T priority patent/DE69225979T2/de
Priority to EP92917820A priority patent/EP0616802B1/en
Priority to DK92917820T priority patent/DK0616802T3/da
Priority to CA002121038A priority patent/CA2121038C/en
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells

Definitions

  • the present invention relates to a lower gastrointestinal release type oral preparation for releasing a pharmacologically active drug in the lower gastrointestinal tract after oral administration.
  • Chitin is a natural basic polysaccharide found widely in the natural world, which is contained as a component of the exoskeleton of crustaceans and insects such as crab, shrimp and oakami. Chitin in which N-acemol-D-dalcosamine is linked in a straight chain, and chitosan obtained by deacetylation of chitin, have long been left as unused biological resources. In recent years, however, attention has been paid to non-toxicity and its physicochemical properties, and research on the effective use of chitin and chitosan has been actively pursued.
  • Coagulants, ion exchangers, enzyme immobilizing agents, hair cosmetic raw materials It is expected to be used in a wide range of fields, including medical materials, food additives, and soil conditioners.
  • chitosan easily dissolves in diluted hydrochloric acid and organic acid aqueous solutions, and is a polymer electrolyte in which the glucosamine residue constituting the molecular chain has a free primary amine group (-NH 2 ). It is promising because of its advantages.
  • Bioactive polypeptide hormones such as insulin and calcitonin are water-soluble high molecular compounds that are easily degraded by gastric juice and intestinal proteases such as pepsin and tribsine.
  • gastric juice and intestinal proteases such as pepsin and tribsine.
  • Conventional oral dosage forms of the lower gastrointestinal tract generally have a film coating on the surface of the preparation with a polymer compound that dissolves in a high pH region, and the absorption site is generally adjusted by the thickness.
  • the above-described pH-dependent preparation has a problem that the site at which the preparation disintegrates is likely to vary from individual to individual. For example, when a drug is released by disintegration of the preparation in the upper small intestine, some drugs (such as the above-mentioned polypeptides) are decomposed, and the drug effect is not achieved.
  • the coating film applied to the drug product does not dissolve, and the drug is not released from the drug product, resulting in pharmacological action. It may be excreted as it is without showing it.
  • Degraded by bacteria in the large intestine as a surface coating of lower GI release oral preparations A technology has been proposed to disintegrate the preparation in the large intestine using a polymer membrane that is used, but even with such a preparation, the disintegration time may vary due to individual differences in the bacteria in the large intestine. There was a problem that it took time to decompose the polymer membrane.
  • the present invention has been made under such a circumstance, and an object of the present invention is to provide an optimal form of a lower gastrointestinal release oral preparation that effectively utilizes chitosan.
  • the present invention which has achieved the above object, is a lower gastrointestinal tract release oral preparation for releasing a main drug in the lower gastrointestinal tract, and is provided in the form of a solution in a hard capsule composed mainly of chitosan.
  • the gist is that a solid organic acid that dissolves chitosan and a solid preparation containing the main agent are filled and an enteric coating is formed on the surface of the hard capsule.
  • the permeability of water to the capsule can be adjusted, and the release site of the drug (drug) can be adjusted independently of pH.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of a dissolution test in Example 11;
  • FIG. 2 is a graph showing the results of a dissolution test in Example 12. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the present inventors have studied from various angles the optimal form of the preparation, based on the viewpoint of effectively using non-toxic chitosan as a material for a lower gastrointestinal release type oral preparation.
  • a hard capsule composed mainly of chitosan is filled with a solid preparation containing a solid organic acid that dissolves chitosan in a solution state and a main drug, and an intestine is formed on the surface of the hard capsule. It has been found that the above object can be achieved satisfactorily by adopting a structure that forms a soluble film, and the present invention has been completed.
  • the main drug release mechanism of the preparation according to the present invention is as follows.
  • the orally administered preparation of the present invention reaches from the stomach to the upper small intestine while being prevented from being disintegrated in the stomach by the outermost enteric coating.
  • water gradually penetrates into the hard capsule mainly composed of chitosan, and the solid organic acid in the capsule is dissolved by the permeated water to form an aqueous solution.
  • the aqueous solution of the organic acid dissolves the chitosan, which is a composition of the hard capsule, and gradually disintegrates the hard capsule, releasing the active substance inside the capsule. In this way, by adopting a configuration utilizing the penetration of water into the rigidity capsule without depending on pH, the disadvantages described in the prior art do not occur.
  • the time for which water penetrates into the capsule after the enteric coating on the surface of the hard capsule is dissolved and removed does not depend on the pH value in the digestion tube, and the physicochemical properties of chitosan It can be adjusted by the degree of acetyl, molecular weight, etc.) and the capsule thickness.
  • the base of the capsule contains a lubricant. It is also effective to control the permeability of moisture to capsules by adjusting the mixing ratio of chitosan and lubricant.
  • the chitosan used in the present invention is obtained by deacetylating chitin dissolved in a dilute acid solution. If the degree of deacetylation is 60% or more, the source organism, purification method, deacetylation method and the like are used. There is no limitation to this. Solvents for dissolving chitosan when manufacturing hard capsules include solutions of acetic acid, lactic acid, cunic acid, lingoic acid, and tartaric acid.
  • Lubricant is added to the hard capsule as needed, and such lubricants include talc, magnesium stearate, and aluminum stearate (including any of mono, di, and tri). ), Calcium stearate and the like, and one or more of these can be used.
  • talc magnesium stearate
  • aluminum stearate including any of mono, di, and tri.
  • Calcium stearate and the like, and one or more of these can be used.
  • enteric coating is formed on the surface of the hard capsule. That is, by forming the coating on the surface of the hard capsule, the hard capsule is allowed to pass through the stomach while preventing dissolution of the hard capsule in the stomach.
  • enteric compounds used as materials for such coatings include, for example, copolymers of methacrylic acid (Eudragit L, Eudragit L). s, all brand names), hydroxypropyl methylcellulose sulfate (HPMCP), hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate, HPMCAS, cellulose acetate phthalate (CAP), hidden Enteric polymer compounds such as roxypropyl methylcellulose (HPMC) and silica.
  • the above-mentioned coating film may contain a plasticizer or a lubricant as described above.
  • the plasticizer include castor oil, polyethylene glycol, sodium citrate, triacetin, and fatty acid glycerin ester.
  • the formulation of the present invention is intended to control the release site according to the thickness of the base portion of the hard capsule, the physicochemical properties of chitosan, the ratio of the amount of lubricant added, etc. as described above. Therefore, the enteric coating, whose dissolution rate is easily affected by the pH value, should be kept to the minimum necessary to pass through the stomach as much as possible.
  • the solid organic acid used in the present invention is in a solid state at normal temperature and dissolves chitosan in a solution state.
  • organic acids include citric acid, tartaric acid, lingic acid, succinic acid, adipic acid, and benzoic acid, and one or more of these may be used.
  • the appropriate amount of solid organic acid is about 5 to 90% based on the total amount of the solid preparation filled in the hard capsule, but 10% based on chitosan contained in the hard capsule. It is preferable to do the above.
  • the main drug used in the present invention is not particularly limited, There are various things as follows. Examples of such main drugs include drugs effective for lower gastrointestinal diseases such as Crohn's disease, ulcerative colitis, and colon cancer, such as salazosulf'aviridin, cortisone acetate, triamcinolone, tegafur, and fluorouracil. No. Insulin, calcitonin, angiotensin, vaspressin, desmopressin, luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH), somatosustin, glucagon, oxycitrine, gastrin, cyclosporin, etc. In addition, various polypeptides which are easily degraded in the upper gastrointestinal tract and which exhibit physiological activity by being absorbed in the lower gastrointestinal tract, and derivatives thereof, can also be effectively used as the main drug of the present invention.
  • drugs effective for lower gastrointestinal diseases such as Crohn's disease, ulcerative colitis, and colon cancer
  • drugs effective for lower gastrointestinal diseases such as Crohn'
  • a binder In preparing the main drug into various preparations, a binder, an excipient, a disintegrant, or a lubricant as described above can be used as necessary.
  • the binder include gelatin, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like.
  • Excipients include those commonly used for oral preparations, such as lactose, corn starch, black starch, microcrystalline cellulose, and the like.
  • Disintegrants include carboxymethylcellular monocalcium, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose and the like.
  • the lower digestive tract release oral preparation of the present invention can be obtained, for example, as follows. Chitosan solution or lubricant containing chitosan solution Capsule mold is immersed in it, and it is pulled up and dried or, if necessary, immersed in an appropriate alkali solution to remove the acid and then dried, removed from the mold and cut into a predetermined length. To form hard capsules. This hard capsule is filled with a solid preparation containing a solid organic acid and a main drug, and the capsule joint is adhered with a chitosan solution or an adhesive, and then dried, and an enteric coating is coated on the capsule surface. Thus, the preparation of the present invention is obtained.
  • the thus obtained preparation When the thus obtained preparation is orally administered, it passes through the stomach by the action of the enteric coating, and then water penetrates into the capsule due to the water permeability derived from the porosity of chitosan.
  • the solid organic acid in the capsule is dissolved to form a solution, dissolving the chitosan of the capsule base, the preparation collapses at the desired lower gastrointestinal tract and the active substance is released, and the pharmacological action is performed according to the type of active substance.
  • a chitosan solution was prepared so as to have the composition shown in Table 1, and a chitosan solution having a thickness of 150 urn was prepared using a capsule having a diameter of 6 mm (capsule body) and a force of 6.2 (cap). A hard capsule was obtained.
  • Table 1 A chitosan solution having a thickness of 150 urn was prepared using a capsule having a diameter of 6 mm (capsule body) and a force of 6.2 (cap).
  • fine granules were prepared using lactose, corn starch, upper hydroxypropylcellulose and triamcino mouth as the active ingredient in the solid pharmaceutical composition shown in Table 2.
  • 1 Og of citrate powder was added and mixed uniformly to obtain a fine granule as a solid preparation.
  • Example 2 A capsule preparation was obtained in the same manner as in Example 1, except that the hard capsule shown in Example 1 and the solid preparation having the composition shown in Table 3 were used.
  • Fine granules prepared in the same manner as in Table 2 except that cortisone acetate, which is the main drug, is used in the above-mentioned hard capsules in a capsule.
  • the mixture was filled, and the kneaded mixture of chitosan and talc was applied to the joint of the capsules and dried to obtain a capsule preparation.
  • a hard capsule having the composition shown in Table 5 was obtained in the same manner as in Example 3, except that the active ingredient, fluorouracil, was changed to 20 mg per capsule in the same manner as in Example 3. Thus, a capsule formulation was obtained.
  • Example 6 In the same manner as in Example 3, a hard capsule having the composition shown in Table 6 was obtained, and the hard capsule was prepared in the same manner as in Example 3 except that insulin, which was the main drug, was contained in 10 units per capsule. Thus, a capsule preparation was obtained. Table 6
  • a magnesium chitosan stearate having the composition shown in Table 7 was obtained, and a hard capsule was obtained from this kneaded material in the same manner as in Example 1.
  • hard capsules were prepared in the same manner as in Example 1 except that the thickness was set to 300 im.
  • the hard capsules shown in Table 2 were added to the hard capsules.
  • the type preparation was filled in the same manner as in Example 1 to obtain a lower gastrointestinal release type oral preparation of the present invention.
  • Example 9 Using a kneaded product of chitosan-talc having the composition shown in Table 6, a hardness capsule was prepared in the same manner as in Example 1 except that the thickness was set to 300 / zm. To obtain a capsule preparation.
  • Example 9 Using a kneaded product of chitosan-talc having the composition shown in Table 6, a hardness capsule was prepared in the same manner as in Example 1 except that the thickness was set to 300 / zm. To obtain a capsule preparation.
  • Example 9 Using a kneaded product of chitosan-talc having the composition shown in Table 6, a hardness capsule was prepared in the same manner as in Example 1 except that the thickness was set to 300 / zm. To obtain a capsule preparation.
  • Example 9 Using a kneaded product of chitosan-talc having the composition shown in Table 6, a hardness capsule was prepared in the same manner as in Example 1 except that the thickness was set to 300 / zm
  • a film coating was performed at a high coat using a corning solution having the composition shown in Table 8 to obtain an intestine having a film thickness of 50 // ⁇ .
  • a soluble coating was formed to obtain the lower digestive tract release oral preparation of the present invention.
  • Hard capsules having the compositions shown in Tables 1 and 6 were prepared, and each capsule was filled with fine granules having the composition shown in Table 9 to turn off the capsules. A cell formulation was obtained.
  • An enteric coating (film thickness: 50) was formed on the capsule preparation obtained in Comparative Example 1 in the same manner as in Example 9 to obtain a lower gastrointestinal release oral preparation.
  • Example 9 Disintegration tests were performed on the forcepsel preparations obtained in Example 9 and Comparative Example 2 according to the Japanese Pharmacopoeia 11th Edition, using Edible Dye Red No. 106 instead of the active drug.
  • the first test is the collapse test
  • Capsule is open or part of the capsule
  • a mouth is formed, the contents are collapsed, and the contents are completely dissolved or dropped within 1 hour after a lapse of 4 hours.
  • the lower gastrointestinal release-type preparation of the present invention controls the thickness of the capsule mainly composed of chitosan, or controls the water permeability derived from the porosity of chitosan, that is, regulates the penetration time of water into the capsule.
  • This product is designed to break down the capsule rapidly when water enters the capsule and release the contents in a short time, especially for the administration of drugs to the lower digestive tract, that is, the lower small intestine or the colon. It is valid.
  • the method of reaching the drug administration site is not the pH-dependent method conventionally used, but is the time from when the chitosan in the hard capsule starts to come in contact with moisture, and the present invention is a time-controlled release type.
  • the use of the preparation of the present invention makes it possible to administer drugs requiring locally high concentrations in lower gastrointestinal absorption and has a local effect in lower gastrointestinal diseases. Has effects such as effective administration of drugs to disease sites o

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Description

明 細 書
発明の名称
下部消化管放出型経口製剤 '
技術分野
本発明は、 薬理作用を有する主薬を、 経口投与された後下 部消化管で放出させる為の下部消化管放出型経口製剤に関す るものである。
背景技術
キチンは、 かに， ェビ， ォキア ミ等の甲殻類や昆虫類の外 骨格の構成成分と して含まれ、 自然界に広く存在する天然の 塩基性多糖である。 N -ァセモルー Dダルコサミ ンが直鎖に 結合したキチン、 およびキチンの脱ァセチル化によつて得ら れるキ トサンは、 長い間未利用生物資源と して放置されてき た。 ところが近年、 毒性のないことやその物理化学的特性に 注目され、 キチンやキ トサンを有効利用する研究が活発に進 められており、 凝集剤， イオン交換体， 酵素固定化剤， 頭髪 化粧品原料， 医用材料， 食品添加物， 土壌改良剤等の幅広い 分野での利用が期待されている。 特にキ トサンは希塩酸や有 機酸水溶液等にも容易に溶解すること、 および分子鎖を構成 するグルコサミ ン残基が遊離の一級アミ ン基 （- NH2) を有する 高分子電解質である等の利点を有することから有望視されて いる。
一方医薬品の分野においては、 経口投与された後薬剤の胃 や小腸上部での放出を抑制し、 小腸下部若しく は大腸等の下 部消化管に薬剤を到達させる製剤技術が検討されている。 イ ンス リ ンやカルシ トニ ンなどの生理活性ポ リ べプチ ドホ ルモンは、 胃液やペプシンおよび ト リブシン等の腸内プロテ ァーゼにより容易に分解される水溶性の高分子化合物である ので、 上記プロテアーゼによる分解を受けることな く下部消 化管で吸収させる為にも下部消化管放出型経口製剤の開発に は意義がある。 また潰瘍性大腸炎ゃクローン病等の下部消化 管疾患に有効な薬剤を、 副作用を発生させることなく疾患部 分に直接的に投与するという観点からも意義がある。
尚上記各種薬剤は、 注腸投与の形態の製剤を開発されてい るが、 操作が煩雑であるという実用上の不便があるばかりか 患者への負担が多いという欠点がある。 こう したことから、 できるだけ経口投与の形態であることが望まれている。
従来の下部消化管放出型経口製剤は、 高 p H領域で溶解す る高分子化合物によつて製剤表面をフィルムコーティ ングし、 その厚みによって吸収部位を調節するのが一般的である。 し かしながら消化管内の p H値は個体差があり、 上記の様な p H 依存型の製剤では、 製剤の崩壊する部位が個体によってばら つきを生じ易いという問題がある。 例えば小腸上部で製剤が 崩壊して薬剤が放出されると、 薬剤によっては （前述したポ リペプチ ド等） 分解され、 その薬効が達成されない。 また大 腸における p H値が腸内細菌による代謝等に原因して低下し ている場合には、 製剤に施されたコーティ ング膜が溶解せず、 製剤からの薬剤放出が行われず、 薬理作用を示さないでその まま排泄されるという こともある。 下部消化管放出型経口製 剤の表面コーティ ング剂と して、 大腸内の細菌によつて分解 される高分子膜を使用し、 大腸内で製剤の崩壊を行なわせる 技術も提案されているが、 この様な製剤によつても大腸内細 菌の個人差によって崩壊時間にばらつきを生じたり、 高分子 膜の分解に時間がかかるという問題があつた。
本発明はこう した状況のもとになされたものであって、 そ の目的は、 キ トサンを有効に利用し、 最適な形態の下部消化 管放出型経口製剤を提供するこ とにある。
発明の開示
上記目的を達成しえた本発明とは、 主薬を下部消化管で放 出させる為の下部消化管放出型経口製剤であって、 キ トサン を主体とする基剤からなる硬カプセルに、 溶液状態でキ トサ ンを溶解する固体有機酸、 および前記主薬を含有する固型製 剤を充填すると共に、 前記硬カプセルの表面に腸溶性被膜を 形成した点に要旨を有するものである。 上記構成において、 硬カプセルの厚みやキ トサンの物理化学的性質によって、 力 プセルに対する水分の浸透性を調節し、 薬剤 （主薬） の放出 部位を p Hに依存することなく調節するこ とができるのであ るが、 カプセル基剤に滑沢剤を含有させることも有効であり、 該基剤中のキ 卜サンと滑沢剤の比率を調節するこ とによって も放出部位の制御が可能である。
図面の簡単な説明
第 1図は、 実施例 1 1 における溶出試験結果を示すグラフ る。
第 2図は、 実施例 1 2 における溶出試験結果を示すグラフ である。 発明を実施するための最良の形態
本発明者らは、 毒性のないキ 卜サンを下部消化管放出型経 口製剤の素材と して有効に利用するという観点に立脚し、 最 適な形態の製剤について様々な角度から検討した。 その結果、 キ 卜サンを主体とする基剤からなる硬カプセルに、 溶液状態 でキ トサンを溶解する固体有機酸、 および主薬を含有する固 型製剤を充填し、 且つ前記硬カプセルの表面に腸溶性被膜を 形成する様な構成を採用すれば上記目的が見事に達成される ことを見出し、 本発明を完成した。
本発明に係る製剤の主薬放出機構は、 次の通りである。 経 口投与された本発明の製剤は、 まず最外層の腸溶性被膜によって 胃内で崩壊されるのが防止されつつ胃から小腸上部に至る。 小腸上部において腸溶性被膜が溶解した後、 キ トサンを主体 とする硬カプセルに水分が徐々に浸透していき、 浸透した水 分によつてカプセル内の固体の有機酸が溶解して水溶液とな る。 有機酸の水溶液は、 硬カプセルの組成物であるキ トサン を溶解して硬カプセルを徐々に崩壊させ、 カプセル内部の主 薬が放出する。 この様にして p Hに依存することなく、 硬力 プセルへの水分の浸透を利用した構成を採用するこ とによつ て、 従来技術で述べた様な不都合は生じない。
本発明の製剤においては、 硬カプセル表面の腸溶性被膜が 溶解除去された後にカプセル内に水分が浸透する時間は、 消 化管内の p H値に依存せずキ トサンの物理化学的性質 （脱ァ セチル度や分子量等） やカプセル厚によつて調節することが できる。 また上述した如く 、 カプセルの基剤に滑沢剤を含有 させることも有効であり、 キトサンと滑沢剤の配合比率によって も水分のカプセルに対する浸透性を調節することができる。 これらのこ とは、 キ トサンの物理化学的性質， カプセル厚お よび滑沢剤の添加量等によって、 主薬が放出される下部消化 管部位を適宜制御できることを示すものである。
本発明で使用されるキ トサンは、 希酸溶液に溶解するキチ ンを脱ァセチル化したものであり、 脱ァセチル化度が 6 0 % 以上であれば由来生物， 精製法および脱ァセチル化法等に何 ら限定されない。 また硬カプセルを製造する際にキ トサンを 溶解する溶媒と しては、 酢酸， 乳酸， クェン酸， リ ンゴ酸， 酒石酸等の溶液が挙げられる。
硬カプセルには、 必要により滑沢剤が添加されるが、 この 様な滑沢剤と しては、 タルク， ステアリ ン酸マグネシウム， ステアリ ン酸アルミニウム （モノ， ジ， ト リのいずれをも含 む） ， ステアリ ン酸カルシゥム等が挙げられ、 これらの 1種 以上を用いることができる。 また滑沢剤を含有させる場合、 滑沢剤の比率があま り多く なり過ぎると、 硬カプセルが脆く なって、 亀裂等の発生が起こ り好ま しく ないので、 キ トサン と滑沢剤の配合割合の上限を 5 ： 9 5程度までとすべきであ る。
硬カプセルの表面には、 腸溶性被膜が形成される。 即ち硬 カプセルの表面に上記被膜を形成するこ とによって、 硬カブ セルの胃内での溶解を防止しつつ胃を通過させるものである。 この様な被膜の素材となる腸溶性化合物と しては、 例えばメ タ ク リ ル酸コポ リ マー （オイ ドラギッ ト L， オイ ドラギッ 卜 s , いずれも商品名） ， ヒ ドロキシプロピルメチルセルロー スフ夕 レー ト （H PMC P) , ヒ ドロキシプロピルメチルセ ルロースアセテー トサクシネ一、ト （HPMCAS) , セルロー スアセテー トフタ レー ト （CAP) , ヒ ドロキシプロピルメ チルセルロース （HPMC) ， シヱラ ック等の腸溶性高分子 化合物が挙げられる。
上記被膜には、 必要によって可塑剤や、 前述した様な滑沢 剤を含有させることもできる。 上記可塑剤としては、 ヒマシ 油， ポ リエチレングリ コール， クェン酸ナ ト リ ウム， ト リァ セチン， 脂肪酸グリ セ リ ンエステル等が挙げられる。 尚本発 明の製剤は、 上述した如く硬カプセルの基剤部分の厚み、 キ 卜サンの物理化学的性質、 滑沢剤添加量等比率等によって、 放出部位を制御することを趣旨とするものであるので、 p H 値によって溶解速度が左右されやすい上記腸溶性被膜は、 で きるだけ胃内を通過するのに必要最小限量にとどめるべきで あな
本発明で用いる固体有機酸は、 常温で固体状のものであり、 溶液状態でキ トサンを溶解するものである。 この様な有機酸 と してはクェン酸， 酒石酸， リ ンゴ酸， こはく酸， アジピン 酸， 安息香酸等が挙げられ、 これらを 1種以上用いればよい。 また固体有機酸の配合量は、 硬カプセル内に充填される固型 製剤全量に対して 5〜 9 0 %程度が適当であるが、 硬カプセ ル中に含まれるキ トサンに対して 1 0 %以上とするのが好ま しい。
本発明で用いる主薬としては特に限定されるものではなく、 下記の様に様々なものがある。 この様な主薬としては、 クロ一 ン病， 潰瘍性大腸炎， 結腸癌等の下部消化管疾患に有効とさ れる薬剤、 例えばサラゾスルフ 'アビリジン， 酢酸コルチゾン， ト リアムシノ ロ ン， テガフール， フルォロウラシル等が挙げ られる。 またイ ンシュ リ ン， カルシ トニン， アンギオテンシ ン， バスプレシン， デスモプレシン， 黄体形成ホルモン放出 ホルモン （ L H R H ) , ソマ トス夕チン， グルカゴン， ォキ シ 卜シン， ガス 卜 リ ン， シク ロスポリ ン等の様に、 上部消化 管で分解され易く、 下部消化管で吸収されて生理活性を示す 各種ポリペプチ ド、 およびこれらの誘導体も本発明の主薬と して有効に用いることができる。
カプセルに充填される主薬の製剤形態と しては、 顆粒剤， 細粒剂， 散剤若しく は錠剤等様々なものが挙げられるが、 い ずれにしても前述した固体の有機酸を含有する固型状のもの である。 尚主薬を各種製剤に調製する際、 必要により結合剤， 賦形剤， 崩壊剤、 或は上述した様な滑沢剤を使用することが できる。 上記結合剤と しては、 ゼラチン， ヒ ドロキシプロ ピ ルセルロース， ポリ ビニルピロ リ ドン等が挙げられる。 賦形 剤と しては、 乳糖， コーンスターチ， ノくレイ シ ョデンプン， 結晶セルロース等、 経口製剤用と して通常用いられているも のが挙げられる。 崩壊剤と しては、 カルボキシメチルセル口一 スカルシウム， 低置換ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロース 等が挙げられる。
本発明の下部消化管放出型経口製剤は、 例えば下記の様に して得られる。 キ トサ ン溶液または滑沢剤含有キ トサン溶液 にカプセル型を浸漬し、 これを引き上げた後乾燥するか、 必 要に応じて適当なアルカ リ溶液に浸して酸を除去してから乾 燥し、 型から抜き取って所定め長さに裁断して硬カプセルを 形成する。 この硬カプセルに、 固体有機酸と主薬を含有する 固型製剤を充填し、 カプセル接合部をキ 卜サン溶液や接着剤 等で接着してから乾燥し、 カプセル表面に腸溶性被膜をコ一 ティ ングすることによつて本発明の製剤が得られる。
この様にして得られる製剤が経口投与されると、 腸溶性被 膜の作用によって胃内を通過し、 その後キ トサンの多孔性に 由来する透水性によつてカプセルに水分が浸透していき、 力 プセル内の固体有機酸が溶解されて溶液状となりカプセル基 剤のキ トサンを溶解し、 希望する下部消化管部位で製剤が崩 壊して主薬が放出し、 主薬の種類に応じて薬理作用を発揮す る
以下本発明を実施例によって更に詳細に説明するが、 下記 実施例は本発明を限定する性質のものではなく、 前 · 後記の 趣旨に徵して設計変更することはいずれも本発明の技術的範 囲に含まれるものである。
実施例 1
第 1表に示す組成となる様にキ トサン溶液を作製し、 これ から直径 6 議 （カプセル本体） および 6. 2誦 （キャ ップ） の力 プセル型を用いて厚み 1 5 0 u rn の硬カプセルを得た。 第 1 表
Figure imgf000011_0001
次に、 第 2表に示す固型製剤組成のうち、 乳糖， コーンス ターチ， 上 ドロキシプロ ピルセルロースおよび主薬と しての ト リアムシノ 口ンを用いて細粒剤を作製し、 この細粒剤 10. 6g に対しクェン酸粉末 1 O g を加えて均一に混合し、 固型製剤 と しての細粒剤を得た。
第 2 表
Figure imgf000011_0002
上記細粒剤 （固型製剤）' 2 0 0〜 3 0 O mgを前記硬カプセル に充填した後、 カプセル接合部にキ トサン溶液を塗布して乾 燥し、 カプセル製剤を得た。
実施例 2 実施例 1 に示した硬カプセルと、 第 3表に示す組成の固型 製剤を用い、 実施例 1 と同様にしてカプセル製剤を得た。
第 3 '表
Figure imgf000012_0001
実施例 3
キ トサン， 酢酸および精製水を用いてキ トサン溶液を作製 した後、 該溶液にタルクを投入して均一に分散し、 キ トサン 一夕ルク練合物を得、 この練合物から実施例 1 と同様にして 第 4表に示す組成の硬カプセルを作製した。
第 4 表
Figure imgf000012_0002
上記硬カプセルに、 主薬である酢酸コルチゾンが 1 カプセ ル中 ] O msとなる様に した以外は第 2表と同様に調製した細粒 剤を充填し、 カプセル接合部にキ 卜サン—タルク練合物を塗 布して乾燥し、 カプセル製剤を得た。
実施例 4 '
実施例 3 と同様にして、 第 5表の組成の硬カプセルを得、 この硬カプセルに、 主薬であるフルォロウラ シルが 1 カプセ ル中 2 O mgとなる様にした以外は実施例 3と同様にして、 カブ セル製剤を得た。
第 5 表
Figure imgf000013_0001
実施例 5
実施例 3 と同様にして、 第 6表の組成の硬カプセルを得、 この硬カプセルに、 主薬であるィ ンスリ ンが 1 カプセル中 1 0 単位となる様にした以外は実施例 3 と同様にしてカプセル製 剤を得た。 第 6 表
Figure imgf000014_0001
実施例 6
第 7表に示す組成のキ 卜サンーステア リ ン酸マグネシウム 練合物を得、 この練合物から実施例 1 と同様にして硬カプセ ルを得た。
第 7 表
Figure imgf000014_0002
上記硬カプセルに、 主薬であるカルシ 卜ニンが 1 カプセル 中 2 0 I Uとなる様に した以外は第 2表と同様に調製した細 粒剤を充填し、 力プセル接合部にキ 卜サンーステア リ ン酸マ グネシゥム練合物を塗布して乾燥し、 本発明の下部消化管放 出型経口製剂を得た r 実施例 7
第 1表に示した組成のキ 卜サン溶液を用い、 厚みを 3 0 0 i m とする以外は実施例 1 と同様にして硬カプセルを作製し、 この硬カプセルに、 第 2表に示した固型製剤を実施例 1 と同 様にして充填して本発明の下部消化管放出型経口製剤を得た。
実施例 8
第 6表に示した組成のキ トサンータルクの練合物を用い、 厚みを 3 0 0 /z m とする以外は実施例 1 と同様にして硬力プセ ルを作製し、 以下実施例 3 と同様にしてカプセル製剤を得た。 実施例 9
実施例 1 , 5， 7および 8で得たカプセル製剤を用い、 第 8表の組成のコーンティ ング液を用いてハイ コー夕一でフ ィ ルムコーティ ングを施し、 膜厚 5 0 // πι の腸溶性被膜を形成し、 本発明の下部消化管放出型経口製剤を得た。
第 8 表
Figure imgf000015_0001
比較例 1
第 1表および第 6表に夫々示した組成の硬カプセルを作製 し、 各カプセルに第 9表に示す組成の細粒剂を充墻してカブ セル製剤を得た。
第 9 表
Figure imgf000016_0001
比較例 2
比較例 1で得たカプセル製剤に、 実施例 9 と同様にして腸 溶性被膜 （膜厚 5 0 ) を形成して下部消化管放出型経口製 剤を得た。
実施例 1 0
実施例 9および比較例 2で得た力プセル製剤において、 主 薬の代りに食用色素赤色 1 0 6号を用い、 第 1 1改正日本薬 局方に従って崩壊試験を行なった。 試験は、 まず崩壊試験第
1液で 2時間行い、 引き続いて第 2液を用い最長 4時間行つ た。 第 1液での結果を第 1 0表に示す。 第 2液での結果を第
1 1表に示す。 第 10 表 実施例 9 比較例 2
カプセル組成 キトサン キトサン： タルク = 1:9 キトサン キトサン：タルク = 1:9 厚 150 /um 150 μ,τη 150 jum 150 Atm 内容固形製剤中 有 （クェン酸） 有 （クェン酸）
有機酸の有無
内容色素の溶出
開始時間 溶出せず 溶出せず 溶出せず 溶出せず
(平均） 内容物の全放出
終了時間 放出せず 放出せず 放出せず 放出せず
(平均） 備 考 腸溶性コーティングにより、 内容物は完全に保護され、 試験前後で製剤に変化はおこら なかった。
第 1 1 表 実施例 9 比較例 2 腸溶性コーティング . 5 15分 5 17分 4 U分 5 1扮 溶解除去終了時間
(平均） (8.9分） (9.6分） (8.3分） (7.5分） 内容色素の溶出開始 13 20分 40 65分 17 28分 56 89分 時間 ·
(平均） (Π.8分） (57.2分） (25.1 分） (69.6分） 内容物の全放出終了
時間 33 51分 94 148分 4時間以上 4時間以上
(平均） (46.0分） (121.5分） カプセルの一部に開 カプセルが開口あるい 色素の溶出はおこるが
備 考 口部が生じ、 内容物 は崩壊し、 内容物は全 4時間経過時において 同 左 は 1時間以内に全量 て溶解あるいは落下 もカプセルの破壊は全
溶出または落下した。 し 7 o く認められなかった。
実施例 1 1
実施例 1 , 3 , 4および 5， 比較例 1で得たカプセル剤に おいて薬効成分の代りに食用色'素赤色 1 0 6号を用い、 第 1 1 改正日本薬局方溶出試験法第 1法 （回転バスケッ 卜法） に従って 溶出試験を行った。 尚試験液は崩壊試験第 2液を用い、 カブ セルより溶出した色素量を波長 5 6 5 nmにおける吸光度で測定 し、 力プセル内に充填した色素量に対する溶出割合を求めた。 結果を第 1図に示す。
実施例 1 2
実施例 7および 8で得たカプセル剤において、 薬効成分の 代りに食用色素赤色 1 0 6号を用い実施例 1 1 と同様にして 溶出試験を行った。 結果を第 2図に示す。
産業上の利用可能性
本発明の下部消化管放出型製剤は、 キ 卜サンを主体とする カプセルの膜厚、 あるいはキ トサンの多孔性に由来する水透 過性の制御すなわちカプセル内への水分の侵入時間を調節し、 カプセル内に水分が侵入した時点でカプセルを急激に破壊し、 内容物を短時間で放出させることを狙いと した製剤であり、 特に下部消化管すなわち小腸下部ないしは結腸への薬剤の投 与に有効である。 薬剤投与部位への到達方式は従来行なわれ ている p H依存型ではな く 、 硬カプセル中のキ トサンが水分 と接触を開始してからの時間であり、 本発明は時間制御型の 放出型経口製剤と位置づけられる。 本発明の製剤を用いれば、 下部消化管吸収において局所的に高濃度を要する薬剤の投与 が可能となる他、 下部消化管疾患において局所作用を有する 薬物の疾患部位への投与が効果的に行なえる等の効果を有す る o

Claims

請求の範囲
1 . 主薬を下部消化管で放出させる為の下部消化管放出型 経口製剤であって、 キ 卜サンを主体とする基剤からなる硬力 プセルに、 溶液状態でキ トサンを溶解する固体有機酸、 およ び前記主薬を含有する固型製剤を充填すると共に、 前記硬力 プセルの表面に腸溶性被膜を形成したものであることを特徴 とする下部消化管放出型経口製剤。
2 . キ 卜サンを主体とする基剂は、 滑沢剤を含有したもの である請求項 1 に記載の下部消化管放出型経口製剤。
3 . 滑沢剤が、 タルク， ステア リ ン酸マグネシウム， ステ ァ リ ン酸アルミ ニウムおよびステア リ ン酸カルシウムよ りな る群から選択される 1種以上である請求項 2に記載の下部消 化管放出型経口製剤。
4 . 固体有機酸が、 クェン酸， 酒石酸， リ ンゴ酸， こは く 酸， アジピン酸および安息香酸よりなる群から選択される 1 種以上である請求項 1 〜 3のいずれかに記載の下部消化管放 出型経口製剤。
5 . 腸溶性被膜が、 ヒ ドロキシプロピルメ チルセル口一ス フタ レー ト， ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロースァセテ一 卜サク シネー ト， セルロースアセテー ト フタ レー ト， メ タ ク リ ル酸コポリ マ一およびシ ヱラ ッ ク よ りなる群から選択され る 1種以上の高分子化合物を主体とする ものである請求項 1 〜 4のいずれかに記載の下部消化管放出型経口製剤。
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