JPH0669965B2

JPH0669965B2 - 固体持続放出医薬製剤

Info

Publication number: JPH0669965B2
Application number: JP62006312A
Authority: JP
Inventors: ゴビンドパンカニアマヘンドラ; デビッドメリアコリン; フランシスラムパードジョン
Original assignee: ザブ−ツカンパニ− ピ−エルシ−
Priority date: 1986-01-18
Filing date: 1987-01-16
Publication date: 1994-09-07
Anticipated expiration: 2009-09-07
Also published as: NO173317B; CA1313133C; PT84133A; PT84133B; IE59333B1; ES2042541T3; NO173317C; IN164250B; DK14887A; KR870006896A; US5415871A; FI870155A0; EP0234670B1; EP0234670A3; DE3779933D1; NO870181L; DE3779933T2; GR3005796T3; AU628754B2; EP0234670A2

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、治療剤の制御された放出製剤、そして特に持
続放出製剤に関する。

医薬活性成分を含有する持続放出製剤は、医薬を患者に
対し、長時間にわたり、患者が短い間隔で医薬の繰返し
用量を摂取することを必要としないで投与することが望
まれる場合に、使用される。

水性媒質中で水和してゲルを形成する物質は、固体投薬
形における持続放出製剤を提供するために、医薬活性成
分との組合せにおいて使用されることが知られている。
そのような固体投薬形において、活性成分の粒子は、水
和しうる物質と混合される。固体投薬形が、たとえば胃
腸管中において見出されるように、水性媒質と接触する
ようになるとき、水和しうる物質は膨潤してゲルを形成
する。普通に、医薬は、形成したゲルの性質に依存し、
浸食および拡散機構の組合せにより身体中に放出され
る。

親水性ガム類は、制御された放出製剤を提供する公知の
水和しうる物質である（たとえば、英国特許第131,869
号および米国特許第3,065,143号、参照）。しかしなが
ら、上記引例は、１日１回または２回の投与を可能にす
るのに充分な持続放出を得るためには、ガム類、たとえ
ばガラクトマンナン類、アルギン類ナトリウム、カラヤ
ガム、ペクチン、ナトリウムポリペクテートおよび寒天
を一般に、固体投薬形に大きい割合で存在させなければ
ならないことを開示している。親水性質を有するガム類
のすべてが持続放出製剤を提供するためにそれ自体適当
というのではないことは認識されるべきである。

キサンタンガムは（xanthan gum）は、食品および医薬
製剤において、ゲル化剤または濃化剤としての使用が示
唆されている多くの賦形剤の１つである［キルク−オス
マー（Kirk-othmer）、エンサイクロペデイア・オブ・
ケミカル・テクノロジー（Encyclopedia of Chemical T
echnology）、３版、15巻、450頁、参照］。米国特許第
4,163,777号は、口中で１時間までの時間かかつて、溶
解する制酸剤放出形に関するものである。この製剤は、
酸中和生成物が糖または糖アルコールを包含するマトリ
ックス中に存在することを必要とする。この製剤はま
た、口内で見出だされる条件に応答するのに適したトロ
ーチ剤の形態に製造する場合に、制酸性医薬をゆっくり
と放出させるために、水不溶性脂質物質およびゲル形成
性膨潤剤を少割合で使用している。使用されるゲル形成
膨潤剤は、水との接触に際し、膨潤しそしてゲルを形成
する医薬的に受容される高分子量物質であると述べられ
ており、各種のガム類、ポリサツカライド類、セルロー
ス誘導体等を包含する。適当な膨潤剤の例の中には、キ
サンタンガムが包含される。キサンタンガムはまた、ロ
ーカーストビーンガムとの組合せにおいて相乗的膨潤作
用を有することが知られている（キルク−オスマー、３
版、15巻、450頁、参照）。この組合せは、２時間まで
の時間かかつて口中で溶解するのに適合した錠剤に関す
るものである英国特許第2,165,451号中に開示されてい
る。それら錠剤は、口腔錠剤の特定の要求を満足させる
のに有効に機能するために、非常に大きな比率のモノサ
ツカライドまたはジサツカライド（即ち、70％もしくは
それ以上の程度）の存在を必要とするが、非常に少量の
キサンタン／ローカーストビーンガム組合せしか必要と
しない。

米国特許第4,248,858号は、経口投与のための３成分持
続放出組成物に関するものである。それは、圧縮された
核、核を取りまくシール被覆、およびシール被覆された
核を取りまく追加量の活性成分を含有する糖被覆からな
つている。核製剤は、持続放出が望まれる医薬に加え
て、約30から約72重量％までの水溶性ポリマーおよび水
不溶性ポリマーの混合物の核を包含する。キサンタンガ
ムが水溶性ポリマーとして使用しうる医薬的に受容しう
る合成ポリマーおよび天然ガム類の１つであること、な
らびに水不溶性ポリマーがエチルセルロース、または他
の合成ポリマーとのエチルセルロースの混合物でありう
ることが提案されている。

ベルギー（BE）特許901,111には、経口投与用の持続放
出性医薬組成物が記載されている。この組成物は医薬活
性成分、および治療活性物質の徐放出を確保する賦形剤
からなり、この賦形剤は下記の割合で下記の成分を組み
合せた特定の混合物からなる：ジメチルシロキサン15〜50重量部、ケイ酸30〜100重量
部、マンナンまたはガラクタンあるいはマンナンとガラ
クタンとの混合物30〜100重量部、キサンタン50〜150重
量部および微粉砕海草５〜75重量部。

予想外に、本発明により、キサンタンガムそれ自体が有
利な持続放出性質を有することがここに見出だされた。
さらに特に、本発明により、持続放出担体が過半割合
（major proportion）でキサンタンガムを含有している
割合には、持続放出担体を従来示唆されてきた量よりも
少ない量で含有する持続放出性医薬組成物を用いて、価
値ある持続放出性を有する製剤を提供できることが見出
だされた。この製剤では、活性成分が身体中に長時間か
かってゆっくり放出され、特に患者に対して１日１回ま
たは２回の投与を可能にする。

従って、本発明は医薬活性成分およびキサンタンガムを
含む持続放出担体の圧縮混合物からなる固形持続放出性
医薬製剤であって、持続放出担体が過半割合のキサンタ
ンガムからなり、かつまたこの持続放出担体が、製剤中
に、7.5−28重量％の割合で存在する固形持続放出性医
薬製剤を提供するものである。本発明に係わる製剤は、
胃内および腸内の両方における医薬活性成分の持続放出
に適している。

キサンタンガムは、キサントモナス・カムペストリス
（Xanthomonas campestris）微生物純粋醗酵過程におい
て産生される高分子量炭水化物である。醗酵過程におい
て、キサントモナス・カムペストリスは、グルコース、
適当な窒素源、リン酸水素ジカリウムおよび微量要素を
含有するよく通気した媒質中で培養される。最終醗酵の
ための種菌を提供するために、微生物は、最終醗酵媒質
中への導入に先立ち、同定試験と組合せて、数段階で生
育される。醗酵過程の終末において、キサンタンガムは
イソプロピルアルコール中の沈澱により回収され、つい
て乾燥されそして粉砕される。

キサンタンガムは、天然生成ガム類に似ず、たとえばア
ルギネート類およびローカーストビーンガムで生じるよ
うな天然変化の傾向が少ない。それはばらつきのない化
学構造のものであり、そして均一な化学的および物理的
性質を有している。

キサンタンガムを過半割合で含有する持続放出担体およ
び医薬活性成分からなる製剤は、胃腸液中に見出だされ
るような水性媒質と接触すると、このような水性媒質に
さらされた製剤中のキサンタンガムが、水和され、膨潤
して、ゾルを形成する。水性媒質との接触に際して、キ
サンタンガムは、良好な膨潤性を示し、充分に急速に水
和しないガムまたは急速に水和しすぎるガムの場合に生
じる問題を克服することができる。急速に水和しないガ
ム類は、水性媒質にさらした際に、一般に錠剤を一体に
保持しえないので、錠剤はゲルが完全に水和する前に破
砕する傾向がある。あまりに速く水和しすぎるガム類
は、形成したゲルが通常非常に弱くそして錠剤を一体に
保持しえないので、一般にまた、急速に破砕する。組成
物の中心核を取りまくゲルの濃度は、たとえばヒドロキ
シプロピルメチルセルロースゲルにより形成される如
き、ハードゲルが形成されたときの薄層のそれと、ソフ
トゲルが形成されたときの厚層のそれとの中間である。
加えて、形成したゲルの性質は、ハードゲルと異なり、
急速に変形しえ、ソフトゲルと異なり、そのような変形
により崩壊しないようなものであり、そしてインビボで
障害物を通過することが期待でき、そして胃腸管中で妨
害されない。

本発明に係わる固形製剤、例えば錠剤は、胃腸器官の水
性媒質にさらされると、その外側表面が水を吸収し、膨
潤して、ゲルを形成する。この錠剤の内部も少量の水を
吸収して、部分的にのみ膨潤する。この膨潤の程度は、
錠剤の表面から中心部に向かって減少し、初期には、錠
剤の中心部分は全く膨潤しない。錠剤が胃腸器官に沿っ
て通過して行くに従い、その表面部分は浸蝕により崩壊
して、錠剤から分離され、この分離に従って生じる新し
い表面が次々と、その膨潤度を増加して、次いで崩壊
し、これにより錠剤の内部部分は段々と小さくなり、１
日またはそれ以上の間には、錠剤の中心核部分まで水分
吸収による浸蝕が進行して、最後の活性成分も放出され
るようになる。錠剤の崩壊に伴いその放出速度が減少さ
れる公知の多くの持続放出性製剤とは異なり、過半割合
のキサンタンガムからなる持続放出担体を製剤中に7.5
−28重量％の量で含有する、本発明に係わる製剤では、
この順次的膨潤により生じるゲルの物性および濃度が、
身体中への医薬の制御された一定の放出を可能にする。
これは、本発明に係わる持続放出担体組成物では、浸食
が医薬の放出に関与するが、生成される医薬含有ゲル
が、医薬の放出が完全錠剤からの放出であれ、または部
分崩壊後の錠剤の一部分からの放出であれ、充分の濃度
および浸食耐性を有し、活性成分を体内に放出する本質
的な形態は拡散によるものと信じられる。この放出メカ
ニズムは通常の主として浸食メカニズムによる公知製剤
に比較して、医薬活性成分の体内への一定の速度制御放
出をもたらす。さらにまた、本発明に係わる製剤では、
拡散が生じる各表面が充分に一定の物性を維持している
ことから、医薬の一定の制御放出が長時間にわたって達
成されるという利益をもたらす。そのような製剤は、患
者に対し１日ほんの１または２回投与される投薬を可能
とするのに充分な持続放出特徴を提供する。加えて、キ
サンタンガムのゲル化は温度非依存性であり；それはま
たpH非依存性であり、そして活性成分がpHに無関係に、
消化系を医薬が通過するにつれて一定速度で製剤から拡
散することを可能にする。かくして、本製剤は、胃の酸
性媒質中、そしてまた腸内の両方において持続放出を抵
抗するのに適合している。実際の放出速度は、薬理活性
成分のpH溶解性に依存することが理解されるであろう。
加えて、本発明に従う製剤は、価値ある貯蔵性質を有す
る。それらはまた有利な加工性質を有し、そして特に固
体投薬形のための製剤に適している。

本発明に従い、持続放出担体に過半割合のキサンタンガ
ムを使用すると、天然産生の親水性ガム類を使用する場
合に比較して、身体中への活性成分のゆっくりした、し
かも一定の放出が一般的に実現されることが見出だされ
た。その結果として、公知持続放出性製剤に比較して、
製剤中の持続放出担体の占める割合を減少させることを
可能にする。さらにまた、これにより比較的小型の持続
放出性固形製剤の製造を可能にするという格別の利益が
得られる。製造中の持続放出担体の割合が増加するにつ
れて、製剤からの活性成分の放出はゆつくりになる。本
発明に従う製剤中に使用される持続放出担体の量は、製
剤の7.5から28重量％までである。有利には、過半割合
のキサンタンガムを包含する持続放出担体は、製剤の10
〜25重量％、特に15〜20重量％からなる。

持続放出担体は、通常の即時放出錠剤から期待されるの
に比しより長い時間にわたり、製剤からの薬理活性成分
の放出を許容するように存在する。もしも所望ならば、
キサンタンガムの一部分の代わりに、持続放出性を有す
る１種または２種以上の別種のポリマーを使用すること
もできる。しかしながら、本発明に係わる持続放出性担
体は、過半割合のキサンタンガムを含有すべきであり、
従って、このような別種のポリマーの使用量は50重量％
を越えるべきではない。持続放出性質を有するポリマー
の例は、水膨潤性ポリマー、たとえばセルロースエーテ
ル類、ローカーストビーンガム、グアールガム、カルボ
キシビニールポリマー、寒天、アラビアゴム、アルギン
酸ナトリウムまたはアルギン酸、あるいは膜−形成ポリ
マー、たとえばエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレートまたはアクリル樹脂であ
る。本発明に従う有利な製剤は、少くとも75重量％のキ
サンタンガムからなる持続放出担体を包含する。特に好
ましい製剤は、持続放出担体が少くとも90重量％のキサ
ンタンガムからなるものである。

薬理活性成分は、持続放出製剤における使用に適当な任
意の活性成分、特にアスピリンおよび非ストロイド性抗
炎症剤、特にアリールアルカン酸でありえ、それらの
塩、エステル、無水物、および他の誘導体を包含する。
それら化合物はまた、解熱剤および鎮痛剤である。本発
明に従う持続放出製剤中に合体しうる他の代表的型の経
口活性医薬は、抗高血圧剤および他の心臓血管剤、抗喘
息剤、鎮静剤、刺激剤、抗生物質、抗痙攣剤、栄養剤、
造血剤、駆虫剤、去痰剤、アドレノコルチコステロイ
ド、アンドロゲン性ステロイド、エストロゲン性ステロ
イド、プロゲステロン性ステロイドおよびアナボリツク
ステロイドを包含する各種型のホルモン、上記の非ステ
ロイド性対照物、精神賦活剤および抗ビールス剤を包含
し、それらの型のすべてにおいて多数の特定態様はよく
知られており、そしてこの技術分野において熟練してい
る者には容易に明らかであり、また容易に入手しうる。
もしも所望ならば、１つより多い薬理活性成分を使用し
うる。

本発明に従う好ましい製剤において、薬理活性成分は、
非ステロイド性抗炎症剤、特にアリールアルカン酸を包
含する。本発明に従う製剤のための特に適当な活性成分
は、イブプロフエンおよびフルビプロフエン、ならびに
それらの医薬的に受容しうる塩である。特に有利な持続
放出性質は、イブプロフエンを本発明に従う製剤中の過
半比率のキサンタンガムを包含する持続放出担体と組合
せるときに得られる。

特に、製剤がイブプロフエンおよび本発明に従う持続放
出担体を包含するとき、製剤は治療的に有効であり、そ
して価値あるバイオアベイラビリテイ（生物学的利用
率）特徴を示す。更に、イブプロフエンが薬理活性物質
であるとき、観察される持続放出効果は、24時間、ある
いはそれ以上長く生じうる。そのような薬剤は、“１日
１回”製剤を提供し、かくして患者が、１日に活性成分
の治療有効水準を達成するために、１個もしくはそれ以
上の単位投薬形を包含する１投薬のみを取ることを許容
する。

本発明に従う製剤においては、薬理活性成分は、持続放
出担体と混合され、そして混合物は圧縮されて、固体製
剤が製造される。好ましくは、成分は均一な分散物を形
成するために混合され、そして、たとえば薬理活性成分
の粒子は持続放出担体の粒子との緊密な混合におけるも
のでありうる。便宜には、持続放出担体および薬理活性
成分は、実質的に全製剤を通して分散される。

医薬的に受容しうる賦形薬がまた、持続放出製剤中に合
体されうる。そのような医薬的に受容しうる賦形薬は、
医薬の溶解速度を改変し、および（または）製剤の適当
な投薬形の製造を容易にするために加えうる。

たとえば、溶解速度を変化させるそれらの特定能力につ
き適当な量において加えうる放出を改変する医薬的に受
容しうる賦形薬は、たとえば：ステアリン酸、金属ステ
アレート、ステアリルアルコール、水素化綿実油、ポリ
エチレングリコール等級4000および6000、界面活性剤た
とえばラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類；乳
糖，シヨ糖、塩化ナトリウム、および錠剤崩壊剤、たと
えばコーンスターチ、ナトリウムデンプングリコレー
ト、クロスカルメロースナトリウムおよびアルギン酸を
包含する。使用されるそのような放出を改変する賦形薬
の量は、必要とされる放出特徴および賦形薬の性質に依
存する。本発明に従う持続放出製剤について、使用され
る賦形薬の水準は、総組成物の適当には25重量％まで、
好ましくは10％まで、そして有利には25％までである。
好ましくは、賦形薬の水準は、0.5〜８重量％、特に１
〜５重量％である。

この技術分野において熟練している者により認識される
医薬的に受容しうる賦形薬、即ち適当な投与形の形成に
必要でありうる製剤賦形薬は、結合剤たとえばポリビニ
ールピロリドン、ゼラチン、予ゲル化デンプン類、微結
晶セルロース；希釈剤たとえば乳糖、塩化ナトリウム、
デキストリン類、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム；
滑沢剤たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、プレシロール（Preciro
l）（商標）、および流動助剤たとえばタルクまたはコ
ロイド状二酸化ケイ素を包含するが、それらに限定され
ない。もしも必要ならば、そのような製剤賦形薬は、特
に組成物が小量の薬理活性成分を包含する場合、大量に
おいて使用しうる。組成物の好ましくは50重量％まで、
適当には30％まで、そして特に15％までの上記賦形薬が
使用しうる。

薬理活性成分に対する過半割合のキサンタンガムからな
る持続放出性担体の割合は、好ましくは1:20から100:1
までの範囲内である。

薬理活性成分、たとえばイブプロフエンの比較的高用
量、特に100mg以上を含有する投薬形については、薬理
活性成分に対する本発明の持続放出担体の割合は、1:20
から1:1重量部まで、適当には1:15から:1までの範囲内
でありうる。薬理活性成分に対する持続放出担体のより
好ましい割合は、1:10から1:1重量部まで、そして有利
には1:5から1:2までに入る。

比較的低用量、即ち100mg以下そして特に50mg以下の医
薬活性成分を含有する投薬形については、薬理活性成分
に対する過半割合のキサンタンガムを包含する持続放出
担体の上記割合は、患者に対する投与に適当な大きさの
固体投薬形を提供するために逆転しえ、即ち、好ましく
は20:1から1:1重量部まで、適当には15:1から1:1まで、
特に10:1から1:1まで、そして有利には5:1から2:1まで
の範囲内でありうる。非常に低用量の薬理活性成分、即
ち特に10mg以下については、薬理活性成分に対する持続
放出担体の割合は、100:1から1:1重量部まで、好ましく
は50:1から1:1までの範囲内でありうる。

本発明に従う好ましい製剤は、組成物がイブプロフエン
75〜95重量％、および過半割合のキサンタンガムからな
る持続放出担体10〜25重量％からなるときに得られる。
特に有利な製剤は、イブプロフエン85〜90重量％、およ
び過半割合のキサンタンガムからなる持続放出担体15〜
20重量％からなる。

有利には、本発明に従う製剤は、フルルビプロフエン
（flurbiprofen）20〜25重量％、過半割合のキサンタン
ガムからなる持続放出担体10〜25重量％、および医薬的
に受容しうる賦形薬25〜70重量％からなり、特にフルル
ビプロフエン30〜40重量％、および医薬的に受容しうる
賦形薬40〜60重量％と一緒で過半割合のキサンタンガム
からなる持続放出担体10〜20重量％からなる。

本発明に係わる持続放出性製剤は、固体形、便宜には単
位投薬形で提供される。それは、任意の望ましい固体投
薬形、たとえばゼラチンカプセル剤、錠剤、トローチ
剤、坐剤、ペツサリーまたはインプラントに形成しう
る。持続放出医薬は、経口投与のための固体単位投薬
形、特に錠剤形において提供するのが好ましい。好まし
くは、医薬活性成分は、身体内に摂取された後、製剤が
胃腸管に沿つて進むにつれて薬理活性物質を徐々に放出
することが意図される。このことに関して、胃腸管は、
消化管の腹の部分、即ち食道の下端、胃および腸である
と考えられる。

持続放出医薬の固体投薬形は、随意に、任意の通常の被
覆物質、たとえば膜被覆物質の被覆を有して提供しう
る。

本発明に従う持続放出製剤は、通常の方法に従い、固体
投薬形に形成しうる。薬理活性成分、および他の随意の
医薬的に受容しうる賦形剤と過半割合のキサンタンガム
からなる持続放出担体とを一緒に混合し、ついで圧縮し
て、固体製剤を製造する。このような方法の１つにおい
ては、医薬活性成分を、本発明に係わる持続放出担体の
一部分と混合して、乾燥混合物の粉末を形成する。混合
物を、ついで、溶剤、たとえばイソプロピルアルコール
のようなアルコール性溶媒、あるいは混和性有機溶媒と
水性溶媒との混合物中の結合剤物質を使用して顆粒化す
る。湿潤顆粒塊をついで乾燥する。残りの本発明の持続
放出担体を包含する他の成分を顆粒と乾燥混合し、そし
て錠剤に圧縮する。別途に、もしも活性成分の性質が許
容するならば、すべての成分を乾燥混合しうる。たとえ
ば、メトクロプラミド持続放出錠剤は、薬理活性成分、
本発明の持続放出担体および適当な医薬的に受容しうる
錠剤形成賦形薬を一緒に乾燥混合して均一な混合物を形
成し、それをついで圧縮して正確な重量の錠剤を与える
ことにより製造しうる。

本発明に従う固体製剤は、核への水性媒質の早まつた浸
入を防止するのに充分な硬さに圧縮しなければならな
い。本発明に従う製剤が錠剤形に加工される好ましい方
法においては、有利には、錠剤の硬度は、シユロイニガ
ー硬度試験器（Schleuniger hardness tester）により
決定して８〜20kpの程度である。

活性成分の性質に従つて、本発明に従う製剤は、人間ま
たは動物用途に適当である。

本発明に従う製剤の投薬量は、この技術分野において熟
練している者に知られている特定活性成分の正常の投薬
量に対応する。患者に投与される医薬の正確な量は、患
者の年齢、状態の重篤さおよび過去の医薬歴を包含する
多数の要素に依存し、そして常に投与する医師の健全な
裁量中に入る。適当な投薬量のための手引きのために、
MIMSおよびフイジシアンズ・デスク・レフアレンス（Ph
ysicians Desk Reference）を参照することができる。

上述の如く、本発明に従う好ましい医薬製剤において、
薬理活性成分は、イブプロフエンである。核投薬形は、
適当には、１個もしくはそれ以上の投薬形において、イ
ブプロフエン50から1200mgまで、好ましくは200から800
mgまでを含有する。成人治療のために使用される１日量
は、一般に100から3200mgまでの範囲内である。フルル
ビプロフエンは、過半割合のキサンタンガムを包含する
持続放出担体で有利に使用しうる他の薬理活性成分であ
る。適当には、フルルビプロフエンの投薬量は、１日当
り10〜500mgである。適当には、本発明の単位投薬組成
物は、活性成分10〜250mg、特に25〜100mgを含有する。
医薬の１日投薬量は、一般に10〜500mg/日、より通常に
は30〜300mg/日の範囲内である。

本発明の持続放出製剤の特定の利点は、高水準のイブプ
ロフエンおよび他の適当な医薬を使用しうることであ
る。従つて、この好ましい組成物は、適当にはイブプロ
フエンの重量の少くとも50％、好ましくは少くとも60〜
95％、特に75〜90％を包含する。

特に、持続放出性質を有する高用量組成物の提供は、１
日１回または２回投与、好ましくは１日１回投与に適当
なイブプロフエンの単位投薬製剤が製造されることを可
能とする。

本発明を以下の実施例により説明する。

実施例において、キサンタンガムは、メルク・アンド・
カンパニー・インコーポレーテツド、ケルコ・デビジヨ
ン（Merck ＆ Co.Inc.,Kelco Division）により商品名
ケルトロール（Keltrol）の下に供給され；コロイド状
二酸化ケイ素は、商品名エアロジル（Aerosil）2000の
下に供給され；ポリビニールピロリドンは、商品名プラ
スドン（Plasdone）K29−32の下に供給され；カラゲナ
ンガムは、商品名ジエヌビスコ（Genuvisco）の下に供
給され；アルギン酸ナトリウムは、商品名マヌゲル（Ma
nugel）の下に供給され；微結晶セルロースは、商品名
アビセル（Avicel）PH101の下に供給される。

実施例１から18までの各々において、T50は、活性成分
の50％が錠剤から放出されるのに要する時間であり;T90
は、活性成分の90％が錠剤から放出されるのに要する時
間である。それらの値は、図表的に決定した。図表は、
時間に対する薬理活性成分の平均放出パーセントを作図
した。最良の適合線は、それらの点を通して描いた。T5
0およびT90値は、この線から読み取つた。

例１イブプロフエン800mgを含有する持続放出錠剤を、次の
成分から製造した：成分 mg/錠剤イブプロフエン 800.0 キサンタンガム（ケルトロールＨ） 196.9 コロイド状二酸化ケイ素（エアロジル200） 3.1 ポリビニールピロリドン（プラスドンK29−32） 25.9 ステアリン酸 10.4 イブプロフエンおよび３％のキサンタンガムを、６メツ
シユの篩に通して混合機中に脱集合させ、そして乾燥粉
末を高速で３分間混合した。イソプロピルアルコール中
で製造したポリビニールピロリドンの溶液を、混合した
粉末に30秒間かかつて加えた。更に混合およびイソプロ
ピルアルコールの添加を行つて、適当な顆粒を製造し
た。

湿潤顆粒塊を、４メツシユの篩に通して、流動床乾燥機
の乾燥ボール中に排出した。顆粒を、湿気水準が１％W/
Wに達するまで乾燥した。乾燥顆粒を16メツシユの篩に
通し、秤量し、そしてコロイド状二酸化ケイ素およびス
テアリン酸と一緒での残りのキサンタンガムと30分間混
合した。混合物を、打錠機上、枕型ツーリング（pillow
shaped tooling）を使用して圧縮し、イブプロフエン8
00mgを含有する錠剤を製造した。

錠剤の硬度は、シユロイニガー硬度試験器で決定した。

放出速度は、米国薬局方、1985、XXI巻、装置２を使用
して決定した。１錠剤を、37℃±0.5℃に予熱した所望p
Hの緩衝化溶液900mlを含有する溶解フラスコに入れた。
バツフアー溶液を、100rpmに維持した水かき攪拌機（pa
ddle stirrer）を使用して回転した。

１時間間隔で、上澄液約2mlの少量の小検体を、1.2μ膜
濾過器に通して取り出した。フラスコから取り出した溶
液を、錠剤から放出された医薬の濃度につき分析した。
操作を、錠剤医薬の少くとも90％が放出されるまで継続
した。

錠剤が胃液管を通過するにつれて生体内で遭遇する条件
に対応するために、次表のバツフアー溶液を使用した。
pHは、2M水酸化ナトリウム水溶液で調節した。時間 pH ０ 2.5 １ 4.5 ２ 4.5 ３ 6.8 4-24 6.8 この実施例の800mgイブプロフエン持続放出錠剤の放出
特徴を表１に示す。

本実施例の800mg持続放出製剤のバイオアベイラビリテ
イ試験を、志願者18名で、標準ブルフエン（Brufen）40
0mg錠剤の２名と比較して行つた。ブルフエン（登録商
標）は、イブプロフエンおよびザ・ブーツ・カンパニー
（The Boots Company）PLCにより製造されたその製剤の
専有名称である。バイオアベイラビテイは、時間に対す
る血漿濃度曲線下の領域により測定し、そして満足であ
ると認められる。非線状蛋白質結合の効果［ロツクウツ
ド（Lockwood）等、（1983）、クリニカル・フアーマコ
ロジー・アンド・セラピユーテイツクス（Clin.Pharm.T
her.）、34（１）92］を補償した後、持続放出製剤の曲
線下の領域は、即時放出参考製剤で得られたそれの85％
であつた。

持続放出製剤で達成された投薬３時間後の血漿水準は、
15μg.ml^-1であつた。水準は、ついで６時間目に約10μ
ｇ・ml^-1までゆつくり減少し、その後イブプロフエン濃
度は再び増加して約15μｇ・ml^-1の第２の最高値を与え
た。投薬12および24時間後におけるこの実施例に従う製
剤の血漿水準は、ブルフエン（登録商標）錠剤の標準即
時放出製剤での12および24時間後における１μｇ・ml^-1
および０の水準と比較して、それぞれ15および３μｇ・
ml^-1であつた。

持続放出製剤における用量ダイピング（dumping）の証
拠はなかつた。

（例２は欠番とする。）例３イブプロフエン800mgを含有する持続放出錠剤を、次の
成分から製造した：成分 mg/錠剤イブプロフエン 800.0 キサンタンガム（ケルトロールＨ） 222.2 アルギン酸ナトリウム（マヌゲル） 55.6 ポリビニールピロリドン（プラスドンK29−32） 22.2 ステアリン酸 11.1 イブプロフエン、アルギン酸ナトリウムおよびポリビニ
ールピロリドンを、例１に記載した脱集合、乾燥混合、
顆粒化、および乾燥操作により顆粒に形成した。

乾燥顆粒を、キサンタンガムおよびステアリン酸を30分
間混合し、そして錠剤プレス上、枕型ツーリングを使用
して圧縮して、イブプロフエン800mgを含有する錠剤を
製造した。

この実施例の800mgイブプロフエン錠剤の硬度および放
出速度を、例１に記載した如くに決定し、表３に示す結
果を得た。

例４フルルビプロフエン200mgを含有する持続放出錠剤を、
次の成分から製造した：成分 mg/錠剤フルルビプロフエン 200.0 乳糖米国薬局方 242.4 キサンタンガム（ケルトロールＨ） 112.0 ステアリン酸マグネシウム 5.6 フルルビプロフエン、乳糖およびキサンタンガムを、実
質的に例１に記載した如くであるが、顆粒化溶媒として
精製水を使用し、脱集合、乾燥混合、顆粒化および乾燥
操作により顆粒に形成した。

乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、そして
錠剤プレス上で圧縮して、フルルビプロフエン200mgを
含有する錠剤を製造した。

この実施例の200mgフルルビプロフエン錠剤の硬度およ
び放出速度を、例１に記載した如くに決定して、表４に
示す結果を得た。

例５フルルビプロフエン200mgを含有する持続放出錠剤を、
次の成分から製造した：成分 mg/錠剤フルルビプロフエン 200.0 乳糖米国局方 298.0 キサンタンガム（ケルトロールＨ） 56.0 ステアリン酸マグネシウム 5.6 フルルビプロフエン、乳糖およびキサンタンガムを、実
質的に例１に記載した如くであるが、顆粒化溶媒として
精製水を使用して、脱集合、乾燥混合、顆粒化および乾
燥操作により顆粒に形成した。

この実施例の200mgフルルビプロフエン錠剤の硬度およ
び放出速度を、例１に記載した如くに決定して、表５に
示す結果を得た。

例６〜18（但し、例９は欠番とする。）は、例１に記載
したと同様の方法で製造された持続放出製剤を包含す
る。表６は、製剤中の成分およびそれらの比率を示す。
各成分の量は、錠剤の重量のパーセントとして示し；持
続放出担体のパーセントはまた、錠剤総重量のパーセン
トとして示す。表６はまた、各製剤の硬度、ならびにT5
0およびT90値を示す。

例 16 メトクロプラミド40mgを含有する持続放出錠剤を、次の
成分から、例１に記載したと同様の方法で製造した；成分％W/W メトクロプラミド塩酸塩 12.3 キサンタンガム（ケルトロールＨ） 28.0 微結晶セルロース（アビセルPH101） 43.9 ポリビニールピロリドン（プラスドンK29−32） 2.5 乳糖米国薬局方 12.3 ステアリン酸 1.0 メトクロプラミド10mgを含有する専有即時放出錠剤［マ
キソロン（Maxolon）（登録商標）、ビーチヤム・グル
ープ（Beecham Group）PLC、ブレントフオード（Brentf
ord）、ミドルセツクス（Middlesex）、英国により供給
される］の放出速度を、上記持続放出製剤で得られた放
出速度と比較した。放出速度は、米国薬局方、1985、XX
I巻、装置２を使用して決定した。１錠剤を、37℃±0.5
℃に予熱したpH7.2の緩衝化溶液900mlを含有する溶解フ
ラスコに入れた。バツフアー溶液を、100rpmに維持した
水かき攪拌機を使用して回転した。１時間間隔で、上澄
液の少量検体を、1.2μ膜濾過器を通して取り出した。
フラスコから取り出した溶液を、錠剤から放出された医
薬の濃度につき分析した。操作は、錠剤の医薬の少くと
も90％が放出されるまで継続した。結果を下記表７に示
す。

例 17 インドメタシン150mgを含有する持続放出錠剤を、次の
成分から、例１に記載したと同様の方法で製造した：成分％W/W インドメタシン 46.1 キサンタンガム（ケルトロールＨ） 23.0 微結晶セルロース（アビセルPH101） 15.0 ポリビニールピロリドン（プラスドンK29−32） 2.5 乳糖 12.3 ステアリン酸 1.0 イソプロピルアルコール適量インドメタシン150mgを含有する上記持続放出錠剤の放
出速度を、下記のものと比較した：ａ）インドメタシン50mgを含有する専有即時放出錠剤
［インドシド（Indocid）（登録商標）；トーマス・マ
ーソン・フアーマシユーチカル（Thomas Marson Pharma
ceutical）、メルク・シヤープ・アンド・ドーム・リミ
テツド（Merck Sharpe ＆ Dohme Ltd.）、ハーツ（Hert
s）、英国］；およびｂ）インドメタシン75mgを含有する専有持続放出錠剤
［インドシド・アール（Indocid R）（登録商標）；ト
ーマス・マーソン・フアーマシユーチカル（Thomas Mar
son Pharmaceutical）、メルク・シヤープ・アンド・ド
ーム・リミテツド（Merck Sharpe ＆ Dohme Ltd.）、ハ
ーツ（Herts）英国］。

放出速度は、例16に記載したと同様の方法で決定した。

結果を下記表８に示す。

例 18 テオフイリン300mgを含有する持続放出錠剤を、次の成
分から、例１に記載したと同様の方法で製造した：成分％W/W テオフイリン英国薬局方（無水） 46.1 キサンタンガム（ケルトロールＨ） 28.0 微結晶セルロース（アビセルPH101） 10.0 乳糖米国薬局方 12.3 ポリビニールピロリドン（プラスドンK29−32） 2.5 ステアリン酸 1.0 イソプロピルアルコール適量テオフイリン300mgを含有する上記持続放出錠剤の放出
速度を、以下のものと比較した：ａ）テオフイリン120mgを含有する専有即時放出錠剤
［テドラール（Tedral）（登録商標）；パーク−デイビ
ス（Park-Davis）、ハンツ（Hants）、英国］、およびｂ）テオフイリン300mgを含有する専有持続放出錠剤
［テオ−ドウル（Theo-Dur）（登録商標）、フアイソン
ズ・フアーマシユーチカルズ・リミテツド（Fisons Pha
rmaceuticals Ltd）、レイクス（Leics）、英国］。

放出速度は、例16に記載したと同様の方法で決定した。

結果を下記表９に示す。

フロントページの続き (72)発明者ジョンフランシスラムパードイギリス国，ノッツ，ノッティンガム，ウッドソープ，ウィンザークレスセント 22 (56)参考文献特開昭54−70420（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−130239（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−112019（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】医薬活性成分、およびキサンタンガムを含
む持続放出担体の圧縮混合物からなる固形持続放出性医
薬製剤であって、上記持続放出担体が過半割合のキサン
タンガムからなり、かつまた上記持続放出担体がこの製
剤中に、7.5〜28重量％の程度で存在しており、そして
また、この製剤は胃内および腸内の両方において持続放
出性を提供するのに適合したものであることを特徴と
し、但し、その持続放出担体が、ジメチルポリシロキサ
ン15〜50重量部、ケイ酸30〜100重量部、マンナンまた
はガラクタンあるいはマンナンとガラクタンとの混合物
30〜100重量部、キサンタン50〜150重量部および微粉砕
海草５〜75重量部の混合物からなる製剤を除き、かつま
た医薬活性成分としてオフロキサシンを含有する製剤を
除く、固形持続放出性製剤。
【請求項２】医薬活性成分が非ステロイド系抗炎症剤を
包含する、特許請求の範囲第１項に記載の製剤。
【請求項３】キサンタンガム含有量が、製剤の10重量％
よりも多い、特許請求の範囲第１項〜第２項のいずれか
一項に記載の製剤。
【請求項４】キサンタンガムが、持続放出担体である、
特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか一項に記載の
製剤。
【請求項５】持続放出担体15〜28重量％を含有する、特
許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか一項に記載の製
剤。
【請求項６】持続放出担体が、少なくとも75重量％のキ
サンタンガムを含有する、特許請求の範囲第１項〜第３
項または第５項のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】持続放出担体が、少なくとも90重量％のキ
サンタンガムを含有する、特許請求の範囲第１項〜第３
項または第５項のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】持続放出担体が製剤の10〜25重量％を包含
する、特許請求の範囲第１項、第２項、第４項、第６項
または第７項のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】医薬活性成分に対する持続放出担体の比率
が20:1から1:20重量部までの範囲内にある、特許請求の
範囲第１項〜第８項のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】医薬活性成分に対する持続放出担体の比
率が1:10から1:1までの範囲内にある、特許請求の範囲
第１項〜第９項のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】医薬活性成分がアリールアルカン酸また
はそれらの医薬的に受容しうる塩からなる、特許請求の
範囲第１項〜第10項のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】医薬活性成分がイブプロフエンまたはそ
の医薬的に受容しうる塩からなる、特許請求の範囲第１
項〜第11項のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】75〜90重量％のイブプロフエンまたはそ
の医薬的に受容しうる塩からなる、特許請求の範囲第12
項に記載の製剤。
【請求項１４】過半割合のキサンタンガムを含む持続放
出担体10〜25重量％、およびイブプロフエンまたはその
医薬的に受容しうる塩75〜90重量％からなる、特許請求
の範囲第12項および第13項のいずれか一項に記載の製
剤。
【請求項１５】キサンタンガム10〜25重量％、およびイ
ブプロフエンまたはその医薬的に受容しうる塩75〜90重
量％からなる、特許請求の範囲第12項〜第14項のいずれ
か一項に記載の製剤。
【請求項１６】医薬活性成分がフルルビプロフエンまた
はその医薬的に受容しうる塩からなる、特許請求の範囲
第１項〜第11項のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】過半割合のキサンタンガムを含む持続放
出担体10〜25重量％、およびフルルビプロフエンまたは
その医薬的に受容しうる塩20〜50重量％からなる、特許
請求の範囲第16項に記載の製剤。
【請求項１８】錠剤の形態で提供される、特許請求の範
囲第１項〜第17項のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１９】医薬活性成分、およびキサンタンガムを
含む持続放出担体の圧縮混合物からなる固形持続放出性
医薬製剤であって、上記持続放出担体が過半割合のキサ
ンタンガムからなり、かつまた上記持続放出担体がこの
製剤中に、7.5〜28重量％の程度で存在しており、そし
てまた、この製剤は胃内および腸内の両方において持続
放出性を提供するのに適合したものであることを特徴と
し、但しその持続放出担体が、ジメチルポリシロキサン
15〜50重量部、ケイ酸30〜100重量部、マンナンまたは
ガラクタンあるいはマンナンとガラクタンとの混合物30
〜100重量部、キサンタン50〜150重量部、および微粉砕
海草５〜75重量部の混合物からなる製剤を除き、かつま
た医薬活性成分としてオフロキサシンを含有する製剤を
除く、固形持続放出性製剤の製造方法であって、過半割
合のキサンタンガムを含む持続放出担体を医薬活性成分
と混合し、次いでこの混合物を圧縮して、固形製剤を製
造する、ことからなる製造方法。