UA77166C2 - Conjugates between macrolids specific for immune cells and anti-inflammatory compounds for improved targeted anti-inflammatory therapy, method for their preparation (variants) - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових протизапальних сполук загальної структури І, їх солей і сольватів, 2 способів їх приготування та використання цих сполук у лікуванні запальних захворювань та станів людей і тварин.

Протизапальні ліки можна поділити на стероїдні та нестероїдні. Стероїдні протизапальні сполуки все ще є найбільш ефективними для лікування запальних захворювань та станів, таких як астма, хронічне обструктивне легеневе захворювання, запальні назальні захворювання, такі як алергічні риніти, назальні поліпи, кишкові 70 захворювання, такі як хвороба Крона, коліт, виразковий коліт, дерматологічні запалення, такі як екзема, псоріаз, алергічний дерматит, нейродерматит, свербіж, кон'юнктивіт і ревматоїдний артрит.

На додаток до відмінної активності та ефективності ліки цього типу також мають численні несприятливі дії, наприклад, на обмін вуглеводів, резорбцію кальцію, секрецію ендогенних кортикостероїдів, а також фізіологічні функції гіпофізу, кори надниркових залоз і тимуса. Розроблені до цього часу стероїди високо ефективні проти 72 запальних станів і процесів, оскільки вони інгібують багато медіаторів запалення, а їх системні несприятливі ефекти зменшені. Патентні заявки МУО 94/13690, УМО 94/14834, УМО 92/13873 і МО 92/13872 розкривають так звані "м'які" стероїди або кортикостероїди, що піддаються гідролізу, призначені для місцевого застосування на місці запалення, із зменшеною системною несприятливою дією завдяки нестабільності "м'яких" стероїдів у сироватці: активний стероїд дуже швидко гідролізується в неактивну форму. Проте, ідеальний стероїд, позбавлений несприятливої дії у довгостроковому чи безперервному лікування, яке потрібне у випадку таких захворювань, як астма або хвороба Крона, все ще має бути винайдено. Проводиться інтенсивна робота з пошуку та розробки стероїдів з покращеними терапевтичними характеристиками.

Нестероїдні протизапальні ліки різного механізму дії впливають на певні медіатори запалення, таким чином забезпечуючи терапевтичний ефект. Через різницю механізмів дії та різницю в інгібуванні конкретних медіаторів с запалення стероїдні та нестероїдні ліки мають різну протизапальну активність, отже за конкретних умов вони Ге) використовуються по черзі чи преференційно. На жаль, нестероїдні протизапальні ліки також не є абсолютно специфічними і виявляють несприятливу дію при застосуванні у більших концентраціях або протягом трипалого часу. Відомо, що багато нестероїдних протизапальних ліків діють як інгібітори ендогенного ферменту СОХ-1, що є дуже важливим для підтримання цілісності слизової оболонки шлунку. Таким чином, застосування зазначених ее, ліків спричинює пошкодження слизової оболонки шлунку та кровотечу у численних пацієнтів. Для деяких Ге) протизапальних сполук (теофілін) відомо, що їх терапевтичний індекс дуже вузький, а це обмежує їх застосування. --

Макролідні антибіотики нагромаджуються у різних клітинах організму, особливо у фагоцитних клітинах, таких як мононуклеарні клітини периферичної крові, очеревинних і альвеолярних макрофагах, а також рідкому 32 оточенні бронхоальвеолярного епітелію |(Сіацде К. Р. еї аї, Апіїтісгор. Адепів СпетоїПпег., 33 1989, 277-282; -

ОїІвеп К. М. еї аї, Апійтісгоб. Адепів СпетоїПег., 40 1996, 2582-2585). Крім того, в літературі описана також відносно слабка запальна дія деяких макролідів. Отже, недавно було описано протизапальну дію похідних еритроміцину |У. Апійтісгор. СпетоїПег., 41, 1998, 37-46; МО 00/42055) і похідних азитроміцину (ЕР 0283055). «

Протизапальна дія деяких макролідів також відома з досліджень іп міо та іп мімо на лабораторних тваринах, З таких як індукований зимосаном перитоніт у мишей |У. Апіїтісгоб. СпетоїНег. 30, 1992, 339-348) та викликане с ендотоксином накопичення нейтрофілів у трахеях щурів |У. Іттипої. 159, 1997, 3395-4005). Модулюючий ефект

Із» макролідів на цитокіни, такі як інтерлейкін 8 (1-8) (Ат. У. Кезріг. Стій. Саге. Мей. 156, 1997, 266-271) або інтерлейкін 5 (ІІ -5) (ЕР 0775489 і ЕР 0771564), також відомий.

Сполуки структури І відрізняються від досі відомих сполук своїм новим механізмом дії, що відрізняється селективним накопиченням в органах та клітинах - мішенях у зазначених вище запальних станах та 7 захворюваннях. Така дія нових сполук, представлених структурою І, спричиняється макролідною частиною М -І завдяки зазначеним специфічним фармакокінетичним властивостям. Ці фармакокінетичні властивості дають змогу сполукам, представленим структурою !, діяти виключно в місці запалення у самих запальних клітинах - шляхом інгібування продукування медіаторів запалення. Таким чином, вдається уникнути несприятливого

Ге»! 20 системного впливу як кортикостероїдних, так і нестероїдних протизапальних сполук. Після місцевого застосування молекули швидко накопичуються в запальних клітинах, де вони діють шляхом інгібування щи продукування цитокінів і хемокінів, а також інших медіаторів і, таким чином, пригнічуючи запалення. Згідно з відомим та виявленим рівнем техніки сполуки структури І, що є предметом цього винаходу, їх фармакологічно прийнятні солі та фармацевтичні препарати, які їх містять, досі не були описані. Крім того, жодна з сполук, 22 які є предметом даного винаходу, не була описана ані як протизапальна речовина, ані як інгібітор

ГФ) еозинофільного нагромадження в запальних тканинах. юю Предметом цього винаходу є нові сполуки, їх солі та сольвати структури І Ще орні а кв 9 й ча - й Що. Й б5 Ше Бай 0 ведий с Й і це ек їн й І ях і де М являє собою макролідну субодиницю, що має властивість накопичуватись в запальних клітинах, А означає протизапальну субодиницю, яка може бути стероїдом чи нестероїдом, і Ї. означає ланцюг, що зв'язує М таА, а також покращена терапевтична дія цих сполук у лікуванні запальних захворювань і станів.

Більш конкретно, цей винахід стосується сполук, їх солей та сольватів структури І, де М означає макролідну субодиницю формул ШИ

У. 1. т й а г "Со - іш. ва... Кан а

М . щі те У щи - : ". . зд 1 "В : У й ік | Не : й й ве Й - ко. ха ИН и т да Що що й до Ша К. пити х пд А І . Н -кн Що. "б шк а . й Й р І ами Й ч г й й ї ще 1х й я і т ш ши пхшстря й

ОР І що --.. ШЕ Ол

С ні . й. ді 7 «їв. я не НИ . й І: 20 . во. зе й я Плані Кай я і Й . Шль ; р ей йо, тн « НН, й 7 НН : чи ЗЕ в ша жи ік- є 7 щ - я- Ще й - їм де «

Ку є воднем чи метильною групою, З

Е» і Кз обидва є воднем або разом утворюють зв'язок, або К2 є аміногрупою субструктури с -МА'В" "» де К та К" можуть бути, незалежно один від одного, воднем чи будь-якою алкільною або циклоалкільною " групою, що має 1-6 атомів вуглецю, за умови, що тоді Кз є воднем,

КЕ. є гідроксильною або кладинозильною групою структури й. -І пе -щ

Фо 50 МЕ щ 4)

Мк У

Ф) я ай Кк п з "З. вх ТВ і: ши. я, во КЕ, і К5 можуть також разом утворювати карбонільну групу, за умови, що тоді К.; є метильною групою; б5 в й що ч ; Є и "й не г. б, Є їй шк ' до но , щі : - ї М ! що Й що ' 7 І . Ц . т ех Сижтьи ' т Же Бе я М но г - й ' не " . Ні ' й "Шк ж: І Клин НИ ОН я. ПОМНЕШНННИ й " й Е у ! : Мет. ки; ши их, 7, "В . шт "й шо. І В , : К Ї їй І 70 . . Щі. К "5 . а. шитас Шк у й . й . й Ка ї- що в. в -. ж Її. «ів Ії ще й Н Е. й її. Шк по : їй й "З ч а. . З 5 ТИША. : ще щу 0-Й є го (. ' - а ' Е х Ех. а в піно ї- ри . х чі ж І Шь я. сх сК, ЩІ ш 7 . ГИ г - їй - Ї "чай "шк 7.4 мин жк т. вай сч ваш с Й ний о й у я . (Се) де Ге)

Ку є воднем чи метильною групою,

Е» і Кз обидва є воднем або разом утворюють зв'язок, або --

ЕК» є аміногрупою субструктури М

МЕ"

Зо де К та К" можуть бути, незалежно один від одного, воднем чи будь-якою алкільною або циклоалкільною в. групою, що має 1-6 атомів вуглецю, за умови, що тоді Кз є воднем,

Ку. може бути будь-якою алкільною групою, що має 1-4 атомів вуглецю, більш прийнятно, метильною групою; - с . и? -І -І -

Фо 4) іме) 60 б5 як вві й й А и Я Е шов олшо, ЩЕ Пеожкня пох " г: Й Ще ік : і Й їй ча 7 мой ш т и в т. я.

Б м Ши сь Я о ш СНИ сша ЧЕ.

В. Ж І " шлак гл ень ні я: па Я " й

ЩЕ: Н т. лк , ша: . з: й е НВ г; шу ще но Й ар. ри ;, Шо нор Я ВИЩЕ Й г явй 7 сій

А ще 7 (Я От «р и я їй т- і ї щІ у Кен дотісний т ть пд. й "тре "цу | ' і Нк ї - ї гий ї Р- р НІ з свй г й г Я

І В ' и ї л ін тт НА -

Яр й с, дур Й Я з 8 Я т як. -

Е Й й що Н тр СЯ К ' . віссннЙ Й ча й й. т "З ії Не ве т Би с

ЧУ й У (6) - ї. Й їй "В ші йих З й Яку хі Й о.

Я з ЛЯ Б ай й - С: - «й (се)

Зо ве Ії Те)

Е енсььрай рч- де

Зо РК. є воднем чи метильною групою, в.

Е» і Кз обидва є воднем або разом утворюють зв'язок, або

ЕК» є аміногрупою субструктури -МЕ'В" « де К та К" можуть бути, незалежно один від одного, воднем чи будь-якою алкільною або циклоалкільною групою, що має 1-6 атомів вуглецю, за умови, що тоді Ра є воднем, З с КЕ. є гідроксильною або кладинозильною групою структури . з І а й :з ав ї Пеос

Ед Ан «й че пли

ЩА ОИЧ ди о «2 ее - - Де ам. сі

Не аж фАяь со т би ЕЙ - М ЕЕ - | | 1 бу 70 . и ИН

По - Е о . "ЩЕ КЕ. й й Ї і; ; я в ІЙ, п Є Шк т-о з я т не в, и з «ЩЕ ЯК т о КЕ, і К5 можуть також разом утворювати карбонільну групу, за умови, що тоді К.; є метильною групою; ко бо б5 пс, вн, : рр "У Я - з - «й я вч й Шия ре з Щ У з ешш сх ко. іо сла. чилі сте : , : Ше: ч : Би че : ї ; : " вай "- НЕ ше. я і ' щ Що ін :- | Ще Кс

М - й Вл за сей Й т, ЗШ ш-к ЧИ в, - й ге г «ЛИ вті тА Тл с Що со, ії е Ех - й не «Ш. СЯ: х ШИ ие - . 2 : ч вт й "й ' зай: її ЗИ: Ї 70 й й шк Н Не л рою повнинтя, пок Ня їх

Пт й Бен: п -вій : ШЕ. й 2 сосвннй й. Й х 'Ї Ме й що й ьо ли ді о й ; ш щі М сш Я. Неї. шо Ж в Віьн-ій - сг - Й й ШЕ сей ' т в Яке! з вч сег Ж зп иев ло Кі щ й пає Пет сжит " че шин у У За сть М заг то "фе ШЕ я т ' нан. Й їі ши Щ й | КЕ "У ц р .- й БІ, но й Що 5 Е.

Шесьчтя КЕ у ан / | т В І - - 2 45 й ;

Ї; і " й» З ї Як. вай я Н 2 п: зх Ос с й З

Щ й ще й зу з и В 7"

Кс ній ТЕ о хо й о ї (Се) де

Ку є воднем чи метильною групою, ч--

Е» і Кз обидва є воднем або разом утворюють зв'язок, або м

Е» є аміногрупою субструктури -МА'К" - де К та К" можуть бути, незалежно один від одного, воднем чи будь-якою алкільною або циклоалкільною групою, що має 1-6 атомів вуглецю, за умови, що тоді Кз є воднем,

КЕ. є гідроксильною або кладинозильною групою структури « - с . а -І -І - (е)) 4) ко бо б5

-« "й інь- К-Т /й З 1-2 ЕЕ.. ; і ій Е і Шо сх щ сеть й ще й нена» НН У НЙ ще чі

ЖЕ шк 70 . чі ше: о -- Щи і. Б се зей і ре. б, є й В! й "ДЕ шь: ще ке с Ди мк с р | "ШИ . ач ше ц 4 і Е ій с Е ЦЕ Я "ОСИ. : й в. у нин й з; в А І Ще пріо

Нео Й - кА . яті г о в Й , тт, й

ЩО з дж й и ТІЙ ї- о г Ше у. - НО - тт і Н Ше. ННЯ Х : ч Й и Й см іє "вв й в т ще я Ел чи в ч ай яега з Не Й "щі Ще ко Се . и Ктноя Ге) о огваЙ: І ЩЕ ше я ; : і ' -- ЧИ Щи. який гу г, Шен гг: Ще пані | щ | -

Ь р ще щі д--ят Щ т "К ще а вій : с й « Й І«о) з0 і й я ; щк Ж ЕК т - . Ес І З є З й їх Ва - й со прут «й а Посол аи Ії: І» г т ' й т ж» НИ ай під. ШИК Ії --

Ше сша З Тк, з О- дане ше -

ЩЕ І тк ІЗ Е щі ї. нен одер дол ші ше ШИ п... я БО А ши: : т - Й з. «

Е ч сі ї Шик З - з Ко ь с СЕ ; Е я Ці т:

ГУ - 2 . В и? ди сей англ скря й ж -І й рі де - Ку є воднем чи метильною групою, б 20 Р» і Кз обидва є воднем або разом утворюють зв'язок, або

Е» є аміногрупою субструктури 4») -МЕ'я" де К та К" можуть бути, незалежно один від одного, воднем чи будь-якою алкільною або циклоалкільною групою, що має 1-6 атомів вуглецю, за умови, що тоді Кз є воднем,

КЕ. є гідроксильною або кладинозильною групою структури іме) бо б5 шк За м тай

Й ї ой г 706 їе ї А їх - й с тий і 7 н- й Й й й Ето ие й й тей у з ан ві Не "7 - М цк ж не 1 р Си Я В

Наспй т есть В Е:

К5 може бути будь-якою алкільною групою, що має 1-4 атомів вуглецю, більш прийнятно, метильною групою; анна: рин ЩЯ зах,

Ки. а: и. з

Що т т В шк ще кій пд льш вич

Е- Е Й, Ще Ше й. : й см шкі Й «Шк і зп ши ко : ШИ Ше по, й в Вон і) в и ШИ я ! шЕ и Ко "В ! т ові, М ня тлаш: 1 ще я ЕЙ ; ДО к но. шк: че ше Ж. я ча ие; о пе, ни щі . : Шу вс. «НН й. со т М с. ШИ -... т г щі их - чу й що ' Ь. пи Ще и т слнай й; І і-й все В .. я . ше вд Щі й : гл Й М хз: діння щу ТЕ ре я Щі че

ЦЕ о х я Її й І Кк т І З Ж Те Що Ще. ді ї- й «і р М. Й їе ' ат Й : шт г

М. ас: В ДИ | ОЛЯ й й - ' ий Ясон

Їй й Ї ві поля чай а ЗУ т я : - от Ж, КІ Ск

ОО. - як Б. « боже 0 УЩЕ Я р сни:

Фо шк З и: з п й т й й У ; «Й І Бела Я; с я і СИНИ -й З ч Я о и Е Ге -ч т "» тні у б їв шт М й п. ЩЕ: ше.

Шо ЗШ й Ще о ВУ «ЖЕ - Кисьнм п чЕ й пе (о) Ку є воднем чи ацетильною групою,

Ф Р» і Кз обидва є воднем або разом утворюють зв'язок, або

Е» є аміногрупою субструктури

МЕ" де КЕ та В" можуть бути, незалежно один від одного, воднем чи будь-якою алкільною або циклоалкільною групою, що має 1-6 атомів вуглецю, за умови, що тоді КЗ є воднем, (Ф. КЕ. є гідроксильною або кладинозильною групою структури іме) 60 б5 шу і о г т в. йь-й х Ти С кос се її Ц зі . 1 досяг й ст 2 70 ЩА і: орг тладсия с М є . я Щ ай Я

Я З ія Ше В ви. сфе З

К5 може бути будь-якою алкільною групою, що має 1-4 атомів вуглецю, більш прийнятно, метильною групою, і А є протизапальною субодиницею формул:

Я . м ше І - Ж. ще т то моль ти 7 6 7 с ні вої Ж, ї Знай ща о ши ВО 00 - А Кн г. М

Й : я. 2 Е щі й

Пн, хе й е ПИ Гл здам і іє - й отв ше м в - - : ча " Ще ні м е-. ШУ. в з зх Й ДЕ ' Я : важка сн й « й Щ.. - с | шк: ч А нтьс

АЕН сто де 7 означає кисень або МН групу, Кі являє собою водень або гідроксильну чи О-ацильну чи О-алкільну ї групу, - К» є воднем чи метильною групою, яка може бути орієнтована у о- чи р-положенні,

Ху є воднем або галогеном, б Х»о є воднем або галогеном,

Ф причому галоген означає фтор, хлор або бром, 1,2-положення може бути подвійним або одинарним вуглець-вуглецевим зв'язком; іме) 60 б5 пре июля 1. то "ДЯ г жим: й

Брик. З пвійннй док п. ше. БАН

Я. ; мав вон "ие з пишні; с Ще ів а 1 -- К, Ше . і-й ; У ре и щі. Ще я ЩО свя Я 70 : щ В сах ро вв їі ШИ Не ж панич це З м дей й т о | і й; шкі ей «й пе З "9 Й Ще щ Кк і "В ре -- г й Н М г К таснях Ве - 15 . тв Ще й ів й ЩЕ / . К- г ще й зпрь

ЕЯ й ай ше. й ак Ні й й. «с у ит - Й Е, й Щі : г і--

Я в ЯЩИК й що Ко, з ШК

Щ Де |. . не Що А Вед, 1 г пт вній а сін с ще лай ян є: і со МД зі щ й Біо «Й "Вр в. ЩІ о ей й влгаїть -. . мк Ф де 7 означає кисень або МН групу, Кі являє собою водень або гідроксильну чи О-ацильну чи О-алкільну Ге групу,

В» є воднем чи ацильною групою, --

Ху є воднем або галогеном, ї-

Х»о є воднем або галогеном,

Зо причому галоген означає фтор, хлорабо бром; ї- й Бара Й « и шк а: пи З ги 5 іа т с Й п ік: ще ш ! " чі ту В й и?» ш. їш Й Мт. у що чу й жк , "м йо -Й не "й у ш, : й -І І, А а шо. Ще р-н т в: і Я ки що іх си Ши по шо Й Тел вій з І! ко. -ь ' У ій г Бе Й се «се Щи 20 - й і; з Й сежени У

Ф ре дк ще од па: ЕЕ

Гу . ! їі що Ще чи щи і - ШЕ | Щ.

Ще Е І що ; 7 Е Ще зл ' й

ІНШ М

60 Ше або її стереоізомерні форми, де 1,2-положення означає насичений або ненасичений подвійний зв'язок, де 7 є киснем або МН групою,

Ку є воднем, нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюжком з 1-4 атомами вуглецю,

Ко є воднем, нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюжком з 1-10 атомами вуглецю, за умови, що Ку і КБ» одночасно не є воднем,

Ху є воднем або галогеном,

Х»о є воднем або галогеном, причому галоген означає фтор, хлор або бром; св, и . зи. и ТО - щі ото тіні ИН. дк. га 7 кіт,

ГИ Її -

Ще з -- т -й о - А т ї: ню - м що вод вассия І Ше чу і і " ї ді йо. ПЕ і и я. ". орати ! о... -ИЩ о. : не Ше т, зт, І дч Й Ше Й пі ний - т : я гл . і. й ші КИ - КУ 17 - . В т: й - шт т й т

Й. и" о шк Ще 1 НІ ї г . чн . ни ; Ж МЕ зо | Мет, 7 . Я й . І т що й ще я я. их | со "Р ї рот Се - "зай рий що од і Н х - - х . т ши т ї І че ще м- т" "й т й я ; « або її стераоїзомерні форми, де 1,2-положення означає насичений або ненасичений подвійний зв'язок, де 7 є киснем або МН групою, - с Ку є воднем, нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюжком з 1-4 атомами вуглецю, "з Ко є воднем, нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюжком з 1-10 атомами вуглецю, за " умови, що К. і Ко» одночасно не є воднем,

Ху є воднем або галогеном,

Х» є воднем або галогеном, причому галоген означає фтор, хлор або бром; - і - і - (е)) 4) ко бо б5 зай: з «НЕ. 4 пд а Го т «ще; о їж у су

К | ШИ роя ги ій лк

ПОН 7 -

В а м в : п: ввй

Я щ- ЩІ р ік - ті на й воодоих и чан

Но | й щ 7 авййсвртвннкях ел Я й І «ЩЕ

Щ Я. ' 5 г й З ЩІ ие и хо саше Й як а Й дій о Е й т пинтег з 7 Мені З с хай т я . М яр Во Ае! й 2 і я ши - й с (8) ї ЕІ п ли росій аг ж з й о ж Зк «- ч- . . ' Й Й К-4 К-4 Кк К-4 в. або її стереоізомерні форми, де 1,2-положення означає насичений або ненасичений подвійний зв'язок, 3о Ку є воднем, нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюжком з 1-4 атомами вуглецю, -

Ко є воднем, нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюжком з 1-10 атомами вуглецю, за умови, що К. і Ко» одночасно не є воднем,

Ху є воднем або галогеном, «

Х»о є воднем або галогеном, причому галоген означає фтор, хлор або бром, більш прийнятно, фтор; З с . и? -І -І - (о) 4) іме) бо б5 до ше че т:

М -, чі а

Ша чи гаї зва ель НЕ Ще. ; ст: -ча

ІН саке лте - У ей "е т т и шко «ШЕ:

З . щ Й ли й в. коти Вр

Й І : пи и "зв ГІ а: с

Що р Й и 2 й - М дик ! Ж ення В ех я ЩІ шу СИ МИ сш ші я І ; ї тк "Дн лньй : В нй бань т іі В Ше; ПІ! «б " - все . о гу

ЩО "М. р ся

Ше. щі Й . ! т я інь : - дк ЇЇ а: ей й во. пла "7 : й: зн нт, ЩЕ. ші и: а с; й я Я О-- Я Не

Щи. ; Я г. й і Е "щу її: ік

Р с-ще. - ШУ зай Ж пи рі (й ЗІ. Бо во ще і к М о т- тота ' че г

НА . ! ж Я 2 ШЕ ор т , . - уч: ї їй І«о)

Б. ай г й сх ч:

НЕ сао з - ІЩЕ и, «й: у 1 т ; де 7 означає кисень або МН групу, Кі являє собою водень або гідроксильну групу з вільним воднем або « гідроксильну групу чи О-ацильну чи О-алкільну групу, -

ЕК» є воднем чи метильною групою, яка може бути орієнтована у а- чи р-положенні, с Ез є воднем або радикалом кислоти, що містить 1-4 атоми вуглецю, » Ху є воднем або галогеном,

Х»о є воднем або галогеном, причому галоген означає фтор, хлор або бром, більш прийнятно, фтор, 1,2-положення може бути подвійним або одинарним вуглець-вуглецевим зв'язком, - і С є ланцюжком формули -СК.Ко(СКзКА) СК в-, -І де Ку, Ко, Кз, Ку, Кв, Кб; можуть бути воднем, С.і-С,-алкілом, арилом, метокси, галогеном, гідрокси або меркапто групами, де п є 1-10, і - одна чи кілька -СКзК.- груп можуть бути заміщені киснем, сіркою, ароматичним ядром чи аміногрупою, що

Ге» 20 додатково містить водень, або С.-С; алкільною або арильною групою, або К., Ко, Кз, Ку, Кв, Ко можуть також разом утворювати один чи кілька подвійних або потрійних зв'язків у щи ланцюжку, таким чином утворюючи алкеніл чи алкініл, за умови, що, принаймні, одна метиленова група розташована в кінці групи Ї,, що зв'язує.

Ланцюжок ковалентно зв'язує субодиниці М і А через функціональні групи, такі як аміди, уреати, карбамати, 29 прості ефіри, складні ефіри або через алкіл-алкільні чи вуглець-вуглецеві зв'язки.

Ф! Якщо не зазначено іншого, терміни, що вживаються тут мають наведені нижче значення. "Алкіл" означає моновалентний алкан (вуглеводень), з якого походить радикал, що може бути о нерозгалуженим, розгалуженим, циклічним або поєднанням нерозгалужених і циклічних вуглеводнів та розгалужених і циклічних вуглеводнів. Більш прийнятні нерозгалужені або розгалужені алкіли включають 60 метильні, етильні, пропільні, ізо-пропільні, бутильні, втор-бутильні і т-бутильні групи. Більш прийнятні циклоалкіли включають циклопентильні і циклогексильні групи. Алкіл також означає нерозгалужені або розгалужені алькільні групи, що включають циклоалкільну частину або перериваються нею. "Алкеніл" означає вуглеводневий радикал, що може бути нерозгалужених, розгалуженим, циклічним або поєднанням нерозгалужених і циклічних вуглеводнів та розгалужених і циклічних вуглеводнів та містить, бо принаймні один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Тут в основному маються на увазі етенільні, пропенільні,

бутенільні та циклогексенільні групи. Як вже зазначалось вище для "алкілів", алкеніли також можуть бути нерозгалуженими, розгалуженими або циклічними, де частина алкенільної групи може включати подвійні зв'язки і можуть також бути заміщеними, якщо розглядаються заміщені алкенільні групи. Алкеніл також означає Нерозгалужені або розгалужені алкенільні групи, що включають циклоалкенільну частину або перериваються нею. "Алкініл" означає вуглеводневий радикал, що може бути нерозгалуженим або розгалуженим та містить, принаймні, один і, максимум, три потрійні вуглець-вуглецеві зв'язки. Тут в основному маються на увазі етинільні, пропінільні та бутинільні групи. 70 "Арил" означає ароматичне кільце, таке як фенільна група, заміщений феніл або аналогічні групи, а також злиті кільця, такі як нафтил та ін. Арил включає, принаймні, одне кільце, що містить, принаймні, б атомів вуглецю або два кільця, які разом містять 10 атомів вуглецю, що мають переміжні подвійні (резонансні) зв'язки між атомами вуглецю (в основному, фенільні та нафтильні кільця). Арильні групи можуть бути додатково заміщені одним чи двома замісниками, що можуть бути галогеном (фтор, хлор або бром) і гідрокси, С.4-С7 /5 алкільними, С4-С7 олкокси або арилокси, С.4-С,7 алкілтіо або арилтіо, алкілсульфонільними, ціано або аміно групами.

Ще один предмет цього винаходу стосується способу приготування сполук структури І.

Ці сполуки можна одержати з відповідної стероїдної частини, поданої загальними структурними формулами

А - Аб, де всі радикали та символи мають значення, наведені для субструктур А1 - Аб, і макролідних проміжних 2о сполук, поданих загальними структурними формулами М' - Мб, шляхом з'єднання їх через відповідні функціональні І групи. В аналогічний спосіб можливо також приготувати сполуки структури І з не стероїдними протизапальними субодиницями через їх вільні функціональності, придатні для зв'язування.

З карбонових кислот стероїдних субодиниць, поданих структурними формулами А1 - А4 і Аб, приготованих, як описано в літературі (Зигикі, Т. е( ам, Спет. ос, Регкіп Тгапз. 1 1998, 3831-3836), (Мсі еап, Н. М. еї сч ов аії у. Ррапт. Зсі. 1994, 83, 476-480), (Ше, К. У. еї а), Ррпапт. Кевз. 1999, 16, 961-967), (Кепев2 0. 9. ег а), У. Огд. Спет. 1986, 51, 2315-2328), (Водог М. 5. 05 Раїепі 4,710,495, 1987)), можна приготувати (8) сполуку загальної формули, причому для утворення амідного зв'язку застосовується активація карбоксидіїмідом і бензотриазолом (НОВТ) в безводному дихлорметані в присутності основи, такої як триетиламін, при кімнатній температурі у потоці аргону (Схема 1). Ге (Се) «- ча - - с . и? -І -І - (о) 4) іме) 60 б5 ти НИ ке р ек ше в. КИ "ик т Е я як я ЩЕ -- ДИ. й ТІ І ша. ШИ й шк Ще й Ж

Е " З щнй "Звика й и В 70 яке Ко щ Ко й щ: 0-7 Й енолініаннітнннь Яанний - т ай ваньи нки знанні лайн Й А 1Я п и з шини | Ли винне о, Я ж я шшшшичИЬ ..

ЩІ о

Ж: (Се) г. з Ж. . от й вашим ща З. їЕ Й не о НК ї-о шк. ще р и пд | ч щи и о НД Ви МИ ке я ж ї-

КЕ й й нок З шк і: - : шщ 45, ій і в я

Фо йшики й

Ф Коли зв'язування макролідних субодиниць з стероїдними субодиницями відбувається через складноефірний зв'язок, синтез проводиться за допомогою макролідної проміжної сполуки М7.

Ф) іме) 60 б5

Ши, У, щ- ж "7 свои тиран 7 й іх - жк б. - Шк ре Доти Й вна: МК рт в що. Вт зн ШЕ й й й й в 0 пає жання Банани сно. у

КН є св З й ел шини "й тА й дико . ШО ' ше: й ан «я що Щі Що 7 я. Ще Ке дб" :

Щ ж зі шо 5 "и. -

Бе словнй

Естєрифікація в положенні 2" макроліду може проводитись шляхом реакції з галоген-заміщеною кислотою у сухому дихлорметані в присутності півалоїл хлориду, триетиламіну та диметиламінопіридину (ОМАР) з утворенням проміжних сполук М7 для зв'язування з карбоновими кислотами субодиниці А (Схема 2).

Така проміжна сполука може далі реагувати з карбоновою функціональністю субодиниці А у випадку стероїдної субодиниці, такої як подана структурами А1 - А4 та Аб.

Реакцію проводять у сухому ОМЕ у присутності основи, такої як карбонат калію (К2СОЗ) у потоці аргону з с одержанням калієвої солі кислоти, яка у реакції з макролідною проміжною сполукою дає сполуку І відповідно до Ге) цього винаходу (Схема 3). (Се) «со «- ча і - - с . и? -І -І - б 50 42)

Ф) іме) 60 б5 с . й І. п ник М щи й ким р | їй Й | щі КО І

КЕ с | о

Б. що ші й з зо ! "и ти ї-о

Ї -

Й. зе чав: як "Я - й НЕ ще Г.Я о й , во в І Б бо Якщо макролідна субодиниця означає М2 (макролід без кладинози в положенні 3), можливо також провести з'єднання з протизапальною субодиницею А через складноефірний зв'язок. У цьому випадку необхідне приготування проміжних сполук М8 і МОУ (Схема 4). І

Шви дев, ой, ай

Ноні п-я гі щ К Й Доелеться мк йо й Я й ; | щ-ї нашо шо. а ій Ж й ж 0 ТАРИ "й рі с

ШЕ щі пк чо "ШЕ. з ой Я Ех

Щ " т й 7 і ш що Же. нави й на т ш. піни М йо с і... ЩЕ." Ви со

Щі Ї, век Ь, узі в. -

Зо - - вий «

Естерифікація карбоновою групою субодиниці А відбувається селективно через захищену 2" гідроксильну шщ с групу макроліду МОУ, яка також є реактивною. ;» -І -І - б 50 42)

Ф) іме) 60 б5 шо - В т. ЩЕ ше: М толк, то Бинти ВИ Ша ЩЕ "мин г. ї я они К жд й її ЧА Й

А Я їх ; и Є й ці вах ж. о Е "Я ; й аке к ще нини й . : «М НИ н, у . зі ше

К - Ге)

МИ

І і-й щ ва

Щ. з | г й й й чі шля. тва ше і І щі що: Я й - реалі І -І 7 Е- є. т Я . ш ; 1 я -І -й чит ву | - 42) з ши (ФІ Синтез сполуки структури І з макролідної субодиниці, позначеної М1, здійснюється, виходячи з проміжної юю сполуки, синтез якої описаний в (|Адоцгідаз С, У. Мей. Спет. 1998, 41, 4080-4100), у спосіб та із застосуванням реагентів, описаних там. Виходячи з зазначеної проміжної сполуки М10О, синтезують сполуку структури | шляхом реакції з протизапальною субодиницею А, яка містить карбонову функціональність, з бо використанням карбонату калію у сухому ОМЕ при кімнатній температурі (Схема 6). б5 тю пи: ак. а т І. й т. Ой Й беспний Ко с щі 6)

Б. інеанс Й що Ї | ; 1. І;

Пола Кен Бех вховьськтнй ок - й га ї що ЩЕ за їй - й й ' (Се) с й Ди ом М. з іні ОДН аж С Н. ї-

Мой тіж нн ШИ ка ПН "з ж а ро яврих й що а: " оо й І. - - Щі а іссьівий

ФО й

Ф й -к ж з ши й о Сполуки загальної структури І, що містять сполуку М3З в якості макролідної субодиниці, синтезують шляхом зв'язування модифікованої протизапальної субодиниці АВ з макролідом МЗ3, одержаним у зазначений вище ко спосіб (Адоцгідаз С, )У. Мей. Спет. 1998, 41, 4080-4100). Протизапальна проміжна сполука А8 готується з кислоти протизапальної сполуки і відповідного захищеного діаміну (Вос-захист лише з одного боку) у 60 присутності гідроксибензотриазолу їі ЕОС у підхожому розчиннику, більш прийнятно, дихлорметані або ОМЕ.

Після одержання відповідного аміду А7 здійснюють зняття захисту з кінцевої аміногрупи, використовуючи ТЕА у дихлорметані при кімнатній температурі (Схема 7). б5 кі ке | Її ся ї 5 і й Ж ти 00 ЖЕ | ; що те сі у не сп все ве: ; я г. пр н Бо дасіня й стуки п п Я Моя ті. зай яке та ще. ЩЕ

Щ й й зак їй й и ще з : т. М. я нні він пні «пава ше сх м Ге

Проміжна сполука, одержана відповідно до Схеми 7, реагує в ацетонітрилі у потоці азоту з макролідною (8) субодиницею М12, яка активується карбоксидіїмідом і містить захищені гідроксильні групи в положеннях 2" 4" (Схема 8). (Се) (Се) «- ча м. - с . и? -І -І -

ФО

4) іме) 60 б5 з "В. сі В тА ай," Мажтьн 1 жи: 7 "ща ж г. Дн ще ак. й г м бот Ще ще її ше

Ши Що І ' г п ; і | є ВИНИ й. . о щи бах . - я с ще нами ж: і х

Кк. п лк і що Й Щі 5, ке : в. й й (о) : Ще І С пн ШЕ НИ ще:

ІА у тий ча о ше не с го Е . " » щ й по.

Якщо стероїдна субодиниця описується, як зазначено для загальної структури АБ, де всі групи і радикали -і мають значення, подані у наведених вище визначеннях, реакція сполучення з макролідною групою проводиться -1 шляхом естерифікації проміжної сполуки АЗ, одержаної відповідно до літератури |НО 55409), і макролідної гідроксильної групи (Схема 9). - б 50 42)

Ф) іме) 60 б5 о Й їй и "ще

М кі ог дв. п ж ОЙ з же зи в лій нан Шик М з й ШЕ.

В. жі їх що. Я аж ще: Ї о, Й Ще

Е- Пд ться С. щк ШИ сч с и. ЧИ ж - чі х й я й я І а

Ще один предмет даного винаходу стосується використання сполук загальної структури | в якості ів . . . . . . а протизапальних, протианафілактичних та імуномодулюючих агентів, які, залежно від місця запалення, можуть вводитись різними шляхами, наприклад, підшкірно, перорально, через щоку, ректально, парентерально або

Шляхом вдихання у випадку, коли потрібне топічне нанесення у дихальних шляхах. -І Ще один об'єкт цього винаходу стосується приготування таких фармацевтичних форм сполук для досягнення оптимальної біодоступності активної сполуки І. Для підшкірного введення сполука | може готуватись у формі

Ш- мазі чи крему, гелю або лосьйону. Мазі, креми і гелі можуть готуватись на водній чи масляній основі з - додаванням відповідного емульгатора або гелеутворюючого агента, якщо йдеться про приготування гелевої 5о форми. Формула особливо важлива для респіраторних інгаляцій, де сполука | може бути у формі аерозолю під

Ме, тиском. Для всіх форм аерозольних препаратів рекомендується мікронізувати сполуку І, попередньо

Ф гомогенізовану у лактозі, глюкозі, вищих жирних кислотах, натрієвій солі діоктилсульфобурштинової кислоти або, найбільш прийнятно, у карбоксиметилцелюлозі, з метою досягнення розміру 5мкм для більшості частинок.

Для приготування препарату для інгаляції аерозоль можна змішати з пропелентом, що служитиме для ов розприскування активної речовини.

Сполука І для інгаляцій може вводитись у формі сухого порошку з мікронізованими частинками. (Ф, Сполука може входити до складу препарату для лікування хвороби Крона і вводитись перорально або ка ректально. Препарат для перорального введення має формулюватись так, щоб забезпечити біодоступність сполуки у запаленій частині кишки. Це може досягатись різними комбінаціями препаратів із затриманим бо вивільненням. Сполука | також може застосовуватись для лікування хвороби Крона і запалення кишечнику при введенні сполуки у формі клістиру, для чого може використовуватись відповідний препарат.

Відповідні препарати сполук, що є об'єктом цього винаходу, можуть використовуватись для профілактики та лікування різних захворювань і патологічних запальних станів, включаючи астму, хронічне обструктивне легеневе захворювання, запальні назальні захворювання, такі як алергічні риніти, назальні поліпи, кишкові 65 захворювання, такі як хвороба Крона, коліт, запалення кишечнику, виразковий коліт, дерматологічні запалення, такі як екзема, псоріаз, алергічний дерматит, нейродерматит, свербіж, кон'юнктивіт і ревматоїдний артрит.

Терапевтичний ефект сполук цього винаходу було визначено у таких експериментах іп мігго та іл мімо.

Тест на зв'язування з глюкокортикоїдним рецептором людини

Ген альфа-ізоформи глюкокортикоїдного рецептора людини клонували шляхом зворотної ланцюгової полімеразної реакції. Повну РНК виділяли з лімфоцитів периферійної крові людини відповідно до інструкцій виробника (Оіадеп), транскриптували у КДНК зворотною транскриптазою АММ (вірусу лейкозу птахів) (Коспе), і ген розмножили специфічними праймерами 1) 5 АТАТОСБАТСССТОАТОСАСТССАААСААТСАТТААСТСОСЗ! 2) 5 АТАТСТСОСАСОССАСТСАСТТТТОАТОАААСАСААОЗ 70 Одержаний продукт реакції клонували у сайт Хпо/Ватні плазміди Вішезсгірі КЗ (5ігаїадепе), яку піддавали секвенуванню дидезокси флуоресцентним методом із використанням праймерів М1З і М1Згем (Мусгозупій), а потім клонували у сайт Хпо/Ватні родНКЗ.1 гідро(7)плазміди (Іпмігодеп). 1х105 СО5-1 клітин приміщували у 12-лунковий планшет (Раісоп) у середовищі ОМЕМ (модифіковане у спосіб Дульбекко середовище Ігла) (І Ге

Тесппоіодіев) з 1096 ЕВЗ (сироваткою плоду корови) (Віом/пакег) та культивували до 7095 злиття при 3720 в 75 атмосфері із 5906 СО». Середовище вилучали, і в кожну лунку додавали мкг ДНК, 7мкл реагенту РОЗ і 2мкл

Ліпофектаміну (І Ше Тесппоіодіев) у 5Х00мкл ОМЕМ (модифіковане у спосіб Дульбекко середовище Ігла). Клітини інкубували при 372С в атмосфері з 595 СО» і через 5 годин додавали такий самий об'єм 2095 ЕВ5 (сироватки плоду корови)/ОМЕМ (модифікованого у спосіб Дульбекко середовища Ігла). Через 24 години середовище повністю заміняли. Через 48 годин після трансфекції додавали тестові сполуки у різних концентраціях та 24НМ |ЗНІ дексаметазону (Рпагтасіз) у середовищі ОМЕМ (модифіковане у спосіб Дульбекко середовище Ігла).

Клітини інкубували протягом 90 хвилин при 37 9С в атмосфері 596 СО», промивали тричі буфером РВ5 (фізіологічний розчин з фосфатним буфером) (Зідта), охолоджували до 42С (рн-7,4) і потім лізували в буфері

Ттів (рН-8,0) (бБідта) 0,296 505 (додецилсульфат натрію) (Зідта). Після додавання сцинтиляційної рідини

ОШтасоїа ХК (Раскага) залишкову радіоактивність визначали рД-сцинтиляційним лічильником Ттгісагь (РаскКага). с 29 Сполуки 9, 10 ії 27 були здатні конкурувати з радіоактивним дексаметазоном у сайті зв'язування Ге) глюкокортикоїдного рецептора.

Тест на введення стероїду у клітини

Клітини СНО (клітини яєчника китайського хом'ячка) і СО5-1 культивували до злиття у 75см ? флаконах в середовищі Натт Е 12 (Пе Тесппоіодіев) з 10956 ЕВ5 (сироватка плоду корови) (СНО) або у середовищі ОМЕМ і (модифіковане у спосіб Дульбекко середовище Ігла) з 1095 ЕРВ5 (сироватка плоду корови) (СО5-1). їмкМ «х0 радіоактивної сполуки 10 із загальною активністю 2мкКі додавали у клітини та інкубували протягом 90 хвилин при 372С в атмосфері з 595 СО». Надосадову рідину клітин збирали, клітини лізували, а потім вимірювали -- радіоактивність у клітинному лізаті та надосадовій рідині клітин. Сполука 10 була здатна накопичуватись в. їм» клітинах у більшій концентрації, ніж в надосадовій рідині. я ! шо. ! ! с, ш і -

Тест на інгібування проліферації гібридоми 13 Т-клітин миші внаслідок індукції апоптозу

У 9б-лунковому планшеті здійснювали потрійне розведення тестового стероїду у середовищі КРМІ (ІтипоїозКі гамо4) 1095 РВЗ (фізіологічним розчином з фосфатним буфером). До розчинів сполук додавали 20000 клітин на лунку і інкубували протягом ночі при 372С в атмосфері з 595 СО», потім додавали 1мккКі І"НІ « тимідину (Ріагтасіа) та інкубували ще З години. Клітини збирали шляхом висмоктування над фільтром СР/С 2 с (Раскага). До кожної лунки додавали ЗОмкл сцинтиляційної рідини Місгозсупі О (РасКага), і комбіновану радіоактивність визначали Б-сцинтиляційним лічильником (РасКкага). Специфічність індукції апоптозу з глюкокортикоїдами доводилась антагонізмом проліферації інгібування міфепристоном (Зідта).

Сполуки 8, 9, 10 і 27 демонструють інгібування проліферації клітинної гібридоми 13.

Тест на інгібування продукування інтерлейкіну-2 -І У 9б-лунковий планшет (Мипс) додавали і5бнг 2С11 антитіл (Рпагтіпдеп) на лунку та залишали адсорбуватись у буфері РВ5З (фізіологічний розчин з фосфатним буфером) (рН-7,4) протягом ночі при 420. РВ5 - (фізіологічний розчин з фосфатним буфером) вилучали, планшет промивали середовищем КРМІ, а потім - додавали 50000 клітин на лунку та інкубували у середовищі з розчиненням тестових сполук чи без нього.

Концентрацію 1-2 у надосадовій рідині вимірювали ЕГІЗА (імуносорбенткий аналіз із застосуванням фіксованих

Ме. ферментів), специфічним для мишачого ІІ -2 (КО Зузвіептв).

Ф Сполуки 9, 10 і 27 демонструють інгібування продукування інтерлейкіну-2, індуковане стимуляцією через СОЗ рецептор. 8 о в юю ПИЛИ ПИ ЗОН ПОН НО с в во в я

Модель набряку вуха, індукованого кротоновим маслом

Самців щурів Зргадце Юаулеу з масою тіла 200-250г випадково поділяли на групи, маркували та вимірювали початкову товщину вуха цифровим товщиномером.

У контрольній групі наносили на вухо 5О0мкл розчинника (ацетон, Кетіка). У такий саме спосіб наносили тестову сполуку у дозі ТІмг/вухо або стандартну сполуку (Імг/вухо дексаметазону, Кгка), розчинену в ацетоні.

Через тридцять хвилин індукували набряк вуха 2095 кротоновим маслом (Зідта). Запалення досягало максимальної інтенсивності через п'ять годин після нанесення кротонового масла. Процент інгібування набряку вуха визначали шляхом порівняння вух оброблених тварин з контрольною групою. У цій моделі випробовували 7/0 сполуку 10, яка продемонструвала активність, аналогічну протестованому стандарту.

Модель еозинофілії легень у мишей

Самців мишей Вар/С з масою тіла 20-25г випадково поділяли на групи. їх сенсибілізували внутрішньочеревною ін'єкцією яєчного альбуміну (ОМА, Зідта) в нульовий день та в чотирнадцятий день. На двадцятий день мишей піддавали провокаційному тесту шляхом внутрішньоназального введення ОМА 7/5 (позитивний контроль або тестові групи) або РВЗ (фізіологічний розчин з фосфатним буфером) (негативний контроль). Через 48 годин після інтраназального введення ОМА тварин анестезували і легені промивали мл

РВ5 (фізіологічного розчину з фосфатним буфером). Клітини відділяли на центрифузі Суозріп З (Зпапдоп).

Клітини підфарбовували у Оій-Сціск (Оаде), та визначали процент еозинофілів шляхом диференційного підрахунку, принаймні, 100 клітин.

Флутіказон і беклометазон використовували в якості стандартних речовин у позитивному та негативному контролі.

Сполуки вводили щоденно інтраназально або внутрішньочеревно у різних дозах за 2 дні до провокативного тесту і до закінчення випробування.

Сполуки 8, 9 ї 10 статистично значно (і-тест, р«0,05) зменшували кількість еозинофілів у промивці легень сч

Порівняно з позитивним контролем.

Вплив сполук на масу тимусу і)

Самців щурів 5ргадце Юаміеу з масою тіла 200г випадково поділяли на групи з шести тварин. Анестезованим тваринам імплантували підшкірно дорсально стерилізовані зважені шматочки фільтрувального паперу.

Шматочки у контрольній групі просочували ацетоном, а у контрольній групі їх просочували стандартною Ге зо сполукою (преднізолон, Зідта) або сполукою 10. Через 7 днів тварин усипляли, а їх тимуси видаляли та зважували. Системну дію оцінювали шляхом порівняння маси тимусу у тестовій та контрольній групах. ісе)

Стандартні речовини статистично значно зменшували масу тимусу порівняно з контрольною групою, а «- сполука 10 не справляла впливу на масу тимусу.

Способи приготування з Прикладами ї-

Даний винахід ілюструється, але жодним чином не обмежується наведеними далі прикладами. ча

Приклад 1

Проміжна сполука М11, де Кк, являє собою кладинозну групу (9-деоксо-9а-аза-9а-( у-амінопропіл)-За-гомоеритроміцин А) «

До розчину додавали 9-деоксо-За-аза-За-(р-ціаноетил)-За-гомоеритроміцин А (Зг; З,8ммоль) в етанолі (100мл), 500мг РІО». Реакцію проводили в автоклаві протягом 2 днів під тиском 40бар. Потім реакційну суміш - с фільтрували та етанол випарювали в роторному випарнику. Осад очищали на силікагельній колонці (елюант: "з СНЗОН:СНоСІ»:МНАОН - 50:30:2). Одержували 700мг очищеного продукту. МС (ЕБ") : 793 (МН") " Проміжна сполука МИ, де К; являє собою гідроксильну групу Проміжну сполуку МИ готували у спосіб, описаний в Прикладі 1, з З-декладинозил-9-деоксо-да-аза-9За(В-ціаноетил)-да-гомоеритроміцину А (3,5 г; 5,55 ммоль). Одержували 985 мг продукту. МС (ЕБУ) : 635 (МН) і Приклад 2 -І Проміжна сполука М7, де К.; являє собою кладинозну групу

До розчину 5-бромвалеріанової кислоти (1,282г; 7,07ммоль) у сухому СНоСі» (1Омл) додавали мл - (7,23ммоль) триетиламіну, 868мг (7,1Оммоль) 4-диметил-амінопіридину та 0,94Омл (7,6Зммоль) півалоїлхлориду. б 20 Розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі у потоці аргону, а потім додавали розчин азитроміцину (2г; 2,67ммоль) в їОмл сухого СНЬСІ». Реакційну суміш перемішували протягом трьох днів при м, кімнатній температурі. Потім додавали бОмл насиченого розчину МанНсСО»з до реакційної суміші, і шари поділяли. Водний шар ще двічі екстрагували 40мл СНоСі». Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином Масі, висушували над КСО» та випарювали у роторному випарнику. Одержаний маслянистий продукт 22 очищали на силікагельній колонці (елюант: СНоСІ»:сНЗОнН:ІМНАОН - 90:9:1,53. Одержували 511мг очищеного

ГФ) продукту. МС (Е5") : 912 (МН")

Проміжні сполуки М7 і МО одержували у спосіб, описаний в Прикладі 2. о Проміжна сполука М7, де К. являє собою гідроксильну групу

Проміжну сполуку М7 готували з З-декладинозил азитроміцину (1г; 1,/71ммоль) та 5-бромвалеріанової бо кислоти (929мг; 5,1Зммоль). Одержували 400мг продукту. МС (Е5") : 754 (МН")

Проміжна сполука МО

Проміжну сполуку МУ готували з 2'-ацетил-З3-декладинозил азитроміцину (1,1г; 1,/О0ммоль) та 5-бромвалеріанової кислоти (921мг; 5,09ммоль). Одержували 329мг продукту. МС (Е5") : 795 (МН") ве Приклад З

Сполука 1

До суспензії 9Уо-хлор-бо-фтор-11р,17о-дигідрокси-16о-метил-З-оксоандроста-1,4-дієн-17 рд-карбонової кислоти (10Омг; 0,29ммоль) у сухому СНоСі» (бБмл), охолодженої до 02 під аргоном, додавали 0,380мл (2,7З3ммоль) триетиламіну, 8Омг (0,59ммоль) 1-гідроксибензотриазолу, 230мг (0,29ммоль) 9-деоксо-9а-аза-9а-( у-амінопропіл)-да-гомоеритроміцину А і 235Мг (1,2З3ммоль) 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етил-карбодіїмід гідрохлориду. Реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі у потоці аргону, а потім випарювали до меншого об'єму у роторному випарнику та очищали на силікагельній колонці, (елюант: СНСІЗ:СНЗОН:МН.ОнН - 6:1:0,1). Одержували 224мг білих кристалів (Таблиця 1).

Сполуки 2-12 готували з 9-деоксо-9а-аза-9а-(уУ-амінопропіл)-За-гомоеритроміцину А та відповідних стероїдних кислот у спосіб, описаний в Прикладі 3, та зазначені в Таблиці 1.

Сполука 2

Шляхом проведення реакції 9-деоксо-За-аза-За-( у-амінопропіл)-За-гомоеритроміцину А (23Омг; 0,29ммоль) та 11ф8,17о-дигідроксиандроста-1,4-дієн-3-он-17 р-карбонової кислоти (100Омг; 0,29ммоль), одержували білі кристали 75 (285МГ).

Сполука З

Шляхом проведення реакції 9-деоксо-За-аза-За-( у-амінопропіл)-За-гомоеритроміцину А (197мг; 0,25ммоль) та 11д-гідрокси-17 5-метоксиандрост-4-ен-3-он-17 Д-карбонової кислоти (9Омг; 0,25ммоль), одержували білі кристали (115мгГг).

Сполука 4

Шляхом проведення реакції 9-деоксо-За-аза-За-( у-амінопропіл)-За-гомоеритроміцину А (174мг; 0,22ммоль) та

У9а-фтор-11р-гідрокси-1бо-метил-андроста-1,4-дієн-3-он-17 Д-карбонової кислоти (8Омг; 0,22ммоль), одержували білі кристали (224мгГ). сч ре Сполука 5

Шляхом проведення реакції 9-деоксо-За-аза-За-( у-амінопропіл)-За-гомоеритроміцину А (23Омг; 0,29ммоль) та (о) 11д-гідроксиандрост-4-ен-3-он-17 р-карбонової кислоти (9бмг; 0,29ммоль), одержували білі кристали (238мг).

Сполука 6

Шляхом проведення реакції 9-деоксо-9а-аза-9а-( у-амінопропіл)-За-гомоеритроміцину А (23Омг; 0,29ммоль) та «о

Зо-фтор-11р,17о-дигідроксиандроста-1,4-дієн-3-он-17 р-карбонової кислоти (10бмг; 0,29ммоль), одержували білі кристали (225мМгГг). о

Сполука 7 «ч-

Шляхом проведення реакції 9-деоксо-9а-аза-9а-( у-амінопропіл)-За-гомоеритроміцину А (23Омг; 0,29ммоль) та бо-фтор-11р,17о-дигідрокси-1бо-метил-андроста-1,4-дієн-3-он-17 Д-карбонової кислоти (11Омг; 0,29ммоль), т одержували білі кристали (107мгГг). -

Сполука 8

Шляхом проведення реакції 9-деоксо-9а-аза-9а-( у-амінопропіл)-За-гомоеритроміцину А (23Омг; 0,29ммоль) та 118,17о-дигідроксиандрост-4-ен-3-он-17 Д-карбонової кислоти (100мг; 0,29ммоль), одержували білі кристали « (75мг).

Сполука 9 З с Шляхом проведення реакції 9-деоксо-9а-аза-9а-( у-амінопропіл)-За-гомоеритроміцину А (23Омг; 0,29ммоль) та "» бо, Уо-дифтор-11р,17о-дигідрокси-1ба-метиландроста-1,4-дієн-3-он-17 рД-карбонової кислоти (115мг; 0,29ммоль), " одержували білі кристали (258мгГ).

Сполука 10

Шляхом проведення реакції 9-деоксо-9а-аза-9а-( у-амінопропіл)-За-гомоеритроміцину А (23Омг; 0,29ммоль) та 7 У9оа-фтор-11р,17о-дигідрокси-1бо-метиландроста-1,4-дієн-3-он-17 Д-карбонової кислоти (110мг; 0,29ммоль), - І одержували білі кристали (224мгГ). - Сполука 11

Шляхом проведення реакції 9-деоксо-9а-аза-9а-( у-амінопропіл)-За-гомоеритроміцину А (197мг; 0,24ммоль) та (е)) 50 9о-хлор-11рД,17о-дигідрокси-1бо-метиландроста-1,4-дієн-3-он-17 дД-карбонової кислоти (9бмг; О,24ммоль),

Ф одержували білі кристали (17ОмгГ).

Сполука 12

Шляхом проведення реакції 9-деоксо-9а-аза-9а-( у-амінопропіл)-За-гомоеритроміцину А (23Омг; 0,29ммоль) та 17о-гідроксиандрост-4-ен-3,11-діон-17 Д-карбонової кислоти (100мг; 0,29ммоль), одержували білі кристали (247мг).

Ф) Приклад 4 ка Сполука 13

Суміш бо,9Зо-дифтор-11р,17о-тригідрокси-З3-оксоандроста-1,4-дієн-17 рд-карбонової /кислоти-16,17-ацетоніду во (104мг; 0,24ммоль), діїзопропілетиламіну (45мл, 0,2бммоль), 1-гідроксибензотриазолу (б5мг; 0,48ммоль), 9-деоксо-9а-аза-9а-(у-амінопропіл)-да-гомоеритроміцину А (190мг; О,24ммоль) і 1-"3-диметил-амінопропіл)-3-етил-карбодіїмід гідрохлориду (184мг; 0,9бммоль) у сухому ОМЕ (1Омл) нагрівали із зворотним холодильником при перемішуванні при 1009 в атмосфері аргону. Потім реакційну суміш охолоджували і випарювали в роторному випарнику. Осад очищали на силікагельній колонці (елюант: 65 СНеСІЗ:СНЗОН:МН, ОН - 6:1:0,1). Одержували З1мг очищеного продукту (Таблиця 1).

Сполука 14

Сполуку 14 готували у спосіб, описаний в Прикладі 4, з бо, Уо-дифтор-11р,16бо,17о-тригідрокси-3-оксоандроста-1,4-дієн-17 Д-карбонової кислоти-16,17-ацетоніду (104мг;

О,24ммоль) і З-декладинозил-9-деоксо-9а-аза-За-(у-амінопропіл)-За-гомоеритроміцину А (150мг; 0,24ммоль). Одержували бОмг продукту (Таблиця 1).

Приклад 5

Сполука 15

До суспензії 9Уо-хлор-бо-фтор-11р,17о-дигідрокси-16о-метил-З-оксоандроста-1,4-дієн-17 рд-карбонової кислоти (11Омг; 0,27ммоль) у сухому СНьСІ» (бмл), охолодженої до 09 у потоці аргону, додавали 0,348мл (2,5ммоль) 70 триетиламіну, 7Змг (0,54ммоль) 1-гідроксибензотриазолу, 169мг (0О0,27ммоль)

З-декладинозил-9-деоксо-9а-аза-9а-(-( у-амінопропіл)-За-гомоеритроміцину А і 215мМг (1,12ммоль) 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етил-карбодіїмід гідрохлориду. Реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі, випарювали до меншого об'єму у роторному випарнику та очищали на силікагельній колонці, (елюант: СНСІЗ:СНЗОН:МН, ОН - 6:1:0,1). Одержували 235мг білих кристалів (Таблиця 1).

Сполуки 16-19 одержували у спосіб, описаний в Прикладі 5. Вони наведені у Таблиці 1.

Сполука 16

Шляхом проведення реакції 6 о-фтор-11р,17о-дигідрокси-1бо-метил-3-оксоандроста-1,4-дієн-17 дД-карбонової кислоти (9О0мг; 0,24ммоль) та З-декладинозил-9-деоксо-За-аза-За-(-(у-амінопропіл)-да-гомоеритроміцину А (15Омг; 0,24ммоль), одержували білі кристали (138мгГ).

Сполука 17

Шляхом проведення реакції бо За-дифтор-11р,17о-дигідрокси-16 ої-метил-З-оксоандроста-1,4-дієн-17 д-карбонової кислоти (94мг; 0,24ммоль) та З-декладинозил-9-деоксо-9а-аза-9а-(-(у-амінопропіл)-да-гомоеритроміцину А (150мг; 0,24ммоль), одержували ря білі кристали (163Змг). с

Сполука 18 (о)

Шляхом проведення реакції 11 р,17о-дигідроксиандрост-4-ен-3-он-17 д-карбонової кислоти (84мг; 0,24ммоль) та З-декладинозил-9-деоксо-9а-аза-9а-(-(у-амінопропіл)-да-гомоеритроміцину А (150мг; 0,24ммоль), одержували білі кристали (112мгГ). со зо Сполука 19

Шляхом проведення реакції 9 о-фтор-11р,17о-дигідрокси-16б ої-метил-З-оксоандроста-1,4-дієн-17 р-карбонової со кислоти (110мг; 0,29ммоль) та З-декладинозил-9-деоксо-9а-аза-9а-(-(у-амінопропіл)-да--омоеритроміцину А "де (185мг; 0,29ммоль), одержували білі кристали (155мгГ).

Приклад 6 -

Сполука 20 -

До суспензії стереоізомерної кислоти (20 К/5)-11р,17,20-тригідрокси-3-оксоандроста-1,4-дієн-21-карбонової кислоти (200мг; 0,5Зммоль) у сухому СНоСі» (бмл) під аргоном додавали 0,7б0мл триетиламіну, 16бОмг (1,2ммоль) 1-гідроксибензотриазолу, 460мг (0,58ммоль) 9-деоксо-За-аза-За-(у-амінопропіл)-За-гомоеритроміцину «

А і 47Омг (2,45ммоль) 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етил-карбодіїмід гідрохлориду. Реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі, потім випарювали до меншого об'єму у роторному випарнику та - с очищали на силікагельній колонці (елюант: СНСІЗ:СНЗОН:ІМНАОН - 6:1:0,1). Одержували 405мг продукту а (Таблиця 1). "» Приклад 7

Сполука 21

До розчину 9о-фтор-11р,17о-дигідрокси-16 5-метил-З-оксоандроста-1,4-дієн-17 дД-карбонової кислоти (135мгГ; - 0О,ЗБммоль) у сухому ОМЕ (Змл) додавали карбонат калію (49мг; О,З35ммоль). Реакційну суміш перемішували при -1 02 у потоці аргону, а потім додавали розчин З11мг (0,39ммоль) проміжної сполуки МУ у 4мл сухого ОМЕ. Після перемішування протягом 5 днів при кімнатній температурі, ОМЕ випарювали у роторному випарнику, а залишок - очищали на силікагельній колонці, (елюант: СНСІЗ:СНЗОнН:ІМНАОН - 10:1:0,1). Одержували 5Змг очищеного б 20 продукту (Таблиця 1).

Приклад 8 ії; Сполука 22

До розчину бо,Зо-дифтор-11р,17о-дигідрокси-1бо-метил-З-оксоандроста-1,4-дієн-17 Д-карбонової кислоти (100мг; 0,25ммоль) у сухому ЮОМЕ (Змл) додавали карбонат калію (Зб5мг; 0,25ммоль). Реакційну суміш 255 перемішували при 02С у потоці аргону, а потім додавали розчин 252мг (0,28ммоль) проміжної сполуки М7, де КА (ФІ являє собою кладинозу, у 4мл сухого ОМЕ. Після перемішування протягом 2 днів при кімнатній температурі, ОМЕ випарювали у роторному випарнику, а залишок очищали на силікагельній колонці, (елюант: о СНСІЗ:СНЗОН:МН, ОН - 12:1:0,1). Одержували 42мг очищеного продукту (Таблиця 1).

Сполуки 23 і 24 одержували у спосіб, описаний в Прикладі 8. Вони наведені у Таблиці 1. бо Сполука 23

Шляхом проведення реакції 9 о-фтор-11р,17о-дигідрокси-1бо-метил-3-оксоандроста-1,4-дієн-17 дД-карбонової кислоти (9Омг; 0,2бммоль) та 285мг (0,3їммоль) проміжної сполуки М7, де К, являє собою кладинозу, одержували білі кристали (42мгГг).

Сполука 24 бо Шляхом проведення реакції

У9о-хлор-бо-фтор-11р,17о-дигідрокси-16о-метил-3-оксоандроста-1,4-дієн-17 р-карбонової Кислоти (81мг; 0,20ммоль) та 222мг (0,24ммоль) проміжної сполуки М7, де К; являє собою кладинозу, одержували білі кристали (54мг) (Таблиця 1).

Приклад 9

Сполука 25

До розчину 9о-фтор-11р,17о-дигідрокси-16бо-метил-З-оксоандроста-1,4-дієн-17 р-карбонової кислоти (8Змг; 0,22ммоль) у сухому ОМЕ (Змл) додавали карбонат калію (ЗОмг; О0,22ммоль). Реакційну суміш перемішували при 02С у потоці аргону, а потім додавали розчин 182мг (0,24ммоль) проміжної сполуки М7, де К. являє собою 70 гідроксильну групу, у 4мл сухого ОМЕ. Після перемішування протягом 24 годин при кімнатній температурі, ОМЕ випарювали у роторному випарнику, а залишок очищали на силікагельній колонці (елюант: СНСІЗ:СНЗОН:МНАОоН - 10:1:0,1). Одержували 57мг очищеного продукту.

Сполуки 26 і 27 одержували у спосіб, описаний в Прикладі 9. Вони наведені у Таблиці 1.

Сполука 26

Шляхом проведення реакції 6 о-фтор-11р,17о-дигідрокси-16б ої-метил-З-оксоандроста-1,4-дієн-17 р-карбонової кислоти (85мг; 0,22ммоль) та 225мг (0,25ммоль) проміжної сполуки М7, де Ку. являє собою гідроксильну групу, одержували білі кристали (20ОмгГг).

Сполука 27

Шляхом проведення реакції

За-хлор-бо-фтор-11р,17о-дигідрокси-16бо-метил-З-оксоандроста-1,4-дієн-17 рД-карбонової Кислоти (10Омг; 0О,24ммоль) та 200мг (0,2бммоль) проміжної сполуки М7, де К. являє собою гідроксильну групу, одержували білі кристали (59МмГ).

Приклад 10

Сполука 28 с

До розчину 9о-фтор-11р,17о-дигідрокси-16бо-метил-З-оксоандроста-1,4-дієн-17 р-карбонової кислоти (8Омг; Ге) 0,21ммоль) у сухому ОМЕ (Змл) додавали карбонат калію (ЗОмг; О0,21ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом години при кімнатній температурі у потоці аргону, а потім додавали розчин 16Змг (0,2Зммоль) 3-О-декладинозил-6-О-метил-3-оксоеритроміцин-9-0-(2-брометил)оксиму у Змл сухого ЮОМЕ. Реакційну суміш нагрівали протягом 4 годин при 100 9С. Потім охолоджували до кімнатної температури і додавали 40мл ікс, етилацетату і води (1:1). Органічні шари відділяли, промивали водою і висушували над безводним карбонатом «о калію. Залишок очищали на силікагельній колонці із системою розчинників хлороформ:метанол:аміак - 10:1:0,1.

Одержували 16бОмг білих кристалів (Таблиця 1). -- ча

Claims (1)

1. Формула винаходу рч-

   1. Сполука формули с й - й ' г що хз. Я щ гі ренні "В | : Е ек вавняпагниннасьнкья ,спесвеевет стики клин авньс свт -І -і де - М являє собою макролідну субодиницю, яка має властивість накопичуватись в запальних клітинах і яку Ф 50 вибирають з групи, що складається з: 42) Ф) іме) 60 б5 пуп сх В Е й че я ж ке ТУ 5 вх й як Сх пн а ші Щ й Е, зв й іл во те. ц" й ко й з БУ я зве й 7 й: КІ Бе , «й шві ТЕ са яижотя З : - Є і а п ши м 70 осв І аа но "з й те іа; я те ші що є: дк Оп, пдштжкю кла Ше: ик я т Не ша. чИЩ Шк ий шу пан едедвеввих й Р вк и - огРЖ й о - син. ЗА а. са ИН о й - е ВИН. шт ех що В з ї жу Ше: й пен я й т й й Ди. ев ШИ нижек нн ох о, Ше. Ше; М : ща аж п ве ати Й Кк нат: й йо ЩЕ У нні с: Й і й ре ; я СетЯ ні Б ИН се й тк "ко и з ЩЕ р -КШНи "ШИК сне й я ДІЙ (о) Й рих я ще ТВ Е р СДН сш. "МИ еня Я с й й те й та Ї ще. й ис: -яЩі йо: по | тік шВ (Се) ЖЕ з: ї-о Ко пе у ,М1 де - Ку є воднем чи метильною групою, Е» і Кз обидва є воднем або разом утворюють зв'язок, або Е» є аміногрупою субструктури « -МЕ'В", - де К та К" можуть бути, незалежно один від одного, воднем чи будь-якою алкільною або циклоалкільною с групою, що має 1-6 атомів вуглецю, за умови, що тоді Кз є воднем, з» КЕ. є гідроксильною або кладинозильною групою структури - і - і - (е)) 4) ко бо б5

   , ий зо: є ее Кі Й Ж и Жх дя - Ей В

   Ей. о Шон я 2 з 70 Щі Сх Й й г. : в ше со З сх се: з ще Шен дей як: Ще вх си й вк не Я. ИЙ й па ї свй чне і;

   - К. ГР-.2ЖХїФ6 2 " ля кі та Я же и І. діа Не й Пеях Цех. Коза йй й г: Ж Ша я Я Я Й з ще п че я с щі 6) КЕ, і К5 можуть також разом утворювати карбонільну групу, за умови, що тоді К.; є метильною групою, т) -- нео Вч Я ре) ЕС х що Я : ке В що і пай Я КЕ, З в Г-Я ЕЕ Н о ва сх й ш- и В о з ЦД В - зе Ж ж ШК 0 сайбає шій Гу Бо Й Б сне жк влее ї ее й сей: З св йо ре її « 20 й рок ИЙ в і: й та че й пі НН Щі о ах шо шщ КЕ Й Е зх Еко Я Б те ВЕН т, М ск ів з» и я Зк" й: р УЖ еще НЕ я. Ми ня й НЕ же а. ща З Хе Же о Ме ж Ме М ся й М й 5 У ІВ Й шо Те Е Ех У ч- Шан (жи жа й, і не Е Екон й хв . пай Ян Й Е 2 с єї : се ЕЙ ша К ой 4») й - я: Кг и й сей п Я Я г з т - Й і я Ще ; у Б І. й Яе

   Ж. Й У 3 ШИ я т я 7, з іме) ,М2 де бо Ку є воднем чи метильною групою, Е» і Кз обидва є воднем або разом утворюють зв'язок, або Е» є аміногрупою субструктури -МЕ'В", в де К та К" можуть бути, незалежно один від одного, воднем чи будь-якою алкільною або циклоалкільною групою, що має 1-6 атомів вуглецю, за умови, що тоді Кз є воднем,

   Ку може бути будь-якою алкільною групою, що має 1-4 атомів вуглецю, більш прийнятно, метильною групою; сш БЕЖ вро дит і й

   «Д. й й пе Ед НЯ Я як ко ко НЯ ГИ іти 5 Бо Ба св з З жан. ЕР то КЕ ри ж и: Її я, на АВ Е ЖЕ з с за: Яр»: «ЕЕ 5 у Й й пиши в сх й ей Б ; «Ек г Ще , 22 ШК А й, сотні п. Ще ее з "Щи: іл 2: у, си ща ще Пк АК ТМ, тей й НЕ Я | и й | | и ет ДОН 1. З т т нас Я вв ш и Ка Я ріс сних . МИ Б сни Я «М. Бе у еЦН ні Й Е Й Ж: з Бл т ре. З КЕ Я НІ. ве Дно ВІ зе: "и Не «и ОО й те й й. їй і : У т «КЕ Бе 5 ги Кл ї - , зн г :-й з і ЯМ х Гі х їЕ З ша к Е зе їй ї я й зт Що З р ШЕ й не: УНН шій пох й ян нх й хв ша Ж й пані Ше й й Ко й їй її й Й БО ко рр ри КН х Шінн Кор: Й ее ; ШЕ є ШИ - й сі ва, НН, У Ж. М; ій А Шк ду яко Се о що т «Я ай: Бинт з УЖ. ї що Іс х ля з. З Кі «З раці щі Шк й З г Кей, Е їх пря БЕ .яй ш- й ці ісе) ЗЕ ч г сних З Сі гу ще щей (Се)

   Кі. СЕ БЖ; Й т ЩІ Ей ке Я ч- -- жит ї й 7 НЕ сн ТИЙ "ще - т г Я ; я ей -- Бетсння че ,МЗ де « Ку є воднем чи метильною групою, Е» і Кз обидва є воднем або разом утворюють зв'язок, або шщ с Е» є аміногрупою субструктури і -МВ'В", и? де К та К" можуть бути, незалежно один від одного, воднем чи будь-якою алкільною або циклоалкільною групою, що має 1-6 атомів вуглецю, за умови, що тоді Кз є воднем,

   КЕ. є гідроксильною або кладинозильною групою структури -і -і - (о) 4) іме) 60 б5

   , слзжни Же: Я вт Й й Що

   Ей. о Шон я 2 з 0 й МК й ЕЕ. Е БЕ Н

   Ше. за з ЕК Кінь що йоЙ Кока Зеех не Мн їх вон щоБЙ се Шо Едіта ;

   - К. ГР-.2ЖХїФ6 2 " дій Ге цк я ; я "ЩЕ тю

   СН. п че я с щі 6) КЕ, і К5 можуть також разом утворювати карбонільну групу, за умови, що тоді К.; є метильною групою;

   во. Е (Се) ак ще гені, (Се) и Й Й п знню) че:

   сво. В БЕ. лк зиск ав: З т ШИ Мк 1 - и са, я ях Як ДИНИ УК. Кк, зе т Ше че З з ч НЕ Я с. ла

   М. ? и о с ше нні ес з чн пера КУ Й Ех й й іщ й й ко Бе ШЖУ паз м: ке що Ще у що ще М ані « рез т й У й Я щи тхройетях срсн І тло знов ре т. голий Е ДН полі ру рЕчтті шк Щи ПроОЯ Шо щи сстсенівай в ше щі х ке -ї 8 вк. шщ

   В Я. шлю їх С. М) зо ей "Й. вн с В НИЙ Б са З -к Му І жк ий 7 Б. Я й. Я ч дк "у а еще и Р. як я---526 ВАШ и й іх ай вх Же Щі сект ай - «і в в й с я Їх сг Й Я -о- ВВ Б Й й гя 1, ЩЕ ПТ зи Жа Ба - | й ве й уч Ь . ся ї а я ле ле пах ше и ех її сени БоО-й с й ой Я б 20 цій я Я савЖ: Я Би о ли - НИ тай з. 42) г; що о Ек Б.

   Б. Е ї й пе. ШЕ сееси Кк Б ще "чний в ИЙ 7 ,М4 де Ку є воднем чи метильною групою, 60 ! Е» і Кз обидва є воднем або разом утворюють зв'язок, або Е» є аміногрупою субструктури -МЕ'В", де К та К" можуть бути, незалежно один від одного, воднем чи будь-якою алкільною або циклоалкільною в групою, що має 1-6 атомів вуглецю, за умови, що тоді Кз є воднем,

   КЕ. є гідроксильною або кладинозильною групою структури

   ; гад ся Же: Я вот - Бе й оеА Жди Ж чн НА Не ак й КУ ше Шен Чо за НЕ сх се. Й

   Б. р нів пи і-й 7 й Щи: й їх, - Зеех не Мн їх вон щоБЙ се Шо Едіта ;

   - К. ГР-.2ЖХїФ6 2 " я нт ; т: я і. ; па -- Е з Ти се г к я кв зи: Ж Ша я "Р Ши ос шк т сні се що о І ся ше зе Шк Кс і: "ЩЕх у Я шо гій 7 (Се) З од Моя : м скік - з га пес Ї Я Не р Же с: Я Б то де! тан і Ек" кр -: ШИ радив Не На ше рот боеих ше: ША Й Щ й Е: де тяж Р Ми ЩО | в т а й я «вини « ств і - Щі с т : г . н: ле с ЗД Не. до зе Ух ля й ВД вия чі сх з. чу - 5 ре: с М з щі ї не Ей г» у лий Сб, зн ші " та З КТ У тости а і зай що кос то А "В Е: ій ; 75 та т ШИ з деку Ії «В ін Ше сі Є я а Ж ві Й нь Як -і ; Ж Б. й ан ща ск Е х Бе. - й І ще шк, Й Б г ДИДИН ще в КН (е)) кі Шо З Мей дню їй Кк, ше "В с ще Я шк п 4) ЩЕ Е Мо шині Ж, ЖЕ т

   Б. й щі "й рені Д-:

   Щі. В ща БО (Ф; ці Е що ко , МБ де 60 Ві є воднем чи метильною групою, Б» і Кз обидва є воднем або разом утворюють зв'язок, або 21 3 ЕК» є аміногрупою субструктури -МЕ'В", де К та К" можуть бути, незалежно один від одного, воднем чи будь-якою алкільною або циклоалкільною бо групою, що має 1-6 атомів вуглецю, за умови, що тоді Кз є воднем,

   КЕ. є гідроксильною або кладинозильною групою структури: , оса і Ши Жірєсьня зни я З пере НЕ ро т а. тА Шон ж З ще: Я зас т Ше . БР ї сну Я за з ЕН по ві я Ба. й - а. о. - них тв ре Зетех зе ме: ке. й ИЙ ск Я ст й " ік З як Ба й ск ї зді Шо т т й я "ЩЕ тю - о Ж о К5 може бути будь-якою алкільною групою, що має 1-4 атомів вуглецю, більш прийнятно, метильною групою, знав раіетенеЯ Вринеййнс кит НИ со Зо | Те) і

   НМ. ее 7 ся І - ля : 7 че м. хе Як ще РА й пек Кан е Як 7 ре с Я ШИ. ше Шин Шір Н Ж-Й Ша: сла: я аю ой ; Е й з х М: як це в зай ДИ З сія . й Ж отя о дес па Мен ще ЩЕ тота с Бе г: я а й є Що ЩЕ І й, Ще ач ка й сн» сш ШЕ Ще ДЕ й зай т Щек Г.Я й Би КИ ше Не с Бач хаос: хи, й Езсскі Де БЕ т я ще й з ле АН хан Си СтЕв У. ие їй дя Шен ей ій "во К. і рій о -я Но Як ШЕ со зі Го - ч- й й г й 7 т ред Б с "цк Р ий лей Бане ай: Нео й. - Кс ей о 7 т ще З Шо Ж ох КИ. - ; г ге ЕЕ Кз зош: ся це БЕ Й з Що бі ЖЕ з з Ер як: зе. ' я - З З ші ре Не, й І зей Що ї г: КО ве ДЯ ЕЙ ко «ті Шо ЩІ за тк ве з, цех г їй с: бо " НЕ Я, В. Де зви: "Ве. о й 5 І ен Мб 65 де

   К. є воднем чи ацетильною групою,

   Е» і Кз обидва є воднем або разом утворюють зв'язок, або Е» є аміногрупою субструктури -МЕ'В", де К та К" можуть бути, незалежно один від одного, воднем чи будь-якою алкільною або циклоалкільною групою, що має 1-6 атомів вуглецю, за умови, що тоді Кз є воднем,

   КЕ. є гідроксильною або кладинозильною групою структури соло ль Б сй - Шо в Бій ї го Ш Бах пк т лай с ей сі ЕЕ: г зі Ед шко М ліні Не з ше 7 м й: й й т сей ох пе ре Й Б щей І, сп сх -- Шишки те Кн. Ше тах А | Ге) ше з во як що й Кен сен ЩІ Я Ше -Ш Кі Я че (се) - (Се) К5 може бути будь-якою алкільною групою, що має 1-4 атомів вуглецю, більш прийнятно, метильною групою, «ч- і А означає протизапальну стероїдну субодиницю, вибрану з групи, що складається з: ча м. -

   с . и? -І -І - Фо 4) іме) бо б5

   ОК р ай о і. т т-й . Ж Шк сно й С в мі і ЕН : зако зи ни В Шан е ій ни з шк М сінна: де ВИ о МО зв 7 но. Й кх З як ж інн М хо маком: Й, - ча з Р . него арі 2. ше ; : : і ккд Я шо я: Ще стат: г же 0 Те ди як ВСЕ ох г: Й ай і нн т й 7 шен ї- я ї са сх М" стран, з В Й Ше Е: з Біди "Я і чиї ї ве пост тай тт сс сне Бад кашежих о Се: дія БЕН ть в й: т кх п В ще ліве сий СУ ШЕ нски іх зах (Се) зо ша 00 те НИ вів шо і Ф Прренрлтя 4 ч ї-

   Ще. ЩІ - б-я КА « де 7 означає кисень або МН групу, шщ с Ку являє собою водень або гідроксильну чи О-ацильну чи О-алкільну групу, ЕК» є воднем чи метильною групою, яка може бути орієнтована у : ЧИ 4 положенні, » ш- "в. й й -І Ху є воднем або галогеном, Х»о є воднем або галогеном, - причому галоген означає фтор, хлор або бром, 1,2-положення може бути подвійним або одинарним - вуглець-вуглецевим зв'язком, (о) 4) іме) 60 б5

   Ме. 5 ЩЕ ЩЕ ю дн яв Вк їй Бу Во те Вк з Со як ех й ше з о ря я щи: ой в Е Бе кі вкл й 170 Що перлини я й с; А де З Кр т з Й то не : ЯОдрлеекнеях у. ИЙ з. М ДЕК Й хи ще Е шля й і, пай ; я ШЕ се Жити спе яке й Са НИЙ ц р й ке. задовйй КІ ше на їй й Сея щк нт ЕЕ ' З и Бей й тий ві й ї ші. он й щ- ти З 4 п рик НИ пкт Шк за М Шо зді "К со Й

   Б. сек п 7 чу у й Ше стгяй ой Н Уа Нр ше УР; 2 і о (Се) Аг со де 7 означає кисень або МН групу, Ку являє собою водень або гідроксильну чи О-ацильну чи О-алкільну групу, -- Е» є воднем чи ацильною групою, Ху є воднем або галогеном, т Х»о є воднем або галогеном, причому галоген означає фтор, хлор або бром, -

   - . и? -і -і - (о) 4) іме) 60 б5

   ЗЗаднів Но - . с, зн В "Й і-й ЩЕ т гл з. дк шах то ж щу зе Х : і на щи г МИ КИ Е й Г"Шашкокх я Зак, Ше; зах ЗШ ж в ви Г ин У В. ШЕ Би КН «ВЕ ЩЕ З Б ен, у тв рій іні нев Кон сфья "ЩЕ А. а й Зк - Я как й Й й з -Ж велетня на а: шо Ше се сх х мій і. щі сн зи й сеосртість НА М ей. щі ЗЯЩЕ | З я Ше в Ше. Я Б вл де її чн, ї не пк вит но КВ о плчт й пад Е є для г М ах й пе ср МАЙ й Шо ЩО сей с . "Шо рн кої де кі Ще ваше не; щи Ге) й й Й в т я Те пий їм у - АЗ або її стереоізомерні форми, де 1,2-положення означає насичений або ненасичений подвійний зв'язок, де 7 є киснем або МН групою, Ку є воднем, нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюжком з 1-4 атомами вуглецю, « Ко є воднем, нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюжком з 1-10 атомами вуглецю, за 2 с умови, що К. і Ко» одночасно не є воднем, Хі є воднем або галогеном, 1 :з» Х»о є воднем або галогеном, причому галоген означає фтор, хлор або бром; - і - і - (е)) 4) ко бо б5 а й Не ЕЙ В іній Й кт Н ШИ с нон н я НМ ск о 70 що кеш Бе 5 ШИ лини вході тудже щи я : й т з а ШЕ. ж 7 за і ЩА сек ше, о, ООН нйшнь, я вай з-д пд х що ій щі і ій й й ШИ Ше шо що й о я 1 й Ї сг КИ пауки свй є Як Бепеатьнй Кох іх Є рені іт Тло ни о І г». т. А: Й хх Я ше п зн й Же 7 ше Я БВ Г.з Я ся "й п: ЩО Ше сем ре я СИ "я росисім вх ТВ рхк з Ме те и Ф) яз пі ри Н т М ЩЕ сн ШЕ рек Бе о: ий ан ПИШИ оз іш зо ж др Ше. ам С ще в й Ф Нтссе с 1 ї - жк ї- Швінях м- А4 або її стереоізомерні форми, де 1,2-положення означає насичений або ненасичений подвійний зв'язок, де 7 є « киснем або МН групою, Ку є воднем, нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюжком з 1-4 атомами вуглецю, - с Ко є воднем, нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюжком з 1-10 атомами вуглецю, за "з умови, що Ку і Ко одночасно не є воднем, к Ху є воднем або галогеном, Х»о є воднем або галогеном, причому галоген означає фтор, хлор або бром; - і - і - (е)) 4) ко бо б5 ж ок Ж ' ще и й БЕ ща. я я ВЛ 70 г я пре 3 й Щ г 5 й: за я З зіднажхнее ВН В йк і вдт ву та Шк за ле т т з З пре З і Як й ШЕ ше НИ г. ше Й Й с р Ес где Й шо ї с ШИ ин МНЕ ЩЕ Мсдсльнн дея в УДЩи - щі з ЩЕ са це і. .- зайнй й" і а- й дея нбе І шк п янв о г гій Ше ешй п КР я Як з Я «я Е дону У й Щ о і сват: - їй ие» як В ві Зно З вве Се НИ Бе т, ло те ще їж : ДИ и й ки М . Й т в щ- тях до р Й сен ад та й й пзеши у А.

   Ця БУ» Й ша с це Вся со кЕ Й 2 К ча Р ся да НН МИ я М Що. ій вн й Ге) я: А Ше й ї тих ГТ" її кас щі Е пе Ол й со пі ННЯ М В, 7 ета ся УІШЩНК - се; зав рові в ща ий ий ля й Бе й т і й Х, - Е т А5 « або її стереоізомерні форми, де 1,2- положення означає насичений або ненасичений подвійний зв'язок, шщ с Ку є воднем, нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюжком з 1-4 атомами вуглецю, й Ко є воднем, нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюжком з 1-10 атомами вуглецю, за и? умови, що К. і Ко» одночасно не є воднем, Ху є воднем або галогеном, Х»о є воднем або галогеном, причому галоген означає фтор, хлор або бром; -і -і -

   (о) 4)

   іме) бо б5 пани ДІ НЕ о Я в ще 2 ге. Е" с У Ше є - К тй-ї зле з, «її ре я " ща 70 тощо мий "ЩЕ ні с» - кА Бей Я ее й я Ж СЯ сви є Й З ще Ж. й с 1 І ЕТЄВА я БЕ Б з с з рр ой Ж жк В у во мит. щу 7 Як З Гл як - шкі З з і и КК З й і З ЕЕ 9 ій. ПИ, Й ссній зник Що г що Е шо т: -ИЙ псів ЕТ й. шо й ай о Що я й спліт шен Й Й со щой | хя й Х но з й - доз сг г: ; ві т х У в. ЯН сс НЕ ЖЕКи УМ МК деіанисттнтьнн їв й з с ї й "й з о ре И дв : : Мінін ШЕ з о ис ай ше. Шо -нійй нн -яй РК Шо й М й Б Ще ший Ж з М Й лай п Но Я (Се) іх Б-ка (Се) НК ик дк Й сарі У я - ки Ти ій до Кн ій З з чи У, ш гай ЩЕ Ша: Ша З - | і м- тк ,Аб с де 7 означає кисень або МН групу, Кі являє собою водень або гідроксильну групу з вільним воднем або "з гідроксильну групу чи О-ацильну чи О-алкільну групу, " ЕК» є воднем чи метильною групою, яка може бути орієнтована у : ЧИ 4 положенні, ш-"щ. ЗВ -І " -І Ез є воднем або радикалом кислоти, що містить 1-4 атоми вуглецю, Ху є воднем або галогеном, - Х»о є воднем або галогеном, б 20 причому галоген означає фтор, хлор або бром, 1,2-положення може бути подвійним або одинарним вуглець-вуглецевим зв'язком, а | означає лінкер, що 4; зв'язує субодиницю М з А, або її фармацевтично прийнятна сіль чи сольват. ує су ц , рмац р

   2. Сполуки, їх солі та сольвати структури І я Б с з Ша | М. : бо "ад. 0 ВИ : ЛИН ЦИ. с Я , які відрізняються тим, що М є макролідною субодиницею формул б5 пуп сх В Е й че я ж ке ТУ 5 вх й як Сх пн а ші Щ й Е, зв й іл во те. ц" й ко й з БУ я зве й 7 й: КІ Бе , «й шві ТЕ са яижотя З : - Є і а п ши м 70 осв І аа но "з й те іа; я те ші що є: дк Оп, пдштжкю кла Ше: ик я т Не ша. чИЩ Шк ий шу пан едедвеввих й Р вк и - огРЖ й о - син. ЗА а. са ИН о й - е ВИН. шт ех що В з ї жу Ше: й пен я й т й й Ди. ев ШИ нижек нн ох о, Ше. Ше; М : ща аж п ве ати Й Кк нат: й йо ЩЕ У нні с: Й і й ре ; я СетЯ ні Б ИН се й тк "ко и з ЩЕ р -КШНи "ШИК сне й я ДІЙ (о) Й рих я ще ТВ Е р СДН сш. "МИ еня Я с й й те й та Ї ще. й ис: -яЩі йо: по | тік шВ (Се) ЖЕ з: ї-о Ко пе у ,М1 де - Ку є воднем чи метильною групою, Е» і Кз обидва є воднем або разом утворюють зв'язок, або Е» є аміногрупою субструктури « -МЕ'В", - де К та К" можуть бути, незалежно один від одного, воднем чи будь-якою алкільною або циклоалкільною с групою, що має 1-6 атомів вуглецю, за умови, що тоді Кз є воднем, з» КЕ. є гідроксильною або кладинозильною групою структури - і - і - (е)) 4) ко бо б5

   , ий зо: є ее Кі Й Ж и Жх дя - Ей В оеА Жди Ж чн НА Щі Шо БА й Її: й і Е са ДИ Ше, ИЙ Кічни. нЯ Бо Зк МЦеех зе я

   - К. г. ГР-.2ЖХїФ6 2 " ля кі та Я же и І. с й Е в я що т (г - ки Ех. - оон що "бе заз й й ї і : Ша я "Р Ши ос шк т я с щі 6) КЕ, і К5 можуть також разом утворювати карбонільну групу, за умови, що тоді К.; є метильною групою; т) -- нео Вч Я ре) ЕС х що Я : ке В що і пай Я КЕ, З в Г-Я ЕЕ Н о ва сх й ш- и В о з ЦД В - зй Бр тт Б; весно ПЕТ ИЙ ян па М з Що Я: гий й най ча Ніл о Б как, Біо то . ее й саншяе Я з. х Др зі т: - Я: же Се т- ЕЕ З З й ри о. Хей й «дке в ОЙ чи о. Жшйнх ше, ИЙ з ск сх ЗД К я що ї тя ло НВ цех ай ж . - с З). уні їх Б яй --йй , ся шк НЯ ех т, Й - і я т» ШИ: КЕ ШИ : МИ. КЕ Й Е зх Еко Я Б те ВЕН т, М ск "» Бо Зя в йо о ЕЙ ра дей: Мі Бест " х ото дме ож В З а й ся й М й 5 У ІВ Й шо Те Е Ех У ч- Шан (жи жа й, і не Е Екон й хв . пай Ян Й Е 2 с єї : се ЕЙ ша К ой 4») й - я: Кг и й сей ке я я. й З, Ж. ій з ТР Я ій

   Ж. Б З: 3 ШИ я т я 7, з іме) ,М2 де 60 Ку є воднем чи метильною групою, 1 Е» і Кз обидва є воднем або разом утворюють зв'язок, або Е» є аміногрупою субструктури -МЕ'В", в де К та К" можуть бути, незалежно один від одного, воднем чи будь-якою алкільною або циклоалкільною групою, що має 1-6 атомів вуглецю, за умови, що тоді Кз є воднем,

   Ку може бути будь-якою алкільною групою, що має 1-4 атомів вуглецю, більш прийнятно, метильною групою; сш БЕЖ вро дит і й

   «Д. й й пе Ед НЯ Я як ко ко НЯ ГИ іти 5 Бо Ба св з З жан. ЕР то КЕ ри ж и: Її я, на АВ Е ЖЕ з с за: Яр»: «ЕЕ 5 у Й й пиши в сх й ей Б ; Ак МЕ Я іже т: ЗШКА ТІМ, та . МІЩАНИ й Кк: що ШЕ Я ак. ДО РІЙ Кс тей й НЕ Я | и й | | и ет ДОН 1. З т т нас Я вв ш и Ка Я ріс сних . МИ Б сни Я «М. Бе у еЦН ні Й Е Й Ж: з Бл т ре. З КЕ Я НІ. ве Дно ВІ зе: "и Не «и ОО й те й й. їй і : У т «КЕ Бе 5 ги Кл ї - , зн г :-й з і ЯМ х Гі х їЕ З ша к Е зе їй ї я й зт Що З р ій Е" не: УНН шій пох й ян нх й хв ша Ж й пані Ше й й Ко й їй її й Й БО ко рр ри КН х Шінн Кор: Й ее ; ШЕ є ШИ - й сі ва, НН, У Ж. М; ій А Шк ду яко Се о що т «Я ай: Бинт з УЖ. ї що Іс х ля з. З Кі «З раці щі Шк й З г Кей, Е їх пря БЕ .яй ш- й ці ісе) ЗЕ ч г сних З Сі гу ще щей (Се) КЕ Ще й Бек Й я ПН еЖ ШО т ЩІ Ей Би. Я ч- і г " ро -- жит ї й 7 НЕ сн ТИЙ "ще - т г Я ; я ей -- Бетсння че ,МЗ де « Ку є воднем чи метильною групою, Е» і Кз обидва є воднем або разом утворюють зв'язок, або шщ с Е» є аміногрупою субструктури і -МЕ'В", и? де К та К" можуть бути, незалежно один від одного, воднем чи будь-якою алкільною або циклоалкільною групою, що має 1-6 атомів вуглецю, за умови, що тоді Кз є воднем,

   КЕ. є гідроксильною або кладинозильною групою структури -і -і - (о) 4) іме) 60 б5

   , ги зо: є ее Кі Й Ж и Жх дя Й й Що

   Ей. о Шон я 2 з 70 7 Сх й й Її: й ЕЕ Ян под З жк ах, Б нн Б

   - К. ГР-.2ЖХїФ6 2 " ля кі та Я же мий І. діа Не й я "ЩЕ тю вок ж ЇЙ чі сні се що о Е, і Е5 можуть також разом утворювати карбонільну групу, за умови, що тоді К.; є метильною групою; д 15 1

   Бо. Е (Се) ак ще ген, (се) си СІЙ Щ ПИ знню) че: та: у нта й АЙ ї і Щ- із: 5 й Мене ж "як с. НОЛЕо ох «а ех 5 пера КУ Й Ех й й іщ й й ко Бе ШЖУ паз м: ке що Ще у « і, Ж: новій екю ре Ще й з т зідійетх ре Я т. ще: я в, я голий Бу сислі пд я шен Ше и 7 7 Що ня Шо о в. Й в пет не звдалтню їде ве со ше ЩЕ ча Як ай Во Е с с ЩІ Хо хек Й ее ж й й нг о ве ц Ко Уж що й: ш- лі Дос нежнникнй Важ дк полив я й и Р. як -- - - я- 2 в и Уулужя М ай вх дева ЩА сват Сай - «і їх ДЕ зі: Р ц тА 5 НО й Їжжех й -І м жа 4 цій с й Є нега еле Ь, Е Й ій зе 1, ЩЕ ПТ зи Жа Ба - | й ве й уч Ь . ся ї а я і я ни ше и ех її й З Ж сет. З зв Що ве тай з.

   Е. ще й ї й ще Н ск ше: ще "чний в ИЙ 7 ,мМ4 де во Ку є воднем чи метильною групою, Е» і Кз обидва є воднем або разом утворюють зв'язок, або Е» є аміногрупою субструктури -МЕ'В", де К та К" можуть бути, незалежно один від одного, воднем чи будь-якою алкільною або циклоалкільною в групою, що має 1-6 атомів вуглецю, за умови, що тоді Кз є воднем,

   КЕ. є гідроксильною або кладинозильною групою структури

   ; зо: є ее Кі Й Ж и Жх дя - щі . жк ро их ШУ о, гх; й с р г п о й о же та, НН: СЕ ел. ЗНИЩ МЦеех зе я і ід ох рас Зі Її. Й шк. - І т ду ет Е В ГЕ У »

   - К. ГР-.2ЖХїФ6 2 " я "и ; з. с і. ді -- Е з Ти се г к Я аа р ТІ лк

   Р .. вок ж ЇЙ чі сні се що о І ся ше зе Шк Кс і: "ЩЕх Є й стві я ! і М пи і-й й 1 ї Екон іа. т г ч- бе й, ій а | Що поетів я. Е ДИ Ще Ця НН. КИ ей он В і: шо дат о вій реа р тов й Б Ай ніх я "як ЩЕ тло г . Ех "Бак ри "ИЙ В. й Деу ЯМ ря М як: БшшиНе Ще « камня НК, йо -ВЙ зе дат - сх: Й Я ЩЕ уж. Я ре Зк. А Бо свй Не ня й ШИЯ ся і. й ся сей ДВ но) с пли щі. сис ітаткою ст с. я-к "Ер. ті 7 Ж сни Бу чий ко о:

   Б. ес я МК: М АРІ жу 7 г» у лий Сб, зн ші " та З КТ У УК: пластики я і зай що кос то А "В Е: ій ; 75 та т ШИ з деку Ії «В ін Ше сі Є я а Ж ві Й нь Як -і ; Ж Б. й ан ща ск Е х Бе. - й І ще шк, Й Б г ДИДИН (е)) 20 й Шо З и" Ж п у ші Кк, їн й, м ще і. шк ЇВ 4) ЩЕ Е Мо шині Ж, ЖЕ т

   Б. й щі "й рені Д-:

   Щі. В ща БО (Ф; ці Е що ко , МБ де 60 Ві є воднем чи метильною групою, Е» і Кз обидва є воднем або разом утворюють зв'язок, або ЕК» є аміногрупою субструктури -МЕ'В", де К та К" можуть бути, незалежно один від одного, воднем чи будь-якою алкільною або циклоалкільною бо групою, що має 1-6 атомів вуглецю, за умови, що тоді Кз є воднем,

   КЕ. є гідроксильною або кладинозильною групою структури , пара: зо: є ее Кі Й Ж и Жх дя зни я З пере НЕ ро т а. тА М ех З ще: Я Е л те ЕЕ ЗЕ са ДИ Ше, ИЙ вия ах ве ДИ ря КЯне й «й Я вся. ШИ їй те ддвн и: 5 як | шк; ледві і г Я я "ЩЕ тю

   Р .. ве ШИ сч ї ся о К5 може бути будь-якою алкільною групою, що має 1-4 атомів вуглецю, більш прийнятно, метильною групою; знав слфет я Неей клік і Зо | Те) і

   НМ. а 7 ся е - ля : 7 че м. хе Як ще РА й пек Кан е Як 7 ре с Я ШИ. ше Шин Шір Н Ж-Й Ша: сла: я аю ой ; Е шк: її х М: як це в зай ДИ З сія . й Ж отя ш- «ДЕ М селен ЯН нд ЩЕ тота а І У т ьо ах м сала ся ви и"? й, ко: "ее і, ! ря а Ей. Бе св І зо ї Г.Я р в: що як я МК Не сл Бач хаос: хе, ай Езсскі Де БЕ т я ще й з ле АН хан Си СтЕв У. ие їй дя Шен ей ій "во К. і рій о -я Но Як ШЕ Ж гі ко дій "я Ще; Я шо -| Е "Кк Я уже. Мікай Бан де ЕЙ с. Е ся ре Не зд в й - Ї ЕскиЯ ЖЕ МЕНЕ ісі - ; г ге ЕЕ Кз зош: ся це БЕ Й з Що бі ЖЕ з з Ер як: зе. ' Я - З З ші Ф) є дн о ГпіснеетеЯ саке ре Не, й І зей Що ї г: КО ве ДЯ ЕЙ ко «ті Шо ЩІ за тк ве з, цех г ж с: бо " НЕ Я, В. Де зви: "Ве. о й 5 І ен , Мб 65 де Ку є воднем чи ацетильною групою,

   Е» і Кз обидва є воднем або разом утворюють зв'язок, або Е» є аміногрупою субструктури -МЕ'В", де К та К" можуть бути, незалежно один від одного, воднем чи будь-якою алкільною або циклоалкільною групою, що має 1-6 атомів вуглецю, за умови, що тоді Кз є воднем,

   КЕ. є гідроксильною або кладинозильною групою структури пара: й се ве «дн й Ж я дя - Шо в

   15 . їй ші Я го що - ік ит ТК ну о ЕЕ: г л -і Що ЩЕ та, "В її у я сй я се, ща як й с с Ме. НКИ рес: ЯЩИК ША нія, ИЙ и 7 ай ст те Бл М ве її ; с сп сх -- Шишки й з во як що й Кен сен ЩІ Я Ше -Ш Кі Я че (се) - (Се) К5 може бути будь-якою алкільною групою, що має 1-4 атомів вуглецю, більш прийнятно, метильною групою; «ч- і А є протизапальною субодиницею формул: м і - -

   с . и? -І -І - Фо 4) іме) 60 б5 -БО0-

   ОК р ай о і. т т-й . Ж Шк сно й С в мі і сі БАНЯ ї - «ВЕ за но зх дже - сь цк Шале с ще осей рі: кі ей Й і ше а . і КС дроти я Й. но а Б Ме в я Бк о ай та же то: ей зо ДЕ ав, Й -я ; : : і ккд М сш я: Я ца стан: г же 0 Те ди як ВСЕ ох г: Й ай і нн т й 7 шен ї- я ї са сх М" стран, з В Й Ше Е: з ан і чиї ї ве пост тай тт сс сне жк кащедих о Се: дя БЕН БЕК ожх МВ понесе х и В ен ди, Й -е Й де-: Й В сени лоні В то тп о й я цій те; що Писгернеситя з ч- ї-

   Ще. ЩІ - ї- КА « де 7 означає кисень або МН групу, Кі являє собою водень або гідроксильну чи О-ацильну чи О-алкільну шщ с групу, ЕК» є воднем чи метильною групою, яка може бути орієнтована у : ЧИ 4 положенні, :» ш-"щ. й й -І Ху є воднем або галогеном, Х»о є воднем або галогеном, - причому галоген означає фтор, хлор або бром, - 1,2-положення може бути подвійним або одинарним вуглець-вуглецевим зв'язком, (о) 4) іме) 60 б5

   Ме. 5 ЩЕ ЩЕ ю дн яв Вк їй Бу Сея те Вк з Со як ех й ше з о ря я щи: ой в Е Бе кі вкл й 170 Що перлини я й с; А де З Кр т з Й то не : ЯОдрлеекнеях у. ИЙ з. М ДЕК Й хи ще Е шля й і, пай ; я ШЕ се Жити спе яке й Са НИЙ ц р й ке. задовйй КІ ше на їй й Сея щк нт ЕЕ ' З и Бей й тий ві й ї ші. он й щ- ти З 4 п рик НИ пкт Шк за М Шо зді "К со Й

   Б. сек п 7 чу у й Ше стгяй ой Н Уа Нр ше УР; 2 і о (Се) Аг со де 7 означає кисень або МН групу, Кі. являє собою водень або гідроксильну чи О-ацильну чи О-алкільну групу, - Е» є воднем чи ацильною групою, Ху є воднем або галогеном, т Х»о є воднем або галогеном, - причому галоген означає фтор, хлор або бром,

   - . и? -і -і - (о) 4) іме) 60 б5

   ЗЗаднів Но - . с, зн В "Й і-й ЩЕ т гл з. дк шах 70 ж шт зе Х : і на щи г МИ КИ Е й Г"Шашкокх я Зак, Ше; зах ЗШ ж в ви Г ин У В. ШЕ Би КН «ВЕ ЩЕ З Б ен, у тв рій іні нев Кон сфья "ЩЕ А. а й Зк - Я как й Й й з -Ж велетня на а: шо Ше се сх х мій і. щі сн зи й сеосртість НА М ей. щі ЗЯЩЕ | З я Ше в Ше. Я Б вл де її чн, - не пк вит но ге к-Я сч й КО о й пад Е є для г М ах й пе ср МАЙ й Шо ЩО сей с . "Шо рн кої де кі Ще ваше не; щи Ге) й й Й в т я Те пий їм у - АЗ або їх стереоізомерні форми, де 1,2-положення означає насичений або ненасичений подвійний зв'язок, де 7 є киснем або МН групою, Ку є воднем, нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюжком з 1-4 атомами вуглецю, « 20 Ко є воднем, нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюжком з 1-10 атомами вуглецю, за -о с умови, що К. і Ко» одночасно не є воднем, Ху є воднем або галогеном, "в Х» є воднем або галогеном, п 2 причому галоген означає фтор, хлор або бром; - і - і - (е)) 4) ко бо б5 а й Но шій Бк, Й х Зв кт Н ШИ с нон чл я НМ ск о 70 що ї8 педіія й ке Ук В о сть іваєтій вході тудже щи я : й т з а ШЕ. ж 7 за " ЩА сек ше, о, ООН нйшнь, я І: з-д пд х що ій щі і ій й й ШИ Ше шо що й о я 1 й Ї сг КИ пауки свй є Як Бетон Я Кох іх Є рені іт Тло ни о І г». т. А: Й хх Я ше п зн й Же 7 НЕ діт - ЩІ 5. Й й не -КЛЩ Я. У ев й КЗ дині Ед КВ

   Й. ОЙ ще: КИ т: й а: с Е ШЕ ія пкт Кр й ЩА. БЕ ча росисім вх р рхк Ме те и Ф) яз та Баш в ІЙ клен ж Я КА ик й те «зоні ки І«о) зо Ян щі с" й и ни. я. ША шсай й С ще в й Ф Нтссе с 1 ї - жк ї- Швінях м- А4 або їх стереоізомерні форми, де 1,2-положення означає насичений або ненасичений подвійний зв'язок, де 7 є « киснем або МН групою, Ку є воднем, нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюжком з 1-4 атомами вуглецю, - с Ко є воднем, нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюжком з 1-10 атомами вуглецю, за "з умови, що Ку і Ко одночасно не є воднем, к Ху є воднем або галогеном, Х»о є воднем або галогеном, причому галоген означає фтор, хлор або бром; - і - і - (е)) 4) ко бо б5 -Б4-

   ж ок Ж ' ще и й ЩЕ А. о я ВЛ М АД І я пре 5 й: за я З зіднажхнее ВН В йк і вдт ву та Шк за ле т т з З пре З і Як й ШЕ ше НИ г. ше Й Й с р Ес где Й шо ї с ШИ ин МНЕ ЩЕ Мсдсльнн дея в УДЩи - щі з ЩЕ са це і. .- зайнй й" і а- й дея нбе І шк п рвав г й в Ще «їй 7 Ще Я ї- т Я ск.

   Я й Е дону У й Щ о і сват: - їй ие» як В ві Зно З вве Се НИ Бе т, ло те ще їж : ДИ и й ки М . Й т в щ- тях до р Й сен ад та й й пзеши у А.

   Ця БУ» Й ша с це Вся со кЕ Й 2 К зай шах і ей "ий іш ТИ нн бін й Го) К р й «ПС ві тих ГТ" її кас щі Е пе Ол й со о Яру : и і ш Ех і й Х, - Е т А5 « або їх стереоізомерні форми, де 1,2- положення означає насичений або ненасичений подвійний зв'язок, шщ с Ку є воднем, нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюжком з 1-4 атомами вуглецю, й Ко є воднем, нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюжком з 1-10 атомами вуглецю, за и? умови, що К. і Ко» одночасно не є воднем, Ху є воднем або галогеном, Х»о є воднем або галогеном, -І причому галоген означає фтор, хлор або бром; -і -

   (о) 4)

   іме) 60 б5 пани ДІ НЕ о Я в ще 2 ге.

   Е" с У Ше є - К тй-ї зле з, «її ре я " ща 70 тощо 7 "Ще їй о в кА Бей є зга сг тиня, ще З СЯ сви є Й З ще Ж. й с 1 І ЕТЄВА я БЕ Б з с з рр ой Ж жк В у во мит. щу 7 Як З Гл як - шкі З з і и КК З й і З ЕЕ 9 ій.

   ПИ, Й ссній зник Що г що Е шо т: -ИЙ псів ЕТ й. шо й ай о Що я й красно ИЙ ак Й Бе. й Х но з й - доз сг г: : ві щ 7 в.

   ЯН ноз» ВЕ НЕ ЖЕКи Й Х Й подіти і й Ге ї й "й Безе о з о ис ай ше.

   Шо -нійй нн -яй РК Ша й тя Б Ще ший Ж з М Й лай с тя й, Се ки Ти ій до Кн ій З з чи У, ш гай ще Шк Ша: Шк м. | і - їпхт ,Аб с де 7 означає кисень або МН групу, Кі являє собою водень або гідроксильну групу з вільним воднем або "з гідроксильну групу чи О-ацильну чи О-алкільну групу, " ЕК» є воднем чи метильною групою, яка може бути орієнтована у : ЧИ 4 положенні, ш-"щ.

   З Й -І " -І Ез є воднем або радикалом кислоти, що містить 1-4 атоми вуглецю, Ху є воднем або галогеном, - Х»о є воднем або галогеном, б 20 причому галоген означає фтор, хлор або бром, 1,2-положення може бути подвійним або одинарним вуглець-вуглецевим зв'язком, 4» і є ланцюжком формули -СккхаСЕзКа Ст в, де Ку, Ко, Кз, Ку, Кв, Кб; можуть бути воднем, С.і-С,-алкілом, арилом, метокси, галогеном, гідрокси або меркапто групами, де п є 1-10, і одна чи кілька -СКзЕ.-груп можуть бути заміщені киснем, сіркою, ароматичним о ядром чи аміногрупою, що додатково містить водень, або С.-С, алкільною або арильною групою, або К., Ко», Кз, Ку, Кв, Кв можуть також разом утворювати один чи кілька подвійних чи потрійних зв'язків у ланцюжку, таким о чином утворюючи алкеніл або алкініл, за умови, що принаймні одна метиленова група розташована в положенні, в якому зв'язувальна група ГІ зв'язана з субодиницею А. 60 3. Сполука та сіль за будь-яким з пп. 1-2, які відрізняються тим, що макролідна субодиниця М структури подана загальною структурою М1, де Ку є метильною групою, ЕК» є диметиламіногрупою, бо за умови, що тоді Кз є воднем, Ку означає кладинозу, -58в-

   КЕ, і К5 можуть також разом утворювати карбонільну групу, і стероїдна субодиниця структури І являє собою одну з структур А1 - А4 і Аб, де А1 визначена у пп. 1 і 2, де 7 являє собою кисень або МН групу, Кі являє собою гідроксильну групу, яка може мати вільний водень або додатково алкілована алкільною групою К", що має 1-4 атомів вуглецю, більш прийнятно, метильною групою, Е» є воднем чи метильною групою, Хі є воднем або фтором, 70 Хо є воднем, де А2 визначена у пп. 1 і 2, де 7 являє собою кисень або МН групу,

   ЕК. є воднем, Е» є воднем, Хі є фтором, Хо є воднем, де АЗ визначена у пп. 1 і 2, де 7 являє собою кисень або МН групу, 1,2-положення є ненасиченим, Ку і КБ» являють собою метильні групи, Хі є фтором, Хо є фтором, де А4 визначена у пп. 1 і 2, де 7 являє собою кисень або МН групу, с 1,2-положення є ненасиченим, Ку і КБ» являють собою метильні групи, і) Хі є фтором, Хо є фтором, де Аб визначена у пп. 1 і 2, Ге зо де 7 являє собою кисень або МН групу, 1,2-положення є подвійним вуглець-вуглецевим зв'язком, ісе)

   К. є гідроксильною групою, «- Ко є воднем чи ометильною групою у : або а положенні, більш її Ел г. ЗВ і -

   з. ї- прийнятно, в 9 положенні, Й сне « Ез є воднем, - Хі є воднем, фтором або хлором, с Х»о є воднем або фтором, Із» де ланцюжок І такий, як визначено у п. 2, де КУ - К, є воднем, і п дорівнює 1-10.

   4. Сполука та сіль за будь-яким з пп. 1-2, які відрізняються тим, що макролідна субодиниця М структури подана загальною структурою М2, -і де -І ЕК. є воднем, з ЕК» є диметиламіногрупою, за умови, що тоді Кз є воднем, Ге»! 250 КЕ. є метильною групою, і стероїдна субодиниця структури І являє собою одну з структур А1 - А4 і Аб, що де А1 визначена у пп. 1 і 2, де 7 являє собою кисень або МН групу, Кі являє собою гідроксильну групу, яка може мати вільний водень або додатково алкілована алкільною групою К", що має 1-4 атомів вуглецю, більш прийнятно, метильною групою, ГФ) Е» є воднем чи метильною групою, Хі є воднем або фтором, по х о Є ВОДНЕМ, де А2 визначена у пп. 1 і 2, 60 де 7 являє собою кисень або МН групу,

   ЕК. є воднем, Р» є воднем, Хі є фтором, Хо є воднем, бо де АЗ визначена у пп. 1 і 2,

   де 7 являє собою кисень або МН групу, 1,2-положення є ненасиченим, Ку і КБ» являють собою метильні групи, Хі є фтором, Хо є фтором, де А4 визначена у пп. 1 і 2, де 7 являє собою кисень або МН групу, 1,2-положення є ненасиченим, 70 Ку і КБ» являють собою метильні групи, Хі є фтором, Хо є фтором, де Аб визначена у пп. 1 і 2, де 7 являє собою кисень або МН групу, 1,2-положення є подвійним вуглець-вуглецевим зв'язком,

   К. є гідроксильною групою, Ко є воднем чи ометильною о групою у : або а -положенні, більш о й прийнятно, в 9 положенні, Й сне Ез є воднем, Хі є воднем, фтором або хлором, с Х»о є воднем або фтором, Ге) де ланцюжок І такий, як визначено у п. 2, де КУ - К, є воднем, і п дорівнює 1-10.

   5. Сполука та сіль за будь-яким з пп. 1-2, які відрізняються тим, що макролідна субодиниця М структури подана загальною структурою М3З, і-й де со

   ЕК. є воднем, ЕК» є диметиламіногрупою, - за умови, що тоді Кз є воднем, - КЕ, і К5 можуть разом утворювати карбонільну групу, Зо і стероїдна субодиниця структури І являє собою одну з структур А1 - А4 і Аб, - де А1 визначена у пп. 1 і 2, де 7 являє собою кисень або МН групу, Кі являє собою гідроксильну групу, яка може мати вільний водень або додатково алкілована алкільною « групою К", що має 1-4 атомів вуглецю, більш прийнятно, метильною групою, - т0 Е» є воднем чи метильною групою, с Хі є воднем або фтором, з» Х» є воднем, де А2 визначена у пп. 1 і 2, де 7 являє собою кисень або МН групу,

   ЕК. є воднем, і Е» є воднем, -І Хі є фтором, з Хо є воднем, де АЗ визначена у пп. 1 і 2, Ге»! 20 де 7 являє собою кисень або МН групу, 1,2-положення є ненасиченим, с Ку і КБ» являють собою метильні групи, Хі є фтором, Хо є фтором, 29 де А4 визначена у пп. 1 і 2, ГФ) де 7 являє собою кисень або МН групу, 1,2-положення є ненасиченим, іме) В. . 4 | КБ» являють собою метильні групи, Хі є фтором, 60 Хо є фтором, де Аб визначена у пп. 1 і 2, де 7 являє собою кисень або МН групу, 1,2-положення є подвійним вуглець-вуглецевим зв'язком,

   К. є гідроксильною групою, б5

   Ко» є воднем очи ометильною групою (у : або К положенні, більш о й прийнятно, в 9 положенні, Й не Ез є воднем, Хі є воднем, фтором або хлором, Х»о є воднем або фтором, де ланцюжок І такий, як визначено у п. 2, де КУ - К, є воднем, і п дорівнює 1-10.

   6. Сполука та сіль за будь-яким з пп. 1-2, які відрізняються тим, що макролідна субодиниця М структури подана загальною структурою МА, де Ку є воднем, ЕК» є диметиламіногрупою, за умови, що тоді Кз є воднем,

   К. є кладинозою або гідроксильною групою, і стероїдна субодиниця структури І являє собою одну з структур А1 - А4 і Аб, де А1 визначена у пп. 1 і 2, де 7 являє собою кисень або МН групу, Кі являє собою гідроксильну групу, яка може мати вільний водень або додатково алкілована алкільною групою К", що має 1-4 атомів вуглецю, більш прийнятно, метильною групою, с 29 Е» є воднем чи метильною групою, Ге) Хі є воднем або фтором, Хо є воднем, де А2 визначена у пп. 1 і 2, де 7 являє собою кисень або МН групу, і-й

   ЕК. є воднем, (Те) Р» є воднем, Хі є фтором, -- Хо є воднем, - де АЗ визначена у пп. 1 і 2, Зо де 7 являє собою кисень або МН групу, - 1,2-положення є ненасиченим, Ку і КБ» являють собою метильні групи, Хі є фтором, « Хо є фтором, - де А4 визначена у пп. 1 і 2, с де 7 являє собою кисень або МН групу, з» 1,2-положення є ненасиченим, Ку і КБ» являють собою метильні групи, Хі є фтором, Хо є фтором, і де Аб визначена у пп. 1 і 2, -І де 7 являє собою кисень або МН групу, з 1,2-положення є подвійним вуглець-вуглецевим зв'язком,

   К. є гідроксильною групою, Ге»! 250 Ко є воднем очи ометильною о групою у : або а положенні, більш прийнятно, в 9 положенні, її зн ІФ) Ез є воднем, іме) Хі є воднем, фтором або хлором, Х»о є воднем або фтором, 60 де ланцюжок І такий, як визначено у п. 2, де КУ - К, є воднем, і п дорівнює 2-10.

   7. Сполука та сіль за будь-яким з пп. 1-2, які відрізняються тим, що макролідна субодиниця М структури подана загальною структурою М5, де 65 ЕК. є воднем, ЕК» є диметиламіногрупою,

   за умови, що тоді Кз є воднем,

   К. є кладинозою або гідроксильною групою, К5 є метильною групою, і стероїдна субодиниця структури І являє собою одну з структур А1 - А4 і Аб, де А1 визначена у пп. 1 і 2, де 7 являє собою кисень або МН групу, Кі являє собою гідроксильну групу, яка може мати вільний водень або додатково алкілована алкільною групою К", що має 1-4 атомів вуглецю, більш прийнятно метильною групою, 70 Е» є воднем чи метильною групою, Хі є воднем або фтором, Хо є воднем, де А2 визначена у пп. 1 і 2, де 7 являє собою кисень або МН групу,

   ЕК. є воднем, Р» є воднем, Хі є фтором, Хо є воднем, де АЗ визначена у пп. 1 і 2, де 7 являє собою кисень або МН групу, 1,2-положення є ненасиченим, Ку і КБ» являють собою метильні групи, Хі є фтором, Хо є фтором, сч де А4 визначена у пп. 1 і 2, де 7 являє собою кисень або МН групу, і) 1,2-положення є ненасиченим, Ку і КБ» являють собою метильні групи, Хі є фтором, Ге зо Хо є фтором, де Аб визначена у пп. 1 і 2, со де 7 являє собою кисень або МН групу, «- 1,2-положення є подвійним вуглець-вуглецевим зв'язком,

   К. є гідроксильною групою, ї- Ко є воднем очи ометильною о групою у : | або а положенні, більш ча прийнятно, в 9 положенні, « Й сне - с Ез є воднем, з» Хі є воднем, фтором або хлором, Х»о є воднем або фтором, де ланцюжок І такий, як визначено у п. 2, - 45 де КУ - К, є воднем, і п дорівнює 2-10.

   8. Сполука та сіль за будь-яким з пп. 1-2, які відрізняються тим, що макролідна субодиниця М структури -І подана загальною структурою Мб, - де

   ЕК. є воднем, Ге») 20 ЕК» є диметиламіногрупою, Ф за умови, що тоді Кз є воднем,

   К. є кладинозою або гідроксильною групою, К5 є метильною групою, і стероїдна субодиниця структури І являє собою одну з більш прийнятних структур А1 - А4 і Аб, 29 де А1 визначена у пп. 1 і 2, ГФ) де 7 являє собою кисень або МН групу, Кі являє собою гідроксильну групу, яка може мати вільний водень або додатково алкілована алкільною о групою К", що має 1-4 атомів вуглецю, більш прийнятно, метильною групою, Е» є воднем чи метильною групою, бо Хі є воднем або фтором, Хо є воднем, де А2 визначена у пп. 1 і 2, де 7 являє собою кисень або МН групу,

   ЕК. є воднем, бо Р» є воднем,

   Хі є фтором, Хо є воднем, де АЗ визначена у пп. 1 і 2, де 7 являє собою кисень або МН групу, 1,2-положення є ненасиченим, Ку і КБ» являють собою метильні групи, Хі є фтором, Хо є фтором, 70 де А4 визначена у пп. 1 і 2, де 7 являє собою кисень або МН групу, 1,2-положення є ненасиченим, Ку і КБ» являють собою метильні групи, Хі є фтором, Хо є фтором, де Аб визначена у пп. 1 і 2, де 7 являє собою кисень або МН групу, 1,2-положення є подвійним вуглець-вуглецевим зв'язком,

   К. є гідроксильною групою, Ко є воднем очи ометильною о групою у : або а положенні, більш шо д-- Е й прийнятно, в 9 положенні, пе ве з щі 6) Ез є воднем, Хі є воднем, фтором або хлором, Х»о є воднем або фтором, со де ланцюжок І такий, як визначено у п. 2, де КУ - К, є воднем, і п дорівнює 2-10. (Те)

   9. Сполука 1 за будь-яким з пп. 1, 2 і 6, яка характеризується формулою «- Її - її че с МНЕ Ж т се щи Й й й ях де-х я Я ср бери "ЩИЙ дак БЖ. я, Ще; : 25 Же як ем зв оо Ме зей Ка в я ей - що па: сек ге де і г яв!

   Б. Б конс ТІ ВИ г сет ч ; що Ж я й «К ій и ЗЕ: зе В. з отр Ж: ств Кох -щй ше ей домені: МА , / шин В я ще нок з Г ві й ко Щі Ж А-як е ФУ 50 с: М дн ее і: з з ве Ф і-ї

   10. Сполука 2 за будь-яким з пп. 1, 2 і б, яка характеризується формулою іме) 60 б5

   -о в ее Ж щі Бог Ек ї; зе Стих ми не ре (: Кри ІЙ ій екс ня се що Й Бек Ь. ве Х й шій родин 0 ся ж ко а са, Й ви то ок нний у у ь : зни Ше фін аг же вия ще пад зе Й ря ї і ге. с-ще Щ свя Б Б: «к-т ро з пе зи : свв Я Я Я й ла шо тій Я й Ще -х" я 5 ! | наши п ен) тн

   11. Сполука З за будь-яким з пп. 1, 2 і 6, яка характеризується формулою : с з - | о о Ка ин ША "нн (г) яв КИ те Ж дише ГЕ Яенянн з - Ше», ке ШКО 53 ж а " . І з дерева З сн В їй ее й. за - Я А шо й - во 2 з шк що ж ж. Ше ЕТ З ВЕ ст ЕМ Я Жено свв Мо й; Я 0 сей ря т т, За ше Шо -я Рой - й і Й ще а ше Й й Ж ка Мі пе Я Й й єї ЖИ Гм що Я К- Ше сс Й Я а і у й за з веж не У Е я гій Керн как. щі ар: Є з: ВИМИ й і: УА ей ве ШИК он : в ес прі СІНА, Ши в І. де. МОН сіре Р й : з ; гу і; чи й ще СМС, « НЕ якй . бе щі зак А ій . В Й за Б а й . Ой і як ши. о) ї є ціх | ШЕ: ре. я ЯН ЗУ З и й "й

   12. Сполука 4 за будь-яким з пп. 1, 2 і 6, яка характеризується формулою -і ; Ж їх ря я я 4») й Біне а. щі. Е я зар: Її з 5 й не а їй екю ; шо й НБидяке у кеш, в Я х Бер я ук же і ВИС Ше й ря діт Я зойк ї и ее З Я пок З 8 зЕсТИ с я я. ще й Ба т в бо Ше й: Я - Як, с вн В й к ян у ї | ще Кн що ге Б ери поЕй щі Боня й -: Ще КЕ; стела ЕЕ е і: й ся а ЕК З у- се пе й с ЗШ Ге ; ще твій Б. зу І Є Є й. ке ние де ох до Бо р; зи цк: З Ша 00 них їж с В. ке щи е Є 65

   13. Сполука 5 за будь-яким з пп. 1, 2 і 6, яка характеризується формулою 70 о ень НО че Дін гак Ж ми Шо й Ух ву ми, Яра с я ше хи зе КК, Ну й Би чя К Шо Да Ох тей: ях з й же ге і ї Й -к і-й щ ві у, і. ТЕ: ще Га в

   М. ж. жк КЕ "З і а Як щи шо г Я бекон Ко (З рос ЕІ

   14. Сполука 6 за будь-яким з пп. 1, 2 і 6, яка характеризується формулою сч ее с і (Се) они ий : Бе | : ях ші С М соку Яке гм Я "КУ: «й м с ДМ: сна Щеня ех Ой св шо ре Й - днк» 1. я а й Е ів ен ИН КВ кі БЕ аа ого не Зо Щі ие де ва я т: Й На паї РЕЯ й и Ме хай ВД - я як пін Т ва Алі що я век ба: що ша жа Я ние дей «А се. а шо й. їй нас пщо З І кс БАКУ Одеса ших Ж сейіж ИН АЙ Его: Й -'ЯЄЕ Я в) сн сажа й о ВИН: кА Щі ох я й щ с Я й " Маг и я я і й я я си Есе ІЙ о ге Си Еечея ках

   Бе. -і І .

   15. Сполука 7 за будь-яким з пп. 1, 2 і 6, яка характеризується формулою -і - (о) 4) іме) 60 б5 т Ще ке Бест ІК ее в. а Мей Ай зе зн Я гай сте Б рн що М дак З ли ее ка ях . ІЙ хи а - ІС, ; М я У дей я т зони Я | ее роя га | я Що : их З вені в яко я. жа ві вики нт дні ТяЕНИХ ж . г й я о та М ші «І я Ж -к ка я й с МЕ Ессе, ЗЕ Е і. й Е Е ще

   16. Сполука 8 за будь-яким з пп. 1, 2 і 6, яка характеризується формулою с щі | 6) дах « й сб зе ох же г: «МИ ОО 7 ов Ж Я защ АЙ Мр ие ДЯ ще і б. й Я -ья - ав в ш Й Я У. ше й Є М ЩЕ ескрені Я в: па трек сег і; ШЕ де о. у о ше Мет тій Ше й і Ей -к ШБ. кос оте: хе й МУ й; поЕЕ Ж Я ск же а Я Киеве сь парний: З СН: рат я й ч я й те за с: й ще 8 що ее. Й ші с даки о: ще и Ре ХВ : Е в У п » Як її 7 -1 45 17. Сполука 9 за будь-яким з пп. 1, 2 і 6, яка характеризується формулою - Її - Ей че шо «ж пк

   Я. Яд Пе Керн зв оо м Ше ми і ШИ ші АН ні 60 Ще ДИ ре в обода се Ск ще я бо ТИМ А г: «і Є їн нд й Щк с ря ; в !

   18. Сполука 10 за будь-яким з пп. 1, 2 і 6, яка характеризується формулою 9 Бек Й ше аж ос ж са дай хе но дя Бо пн в Я ках . ще жі у се ж : Кк щас Жуля ша и Маст сааЙ що ве Мт НКУ ій тв АК сани " нах, : на ке зажі ща, з 3 ДНО СЯ Геошсея піша Ер ди ОН я 2 Я р ЦІ - я В, Б ан сл сс хв ! ва кн Кс інЕс Ж дн зе : за Ше м , с

   19. Сполука 11 за будь-яким з пп. 1, 2 і 6, яка характеризується формулою г) пах Ї обі " Ге) я - 7 «й (се) зем -йе як т сс с вв те я. га а Я ій я с рису ШК КЖ ке ей Кл «Ве ЕЕ щі МН ж. і с з я й у ово, й с ШЕ - Кін, щ М г

   НЕ. щк ! НН Еш як, й ср. ОК де сей же В: ай пні у о ЩЕ ід ну В. нвйоннй ФУ І лан х ШИЯ в -й ее Є Й рн ще о я ше « зе Ж. З ср: Ов ще ря й Ах снрий п Кий Зах ЕЕ «Он 8 Р си ЩА Ще т не ЗИ ж Вр пон ов нен Б: і в) щ гяе ве ср. ак сиве синя зів й зна Шо - й ен яна. це У х 78 :

   -і . - 20. Сполука 12 за будь-яким з пп. 1, 2 і 6, яка характеризується формулою - (о) 4) іме) 60 б5 в. . й Те пас ниж те ян жк ОБО Женя снхвшо ще Я ех ай от ї ше шт Би Ек Як В 10 свй Се т Й Е як Я ща й ША зт: Я о. у о й Щ поко дж фіни ВЖЕ З щих ний с су Й КТК ані ній 7 їк рас пжх й о її ще и Люшенн, же за Ж Ж пржна ЩЕ ще нн ЧИН най ДЕ на й в о, ДИНИ о кі реа Я її й зак хи шк о се Й де Е с зи ШИ й Ж я ще : Пишні її є х: я у ца хх К.

   21. Сполука 13 за будь-яким з пп. 1, 2 і 6, яка характеризується формулою К с вк зе я (о) Бе о МИ са М Як зей тт и Тих о вдяки М же ГЕ ях ше і оз ск І«о) Шк ся З Сай р й " Ваииюння я я-- Гх - о ВИНИ еВ Аня ОА а як Я Е Ак комоди сей - Ж Ех ша Яр ення а і ря Кук в й Е восстЙ я З зе що ще щі ре сно: а рем ке р ХК хан З | зе кл: й Ж" я де Е С: квійвнсня Ж й ке « Пл и не нини Й 5-7 - «ху се в и В лих не лося я аж Що НК Ганс ЩЕ ОО р. ев ИЙ й Й й Е Ко я я ї З - с: те щк Ж а ши от в Я У Ж Я - т ще

   -і . -1 22. Сполука 14 за будь-яким з пп. 1, 2 і 6, яка характеризується формулою - (о) 4) іме) 60 б5 ї, Ше о ОЙ се С й й М: ИН ша ре Й БЕ ВД ж я щі не Божа Р зване нер: ай че рн цен: ї ї Ко ще й: т х а -о Ко я. В бе ша Есе берез -ї о ши ще скл Еж р их ЧЕ» -й я. «й дей й шен я ВЕТО що шо ЩО Шо й я ання ен ШОН й ще Й Я Ще а - во се що за КЕ М. т ній

   Ї. Й що ій ій я п шій и й ній В : З С й ей : Бін З і | КЕ. Яай--т, вд! у а Р сч щі 6)

   23. Сполука 15 за будь-яким з пп. 1, 2 і 6, яка характеризується формулою Як | о ЕІ «- за Ж й а те ен и щі Що а - й миля І» НИ Шк й п -к лих І: зайлюей Ше Же жянею ЖЕ с те в М Бета щ з й . Ж Е

   Г. "ще Р ту ше Зно її - зн Ко. гелійккс г ай Ба -е Бе щі десни: Ш ойбейняе 0 плащ я ви ЖК я Я ке ще с і х я і й СІ і 4 я же В осв в ий. МЕ ННЙ ї й Ж ге ШЕ Ше пи Ех хі це. о я І (о) , Ф 24. Сполука 16 за будь-яким з пп. 1, 2 і 6, яка характеризується формулою іме) 60 б5

   М Ея у я ре і ни ях Ей у СУ вт я ТО г й шої ши й С хі зай | пуд НО; Я. я що в Ат як й "и тка зв з во яй ду Ягня ж: сн Саня лї я , й й ей си, | | х гл че бе Ще Ге хдни ; зі й Бе сі с т. 6)

   25. Сполука 17 за будь-яким з пп. 1, 2 і 6, яка характеризується формулою т, М : (Се) ри о Шо ді и я м йо ще С Що се ви ой оце ї сплю» І. Бехта ра ЯНдоИМ поет Кв Б. дае» ей ; вне ай їх З я дес віта як ТО ШЕ й Я ш- шу а ч тя Вій ее з ж йон й іден, ї 2ж . сей й 2 Ж шо і сш й ле сей с зай | пуд НО; Я. Б як. Ще зей а в кн, рода я Косенко ся Бен ОК Ск и рий | | | в, А я Же - Е (о) , Ф 26. Сполука 18 за будь-яким з пп. 1, 2 і 6, яка характеризується формулою іме) 60 б5 ек 9 Бе з

   Кк. - шо гоее М Я ІЗ ох зак й рол п ЇЇ. Кк Ех зкетенете г ие с шою у я НІ а й З х А- я -я КА ний дно ге но І. я ле В - ря Е хайсьнени що нік З я: дей Мале в ДЕ: шо. рен КЕ Янів і як З» сл: Й й ху: І | ше «ер с о Мк и в шу в Ж з п: М ан» й ще вк с я й | я Яке й -з Ей шк, дек Я ой ЖЕ. ще й а у. м І

   27. Сполука 19 за будь-яким з пп. 1, 2 і 6, яка характеризується формулою с Шо Ї (Се) Е що. (се) й ешная Ж їж БИ сом 5 ай й ч-

   Ж... ня М : ШИ йо са й ї- лев р ий й - хат еле с ГУ І. ай К. деку ОТ ЕЕ Ше а В «КЕ т. ЖЕЗК АК іс - в Ех й ак ик А т й я. й енер їй З що й й ої я зах, Я зайлюей що КЕ АЖ: денек ШИК сй ст ге. в І ні У яке Й щк ше й - м Шо сно: Й й - ем Кора З те маже Гена 5 : Бе - М суя а | | Е щ й дик я 7 ЗИ 5 з це ж ПИ Бік--Яй о се.

   -І .

   28. Сполука 20 за будь-яким з пп. 1, 2 і 6, яка характеризується формулою - (о) 4) іме) 60 б5 щи- роя Би БА р ьо, 7" ДЯ я Бе деле - й 70 - Шо Й з в. й й БИК | щі й й. й У са вд 4. ай й -й Е й най а. що Я, ча щі С Ж За. охо я ! Мн Ж Кз З щен о НЯ ВЕН Евро на М. ноті БВ Ту як Бен три о: рос я Нк ка Кік Ж ж. зай Я. рі ще с он ВИ сне й о Й й | і В ! с 7295 29,с і - Сполука 21 за будь-яким з пп. 1, 2 і4, яка характеризується формулою Ге) -- Ж ? Шо Я сн НИ ши МИ Несе ян их тей ясій Бе «о в ї ба | к ї- ! Пед МИШННнНН Шя задо ери ге сн ЗЕ. со Бе а Я ес 0-7 о що ТЕ й Ж Ше бала І т щей я ще Бтссх с я. і: т. щ гейш 5 ке - Я БЕ же ій ех с охо вне а НИ о МИ Еш й й - . і то ЕЕ Й г Ж, Шк: пн с ї Теся хана В Б ун, са іс арені и, Й и ке Шк Ісав «я ст жря я ; 4) Т Ї я Ж. ко Ге дей Бий Моне

   0.

   30. Сполука 22 за будь-яким з пп. 1, 2 і 7, яка характеризується формулою б5 х оотннетет Й Й 2 дк Й по пе: й Б ес и ЕНН Й г: ЗДІЙ ет ще НИ й с як ей. п Б й де г: НН Ме Же звіййе зір й її В й р ЕМ Я й Й зе у ПИ б на що ши ще ше ЗИ -вакакух ге ж Б нав й г сні ше Шо ші в ; в: з с Ба є ще ще й | | Е ще беж ри нини у ЖнЕ сч щі й 6)

   31. Сполука 23 за будь-яким з пп. 1, 2 і 7, яка характеризується формулою на неви а йо - кв, 3о р гуру 5 ще й г в о | «В ще. І 7 ще й Є зо ЗИ БЕ пес з тей виш ср Меси йй Я я Ши я ше 8 З Й ї Ме Я Тра тика зайве: й Ж: ЩЕ Ж ай--й я од БТ ва скеля ТИ З в да се Я я ще ке - шк. во Босий (о) 4» 32. Сполука 24 за будь-яким з пп. 1, 2 і 7, яка характеризується формулою іме) 60 б5 за іш сш рай "и: и и ших - Яке С: я щук З с "ще зе сел жк ШЕ Же твоє в зак і пам КУ з кедюдя опа Явно вк: ро е-я щК о в і й Що ще ще й 5 р Ей, й | С ше о ще ях НЕ хе ер Я , М нею й Б я шк ле Г З ре: г В о б з Гостя її 5 і; щої МТК що о с Е (о)

   33. Сполука 25 за будь-яким з пп. 1, 2 і 7, яка характеризується формулою ї стю ИЙ шк Ва (се) Ех що» ие ях " ши: ши - "ШИН. к з сш ШЕ Є ї- х СЯ й й й ї о ; си я НК я діння - Ах й й дО я ні, їй с й ро Ж й г ший о, Кон Ви т 5 Я

   М о. т р! - Кк згпдкютях І І ее, Ж Ж р Ш кі шж о. ча ей Бен не в Бк іній с Й й Міс: к. у зв - пра й й Ж р я сі її У Сеня Б в, с -- що ; шко ж 7 й Б і 8 ке НЕ сети НІ ЩЕ» сот нс ИН й гі нн. і зи 2, пе на шій Ре те м бу 20 и и ще ; ле й: Кв зай -ї сіє Бен 5

   34. Сполука 26 за будь-яким з пп. 1, 2 і 7, яка характеризується формулою іме) 60 б5

   Кн хай й ще аг отя жк: В й Е Зх Е , З й й ТІ Р. С й тн ЩЕ ат ах ЗК сірку пай кра вх -ій ві Я ЕІ суши СО Ук г» А с: КЕ чи Шен перева "Де Т. пл Її й ет Ес яИтсяе ся дян В НИ: В ще в ай я те ИН а. те Бен а. жк пен КЕ ярі. ще як. ди н еЛЯ о умтлувня ст жа Си Ж -Е ЕЕ | но 7 о Бе МН сен МИША се й (Се) Е с . ьо

   35. Сполука 27 за будь-яким з пп. 1, 2 і 7, яка характеризується формулою їч- Ж з г у. шк у | з й. ї же о й би: Й - с я де Їх ей о її Й и смс к шля Б з» Б йй Б. я М й: к с Я ЕЙ А я. а З С Б Ну сі йеці й йе ей - дико і Я - й бкки Я | ак шо т Бен. т М | о - | су їй г ря І саннілвіні с ЩЕ я а із В па АЖ фа я х з м З Ес ВЕ Н" ЗЗнінннй г" г М се ах р ос хі С Ех. Й з й з 4») рн сови сови Й ОМ ще ще сторі я ді З КУ Й ЗЕ ще І У ший щи шк ох ВИ ск Я о о ий: оси хай с: ВИП п В сть ЗБ есе рот во ж. Ж і б5 !

   36. Сполука 28 за будь-яким з пп. 1, 2 і З, яка характеризується формулою

   "-М, ій кн іще ще ДИ Ж Й й ше ше. г Ше І 70 ее ІЙ її шо ОЙ жк в р «А ай й зоже Б осн ИЙ кий ке вх ЗИ ех сеї ЇЯ . до бЗ- ДИ х Ще кох і й КА: тк й ет й «в осн ше «МН 5 я с сов я деко в а КЕ вн о 5 щі са НІ, . ск: Ше й п стен - ви зт зе ТУ . -: ДИНИ з Бан Й «Ех Ж 00 суне й щі й Ши Я Щи соби: псткнся КУ «ВИЙ й | ай | сзовййтя Д ей рев дв Я о

   37. Спосіб одержання сполук загальної структури І, де всі символи і радикали мають значення, наведені у пп. 1 і 2, який відрізняється тим, що сполуки одержують з відповідної стероїдної частини, поданої структурними со формулами А1 - А4 та Аб, де всі радикали та символи мають значення, наведені для субструктур А1 - А4 та Аб, і макролідної проміжної сполуки, поданої структурною формулою М11 (Се) В шк: «- ки її -

   с. шт м І іх е- хи - БАХ я в Я пог На спі лк он ж рр ей Ян зання нний й й Я щ М. Ку "Д : у й ж - ще й т Бе ра Я й с я: са. ща й се . й на Ше. зве: й Е Й Б тя «» - вх о Яги Я ооошосшкооледиої 000 ке яко ЕЕ й КК, ніш Ж ден ти ДН -І її В з В Б, ПЕТ МННМ, Я й; се «Ж Е: ка ЩЕ, ле Во. сі го Ме Кк. Бе Я ча с Ф й ЕЕ й я ак: ЩЕ: 7 Бра: ї х З Бокс ГФ) , М11 кю шляхом з'єднання їх через відповідні ланцюжки, подані структурою І, де для формування амідного зв'язку з карбонових кислот стероїдних субодиниць, поданих формулами Аї7 - А4 і Аб, використовують активацію карбоксидімідом та бензотриазолом (НОВТ) в безводному дихлорметані у присутності основи, такої як 60 триетиламін, при кімнатній температурі у потоці придатного інертного газу.

   38. Спосіб одержання сполук загальної структури І, де всі символи і радикали мають значення, наведені у пп. 1 і 2, який відрізняється тим, що сполуки одержують з відповідної стероїдної частини, поданої структурними формулами А1 - А4 та Аб, де всі радикали та символи мають значення, наведені для субструктур А1 - А4 та Аб, і макролідної проміжної сполуки, поданої структурною формулою М7 б5

   Ка З КИ Ше о А АГА Де І жк й в Древо, і я й о З і. оку ще в ня Гать о Б я Й ща кт а: ех ртна р» а їх т. й о. КО па Й се тщі як Са ЧТ і й Жах є Е ро Еш Й сх ШЕ І т я 5 в ев мя в не М «ай Т з шо: асани ран МИ -- ав. ще но ОЙ а ех МИ ОН «Й НК : м з тех В її Я інно 2 Е -: з З Е: "ву Я Шя зи З й . рання й. ин як Я Й слати 2 З ШИ не п Я ке и "В, Я з, ря : і й г; Ж ж. І о т (Се) ї Я ой ще як Її : "я: ее, за Е ре у зв о М Й шо | | ї- шляхом з'єднання їх через відповідні ланцюжки, подані структурою І, де для формування складноефірного зв'язку з карбонових кислот стероїдних субодиниць, поданих формулами А1 - А4 і Аб, проводять реакцію з КоСОз в безводному диметилформаміді у потоці придатного інертного газу. «

   39. Спосіб одержання сполук загальної структури І, де всі символи і радикали мають значення, наведені у

   40. пп. 1 12, який відрізняється тим, що сполуки одержують з відповідної стероїдної частини, поданої структурними де с формулами А1 - А4 та Аб, де всі радикали та символи мають значення, наведені для субструктур А1 - А4 та Аб, і макролідної проміжної сполуки, поданої структурною формулою МО . и? -і -і - (о) 4) іме) 60 б5

   Ши с не оче - ска со тик: 70 "бр Й ж с КУ їя чи, Й зай Же о с р о. ШИ, Й Ше ИЙ Шо -оой Май ут ж "і р с й З я Е. їз ші ШЕ де. ОНИ ом Я Й псих ЧІ СН ц з вий В й ай то Що я. . Д Ії А С ду Т-

   й. вошощо оон й. кож З ой Е тя ще ЗВ т Я же пдв І ссисті - ВИ йо в й ше й Шішщії жи З тв Я й панни. й Й с й ру ва пи тя о т ; У "З у : ї в 2 х я вай її щ Гай , "В В о х «я НЯ ще й КЕ ся р гі ; шк ТЕ Ф вчи г й є Мо ї- шляхом з'єднання їх через відповідні ланцюжки, подані структурою І, де для формування складноефірного зв'язку з карбонових кислот стероїдних субодиниць, поданих формулами А1 - А4 і Аб, проводять реакцію з КоСОз в безводному диметилформаміді у потоці придатного інертного газу. «

   40. Спосіб одержання сполук загальної структури І, де всі символи і радикали мають значення, наведені у -

   пп. 1 12, який відрізняється тим, що сполуки одержують з відповідної стероїдної частини, поданої структурними с формулами А1 - А4 та Аб, де всі радикали та символи мають значення, наведені для субструктур А1 - А4 та Аб, і "з макролідної проміжної сполуки, поданої структурною формулою М10 п -І -І - (о) 4) іме) 60 б5 з Ек і х ТК Ж ще ШЕ ШЕУ Жов ї Й Я що. і "ЩО 4 й т СЯ жан: й Неси . н 7 у Зй є о "а пух: 706 ІЯ я й пл ди : в ї нт, М а - І рем, Ше з ї Й і пи в х В й хе Но ЩЕ ло ща сей М Бе ее Бе Ї-а ТЕ сл МИ питне сток ній ке Й о: Й іс й: . пря М псів «А. І. Е я р. ще Я р й Е иа рас" Шо си ЗЕД: ща з й. з ян: р зіхлл лу - Що Б тій втсьгіі И ; тат . Ей Би. 6-й а: ж Кс нЕННЙ о м ВН 2-й Шк. д С ко й ж ЗБ гу че ТЕ ШЕ лай Кт, Ще с що: ВО дю і г за о й . "я с т- я Й Я СИН НЯ 29 Ше: пий юонх о сад: те» в ще Бо є -й мій св гія зей 4 НІ й» ц т п- й ЕХ Б нта: 8 Б. ІЙ й й що зе - ох ш й («е) то А ей: з «ій 1 М: Кк. (Со) й че : Е саней Де хр МИША» Я тет: УТ нн ех вро чи ьо ШЕ ей Ще | ї М І - сій вн й Мо шщ с шляхом з'єднання їх через відповідні ланцюжки, подані структурою І, де для формування складноефірного й зв'язку з карбонових кислот стероїдних субодиниць, поданих формулами А1 - А4 і Аб, проводять реакцію з КоСОз «» в безводному диметилформаміді у потоці придатного інертного газу.

   41. Спосіб одержання сполук загальної структури І, де всі символи і радикали мають значення, наведені у

   ПП. 1 12, який відрізняється тим, що сполуки одержують з відповідної стероїдної частини, поданої структурними -І формулами А! - А4 та Аб, де всі радикали та символи мають значення, наведені для субструктур А1 - А4 та Аб, -1 де синтез здійснюють шляхом змішування стероїдної проміжної сполуки А8 і макролідної проміжної сполуки, поданої структурною формулою М12 - (о) 4) іме) 60 б5 ше ДИ К 70 іш р, І зе ДК. Ме я Ще Те Б М ай ія їй зр в. пе «Й нн ЯлялЕоь МВЖХ Її і шк ре й т (я й М в и сть, и я м ще Ес ща є й я що Ж й х «ї ж нН Кк.

   ва. дк Кс ШИ За і Ж Бе и: щ. КО З К. ! о ,М12 в ацетонітрилі при температурі від 20 до 602 у потоці придатного інертного газу.

   42. Спосіб одержання сполук загальної структури І, де всі символи і радикали мають значення, наведені у (Се)

   пп. 1 і2, який відрізняється тим, що сполуки одержують з відповідної стероїдної частини, поданої структурними с формулами А1 - А4 та Аб, де всі радикали та символи мають значення, наведені для субструктур А1 - А4 та Аб, де естерифікаційний синтез здійснюють, використовуючи стероїдну проміжну сполуку А9 --

   Кк. Й (Я у г : о пак і - ЖЕ ж же 0 й ! 2 І; -х ч 7 ЗИ: ни ки Н | "Шк о й. НЕ в) зе: Бе ЩЕ ів Бех и Ше. ге, а Ще й Бк скла ОКХ се Бе г мі Я: -І Що чо т ВО й є - щ Як сх : ж ш ах ди ЖЕ сорт ше з т пт. сом ЗА. ШИ і А ЩА але, ЗВ з з пд сов нн; : (о) 20 за цех ВИ жи Ще ш й і нй са ді 5 НА 5 т, шле З а ке З Ки І ШЕ; з под тая БО не кН Шина У З з й «війн зай й - за я ЗБ: 0000 тк ее ЕІ хо сл Ше 7 а со Ше ше ї Бий ж

   Шк. М с з х (Ф) з Я «Ще іме) й сх ж ве с - ех м дян г ше, ВЕ ік пік У Я" ж р оон зон, -я де и т т й 60 а «ДЛ а -я р. нев Е їйь ря ей 65 Ж,

   і макролід, що має вільну реактивну гідроксильну групу, шани прод уд. у с ді : С « те й Й А п Й ок вх й ня ч щи. Ето ШЕ. . ; Ше.

   уд. . А і за х АН ШЕ осот Й , шляхом змішування їх з півалоїлхлоридом як активатором при кімнатній температурі у присутності основи, такої як триетиламін, у потоці придатного інертного газу.

   43. Застосування сполук за пп. 1 - 36 в медицині та ветеринарії.

   44. Застосування сполук за пп. 1-36 при лікуванні пацієнтів з запальними станами та захворюваннями.

   45. Застосування сполук за пп. 1 - 36 при лікуванні пацієнтів з астмою, алергічними ринітами, назальними сч поліпами, кишковими захворюваннями, такими як хвороба Крона, колітами, виразковими колітами, дерматологічними запаленнями, такими як екзема, псоріаз, алергічний дерматит, нейродерматит, свербіж, о кон'юнктивітами і ревматоїдними артритами.

   46. Застосування сполук за пп. 1-36 при лікуванні та профілактиці запальних станів та захворювань, спричинених надлишковим нерегульованим продукуванням цитокінів і посередників запалення, в якому придатні со зо фармацевтичні препарати можуть вводитись топічно, парентерально або перорально.

   47. Застосування сполук за пп. 1 - Зб як активних речовин у фармацевтичних препаратах для перорального, (Се) ректального, парентерального, підшкірного та інгаляційного введення людям і тваринам. - у і -

   - . и? -і -і - (о) 4) іме) 60 б5