SK9792003A3 - Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improved cellular targeting of anti-inflammatory therapy - Google Patents
Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improved cellular targeting of anti-inflammatory therapy Download PDFInfo
- Publication number
- SK9792003A3 SK9792003A3 SK979-2003A SK9792003A SK9792003A3 SK 9792003 A3 SK9792003 A3 SK 9792003A3 SK 9792003 A SK9792003 A SK 9792003A SK 9792003 A3 SK9792003 A3 SK 9792003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- group
- represented
- compound
- oxygen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 121
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title claims description 35
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims description 18
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 title 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 title 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 title 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 189
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 189
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 129
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 57
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 45
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 42
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 41
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 39
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 39
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 39
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 7
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims description 2
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 claims description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 claims description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 claims description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 claims description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 29
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 101100241859 Mus musculus Oacyl gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 27
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 description 25
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 101100007328 Cocos nucifera COS-1 gene Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCBr WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 2
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 101000926939 Homo sapiens Glucocorticoid receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000008187 negative regulation of interleukin-2 production Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- UMGUNMWNUUADJH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCC(C(O)=O)(C(C(O)=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC UMGUNMWNUUADJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-M 5-bromopentanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCBr WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101001043827 Mus musculus Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000030880 Nose disease Diseases 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000008993 bowel inflammation Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-diethylethanamine Chemical compound ClCCl.CCN(CC)CC PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SGFKGWBZTJDCEU-UHFFFAOYSA-L dipotassium;n,n-dimethylformamide;carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O.CN(C)C=O SGFKGWBZTJDCEU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000551 effect on thymus Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000000897 modulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 150000003429 steroid acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007971 urates Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
ZLÚČENINY, ICH SOLVÁTY A SOLI, SPÔSOB ICH PRÍPRAVY A ICH POUŽITIE
Oblasť techniky
Predmetný vynález sa vzťahuje na nové protizápalové zlúčeniny, ktoré sú reprezentované zlúčeninou podľa všeobecného vzorca 1. k ich soliam a solvátom. na spôsoby ich prípravy a na použitie týchto zlúčenín pri liečbe zápalových ochorení a stavov u ľudí a zvierat.
Doterajší stav techniky
Protizápalové lieky je možné rozdeliť na lieky steroidného a nesteroidného typu. Steroidné protizápalové zlúčeniny sú stále najúčinnejšie pri liečbe zápalových ochorení a stavov ako je astma, chronická obštrukčná pľúcna choroba, zápalové ochorenia nosa ako je alergická rinitída, nosné polypy, ochorenia čriev ako je Crohnova choroba, kolitída, ulcerózna kolitída, dennatologické zápaly ako sú ekzém, psoriáza, alergická dermatitída, neurodermatitída, pruritus. konjuktivitída a reumatoidná artritída. Okrem intenzity a účinnosti vykazujú lieky tohto typu tiež celý rad nežiadúcich účinkov napr. na metabolizmus sacharidov, resorpciu vápnika, sekréciu endogénnych kortikosteroidov a na fyziologické funkcie hypofýzy, kôry' nadobličiek a štítnej žľazy. Hitherto zistil, že steroidy sú vysoko účinné proti zápalovým stavom a procesom preto, že inhibujú množstvo sprostredkovateľov zápalu, avšak ich systemické nežiaduce účinky sú potlačené. Patentové prihlášky WO 94/13 690, WO 94/14 834, WO 92/13 873 a WO 92/13 872 odhaľujú takzvané „mäkké steroidy alebo hydrolyzovateľné kortikosteroidy, ktoré sú určené pre lokálnu aplikáciu na miesto zápalu a ktorých systemický nežiadúci účinok je z dôvodu nestability „mäkkých steroidov v sére, kde sa aktívny steroid veľmi rýchlo hydrolyzuje na inaktívnu formu, potlačený. Ideálny steroid, ktorý pri dlhodobom a neustálom používaní, ktoré je nevyhnutné pri kontrolovaní chorôb ako sú napr. astma alebo Crohnova choroba, nevykazuje nežiaduce účinky, nebol do dnešných čias nájdený a na jeho objavenie a na vývoji steroidov so zlepšeným terapeutickým profilom sa intenzívne pracuje.
Nestcroidné protizápalové lieky, ktoré pracujú pomocou rôznych mechanizmov, pôsobia na konkrétnych sprostredkovateľov zápalu, čím poskytujú liečebný účinok. Steroidné a nestcroidné lieky vykazujú vzhľadom na rôzne mechanizmy pôsobenia a rozdielom v inhibícii konkrétnych sprostredkovateľov zápalu rôzne profily proti zápalových účinkov a sú teda pri konkrétnych stavoch používané alternatívne alebo preferenčne. Nesteroidnc protizápalové lieky však žiaľ nie sú absolútne špecifické a ak sú používané vo vyšších koncentráciách alebo dlhší čas. vykazujú aj nežiaduce účinky. Je známe, že mnoho nestcroidných protizápalových liekov pôsobí ako inhibítory endogénneho enzýmu COX-I. ktorý je veľmi dôležitý pri zachovaní integrity žalúdočnej sliznice. Preto používanie týchto liekov spôsobuje mnohým pacientom poškodenie žalúdočnej sliznice a krvácanie. O niektorých protizápalových zlúčenín (teofylín) je známe, ž.e ich terapeutický index je veľmi nízky, čo limituje ich použitie.
Makrolidové antibiotiká sa hromadia v rôznych bunkách organizmu najmä vo ľagocytoch ako sú mononukleáme bunky periférnej krvnej, peritonálnej a alveolárnej makrofágy a tiež v tekutine, ktorá obklopuje bronchoalveolárny epitel (Glaude R. P. a kol., Antimicrob. Agents Chemother.. 33 1989, 277 až 282; Olsen K. M. a kol., Antimicrob. Agents Chemother., 40 1996, 2 582 až 2 585). Okrem toho sú v literatúre opísané aj pomerne mierne zápalové účinky niektorých makrolidov. Do súčasnosti bol teda opísaný protizápalový účinok erytromy cínových derivátov (J. Antimicrob. Chemother., 41, 1998, 37 až 46, WO 00/42 055) a azitromycínových derivátov (EP 0 283 055). Protizápalový účinok niektorých makrolidov je známy tiež z in vitro a in vivo štúdií u pokusných zvierat ako napr. zimosanom indukovaná peritonitída u myší (J. Antimicrob. Chemother., 30, 1992, 339 až 348) a endotoxínom indukované hromadenie neutrofilov v priedušnici krýs (J. Immunol. 159, 1997, 3 395 až 4 005). Tak isto je známy modulačný účinok makrolidov na cytokíny ako sú interleukín 8 (IL-8) (Am. J. Respir. Crit. Čare. Med. 156, 1997, 266 až 271) alebo interleukín 5 (IL-5) (EP 0 775 489).
Podstata vynálezu
Zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom I sa od známych zlúčenín líši novým mechanizmom pôsobenia, ktorý je charakterizovaný selektívnym hromadením v orgánoch a bunkách, ktoré sú postihnuté vyššie uvedenými zápalovými stavmi a ochoreniami. Toto pôsobenie nových zlúčenín reprezentovaných zlúčeninami predstavovanými všeobecným vzorcom I vychádza z makrolidovej časti M vzhľadom na ich spomínané špecifické ľarmakokinetické vlastnosti. Tieto farmakokinetické vlastnosti umožňujú zlúčeninám, ktoré sú reprezentované zlúčeninou predstavovanou všeobecným vzorcom I, pôsobiť výhradne v mieste zápalu v samotných zápalových bunkách tým, že inhibujú produkciu sprostredkovateľov zápalu. Týmto spôsobom je eliminovaný nežiadúci systemický účinok kortikosteroidov aj nesteroidných protizápalových zlúčenín. Po lokálnej aplikácii sa molekuly rýchlo hromadia v zápalových bunkách, kde pôsobia tak, že inhibujú produkciu cytokínov, chemokínov a iných sprostredkovateľov zápalu a tým zápal potlačujú. Podľa známych údajov a doterajšieho stavu techniky neboli zlúčeniny reprezentovane zlúčeninou všeobecného vzorca 1. ktoré sú predmetom vynálezu, ich farmakologicky prijateľné soli a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny, doteraz opísané. Okrem toho žiadna zo zlúčenín, ktoré sú predmetom vynálezu, nebola opísaná ani ako protizápalová látka ani ako inhibítor hromadenia eozinofilov v zápalových tkanivách.
Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny, ich soli a solváty, ktoré sú reprezentované zlúčeninou podľa všeobecného vzorca I
(I) kde M predstavuje makrolidovú podjednotku poskytujúcu schopnosť hromadiť sa v zápalových bunkách, Λ predstavuje protizápalovú podjednotku, ktorá môže byť steroidná alebo nesteroidná a L predstaxiije reťazec spojujúci M a A, a tiež zlepšený terapeutický účinok týchto zlúčenín pri liečbe zápalových ochorení a stavov.
Konkrétnejšie sa predmetný vynález vzťahuje na zlúčeniny, ich soli a solváty reprezentované zlúčeninou podľa všeobecného vzorca I, kde M predstavuje makrolidovú podjednotku predstavovanú všeobecnými vzorcami II, III, IV, V, VI, VII
(H)
K., je hydroxylovú alebo kladinosylová skupina reprezentovaná štruktúrou
Ri je vodík alebo metylová skupina,
R2 a R3 sú obidva vodíky alebo spolu tvoria väzbu, alebo
R2je aminoskupina reprezentovaná podštruktúrou -NR'R kde R' a R môžu byt nezávisle na sebe vodík alebo ľubovolná alkylová alebo cykloalkylová skupina s I až 6 atómami uhlíka, avšak s podmienkou, že Rj je potom vodík,
Rq a R5 môžu spolu tiež tvoriť karbonylovú skupinu, avšak s tou podmienkou, že R| je metylová skupina;
kde
(III)
Ri je vodík alebo metylová skupina,
R2 a R3 sú obidva vodíky alebo spolu tvoria väzbu, alebo
R2 je aminoskupina reprezentovaná podštruktúrou -NR'R kde R’ a R môžu byt nezávisle na sebe vodík alebo ľubovolná alkylová alebo cykloalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, avšak za podmienky, že R3 je vodík, R4 môže byt ľubovolná alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíku, výhodnejšie metylová skupina;
(IV) kde
Ri je vodík alebo metylová skupina,
R 2 a R, sú obidva vodíky alebo spolu tvoria väzbu, alebo
R2 je aminoskupina reprezentovaná podštruktúrou -NR'R kde R' a R môžu byt nezávisle na sebe vodík alebo ľubovolná alkylová alebo cykloalkylová skupina s I až 6 atómami uhlíku, avšak za podmienky, že R3 je potom vodík, R4 je hydroxylová alebo kladinosylová skupina reprezentovaná štruktúrou
R4 a R$ môžu tiež spolu tvoriť karbonylovú skupinu, avšak za podmienky, že R| je potom metylová skupina;
(V) kde
Ri je vodík alebo metylová skupina,
R2 a R5 sú obidva vodíky alebo spolu tvoria väzbu, alebo
R2 je aminoskupiny reprezentovaná podštruktúrou -NR'R kde R' a R môžu byť nezávisle na sebe vodík alebo ľubovolná alkylová alebo cykloalkylová skupina s I až 6 atómami uhlíka, avšak za podmienky, že Rj je potom vodík,
R4 je hydroxylová alebo kladinosylová skupina reprezentovaná štruktúrou
Ri je vodík alebo metylová skupina,
R.2 a R.3 sú obidva vodíky alebo spolu tvoria väzbu, alebo
R2 je aminoskupina reprezentovaná podštruktúrou -NR'R kde R' a R môžu byť nezávisle na sebe vodík alebo ľubovolná alkylová alebo cykloalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, avšak s podmienkou, že R3 je potom vodík,
Ri je hydroxylová alebo kladinosylová skupina reprezentovaná štruktúrou
R5 môže byť ľubovolná alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodnejšie metylová skupina;
n/11) kde
Rt je vodík alebo acetylová skupina,
R2 a R; sú obidva vodíky alebo spolu tvoria väzbu, alebo
R2 je aminoskupina reprezentovaná podštruktúrou -NR'R kde R' a R môžu byť nezávisle na sebe vodík alebo ľubovolná alkylová alebo cykloalkylová skupina s I až 6 atómami uhlíka, avšak s podmienkou, že R3 je potom vodík
Rije hydroxylová alebo kladinosylová skupina reprezentovaná štruktúrou
OCH3
R5 môže byť ľubovolná alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodnejšie metylová skupina, a A je protizápalová podjednotka predstavovaná všeobecnými vzorcami VIII, IX, X, XI, XII,
XIII kde
(VIII)
Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu, R| je vodík alebo hydroxylová alebo O-acylová alebo
O-alkylová skupina,
R2 reprezentuje vodík alebo melylovú skupinu, ktorá môže byť orientovaná v u- alebo β-pozícii,
Xi je vodík alebo halogén,
X2 je vodík alebo halogén, pričom halogén znamená fluór, chlór alebo bróm,
1,2-pozícia môže predstavovať dvojitú alebo jednoduchú väzbu uhlík-uhlík;
(IX) kde
Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu, R| je vodík aiebo hydroxylová alebo O-acylová alebo O-alkylová skupina,
R2 reprezentuje vodík alebo acylovú skupinu,
Xi je vodík alebo halogén,
X2 je vodík alebo halogén, pričom halogén znamená fluór, chlór alebo bróm;
(X) alebo jej stereoizomérne formy, pričom 1,2-pozícia predstavuje nasýtenú alebo nenasýtenú dvojitú väzbu, kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
Ri je vodík, lineárny alebo vetvený uhľovodíkový reťazec s I až 4 atómami uhlíka,
R2 je vodík, lineárny alebo vetvený uhľovodíkový reťazec s I až 10 atómami uhlíku, avšak s podmienkou, že R, a l<2 nie sú súčasne vodík,
Xi je vodík alebo halogén,
X2 je vodík alebo halogén, pričom halogén znamená fluór, chlór alebo bróm;
(XI) alebo jej stereoizomérne formy, pričom 1.2-pozícia predstavuje nasýtenú alebo nenasýtenú dvojitú väzbu, kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
Ri je vodík, lineárny alebo vetvený uhľovodíkový reťazec s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2 je vodík, lineárni alebo vetvený uhľovodíkový reťazec s 1 až 10 atómami uhlíku, avšak s podmienkou, že R| a R2 nie sú súčasne vodík,
X[ je vodík alebo halogén,
X2 je vodík alebo halogén, pričom halogén znamená fluór, chlór alebo bróm;
CR1R2 (XH) alebo jej stereoizomérne formy, pričom l ,2-pozícia predstavuje nasýtenú alebo nenasýtenú dvojitú väzbu,
Ri je vodík, lineárny alebo vetvený uhľovodíkový reťazec s l až 4 atómami uhlíka,
R2 je vodík, lineárny alebo vetvený uhľovodíkový reťazec s I až 10 atómami uhlíka, avšak s podmienkou, že R| a R2 nie sú súčasne vodík,
Xi je vodík alebo halogén,
X2 jc vodík alebo halogén, pričom halogén znamená fluór, chlór alebo bróm, výhodnejšie fluór;
kde
(XIII)
Zje kyslík alebo NH skupina. R, je vodík alebo hydroxylová skupina s voľným vodíkom alebo hydroxylová skupina alebo O-acylová alebo O-alkylová skupina,
R2 je vodík alebo metylová skupina, ktorá môže byť orientovaná v a- alebo β-pozícii,
R-3 je vodík alebo radikál kyseliny s I až 4 atómami uhlíka,
X, je vodík alebo halogén,
X2 je vodík alebo halogén, pričom halogén znamená fluór, chlór alebo bróm, výhodnejšie fluór,
1,2-pozícia môže predstavovať dvojitú alebo jednoduchú väzbu uhlík-uhlik, a L je reťazec predstavovaný všeobecným vzorcom -CR|R2(CR3R4)nCR5Rí-, kde Rb R2, R3, Rj, Rs, R^ môžu byť vodík, C| až C4 alkylová skupina, arylová skupina, metoxyskupina, halogénová skupina, hydroxylová skupina alebo merkaptoskupina, pričom n je 1 až 10, a jedna alebo viacero -CR3R4- skupín môžu byť substituované kyslíkom, sírou, aromatickým jadrom alebo aminoskupinou ďalej nesúcu vodík alebo C| až C4 alkylovú alebo arylovú skupinu, alebo Rb R2, R3, R,, R5, R^ môžu spolu tiež tvoriť jednu alebo viacero dvojných alebo trojných väzieb v reťazci, Čím príde ku vzniku alkenylu alebo alkynylu, avšak s podmienkou, že aspoň jedna metylénová skupina je umiestnená na konci spojovacej skupiny L.
Reťazec kovalentne spája podjednotky M a A prostredníctvom funkčných skupín ako sú amidy, urcáty, karbamáty, étery, estery alebo cez väzby alkyl-alkyl alebo uhlík-uhlík.
Termíny používané v predmetnom vynáleze sú tu definované, pokiaľ však nie jc stanovené inak.
Alkyl znamená monovalentný alkán (uhľovodík), z ktorého jc odvodený radikál, ktorý môže byť lineárny, vetvený, cyklický alebo kombináciou lineárneho a cyklického uhľovodíku a vetveného a cyklického uhľovodíku.
Medzi výhodnejšie lineárne alebo vetvené alkylové reťazce patrí metylová, etylová, propylová, izopropylová. butylová. sw-butylová a /-butylová skupina. Medzi výhodnejšie cykloalkyly patrí cyklopentylová a cvklohexylová skupina. Alkyl tiež reprezentuje lineárne alebo vetvené alkylové skupín}·, ktoré zahrnujú alebo ktoré sú prerušené cykloalkylovou časťou.
Alkenyl znamená uhľovodíkový radikál, ktorý je lineárny, vetvený, cyklický alebo kombináciou lineárneho a cyklického uhľovodíka a vetveného a cyklického uhľovodíka a obsahuje aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík. Tým je myslená najmä etenylová, propenylová, butenylová a cvklohexenylová skupina. Ako už bolo spomenuté vyššie pri alkyloch, aj alkenyly môžu byť lineárne, vetvené alebo cyklické, kde časť alkenylovej skupiny môže zahrnovať dvojné väzby a tiež môžu byť substituované v prípade, že hovoríme o substituovanej alkenylovej skupine. Alkenyl tiež reprezentuje lineárne aj vetvené alkenylové skupiny , ktoré zahrnujú alebo ktoré sú prerušené cykloalkenylovou časťou.
Alkynyl znamená uhľovodíkový radikál, ktorý’je lineárny alebo vetvený a ktorý zahrnuje aspoň jednu a najviac tri trojné väzby uhlík-uhlík. Týmto sa rozumie najmä etynylová, propynylová a butynylová skupina.
Aryl znamená aromatický kruh ako je fenylová skupina, substituovaná fenylová alebo podobná skupina a tiež kruhy, ktoré sú íúzované ako je naftyl a pod. Aryly zahrnujú aspoň jeden kruh, ktorý má aspoň 6 atómu uhlíka alebo dva kruhy, ktoré majú spolu 10 atómov uhlíka, čím vytvárajú príležitostné dvojné (rezonančné) väzby medzi atómami uhlíka (najmä fenylový a naftylový kruh). Arylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvomi substituentami, ktorými môžu byť halogén (fluór, chlór alebo bróm) a hydroxylová, Ciaž C7 alkylová, C|až C7 alkoxylová alebo aryloxylová skupina, C|až C7 alkyltioskupina, alkylsulfonylová skupina, kyanoskupina alebo aminoskupina.
Ďalší predmet predmetného vynálezu sa vzťahuje na spôsob prípravy zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom I
Tieto zlúčeniny môžu byť pripravené z príslušnej steroidovej časti reprezentovanej steroidmi predstavovaných všeobecnými vzorcami VIII až XIII, pričom všetky radikály a symboly majú rovnaký význam, ako je definovaný pre podštruktúry VIII až XIII a z. makrolidových medziproduktov reprezentovaných makrolidmi predstavovaných všeobecnými vzorcami II až VIII a to tak. že sú spojené prostredníctvom funkčných skupín L. Analogicky je tiež možné pripraviť zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I s nesteroidnými protizápalovými podjednotkami a to prostredníctvom ich voľných funkčných skupín vhodných na vytvorenie väzby.
Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom I môže byť pripravená z karboxylových kyselín steroidných podjednotiek reprezentovaných steroidmi podľa všeobecných vzorcov VIII až XI a XIII, ktoré sú pripravované postupom opísaným v literatúre (Suzuki, T. a kol., Chem Soc., Perkin Trans. 1 1998, 3 831 až 3 836), (McLean, H. M. a kol, J. Pharm. Sci. 1994, 83. 476 až 480), (Little, R. J. a kol, Pharm. Res. 1999,16, 961 až 967), (Kertesz D. J. a kol., J. Org. Chem. 1986, 51, 2315 až 2328), (Bodor N. S. US patent 4 710 495, 1987), kde je na tvorbu amidovej väzby použitá aktivácia karboxydiimidom a benzotriazolom (HOBT) v bezvodnom dichlórmetáne v prítomnosti bázy ako je trietylamín pri laboratórnej teplote pod argónom (Schéma 1)
Schéma 1
R2
dichlórmetán trietylamín
(C N(CH 2)3N =C =m cHtC H3
Y
Ak je väzba makrolidových podjednotiek na steroidné podjednotky uskutočnená pomocou eslerovej väzby, prebieha syntéza cez makrolidový medziprodukt XIV.
Schéma 2
χιν
Esterifikácia makrolidu v pozícii 2' sa môže uskutočniť reakciou s kyselinou substituovanou halogénom v bezvodnom dichlórmetáne v prítomnosti chloridu kyseliny pivalovej, trietylamínu a dimetylaminopyridínu (DMAP), čím dôjde k tvorbe medziproduktu XIV potrebného na spojenie s karboxylovými kyselinami podjednotky A (Schéma 2).
Tento medziprodukt môže ďalej reagovať s karboxylovou funkčnou skupinou podjednotky A v prípade steroidnej podjednotky ako je podjednotka reprezentovaná steroidmi predstavovanými všeobecnými vzorcami VIII až XI a XIII.
Reakcia prebieha v bezvodnom DMF za prítomnosti bázy ako je uhličitan draselný (K2COj) pod argónom. Výsledkom reakcie je vznik draselnej soli kyseliny, ktorá pri reakcii s makrolidovým medziproduktom tvorí zlúčeninu I podľa predmetného vynálezu (Schéma 3).
Schéma 3
OH
XIV
Ak je makrolidovou podjednotkou III (makrolid bez kladinózy v pozícii 3), je tak isto možné uskutočniť spojenie s protizápalovou podjednotkou A pomocou esterovej väzby, kedy je nevyhnutná príprava medziproduktu XV a XVI (Schéma 4).
Schéma 4
XVI
K esterifikácii karboxylovou skupinou podjednotky A prichádza selektívne vzhľadom ku chránenej 2' hydroxylovej skupine makrolidu XVI, ktorá je tak isto reaktívna.
Schéma 5
XVI
K2CO3 DMF
Syntéza zlúčeniny všeobecného vzorca I z makrolidovej podjednotky označenej ako II je uskutočňovaná z medziproduktu, ktorého syntéza je opísaná v Agouridas C., J. Med. Chem. 1998, 41, 4 080 až 4 100, a to spôsobom a použitím činidiel, ktoré sú opísané v publikácii. Zo spomenutého medziproduktu XVII sa reakciou s protizápalovou podjednotkou A nesúcou karboxylovú funkčnú skupinu a za pomoci uhličitanu draselného v bezvodnom DMF pri laboratórnej teplote syntetizuje zlúčenina všeobecného vzorca I (Schéma 6).
Schéma 6
T xvu
Zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom I obsahujúce zlúčeninu IV ako makrolidovú jednotku sú syntetizované spojením modifikovanej protizápalovej jednotky IXX s makrolidom IV, ktorý sa pripraví už spomenutým postupom (Agouridas C., J. Med. Chem. 1998, 41, 4 080 až 4 100). Protizápalový medzíprodukt IXX sa pripraví z kyseliny protizápalovej zlúčeniny a zo zodpovedajúceho chráneného diamínu (Boc-ochrana len z jednej strany) za prítomnosti hydroxybenzotriazolu a EDC vo vhodnom rozpúšťadle, výhodnejšie dichlómietánc alebo DMF. Po získaní príslušného amidu XVIII sa uskutoční odblokovanie koncovej aminoskupiny pomocou TFA v dichlórmetáne pri laboratórnej teplote (Schéma 7).
Schéma 7 •---+ H2N-(CH^n-NH-Boc
OH
/ \
NH-(CH2)n-NH-Boc x vín
NH-(CH2)n-NH2
1XX
Medziprodukt získaný podľa Schémy 7 sa podrobí reakcii v acetonitrile pod dusíkom s makrolidovou podjednotkou XXI, ktorá je aktivovaná karboxydiimidom a obsahuje chránené hydroxylová skupiny na pozíciách 2'4 (Schéma 8).
Schéma 8
Ak je steroidná podjednotka rovnaká ako je to v prípade steroidu podľa všeobecného vzorca XII, kde všetky skupiny a radikály znamenajú to, čo je opísané vo vyššie uvedených definíciách, potom je reakcia, ktorá spojuje steroid a makrolidovú skupinu uskutočnená pomocou esterifikácie medziproduktu XXII získaného podľa literatúry (HU 55 409) a hydroxylovcj skupiny makrolidu (Schéma 9).
Schéma 9
Ďalší predmet predkladaného vynálezu sa vzťahuje na použitie zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom I ako protizápalových činidiel, činidiel proti anaíylaktickému šoku a imunomodulačných činidiel, ktoré sa môžu podľa miesta zápalu podávať rôznymi spôsobmi ako napr. perkutánne, orálne, bukálne, rektálne, parenterálne alebo pomocou inhalácie pre prípad potreby lokálnej aplikácie v dýchacom trakte.
Ďalší predmet predkladaného vynálezu sa vzťahuje na prípravu farmaceutických prípravkov týchto zlúčenín s cieľom dosiahnuť optimálnu biodostupnosť aktívnej zlúčeniny I.
Pre perkutánne podávanie sa môže zlúčenina I pripraviť vo forme masti alebo krému, gélu alebo mlieka. Masti, krémy a gély môžu byť pripravené použitím vody alebo na olejovej báze pri súčasnom pridaní vhodného emulgátora alebo v prípade prípravy gélu gélového činidla.
Príprava je významná najmä pri dýchacích inhaláciách, kedy môže byť zlúčenina I vo forme t lakového aerosólu. Pre všetky formy aerosólových prípravkov sa odporúča zlúčeninu I, ktorá bola predtým už homogenizovaná v laktóze, glukóze, vyšších mastných kyselinách, sodnej soli dioktylsulfojantárovej kyseliny alebo najvýhodnejšie v karboxymetylcelulóze, mikronizovať. Cieľom tohto kroku je dosiahnuť u väčšiny častíc veľkosť 5 pm. Pre inhalačné prípravky sa môže aerosól zmiešať so stlačeným plynom, ktorý' slúži ako aktívna látka vo forme rozprašovača.
Zlúčenina I určená na aplikáciu formou inhalácie môže byt aplikovaná vo forme suchého prášku s mikročasticami.
Zlúčenina môže byť začlenená tiež do prípravku na liečbu Crohnovej choroby, kedy sa môže podávať orálne alebo rektálne. Prípravok pre orálne podávanie musí byť pripravený tak, aby sa umožnila biodostupnosť zlúčeniny v zápalovej časti čreva. To sa môže dosiahnuť rôznymi kombináciami pomaly sa uvoľňujúcich prípravkov. Zlúčenina I môže byť tiež použitá pri liečbe Crohnovej choroby a zápalových ochorení čriev a to vtedy, ak sa zlúčenina aplikuje vo forme klystíru, ktorý obsahuje vhodný prostriedok.
Príslušné preparáty' zlúčenín, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, sa môžu použiť pri prevencii alebo pri liečbe rôznych ochorení a patologických zápalových stavov ku ktorým patrí astma, chronická obštrukčná pľúcna choroba, zápalové ochorenia nosu ako je alergická rinitída, nosné polypy, ochorenie čriev ako je Crohnova choroba, kolitída, zápal čriev, ulcerózna kolitída, dermatologické zápaly ako ekzém, psoriáza, alergická dermatitída, neurodermatitída, pruritus, konjuktivitída a reumatoidná artritída.
Terapeutický účinok zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa zistil v nasledujúcich in vitro a in vivo experimentoch.
Stanovenie väzby na ľudský glukokortikoidový receptor
Gén pre alfa izoformu ľudského glukokortikoidového receptora bol klonovaný pomocou reverznej polymerázovej reťazovej reakcie. Celková RNA bola izolovaná z ľudských lymfocytov periférnej krvi podľa návodu výrobcu (Qiagen), bola prepísaná do cDNA pomocou AMV reverznej transkriptázy (Roche) a gén bol namnožený pomocou špecifických primérov
1) 5 ’ATATGGATCCCTGATGGACTCCAAAGAATCATTAACTCC3'
2) 5’ATATCTCGAGGGCAGTCACTTTTGATGAAACAGAAG3'
Získaný reakčný produkt bol klonovaný do Xhol/BamHI miesta plazmidu Bluescript KS (Stralagene), sa podrobil sek venovania didcoxyfluorescenčným postupom primérmi Ml 3 a
M13rev (Mycrosynth) a potom sa klonoval do Xhol/BamHI miesta pcDNA3.1 hygro(+)plazmidu (Invitrogen). Do doštičky s 12 jamkami (Falcon) sa umiestnilo 1 x 105 buniek COS-1 v DMEM médiu (Life Technologies) s 10% FBS (Biowhitaker). Kultivácia prebiehala pri 37 °C v atmosfére s 5% CO2 do 70% konfluencie. Potom sa médium odobralo a do každej jamky sa pridal 1 pg DNA, 7 μΐ činidla PLUS a 2 μΐ Lipofectaminu (Life Technologies) v 500 μΐ DMEM. Bunky boli inkubované pri teplote 37 °C v atmosfére s 5% CO2 a po 5 hod. sa pridal rovnaký objem 20% FBS/DMEM. Po 24 hod. sa médium celkom vymenilo. 48 hod. po transfekcii sa pridali testované zlúčeniny rôznych koncentrácií a 24 nM [3H] dexamethason (Pharmacia) v DMEM médiu. Bunky sa inkubovali 90 min. pri teplote 37 °C v atmosfére s 5% CO2, potom sa tri razy premyli PBS pufrom (Sigma), ochladili na teplotu 4 °C (pH=7,4) a nakoniec sa lyžovali v TRIS pufre (pH=8,0) (Sigma) s 0,2 % SDS (Sigma). Po pridaní scintilačnej kvapaliny UltimaGold XR (Packard) bola v β-scintilačnom počítacím zariadení Tricarb (Packard) zmeraná zvyšková rádioaktivita. Zlúčeniny 9, 10 a 27 boli schopné súťažiť s rádioaktívnym dexametazonom o väzobné miesto na glukokortikoidovom receptore.
Stanovenie začlenenia steroidov do buniek
CHO a COS-1 bunky boli kultivované v bankách s plochou 75 cm2 v médiu Hamm F 12 (Life Technologies) s 10 % FBS (CHO) alebo v médiu DMEM s 10 % FBS (COS-1) do fáze konfluencie. K bunkám bola pridaná rádioaktívna zlúčenina 10 koncentrácie 1 μΜ s celkovou aktivitou 2 pCi. Inkubácia prebiehala 90 min. pri teplote 37 °C v atmosfére s 5% CO2. Bunkový supematant sa oddelil, bunky sa lyžovali a potom sa zistila rádioaktivita v bunkovom lyzáte aj v supematante. Zlúčenina 10 bola schopná hromadiť sa vo vyššej koncentrácii v bunkách než v supematante.
Stanovenie inhibície proliferácie myšieho hybridómu 13 T-buniek ako výsledku indukcie apoptózy
V doštičke s 96 jamkami sa uskutočnilo trojnásobné riedenie testovaného steroidu v RPMI médiu (Imunološki závod) s 10% PBS. K roztokom zlúčenín sa do každej jamky pridalo 20 000 buniek a inkubácia prebiehala cez noc pri teplote 37 °C a v atmosfére s 5% CO2. Potom sa pridala aktivita [3IÍ] tymidínu (Pharmacia) 1 pCi a inkubácia prebiehala ďalšie 3 hodiny. Potom sa bunky pomocou vývevy cez GF/C filter (Packard) oddelili od supematantu. Do každej jamky sa pridalo 30 μΙ scintilačnej kvapaliny Microscynt O (Packard) a na p-scintilačnom počítacom zariadení (Packard) bola zmeraná zakomponovaná rádioaktivita. Špecifickosť indukcie apoptózy glukokortikoidy sa preukázala antagonizáciou inhibície proliferácie pomocou mifepristonu (Sigma). Zlúčeniny 8, 9, 10 a 27 vykazovali inhibíciu proliferácie bunkového hybridómu 13.
Stanovenie inhibície produkcie interleukínu-2
Na doštičke s 96 jamkami (Nunc) sa do každej jamky nanieslo 15 ng protilátok 2C11 (Pharmingen) a doštička sa uložila cez noc pri teplote 4 °C, aby nastala adsorpcia protilátok v PBS pufre (pH=7,4). PBS sa odstránil, doštička sa premyla RPMI médiom, potom sa do každej jamky pridalo 50 000 buniek a inkubácia prebiehala v médiu s a bez riedenia testovaných zlúčenín. Koncentrácia IL-2 v supematante sa merala pomocou ELISA špecifickej pre myší IL-2 (R&D Systems).
Zlúčeniny 9, 10 a 27 vykazujú inhibíciu produkcie interleukínu-2 indukovanou stimuláciou cez CD3 receptor.
Tabuľka 2
| Zlúčenina | Väzba na glukokortikoidový receptor | Indukcia apoptózy buniek Hl 3 | Inhibícia syntézy IL-2 |
| 5 | NS | - | - |
| 8 | + | + | + |
| 9 | + | + | + |
| 10 | + | + | + |
| 11 | NS | - | - |
| 27 | + | + | |
| dexametazón | + | + | + |
NS - nebolo stanovené
Model opuchli ucha indukovaného kreténovým olejom
Samce krysy Spraque Dawley hmotnosti 200 až 250 g sa náhodne rozdelili do skupín, označili sa a pomocou digitálneho meradla sa im odmerala východzia hrúbka ucha. Kontrolnej skupine sa do ucha aplikovalo 50 μΐ rozpúšťadla (acetón, Kemika). Rovnakým spôsobom sa tiež aplikovala testovaná zlúčenina v dávke 1 mg/ucho alebo štandard (1 mg/ucho dexametazónu. Krka) rozpustený v acetóne. Po tridsiatich minútach sa 20% krotónovým olejom (Sigma) indukoval opuch ucha. Maximálna intenzita zápalu sa dosiahla 5 hod. po aplikácii krotónového oleja. Percento inhibície opuchu ucha sa stanovilo porovnaním uší liečených zvierat a kontrolnej skupiny. Pri tomto modeli bola testovaná zlúčenina 10, ktorá vykazovala podobnú aktivitu ako testovaný štandard.
Model pľúcnej eozinofílie u myší
Samce myší Balb/C hmotnosti 20 až 25 g sa náhodne rozdelili do skupín. Aplikáciou injekcie ovalbumínu (OVA, Sigma) i.p. v deň 0 a potom 14. deň u nich bola vyvolaná senzitivita. Dvadsiaty deň boli myši podrobené provokačnému testu prostredníctvom i.n. aplikácie OVA (pozitívna kontrola alebo testované skupiny) alebo PBS (negatívna kontrola). 48 hod. po i.n. aplikácii OVA pri anestézii sa zvieratám pomocou 1 ml PBS uskutočnil výplach pľúc. Bunky boli separované na cytocentrifúge Cytospin 3 (Shandon). Bunky boli fixované v Diff-Quick (Dade) a na základe počítania aspoň 100 buniek sa stanovilo percento eozinofilov.
Ako štandardné látky pre negatívnu a pozitívnu kontrolu sa použili fluticason a beclometazon.
Zlúčeniny sa podávali denne i.n. alebo i.p. v rôznych dávkach a to 2 dni pred provokačným testom a až po ukončenie testu.
Zlúčeniny 8, 9 a 10 pri porovnaní s pozitívnou kontrolou štatisticky významne (t-test, p<0,05) znižovali počet eozinofilov vo výplachu pľúc.
Vplyv zlúčenín na hmotnosť brzlíka
Samce krysy Sprague Dawley hmotnosti 200 g sa náhodne rozdelili do skupín po 6 zvieratách. Zvieratám v anestézii boli implantované s.c. do chrbta sterilné odvážené guľôčky filtračného papiera. Guľôčky pri kontrolnej skupine boli impregnované acetónom, pokým pri testovaných skupinách boli impregnované buď štandardom (prednisolon, Sigma) alebo testovanou zlúčeninou 10. Po 7 dňoch boli zvieratá uspané a odobral sa im a odvážil brzlík. Systemické účinky sa určili porovnaním hmotnosti brzlíka testovanej a kontrolnej skupiny.
Štandard pri porovnaní s kontrolou štatisticky významne znižoval hmotnosť brzlíka, pričom zlúčenina 10 nemala na hmotnosť brzlíka žiadny vplyv'.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predmetný vynález je doložený nasledovnými príkladmi, ktoré však nie sú v žiadnom smere limitujúce.
Príklad 1 Medziprodukt XX, kde R| reprezentuje kladinosovú skupinu (9-deoxo-9a-aza-9a(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycín A)
Do roztoku 9-deoxo-9a-aza-9a-(p-kyanoetyl)-9a-homoerytromycínu A (3 g; 3,8 mmol) v etanole (100 ml) sa pridalo 500 mg PtO2. Reakcia prebiehala v autokláve 2 dni pri tlaku 40 bar. Potom sa reakčná zmes prefiltrovala a etanol sa odparil na rotačnej odparke. Zvyšok sa prečistil na kolóne silikágelu (eluent: CH3OH:CH2Cl2:NEl4C)H = 50:30:2). Získalo sa 700 mg čistého produktu. MS(ES+): 793 (ΜΙ-Γ)
Medziprodukt XX, kde R» reprezentuje hydroxylovú skupinu
Medziprodukt XX sa pripravil spôsobom opísaným v príklade 1 z 3-dekladinosyI-9-deoxo-9a-aza-9a-(P-kyanoetyl)-9a-homoerytromycínu A (3,5 g; 5,55 mmol). Získalo sa 985 mg produktu. MS(ES+): 635 (MET).
Príklad 2 Medziprodukt XIV, kde R4 reprezentuje kladinosovú skupinu
Do roztoku kyseliny 5-brómValérovej (1,282 g; 7,0 7 mmol) v bezvodnom CH2C12 (10 ml) sa pridal 1 ml (7,23 mmol) trietylamínu, 868 mg (7,10 mmol) 4-dimetylaminopyridínu a 0,940 ml (7,63 mmol) chloridu kyseliny pivalovej. Roztok sa miešal 2 hod. pri laboratórnej teplote pri prietoku argónu a potom sa pridal roztok azitromycínu (2 g; 2,67 mmol) v 10 ml bczvodncho Cl 12CI2. Reakčná zmes sa miešala tri dni pri laboratórnej teplote. Potom sa do reakčnej zmesi pridalo 60 ml nasýteného roztoku NalICOj a vytvorené vrstvy boli separované. Vodná vrstva sa ešte dva razy extrahovala 40 ml CII2CI2. Spojené organické extrakty sa premyli nasýteným roztokom NaCl, vysušené cez K2CO3 a odparené na rotačnej odparke. Získaný olejový produkt sa prečistil na kolóne silikágelu (eluent: CH2C12:CH3OH:NH4OH= 90:9:1,5). Získalo sa 511 mg čistého produktu. MS(ES+): 912 (MET).
Medziprodukty XIV a XVI sa pripravili postupom opísaným v príklade 2.
Medziprodukt XIV. kde Rq reprezentuje hydroxylovú skupinu
Medziprodukt XIV sa pripravil z 3-dekladinosyl-azitromycínu (1 g; 1,71 mmol) a z kyseliny 5-brómvalérovej (929 mg; 5,13 mmol). Získalo sa 400 mg produktu. MS(ES+): 754 (M1T).
Medziprodukt XVI
Medziprodukt XVI sa pripravil z 2'-acetyl-3-dekladinosyl-azitromycínu (1,1 g; 1,70 mmol) a kyseliny 5-brómvalérovej (921 mg; 5,09 mmol). Získalo sa 329 mg produktu. MSíESY 795 (MH).
Príklad 3
Zlúčenina 1
K suspenzii 9a-chlór-6a-fluór-11β, 17a-dihydroxy-16a-metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17Pkarboxylovej kyseliny (100 mg; 0,29 mmol) v bezvodnom CH2C12 (5 ml) chladenej pod argónom na teplotu 0 °C sa pridalo 0,380 ml (2,73 mmol) trietylamínu, 80 mg (0,59 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 230 mg (0,29 mmol) 9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycínu A a 235 mg (1,23 mmol) hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidu. Reakčná zmes sa miešala 24 hod. pri laboratórnej teplote pri prietoku argónu. Potom sa reakčná zmes odparila na rotačnej odparke na menší objem a bola prečistená na kolóne silikágelu (eluent: CHC13:CH3OH:NH4OH = 6:1:0,1). Získalo sa 224 mg bielych kryštálov (Tabuľka 1).
Zlúčeniny 2 až 12 boli pripravené z 9-dcoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycínu A a z príslušných steroidných kyselín spôsobom, ktorý jc opísaný v príklade 3. Zlúčeniny sú uvedené v Tabuľke I .
Zlúčenina 2
Reakciou 9-deoxo-9a-aza-9a-(Y-aminopropyl)-9a-homoerytromycínu A (230 mg;
0.29 mmol) a 11 β.17a-dihydroxyandrosta-1.4-dien-3-on-l7p-karboxylo\ej kyseliny (100 mg;
0.29 mmol) sa získali biele kryštály (285 mg).
Zlúčenina 3
Reakciou 9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycínu A (197 mg; 0.25 mmol) a 1 ip-hydroxy-17a-metoxyandrosta-4-en-3-on-17p-karboxylovej kyseliny (90 mg; 0.25 mmol) sa získali biele kryštály (115 mg).
Zlúčenina 4
Reakciou 9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycínu A (174 mg; 0,22 mmol) a 9a-fluór-l ip-hydroxy-16a-metyl-androsta-l,4-dien-3-on-l 7P-karboxylovej kyseliny (80 mg; 0,22 mmol) sa získali biele kryštály (224 mg).
Zlúčenina 5
Reakciou 9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycínu A (230 mg; 0,29 mmol) a 1 lp-hydroxvandrosta-4-en-3-on-17p-karboxylovej kyseliny (96 mg; 0,29 mmol) sa získali biele kryštály (238 mg).
Zlúčenina 6
Reakciou 9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycínu A (230 mg; 0,29 mmol) a 9a-fluór-l 1 β, 17a-dihydroxyandrosta-l,4-dien-3-on-17p-karboxylovej kyseliny (106 mg; 0,29 mmol) sa získali biele kryštály (225 mg).
Zlúčenina 7
Reakciou 9-dcoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homocrytromycínu A (230 mg;
í),29 mmol) a 6(/.-lluór-l Iβ, 1 7u-dihydroxy-16a-metyl-androsta-1,4-dien-3-on-1 7β-karboxyiovcj kyseliny (110 mg; 0,29 mmol) sa získali biele kryštály (107 mg).
Zlúčenina 8
Reakciou 9-deoxo-9a-aza-9a-(Y-aminopropyl)-9a-homoerytromycínu A (230 mg; 0.29 mmol) a 1 1 β. 17a-dihydroxyandrosta-4-en-3-on-1 7p-karboxy|ovej kyseliny (100 mg; 0.29 mmol) sa získali biele kry stály (75 mg).
Zlúčenina 9
Reakciou 9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycínu A (230 mg; 0.29 mmol) a 6a.9ot-difluór-1ip.l7a-dihydroxy-16a-metylandrosta-l,4-dien-3-on-17p-karboxx lovej kyseliny (115 mg; 0.29 mmol) sa získali biele kryštály (258 mg).
Zlúčenina 10
Reakciou 9-deoxo-9a-aza-9a-(Y-aminopropyl)-9a-homoerytromycínu A (230 mg; 0.29 mmol) a 9a-fluór-l ip,17a-dihydroxy-16a-metylandrosta-l,4-dien-3-on-17p-karboxylovej kyseliny (110 mg: 0.29 mmol) sa získali biele kryštály (224 mg).
Zlúčenina 11
Reakciou 9-deoxo-9a-aza-9a-(Y-aminopropyl)-9a-homoerytromycínu A (197 mg; 0,24 mmol) a 9a-chlór-l lp,17a-dihydroxy-16a-metylandrosta-l,4-dien-3-on-17p-karboxylovej kyseliny (96 mg; 0,24 mmol) sa získali biele kryštály (170 mg).
Zlúčenina 12
Reakciou 9-deoxo-9a-aza-9a-(Y-aminopropyl)-9a-homoerytromycínu A (230 mg; 0,29 mmol) a 17a-hydroxyandrosta-4-en-3,l l-dion-17p-karboxylovej kyseliny (100 mg; 0,29 mmol) sa získali biele kryštály (247 mg).
Príklad 4
Zlúčenina 13
Zmes 6a.9ct-di fluór-1 1 β, 16α, 17u-trihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karboxylová kyselina-16.17-acetonidu (104 mg; 0,24 mmol), diizopropylelylamínu (45 ml, 0,26 mmol), I-hydroxybcn/.otriazolu (65 mg; 0,48 mmol), 9-deoxo-9a-aza-9a-(Y-aminopropyl)-9a-homoerytromycínu A (190 mg; 0,24 mmol) a hydrochloridu 1 -(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etyl-karbodiimidu (1X4 mg; 0,96 mmol) v bezvodnom Í)MI (10 ml) sa ohrievala pod refluxom a pri teplote 100 '(’ sa v argónovej atmosfére miešala. Reakčná zmes sa potom ochladila a odparila na rotačnej odparke. Zvyšok sa prečistil na kolóne silikágelu (eluent: Cl ICI-,.CIbOl 1 :N1 l4OI 1 = 6:1:0,1). Získalo sa 31 mg čistého produktu (Tabuľka 1).
Zlúčenina 14
Zlúčenina 14 bola pripravená spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 4, a to z 6a,9a-ditluór-I 1 β. I6a. I 7a-trihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dicn-17p-karboxylová kyselina -16,17acetonidu (104 mg; 0,24 mmol) a 3-dekladinosyl-9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoetytromycínu A (150 mg: 0.24 mmol). Získalo sa 60 mg produktu (Tabuľka 1).
Príklad 5
Zlúčenina 15
K suspenzii 9a-chlór-6a-fluór-11 β, 17a-dihydroxy-16a-metyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karboxylovej kyseliny (110 mg; 0,27 mmol) v bezvodnom CH2C12 (5 ml) ochladenej na teplotu 0 °C v prietoku argónu sa pridalo 0,348 ml (2,5 mmol) trietylamínu, 73 mg (0,54 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 169 mg (0,27 mmol) 3-dekladinosyl-9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycínu A a 215 mg (1,12 mmol) hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidu. Zmes sa miešala 24 hod. pri laboratórnej teplote, odparila sa na rotačnej odparke na menší objem a potom bola prečistená na kolóne silikágelu (eluent; CHC13:CH3OH:NH4OH = 6; 1:0,1). Získalo sa 235 mg bielych kryštálov (Tabuľka 1).
Zlúčeniny 16 až 19 boli pripravené spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 5 a sú uvedené v Tabuľke 1.
Zlúčenina 16
Reakciou 6a-fluór-11 β, 17a-dihydroxy-l6a-metyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17P-karboxylovcj kyseliny (90 mg; 0,24 mmol) a 3-dekladinosyl-9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycínu Λ (150 mg; 0,24 mmol) sa získali biele kryštály (138 mg).
Zlúčenina 17
Reakciou 6a, 9a-difluór-1 I β, 17a-dihydroxy-16a-melyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17βkarboxylovej kyseliny (94 mg; 0,24 mmol) a 3-dekladinosyl-9-deoxo-9a-aza-9a-(Y-aminopropyl)9a-honiocry(romvcíiiii A (150 mg; 0.24 mmol) sa získali biele kryStály (163 mg).
Zlúčenina 18
Reakciou 1 1 β. 17a-dihydroxvandrosta-4-en-3-on-1 7p-karboxylovej kyseliny (84 mg; 0,24 mmol) a 3-dekladinosyl-9-deoxo-9a-aza-9a-(Y-aminopropyi)-9a-homoerytromycínu A (150 mg; 0.24 mmol) sa získali biele kryštály (112 mg).
Zlúčenina 19
Reakciou 9a-fluór-11 β, 17a-dihydroxy-16a-metyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karboxylovej kyseliny (110 mg; 0.29 mmol) a 3-dekladinosyl-9-deoxo-9a-aza-9a-(y-aminopropyl)-9a-homoerytromycínu A (185 mg; 0.29 mmol) sa získali biele kryštály (155 mg).
Príklad 6
Zlúčenina 20
K suspenzii stereoizomémej kyseliny (20 Ä,S)-HPJ7,20-trihydroxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-21 -karboxylovej kyseliny (200 mg; 0,53 mmol) v bezvodnom CH2C12 (5 ml) pod argónom sa pridalo 0,760 ml trietylamínu, 160 mg (1,2 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 460 mg (0,58 mmol) 9-deoxo-9a-aza-9a-(Y-aminopropyl)-9a-homoerytromycínu A a 470 mg (2,45 mmol) hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidu. Zmes sa miešala 24 hod. pri laboratórnej teplote, potom sa odparila na rotačnej odparke na menší objem a bola prečistená na kolóne silikágelu (eluent: CHC^CFLOFFNHiOH = 6:1:0,1). Získalo sa 405 mg produktu (Tabuľka 1).
Príklad 7
Zlúčenina 21
Do roztoku 9a-fluór-l 13,17a-dihydroxy-16a-metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-^-karboxylovej kyseliny (135 mg; 0,35 mmol) v bezvodnom DMF (3 ml) sa pridal uhličitan draselný (49 mg; 0,35 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C pri prietoku argónu a potom sa pridal roztok 3 I I mg (0.39 mmol) medziproduktu XVI v 4 ml bezvodnom DMF. Zmes sa miešala 5 dní pri laboratórnej teplote a potom sa DMF’ odparil na rotačnej odparke. Zvyšok sa prečistil na kolóne silikágelu (eluent; Cl 1CIj:CI l3OI I:NI I4O11 = 10:1.(), 1). Získalo sa 53 mg Čistého produktu (Tabuľka I).
Príklad 8
Zlúčenina 22
Do roztoku 6a.9a-difluór-11 β, 1 7a-dihvdroxy- 1 6a-metyl-3-oxoandrosla-1.4-dien-17β-karboxylovej kyseliny (100 ing: 0.25 mmol) v bezvodnoni DMF (3 ml) sa pridal uhličitan draselný (35 mg; 0.25 mmol). Reakčná zmes sa miešala teplote 0 °C pri prietoku argónu a potom sa pridal roztok 252 mg (0,28 mmol) medziproduktu XIV, kde R4 predstavuje kladinózu, v 4 ml bezvodného DMF. Zmes sa miešala 2 dni pri laboratórnej teplote, potom sa DMF odparil na rotačnej odparke a zvyšok sa prečistil na kolóne silikágelu (eluent: CHCl.nCHjOHtNHfOH = 12:1:0,1). Získalo sa 42 mg čistého produktu (Tabuľka 1).
Zlúčeniny 23 až 24 sa pripravili spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 8 a sú uvedené v Tabuľke 1.
Zlúčenina 23
Reakciou 9a-fluór-11 β, 17a-dihydroxy- 16a-metyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-1?P-karboxylovej kyseliny (99 mg; 0,26 mmol) a 258 mg (0,31 mmol) medziproduktu XIV, kde R4 reprezentuje kladinózu, sa získali biele kryštály (42 mg).
Zlúčenina 24
Reakciou 9ct-chlór-6a-fluór-11 β, 17u-dihydroxy-16a-metyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karboxylovej kyseliny (81 mg; 0,2 mmol) a 222 mg (0,24 mmol) medziproduktu XIV, kde R, reprezentuje kladinózu, sa získali biele kryštály (54 mg) (Tabuľka 1).
Príklad 9
Zlúčenina 25
Do roztoku 9«-fluór-l 1β, 17a-dihydroxy-l 6a-metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien- 17p-karboxylovej kyseliny (83 mg; 0,22 mmol) v bezvodnom DMF (3 ml) sa pridal uhličitan draselný (30 mg; 0,22 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C pri prietoku argónu a potom sa pridal roztok 182 mg (0,24 mmol) medziproduktu XIV, kde R4 predstavuje hydroxylovú skupinu, v 4 ml bezvodného DMF'. Zmes sa miešala 24 hod. pri laboratórnej teplote, potom sa DM! odparil na rotačnej odparke a zvyšok sa prečistil na kolóne silikágelu (eluent: ( Ί K 1 I I,()l l:NI í ,< >11 K): 1:0,1}. Získalo sa 57 mg čistého produktu.
Zlúčeniny 26 až 27 boli pripravené spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 9 a sú uvedené v
Tabuľke I.
Zlúčenina 26
Reakciou óa-íluór-β. 17a-dihydroxy-16a-metyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karboxylovej kyseliny (85 mg: 0.22 mmol) a 225 mg (0,25 mmol) medziproduktu XIV, kde R4 reprezentuje hydroxylovú skupinu, sa získali biele kryštály (20 mg).
Zlúčenina 27
Reakciou 9a-chlór-6a-fluór-11 β, 17a-d ihy di oxy-16a-metyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karboxylovej kyseliny (100 mg; 0,24 mmol) a 200 mg (0,26 mmol) medziproduktu XIV, kde R4 reprezentuje hydroxylovú skupinu, sa získali biele kryštály (59 mg).
Príklad 10
Zlúčenina 27
Do roztoku 9a-fluór-1 ip,17a-dihydroxy-16a-metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-^-karboxylovej kyseliny (80 mg; 0,21 mmol) v bezvodnom DMF (3 ml) sa pridal uhličitan draselný (30 mg; 0,21 mmol). Reakčná zmes sa miešala 1 hod. pri laboratórnej teplote pri prietoku argónu a potom sa pridal roztok 163 mg (0,23 mmol) 3-O-dekladinosyl-6-O-metyl-3-oxoerytromycín-9-O-(2-brómetyl)oximu v 3 ml bezvodného DMF. Reakčná zmes sa ohrievala pri teplote 100 °C 4 hod. Potom sa ochladila na laboratórnu teplotu a pridalo sa 40 ml roztoku etylacetátu a vody (1:1). Organická vrstva bola oddelená, premytá vodou a vysušená cez bezvodný uhličitan draselný. Zvyšok sa prečistil na kolóne silikágelu použitím systému rozpúšťadiel chloroformanetanokamoniak = 10:1:0,1. Získalo sa 160 mg bielych kryštálov (Tabuľka 1).
Tabuľka I
| Zlúč. | štruktúra | vzorec molekuly | 1.1. (UC) | MH’ (ES4) |
| 1 | -i cvj/h/ Ľ™ y-o -uJLX? v\_oA- - c^_y\ O r | ^6iHioiCIFN3Ol6 | 194-202 | 1187 |
| 2 | >ý ,_ζ^ίΉσ-όΛ- | ^6θΗ·|01^3θ16 | 1121 | |
| 3 | Ä ,_/x ·.’ HO \J-- V»-/ Ľ/>H | θ61 ^105^3θ16 | l | 1137 |
| 4 c | C 6 ΐΗΐ02^^3θ15 | 1137 |
| u 1 1 í | O. | ^xI-oh p\ kcX γχ/ >-o J h '0 | Ii ·· HO-fY \ OH /-O í-Xy -< 7^0 \ \ | θεο^ιο 1N3O16 H l | 1121 1 | ||
| 13 | J fc/ | ! CeaYosFjNjOu | 178 | 1212 | |||
| .*HO'( Z— | 1 | ||||||
| O^NH _/* L | 7 OH /—O | ||||||
| no.. Γ'Ζ'Α'''?'' 1 F -X. , J< | 'ÝYwj f .?>“ Y γ-Ο-°<Υ | ||||||
| O '' 'Y' | ' o | ||||||
| F | |||||||
| 14 | J H | ^55^89^2^^30,4 | - | 1055 | |||
| ✓x | :' HO’ \ }—· | ||||||
| ΟφΝΗ _A L | <.0H /~0 | ||||||
| HCk^ | -4XoXľX°? | ||||||
| ) | Á~_/ Sh oYq | y oh | |||||
| J P -Λ· -<Ύ z | J /r | ||||||
| o''', | 0 | ||||||
| F | |||||||
| 15 | '·* | c53hszcifn3013 | 130-132 | 1086 | |||
| 1 1 | HCL^- | χΧχ | >Q~ \ -.·>σ | ||||
| j | Τ' \.-.< HO--y_ ’” | Λ'οΗ | |||||
| ί 1 | Γ ] a 1 | \ l· | |||||
| i | F | ||||||
| í 16 I | y | ^53^86^^30,3 | 202-204 | 995 | |||
| í 1 | o^ai'íXX^Tĺ, | ho··/ /—* OH /“Ό | |||||
| ( ί | HO^^ | 4Χοη.,Γγοη | V.. o | ||||
| ] | xX | \,- OH | |||||
| 1 i | Xh | \ <K | ’ | ||||
| F | |||||||
| Í17 | sl H | C53H87F2N3O13 | 182 t | 1013 | |||
| 1 | οχΧΧ •u-oh ľ>°H; Ο·Η0Χχ'< | HO-/ )—· OH /—O | |||||
| í | HOyzx ΧγΧζ | - OH | |||||
| OH | i | | | |||||
| F | J | L | j |
| 18 | u N /X /--< HCľ\ ' . r— N j · OH >-O VNH —< \ - o ho^^jToh ľ>W > '0^ | C52Hi6gN30i3 t | 160-161 | 965 i |
| 19 | -.1 bi- ^_y\ '~~j~ —' | CsjHggF^Ou ’ ... J | 260-265 | y y j 1 t < 1 |
| ~ϊό | ^gOÄ' | όβΐΗι03Ν3Ο17 | 11 j 1 | |
| ----- | CjeHgjFN^O ig | 174-175 | 1094 | |
| 21 | — OH . ''rVX 0^-0 . OH/ -3¼¾¼ | |||
| 22 | >Z“^ ·: OH 'ď/Γ' iho^z—^J^oh —*(-j^oh^o2^— | Cs4H104r2N2Ôi8 | 159-160 L | n ΙΩ |
| 23 | >· Λ^ζ ·. OH -*<--14ioH ž— ζ4/-?·· ^<< | C64H105FN2Ô18 | 161-16,8 | 1 L 1V |
| 24 | HCI^ | cx | Z'_.o ,-OH / 1 | tY pv? —N OH,Y HO · | OH d 3 | c64h1O4cifn2o16 » | 91-99 | 1244 t | |||
| /£· | ClT F | ||||||||||
| Q' | |||||||||||
| 25 | ><k | 056^91^2015 | 170 | IUJZ | |||||||
| ^~O Ý | |||||||||||
| r—J z pH · | |||||||||||
| -/ ·./*.. J_^.* | OH | ||||||||||
| _o | /v \ | 1 | |||||||||
| hq | \·ΟΗ | —-w .OHC | |||||||||
| \. ·· 1 | y—\ | ||||||||||
| 'o | |||||||||||
| -T | xzk | F J | HO - | t ΛΓΊ | |||||||
| 26 | 0 | tp /—' : OH.- | CsgHgjFN^015 | 145-151 | IvoZ | ||||||
| r° | ,OH | ||||||||||
| KO | V-OH | -N OH·' | |||||||||
| xŕ-Y | k | X | ''o | ||||||||
| T | ] | HO - | |||||||||
| χχΑ | |||||||||||
| 0 | 1A2X | ||||||||||
| 27 | £ | z | C56H90CIFN2O15 | 130-132 | luoo | ||||||
| >· ( O | |||||||||||
| o \_z | |||||||||||
| Vó b - OH ; | |||||||||||
| cT | z '~7~~\ -N OH<* \--/ O~< | .OH | |||||||||
| na | (« í OH | ||||||||||
| X» | ä | | x | |||||||||
| HO - | |||||||||||
| óx | L | T ŕVYl | |||||||||
| 28 | \ — | M. | C53H83FN2Oi5 | l vv 1 | |||||||
| HO V | |||||||||||
| 3 | 5Ο<Ιζ* | ||||||||||
| 3 s. | |||||||||||
| L «OH | χ. | ζ-ο | 1 | ||||||||
| Á | HO-V0- | x | |||||||||
| CT | \ | 0 |
Claims (2)
1. Zlúčenín)', ich soli a solváty vyznačujúce sa tým, že sú reprezentované zlúčeninou predstavovanou všeobecným vzorcom I pre ktorú je charakteristické to, že M reprezentuje makrolidovú podjednotku, ktorej vlastnosťou je schopnosť hromadiť sa v zápalových bunkách, A reprezentuje protizápalovú podjednotku, ktorá môže byl' steroidná alebo nesteroidná a L reprezentuje reťazec, ktorý spája M a A, a zlepšený terapeutický účinok týchto zlúčenín pri liečbe zápalových ochorení a stavov.
Zlúčeniny, ich soli a solváty vyznačujúce satým, že sú reprezentované zlúčeninou predstavovanou všeobecným vzorcom I ktoré sú charakterizované tým, že M reprezentuje makrolidovú podjednotku podľa všeobecných vzorcov III, IV, V, VI, VII kde
Ri je vodík alebo metylová skupina.
R; a R3 sú obidva sodíky' alebo spolu tvoria väzbu, alebo
Ri je aminoskupina reprezentovaná podštruktúrou -NR'R kde R' a R môžu byť nezávisle na sebe vodík alebo ľubovoľná alkylová alebo cykloalkylová skupina s I až 6 atómami uhlíka, avšak s podmienkou, že R3 je potom vodík.
Rj je hydroxylová alebo kladinosylová skupina reprezentovaná štruktúrou
OH h3
Kt a R.j môžu tiež spolu tvoriť karbonylovú skupinu, avšak s podmienkou, že R] je potom metylová skupina;
ΙΠ kde
Ri je vodík alebo metylová skupina,
R2 je aminoskupina reprezentovaná podštruktúrou -NR'R kde R' a R môžu byť nezávisle na sebe vodík alebo ľubovoľná alkylová alebo cykloalkylová skupina s I až 6 atómami uhlíka, avšak s podmienkou, že R3 je potom vodík, í<4 môže byť ľubovoľná alkylová skupina s I až 4 atómami uhlíka, vý hodnejšie metylová skupina;
IV kde
Ri je vodík alebo metylová skupina,
R2 a R3 sú obidva vodíky alebo spolu tvoria väzbu, alebo
R2 je aminoskupina reprezentovaná podštruktúrou -NR'R kde R' a R môžu byť nezávisle na sebe vodík alebo ľubovoľná alkylová alebo cykloalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, avšak s podmienkou, že R3 je potom vodík,
R4 je hydroxylová alebo kladinosylová skupina reprezentovaná štruktúrou
R4 a R5 môžu tiež spolu tvoriť karbonylovú skupinu, avšak s podmienkou, že Ri je potom kde
Ri je vodík alebo metylová skupina.
R, a R3 sú obidva vodíky alebo spolu tvoria väzbu, alebo
R, je aniinoskupina reprezentovaná podštruktúrou -NR'R kde R' a R môžu byť nezávisle na sebe vodík alebo ľubovoľná alkylová alebo cykloalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, avšak s podmienkou, že R3 je potom vodík.
RJe hydroxylová alebo kladinosylová skupina reprezentovaná štruktúrou kde
Ri je vodík alebo metvlová skupina,
R2 a R3 sú obidva vodíky alebo spolu tvoria väzbu, alebo
R2 je aminoskupina reprezentovaná podštruktúrou -NR'R kde R' a R môžu byť nezávisle na sebe vodík alebo ľubovoľná alkylová alebo cykloalkylová skupina s i až 6 atómami uhlíka, avšak s podmienkou, že R3 je potom vodík,
R, je hydroxylovú alebo kladinosylová skupina reprezentovaná štruktúrou
R5 môže byt' ľubovoľná alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodnejšie metylová skupina;
kde
Ri je vodík alebo acetylová skupina,
R2 a R3 sú obidva vodíky7 alebo spolu tvoria väzbu, alebo
R2 je aminoskupina reprezentovaná podštruktúrou -NR'R kde R' a R môžu byť nezávisle na sebe vodík alebo ľubovoľná alkylová alebo cykloalk) lová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, avšak s podmienkou, že R3 je potom vodík,
R4 je hydroxylová alebo kladinosylová skupina reprezentovaná štruktúrou
R5 môže byť ľubovoľná alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlík, výhodnejšie metylová skupina, a A predstavuje protizápalovú podjednotku predstavovanú všeobecnými vzorcami VIII, IX, X, XI, XII, XIII kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu, R| je vodík alebo hydroxylová alebo Oacylová alebo O-alkylová skupina,
R2 reprezentuje vodík alebo metylovú skupinu, ktorá môže byť orientovaná v a- alebo β-pozícii,
X, je vodík alebo halogén,
X2 je vodík alebo halogén, pričom halogén znamená fluór, chlór alebo bróm,
1,2 pozícia môže byť reprezentovaná dvojitou alebo jednoduchou väzbou uhlík-uhlík;
kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu, R, je vodík alebo hydroxylová alebo O-acylová alebo O-alkylová skupina,
R2 reprezentuje vodík alebo acylovú skupinu,
Xi je vodík alebo halogén,
X2 je vodík alebo halogén, pričom halogén znamená fluór, chlór alebo bróm;
X alebo jej stereoizomérne formy, kde 1,2-pozícia reprezentuje nasýtenú alebo nenasýtenú dvojitú väzbu, pričom Z reprezentuje kyslík alebo NH. skupinu,
R, reprezentuje vodík, lineárny alebo vetvený uhľovodíkový reťazec s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2 reprezentuje vodík, lineárny alebo vetvený uhľovodíkový reťazec s 1 až 10 atómami uhlíka s tým, že R| a R2 nie sú súčasne vodík,
Xi je vodík alebo halogén,
X2 je vodík alebo halogén, pričom halogén znamená fluór, chlór alebo bróm;
alebo jej stereoizomérne formy, kde 1,2-pozícia reprezentuje nasýtenú alebo nenasýtenú dvojitú väzbu, pričom Z reprezentuje kyslík alebo NH. skupinu,
R, reprezentuje vodík, lineárny alebo vetvený uhľovodíkový reťazec s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2 reprezentuje vodík, lineárny alebo vetvený uhľovodíkový reťazec s 1 až 10 atómami uhlíka s tým, že R, a R2 nie sú súčasne vodík,
X, je vodík alebo halogén,
X2 je vodík alebo halogén, pričom halogén znamená fluór, chlór alebo bróm;
alebo jej stereoizomérne formy, kde 1,2-pozícia reprezentuje nasýtenú alebo nenasýtenú dvojitú väzbu
Ri reprezentuje vodík, lineárny alebo vetvený uhľovodíkový reťazec s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2 reprezentuje vodík, lineárny alebo vetvený uhľovodíkový reťazec s 1 až 10 atómami uhlíka s tým, že R( a R2 nie sú súčasne vodík,
Xi je vodík alebo halogén,
X2 je vodík alebo halogén, pričom halogén znamená fluór, chlór alebo bróm;
XIII kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu, R) je vodík alebo hydroxylová skupina s voľným vodíkom alebo hydroxylová skupina alebo O-acylová alebo O-alkylová skupina, R2 reprezentuje vodík alebo metylovú skupinu, ktorá môže byť orientovaná v cl- alebo β-pozícii,
I<3 reprezentuje vodík alebo radikál kyseliny s 1 až 4 atómami uhlíka,
X, je vodík alebo halogén,
X2 je vodík alebo halogén, pričom halogén znamená fluór, chlór alebo bróm;
1.2 pozícia môže reprezentovať dvojitú alebo jednoduchú väzbu uhlík-uhlík.
a L reprezentuje reťazec predstavovaný všeobecným vzorcom
-CR, R2(C’R.,R4)i1CR5R<,-, kde R|. R2. R3. R4. R>. Rft môžu byť vodík. C, až alkylová skupina, arylová skupina, metoxyskupina. halogén, hydroxyskupina alebo merkaptoskupina, pričom n je 1 až 10 a jedna alebo viacero skupín -CR3R1- môžu byť substituované kyslíkom, sírou, aromatickým jadrom alebo aminoskupinou ďalej nesúce vodík alebo C| až C4 alkylovú alebo arylovú skupinu, avšak s podmienkou, že sa aspoň jedna metylénová skupina nachádza na konci pripojenia L skupiny.
3. Zlúčenina a soľ podľa nároku 1 a 2 vyznačujúca sa tým, že je charakterizovaná tým, že makrolidová podjednotka M zo štruktúry I je reprezentovaná všeobecným vzorcom II, kde R( je metylová skupina,
R2 je dimetylamínová skupina, s podmienkou, že R3 je potom vodík,
R4 je kladinóza,
R4 a R5 môžu spolu tvoriť karbonylovú skupinu, a steroidná podjednotka štruktúry I je reprezentovaná jednou zo zlúčenín VIII až XI a
XIII, kde VIII je definovaná v nárokoch 1 a 2.
kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
Ri je hydroxylová skupina, ktorá môže mať voľný vodík alebo je ďalej alkylovaná alkylovou skupinou R' s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodnejšie metylovou skupinou, R2 je vodík alebo metylová skupina,
X, je vodík alebo fluór.
X2 j e vodík.
kde IX je d eľinovaná v nárokoch 1 a 2.
kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu.
R, je vodík.
R2 je vodík.
X, je fluór
X2 j c vodík.
kde X je definovaná v nárokoch 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu.
1,2 pozícia je nenasýtená.
R! a R2 sú metylové skupiny.
Xi je fluór,
X2 je fluór, kde XI je definovaná v nárokoch 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
1,2 pozícia je nenasýtená,
R[ a R2 sú metylové skupiny,
X, je fluór,
X2je fluór, kde XIII je definovaná v nárokoch 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
1,2 pozícia je dvojitá väzba uhlík-uhlík,
R] je hydroxylová skupina,
R2 je vodík alebo metylová skupina v pozícii a- alebo β-, výhodnejšie v a-pozícii, R3 je vodík,
Xi je vodík, fluór alebo chlór,
X2 je vodík alebo fluór.
kde reťazec L je definovaný v nároku 2, kde R| až Rt sú vodík a n je 1 až 10.
4. Zlúčenina a soľ podľa nároku 1 a 2 vyznačujúca sa tým, že je charakterizovaná tým, že makrolidová podjednotka M zo štruktúry I je reprezentovaná všeobecným vzorcom III. kde
R, e vodík.
Rľ je dimetylamínová skupina.
s podmienkou, že R; je polom vodík.
R, je metylová skupina.
a steroidná podjednotka zo štruktúry I je reprezentovaná jednou zo zlúčenín VIII až XI a
XIII, kde VIII je definovaná v nárokoch I a 2, kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
Ri je hydroxylová skupina, ktorá môže mať voľný vodík alebo je ďalej alkylovaná alkylovou skupinou R' s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodnejšie metylovou skupinou,
R2 je vodík alebo metylová skupina,
X, je vodík alebo fluór,
X2j e vodík, kde IX je definovaná v nárokoch 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
R]je vodík,
R2 je vodík,
Xi je fluór,
X2 j e vodík, kde X je definovaná v nárokoch 1 a 2.
kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
1.2- pozícia je nenasýtená.
R[ a R2 sú metvlové skupiny,
Xi je fluór.
X2 je fluór.
kde XI je definovaná v nárokoch 1 a 2.
kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
1.2- pozícia je nenasýtená.
R, a R2 sú mety love skupiny.
X, je lluór.
X2 j e lluór.
kde XIII je definovaná v nárokoch I a 2, kde Z reprezentuje kyslík alebo N11 skupinu,
1,2-pozícia je dvojitá väzba uhlík-uhlík.
R] je hydroxylová skupina,
R2 je vodík alebo metylová skupina v pozícii a- alebo β-, výhodnejšie v ct-pozicii,
R3 je vodík.
Xi je vodík, fluór alebo chlór,
X2 je hydrogén alebo fluór, kde reťazec L je naznačený v nároku 2.
kde R| až Rq sú vodík a n je 1 až 10.
5. Zlúčenina a soľ podľa nároku la 2. vyznačujúca sa tým, že je charakterizovaná tým, že makrolidová podjednotka M štruktúiy I je reprezentovaná všeobecným vzorcom IV, kde Rije vodík,
R2 je dimetylamínová skupina, s podmienkou, že R3 je potom vodík,
Rj a R5 môžu spolu vytvárať karbonylovú skupinu, a steroidná podjednotka štruktúry I je reprezentovaná jednou zo zlúčenín VIII až XI a
XIII, kde VIII je definovaná v nárokoch 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
R! je hydroxylová skupina, ktorá môže mať voľný vodík alebo je ďalej alkylovaná alkylovou skupinou R' s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodnejšie metylovou skupinou.
R2 je vodík alebo metylová skupina,
XI je vodík alebo fluór.
X2 j e vodík.
kde IX je definovaná v nárokoch I a 2.
kde Z reprezentuje kyslík alebo N11 skupinu,
Ri je vodík.
R2 je vodík,
X, je fluór.
X2 je vodík.
kde X je definovaná v nárokoch í a 2.
kde Z reprezentuje kyslík alebo NII skupinu.
1,2-pozíciaje nenasýtená.
Ri a R2 sú metylové skupiny.
X, je fluór,
X2 je fluór, kde XI je definovaná v nárokoch 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
1,2-pozíciaje nenasýtená,
Ri a R2 sú metylové skupiny,
Xi je fluór,
X2 je fluór, kde XIII je definovaná v nárokoch 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
1,2-pozíciaje dvojitá väzba uhlík-uhlík,
R( je hydroxylová skupina,
R2 je vodík alebo metylová skupina v pozícii a- alebo β-, výhodnejšie v ct-pozícii.
R3 je vodík.
X, je vodík, fluór alebo chlór.
X2 je vodík alebo fluór, kde reťazec L je definovaný v nároku 2 kde R| až Rj sú vodík a n je 1 až i 0.
6. Zlúčenina a soľ podľa nároku 1 a 2. vyznačujúca sa t ý m, že je charakterizovaná tým. že makrolidoxá podjednotka M zo štruktúr}' 1 je reprezentovaná všeobecným vzorcom V. kde
Ri je vodík.
R2 je dinietylamínová skupina, s podmienkou. že R3 je potom vodík,
R.( je kladinóza alebo hydroxylová skupina, a steroidná podjednotka štruktúry 1 je reprezentovaná jednou zo zlúčenín VIII až XI a
XIII, kde VIII je definovaná v nárokoch 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
Ri je hydroxylová skupina, ktorá môže mať voľný vodík alebo je ďalej alkylovaná alkylovou skupinou R' s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodnejšie metylovou skupinou,
R, je vodík alebo metylová skupina,
Xi je vodík alebo fluór,
X2 je vodík, kde IX je definovaná v nárokoch 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
R, je vodík,
R2 je vodík,
X] je fluór,
X2 je vodík, kde X je definovaná v nárokoch 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
1,2-pozícia je nenasýtená,
Ri a R> sú met) love skupiny.
Xf je fluór.
X2je fluór, kde XI je definovaná v nárokoch I a 2.
kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
1,2-pozícia je nenasýtená.
R) a R, sú met) love skupiny,
X( je fluór.
X2 je lluór.
kde XIII je definovaná v nárokoch 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík alebo NI I skupinu.
1,2-pozícia je dvojitá väzba uhlík-uhlík.
R i je hydroxylová skupina.
R2 je vodík alebo metylová skupina v pozícii a- alebo β-, výhodnejšie v a-pozícii,
R3 j e vodík.
X Je vodík, fluór alebo chlór,
X2 je vodík alebo fluór, kde reťazec L je definovaný v nároku 2, kde R ] až R4 sú vodík a n je 2 až 10.
7. Zlúčenina a soľ podľa nároku 1 a 2, vyznačujúca sa tým, že je charakterizovaná tým, že makrolidová podjednotka M štruktúr}' I je reprezentovaná všeobecným vzorcom VI, kde
R, je vodík,
R2 je dimetylaminová skupina, s podmienkou, že R3 je potom vodík,
R4 je kladinóza alebo hydroxylová skupina,
R5 je metylová skupina, a steroidná podjednotka štruktúry I je reprezentovaná jednou zo zlúčenín VIII až XI a
XIII, kde VIII je definovaná v nárokoch 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
Ri je hydroxylová skupina, ktorá môže mať voľný vodík alebo je ďalej alkylovaná alkylovou skupinou R' s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodnejšie metylovou skupinou.
R2 je vodík alebo metylová skupina,
X) je vodík alebo fluór.
X2 je vodík.
kde IX je definovaná v nárokoch 1 a 2.
kde Z reprezentuje kyslík alebo NI 1 skupinu.
Ri je vodík.
R2 je vodík.
X i je fluór.
X 2 je vodík.
kde X je definovaná v nárokoch I a 2.
kde 7 reprezentuje kyslík alebo NH skupinu.
1 ,2-pozicia je nenasýtená.
Ri a R2 j sú metylové skupiny.
Xi je fluór.
X2 je fluór.
kde XI je definovaná v nárokoch 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
1 ,2-pozícia je nenasýtená,
R, a R2 j sú metylové skupiny,
X, je fluór,
X2 je fluór, kde A6 je definovaná v nárokoch 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
1,2-pozícia je dvojitá väzba uhlík-uhlík,
Ri je hydroxylová skupina,
R2 je vodík alebo metylová skupina v pozícii a- alebo β-, výhodnejšie v a-pozícii,
Rs je vodík,
Xi je vodík, fluór alebo chlór,
X2 je vodík alebo fluór, kde reťazec L je definovaný v nároku 2, kde R| až R4 sú vodík a n je 2 až 10.
8. Zlúčenina a soľ podľa nároku 1 a 2 vyznačujúca sa tým, že je charakterizovaná tým, že niakrolidová podjednotka M štruktúry I je reprezentovaná všeobecným vzorcom VII, kde
R,je vodík.
I<2 je diinetylaininová skupina.
s podmienkou, že Rj je potom vodík.
R4 je kladinóza alebo hydroxylová skupina.
R5 je metylová skupina.
a steroidná podjednotka štruktúry 1 je reprezentovaná jednou z výhodných zlúčenín VIII až XI a XIII, kde VIII je definovaná v nárokoch 1 a 2.
kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
Ri je hydroxylová skupina, ktorá môže mať voľný vodík alebo je ďalej alkylovaná alkylovou skupinou R' s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodnejšie metylovou skupinou,
R2 je vodík alebo metylová skupina.
X] je vodík alebo fluór,
X2j e vodík, kde IX je definovaná v nárokoch 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
Ri je vodík,
R2 je vodík,
Xi je fluór,
X2je vodík, kde X je definovaná v nárokoch 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
1,2-pozícia je nenasýtená,
Ri a R2 j sú metylové skupiny,
Xi je fluór,
X2je fluór, kde XI je definovaná v nárokoch 1 a 2.
kde Z reprezentuje kyslík alebo N'l 1 skupinu.
I ,2-pozícia je nenasýtená.
Ri a R2 j sú metylové skupiny.
Xi je fluór,
X2 je fluór.
kde XIII je definovaná v nárokoch 1 a 2, kde Z reprezentuje kyslík alebo NH skupinu,
1,2 pozícia je dvojitá väzba uhlík-uhlík.
R, je hydroxylová skupina
R2 je vodík alebo metylová skupina v pozícii a- alebo β-, výhodnejšie v a-pozícii, R3je vodík,
Xi je vodík, fluór alebo chlór,
X2 je hydrogén alebo fluór, kde reťazec L je definovaný v nároku 2 kde R| až R) sú vodík a n je 2 až 10.
9. Zlúčenina 1 podľa nárokov 1,2 a 6 vyznačujúca sa tým, že je charakterizovaná vzorcom
10. Zlúčenina 2 podľa nárokov 1,2 a 6 vyznačujúca sa tým, že je charakterizovaná vzorcom o
Zlúčenina 3 podľa nárokov 1, 2 a 6 v y z n a č u j ú c a sal ý m. že je charakterizovaná vzorcom
12.
vyznačujúca
Zlúčenina 4 podľa nárokov' 1, 2 a 6 sa tým, že je charakterizovaná vzorcom
13. Zlúčenina 5 podľa nárokov
2a6 vyznačujúca sa tým, že je charakterizovaná vzorcom
14.
Zlúčenina 6 podľa nárokov 1, 2 a 6 vyznačujúca sa t ý m. že je charakterizovaná vzorcom o
I 5. Zlúčenina 7 podľa nárokov 1, 2 a 6 vyznačujúca sa tým. že je c h a rak t e r i z o v a n á v zo rc o m
16.
Zlúčenina 8 podľa nárokov
2a6 vyznačujúca sa tým, že je charakterizovaná vzorcom
17. Zlúčenina 9 podľa nárokov 1, 2 a 6 vyznačujúca sa tým, že je charakterizovaná vzorcom
18. Zlúčenina 10 podľa nárokov 1, 2 a 6 vyznačujúca sa tým, že je charakterizovaná vzorcom o
19.
Zlúčenina I 1 podľa nárokov I,2a6 vyznačujúca sa tým. že je
20.
21.
22.
charakterizovaná vzorcom
Zlúčenina 12 podľa nárokov l,2a6 vyznačujúca charakterizovaná vzorcom
Zlúčenina 13 podľa nárokov 1, 2 a 6 vyznačujúca charakterizovaná vzorcom
Zlúčenina 14 podľa nárokov
2a6 vyznačujúca charakterizovaná vzorcom sa t v m, že je sa tým, že je sa t ý m, že je
23. Zlúčenina 15 podľa nároku nárokov 1. 2 a 6 v y z n a č u j ú c a sa ty m. žc charakterizovaná vzorcom
24. Zlúčenina 16 podľa nárokov 1, 2 a 6 v y z n a č u j ú c a sa tým, že je charakterizovaná vzorcom
25.
Zlúčenina 17 podľa nárokov 1. 2 a 6 vyznačujúca sa tým, že je charakterizovaná vzorcom
26.
Zlúčenina 1 8 podľa nárokov l,2a6 vyznačujúca sa tým, že je charakterizovaná vzorcom
Zlúčenina 1 9 podľa nárokov 1. 2 a 6 vyznačuj ú c a s a t v m. že je charakterizovaná vzorcom
28.
Zlúčenina 20 podľa nároku 1. 2a6 vyznačuj úca sa t ý m, že je charakterizovaná vzorcom
29.
Zlúčenina 21 podľa nárokov 1, 2 a 4 vyznačujúca sa tým, že je charakterizovaná vzorcom
30. Zlúčenina 22 podľa nárokox 1, 2 a 7 vyznačujúca sa t ý m, že je charakterizovaná vzorcom
31. Zlúčenina 23 podľa nárokov 1.2 a 7 v y z n a č u j ú c a sa t ý m. že je charakterizovaná vzorcom
32. Zlúčenina 24 podľa nárokov 1, 2 a 7 vyznačujúca sa tým, že je charakterizovaná vzorcom
33. Zlúčenina 25 podľa nárokov 1,2 a 7 vyznačujúca sa tým, že je charakterizovaná vzorcom
34. Zlúčenina 26 podľa nárokov 1, 2 a 7 vyznačujúca sa tým, že je charakterizovaná vzorcom
P
35. Zlúčenina 27 podľa nárokov I. 2 a 7 vyznačujúca sa t ý m, že je
36. Zlúčenina 24 podľa nárokov 1. 2 a 7 v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že je charakterizovaná vzorcom
37. Spôsob prípravy zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom I vyznačujúci sa tým, že všetky symboly a radikály majú taký význam, ako je definovaný v nárokoch 1 a 2 a ktorý je charakterizovaný tým, že zlúčeniny sa môžu pripraviť z príslušnej steroidnej časti reprezentovanej štruktúrami VIII až XI a XIII, kde všetky radikály a symboly majú rovnaký význam ako je definovaný pre podštruktúry VIII až XI a XIII a z makrolidového medziproduktu reprezentovaného štruktúrou XX a to ich spojením prostredníctvom reťazcov reprezentovaných štruktúrou L, kde je na vytvorenie amidovej väzby z karboxylových kyselín steroidných podjednotiek naznačených pomocou vzorcov VIII až XI a XII použitá aktivácia karboxydiimidom a benzotriazolom (HOBT) v bezvodnom dichlórmetáne v prítomnosti bázy ako je trietylamín pri laboratórnej teplote pod prietokom vhodného inertného plynu.
38. Spôsob prípravy zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom I vyznačujúci sa t ý m, že všetky symboly a radikály majú taký význam, ako je definovaný v nárokoch I a 2 a ktorý je charakterizovaný tým, že zlúčeniny môžu byť pripravené z príslušnej steroidnej časti reprezentovanej štruktúrami VIII až XI a XIII, kde všetky radikály a symboly majú rovnaký význam ako je definovaný pre podštruktúry VIII až XI a XIII a z makrolidového medziproduktu reprezentovaného štruktúrou XIV a to ich spojením prostredníctvom reťazcov reprezentovaných štruktúrou L. kde je na vytvorenie esterovej väzby z karboxylových kyselín steroidných podjednotiek naznačených pomocou vzorcov
VIII až XI a XIII použitá reakcia s K2CO3 v bezvodnom di metyl formám ide pri prietoku vhodného inertného plynu.
39. Spôsob prípravy zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom I vyznačujúci sa t ý m, že všetky symboly a radikály majú taký význam, ako je definovaný v nárokoch 1 a 2 a ktorý je charakterizovaný tým, že zlúčeniny môžu byť pripravené z príslušnej steroidnej časti reprezentovanej štruktúrami VIII až XI a XIII, pričom všetky radikály a symboly majú rovnaký význam ako je definovaný pre podštruktúry VIII až XI a XIII a z makrolidového medziproduktu reprezentovaného štruktúrou XVI a to ich spojením prostredníctvom reťazcov reprezentovaných štruktúrou L, kde je na vytvorenie esterovej väzby z karboxylových kyselín steroidných podjednotiek naznačených pomocou vzorcov VIII až XI a XIII použitá reakcia s K2CO3 v bezvodnom dimetylformamide pri prietoku vhodného inertného plynu.
40. Spôsob prípravy zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom I vyznačujúci sa t ý m. že všetky symboly a radikály majú taký význam, ako je definovaný v nárokoch 1 a 2 a ktorý je charakterizovaný tým, že zlúčeniny môžu byť pripravené z príslušnej steroidnej časti reprezentovanej štruktúrami VIII až XI a XIII, pričom všetky radikály a symboly majú rovnaký význam ako je definovaný pre podštruktúry VIII až XI a XIII a z makrolidového medziproduktu reprezentovaného štruktúrou XVII a to ich spojením prostredníctvom reťazcov reprezentovaných štruktúrou L, kde je na vytvorenie esterovej väzby z karboxylových kyselín steroidných podjednotiek naznačených pomocou vzorcov VIII až XI a XIII použitá reakcia s K2CO3 v bezvodnom dimetylformamide pri prietoku vhodného inertného plynu.
41. Spôsob prípravy zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom I vyznačujúci s a t ý m. že všetky symboly a radikály majú taký význam, ako je definovaný v nárokoch 1 a 2 a ktorý je charakterizox aný tým, že zlúčeniny môžu byť pripravene z príslušnej steroidnej časti reprezentovanej štruktúrami VIII až XI a XIII, pričom všetky radikály a symboly majú rovnaký xýznam ako je definovaný pre podštruktúry VIII až XI a XIII, pričom syntéza je uskutočnená lak. že sa zmieša steroidný medziprodukt IXX a makrolidový medziprodukt reprezentovaný štruktúrou XXI v acetonitrile pri teplote od 20 do 60 °C pri prietoku \ hodného inertného plynu.
42. Spôsob prípravy zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom I vyznačujúci sa t ý m. že všetky symboly a radikály majú taký význam, ako je definovaný v nárokoch 1 a 2 a ktorý' je charakterizovaný tým, že zlúčeniny môžu byť pripravené z príslušnej steroidnej časti reprezentovanej štruktúrami VIII až XI a XIII, pričom všetky radikály a symboly majú rovnaký význam ako je definovaný pre podštruktúry VIII až XI a XIII, pričom esterifikácia sa uskutočňuje pomocou steroidného medziproduktu XXII a makrolidu s voľnou reaktívnou hydroxylovou skupinou a ich zmiešaním s chloridom kyseliny pivalovej ako aktivátorom pri laboratórnej teplote v prítomnosti bázy ako je trietylamín a pri prietoku vhodného inertného plynu.
43. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 36 v humánnej alebo veterinárnej medicíne.
44. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 36 v terapii u pacientov so zápalovými stavmi a ochoreniami.
45. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 36 v terapii u pacientov s astmou, alergickou rinitídou. nosnými polypmi, ochoreniami čriev ako je Crohnova choroba, kolitídou. ulceróznou kolitídou, dermatologickými zápalmi ako je ekzém, psoriáza, alergická dermatitída, neurodermatitída. pruritus, konjuktivitida a reumatoidná artritída.
46. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 36 pri liečbe a prevencii zápalových stavov a ochorení, ktoré sú indukované nadmernou neregulovanou produkciou cytokínov a sprostredkovateľov zápalu, kedy sa môžu vhodné farmaceutické prostriedky podávať lokálne, parenterálne alebo orálne.
47. Použitie zlúčenín podľa nárokov I až 36 ako aktívnych látok vo farmaceutických prostriedkoch určených pre orálnu, rektálnu, parenterálnu, perkutánnu a inhalačnú aplikáciu u ľudí a zvierat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR20010018A HRP20010018A2 (en) | 2001-01-09 | 2001-01-09 | Novel anti-inflammatory compounds |
| PCT/HR2002/000001 WO2002055531A1 (en) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improved cellular targeting of anti-inflammatory therapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9792003A3 true SK9792003A3 (en) | 2004-01-08 |
Family
ID=10947235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK979-2003A SK9792003A3 (en) | 2001-01-09 | 2002-01-03 | Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improved cellular targeting of anti-inflammatory therapy |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7446097B2 (sk) |
| EP (1) | EP1351973B1 (sk) |
| JP (1) | JP4474101B2 (sk) |
| CN (1) | CN1269836C (sk) |
| AR (1) | AR035727A1 (sk) |
| AT (1) | ATE462713T1 (sk) |
| BG (1) | BG108073A (sk) |
| BR (1) | BR0206347A (sk) |
| CA (1) | CA2434009C (sk) |
| CZ (1) | CZ20031825A3 (sk) |
| DE (1) | DE60235794D1 (sk) |
| EA (1) | EA007061B1 (sk) |
| EE (1) | EE05333B1 (sk) |
| ES (1) | ES2342364T3 (sk) |
| GE (1) | GEP20053607B (sk) |
| HR (1) | HRP20010018A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0500180A3 (sk) |
| IL (1) | IL156673A0 (sk) |
| PL (1) | PL207636B1 (sk) |
| RS (1) | RS51308B (sk) |
| SK (1) | SK9792003A3 (sk) |
| UA (1) | UA77166C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002055531A1 (sk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002109169A (ja) * | 2000-09-29 | 2002-04-12 | Hitachi Ltd | 作業支援方法並びにシステム及び作業支援方法を記録した記録媒体 |
| AU2003219770B2 (en) * | 2002-02-15 | 2008-10-09 | Merckle Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| EP1482957A4 (en) | 2002-02-15 | 2006-07-19 | Merckle Gmbh | ANTIBIOTIC CONJUGATES |
| WO2003070173A2 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| PL375162A1 (en) * | 2002-07-08 | 2005-11-28 | Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. | Novel compounds, compositions as carriers for steroid/non-steroid anti-inflammatory, antineoplastic and antiviral active molecules |
| US7091187B2 (en) * | 2002-07-08 | 2006-08-15 | Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. | Compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions |
| RU2342398C2 (ru) * | 2002-07-08 | 2008-12-27 | Глаксосмитклайн Истраживацки Центар Загреб Д.О.О. | Новые нестероидные противовоспалительные вещества, составы и способы их применения |
| HRP20030324A2 (en) * | 2003-04-24 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Compounds of antiinflammatory effect |
| WO2005030227A1 (en) | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES |
| JP4737495B2 (ja) * | 2004-01-14 | 2011-08-03 | 塩野義製薬株式会社 | エリスロマイシン誘導体 |
| US20060183696A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-08-17 | Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. | Use of immune cell specific conjugates for treatment of inflammatory diseases of gastrointestinal tract |
| JP2008509899A (ja) * | 2004-08-12 | 2008-04-03 | グラクソスミスクライン・イストラジヴァッキ・センタル・ザグレブ・ドルズバ・ゼー・オメイェノ・オドゴヴォルノスティオ | 胃腸管の炎症性疾患治療用の細胞特異的コンジュゲートの使用 |
| US7402568B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-07-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic 9a-azalide derivatives |
| DE602005018672D1 (de) | 2004-10-27 | 2010-02-11 | Glaxosmithkline Zagreb | Konjugate mit entzündungshemmender aktivität |
| US7271155B2 (en) | 2005-01-07 | 2007-09-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9A, 11-2C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US20080249034A1 (en) * | 2005-03-21 | 2008-10-09 | Zambon S.P.A. | Use of Macrolides for Treating Intestinal Inflammation |
| WO2011116312A1 (en) * | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid macrolide derivatives and their uses |
| CN105073119A (zh) * | 2013-01-23 | 2015-11-18 | 司菲埃拉制药私人有限公司 | 用于线粒体生物发生和与线粒体功能障碍或耗竭相关的疾病的新颖11β-羟基类固醇化合物 |
| ES2829831T3 (es) | 2014-07-23 | 2021-06-02 | Sphaera Pharma Private Ltd | Compuestos 11.beta-hidroxisteroides-4-aza, composiciones y usos de los mismos |
| GB201520419D0 (en) * | 2015-11-19 | 2016-01-06 | Epi Endo Pharmaceuticals Ehf | Compounds |
| WO2023248010A2 (en) * | 2022-06-23 | 2023-12-28 | Synovo Gmbh | Targeted modulators of jak3 for treatment of inflammatory and autoimmune diseases |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4710495A (en) | 1980-07-10 | 1987-12-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| HU198913B (en) | 1987-09-03 | 1989-12-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for producing 10-dihydro-10-deoxo-11-aza-erythronolide a-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| JPH01163124A (ja) * | 1987-12-21 | 1989-06-27 | Yamayuu Seikatsushiya:Kk | 外用鎮痛消炎消腫消膿剤 |
| SE9100342D0 (sv) | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroid esters |
| SE9100341D0 (sv) | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroids |
| GB9225923D0 (en) | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
| AU672669B2 (en) | 1992-12-24 | 1996-10-10 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | New steroids |
| CA2196879A1 (en) | 1994-08-12 | 1996-02-22 | Akihiko Hoshino | Interleukin-5 production inhibitor |
| EP0775489A4 (en) | 1994-08-12 | 1998-05-06 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | INTERLEUKIN-5 PRODUCTION INHIBITOR |
| DE19542949A1 (de) | 1995-11-17 | 1997-07-17 | Hilti Ag | Bolzen zum Eintreiben in harte Aufnahmewerkstoffe |
| DE69715621T2 (de) * | 1996-04-26 | 2003-05-22 | Massachusetts Institute Of Technology, Cambridge | Drei hybriden screening test |
| FR2776927B1 (fr) * | 1998-04-07 | 2002-07-05 | Univ Paris Curie | Compositions pour la vectorisation de molecules |
| AU4549999A (en) * | 1998-06-08 | 1999-12-30 | Advanced Medicine, Inc. | Novel polyene macrolide compounds and uses |
| WO1999063929A2 (en) * | 1998-06-08 | 1999-12-16 | Advanced Medicine, Inc. | Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein |
| IT1306205B1 (it) | 1999-01-15 | 2001-05-30 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| AU2003219770B2 (en) | 2002-02-15 | 2008-10-09 | Merckle Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
-
2001
- 2001-01-09 HR HR20010018A patent/HRP20010018A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-03 WO PCT/HR2002/000001 patent/WO2002055531A1/en not_active Ceased
- 2002-01-03 HU HU0500180A patent/HUP0500180A3/hu unknown
- 2002-01-03 IL IL15667302A patent/IL156673A0/xx unknown
- 2002-01-03 RS YUP-552/03A patent/RS51308B/sr unknown
- 2002-01-03 GE GE5260A patent/GEP20053607B/en unknown
- 2002-01-03 CZ CZ20031825A patent/CZ20031825A3/cs unknown
- 2002-01-03 AT AT02729470T patent/ATE462713T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-01-03 DE DE60235794T patent/DE60235794D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-03 PL PL363478A patent/PL207636B1/pl unknown
- 2002-01-03 EA EA200300781A patent/EA007061B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-03 ES ES02729470T patent/ES2342364T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-03 EP EP02729470A patent/EP1351973B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-03 CN CNB02804715XA patent/CN1269836C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-03 US US10/250,934 patent/US7446097B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-03 CA CA002434009A patent/CA2434009C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-03 BR BR0206347-6A patent/BR0206347A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-01-03 SK SK979-2003A patent/SK9792003A3/sk unknown
- 2002-01-03 EE EEP200300293A patent/EE05333B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-03 JP JP2002556599A patent/JP4474101B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-08 AR ARP020100040A patent/AR035727A1/es active IP Right Grant
- 2002-03-01 UA UA2003076135A patent/UA77166C2/uk unknown
-
2003
- 2003-08-07 BG BG108073A patent/BG108073A/bg unknown
-
2008
- 2008-09-16 US US12/211,213 patent/US7928078B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7928078B2 (en) | Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improved cellular targeting of anti-inflammatory therapy | |
| US7091187B2 (en) | Compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions | |
| EP1551865B1 (en) | Hybrid molecules of macrolides with steroidal/non-steroidal anti-inflammatory molecules | |
| EP2892910B1 (en) | Glycyrrhetinic acid derivatives with anti-inflammatory activity | |
| CZ302513B6 (cs) | Steroid, farmaceutická kompozice tento steroid obsahující, zpusob prípravy tohoto steroidu a meziprodukty pro tento zpusob | |
| NO20130898L (no) | Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet | |
| AU2008227246B2 (en) | Fatty acid esters of glucocorticoids as anti-inflammatory and anti-cancer agents | |
| JP2008532927A (ja) | 抗炎症マクロライド接合体 | |
| JP2014091677A (ja) | キチナーゼ阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |