UA60318C2

UA60318C2 - Пілюля, яка має ядро, покрите протигрибковим агентом і полімером, та спосіб її виготовлення

Info

Publication number: UA60318C2
Application number: UA99042468A
Authority: UA
Inventors: Роджер Петрус Джеребем Вандекруйс; Конде Валентайн Флорент Віктор де; Пол Маріє Віктор Гіліс; Джозеф Пітерс
Original assignee: Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date: 1997-03-26
Filing date: 1998-03-18
Publication date: 2003-10-15
Also published as: JP3608800B2; AU734248B2; SI0969821T1; DE69815316D1; ES2201485T3; NZ335364A; RU2218153C2; SK54499A3; CA2269501A1; BR9806174A; HK1022840A1; DK0969821T3; CZ139899A3; CN1244796A; OA11162A; BG103356A; NO992114L; BG64434B1; PL190566B1; CY2384B1

Abstract

Даний винахід стосується пілюль, що містять цукрові кульки 250-355 мкм (45-60 меш), покриті оболонкою з водорозчинного полімеру і протигрибкового агента і герметичним покривним шаром, фармацевтичних дозованих форм, які містять вказані пілюлі, і способу їх виготовлення.

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових маленьких пілюль ітраконазолу, процесу виготовлення вказаних пілюль, та 2 дозованих форм для перорального споживання, які містять в собі терапевтичне ефективну кількість вказаних пілюль, при тому що дозована форма, яка містить разову дозу, може бути призначена один раз на добу пацієнту, що страждає на грибкову інфекцію.

Розроблення ефективної фармацевтичної протигрибкової композиції, яка містить такі протигрибкові сполуки, як ітраканазол, значно ускладнюється тим, що вказана протигрибкова сполука дуже погано розчинюється у воді. 70 Розчинність та біодоступність вказаної сполуки підвищується шляхом її поєднання із циклодекстринами або їх похідними, як це описано в патенті УМО-85/02767 і О5Б-4,764,604.

В патенті МУО-94/05263, що був опублікований 17 березня 1994, описані пілюлі, які мають ядра з цукру 600-710ММ (25-30 мет), що покриті протигрибковою сполукою, частіше ітраконазолом (або саперконазолом) і полімером, зокрема гідроксипропілметілделюлозою. Покриті герметичним покриттям ядра стають гранулами. 12 Гранули поміщені в капсули, які пристосовані для перорального прийому. Ітраконазол легко вивілняється з поверхні покритих оболонкою гранул, що сприяє підвищенню біодоступності ітроканазолу (або саперконазолу) порівняно з іншими відомими пероральними дозованими формами ітраконазолу.

Технологія виготовлення покритих оболонкою пілюль, що є описаною в патенті МУО-94/05263, потребує спеціальної методики та спеціального обладнання в умовах спеціалізованого фабричного виробництва. Дійсно, гранули, що описані в прототипі, виготовлені за відповідною складною методикою, яка потребує численної кількості маніпуляційних етапів. По-перше, лікарський розчин виготовляється шляхом розчинення у прийнятному розчиннику відповідної кількості протигрибкового агенту та гідрофільного полімеру, бажано гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ). Прийнятна розчинна система є сумішшю метиленхлориду та спирту. У вказаній суміші принаймні 5095 ваги повинен становити метиленхлорид, що виступає як розчинник для лікарської с речовини. Оскільки гідроксипропілметилцелюлоза не може бути повністю розчинена у метиленхлориді, до суміші (3 повинен бути доданий спирт у кількості, що становить, принаймні, 1095 ваги. В подальшому цукрові кульки (25-30 меш) покривають шаром препарату у грануляторі з рідинною підложкою, що має в своєму дні пульверізатор.

Необхідно з обережністю контролювати не тільки об'єм, що розпиляється, але й температурний режим в грануляторі з рідинною підложкою, який також є дуже важливим. Отже, цей процес потребує ретельного со контролю, який має сприяти отриманню високоякісної продукції, що може бути репродукована. Однак, хоча ця «- технологія є адекватною, вона залишається частковою, оскільки певна кількість залишкових органічних розчинників, таких як метиленхлорид, метанол або етанол, залишається присутньою в покривному шарі. З о метою вилучення будь-яких розчинників, які можуть залишатися в продукті, що є проміжним в процесіотримання (сз3 лікарського покривного шару, необхідно застосувати етап екстра-висушування. В подальшому наносять плівку для покриття. о

Наступне ствердження, що міститься в патенті М/О-94/05263, стосується того, що розмір ядер є важливим. З одного боку, якщо ядра надто великі - вони мають недостатню поверхню, доступну для нанесення лікарського покривного шару, що призводить до більш товстого шару. Це ускладнює проблеми виробничого процесу, які «ф пов'язані з інтенсивною процедурою висушування, що необхідна для зменшення рівню залишкових розчинників в З покривному шарі. Жорсткі умови висушування можуть мати побічний ефект - вивільнення препарату з пілюлі і, с відповідно, повинні бути максимально контрольовані під час виробничого процесу. З іншого боку, маленькі ядра з» мають більшу загальну поверхню, доступну для покриття, внаслідок чого покривний шар тонший.

Відповідно, подальше зниження інтенсивності етапу висушування може бути використане для зниження рівню залишкових розчинників. Ядра, які були дуже маленькими, наприклад 500 - бО0Омкм (30 - 35 меш), однак, 49 мали недолік - вони виявили значну тенденцію до агломерації під час процедури покриття. Отже, був зроблений б висновок, що розмір ядер 600 - 710мкм (25 -30 меш) виявив себе як оптимальний, при застосуванні ядер саме ав | цього розміру не відбувалося ані агломерації, ані зростання інтенсивності етапу висушування, яка б могла негативно вплинути на процес виробництва. о Приблизно 46бОмг пілюль, що дорівнює приблизно 10Омг ітраконазолу, були поміщені в капсули з твердого -к 70 желатину (розмір 0), і дві такі капсули призначалися для прийому один раз на добу пацієнтам, що страждали на грибкову інфекцію. Загальна вага препарату, що споживалася протягом доби, таким чином, становила 2х(460 со 97) я 1010мг. Капсули продаються в багатьох країнах під торговою маркою "Зрогапох тм". Для досягнення бажаного протигрибкового ефекту необхідно, на жаль, приймати дві капсули наприкінці їжі. Більш бажано було б мати таку фармацевтичну дозовану форму, одна одиниця якої містила б необхідну добову дозу активного інгредієнту, замість двох таких одиниць.

ГФ) Ітраканазол або т ()-цис-4-(4-(4-І4-(2-(2,4-дихлорфеніл)-2-(1Н-1,2,4-тріазол-1-ил-метил)-1,3-диоксолан-4-іл|метокси|феніл|)|-1-п іперазіл|феніл/|-2,4-дигідро-2-(1-метилпропіл)-З3Н-1,2,4,-тріазол-3-он є протигрибковою сполукою широкого спектру дії, що призначена для перорального, парентерального та місцевого застосування, яка описана в 60 патенті О05-4,267,179. Дифтористий аналог цієї сполуки саперканазол або (т)-цис-4- 4-І4-І(4-(2-(2,4-дифторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-тріазол-1-іл-метил)-1,3-диоксолан-4-ил|метокси|феніл|-1-піперазіл|фе ніл-2,4-дигідро-2-(1-метиилпропіл)-ЗН-1,2,4,-тріазол-3-он має підвищену активність проти Авзрегоійив взрр. і описується в патенті О5-4,916,134. Як Ітраканазол, так і саперканазол є сумішшю чотирьох діастереоізомерів, процес виготовлення та використання цих сполук описується в патенті МУ/О-93/19061: діастереоізомери бо ітраканазолу і саперканазолу визначені як (2-2 о,4о (КУ), (2К-І(2оа4о (5, 0 125-(2о4о (5,

(25-(2о4о (КІ). Термін "ітраконазол", який використовується тут і надалі, широко інтерпретується і охоплює вільно-основні форми та фармацевтично прийнятні солі ітраконазолу або одного з його стереоізомерів, або суміш двох чи трьох таких стереоізомерів. Бажаною сполукою ітраконказолу є (х5)-цис-форма вільно-основної форми. Кислотні форми можуть бути отримані внаслідок реакції між основними формами та відповідними кислотами. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, а саме: гідрохлористу або гідробромисту кислоту, сірчану кислоту, азотисту кислоту і тому подібне; або органічні кислоти таки як, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, 2-гідроксипропанова, 2-оксопропанова, етандіонова, пропандіонова, бутандіонова, (2)-бутендіонова, (Е)-бутендіонова, 2-гідроксибутандіонова, 70 2,3-дигідроксибутандіонова, 2-гідрокси-1,2,3-пропантрікарбоксилова, метансульфонова, етансульфонова, бензенульфонова, 4-метил бензенульфонова, циклогексансульфамова, 2-гідроксибензойна, 4-аміно-2-гідроксибензойна та тому подібні кислоти.

Можна відзначити, що терапевтичне ефективна концентрація ітраконазолу в плазмі легко підтримується протягом принаймні 24 годин, оскільки його період напіввиведення значно вищий. Необхідною умовою е те, щоб 7/5 ітраконазол досяг плазми. Всмоктування розчиненого ітраконазолу зі шлунку не є суттєвою проблемою. Таким чином, не має необхідності у дозованій формі ітраконазолу повільного вивільнення, оскільки форми негайного вивільнення задовольнятимуть необхідним умовам. Іншими словами, головна проблема у застосуванні терапевтичне ефективної кількості ітраконазолу в першу чергу стосується впевненості - чи залишається необхідна концентрація ітраконазолу в розчині достатньо довго для того, щоб забезпечити його постачання у

Коло кровообігу і щоб не відбувалося перетворення ітраконазолу в форми з поганою біодоступністю, зокрема в кристалічний ітраконазол (який, наприклад, утворюється, коли осаджується у водному середовищі).

Несподівано було виявлено, що гранули, значно менших розмірів ніж ті, що описані в патенті УХО-94/05263 і з кращою біодоступністю, можуть бути вироблені конвенційним способом. У цих нових гранул розмір ядра значно менший, ніж у тих, що були виготовлені в прототипі, і тепер загальний об'єм 200мг ітраконазолу може бути с поміщений в одну, а не в дві капсули. Додамо, що загальна вага медикаменту, що вживається за добу менша за 1010мг. о

Даний винахід пропонує фармацевтичну композицію ітроканазолу (або саперконазолу) та водно-розчинного полімеру, яка може бути призначена пацієнту, що страждає від грибкової інфекції, у єдиній дозованій формі раз на добу. Дозована форма містить терапевтично ефективну кількість нових гранул, як це буде описано нижче. Ге)

Зокрема даний винахід стосується пілюль, що містять: а) центральне закруглене або сферичне ядро б) покриваючу плівку з водорозчинного полімеру та протигрибковий агент і в) поверхневий покривний шар полімеру (77 і відрізняються тим, що ядро має діаметр приблизно від 250 до б0Омкм (30-6бОмеш), бажано від 250 до 500мкм со (35-6бмеш), більш бажано приблизно від 250 до 425мкм (40-60 меш) і оптимально - приблизно від 250 до З55мМкм (45-вОмеш). о

Пілюлі, гранули або ядра з розмірами, що вказані, можуть бути отримані шляхом просіювання крізь Ге) номінальні стандартні тестові сита, як це описано в СКС Напарсок, 641 еда, раде Е-114. Номінальні стандартні сита відрізняються стандартними значеннями ширини меш-вічок (цим), СІМ 4188 (мм), АТМ Е 11-70(МО), Туеге (меш) або В5 410 (меш). Згідно з даним описом та формулою винаходу, розміри часток відповідають ширині « меш-вічок в мкм і відповідають номеру Сита в стандарті АТМ Е 11-70.

Матеріали, що можуть бути використані як ядра в пілюлях, згідно з даним винаходом, різноманітні, при - с умові, що вказані матеріали є фармацевтично прийнятними і мають відповідні розміри (приблизно 45-60 меш) та и міцність. Прикладами таких матеріалів є полімери, такі як пластичні смоли; неорганічні речовини, такі як ,» кремнезем, скло, гідроксиапатит, солі (натрію або кальцію хлорид, кальцію або магнію карбонат) і тощо; органічні речовини, такі як активоване вугілля, кислоти (лимонна, фумарова, тартарова, аскорбінова тощо) і вуглеводи та їх похідні. Зокрема прийнятними матеріалами можуть бути вуглеводи, такі як цукри, олігоцукриди,

Ге) поліцукриди та їх похідні, наприклад, глюкоза, рамноза, лактоза, галактоза, сукроза, манітол, сорбітол, о декстрин, мальтодекстрин, целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, натрій карбоксиметіл целюлоза, крохмалі (кукурудза, рис, картопля, пшениця, тапіока) і тому подібні вуглеводи. (95) Зокрема бажано, щоб матеріали, які можуть бути використані як ядра для пілюль у цьому винаході, були -л 20 представлені цукровими сферами з показником дисперсності 45-60 меш (О5Р 22/МЕ ХМІЇ, р. 1989), які складаються з 62, 590-91,5950 (вага по вазі) сукрози, залишок яких становить крохмаль і, можливо, також,

ІЧ е) декстрини, які є фармацевтично інертними або нейтральними речовинами. Відповідно ці ядра також відомі як нейтральні пілюлі.

Пілюлі, що можуть бути отримані з цукрових ядер з показником дисперсності 45-60 меш, складаються приблизно (відсоткове співвідношення ваги компонентів до загальної ваги пілюлі): а) від 10 до 25905 матеріалу о ядер; Б) від 39 до 6095 водорозчинного полімеру; с) від 26 до 4095 протигрибкового агенту; та 4) від 4 до 7 95 герметизувального покривного полімеру. ко Водорозчинний полімер в пілюлі, згідно з даним винаходом, є полімером, що має приблизно в'язкість від 1 до 100мПа " с, коли його розчиняють в 2956 водяному розчині при 207С розчину. Наприклад, водорозчинний бо полімер може бути обраний з групи, що охоплює:

Алкілцелюлози, наприклад, метілцелюлоза - Гідроксиалкілцелюлози, наприклад, гідроксиметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксибутилцелюлоза - Гідроксиалкіл-алкілцелюлози, такі як гідроксиетил-метилцелюлоза та гідроксипропіл-метилцелюлоза 65 - Карбоксиалкілцелюлози, наприклад, карбоксиметилцелюлоза - Алкільовані металеві солі карбоксиалкілцелюлоз, наприклад, натрію карбоксиметілцелюлоза,

- Карбоксиалкіл-алкілцелюлози, наприклад, карбоксиметилетилцелюлоза - Ефіри карбоксиалкіалкілцделюлози - Крохмалі - Пектини, наприклад, натрію карбоксиметиламілопектин - Деривати хітину, такі як хітосан - Поліцукрозиди, наприклад, альгінова кислота, алкільовані метали та солі амонію, каррагенани, галактоманани, траганат, агар-агар, гумі арабіка, гуарова гума та ксантанова гума, - Поліакрилові кислоти та їх солі 70 - Поліметакрилові кислоти та їх солі, сополімери метакрилату - Полівініловий спирт - Полівінілпіралідон, сополімери полівінілпіралідону, що містять вініл-ацетат - Оксиди поліалкілену, наприклад, поліетилену оксид, поліпропілену оксид, тасополімери етилн- та пропілен оксидів.

Полімери, що не були згадані, але які фармацевтично прийнятні і мають відповідні фізико-хімічні властивості, що були визначені вище, можуть бути прийнятними для виготовлення часток, згідно з даним винаходом.

Лікарський покривний шар включає водорозчинний полімер, такий як гідроксипропілметилцелюлоза (Меїйосеї!Ф, РПпагтасоаїФ), метакрилат (Ецагадії ЕФ), гідрокси пропіл целюлоза (Кіисе|Ф) або полівідон. Бажаній водорозчинний полімер - гідроксипропілметилцелюлоза або ГПМЦ. Вказаний ГПМЦ містить достатню кількість гідроксипропілових та метоксильних груп, що робить його водорозчинним. ГПМЦ, що має ступінь метоксилювання від приблизно 0,8 до приблизно 2,5, а молярне заміщення гідроксипропілу становить від 0,05 до 3,0, є водорозчинним. Ступінь заміщення метоксильних груп відповідає середньому числу груп ефіру метилу, що присутні в дегідратованій глюкозній ланці молекули целюлози. Молярне заміщення гідроксипропілу відповідає (сх

Середньому числу молей оксиду пропілену, які реагують з кожною дегідратованою глюкозною ланкою молекули целюлози. Гідроксипропілметилцелюлоза відома в Сполучених Штатах під назвою гіпромелози (див. Магіпааїе, і)

Тпе Ехіга Ріагтасороєїа, 297 ейййіоп, раде 1435). Бажано, щоб гідроксипропілметилцелюлоза була низької в'язкості, тобто приблизно 5мПа"с. Використовується, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза 2910 5мПа"с. З чотирьох чисел номеру "2910" перші два визначають приблизний процентний вміст метоксильних груп, а третє (со зо та четверте - процентний вміст гідроксипропілових груп. 5мПа"с - параметр, що вказує на приблизну в'язкість 290 водного розчину при 2070. --

До прийнятних для використання у даному винаході ГПМЦ належать такі, що мають в'язкість від 1 до со 100мПаг"с, зокрема від З до 15мПа"с, бажано - 5мПа"с, найкращим для використання у даному винаході типом

ГПМЦ, з тих що мають в'язкість 5мПа"с, є комерційне доступний ГПМЦ 2910 5мПа"с. о

Бажаними протигрибковими агентами, що використовуються як ліки у вказаному лікарському шарі, є Ге) ліпофільні протигрибкові азоли, зокрема ітраконазол. Оптимальне розчинення можна отримати, коли субстанція препарату надана у вигляді твердої дісперсії або у розчиненому стані що може бути підтверджено диференційним скануванням. «

Співвідношення ваги окремих компонентів до загальної ваги препарату: для полімеру таке співвідношення лежить у проміжку значень від 1:1 до 1:12, бажано від 1:1 до 1:5. У випадку з ітроканазоллом (ГГТМЦ 2910 БР. Ой с а.) вказане співвідношення може знаходитись у проміжку приблизно від 1:1 до 1:2, оптимально - 1:1,5 (або 2:3) ц співвідношення ваги ітроканазолу до ваги інших водорозчинних полімерів може бути визначено спеціалістом "» завдяки прямому експерименту. Нижня межа визначається певними практичними міркуваннями. Дійсно, у терапевтично-ефективній кількості ітроканазолу, що застосовується (від 5Омг до З0Омг, бажано 200мг на добу), нижня межа співвідношення залежить від максимальної кількості суміші, що може бути поміщена в одну

Ге») дозовану форму розміру, що може бути використаний в практиці. Коли відносна кількість водорозчинних полімерів дуже висока, абсолютна кількість суміші, необхідна для досягнення терапевтичного рівня буде надто о високою, для того щоб бути поміщеною в одну капсулу або таблетку. Капсули, наприклад, мають максимальний о об'єм приблизно 0,95мл (розмір 00), а пілюлі розраховані на максимум 7095 (вага по об'єму), що відповідає вазі цу в 0,665г. Відповідно, нижня межа кількості ітраконазолу у відношенні до гідроксипропілметилцелюлози становить приблизно 1:12 (5Омг ітраконазолу ї- бО0Омг водорозчинного полімеру). (Че З іншого боку, якщо співвідношення дуже високе, то це значить, що кількість ітраконазолу є відносно високою у порівнянні з кількістю водорозчинного полімеру, що може обумовити ризик недостатнього розчинення їтраконазолу у водорозчинному полімері і, таким чином, не буде досягнута необхідна біодоступність. Верхня межа співвідношення 1:1 обумовлена тим, що, як було відзначено, при перевищенні вказаного співвідношення їтраконазол не повністю розчинявся в ГПОМЦ. Треба взяти до уваги, що верхню межу співвідношення 1:1 о можливо не оцінювати для, зокрема, водорозчинних полімерів, через те, що це може бути легко встановлено, ко однак під час експериментального періоду було виявлено, що тверді дисперсні системи в яких співвідношення препарат : полімер перевищує 1:11, також охоплюються рамками даного винаходу. во Лікарський шар пілюлі, як це описано вище, може містити один або білоше фармацевтичне прийнятних компонентів, таких як, наприклад, пластифікатори, ароматизатори, барвники, консерванти тощо. Вказані компоненти повинні бути інертними, іншими словами, вони не повинні проявляти ніякої деградації або декомпозиції в умовах виробничого процесу.

В даній композиції ітраконазол : ГЛПМЦ 2910 мПа"с бажано, щоб кількість пластифікаторів була невеликою - 65 Від О9о до 1590(вага по вазі), бажано - менш, ніж 595 (вага по вазі), більш бажано - 095 (вага по вазі). Проте з іншими водорозчинними полімерами пластифікатори можуть бути використані в інших, більших кількостях.

Відповідні пластифікатори є фармацевтичне прийнятними, до їх числа належать багатоатомні спирти з низькою молекулярною вагою, такі як етиленгліколь, пропіленгліколь, 1,2-бутиленгліколь, 2,3-бутиленгліколь, стирол гліколь; поліетиленгліколі, такі як діетиленгліколь, триетиленгліколь, тетраетиленгліколь; інші поліетиленгліколі, що мають молекулярну вагу, меншу за 1,000г/моль; поліпропіленгліколф, що мають молекулярну вагу, меншу за 200г/моль; гліколеві ефіри, такі як монопропіленглікольмоноізопропіловий ефір, пропіленглікольмоноетиловий ефір, діетиленглікольмоноетиловий ефір, естеризовані типи пластифікаторів, такі як сорбітолу лактат, етилу лактат, бутилу лактат, етилу гліколят, алілу гліколят; аміни, такі як моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, моноізопропаноламін, триетилентетрамін, 70 2-аміно-2-метил-1,3-пропанедіол тощо. Виходячи із зазначеного, перевагу віддають поліетиленгліколям з низькою молекулярною вагою, етиленгліколю, поліпропіленгліколям з низькою молекулярною вагою, особливо пропіленгліколю.

Поверхневий герметичний полімерний шар накладається на покриті препаратом ядра для попередження склеювання пілюлі, що може супроводжуватися таким небажаним ефектом, як супутнє зниження швидкості 7/5 розчинення і біодоступності. Бажано, щоб як поверхневий герметичний полімерний шар був використаний тонкий шар поліетиленгліколю (ПЕГ), зокрема, поліетиленгліколю 20000 (Масгодо! 20000).

Пілюлі, яким надається перевага, складаються приблизно з: а) 16,5-1995 цукрового ядра Б) 43-4890 гідроксипропілметилцелюлози 2910 5мПа"с; с) 29-3390о ітраконазолу; 4) 5-695 поліетиленгліколю 20000.

Додамо, що пілюлі, згідно з даним винаходом, можуть також містити різноманітні додаткові речовини, такі 2о як згущувачі, мастильні речовини, поверхнево-активні речовини, консерванти, комплексо-утворюючі та хелатні агенти, електроліти або інші активні інгредієнти, наприклад протизапальні, антибактеріальні агенти, дезінфектанти або вітаміни.

Пілюлі, згідно з даним винаходом, можуть бути зручно розміщенні в різноманітних фармацевтичних дозованих формах. Прийнятні дозовані форми містять ефективну протигрибкову кількість пілюлі, як це описано сч ов вище. Бажано, щоб пілюлі були поміщені в тверді желатинові капсули таким чином, щоб на кожну дозовану форму приходилось 100 або 200Омг активного інгредієнту. Наприклад, тверді желатинові капсули, що мають і) розмір 00, розраховані на пілюлі, 29-33 відсотка ваги яких становлять ітраконазол або саперконазол, що еквівалентно приблизно 200мг активного інгредієнту.

Пілюлі, згідно з даним винаходом, зручно виготовляються наступним способом. Покривний розчин, що со зо Містить препарат, виготовляється шляхом розчинення у прийнятній розчинній системі відповідної кількості протигрибкового агенту і водорозчинного полімеру. Прийнятна розчинна система містить суміш метиленхлориду Її" і спирту, бажано етанолу, який може бути денатурований, наприклад, бутаноном. Принаймні 50905 відсотків ваги се зазначеної суміші повинно падати на метиленхлорид, який грає роль розчинника для лікарської субстанції.

Оскільки гідроксипропілметилцелюлоза не повністю розчиняється у метиленхлориді, необхідно додати о принаймні 1095 спирту. Бажано, щоб для покривного розчину було використано відносно низьке співвідношення «о метиленхлориду до спирту, наприклад, щоб значення співвідношення метиленхлорид/спирт знаходилось в інтервалі від 75/25 (вага по вазі) до 55/45 (вага по вазі), зокрема приблизно 60/40 (вага по вазі). Кількість сухого залишку, наприклад, протигрибкового агенту і водорозчинного полімеру, в лікарському покривному розчині може знаходитись у проміжку значень від 7 до 1095 (вага по вазі), бажано - 8,790. «

Процес нанесення препарату (у промисловому масштабі) може бути зручно виконаний у грануляторі з в с рідинною підложкою (наприклад типу сіай МУБО-30 або СРБО-30), обладнаному донною пульверизаційною втулкою Вюрстера (наприклад 183-дюймовою втулкююю Вюрстера). В лабораторних умовах процес може бути ;» виконаний за допомогою приладу типу біай МУЗО-1 із б-дюймовою донною втулкою Вюрстера. Природно, що параметри процесу залежать від обладнання, що використовується.

Швидкість пульверізації повинна ретельно регулюватися. Дуже низька швидкість пульверізації призводить до б висушування частини лікарського розчину, призначеного для покриття, і наслідком цього є недостатня кількість кінцевого продукту. Надто висока швидкість пульверізації веде до підвищення вологості і наступної о агломерації. Агломерація і досі є найбільш серйозною проблемою. Нижча" швидкість пульверізації має оо застосовуватись на початку процесу і підвищуватись пропорційно тривалості процесу покриття і зростанню Пілюлі. - Повітряний тиск пульверізації, який використовується для нанесення лікарського розчину, також може с впливати на процес покриття. Низький пульверізаційний повітряний тиск спричиняє формування великих крапель, наслідком чого є зростання тенденції до агломерації. Високий пульверізаційний повітряний тиск може надійно запобігти висушуванню під час пульверізації лікарського розчину і це не розглядається як проблема. в Відповідно, ще на початковому етапі пульверізаційний повітряний тиск може підтримуватись на максимальному рівні.

Ф) Флюідизаційний об'єм повітря може бути проконтрольований завдяки випускному клапану повітря апарату і ка повинен підтримуватись таким чином, щоб забезпечити оптимальну циркуляцію пілюль. Дуже низький об'єм є причиною недостатньої флюідизації пілюлі; надто високий об'єм повітря буде перешкоджати циркуляції через бо розвиток в апараті потоків повітря у протилежному напрямку. В даному процесі оптимальні умови були отримані, коли випускний повітряний клапан було відкрито на 5095 від максимуму і поступово по мірі наростання процесу отвір відкривався до 6095 від максимума. Бажано, щоб процес нанесення покриття виконувався при температурі вхідного повітря від 507"С до 5570. Вища температура може прискорити процес, але недоліком цього є те, що розчинник випаровується з такою швидкістю, що покривна рідина нерівномірно вкриває поверхню пілюль, 65 внаслідок чого формується лікарський шар з дуже високою пористістю. Оскільки загальний об'єм покритих пілюль зростає, розчинення препарату відчутно знижається до неприйнятного рівню. Очевидно, що оптимальна температура процесу в подальшому буде залежати від обладнання, що використовується, природи ядра і протигрибкового агенту, разового об'єму, розчинника і швидкості пульверізації.

Параметри, що визначаються для досягнення оптимальних результатів покриття, є описаними більш детально в прикладі, що наведений нижче. При проведенні процесу нанесення покриття за цими умовами, були спостережені відтворювальні результати.

З метою зниження рівня залишкового розчиннику в лікарському шарі, покриті ним ядра можуть бути зручно висушені в будь-якому апараті для висушування. Добрі результати можуть бути отримані при використанні вакуумного барабану для висушування, який здатний працювати принаймні 24 години, бажано - 36 годин в 7/0 температурному режимі від 60"С до 90"С, бажано - приблизно 80"С, а параметри зниженого тиску знаходяться в проміжку значень 150 - 40О0мбар (15 - 40кПа), бажано - 200 - ЗО0Омбар. (20 - ЗОкПа). Вакуумний барабан для висушування зручно обертається із мінімальною швидкістю, наприклад 2-3 оберти за хвилину. Після сушки покриті препаратом ядра можуть бути просіяні.

Герметичний покривний полімерний шар наносять на покриті препаратом ядра у грануляторі з рідинною 7/5 Підложкою із донною втулкою Вюрстера для пульверізації. Герметичний розчин для покриття може бути виготовлений шляхом розчинення відповідної кількості герметичного покривного полімеру у прийнятній розчинній системі. Така система, наприклад, суміш метиленхлориду і спирту, бажано етанолу, який може бути денатурований, наприклад, бутаноном. Співвідношення метиленхлорид/спирт, що використовується, може бути подібним до того співвідношення, яке було використане в процесі виготовлення лікарського шару, тобто це співвідношення знаходиться в проміжку від 75/25 (вага по вазі) до 55/45 (вага по вазі) і, зокрема, 60/40 (вага по вазі). Кількість герметичного покривного полімеру в герметичному покривному пульверизованому розчині може становити від 7 до 1295 (вага по вазі) і бажано - 1095. Бажано перемішувати герметичний покривний пульверизований розчин під час процесу нанесення покриття. Параметри, яких необхідно дотримуватись на цьому етапі, по суті подібні до тих, що використовуються під час процесу нанесення препарату. Відповідні сч умови більш детально описані в прикладі, що буде наведений нижче.

Наступний етап висушування може стати необхідним після нанесення герметичного покривного полімерного і) шару. Надлишкові розчинники можуть бути легко вилучені під час встановлення параметрів роботи апарату, за 5-15 хвилин після того, як буде виконаний процес пульверізації.

Як процес нанесення препарату, так і процес нанесення герметичної оболонки бажано проводити вінертному оз зо середовищі, наприклад у азоті. Бажано, щоб обладнання для нанесення покриття було заземлено і було обладнано відповідною системою для відновлення початкового об'єму, яка б містила ефективну систему - конденсації. с

Покриті перпаратом і герметичною оболонкою пілюлі можуть бути поміщені в тверді желатинові капсули за допомогою стандартного апарату для автоматичного наповнення капсул. Відповідне обладнання для о зв Заземлення і деіонізації можуть запобігти розвитку електростатичних зарядів. «о

Швидкість наповнення капсул може впливати на розподіл ваги і повинна бути контрольована. Добрі результати отримують, коли швидкість роботи обладнання становить 75 - 8595 від максимальної, а в багатьох випадках - при роботі на максимальній швидкості.

Також розглядаються фармацевтичні дозовані форми для перорального призначення, такі як таблетки. Вони «

Можуть бути вироблені за допомогою загальновідомих технологій виробництва із застосуванням в с загальновідомих інгредієнтів або компонентів і загальновідомих апаратів для виготовлення таблеток. Додамо, що вони можуть бути вироблені за низькою собівартістю. Форма таблеток може бути круглою, овальною або ;» довгастою. З метою підвищення зручності ковтання пацієнтом великих дозованих форм , бажано щоб дані таблетки мали відповідну форму. Відповідно бажано, щоб таблетки, які можуть бути зручно проковтнуті, мали бкоріше довгасту, ніж круглу форму. Особливо бажано, щоб таблетки мали двовипуклу сплющену форму. Як б обговорено тут і надалі більш детально, прозора оболонка таблеток повинна бути такою, що дозволяє їх легко проковтнути. о Таблетки, що дають ефект негайного вивільнення протигрибкового агента при пероральному споживанні і оо тому мають добру біодоступність, повинні бути виготовлені таким чином, щоб ці таблетки розпадалися одразу у 5р шлунку (негайне вивільнення) і частки, що вивільнюються повинні розташовуватись окремо одна від одної так, - щоб вони не з'єднувались, давали високу локальну концентрацію протигрибкового агенту і можливість с осадження препарату (біодоступність). Бажаний ефект може бути досягнутий шляхом гомогенного розподілення зазначених часток в суміші дезінтегрантів і розчинників.

Прийнятними дезінтегрантами є такі, що мають високий коефіцієнт розширення. Прикладами таких речовин є ов Підрофільні, нерозчинні або малорозчинні у воді полімери з поперечними міжмолекулярними зв'язками, такі як кросповідон (полівінілліралідон з поперечними міжмолекулярними зв'язками) та кроскармелоза (натрію

Ф) карбоксиматилцелюлоза з поперечними міжмолекулярними зв'язками). Кількість дезінтегрантів у таблетках ка негайного вивільнення, згідно з даним винаходом, може становити від З до 1595 (вага по вазі), бажано - від 7 до 995, зокрема - 8,595 (вага по вазі). Ця кількість може бути більшою, ніж звичайно у таблетках для того, щоб бор забезпечити остаточне розповсюдження часток у великому об'ємі шлункового вмісту після споживання. Оскільки дезінтегранти за своею природою підгримують властивості вивільнення з таблеток, коли вони застосовуються у великій кількості, бажано розводити їх інертними речовинами - розчинниками та наповнювачами.

Різноманітні матеріали можуть бути використані як розчинники або наповнювачі. Прикладами є висушена розпиленням або зневожена лактоза, сукроза, декстроза, маніт, сорбіт, крохмаль, целюлоза (наприклад 65 мікрокристалічна целюлоза Амісеїтм), дигідрований або зневожений двоосновний фосфат кальцію та інші відомі речовини та їх суміші. Бажаною є розповсюджена у торговельній мережі суміш моногідрату лактози (7595) з мікрокристалічною целюлозою (25905), яка була піддана розпилювальній сушці і яку можна придбати під назвою

МісгосеІастм, Кількість розчинників або наповнювачів у таблетках знаходиться у проміжку значень приблизно від 20905 до 4096 (вага по вазі). Бажано - від 2595 до 32905 (вага по вазі).

Таблетки можуть містити різноманітні інші загальновідомі компоненти (як один так і більше), такі як зв'язуючі, буферні агенти, мастильні, пом'якшуючі та склеюючи агенти, підсолоджувачі, ароматизатори та барвники. Деякі компоненти можна використовувати одразу для декількох цілей.

Мастильні та пом'якшувальні агенти можуть бути застосовані при виробництві певних дозованих форм і звичайно їх використовують при виробництві таблеток. Прикладами таких мастильних та пом'якшувальних 7/о агентів є гідрогенізовані рослинні олії, наприклад гідрогенізована олія з сім'ян бавовни, стеарат магнію, стеарінова кислота, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію, колоїдний диоксид кремнію, тальк, їх суміші та інші відомі речовини. Цікавими мастильними і пом'якшувальними агентами є стеарат магнію та суміш стеарату магнію і колоїдного діоксиду кремнію. Бажаним мастильним агентом є гідрогенізована рослинна олія типу І (мікронізована), більш бажано - гідрогенізована деодорорована олія з сім'ян бавовни (яку продають Кагізпатпз 75 Під назвою АКоїїпе МЕтм (колишня назва - Зіего(ехтм)). мастильні та пом'якшувальні агенти звичайно становлять від 0,2 до 7,095 від загальної ваги таблетки.

Інші компоненти, такі як барвники, та пігменти можуть також бути доданими до вмісту таблеток, згідно із даним винаходом. Барвники і пігменти включають діоксид титану та інші барвники, які можна вживати з їжею.

Барвники, за даним винаходом, не є обов'язковими компонентами таблеток, однак у разі використання барвників, вони мають бути надані у кількості до 3,590 від загальної ваги таблеток.

Ароматизатори є необов'язковими компонентами в композиції і вони можуть бути обрані з синтетичних ароматичних масел або натуральних ароматичних масел, екстрактів з листя рослин, квіток, плодів тощо, а також їх комбінацій. До них можна віднести: коричну олія, соснову олію, перцеву олію, лаврову олія, анісову олію, евкаліптову та тім'янову олію. Також як ароматизатори можуть бути корисними ванільна олія, цитрусові олії, Га

Які містять лимонну, померанцеву, виноградну та грейпфрутову; фруктові есенції, такі як яблунева, бананова, грушева, персикова, сунична, малинова, вишнева, сливова, ананасова, абрикосова тощо. Кількість о ароматизаторів може залежати від численних факторів, що включають в себе і бажаний органолептичний ефект.

Звичайно, ароматизатори надані у кількості від 09о до 395 (вага по вазі).

Як відомо, суміш, з якої виготовляються таблетки, перед пресуванням може бути піддана сухій або вологій ее грануляції. Процес виготовлення таблеток, за своєю суттю є іншим, ніж стандартний, і легко виконується шляхом формування таблеток відповідної форми з бажаної суміші інгредієнтів, з використанням стандартного пресу для -- таблеток. со

Таблетки, згідно із даним винаходом, мають в подальшому бути вкритими прозорою оболонкою для покрашення смаку, для поліпшення умов ковтання і елегантного зовнішнього вигляду. Відомо багато прийнятних о полімерних матеріалів для виготовлення прозорої оболонки. Бажаним матеріалом для виготовлення прозорої Ге) оболонки є гідроксипропілметилцелюлоза ГІПМЦ, особливо - ГПМЦ 2910 Б5мПа"с. Інші прийнятні для виготовлення прозорої оболонки полімери, такі як гідроксипропілцелюлоза і акрилат-метакрилатові сополімери, можуть бути використані у даному випадку. Окрім утворюючих прозору оболонку полімерів, вона може містити « пластифікатори (наприклад пропіленгліколь) і, необов'язково, пігменти (наприклад діоксид титану). Суспензія, 420 з якої формується прозора оболонка, має містити тальк як анти-адгезивний матеріал. У таблетках негайного - с вивільнення, згідно з даним винаходом, прозора оболонка повинна бути невеликою і у перекладі на вагу ц становити менше 3,595 (вага по вазі) від загальної ваги таблетки. "» Бажаними дозованими формами є такі, в котрих вага часток становить від 4095 до 609о від загальної ваги всієї дозованої форми, вага розчинників становить від 20 до 4095, вага дезінтегрантів становить від З до 10905, залишок становить один або більше компонентів, що описані вище.

Ге) Як приклад пероральної дозованої форми, яка містить 200мг ітраконазолу, можна навести наступну формулу: о Цукрові сфери 250-355ММ (45-60 меш/265 мг) о Ітраконазол (200 мг) цу ГПМЦ 2910 5мПаг"с. (200 мг)

Мікрокристалічна целюлоза (529мг) с Гідрогенізована рослинна олія типу | мікронізована (бмг)

При використанні описаних вище параметрів може бути отриманий зручний, репродуктивний виробничий метод виготовлення пілюлі, що містить ядро (45-бОмеш), лікарський покривний шар протигрибкового препарату, водорозчинний полімер, тонкий герметичний полімерний шар. Фармакокінетичні дослідження довели, що отримані таким чином пілюлі мають чудову розчинність і біодоступність.

Ф, Бажаними дозованими формами, згідно з даним винаходом, є такі, з котрих принаймні 8595 доступного ко ітраконазола розчиняється на протязі 60 хвилин, якщо дозована форма, що еквівалентна 200мг ітраконазолу, перевірена тестом ОБР «711» в приладі для розчинення 05Р-2 при умовах, які точно відповідають наступним: 6о ЗбООмл штучного шлункового соку (1,8г Масі, б,3мл концентрованої НСЇІ і 9г полісорбату 20, розчинені у З00мл дистильованої води) на водяній бані з температурою 37"С і швидкістю обертання лопатей - 100 об/хв. Капсули, що виконані за попереднім визначенням, можуть мати О 28595 (60). Бажано, щоб капсули згідно з даним винаходом розчинювались швидше і мали 0028590 (30.

Даний винахід також стосується покращання методу виміру швидкості розчинення в залежності від технології 65 Виготовлення пілюлі, яка відрізняється тим, що розчинне середовище містить приблизно 195 (вага по об'єму) неіїонізованого сурфактанту з низькою молекулярною вагою, такого як полісорбат 20. Перевагою цього модифікованого розчинного середовища над іншими відомими розчинними середовищами є один несподіваний результат - існування зростаючого зв'язку між фармакокінетичними параметрами, отриманими в експериментах іп мімо, і даними по розчинності, обчисленими іп міїго.

Під час дослідження ми порівнювали декілька партій пілюль, виготовлених за нашою власною технологією, обидві - відому і нову технологію, так само як і численні непідтверджені копійовані технології виготовлення пілюль.

Коли швидкість розчинення у штучному шлунковому соці (1,8г масі, б,Змл концентрованої НС, розчинені у 900Омл дистильованої води) за цими технологіями були порівняні із обчисленим співвідношенням ППК (площина 7/0 під кривою - індекс біодоступності) і коефіцієнт Стах (максимальний рівень у плазмі), коефіцієнти кореляції були 0,900 (ППК) і 0,8913 (Стах) відповідно; при застосуванні нового методу ці коефіцієнти кореляції були 0,957г (ППЮК) і 0,9559 (Стах) відповідно.

В подальшому цей винахід стосується пілюль, як це описано вище, призначених для використання при виготовленні фармацевтичних дозованих форм для перорального призначення пацієнтам, що страждають на 7/5 грибкову інфекцію, причому одна така дозована форма може бути призначена вказаному пацієнту один раз на добу.

Даний винахід також стосується використання пілюль, згідно з тим, як це описано вище, для виготовлення фармацевтичних дозованих форм для перорального призначення пацієнтам, що страждають на грибкову інфекцію, причому одна така дозована форма може бути призначена вказаному пацієнту один раз на добу.

Приклад

Наступні процеси нанесення покриття проводять у невеликому пристрою з обмеженою місткістю. Зважаючи на це, приблизно в середині процесу його необхідно перервати для того, щоб розділити матеріал на дві однакові порції, котрі надалі піддаються обробці окремо одна від одної. Це свідчить, що у великому пристрої, прийнятному для виробництва у промислових масштабах, процес не потребує переривання, і тому процеси с ов нанесення покриття можуть бути виконані в один етап. а) Розчин ітраконазолу 1, що розпилюється і)

У посуд з нержавіючої сталі (15л) через фільтр (5мкм) були завантажені метиленхлорид (6,383кг) та етанол (4,225кг). Ітраконазол (370г) та гідроксипропілметилцелюлози 2910 б5мПа"с (555г) додавали під час перемішування. Перемішування тривало, доки не було досягнуто повне розчинення. со зо б) Розчини ітраконазолу 2 і З, що розпилюються

У посуд з нержавіючої сталі (10л) через фільтр (5мкм) були завантажені метиленхлорид (5,434кг) таетанол. її" (3,623кг). Ітраконазол (315г) та гідроксипропілметилцелюлози 2910 5тРа.з (472,5) додавали під час (93 перемішування.

Перемішування тривало до досягнення повного розчинення. о

Процес повторювали для розчину ітраконазолу З для розпилення. со

В) Розчин для герметичного покриття, що розпилюється 1 і 2

У посуд з нержавіючої сталі (бл) через фільтр (5М) під час перемішування були завантажені метиленхлорид (5,434кг) та етанол (315г). Поліетиленгліколь 20000 (Масгодо! 20000) (87,5г) додавали до розчину 1, доки він не ставав гомогенним. Подібним чином виготовлявся розчин 2. « г) Процес нанесення препарату з с Гранулятор з рідинною підложкою (Сіай, тип МУБО 1), обладнаний б-дюймовою (допий пульверізатор) втулкою Вюрстера заповняли 250-355цм цукровими кульками (45-ббмеш) (575г). Кульки підігрівали сухим ;» повітрям з температурою приблизно 50"С. Флюідизувальний об'єм повітря контролювався відкриттям випускного повітряного клапану до 4595 від максимуму. Розчин ітраконазолу 1, що розпилювався, потім був напилений на

Кульки, які пересувались у апараті. Розчин розпиляли із швидкістю доставки приблизно 15г/хв, при повітряному

Ге» тиску пульверізації приблизно 1,9 - 2,0бар (0,19 -0,2МПа). Коли процес пульверізації завертався, покриті кульки висушували в подальшому за допомогою сухого повітря, яке надходило з температурою 60"С протягом 2 о хвилин. Покриті кульки потім охолоджували в апараті сухим повітрям, що надходило з температурою 20-257С, 2) протягом 10-20 хвилин. Апарат випорожняли, частково покриті препаратом кульки збирали і розділяли на дві однакові порції по 7ЗОг у кожній. - Апарат заповняли порцією 1 частково покритих препаратом кульок. Кульки підігрівали сухим повітрям з с температурою приблизно 507С. Флюідизувальний об'єм повітря контролювався відкриттям випускного повітряного клапану до 4595 від максимуму. Розчин ітраконазолу 2, що розпилювався, потім напиляли на кульки, які пересувались у апараті. Розчин розпиляли із швидкістю доставки приблизно 15г/хв, при повітряному тиску в пульверізації - 1,9 - 2,0бар (0,19-0,2МПа). Коли процес пульверізації завершався, покриті кульки обсушували, в подальшому за допомогою сухого повітря, що надходило з температурою 60"С, протягом 2 хвилин. Покриті

Ф) кульки були потім охолоджували в апараті сухим повітрям, яке надходило з температурою 20-257С, протягом ка 10-20 хвилин. Апарат випорожняли, повністю покриті препаратом кульки збирали і зберігали їх у барабані із нержавіючої сталі. 60 Порцію 2 частково покритих кульок покривали таким самим чином пульверізованим розчином ітраконазолу З до повного покриття препаратом поверхні кульок. е) Проміжне висушування

З метою зниження рівня залишкових розчинників покриті кульки, надалі, піддавали висушуванню. Покриті кульки висушували протягом 24 годин при температурі 807С і тиску 200-300мбар (20-3О0кПа). Висушені покриті 65 Кульки просіювали через сита (Змуесо ЗМУ ); ширина вічок сита - 0,/75мм) з метою вилучення конгломератів (приблизно ЗО00г), отримуючи приблизно 2,594кг пілюль, котрі поділяли на дві однакові порції.

ж) Процес нанесення герметичного покриття

Порцію 1 висушених покритих кульок ставили знов у гранулятор з рідинною підложкою, обладнаний втулкою

Вюрстера, і підігрівали сухим повітрям з температурою приблизно 50"С. Пульверізований герметичний розчин 1 потім напиляли на покриті кульки, які пересувались в апараті. Розчин розпиляли із швидкістю доставки приблизно 15г/хв, при повітряному тиску пульверізації - 1,6бар (0,16МПа). Коли процес пульверізації завершався, покриті кульки обсушували в подальшому за допомогою сухого повітря, яке надходило з температурою 60"С протягом 4 хвилин. Покриті кульки потім охолоджували в апараті сухим повітрям що надходило з температурою 20-257С, протягом 5-15 хвилин. Апарат випорожняли, пілюлі збирали і зберігали їх у 7/0 Відповідних контейнерах. Порцію 2 висушених покритих кульок покривали герметичним пульверізованим розчином 2 таким самим чином. 3) Наповнення капсул

Покритими препаратом пілюлями наповняли тверді желатинові капсули (розмір 00), використовуючи стандартний автоматичний апарат для наповнення капсул (наприклад модель (ЗЕК-1500, НойПідег- апа Каго, 7/5 Німеччина). З метою отримання капсул з правильним розподілом ваги швидкість наповнення знижували до 75-8596 від максимальної. Кожна капсула містить пілюлі, загальна вага котрих становить приблизно 65Омг, що еквівалентно приблизно 200мг ітраконазолу. Використовуючи параметри процесу, що описані вище, можна отримати тверді желатинові 200-міліграмові капсули ітраконазолу, які відповідають всім необхідним вимогам, зокрема специфікації, що стосується розчинності. ї) Властивості розчинності

Дослідження розчинності виконували для 200 - міліграмових капсул. Середовищем було 900мл штучного шлункового соку (1,8г Масі, б,Хмл концентрованої НСІ і 9Уг полісорбату 20 розчинені у 9З00мл дистильованої води) при температурі З37"С в апараті 2 (О5Р 23, «711» Оівво|Їшіоп, стор. 1791-1793) (лопасті, 10боб/хв.).Були отримані наступні результати: сч 7 Осаиоленакопцетраця т зате погаздаюивної дози | о 0 | 000) 000 осо / осо | осо | осо осо со зо - не во ловив вес |ловзє 1034 лова оте тод «в)

К) технологія виготовлення таблеток с

Згідно із процедурою, що описана виїде, виготовляли пілюлі, які мали вагове співвідношення ітраконазол до

ГПМЦ 2910 мПа"с - 1:1. Пілюлі загальною вагою ббо5мг (включаючи 26б5мг цукрових кульок 250-355мкм, 200мг ітраконазолу і 20О0мг полімеру) були змішані із 529мг мікрокристалічної целюлози і бмг гідрогенізованої рослинної олії типу | (мікронізованої) і спресовані за допомогою Ехепіегргезз Соцгпіоіїв 27. Поверхня пресу - « 20 20мм х 9,5мм, овальна, її площина - 167,26бмм, була використана для створення компресійного тиску - 27ООкг/кв. -о см, отримані таблетки мають номінальну вагу 120Омг, твердість - 10,2 Дан. Ці таблетки розчинюються менш, ніж с за 2 хвилини. з

Claims

Формула винаходу

1. Пілюля, яка містить центральне кругле або сферичне ядро, покрите плівкою з водорозчинного полімеру, (ав) протигрибковим агентом та герметизуючим полімерним шаром, яка відрізняється тим, що ядро має діаметр від с 250 до 355 мкм (45-60 меш).

2. Пілюля за п.1, яка відрізняється тим, що компоненти знаходяться в такому співвідношенні в залежності від -о 70 загальної маси пілюлі: со матеріал ядра від 10 до 25 55; водорозчинний полімер від ЗОдо 60 95; протигрибковий агент від 26 до 40 55; герметизуючий покривний полімер від до 7 95.

о З. Пілюля за п. 2, яка відрізняється тим, що матеріалом ядра є цукрові кульки 250-355 мкм (45-60 меш), о водорозчинним полімером є гідроксипропілметилцелюлоза, а протигрибковим агентом -ітраконазол.

4. Пілюля за п. 3, яка відрізняється тим, що співвідношення маси протигрибкового агента і водорозчинного 60 полімеру коливається від 1:1 до 1:2.

5. Пілюля за п. 2, яка відрізняється тим, що герметизуючим покривним полімером є поліетиленгліколь.

6. Пілюля за п. З, яка відрізняється тим, що містить: цукрових ядер 16,5-19 95; 65 гідроксипропілметилцелюлози 29105 мПа с 43 - 48 55;

ітраконазолу 29-33 95; поліетиленгліколю 20000 5-65.

7. Фармацевтична дозована форма, що містить пілюлі, яка відрізняється тим, що містить ефективну протигрибкову кількість пілюль за будь-яким з пп. 1-6.

8. Фармацевтична дозована форма за п. 7, яка відрізняється тим, що є твердою желатиновою капсулою.

9. Спосіб виготовлення пілюль, що включає покриття кульок, обсушування отриманих ядер і нанесення герметичного покриття, який відрізняється тим, що цукрові кульки 250-355 мкм (45-60 меш) покривають у 70 грануляторі, обладнаному втулкою Вюрстера (донний пульверизатор) з псевдозрідженим шаром шляхом напилювання на них протигрибкового агента і водорозчинного полімеру в органічному розчиннику, що складається з метиленхлориду і етанолу, а нанесення герметичного покриття на висушені ядра здійснюють шляхом напилювання на них герметизуючого покривного полімеру в органічному розчиннику, що складається з метиленхлориду і етанолу, яке відбувається у грануляторі з псевдозрідженим шаром, обладнаному втулкою Вюрстера (донний пульверизатор). Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 10, 15.10.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (ее) - (зе) «в) (Се)

- . и? (о) («в) (95) - 70 ІЧ е) іме) 60 б5