JP2001520663A - 抗真菌剤およびポリマーでコートされたコアを有するペレット剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、２５０〜３５５μｍ（４５〜６０メッシュ）糖のスフェアー、水溶性ポリマーおよび抗真菌剤のコーティングフィルム、並びにシールコーティング層を含んでなるペレット剤；該ペレット剤を含んでなる医薬剤形並びに該ペレット剤の製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗真菌剤およびポリマーでコートされたコアを有するペレット剤 本発明はイトラコナゾールの新規な小さいペレット剤、該ペレット剤の製造方 法、およびかかるペレット剤の治療的有効量を含んでなる経口剤形に関し、該剤 形によって、単一のかかる剤形は真菌性感染症に罹患している患者に１日１回投 与することができる。 イトラコナゾールのようなアゾール抗真菌剤の有効な医薬組成物の開発は、該 抗真菌剤が水に極めて微量しか溶けないという事実によってかなり妨げられてい る。該化合物の溶解性および生物学的利用能は、国際公開第８５／０２７６７号 明細書および米国特許第４，７６４，６０４号明細書に記載されているように、 シクロデキストリンまたはそれらの誘導体との複合体形成反応によって向上させ ることができる。 国際公開第９４／０５２６３号明細書、１９９４年３月１７日公開には、抗真 菌剤、さらに詳しくはイトラコナゾール（またはサペルコナゾール）、およびポ リマー、さらに具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロースでコーティング された２５−３０メッシュの糖のコア（６００−７１０μｍ）を有するビーズが 開示されている。シーリングフィルムコーティングで仕上げられるので、かかる コアはビーズと呼称される。ビーズは経口投与に適するカプセル中に充填される 。イトラコナゾールはコーティングビーズの表面から容易に放出され、イトラコ ナゾール（またはサペルコナゾール）の生物学的利用能はイトラコナゾールの当 時既知の経口剤形よりも改良されている。 国際公開第９４／０５２６３号明細書に記載のコーティングビーズの製造方法 は、特別の目的の目的のために建てられたプラントにおける特殊の技法および特 殊の装置を必要とする。実際に、先行技術に記載のビーズは、多くの操作工程を 要する非常に複雑な方式で製造されている。最初に、薬物コーティング溶液は、 適当な溶媒系中に、抗真菌剤および親水性ポリマー、好適にはヒドロキシプロピ ルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の適当量を溶解することによって製造される。 適当な溶媒系は塩化メチレンおよびアルコールの混合物を含んでなる。該混合物 は、薬物のための溶媒として働く少なくとも５０重量％の塩化メチレンを含んで なるべきである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは塩化メチレン中に完全 には溶解しないから、少なくとも１０％のアルコールが添加されなければならな い。引き続いて、２５−３０メッシュの糖のコアは、底部噴霧装着物を備える流 動床顆粒機中で薬物コーティングされる。噴霧速度は注意深く調節されるべきで あるのみならず、流動床顆粒機中の温度調節も重要である。それ故、この方法は 、良好な品質の製品を再現性をもって得るためには、多くの調節が必要である。 さらに、この技法は、コーティング中に存在している塩化メチレンおよびメタノ ールもしくはエタノールのような残留有機溶媒の問題点を、適切ではあるがまだ 部分的にしか解決していない。薬物コーティング中間生成物中に残留するかも知 れないいずれの溶媒をも除去するためには、余分な乾燥工程が必要になる。その 後、シールコーティングが適用される。 国際公開第９４／０５２６３号明細書はさらに、コアの大きさが非常に重要で あることを指摘している。一方、コアが大きすぎる場合、薬物コーティング層を 適用するために利用できる表面積が小さくなり、コー ティング層が厚くなる。このことは、コーティング層中の残留溶媒レベルを減少 させるために強力な乾燥工程が必要になるから、製造方法に問題点を生起する。 強力な乾燥条件はペレット剤からの薬物の溶解に逆に作用する可能性があり、そ れ故製造工程の間極度にうまく調節されなければならなくなる。他方、小さいコ アは、コーティングに利用できる大きい全表面積を有し、コーティング層が薄く なる。その結果として、はるかに低い強度の乾燥工程が、残留溶媒水準を減少さ せるのに使用することができる。しかし、あまりに小さすぎるコア、例えば、５ ００〜６００μｍ（３０−３５メッシュ）のコアは、コーティング工程中に凝集 する顕著な傾向を示すという欠点を有する。それ故、凝集または強力な乾燥工程 が過度に製造方法に拘束されない６００〜７１０μｍ（２５−３０メッシュ）の コアが最適の大きさに相当するものと結論付けられた。 約１００ｍｇのイトラコナゾールに相当する、約４６０ｍｇのビーズは、硬質 ゼラチンカピセル（サイズ０）中に充填され、そしてこれらのカプセル剤の２個 が真菌性感染症に罹患している患者に１日１回投与されなければならなかった。 １日に摂取される薬剤の全重量は２×（４６０＋９７）の約１０１０ｍｇに達す る。カプセルは多数の国で商標Ｓｐｏｒａｎｏｘ（商標）で市販されている。残 念ながら、所望の抗真菌効果を達成するためには、２個のカプセル剤を食事の終 了時に摂取することが必須である。かかる２単位の代わりに、その１単位が１日 必要用量の活性成分を含有する医薬剤形を手にすることが強く望まれている。 イトラコナゾール即ち（±）−シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２， ４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル− メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキ シ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１ −メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンは、経口、非 経口および局所使用のために開発された広域スペクトルの抗真菌化合物であり、 そして米国特許第４，２６７，１７９号明細書に開示されている。そのジフルオ ロ類似体、サペルコナゾール即ち（±）−シス−４−［４−［４−［４−［［２ −（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール− １−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］− １−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メトキシプロピ ル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンは、アスペルギルス・エスピ ーピ−（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．）に対して良好な活性を有し、そし て米国特許第４，９１６，１３４号明細書に開示されている。イトラコナゾール およびサペルコナゾールの両方は４種のジアステレオマーの混合物よりなり、そ れの製造方法および効用は国際公開第９３／１９０６１号明細書に記載され：イ トラコナゾールおよびサペルコナゾールのジアステレオマーは、［２Ｒ−［２α ，４α，４（Ｒ＊）］］、［２Ｒ−［２α，４α，４（Ｓ＊）］］、［２Ｓ−［ ２α，４α，４（Ｓ＊）］］および［２Ｓ−［２α，４α，４（Ｒ＊）］］と表 示される。本明細書の下記に使用されるように、用語「イトラコナゾール」は広 く解釈されるべきであり、そしてイトラコナゾール、またはその立体異性体、ま たはその立体異性体の２種もしくは３種の混合物の遊離塩基型および薬学的に許 容されうる付加塩を含んでなる。好適なイトラコナゾール化合物は遊離塩基型の （±）−（シス）型である。酸付加型は、塩基型を適当な酸と反応させることに よって得ることができる。適当な 酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸；硫酸；硝酸 ；リン酸などのような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢 酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン 二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−ブテン二酸、（Ｅ）−ブテン二酸、２−ヒドロキシ ブタン二酸、２，３−ジヒドロキシ−ブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３ −プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス ルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２ −ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などのような有機 酸を含んでなる。 イトラコナゾールの治療的有効血中濃度は、その半減期が十分高いから、少な くとも２４時間容易に維持することができることは注目されてもよい。条件はイ トラコナゾールが血漿に到達しなければならない点である。溶解したイトラコナ ゾールの胃からの吸収それ自体は問題ではない。従って、イトラコナゾールの徐 放性剤形についての必要性はなく、即時放出型でさしつかえない。換言すれば、 イトラコナゾールの治療的有効量での投与についての主要な問題点は、まず第一 に、イトラコナゾールの十分量が循環し始める程度に長く溶液中に残留し、そし て容易には生物学的利用されえない型特に結晶性イトラコナゾール（それは例え ばイトラコナゾールが水性媒体中で沈殿する場合に生成する）に変換しないこと を確保することに関する。 意外なことに、国際公開第９４／０５２６３号明細書に記載のペレット剤より かなり小さくそして良好な生物学的利用能を有するペレット剤が便宜的に結局製 造することができることが今回見出された。これらの 新規なペレット剤では、コアの嵩は先行技術のビーズより相当に少なくそして２ ００ｍｇのイトラコナゾールの全容積は２個のカプセルの代わりに、１個のカプ セル中に充填することができる。さらに、１日に摂取される薬剤の全重量は１０ １０ｍｇ未満である。 本発明は、真菌性感染症を罹患している患者に投与することができる、イトラ コナゾール（またはサペルコナゾール）および水溶性ポリマーの医薬組成物を提 供し、単一のかかる剤形は１日１回投与することができる。剤形は、本明細書の 下記に詳細に記載するように、新規なペレット剤の治療的有効量を含んでなる。 特に、本発明は、コアが約２５０〜約６００μｍ（３０−６０メッシュ）、好 適には約２５０〜約５００μｍ（３５−６０メッシュ）、さらに好適には約２５ ０〜約４２５μｍ（４０−６０メッシュ）、そして最適には約２５０〜約３５０ μｍ（４５−６０メッシュ）の直径を有することを特徴とする、ａ）中心の、丸 味をおびたまたは球状のコア、ｂ）水溶性ポリマーおよび抗真菌剤のコーティン グフィルム、およびｃ）シールコーティングポリマー層を含んでなるペレット剤 に関する。 本明細書に記載の寸法のペレット、ビーズまたはコアは、公式標準試験篩を通 して、ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，６４版，第Ｆ−１１４頁に記載の通りに篩別 することによって得ることができる。公式標準篩は、メッシュ／ホール幅（μｍ ）、ＤＩＮ４１８８（ｍｍ）、ＡＳＴＭ Ｅ１１−７０（Ｎｏ）、Ｔｙｌｅｒ（ 商標）（メッシュ）またはＢＳ４１０（メッシュ）標準値を特徴とする。この説 明文および請求の範囲を通して、粒子のサイズは、メッシュ／ホール幅（μｍ） およびＡＳＴＭＥ１１−７０標準中の対応するＳｉｅｖｅ Ｎｏに、引用するこ とによっ て、指定される。 本発明によるペレット剤中のコアとしての使用に適する物質は多種類であるが 、但し、該物質は薬学的に許容可能でありそして適当な寸法（約４５−６０メッ シュ）および堅固性を有することを前提とする。かかる物質の例は、例えば、プ ラスチック樹脂；無機物質、例えば、シリカ、ガラス、ヒドロキシアパタイト、 塩（塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウ ム）など；有機物質、例えば、活性炭、酸（クエン酸、フマル酸、酒石酸、アル コルビン酸など）、並びに糖およびそれらの誘導体である。特に適する物質は、 糖、オリゴ糖、多糖およびそれらの誘導体のような糖類、例えば、グルコース、 ラムノース、ガラクトース、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビト ール、デキストリン、マルトデキストリン、セルロース、微結晶性セルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、澱粉（トウモロコシ、コメ、ジャガイ モ、コムギ、タピオカ）などの糖類である。 本発明によるペレット剤中のコアとしての使用に適する特に好適な物質は、４ ５−６０メッシュの糖のスフェアー（ＵＳＰ２２／ＮＦ ＸＶ１１，第１９８９ 頁）に相当し、それは６２．５％〜９１．５％（ｗ／ｗ）のスクロースよりなり 、残余は澱粉および多分またデキストリンであり、そしてそれは薬学的に不活性 または中性である。その結果として、それらのコアはまた中性ペレット剤として 当該技術分野で既知である。 ４５−６０メッシュの糖質コアから得られうるペレット剤は、ペレット剤の全 重量に基づく重量％で、およそ：（ａ）１０〜２５％のコア物質；（ｂ）３９〜 ６０％の水溶性ポリマー；（ｃ）２６〜４０％の抗真菌剤；および（ｄ）４〜７ ％のシールコーティングポリマーを含んでな る。 本発明によるペレット剤中の水溶性ポリマーは、２％水溶液中に２０℃で溶解 した場合、１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛けの粘度を有するポリマーである。例え ば、水溶性ポリマーは、 −メチルセルロースのようなアルキルセルロース、 −ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ ピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロースのようなヒドロキシアルキル セルロース、 −ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロー スのようなヒドロキシアルキルアルキルセルロース、 −カルボキシメチルセルロースのようなカルボキシアルキルセルロース、 −カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなカルボキシアルキルセルロー スのアルカリ金属塩、 −カルボキシメチルエチルセルロースのようなカルボキシアルキルアルキルセル ロース、 −カルボキシアルキルセルロースエステル、 −澱粉、 −カルボキシメチルアミロペクチンナトリウムのようなペクチン、 −キトサンのようなキチン誘導体、 −アルギン酸、それらのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラゲナン、ガラ クトマンナン、トラガカンス、寒天、アラビアゴム、グアゴム、およびキサンタ ンゴムのような多糖類、 −ポリアクリル酸およびそれらの塩、 −ポリメタクリル酸およびそれらの塩、メタクリレートコポリマー、 −ポリビニルアルコール、 −ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー −ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドのようなポリアクキレン オキシド並びにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、 を含んでなる群から選ぶことができる。 薬学的に許容可能でありそして本明細書の上記に定義したような適当な物理化 学特性を有する列挙されていないポリマーも等しく本発明による粒子を製造する のに適している。 薬物コーティング層は好適には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅ ｔｈｏｃｅｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（商標）、メタクリレート（Ｅｕ ｄｒａｇｉｔ Ｅ（商標））、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（ 商標））、またはポリビドンのような水溶性ポリマーを含んでなる。好適な水溶 性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース、即ちＨＰＭＣである。該Ｈ ＰＭＣは、それが水溶性になるのに十分なヒドロキシプロピルおよびメトキシ基 を含有する。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度および約０．０５〜約３．０ のヒドロキシプロピルモル置換度を有するＨＰＭＣは一般的に水溶性である。メ トキシ置換度とは、セルロース分子のアンヒドログルコース単位当たりに存在す るメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシプロピルモル置換度とは、セル ロース分子の各アンヒドログルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均 モル数を指す。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒプロメロースのため の米国採用名称（ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅ ｄ Ｓｔａｔｅｓ Ａｄｏｐｔｅｄ Ｎａｍｅ）である（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，２９版，第１４３５頁を 参照）。好適には低粘度、即ち、約５ｍＰａ．ｓを有するヒドロキシプロピルメ チルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５ｍ Ｐａ．ｓが使用される。４桁の数字「２９１０」では、最初の２桁はメトキシ基 の概算パーセントを表し、そして第３および第４桁はヒドロキシプロピル基の概 算パーセント組成を表す。５ｍＰａ．ｓは２％水溶液の２０℃での見掛けの粘度 を示す数値である。 適当なＨＰＭＣは、約１〜約１００ｍＰａ．ｓ、特に約３〜約１５ｍＰａ．ｓ 、好適には約５ｍＰａ．ｓの粘度を有するそれらを含む。５ｍＰａ．ｓの粘度を 有するＨＰＭＣの最も好適な種類は、市販のＨＰＭＣ２９１０ ５ｍＰａ．ｓで ある。 該薬物コーティング層中の薬物としての使用のために好適な抗真菌剤は、親油 性アゾール抗真菌剤、特にイトラコナゾールである。最適溶解性の結果は、薬物 物質が固体分散液または溶液状態中に存在する場合に得られ、示差走査熱量計に よって確認することができる。 薬物エポリマーの重量対重量比は、１：１〜１：１２、好適には１：１〜１： ５の範囲内にある。（イトラコナゾール）：（ＨＰＭＣ２９１０ ５ｍＰａ．ｓ ）の場合には、該比率は、約１：１〜約１：２の範囲内にあり、そして最適には 約１：１．５（または２：３）である。イトラコナゾール対水溶性ポリマーの重 量対重量比は当業者によって簡単な実験によって決定できる。下方の限界は実際 の検討によって決定される。実際には、イトラコナゾールの治療的有効量（１日 約５０ｍｇ〜約３０ ０ｍｇ、好適には約２００ｍｇ）の場合、比率の下方の限界は、実用的サイズの 一つの剤形に加工することができる混合物の最大量によって決定される。水溶性 ポリマーの相対量が大きすぎる場合、治療レベルに達するのに要する混合物の絶 対量が大きすぎて、１個のカプセル剤または錠剤に加工することができない。例 えば、カプセル剤は約０．９５ｍｌの最大容積を有し（サイズ００）、そしてペ レット剤は最大でそれらの約７０％（ｗ／ｖ）を占めることができ、それは約０ ．６６５ｇの重量に相当する。その結果として、イトラコナゾール対ヒドロキシ プロピルメチルセルロースの量の下方限界は約１：１２（５０ｍｇのイトラコナ ゾール＋６００ｍｇの水溶性ポリマー）である。 他方、比率が高過ぎる場合、これは、イトラコナゾールの量が水溶性ポリマー の量と比較して相対的に高く、その場合イトラコナゾールが水溶性ポリマー中で 十分には溶解せず、従って必要な生物学的利用能が得られないという危険性があ ることを意味する。１：１の上方限界は、該比率以上では、イトラコナゾールは 必ずしもすべてがＨＰＭＣ中で溶解しなかったことが観察されたという事実によ って決定される。１：１の下方の限界は特定の水溶性ポリマーについて少なく見 積られてもよいものと理解されている。これは、実験時間を必要とするが、容易 に達成することができるから、薬物：ポリマー比が１：１より大きい固体分散液 もまた本発明の範囲内に包含されることを意味する。 本明細書の上記に記載したようなペレット剤の薬物コーティング層はさらに、 例えば、可塑剤、香味剤、着色剤、保存剤などのような一種またはそれ以上の薬 学的に許容されうる賦形剤を含んでいてもよい。 該賦形剤は不活性であるべきであり、換言すれば、それらは製造条件下 でいずれの劣化または分解を示してはならない。 本イトラコナゾール：ＨＰＭＣ２９１０ ５ｍＰａ．ｓ製剤では、可塑剤の量 は好適には、０％〜１５％（ｗ／ｗ）、好適には５％（ｗ／ｗ）未満、最も好適 には０％（ｗ／ｗ）の位数で、少量である。他の水溶性ポリマーを用いると、可 塑剤は種々のしばしば高い量で使用されてもよい。適当な可塑剤は薬学的に許容 可能であり、そしてエチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−ブチ レングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコールのような低 分子量ポリアルコール：ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テト ラエチレングリコールのようなポリエチレングリコール；１，０００ｇ／モル未 満の分子量を有する他のポリエチレングリコール；２００ｇ／モル未満の分子量 を有するポリプロピレングリコール；モノプロピレングリコールモノイソプロピ ルエーテルのようなグリコールーテル；プロピレングリコールモノエチルエーテ ル；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；乳酸ソルビトール、乳酸エチル 、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、グリコール酸アリルのようなエステル型可 塑剤；およびモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ ン、モノイソプロパノールアミンのようなアミン；トリエチレンテトラアミン、 ２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールを含む。これらの内、低分 子量のポリエチレングリコール、エチレングリコール、低分子量のポリプロピレ ングリコールおよび特にプロピレングリコールは好適である。 シールコーティングポリマー層を薬物コーティングコアに適用し、溶解速度お よび生物学的利用能の低下が同時に起こるという望ましくない効果を有するペレ ット剤の付着を防止する。好適には、ポリエチレング リコール（ＰＥＧ）、特にポリエチレングリコール２００００（Ｍａｃｒｏｇｏ １２００００）の薄層はシールコーティングポリマー層として使用される。 好適なペレット剤はおよそ、（ａ）１６．５〜１９％の糖のコア；（ｂ）４３ 〜４８％のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５ｍＰａ．ｓ；（ｃ ）２９〜３３％のイトラコナゾール；および（ｄ）５〜６％のポリエチレングリ コール２００００を含んでなる。 さらに、本発明によるペレット剤はさらに、増粘剤、滑沢剤、界面活性剤、保 存剤、錯生成剤およびキレート剤、電解質または他の活性成分、例えば、抗炎症 剤、抗バクテリア剤、崩壊剤またはビタミン剤のような種々の添加剤を含有する 。 本発明によるペレット剤は都合よくは種々の医薬剤形に製剤することができる 。適当な剤形は、本明細書の上記に記載されたペレット剤の抗真菌有効量を含ん でなる。好適には、ペレット剤は、活性成分量、例えば、１００または２００ｍ ｇが剤形当たり利用されうるように、硬質ゼラチンカプセル中に充填される。例 えば、サイズ００の硬ゼラチンカプセルは、約２００ｍｇの活性成分に相当する 、２９〜３３重量％のイトラコナゾールまたはサペルコナゾールを含んでなるペ レット剤を製剤するのに適している。 本発明によるペレット剤は都合よくは以下の方式で製造される。薬物コーティ ング溶液は、適当な溶媒系中に抗真菌剤および水溶性ポリマーの適当量を溶解す ることによって製造される。適当な溶媒系は、塩化メチレンとアルコール、好適 には、例えば、ブタノンで変性されていてもよいエタノールとの混合物を含んで なる。該混合物は、薬物物質のため に溶媒として働く少なくとも５０重量％の塩化メチレンを含んでなる。ヒドロキ シプロピルメチルセルロースは塩化メチレン中に完全には溶解しないから、少な くとも１０％のアルコールを添加しなければならない。好適には、塩化メチレン ／アルコールの比較的に低い比率、例えば、７５／２５（ｗ／ｗ）〜５５／４５ （ｗ／ｗ）の範囲内、特に約６０／４０ｗ／ｗの塩化メチレン／エタノール比が 、コーティング溶液中で使用される。薬物コーティング溶液中の固体、即ち、抗 真菌剤および水溶性ポリマーの量は、７〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲内であってよ く、好適には約８．７％である。 薬物コーティング法（工業的規模における）は都合よくは、Ｗｕｒｓｔｅｒ底 部噴霧装着物を備えた流動床顆粒機（例えば、ＧｌａｔｔＷＳＧ−３０型または ＧＰＣＧ−３０型）中で行われる。試験室規模法の開発は、６インチのＷｕｒｓ ｔｅｒ底部装着物を備えたＧｌａｔｔＷＳＧ−１型で行うことができる。明らか に、工程パラメーターは使用される装置に依存する。 噴霧速度は注意深く調整されるべきである。噴霧速度があまりに低すぎると、 薬物コーティング溶液の幾分かの噴霧乾燥が起こり、生成物が損失ることがある 。噴霧速度があまりに高すぎると、その後の凝集によって過湿潤が起きる。凝集 は最も重大な問題であるから、低い噴霧速度を最初に使用し、コーティングエ程 が進行しペレット剤が大きくなるに従って速度を増加させてもよい。 薬物コーティング溶液が適用される噴霧空気圧はまたコーティング効能に影響 する。噴霧空気圧が低いと、大きい液滴が生成しそして凝集する傾向が増加する 。噴霧空気圧が高いと多分、薬物溶液の噴霧乾燥の危 険が生じるが、それは問題とならないことが見出された。その結果として、噴霧 空気圧はほぼ最大の水準に設定されてもよい。 流動空気容積は、装置の排気空気のバルブを運転することによって監視するこ とができ、そして最適のペレット循環が得られるように設定されるべきである。 空気容積が少なすぎる、ペレットの不十分な流動性が起こり；空気容積が多すぎ ると、装置中で発生する向流空気流のためにペレットの循環が妨害される。本方 法では、最適条件は、排気空気のバルブをその最高の約５０％まで開きそしてコ ーティング工程が進行するに従ってその開口率を最高の約６０％まで徐々に増加 することによって得られた。 コーティング工程は有利的には、約５０℃〜約５５％の範囲内の入口空気温度 を使用することによって行われる。これより高い温度では工程が加速されてもよ いが、溶媒蒸発が非常に急速であるので、コーティング溶液がペレットの表面に 均一に広がらないで、高い多孔性の薬物コーティング層が生成するという欠点で ある。コーティングペレットの嵩容積が増加するに従って、薬物の溶解性は許容 されえない水準まで顕著に低下してもよい。明らかに、最適工程温度はさらに、 使用される装置、コアおよび抗真菌剤の性質、バッチ容積、溶媒および噴霧速度 に依存する。 最適なコーティング結果のためのパラメーター設定は本明細書の下記の実施例 でさらに詳細に記載される。コーティング工程をそれらの条件下で行うことは、 極めて再現性のある結果を得ることが見出された。 薬物コーティング層中の残留溶媒水準を低下させるために、薬物コーティング コアは都合よくは、いづれかの適当な乾燥装置中で乾燥するこ とができる。良好な結果は、約６０℃〜約９０℃、好適には約８０℃の温度で、 約１５０〜４００ミリバール（１５−４０ｋＰａ）、好適には２００〜３００ミ リバール（２０−３０ｋＰａ）で、少なくとも２４時間、好適には約３６時間運 転される真空タンブラー乾燥機を使用して得られてもよい。真空タンブラー乾燥 機は都合よくはその最低速度、例えば、２〜３ｒｐｍで回転される。乾燥後、薬 物コーティングコアは篩別されてもよい。 シールコーティングポリマー層は、薬物コーティングコアに、Ｗｕｒｓｔｅｒ 底部噴霧装着物を備えた流動床顆粒機中で適用される。シールコーティング溶液 は、シールコーティングポリマーの適当量を適当な溶媒系中に溶解するこによっ て製造することができる。かかる系は、例えば、塩化メチレンと、好適には、例 えば、ブタノンで変性されていてもよいアルコールとの混合物である。使用され る塩化メチレン／アルコールの比率は薬物コーティング工程で使用される比率と 同様であってもよく、従って約７５／２５（ｗ／ｗ）〜約５５／４５（ｗ／ｗ） の範囲内であることができ、特に約６０／４０（ｗ／ｗ）である。シールコーテ ィング噴霧溶液中のシールコーティングポリマーの量は７〜１２％（ｗ／ｗ）の 範囲内であってもよく、好適には約１０％である。シールコーティング噴霧溶液 は有利的にはシールコーティング工程中撹拌される。この最終工程を行うための パラメーター設定は、薬物コーティング工程で使用されたそれらと実質的に同様 である。適当な条件は本明細書の下記の実施例でさらに詳細に記載される。 さらなる乾燥工程が、シールコーティングポリマー層を適用した後、要求され てもよい。過剰な溶媒は、噴霧が完了した後、装置を使用され たパラメーター設定で約５〜１５分間運転している間に容易に除去されうる。 薬物コーティング工程およびシールコーティング工程の両方は好適には、不活 性な、例えば、窒素の雰囲気下で行われる。コーティング装置は好適には、接地 されそして効率的な濃縮システムを含有する適当な溶媒回収システムを備えるべ きである。 薬物コーティングおよびシールコーティングされたペレット剤は、硬ゼラチン カプセル中に、標準自動式カプセル充填機を使用して充填されてもよい。適当な 接地および脱イオン化装置は有利には、静電荷の発生を防止する。 カプセル充填速度は重量分布に影響しそして監視されるべきである。良好な結 果は、装置を最高速度の約７５％〜８５％で運転した場合、多くの場合全速度で 運転した場合に得られた。 錠剤のような経口投与のための医薬剤形がまた考えられる。それらは、通常の 成分または賦形剤を用いそして通常の打錠機を用いる通常の打錠法によって製造 することができる。さらに、それらは、低コストで製造することができる。錠剤 の形状は円形、長円形または長方形であってもよい。患者が大きい剤形を飲み込 むのを容易にするために、錠剤に適当な形状を与えることは有利である。それ故 、楽に飲み込むことができる錠剤は好適には形状が円形よりむしろ伸長されたも のである。両凸偏平錠剤は特別に好適である。本明細書の下記でさらに詳細に記 載するように、錠剤上のフィルムコーティングはさらに、それが飲み込まれ得る 容易さに寄与する。 経口摂取時に抗真菌剤の即時放出を与えそして良好な生物学的利用能 を有する錠剤は、錠剤が胃内で急速に崩壊し（即時放出）そしてそれによって遊 離される粒子が合着しないように相互に離され、杭真菌剤の局部的高濃度および 薬物が沈殿する機会を与える（生物学的利用能）ように設計されている。所望の 効果は、該粒子を崩壊剤および希釈剤の混合物の全体に均質に分布させることに よって得ることができる。 適当な崩壊剤は大きい膨脹係数を有するそれらである。それらの例は、クロス ポビドン（架橋性ポリビニルピロリドン）およびクロスカルメロース（架橋性カ ルボキシメチルセルロースナトリウム）のような親水性、不溶性または難溶性の 架橋性ポリマーである。本発明による即時放出錠剤中の崩壊剤の量は都合よくは 、約３〜約１５％（ｗ／ｗ）の範囲内であってもよく、好適には約７〜９％、特 に約８．５％（ｗ／ｗ）である。この量は、粒子が摂取時の胃内容物の大容積に 亙って広がることを確保するために、錠剤中で通常よりも大きくなる傾向がある 。崩壊剤はそれらの性質によって、大量で使用される場合、徐放性製剤を与える から、それらを希釈剤または充填剤と呼ばれる不活性な物質で希釈することが有 利である。 種々の物質が希釈剤または充填剤として使用されてもよい。例は噴霧乾燥また は無水ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール 、澱粉、セルロース（例えば、微結晶性セルロースＡｖｉｃｅｌ（商標））、二 水和または無水の二塩基性リン酸カルシウム、および当該技術分野で既知の他の もの、並びにそれらの混合物である。Ｍｉｃｒｏｃｅｌａｃ（商標）として市販 されている、ラクトース−水和物（７５％）と微結晶性セルロース（２５％）と の市販の噴霧乾燥混合物は好適である。錠剤中の希釈剤または充填剤の量は便宜 的には、約 ２０％〜約４０％（ｗ／ｗ）の範囲内、好適には約２５％〜約３２％範囲内であ ってもよい。 錠剤は、結合剤、緩衝剤、滑沢剤、グライデント（ｇｌｉｄａｎｔ）、増粘剤 、甘味剤、香味剤、および着色剤のような種々の一種またはそれ以上の他の通常 の賦形剤を含んでもよい。幾つかの賦形剤は多目的に役立つ。 滑沢剤およびグライデントは一定の剤形の製造で使用することができ、そして 通常錠剤を製造する場合に使用される。滑沢剤およびグライデントの例は、水素 化植物油、例えば、水素化綿実油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、 ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイド状シリカ、タル ク、それらの混合物、および該技術分野で既知のその他のものである。興味を起 こさせる滑沢剤およびグライデントはステアリン酸マグネシウム、およびステア リン酸マグネシウムとコロイド状シリカとの混合物である。好適な滑沢剤は、水 素化植物油Ｉ型（微小化された）、最も好適には水素化、脱臭された綿実油（Ｋ ａｒｌｓｈａｍｎｓからＡｋｏｆｉｎｅ ＮＦ（商標）（以前はＳｔｅｒｏｔｅ ｘ（商標）を呼ばれた）として市販されている）である。滑沢剤およびグライデ ントは一般的に錠剤全重量の０．２〜７．０％を含んでなる。 着色剤および色素のような他の賦形剤はまた本発明の錠剤に添加されてもよい 。着色剤および色素は二酸化チタンおよび食品に適する染料を含む。着色剤は本 発明の錠剤中の任意の成分であるが、使用される場合、着色剤は錠剤全重量に基 づいて３．５％までの量で存在することができる。 香味剤は組成物中任意であり、そして合成香味油および香味芳香族化合物また は天然油、植物の葉、花、果実などからの抽出物並びにそれらの組み合わせから 選ばれてもよい。これらは桂皮油、ヒメコウジの油、ハッカ油、月桂樹油、アニ ス油、ユーカリ油、タイム油を含んでもよい。 バニラ、カンキツ油、レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフル ーツを含む、並びに果実エッセンス、リンゴ、バナナ、西洋ナシ、モモ、ストロ ーベリー、キイチゴ、サクランボウ、スモモ、パイナップル、ホンアンズなどを 含むもまた香味剤として有用である。香味剤の量は所望の感覚刺激性効果を含む 多数の因子に依存してもよい。一般的に、香味剤は約０％〜約３％（ｗ／ｗ）の 量で存在する。 該技術分野で周知であるように、錠剤配合物は、打錠する前に、乾式顆粒化ま たは湿式顆粒化されてもよい。打錠工程自体はその他の点で標準法であり、そし て通常の錠剤プレスを使用して、錠剤を成分の所望の配合物または混合物から適 当な形状に成形することによって容易に実施される。 本発明の錠剤はさらに、呈味を改善し、飲み込み易さおよび優美な外観を与え るためにフィルムコーティングされてもよい。多くの適当なポリマーフィルムコ ーティング物質は当該技術分野で周知である。好適なフィルムコーティング物質 はヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭＣ、特にＨＰＭＣ２９１０ ５ｍ Ｐａ．ｓである。ヒドロキシプロピルセルロース、およびアクリレートーメタク リレートコポリマーを含む他の適当なフィルム形成性ポリマーもまた本明細書中 で使用されてもよい。フィルム形成性ポリマーの外に、フィルムコーティングは さらに可塑剤（例えば、プロピレングリコール）および場合により色素（例えば 、 二酸化チタン）を含んでなってもよい。フィルムコーティング懸濁液もまたタル クを抗接着剤として含有してもよい。本発明による即時放出錠剤では、フィルム コーティングは少量でありそして重量の点から錠剤全重量の約３．５％（ｗ／ｗ ）未満の割合を占める。 好適な剤形は、粒子の重量が全剤形の全重量の４０％〜６０％の範囲内にあり 、希釈剤の重量が２０〜４０％の範囲内にあり、そして崩壊剤の重量が３〜１０ ％の範囲内にあり、残余が本明細書の上記に記載した一種またはそれ以上の賦形 剤によって占められている剤形である。 ２００ｍｇのイトラコナゾールを含んでなる経口剤形の例として、以下の処方 箋が与えられてもよい： 糖のスフェアー２５０〜３５５μｍ（４５−６０メッシュ／２６５ｍｇ）イトラ コナゾール（２００ｍｇ） ＨＰＭＣ２９１０ ５ｍＰａ．ｓ（２００ｍｇ） 微結晶性セルロース（５２９ｍｇ） 水素化植物油Ｉ型（微小化された）（６ｍｇ）。 上記の工程パラメーターを使用して、４５−６０メッシュのコア、抗真菌剤お よび水溶性ポリマーの薬物コーティング層並びに薄シールコーティングポリマー 層を含んでなるペレット剤を製造するための便宜で、再現されうる製造方法を得 ることができる。薬物速度論的研究は、かくして得られたペレット剤は優れた溶 解性および生物学的利用特性を有することを示した。 本発明による好適な剤形は、２００ｍｇのイトラコナゾールに相当する剤形が 、ＵＳＰ試験＜７１１＞に示されるように、ＵＳＰ−２溶解装置中で、少なくと も以下のような厳密な条件下：９００ｍｌの人工胃液 （１．８ｇのＮａＣｌ、６．３ｍｌの濃ＨＣｌおよび９ｇのポリソルベート２０ を蒸留水で９００ｍｌまで希釈したもの）、３７℃、１００ｒｐｍで回転するパ ドルで、試験される場合、利用されうるイトラコナゾールの少なくとも８５％が ６０分間以内に溶解する剤形である。上記の定義に従うカプセル剤はＱ＞８５％ （６０’）を有するということができる。好適には、本発明によるカプセル剤は 急速に溶解しそしてＱ＞８５％（３０’）を有する。 本発明はまた、溶解媒体がポリソルベート２０のような低分子量の非イオン性 界面活性剤の約１％（ｗ／ｗ）を含んでなるという事実を特徴とするペレット製 剤からの溶解速度を測定する改良方法に関する。これらの改良溶解媒体の当該技 術分野で周知の溶解媒体より優れた利点は、意外にも、生体内実験から算出され た薬物速度論的パラメーターと試験管内溶解性データーとの間に極めて大きい関 連性を得られるという点である。 研究では、我々自身のペレット製剤の数バッチ、既知と新規のペレット製剤の 両方、と多数の偽作の複写ペレット製剤とを比較した。 これらの製剤の人工胃液（１．８ｇのＮａＣｌ、６．３ｍｌの濃ＨＣｌを蒸留 水で９００ｍｌまで希釈したもの）中の溶解速度を比較してＡＵＣ（血中濃度− 時間曲線下面積〜生物学的利用能率）の比率およびＣｍａｘ（最高血中濃度）の 比率を測定した場合、相関係数はそれぞれ０．９００（ＡＵＣ）および０．８９ １３（Ｃｍａｘ）であり；新規な方法では、これらの相関係数はそれぞれ０．９ ５７（ＡＵＣ）および０．９５５９（Ｃｍａｘ）であった。 さらに、本発明は、真菌性感染症に罹患している患者に経口投与する ための医薬剤形を製造するのに使用するための、本明細書の上記に記載したよう なペレット剤に関し、単一のかかる剤形は該患者に１日１回投与することができ る。 本発明はまた、真菌性感染症に罹患している患者に経口投与するための医薬剤 形を製造するための、本明細書の上記の記載に従うペレット剤の使用に関し、単 一のかかる剤形は該患者に１日１回投与することができる。実施例 以下のコーティング法は、限定容量を有する小さい装置中で行う。それ故、方 法をほぼ中途で中断し、材料を二つの均等な部分に分割し、それらをそれらから 別個に加工する。工業的規模の製造に適する大きい装置中では、方法は中断する 必要はなく、コーティング法を一つのステップで行うことができることは明白で ある。 ａ）イトラコナゾール噴霧溶液１ ステンレススチール容器（１５ｌ）に塩化メチレン（６．３８３ｋｇ）および エタノール（４．２５５ｋｇ）をフィルター（５μ）を通して入れた。イトラコ ナゾール（３７０ｇ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５ ｍＰａ．ｓ（５５５ｇ）を撹拌しながら添加した。完全に溶解するまで撹拌を続 けた。 ｂ）イトラコナゾール噴霧溶液２および３ ステンレススチール容器（１０ｌ）に塩化メチレン（５．４３４ｋｇ）および エタノール（３．６２３ｋｇ）をフィルター（５μ）を通して入れた。イトラコ ナゾール（３１５ｇ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５ ｍＰａ．ｓ（４７２．５ｇ）を撹拌しながら添 加した。完全に溶解するまでイトラコナゾール噴霧溶液２の撹拌を続けた。イト ラコナゾール噴霧溶液３のためにこの方法を反復した。 ｃ）シールコーティング噴霧溶液１および２ ステンレススチール容器（５１）に塩化メチレン（４７２．５ｇ）およびエタ ノール（３１５ｇ）を撹拌しながら入れた。ポリエチレングリコール２００００ （Ｍａｃｒｏｇｏ１２００００）（８７．５ｇ）を添加し、そして溶液１を均質 になるまで撹拌した。溶液２を同一の方式で製造した。 ｄ）薬物コーティング工法 ６インチのＷｕｒｓｔｅｒ（底部噴霧）装着物を備えた流動床顆粒機（Ｇｌａ ｔｔ，ＷＳＧ１型）に２５０〜３５５μｍ（４５−６０メッシュ）糖質スフェア ー（５７５ｇ）を入れた。スフェアーを約５０℃の乾燥空気で加温した。流動空 気容積は、排気空気のバルブをその最大値の約４５％まで開けることによって調 節した。次いでイトラコナゾール噴霧溶液１を、装置中を移動しているスフェア ーに噴霧した。溶液を約１５ｇ．ｍｉｎ−１の送達速度で約１．９〜２．０バー ル（０．１９〜０．２ＭＰａ）の噴霧空気圧下で噴霧した。噴霧工程が完了した とき、コーティングスフェアーを、さらに６０℃の乾燥空気を約２分間供給する ことによって乾燥した。次いでコーティングスフェアーを、装置中で、２０〜２ ５℃の乾燥空気を約１０〜２０分間供給することによって冷却させた。装置を空 にし、部分的薬物コーティングスフェアーを収集し、各約７３０ｇの二つの均等 な部分に分割した。 装置に部分的薬物コーティングスフェアーの部分１を入れた。スフェアーを約 ５０℃の乾燥空気で加温した。流動空気容積は、排気空気のバ ルブをその最大値の約４５％まで開けることによって調節した。次いでイトラコ ナゾール噴霧溶液２を、装置中を移動しているスフェアーに噴霧した。溶液を約 １５ｇ．ｍｉｎ−１の送達速度で約１．９〜２．０バール（０．１９〜０．２Ｍ Ｐａ）の噴霧空気圧下で噴霧した。噴霧工程が完了したとき、コーティングスフ ェアーを、さらに６０℃の乾燥空気を約２分間供給することによって乾燥した。 次いでコーティングスフェアーを、装置中で、２０〜２５℃の乾燥空気を約１０ 〜２０分間供給することによって冷却させた。装置を空にし、完全薬物コーティ ングスフェアーを収集し、ステンレススチールドラム中に貯蔵した。 部分的薬物コーティングスフェアーの部分２を、同一の方式で、イトラコナゾ ール噴霧溶液３を用いて、完全薬物コーティングスフェアーに転換した。 ｅ）イン−ビツイーン（Ｉｎ−ｂｅｔｗｅｅｎ）乾燥 次いで、残留溶媒水準を最小にするために、コーティングスフェアーを乾燥工 程処理した。コーティングスフェアーを２４時間、約８０℃の温度で、約２００ 〜３００ミリバール（２０〜３０ｋＰａ）の圧力下で乾燥した。乾燥コーティン グスフェアーを、凝集体（３００ｇ）を除去するために、篩（Ｓｗｅｃｏ ＳＷ Ｕ；篩メッシュ幅０．７５ｍｍ）で篩別し、約２．５９４ｋｇのペレット剤を 得て、それを再び二つの均等な部分に分割した。 ｆ）シールコーティング工法 乾燥コーティングスフェアーの部分１を再びＷｕｒｓｔｅｒ装着物を備えた流 動床顆粒機中に導入し、約５０℃の乾燥空気で加温した。次いでシールコーティ ング噴霧溶液１を、装置中を移動しているコーティン グスフェアーに噴霧した。溶液を、約１５ｇ．ｍｉｎ−１の送達速度で、約１． ６バール（０．１６ＭＰａ）の噴霧空気圧下で噴霧した。噴霧工程が完了したと き、ペレット剤を、６０℃の乾燥空気を４分間供給することによって乾燥した。 次いでコーティングスフェアーを、装置中で、２０〜２５℃の乾燥空気を約５〜 １５分間供給することによって冷却させた。ペレット剤を装置から取り出し、適 当な容器中に貯蔵した。乾燥コーティングスフェアーの部分２を、シールコーテ ィング噴霧溶液２を用いて同一の方式でシールコーティングした。 ｇ）カプセル充填 薬物コーティングペレット剤を、硬質ゼラチンカプセル（サイズ００）中に、 標準自動式カプセル充填機（例えば、Ｍｏｄｅｌ ＧＦＫ−１５００、Ｈｏｆｆ ｌｉｇｅｒ ａｎｄ Ｋａｒｇ．Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して充填した。良好な 重量分布を持つカプセル剤を得るために、カプセル充填速度を、最高速度の約７ ５〜８５％に減速した。各カプセル剤は、約２００ｍｇのイトラコナゾールに相 当する約６５０ｍｇペレット剤を受け入れた。上記の工程パラメーターを使用し て、すべての要件、特に溶解性規格を満たすイトラコナゾール２００ｍｇの硬質 ゼラチンカプセル剤を得た。 ｈ）溶解特性 試験管内溶解研究を２００ｍｇカプセル製剤について行った。媒体は、装置２ （ＵＳＰ２３，＜７１１＞溶解性，第１７９１−１７９３頁）パドル，１００ｒ ｐｍ）中の３７℃の９００ｍｌの人口胃液（１．８ｇのＮａＣｌ、６．３ｍｌの 濃ＨＣｌおよび９ｇのポリソルベート２０を蒸留水で９００ｍｌまで希釈したも の）であった。以下の結果を得た： ｉ）錠剤製剤 本明細書の下記に記載の操作法に従って、（イトラコナゾール）：（ＨＰＭＣ ２９１０ ５ｍＰａ．ｓ）の重量対重量比率＝１：１を有するペレット剤の１バ ッチを製造した。６６５ｍｇのペレット剤（２６５ｍｇの糖のスフェアー２５０ 〜３５５μｍ；２００ｍｇのイトラコナゾールおよび２００ｍｇのポリマーを含 んでなる）を、５２９ｍｇの微結晶性セルロースおよび６ｍｇの水素化植物油タ イプＩ（微小化された）と配合し、そしてＥｘｅｎｔｅｒｐｒｅｓｓ Ｃｏｕｒ ｔｏｉｓ２７で圧縮した。２０ｍｍ×９．５ｍｍ、オーバル、表面積＝１６７． ２６ｍｍ２のダイを、２７００ｋｇ／ｃｍ２の圧縮圧で使用し、１２００ｍｇの 公称重量および１０．２ＤａＮの硬度を有する錠剤を得た。かくして製造した錠 剤は２分間未満で崩壊した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｐ 31/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ド・コンデ，バランテイン・フロラン・ビ クトル ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ジリ，ポール・マリー・ビクトル ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ペータース，ヨゼフ ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ａ）中心の、丸味をおびたまたは球状のコア； ｂ）水溶性ポリマーおよび抗真菌剤のコーティングフィルム、および ｃ）シールコーティングポリマー層、 を含んでなるペレット剤であって、コアが約２５０〜約６００μｍ（３０〜６０ メッシュ）の直径を有することを特徴とするペレット剤。 ２．ペレット剤の全重量に基づく重量％で、 ａ）１０〜２５％のコア物質； ｂ）３９〜６０％の水溶性ポリマー； ｃ）２６〜４０％の抗真菌剤；および ｄ）４〜７％のシールコーティングポリマー、 を含んでなる請求の範囲第１項に記載のペレット剤。 ３．コア物質が２５０〜３５５μｍ（４５〜６０メッシュ）の糖のスフェアー であり、水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースでありそして抗 真菌剤がイトラコナゾールである請求の範囲第２項に記載のペレット剤。 ４．抗真菌剤：水溶性ポリマーの重量対重量比率が約１：１〜約１：２である 請求の範囲第３項に記載のペレット剤。 ５．シールコーティングポリマーがポリエチレングリコールである請求の範囲 第２項に記載のペレット剤。 ６．およそ： ａ）１６．５〜１９％の糖のコア； ｂ）４３〜４８％のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５ｍＰａ． ｓ．、 ｃ）２９〜３３％のイトラコナゾールまたはサペルコナゾール；および ｄ）５〜６％のポリエチレングリコール２００００、 を含んでなる請求の範囲第３項に記載のペレット剤。 ７．請求の範囲第１項〜第６項のいずれか一項に記載のペレット剤の抗真菌有 効量を含んでなる医薬剤形。 ８．剤形が硬質ゼラチンカプセル剤である請求の範囲第７項に記載の剤形。 ９．ａ）２５０〜３５５μｍ（４５〜６０メッシュ）の糖のスフェアーを、塩 化メチレンおよびエタノールよりなる有機溶媒中の抗真菌剤および水溶性ポリマ ーの溶液をＷｕｒｓｔｅｒ（底部噴霧）装着物を備えた流動床顆粒機中でそれら に噴霧することによってコーティングし； ｂ）得られたコーティングコアを乾燥し；そして ｃ）乾燥コアを、塩化メチレンおよびエタノールよりなる有機溶媒中のシールコ ーティングポリマーの溶液をＷｕｒｓｔｅｒ（底部噴霧）装着物を備えた流動床 顆粒機中でそれらに噴霧することによってシールコーティングする、 ことを特徴とする請求の範囲第１項〜第６項のいずれか一項に記載のペレット剤 の製造方法。 １０．請求の範囲第９項に記載の方法によって得られ得る薬物コーティングペ レット剤。