[go: up one dir, main page]

UA127472C2 - Комбінація кон'югата анти-her2-антитіло-лікарський засіб і хіміотерапевтичного засобу і спосіб застосування - Google Patents

Комбінація кон'югата анти-her2-антитіло-лікарський засіб і хіміотерапевтичного засобу і спосіб застосування Download PDF

Info

Publication number
UA127472C2
UA127472C2 UAA201809220A UAA201809220A UA127472C2 UA 127472 C2 UA127472 C2 UA 127472C2 UA A201809220 A UAA201809220 A UA A201809220A UA A201809220 A UAA201809220 A UA A201809220A UA 127472 C2 UA127472 C2 UA 127472C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dose
omi
day
trastuzumab
combination
Prior art date
Application number
UAA201809220A
Other languages
English (en)
Inventor
Лінн Беррі
Гейл Льюіс Філліпс
Марк Кс. Слівковскі
Original Assignee
Дженентек, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40858064&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA127472(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дженентек, Інк. filed Critical Дженентек, Інк.
Publication of UA127472C2 publication Critical patent/UA127472C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57415—Specifically defined cancers of breast
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/71—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)

Abstract

Винахід стосується лікування злоякісної пухлини, яка експресує ErbB2, який включає введення терапевтичної комбінації у вигляді комбінованої композиції або почергово ссавцю, де терапевтична комбінація містить трастузумаб-МСС-DM1 і пертузумаб, де введення терапевтичної комбінації приводить до синергічного ефекту.

Description

Винахід належить до фармацевтичних комбінацій сполук, що мають активність відносно гіперпроліферативних порушень, таких як злоякісна пухлина. Також винахід стосується способів застосування комбінацій сполук для діагностики або лікування клітин ссавців в умовах іп міїго, іп ви і іп мімо, або асоційованих патологічних станів.
За даною непопередньою заявкою, поданою згідно з 37 СЕК 5 1.53(Б) вимагається пріоритет згідно з 35 БОС 5 119(е) за попередньою заявкою на патент США Мо 61/037410, поданою 18 березня 2008 р., яка повністю включена в даний документ за допомогою посилання.
Рівень техніки
НЕК2 (ЕгбВ2) рецептор тирозинкінази є членом сімейства рецепторів епідермальних факторів росту (ЕСЕК) трансмембранних рецепторів. Надекспресію НЕК2 відмічають приблизно в 20 95 злоякісних пухлин молочної залози людини, і вона асоціюється з агресивним ростом і несприятливим прогнозом для пацієнток з даними пухлинами (5іатоп еї аї., 1987, зЗсієпсе, 235:177-182).
Трастузумаб (номер по САЗ 180288-69-14, ГЕРЦЕПТИНУ, пимМАБ405-8, "тимМАБ НЕНЗ2,
Сепепієес!й) являє собою варіант рекомбінантного, отриманого з ДНК, гуманізованого, Ідс1 каппа, моноклонального антитіла мишачого антитіла до НЕК2, яке вибірково зв'язується з високою афінністю в клітинному тесті (Ка-5 нМ) з позаклітинним доменом білка рецептора 2 людського епідермального фактора росту, НЕКЗ2 (ЕгрВ2) (патент США Мо 5677171; патент США
Мо 5821337; патент США Мо 6054297; патент США Мо 6165464; патент США Мо 6339142; патент
США Мо 6407213; патент США Мо 6639055; патент США Мо 6719971; патент США Мо 6800738; патент США Ме 7074404; Соцз55зеп5 еї аї.,, 1985, Зсіепсе, 230:1132-1139; біатоп еї аї., 1989,
Зсіепсе, 244:707-712; біатоп еї а!., 2001, Мем Епаї. у). Меда., 344:783-792). Трастузумаб містить людські каркасні області з областями, що визначають комплементарність мишачого антитіла (405), яке зв'язується з НЕК2. Трастузумаб зв'язується з антигеном НЕК і таким чином інгібує ріст пухлинних клітин. У тестах в умовах іп міїго і на тваринах було показано, що трастузумаб інгібує проліферацію людських пухлинних клітин із надекспресією НЕКЗ2 (Ниа?іак еї аї., 1989,
МОЇ. Сеї! Віо!., 9:1165-1172; І ем/із єї а!., 1993, Сапсег Іттипої. ІттипоїНег: 37:255-63; ВазеїЇда єї аІ,, 1998, Сапсег Вев., 58:2825-2831). Трастузумаб є медіатором антитілозалежної клітинної цитотоксичності, АОСС (І ем/із еї аї!., 1993, Сапсег Іттипої. ІттипоїНег., 37(4):255-263; Ноїаїїпд
Зо еї а!., 1996, (арвігасі|. Ргос. Аппиа! Меєїїпад Ат. Ав5ос. Сапсег Вев., 37:471; Редгат М.О. еї аї., 1997, (арзігасіЦ. Ргос. Аппиа! Меєїїпа Ат. Авзос. Сапсег Вевз., 38:602; Бім/Ккому5Кі М. еї аї., 1999,
Зетіпагв іп Опсоіоду, 26(4), Зиррі. 12:60-70; Магаєп У. апа біїм/комувКкі М., 2001, Маште Веміємув:
Моїесшіаг Сеї! Віоїоду, Мастійап Мада?гіпевз, (а., Мої. 2:127-137).
Герцептин? був дозволений до застосування в 1998 для лікування пацієнток з метастатичними злоякісними пухлинами молочної залози з надекспресією ЕгрВа (Вазе!|да еї аї., 1996, 9. Сііп. Опсої., 14:737-744), які до цього отримували інтенсивну протипухлинну терапію, і з того часу його застосували на більш ніж 300000 пацієнтках (біатоп 0.9. еї аІ., М. Епої. У. Меад., 2001, 344:783-92; Моде! С.І. єї аї., у. Сііп. Опсої., 2002, 20:719-26; Мапу М. еї аї.,.). Сііп. Опсої., 2005, 23:4265-74; Котопа Е.Н. егаі., ТМ. Епої. 9). Мед., 2005, 353:1673-84; Ріссап-Сернап М... єї аІ.,, М. ЕпаїЇ. У. Мед., 2005, 353:1659-72; Зіатоп Ю. єї аї., (арвігасі). Вгєазі Сапсег Нев. Ттєаї., 2006, 100 (Зиррі. 1):52). У 2006 р. ЕБА дозволила герцептин? (трастузумаб, Сепепіесп Іпс.) до застосування як складового компоненту в схемі лікування, що містить доксорубіцин, циклофосфамід і паклітаксел, для ад'ювантного лікування пацієнток з НЕК2-позитивною, метастатичною злоякісною пухлиною молочної залози. Незважаючи на те, що герцептине, розроблений для пацієнток з НЕК2-позитивними пухлинами, забезпечував більш високий терапевтичний ефект в порівнянні з однією хіміотерапією, в кінцевому результаті у всіх пацієнток з НЕК2-позитивною метастатичною злоякісною пухлиною молочної залози (МВС) мало місце прогресування захворювання на доступних лікарських засобах. Залишалися можливості для поліпшення ефективності в лікуванні пацієнток з МВС. Незважаючи на різні механізми дії трастузумабу, у ряду пацієнток, що зазнали лікування трастузумабом, не було відповіді на лікування або відповідь припинилася після позитивного періоду лікування. Деякі
НЕН2-- (НЕВ2г-позитивні) пухлини не відповідали на лікування герцептином? і у більшості пацієнток, у яких спостерігали відповідь пухлин, в кінцевому результаті мало місце прогресування захворювання. У клініці є істотна потреба в розробці додаткових, направлених на НЕК? протипухлинних засобів для лікування пацієнтів з пухлинами, які надмірно експресують НЕК, або з іншими захворюваннями, асоційованими з експресією НЕКЗ, які не відповідають або слабо відповідають на лікування герцептином?У.
Альтернативним підходом для антитіло-направленої терапії є застосування антитіл для доставки цитотоксичних лікарських засобів специфічно в антиген-експресуючі пухлинні клітини. бо Майтансиноїди, похідні антимітотичного засобу майтансину, зв'язуються з мікротрубочками аналогічно лікарським засобам на основі алкалоїдів барвінку (І55еїІ В.Р. еї аї., 1978, Сапсег
Ттєаї. Нем., 5:199-207; Сарапійав Р. еї аІ., 1979, Сапсег Тгєаї. Нер., 63:507-509). Кон'югати антитіло-лікарський засіб (АБС), що складаються з майтансиноїду ЮОМ', зв'язаного з трастузумабом, проявляють високу протипухлинну активність на НЕК2-експресуючих чутливих до трастузумабу і резистентних до трастузумабу лініях пухлинних клітин і на моделях ксенотрансплантатів злоякісної пухлини молочної залози людини. Ефективність кон'югату майтансиноїдів, зв'язаних з мишачим антитілом проти НЕК2, ТА.1 через лінкер МСС, в 200 разів вище в порівнянні з відповідним кон'югатом з дисульфідним лінкером (Спагі еї аї., 1992,
Сапсег Вев5., 127-133). Кон'югати антитіло-лікарський засіб (АБС), що складаються з майтансиноїду, ОМ'1, зв'язаного з трастузумабом, проявляють високу протипухлинну активність на чутливих до трастузумабу і резистентних до трастузумабу лініях пухлинних клітин і на моделях ксенотрансплантатів злоякісної пухлини молочної залози людини. У цей час кон'югат трастузумаб-МСОС-ОМ'!І (Т-ОМІ) проходить фазу ІІ клінічних випробувань у пацієнтів, які стійкі до лікування препаратами, направленими на НЕК2 (Веегат еї аїЇ., 2007, "А рпазе І 5ішау ої
Тазішгитав-МОоС-ОоМ1 (Т-ОМ'1), а йЯгесіп-сіає5 НЕВ2 апііроду-агна сопіндае (АОС) іп раїйєпів (різ) м'йпй НЕК2 нтеїазіаїйс Бгеавзі сапсег (ВС)», Атегісап Босієїу ої Сіїпіса! Опсоіоду 43794:)ипе 02 (Арз 1042; Кгор єї а!І., Епитореап Сапсег Сопієтепсе ЕССО, Ровзівї 2118, Зеріетьег 23-27, 2007,
Вагсеіопа; патент США Мо 7097840; заявка на патент США Мо 2005/0276812; заявка на патент
США Мо 2005/0166993).
Комбінована терапія, в якій використовують два або декілька лікарських засобів по певній схемі або в певній формі введення, як правило, має одну або декілька цілей: (ї) зниження частоти виникнення набутої резистентності об'єднанням лікарських засобів з мінімальною перехресною резистентністю, (ії) зниження дозування лікарських засобів, які не є токсичними, і має аналогічний терапевтичний профіль для досягнення ефективності з проявом менших побічних ефектів, тобто збільшенням терапевтичного індексу, (ії) сенсибілізація клітин до впливу одного лікарського засобу через дію іншого лікарського засобу, за допомогою зміни стадії клітинного циклу або здатності до росту і (ім) досягнення підвищеної ефективності при використанні адитивної дії або декілька ніж адитивної дії, ефектів в біологічній активності двох лікарських засобів (Редгат М. еї аїІ., 1999, Опсодепе, 18:2241-2251; Копеспу С. єї аї., 2001,
Зо Вгєеазі Сапсег Вев5. апа Тгєаітепі, 67:223-233; Редгат М. єї аї., 2004, 9). Маї. Сапсег Іпві., 96(10):739-749; Рігдагаїа еї аї., 2006, Майте Спет. Віої., 2(9):458-466; Вогізу еї а!., 2003, Ргос.
Маї!. Асад. 5сі., 100(13):7977-7982).
Адитивність Леве (Спои Т.С. апа ТаїаіІау Р., 1977, у. Віої. Спет., 252:6438-6442; Споиц Т.0. апа Таїаіау Р., 1984, Аду. Еплуте Кеди!., 22:27-55; Вегепрашт М.С., 1989, Ріпаттасої. Вем., 41:93-141) і незалежність/синергія Блісса (Віїє5 С.І., 1956, ВасієгіоІ. Нем., 20:243-258; Сгесо єї аІ!., 1995, РНаптасої. Нем., 47:331-385) є методами, що застосовуються для розрахунку передбачуваного взаємовідношення доза-ефект при комбінованій терапії в порівнянні з монотерапією, засновані на таких параметрах, як ІСво, дозі лікарського засобу, необхідній для інгібування 50 95 мішені і що дорівнює Кі в найбільш простому випадку.
Повідомлялося про застосування антитіл-інгібіторів димеризації НЕК і інгібіторів ЕСЕК для комбінованої терапії раку (заявка на патент США Мо 2007/0020261). Трастузумаб-МСОС-ОМ'І (Т-
ОМІ) ії пертузумаб окремо виявили ефективність на пацієнтках з МВС, і було показано, що комбінація пертузумабу і трастузумабу є активною у пацієнток з НЕК-позитивними МВС (Вазеїда у. еї аї., "А РПазе ІІ їгіа! ої їавіигитар апа рейигитаб іп раїїєепі5 мйй НЕН2-розійїме теїабвіайс ргеабзі сапсег Шаї Най ргодгез5ей дигіпа їШМавзіигитар Шегару: їшШ гезропзе даїа",
Еигтореап 5осівїу ої Медіса! Опсоіоду, БІосКпоЇт, Ємуєдеп, Зеріетбег 12-16, 2008).
Суть винаходу
Винахід головним чином стосується кон'югату анти-НЕНВ2-антитіло-лікарський засіб, трастузумабу-МСС-ОМІ, який вводять в комбінації з одним або декількома хіміотерапевтичними засобами, для пригнічення росту пухлинних клітин. Деякі комбінації трастузумабу-«МСС-ОМІ і хіміотерапевтичного засобу проявляють синергічну дію в пригніченні росту пухлинних клітин в умовах іп міїго і іп мімо. Комбінації і способи за винаходом можуть бути придатними при лікуванні гіперпроліферативних порушень, таких як злоякісна пухлина. Комбінації можуть інгібувати ріст пухлин у ссавців і можуть бути придатними для лікування людей із злоякісними пухлинами.
В одному аспекті винахід стосується способу лікування гіперпроліферативного порушення, що включає введення терапевтичної комбінації у вигляді комбінованої композиції або почергово ссавцеві, в якому терапевтична комбінація містить терапевтично ефективну кількість трастузумабу-МСС-ЮОМ'І і терапевтично ефективну кількість хіміотерапевтичного засобу, вибраного з антитіла-інгібітора димеризації НЕК2, антитіла до МЕСЕ, 5-Б, карбоплатину, 60 лапатинібу, АВТ-869, доцетакселу, 50ОС-0941 і ЗМЕ-390.
Терапевтично ефективну кількість трастузумабу-«МСС-ЮОМІ і терапевтично ефективну кількість хіміотерапевтичного засобу можна вводити у вигляді комбінованої композиції або почергово.
Також винахід стосується способів застосування композицій для діагностики або лікування клітин ссавців, організмів в умовах іп міїго, іп 5йи і іп мімо, або асоційованих патологічних станів.
Також винахід стосується способів, в яких введення терапевтичної комбінації приводить до синергічного ефекту.
Ще один аспект винаходу стосується фармацевтичних композицій, що містять трастузумаб-
МОеС-ОМІ, хіміотерапевтичний засіб, вибраний з антитіла-інгібітора димеризації НЕК, антитіла до МЕСБЕ, 5-Г, карбоплатину, лапатинібу, АВТ-869, доцетакселу, 5000-0941 і ЗМЕ-390; і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, регуляторів сипучості, розріджувачів або наповнювачів.
Ще один аспект винаходу стосується способів лікування гіперпроліферативного захворювання або порушення, що включають введення ссавцеві, який потребує такого лікування, терапевтично ефективних кількостей трастузумабу-МСС-ОМІ і хіміотерапевтичного засобу. Трастузумаб-МСС-ОМІ і хіміотерапевтичний засіб можна формулювати спільно для введення в комбінації у вигляді фармацевтичної композиції або їх можна вводити почергово (що чергуються, послідовні введення) у вигляді терапевтичної комбінації. В одному варіанті здійснення Т-ОМІ1 вводять інфузією, і хіміотерапевтичний засіб вводять перорально.
Ще один аспект винаходу стосується способів прогнозу ефективних лікарських комбінацій відносно ефективності в умовах іп мімо, де комбінації містять трастузумаб-МСС-ОМІ1 і протипухлинний хіміотерапевтичний засіб, що широко застосовується. Дані по ефективності, отримані в дослідах за оцінкою проліферації клітин в умовах іп міго і на пухлинних ксенотрансплантатах в умовах іп мімо, піддають якісному і кількісному аналізу. Методи кількісного аналізу можуть бути засновані на принципі медіанного ефекту Спои«Таїаїау і ізоболограмах, за допомогою яких визначають значення комбінаційного індексу (СІ) для встановлення синергізму, антагонізму або адитивного ефекту, або вони можуть бути засновані на незалежності відхилення Блісса.
Ще один аспект винаходу стосується способу застосування терапевтичної комбінації за
Зо винаходом для лікування у ссавця захворювання або стану, такого як злоякісна пухлина, що включає захворювання, яке модулюється НЕК2 або КОКО (рецептором 1 МЕСБЕ).
Ще один аспект винаходу стосується застосування терапевтичної комбінації за винаходом у виробництві лікарського засобу для лікування у ссавця захворювання або стану, такого як злоякісна пухлина, що включає захворювання, яке модулюється НЕК2 або КОКЗУ (рецептором 1
МЕС).
Ще один аспект винаходу стосується виробів або наборів, що містять трастузумаб-МОС-
ОМІ, хіміотерапевтичний засіб, контейнер і необов'язково вкладиш в упаковці або етикетку, з описом лікування.
Ще один аспект винаходу стосується способу визначення сполук для застосування в комбінації для лікування злоякісної пухлини, що включає: (а) введення терапевтичної комбінації трастузумабу-МСС-ЮОМ'І і хіміотерапевтичного засобу, вибраного з антитіла-інгібітора димеризації НЕК2, антитіла до МЕСЕ, 5-Е), карбоплатину, лапатинібу, АВТ-869, доцетакселу, а,ОС-0941 ії МЕ-390 в пухлинну клітинну лінію в умовах іп міїго і (Б) визначення синергічного або не синергічного ефекту.
Додаткові переваги і нові ознаки даного винаходу будуть частково наведені в подальшому описі, і частково стануть зрозумілими фахівцям в даній галузі при ознайомленні з подальшою заявкою або вивчені при практичному застосуванні винаходу. Переваги винаходу можуть бути реалізовані і досягнуті за допомогою інструментального виконання, комбінацій, композицій і способів, заявлених в прикладеній формулі винаходу.
Короткий опис фігур
На фіг. 1 наведений графік залежності життєздатності клітин ЗК-ВВ-3 в умовах іп міїго на З добу від кратних концентрацій ІСзо трастузумабу, трастузумабу-«МСС-ОМ'І1 (Т-ОМІ) і комбінації трастузумабу і Т-ОМІ1.
На фіг. 2 наведений графік залежності життєздатності клітин ВТ-474 ЕЕЇ в умовах іп міго на
З добу від кратних концентрацій ІСзо трастузумабу, трастузумабу-«МСС-ОМ'І (Т-ОМІ) і комбінації трастузумабу і Т-ОМІ1.
На фіг. З наведений графік залежності життєздатності клітин МОА-МВ-175 в умовах іп міго на 5 добу від кратних концентрацій ІСво пертузумабу, трастузумабу-МСС-ЮОМІ (Т-ОМІ) і комбінації пертузумабу і Т-ОМІ1.
На фіг. За наведений графік залежності життєздатності клітин МОА-МВ-175 в умовах іп міїго на 5 добу від кратних концентрацій ІСсо пертузумабу, трастузумабу-МСС-ЮОМІ (Т-ОМІ) і комбінації пертузумабу і Т-ОМІ1.
На фіг. 4 наведений графік залежності життєздатності клітин ВТ-474 в умовах іп міго на 5 добу від різних фіксованих концентрацій пертузумабу в комбінації з концентрацією реакції у відповідь трастузумабу-«МСС-ОМ'І (Т-ОМІ) і різних концентрацій одного Т-ОМ'1.
На фіг. 5 наведений графік залежності життєздатності клітин ВТ-474 в умовах іп міго на 5 добу від різних фіксованих концентрацій трастузумабу-«МСС-ЮОМІ (Т-ОМ'І1) в комбінації з концентрацією пертузумабу реакції у відповідь і різних концентрацій одного пертузумабу.
На фіг. 6 наведений графік залежності життєздатності клітин ВТ-474 в умовах іп міго на 5 добу від кратних концентрацій ІСво пертузумабу, трастузумабу-МСС-ЮОМІ1 (Т-ОМІ) і комбінації пертузумабу і Т-ОМІ1.
На фіг. 7 наведений графік залежності життєздатності клітин ЗК-ВВ-3 в умовах іп міїго на З добу від різних концентрацій Т-ЮОМ'І1 в комбінації з фіксованими концентраціями лапатинібу (4,5
НМ; 14 нМ; 41 нм; 123 нМ) і різних концентрацій одного Т-ЮОМ'1 (0-1000 нг/мл).
На фіг. 7а наведений графік залежності життєздатності клітин ЗК-ВВ-3 в умовах іп міїго на З добу від кратних концентрацій ІСво Т-ЮОМ'І, лапатинібу і комбінацій з співвідношенням фіксованих концентрацій Т-ОМІ і лапатинібу.
На фіг. ва наведений графік залежності життєздатності клітин ВТ-474 в умовах іп міїго на З добу від кратних концентрацій ІСво Т-ОМІ, лапатинібу і комбінацій з співвідношенням фіксованих концентрацій Т-ОМІ і лапатинібу.
На фіг. 8 наведений графік залежності життєздатності клітин ВТ-474 в умовах іп міго на З добу від різних концентрацій Т-ЮОМ'І1 в комбінації з фіксованими концентраціями лапатинібу (1,5
НМ; 4,5 нМ; 14 нм; 41 нм; 123 нМ) і різних концентрацій одного Т-ОМ'1 (0-1000 нг/мл).
На фіг. 9 наведений графік залежності життєздатності клітин ВТ-474-ЕБЕЇ в умовах іп міго на
З добу від різних концентрацій Т-ОМ'І в комбінації з фіксованими концентраціями лапатинібу (14
НМ; 41 нм; 123 нМ; 370 нМ; 1111 нМ) і різних концентрацій одного Т-ОМ'1 (0-1000 нг/мл).
На фіг. 10 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо для пухлин КРІ -4, імплантованих в жирову подушку молочної залози імунодефіцитних мишей
Зо ЗСІО (З мільйони клітин в матригелі на мишу) після введення: (1) буфера АОС; (2) пертузумабу в дозі 15 мг/кг; (3) Т-ОМІ1 в дозі 0,3 мг/кг; (4) Т-ОМІ в дозі 1 мг/кг; (5) Т-ЮОМ'І в дозі З мг/кг, (6) пертузумабу в дозі 15 мг/кг - Т-ОМІ в дозі 0,3 мг/кг; (7) пертузумабу в дозі 15 мг/кг - Т-ОМІ1 в дозі 1 мг/кг; (8) пертузумабу в дозі 15 мг/кг - Т-ОМІ в дозі З мг/кг. Буфер АСС і Т-ОМІ1 вводили один раз на 0 добу. Претузумаб вводили на 0; 7 і 14 добу.
На фіг. 11 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо для пухлин КРІ -4, імплантованих в жирову подушку молочної залози імунодефіцитних мишей
СІЮ (3 мільйони клітин в матригелі на мишу) після введення: (1) буфера АОС; (2) 5-РІ в дозі 100 мг/кг; (3) пертузумабу в дозі 40 мг/кг, перша доза пертузумабу (групи 5, 7 і 9) була 2х навантажувальною дозою; (4) В20-4.1 в дозі 5 мг/кг; (5) Т-ОМІ в дозі 5 мг/кг; (6) 5-РІО в дозі 100 мг/кг - Т-ОМІ в дозі 5 мг/кг; (7) пертузумабу в дозі 40 мг/кг - Т-ОМІ в дозі 5 мг/кг; (8) В20-4.1 в дозі 5 мг/кг - Т-ОМІ в дозі 5 мг/кг; (9) В20-4.1 в дозі 5 мг/кг - пертузумаб в дозі 40 мг/кг. Буфер
АБС ії Т-ОМІ1 вводили внутрішньовенно один раз на 0 добу. Претузумаб вводили на 0; 7 і 14 добу (один раз на тиждень х4). 5ЕШ вводили на 0; 7, 14 і 21 доби (один раз на тиждень х3). В20- 4.1 вводили на 0; 3; 7; 10; 14; 17; 21 і 24 доби (2х/тиждень х8 загалом).
На фіг. 12 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо для трансгенних пухлин молочної залози ММТМ-Нег2 Ео5, імплантованих в жирову подушку молочної залози мишей СК. пи/пи, після введення: (1) розчинника (буфера АОС); (2) В20-41 в дозі 5 мг/кг; (3) Т-ЮМІ в дозі З мг/кг; (4) Т-ЮОМІ в дозі 5 мг/кг; (5) Т-ОМІ в дозі 10 мг/кг; (6) В20-4.1 в дозі 5 мг/кг ї- Т-ОМІ в дозі З мг/кг; (7) В20-4.1 в дозі 5 мг/кг - Т-ЮОМІ в дозі 5 мг/кг; (8) В20-4.1 в дозі 5 мг/кг - Т-ОМІ в дозі 10 мг/кг. Буфер АОС і Т-ОМІ вводили на 0 і 21 добу. В20-4.1 вводили наб; 3; 7; 10; 14; 17; 21 і 24 доби (2х/гтиждень х4, 8 загалом).
На фіг. 13 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо для трансгенних пухлин молочної залози ММТМ-Нег2 Ео5, імплантованих в жирову подушку молочної залози мишей СК. пи/пи, після введення: (1) розчинника (буфера АОС); (2) Т-ОМІ в дозі 10 мг/кг; (3) 5-РШ в дозі 100 мг/кг; (4) гемцитабіну в дозі 120 мг/кг; (5) карбоплатину в дозі 100 мг/кг; (6) 5-ГО в дозі 100 мг/кг 4 Т-ОМІ в дозі 10 мг/кг; (7) гемцитабіну в дозі 120 мг/кг ж Т-
ОМІ в дозі 10 мг/кг; (8) карбоплатину в дозі 100 мг/кг - Т-ЮОМІ в дозі 10 мг/кг. Буфер АОС, Т-ОМІ1 і карбоплатин вводили однократно на 0 добу. 5-РО вводили однократно на 0; 7 і 14 доби (один раз на тиждень х3). Гемцитабін вводили на 0; 3; 6 і 9 доби (кожні З дні х4).
На фіг. 14 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо для трансгенних пухлин молочної залози ММТМ-Нег2 Ео5, імплантованих в жирову подушку молочної залози безтимусних мишей Нагіап, після введення: (1) розчинника (буфера РВ5) в/в, один раз на тиждень х4; (2) лапатинібу в дозі 101 мг/кг, перорально, два рази на день х21; (3) пертузумабу в дозі 40 мг/кг, в/в, один раз на тиждень х4; (4) В20-4.1 в дозі 5 мг/кг, в/оч., 2х/в тиждень х4; (5) Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг, в/в, один раз на З тижні до кінця; (б) лапатинібу в дозі 101 мг/кг перорально, два рази на день х21-Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг, в/в, один раз на З тижні до кінця; (7) пертузумабу в дозі 40 мг/кг в/в, один раз на тиждень х4--1-ОМІ в дозі 15 мг/кг, в/в, один раз в
З тижні до кінця; (8) В20-4.1 в дозі 5 мг/кг, в/б, 2х/в тиждень х4--1-ОМІ в дозі 15 мг/кг, в/в, один раз в З тижні до кінця.
На фіг. 15 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо для трансгенних пухлин молочної залози ММТМ-Нег2 Ео5, імплантованих в жирову подушку молочної залози безтимусних мишей Нагіап, після введення: (1) розчинник (буфера РВ5) перорально, два рази на день х21; (2) Т-ОМІ в дозі 7,5 мг/кг, в/в, один раз на день х1; (3) Т-ОМІ1 в дозі 15 мг/кг, в/в, один раз на день х1; (4) АВТ-869 в дозі 5 мг/кг, перорально, два рази на день х21; (5) АВТ-86 в дозі 15 мг/кг, перорально, два рази на день х21; (6) Т-ОМІ в дозі 7,5 мг/кг в/в, один раз на день х1-АВТ-869 в дозі 5 мг/кг, перорально, два рази на день х21; (7) Т-ОМІ в дозі 7,5 мг/кг в/в, один раз на день х1--АВТ-869 в дозі 15 мг/кг, перорально, два рази на день х21; (8)
Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг, в/в, один раз на день х1-АВТ-869 в дозі 5 мг/кг, перорально, два рази на день х21; (9) Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг, в/в, один раз в день х1--АВТ-869 в дозі 15 мг/кг, перорально, два рази на день х21.
На фіг. 16 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо для трансгенних пухлин молочної залози ММТМ-Нег2 Ео5, імплантованих в жирову подушку молочної залози безтимусних мишей Нагіап, після введення: (1) розчинника в/в, один раз на тиждень х3; (2) Т-ОМІ в дозі 7,5 мг/кг в/в, один раз в З тижні х2; (3) Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг в/в, один раз в З тижні х2; (4) доцетакселу в дозі 30 мг/кг в/в, один раз на тиждень х3; (5) Т-ОМІ1 в дозі 7,5 мг/кг в/в, один раз в З тижні х2 т доцетакселу в дозі 30 мг/кг в/в, один раз на тиждень х3; (6) Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг в/в, один раз в З тижні х2 т доцетакселу в дозі 30 мг/кг в/в, один раз на тиждень х3.
Зо На фіг. 17 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин в умовах іп мімо для трансгенних пухлин ММТМ-Нег2 Бо5, імплантованих в жирову подушку молочної залози безтимусних мишей Нагіап, після введення: (1) розчинник перорально, один раз на день х21; (2)
Т-ОМІ в дозі 7,5 мг/кг в/в, один раз в З тижні х2; (3) Т-ЮОМІ в дозі 15 мг/кг в/в, один раз в З тижні х2; (4) лапатинібу в дозі 100 мг/кг перорально, два рази на день х21; (5) Т-ОМІ в дозі 7,5 мг/кг в/в, один раз в З тижні х2 ж лапатинібу в дозі 100 мг/кг перорально, два рази на день х21; (6) Т-
ОМІ в дозі 15 мг/кг в/в, один раз в З тижні х2 ж лапатинібу в дозі 100 мг/кг перорально, два рази на день х21.
На фіг. 18 наведений графік залежності життєздатності клітин ЗК-ВВ-3 в умовах іп міїго на З добу від кратних концентрацій ІСво 5-РО, трастузумабу-«МОС-ОМІ (Т-ОМ'І1) ї комбінацій з співвідношенням фіксованих концентрацій 5-РШ і Т-ОМІ1.
На фіг. 19 наведений графік залежності життєздатності клітин ВТ-474 в умовах іп міїго на З добу від кратних концентрацій ІСво 5-РО, трастузумабу-«МОС-ОМІ (Т-ОМ'І1) ї комбінацій з співвідношенням фіксованих концентрацій 5-Ш ії Т-ОМ'1.
На фіг. 20 наведений графік залежності життєздатності клітин ЗК-ВВ-3 в умовах іп міїго на З добу від кратних концентрацій ІСво гемцитабіну, трастузумабу-МСОС-ОМ!1 (Т-ОМІ) і комбінацій з співвідношенням фіксованих концентрацій гемцитабіну і Т-ОМ1.
На фіг. 21 наведений графік залежності життєздатності клітин МОА-МО-361 в умовах іп міїго на З добу від кратних концентрацій ІСво гемцитабіну, трастузумабу-"МСОС-ЮОМІ (Т-ОМІ) і комбінацій з співвідношенням фіксованих концентрацій гемцитабіну і Т-ОМ'І1.
На фіг. 22 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин КРІ 4 в умовах іп міїго на З добу після обробки Т-ОМІ, 0200-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій 1:10 Т-ОМ'І1 ї 5500-0941 (від 62,5 НМ до 1 мкМ) при кратних концентраціях ІСво від 0,25х до 4х. Будували графік прогнозу аддитивної дії Блісса у вигляді пунктирної лінії.
На фіг. 23 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин КРІ 4 в умовах іп міїго на З добу після обробки Т-0ОМІ, (0200-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій 1:25 (від 1,25 до 80 нг/мл) і 50С-0941 (від 31,25 нМ до 2 мкМ) при кратних концентраціях ІСво від 0,0625х до 16бх. Будували графік прогнозу адитивної дії Блісса у вигляді пунктирної лінії.
На фіг. 24 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин КРІ 4 з ампліфікацією
Негг2, резистентних до герцептинуФф), мутантних по РІКЗСА (НІ1Т047К) в умовах іп міго на З добу після обробки Т-ОМІ, РІТО3, 0200-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій Т-ОМ14РІТОЗ ї Т-ОМ1-500-0941 при кратних концентраціях ІСзо від 0 до 16бх.
На фіг. 25 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин КРІ 4 каспаза 3/7 в умовах іп мійго через 24 год. після обробки Т-0ОМІ, 1200-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій Т-ОМ'І1 ї 5000-0941 при концентраціях Т-ОМ'І до 160 нг/мл.
На фіг. 26 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин КРІ 4 в умовах іп міто через З діб після обробки Т-ЮОМІ, 1200-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій Т-ОМ'1 ї 5600-0941 при концентраціях Т-ОМІ від 0 до 200 нг/мл.
На фіг. 27 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин МОА-ОМВ-361 в умовах іп міго на З добу після обробки Т-ОМІ, 1400-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій 1:20 Т-ОМІ (від 3,125 до 50 нг/мл) і 50С-0941 (від 62,5 НМ до 1 мкМ) при кратних концентраціях ІСвхо від 0,125х до вх. Будували графік прогнозу адитивної дії Блісса у вигляді пунктирної лінії.
На фіг. 28 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин МОА-ОМВ-361 в умовах іп міго на З добу після обробки Т-ОМІ, 1400-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій 1:20 Т-ОМ'І (від 3,125 до 100 нг/мл) і 5350-0941 (від 62,5 НМ до 2 мкМ) при кратних концентраціях ІСвхо від 0,125х до вх. Будували графік прогнозу адитивної дії Блісса у вигляді пунктирної лінії.
На фіг. 29 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин ВТ-474 в умовах іп міго на
З добу після обробки Т-ОМІ, (1200-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій 1:10 Т-ОМ'І1 (від 3,125 до 100 нг/мл) і 50С-0941 (від 31,25 нМ до 1 мкМ) при кратних концентраціях ІСво від 0,125х до 4х. Будували графік прогнозу адитивної дії Блісса у вигляді пунктирної лінії.
На фіг. 30 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин ВТ-474 в умовах іп міго на
З добу після обробки Т-ОМІ, (1200-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій 1:10 Т-ОМІ (від 6,25 до 100 нг/мл) і 50С-0941 (від 62,5 НМ до 1 мкМ) при кратних концентраціях ІСво від 0,25х до 4х. Будували графік прогнозу адитивної дії Блісса у вигляді
Зо пунктирної лінії.
На фіг. 31 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин АС5Бб5 з ампліфікацією
Негг2, мутантних без РІКЗ в умовах іп міго на З добу після обробки Т-ОМІ1, РІТОЗ, 10С-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій Т-ОМ'1 ЖРІТОЗ ї Т-ОМ1-4:00-0941 при кратних концентраціях ІСво від 0 до 1бх.
На фіг. 32 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин ЕЕМ192А з ампліфікацією
Нег2, мутантних по РІКЗСА (С420ОК) в умовах іп міго на З добу після обробки Т-ОМ'1, РІТОЗ, 2ОС-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій Т-ОМ1-РІТОЗ ї Т- рМ1--а00-0941 при кратних концентраціях ІСвхо від 0 до 1бх.
На фіг. 33 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин НСС1954 з ампліфікацією
Нег2, резистентних до герцептинуфФ, мутантних по РІКЗСА (НІТ047К) в умовах іп міїго після обробки Т-ОМ'І, РІТОЗ, 1000-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій Т-
ОМ кРІТОЗ ї Т-ОМ1--200-0941 при кратних концентраціях ІСво від 0 до 16бх.
На фіг. 34 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо для трансгенних пухлин ММТМ-Нег2 Ео5, імплантованих в жирову подушку молочної залози мишей СК. пи/пи, після введення: (1) розчинник перорально, один раз на день х21; (2) Т-ОМІ в дозі 10 мг/кг в/в, один раз на З тижні; (3) 5-РІШ в дозі 100 мг/кг перорально, один раз на тиждень х2; (4) Т-ОМІ в дозі 5 мг/кг в/в, один раз в З тижні ї- 5-РШ в дозі 100 мг/кг перорально, один раз на тиждень хг.
На фіг. 35 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо для трансгенних пухлин ММТМ-Нег2 Ео5, імплантованих в жирову подушку молочної залози мишей СК. пи/пи, після введення: (1) розчинник перорально, один раз на день х21; (2) Т-ОМІ в дозі 5 мг/кг в/в, один раз на день х1; (3) 1400-0941 в дозі 100 мг/кг перорально, один раз на день х21; (4) 2400-0152 дозі 50 мг/кг перорально, один раз на тиждень х3; (5) Т-ЮОМІ в дозі 5 мг/кг в/в, один раз на день х140400-0941 в дозі 100 мг/кг перорально, один раз на день х21; (6) Т-ОМІ1 в дозі 5 мг/кг в/в, один раз на день х140300-0152 в дозі 50 мг/кг перорально, один раз на тиждень х3.
На фіг. 36 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо для пухлин МОА-МВ-361.1, імплантованих в жирову подушку молочної залози мишей СЕК. пи/пи, після введення: (1) розчинник перорально, один раз на день х21; (2) 0ОС-0941 в дозі 25 б мг/кг, перорально, один раз на день х21; (3) 0ОС-0941 в дозі 50 мг/кг, перорально, один раз на день х21; (453 й0ОС-0941 в дозі 100 мг/кг, перорально, один раз на день х21; (5) Т-ОМІ в дозі З мг/кг в/в, один раз на день х1; (6) Т-ОМІ в дозі 10 мг/кг в/в, один раз на день х1; (7) ОС-0941 в дозі 25 мг/кг перорально, один раз на день х21--1-ОМІ в дозі З мг/кг в/в, один раз на день х1; (8) 2000-0941 в дозі 50 мг/кг перорально, один раз на день х21-1-ОМІ в дозі З мг/кг в/в, один раз на день х1; (9) 4000-0941 в дозі 100 мг/кг перорально, один раз на день х21--Т-ОМІ в дозі З мг/кг в/в, один раз на день хі1; (10) 2400-0941 в дозі 25 мг/кг перорально, один раз на день х21--1Т-
ОМІ в дозі 10 мг/кг в/в, один раз на день х1; (11) 1400-0941 в дозі 50 мг/кг перорально, один раз на день х214-Т-ЮОМІ в дозі 10 мг/кг в/в, один раз на день х1; (12) 2400-0941 в дозі 100 мг/кг перорально, один раз на день х21--Т-ОМІ в дозі 10 мг/кг в/в, один раз на день х1.
На фіг. 37 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо для пухлин МОА-МВ-361.1, імплантованих в жирову подушку молочної залози мишей СЕК. пи/пи, після введення: (1) розчинники (МСТ (0,5 96 метилцелюлоза/0,2 90 твін 80) ї- сукцинатний буфер (100 мм сукцинату натрію, 100 мг/мл трегалози, 0,1 95 твіну 80, рН 5,0)| пероральночв/в, один раз на день хг21 і один раз на день; (2) ОМЕ-390 в дозі 1,0 мг/кг, перорально, один раз на день х21; (3) СМЕ-390 в дозі 2,5 мг/кг, перорально, один раз на день х21; (4) Т-ОМІ в дозі З мг/кг в/в, один раз на день; (5) ОМЕ-390 в дозі 1,0 мг/кг перорально, один раз на день х21--Т-ОМІ1 в дозі З мг/кг в/в, один раз на день; (б) ЗМЕ-390 в дозі 2,5 мг/кг перорально, один раз на день х21-Т-ОМІ в дозі З мг/кг в/в, один раз на день.
Докладний опис переважних варіантів здійснення
Далі будуть детально описані деякі варіанти здійснення винаходу, приклади яких наведені з прикладеними структурами і формулами. Незважаючи на те, що винахід буде описаний в поєднанні з перерахованими варіантами здійснення, очевидно, зрозуміло, що вони не призначені для обмеження винаходу даними варіантами здійснення. Навпаки, винахід призначений для включення всіх альтернатив, модифікацій і еквівалентних варіантів, які можуть бути включені в об'єм даного винаходу, визначеного формулою винаходу. Фахівцям в даній галузі, очевидно, зрозуміло, що існує багато способів і речовин, аналогічних або еквівалентних описаним в даному документі, які можна використати в практиці даного винаходу. Даний винахід ніяким чином не обмежується описаними способами і речовинами. У випадку, коли один
Зо або декілька включених джерел літератури, патентів і аналогічних матеріалів відрізняється або суперечить даній заявці, включаючи, не обмежуючись цим, визначення термінів, використання термінів, опис методик або тому подібне, то дана заявка контролює це.
Визначення
Вирази "містить", "що містить", "включає", "що включає" і "включає" при використанні в даній заявці і формулі винаходу, призначаються для визначення наявності вказаних ознак, цілих чисел, компонентів або стадій, але вони не перешкоджають наявності або додаванню однієї або декількох ознак, цілих чисел, компонентів або стадій або їх груп.
Терміни "лікувати" і "лікування" стосуються лікувальних і профілактичних або превентивних заходів, метою яких є попередження або сповільнення (ослаблення) небажаної фізіологічної зміни або порушення, такої як ріст, розвиток або поширення гіперпроліферативного стану, такого як злоякісна пухлина. Для цілей даного винаходу позитивні або бажані клінічні результати включають, не обмежуючись цим, ослаблення симптомів, зниження ступеня вираженості захворювання, забезпечення стабільного (тобто, відсутність погіршення) стану захворювання, зниження або сповільнення прогресування захворювання, ослаблення або пом'якшення хворобливого стану і ремісія (часткова або повна), незалежно від того, чи вони детектуються або не детектуються. Також термін "лікування" може означати пролонговану здатність до виживання в порівнянні з передбачуваною здатністю до виживання в порівнянні з ситуацією при відсутності лікування. Суб'єкти, що потребують лікування, включають пацієнтів з станом або порушенням, що вже є, а також суб'єктів схильних до розвитку стану або порушення, і суб'єктів, у яких стан або порушення потрібно попередити.
Вираз "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки за даним винаходом, за допомогою якої можна (ї) лікувати конкретне захворювання, стан або порушення, (ії) ослабляти, полегшувати або елімінувати один або декілька симптомів конкретного захворювання, стану або порушення і (ії) попереджати або сповільнювати початок розвитку одного або декількох симптомів конкретного захворювання, стану або порушення, описаного в даному документі. У разі злоякісної пухлини терапевтично ефективна кількість лікарського засобу може привести до зменшення кількості пухлинних клітин, зменшення розміру пухлини, пригнічення (тобто сповільненню до певної міри і переважно зупинки) інфільтрації пухлинних клітин до периферичних органів, пригніченню (тобто сповільненню до певної міри і переважно зупинки)
метастазування пухлини, пригніченню до певної міри росту пухлини і/або ослабленню до певної міри одного або декількох симптомів, асоційованих зі злоякісною пухлиною. Лікарський засіб може до певної міри попередити ріст пухлини і/або привести до загибелі пухлинних клітин, що є, він може бути цитостатичним і/або цитотоксичним. Відносно терапії злоякісної пухлини, то ефективність можна оцінити, наприклад, за часом прогресування захворювання (ТТР) і/або по швидкості прояву реакції у відповідь (КК).
Термін "гіперпроліферативне порушення" стосується пухлин, раку і новоутворень, включаючи передзлоякісні і незлоякісні стадії, а також він включає псоріаз, ендометріоз, поліпи і фіброаденому.
Терміни "рак" і "злоякісна пухлина" стосуються або описують фізіологічний стан у ссавців, який характеризується некотрольованим ростом клітин. "Пухлина" містить одну або декілька пухлинних клітин. Приклади злоякісної пухлини включають, не обмежуючись цим, карциному, лімфому, бластому, саркому і лейкоз або злоякісні пухлини лімфоїдної тканини. Більш конкретні приклади таких злоякісних пухлин включають плоскоклітинний рак (наприклад, епітеліальний плоскоклітинний рак), рак легень, в тому числі, дрібноклітинну карциному легень, недрібноклітинну карциному легень ("МЗС С") аденокарциному легень і плоскоклітинну карциному легень, рак очеревини, гепатоцелюлярну карциному, рак шлунка, в тому числі, злоякісні пухлини органів травного тракту, рак підшлункової залози, гліобластому, рак шийки матки, рак яєчників, печінки, сечового міхура, гепатому, рак молочної залози, ободової кишки, прямої кишки, колоректальний рак, рак ендометрію або матки, рак слинних залоз, нирок або органів видільної системи, вульви, щитовидної залози, карциному печінки, рак анального отвору, рак статевого члена, а також злоякісні пухлини голови і шиї.
Термін "хіміотерапевтичний засіб" являє собою хімічну сполуку, придатну для лікування раку, незалежно від механізму дії. Групи хіміотерапевтичних засобів включають, не обмежуючись цим: алкілуючі агенти, антиметаболіти, рослинні алкалоїди, що являють собою отрути мітотичного веретена, цитотоксичні/протипухлинні антибіотики, інгібітори топоізомерази, антитіла, фотосенсибілізатори і інгібітори кінази. Хіміотерапевтичні засоби включають сполуки, що застосовуються в "цілеспрямованій терапії" і звичайній хіміотерапії. Приклади хіміотерапевтичних засобів включають: ерлотиніб |(тарцева?, Сепепіесп/О5І /Рпагт.),
Зо доцетаксел (таксотерг-, Запоїї-Амепіїв), 5-ГО (фторурацил, 5-фторурацил, номер по СА5 51-21- 8), гемцитабін (гемзарФф), І Шу), РО-0325901 (номер по САЗ 391210-10-9, Рії»ег), цисплатин (цис- діамін дихлорплатини (Ії), номер по СА5 15663-27-1), карбоплатин (номер по САЗ 41575-94-4), паклітаксел (таксоле, ВгізіоІ-Муєгз ЗдиЇрбь ОпсоіІоду, Ргіпсеїоп, М.У.), трастузумаб (герцептинф,
Сепепіесі), темозоломід (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8-пентабіцикло|4.3.ФІ|нона-2,7,9-триєн-9- карбоксамід, номер по САЗ 85622-93-1, темодарф), темодалф), ЗПпегіпд Ріоцді), тамоксифен ((2)- 2-ІД-(1,2-дифенілбут-1-еніл)уфенокси|-М, М-диметилетанамін, нольвадекс-, істубалеУ, валодексф) і доксорубіцин (адріаміцинф)), акти-1/2, НРРО і рапаміцин.
Інші приклади хіміотерапевтичних засобів включають: оксалиплатин (елоксатин?У, 5бапоїї), бортезоміб (велкадефФ, МіПеппішт РНапт.), сутент (сунітиніб?, 5011248, Рії7ег), летрозол (фемараф, Момагіі5), іматиніб мезилат (глівек?, Момапів), ХІ-518 (інгібітор МЕК, Ехеїїхів, міжнародна заявка МО 2007/044515), АККУ-886 (інгібітор МЕК, А2О6244, Аітау ВіоРпагта, Авіга 7епеса), ЗЕ-1126 (інгібітор РІЗК, Зетаїгоге Рпагтасеціїса!І5), ВЕ7-235 (інгібітор РІЗК, Момагіі5),
ХІ-147 (інгібітор РІЗК, Ехеїїхії), РТК787/2К 222584 (Момапів), фулвестрант (фазлодекс?-,
Авігалепеса), лейковорин (фолінова кислота), рапаміцин (сиролімус, рапамуне, УУуєїй), лапатиніб (тикербе, (з5К572016, Сіахо 5ітпййп Кіїпе), лонафарніб (сарасар'м, БСН 66336, ЗНегіпд
Ріошдй), сорафеніб (нексавар?, ВАУ43-9006, Вауег І арх), гефітиніб (ірессаб, Авіга7епеса), іринотекан (камтосарфФ), СРТ-11, Ріїгег), типіфарніб (зарнестра"Мм, допп5опауоппзоп), абраксантм (не містить кремофору), наночастинки на основі альбуміну з паклітакселом (Атегісап
Ріпаптасешіса! Раппегх, Зспаштрбего, ІІ), вандетаніб (гІММ, 206474, зактимафб, Авіга/епеса), хлорамбуцил, АС1478, АС1571 (50 5271; Бидеп), темсиролімус (ториселеУ, УМуейй), пазопаніб (СіахозтйНКІіЇїпе), канфосфамід (телсітаф), Теїїк), тіотеру і циклофосфамід (цитоксан-, неосарг); алкісульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан і піпосульфан; азиридини, такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа і уредопа; етиленіміни і метиламеламіни, включаючи альтретамін; триетиленамін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід і триметиломеламін; ацетогеніни (зокрема, булатацин і булатацинон); камптотецин (включаючи синтетичний аналог топотекан); бріостатин; калістатин; СС-1065 (включаючи його синтетичні аналоги адозелезин, карзелезин і бізелезин); криптофіцини (зокрема, криптофіцин 1 і криптофіцин 8); доластатин; дуокарміцин (включаючи синтетичні аналоги КУУ-2189 і СВ1-ТМІ1); елеутеробін; панкратистатин; саркодиктиїн; спонгістатин; азотистий іприт, такий як хлорамбуцил, хлорнафазин, бо хлорфосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, мехлортаміну оксид гідрохлорид,
мелфалан, новембіхін, фенестрин, преднімустин, трофосфамід, урациловий іприт; нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, німустин і ранімнустин; антибіотики, такі як енедіїнові антибіотики (наприклад, каліхеаміцин, каліхеаміцин гамма 11, каліхеаміцин омега!!! (Апдем/ Спет. Іп!. Ей. Епоі., 1994, 33:183-186); динеміцин, динеміцин А; біфосфонати, такі як клодронат; еспераміцин; а також неокарзиностатин хромофор і близькі хромопротеїнові енедіїнові антибіотики хромофори), аклациномізини, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцини, кактиноміцин, карабіцин, карміноміцин, карзинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5-оксо-і - норлейцин, морфоліно-доксорубіцин, ціаноморфоліно-доксорубіцин, 2-піроліно-доксорубіцин і дезоксидоксорубіцин), епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, такі як мітоміцин С, мікофенолову кислоту, ногаламіцин, олівоміцини, пепломіцин, порфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімес, зиностатин, зорубіцин; антиметаболіти, такі як метотрексат і 5-фторурацил (5-3); аналоги фолієвої кислоти, такі як деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пуринів, такі як флударабін, б-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; аналоги піримідинів, такі як анцитабін, азацитидин, б-азауридин, кармофур, цитарабін, дидезоксіуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин; андрогени, такі як калустерон, дромостанолон пропіонат, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; інгібітори наднирників, такі як аміноглутетимід, мітотан, трилостан; поповнювачі фолієвої кислоти, такі як фролинова кислота; ацеглатон; альдофосфамід глікозид; амінолевулінову кислоту; енілурацил; амсакрин; бестрабуцил; бісантрен; едатраксат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; елфорнітрин; еліптиній ацетат; епотилон; етоглюцид; нітрат галію; гідроксисечовину; лентинан; лонідаїнін; майтансиноїди, такі як майтансин і ансамітоцини; мітогуазон; мітоксантрон; мопіданмол; нітаерин; пентостатин; фенамет; парарубіцин; лозоксантрон; подофілову кислоту; 2-етилгідразид; прокарбазин; полісахаридний комплекс
РБК? (ОН Майшга! Ргодисі5, Еидепе, ОК); разоксан; ризоксин; сизофіран; спірогерманій; тенуазонову кислоту; триазиквон; 2,2,2"-трихлоретиламін; трихотецени (Т-2 токсин, веракурин
А, роридин А і ангуїдин); уретан; віндезин; дакарбазин; маномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид (Ара-С); циклофосфамід; тіотепа; б-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платини, такі як цисплатин і карбоплатин; вінбластин;
Зо етопозид (МР-16); іфосфамід; мітоксантрон; вінкристин; вінорельбін (навелбін"У); новантрон; теніпозид; етатрексат; дауноміцин; аміноптерин; капецитабін (кселода?, Роспе); ібандронат;
СРТ-11; інгібітор топоїзомерази КЕ5 2000; дифторметилорнітин (ОМЕО); ретиноїди, такі як ретиноєва кислота, і фармацевтично прийнятні солі, кислоти і похідні будь-якого з перерахованих вище продуктів.
Також в поняття "хіміотерапевтичний засіб" входять: () антигормональні засоби, що регулюють або інгібують дію гормонів на пухлини, такі як антиестрогени і селективні модулятори рецепторів естрогенів (ЗЕКМ), включаючи, наприклад, тамоксифен (нольвадекс-; тамоксифену цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, І М117018, онапристон і фарестон? (тореміфін цитрат); (ії) інгібітори ароматази, що інгібують фермент ароматазу, яка регулює продукцію естрогенів в наднирниках, наприклад, такі як 4(5)-імідазоли, аміноглютетимід, мегаза? (мегестрол ацетат), аромазин? (ексеместан, Ріїгег), форместан, фадрозол, ривізорб (ворозол), фемараФ (летрозол, Момагпіз) і аримідексФ (анастрозол,
Авіга/епеса); (ії) антиандрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід і гозерелін, а також троксацитабін (аналог нуклеозиду цитозину 1,3-діоксолан); (ім) інгібітори протеїнкінази, такі як інгібітори МЕК (міжнародна заявка УМО 2007/044515); (м) інгібітори ліпідкінази; (мі) антисмислові олігонуклеотиди, зокрема, які інгібують експресію генів в сигнальних шляхах, що беруть участь в аномальній проліферації клітин, наприклад, РКС-альфа, Каї і Н-Ках, така як облімерсен (генасенс?, Сепіа Іпс.); (мії) рибозими, такі як інгібітори експресії МЕСЕ (наприклад, ангіозим) і інгібітори експресії НЕР2; (мії) вакцини, такі як вакцини на основі генної терапії,
БО наприклад, аловектин", лейвектин? і ваксид-; пролейкіне п -2; інгібітори топоізомерази 1, такі як луртотекан?; абарелікс?б гтЕН; (їх) антиангіогенні засоби, такі як бевацизумаб (авастине,
Сепепіесі), і фармацевтично прийнятні солі, кислоти і похідні будь-якого з перерахованих вище продуктів.
Також в поняття "хіміотерапевтичний засіб" входять терапевтичні антитіла, такі як алемтузумаб (Сатраїйй), бевацизумаб (авастине, Сепепіесі)); цетуксимаб (ербітукс?, Ітсіопе); панітумумаб (вектибіксУ, Атдеп), ритуксимаб (ритуксан?, Сепепіесп/Віодеп Ідес), пертузумаб (омнітаргІ!М, 204, Сепепіесі)), трастузумаб (герцептине, (зепепіесі), тозитумомаб (Веххаг,
Согіхіа) і кон'югат антитіло-лікарський засіб, гемтузумаб озогаміцин (мілотарг?, Уууєїй).
Гуманізовані моноклональні антитіла з лікувальною активністю у вигляді хіміотерапевтичних 60 засобів в комбінації з трастузумабом-МСОС-0ОМІ включають: алемтузумаб, аплізумаб,
азелізумаб, атлізумаб, бапіньюзумаб, бевацизумаб, біватузумаб мертанзин, кантузумаб мертанзин, цеделізумаб, сертолізумаб пегол, цитфуситузумаб, цидтузумаб, даклізумаб, екулізумаб, ефалізумаб, ептатузумаб, ерлізумаб, фелвизумаб, фонтолізумаб, гемтузумаб озогаміцин, інотузумаб озогаміцин, іпілімумаб, лабетузумаб, лінтузумаб, матузумаб, меполізумаб, мотавізумаб, мотовізумаб, наталізумаб, німоїузумаб, ноловізумаб, нумавізумаб, окрелізумаб, омалізумаб, палівізумаб, пасколізумаб, пекфуситузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселізумаб, ралівізумаб, ранібізумаб, реслівізумаб, реслізумаб, резівізумаб, ровелізумаб, руплізумаб, сибротузумаб, сиплізумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, талізумаб, тефібазумаб, тоцилізумаб, торазумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкін, тукузитузумаб, умавізумаб, уртоксазумаб і візилізумаб.
Термін "метаболіт" означає продукт, синтезований внаслідок метаболізму певної сполуки або її солі в організмі. Метаболіти сполуки можна ідентифікувати з використанням звичайних методів, відомих в даній галузі, і їх активність оцінити з використанням тестів, описаних в даному документі. Такі продукти можуть утворитися, наприклад, внаслідок окислення, відновлення, гідролізу, амідування, деамідування, етерифікації, деетерифікації, ферментативного розщеплення і тому подібне, сполуки, що вводиться. Отже, винахід включає метаболіти сполук за винаходом, в тому числі, сполуки, продуковані способом, що включає контактування сполуки за даним винаходом з ссавцем протягом періоду часу, достатнього для утворення продукту його метаболізму.
У тому значенні, в якому термін "вкладиш в упаковці" використовується в даному документі, він стосується інструкцій, які звичайно включають в промислові упаковки лікарських продуктів, що містять інформацію про покази, застосування, дозування, введення, протипокази і/або застереження, що стосуються застосування таких лікарських продуктів.
У тому значенні, в якому термін "фармацевтично прийнятна сіль" використовується в даному документі, він стосується фармацевтично прийнятних органічних або неорганічних солей сполуки за винаходом. Наведені як приклад солі включають такі солі, не обмежуючись цим, як сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромід, йодид, нітрат, бісульфат, фосфат, гідрофосфат, ізонікотинат, лактат, саліцилат, гідроцитрат, тартрат, олеат, танат, пантотенат, бітартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат,
Зо форміат, бензоат, глутамат, метансульфонат, "мезилат", етансульфонат, бензолсульфонат, п- толуолсульфонат і памоат (тобто 1,1'-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)). Фармацевтично прийнятні солі можуть містити включення іншої молекули, такої як іон ацетат, іон сукцинат або інший протиіїон. Протиїон може являти собою будь-яку органічну або неорганічну групу, яка стабілізує заряд у вихідній сполуці. Крім того, фармацевтично прийнятні солі можуть містити в своїй структурі більш ніж один заряджений атом. У тих випадках, коли численні заряджені атоми є частиною фармацевтично прийнятної солі, то вони можуть містити численні протиїони. Отже, фармацевтично прийнятна сіль може містити один або декілька заряджених атомів і/або один або декілька протиіонів.
У тому випадку, коли сполуки за винаходом є основою, то бажану фармацевтично прийнятну сіль можна отримати за допомогою будь-якого прийнятного методу, відомого в даній галузі, наприклад, обробкою вільної основи неорганічною кислотою, такою як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, метансульфонова кислота, фосфорна кислота і тому подібне, або органічною кислотою, такою як оцтова кислота, малеїнова кислота, янтарна кислота, мигдалева кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, піранозидильна кислота, така як глюкуронова кислота або галактуронова кислота, альфа- оксикислота, така як лимонна кислота або винна кислота, амінокислота, така як аспарагінова кислота або глютамінова кислота, ароматична кислота, така як бензойна кислота або цинамова кислота, сульфонова кислота, така як п-толуолсульфонова кислота або етансульфонова кислота, або тому подібне. Загальні аспекти по кислотах, що придатні для отримання фармацевтично придатних або прийнятних солей з основних фармацевтичних сполук, обговорюються, наприклад, Р. еїапйі еї аіІ., Сатійе б. (ед5.) Напароок ої Ріагтасешііса! Зав.
Ргорепієв, бЗеІєсіоп апа Ове, 2002, 7ипси: МПеу-МСН; 5. Вегде еї а!., дуоитаї ої Рнаптасеціїсаї зсіепсев, 1977, 66(1), 119; Р. соціа, Іптегпайопаї 9. ої Рпагтасешіісв, 1986, 33:201-217; Апаєтвоп еї аїЇ.,, Ше Ркугасіїсе ої Медісіпаї Спетівігу, 1996, Асадетіс Ргез5, Мем МоїКк; Ветіпдіоп'є
Рпагтасеціїса! бсієпсев, 1817 єд., 1995, Маск Рибіїхпіпд Со., Еазіоп Р.А.; і в Тпе Огапде Воок (ГосавОгид Аатіпізігайоп, Умазпіпдіоп, О.С. на їх сайті). Вказані джерела включені в даний документ до відома.
У тому випадку, коли сполука за винаходом є кислотою, то бажану фармацевтично 60 прийнятну сіль можна отримати за допомогою будь-якого прийнятного методу, наприклад,
обробкою вільної кислоти неорганічною або органічною основою, такою як амін (первинний, вторинний або третинний), гідроксид лужного металу або гідроксид лужно-земельного металу або тому подібне. Показові приклади відповідних солей включають, не обмежуючись цим, органічні солі, отримані з амінокислот, таких як гліцин і аргінін, аміаку, первинних, вторинних і третинних амінів і циклічних амінів, таких як піперидин, морфолін і піперазин, і неорганічні солі, отримані з натрію, кальцію, калію, магнію, марганцю, заліза, міді, цинку, алюмінію і літію.
Вираз "фармацевтично прийнятні" вказує на те, що сполука або композиція можуть бути сумісними хімічно і/або з точки зору токсикології з іншими інгредієнтами, що входять до складу композиції, або з ссавцем, який зазнає лікування ними.
Термін "сольват" стосується фізичної асоціації або комплексу однієї або декількох молекул розчинника і сполуки за винаходом. Сполуки за винаходом можуть знаходитися як в несольватованій формі, так і сольватованій формі. Приклади розчинників, які утворюють сольвати, включають, не обмежуючись цим, воду, ізопропанол, етанол, метанол, ДМСО, етилацетат, оцтову кислоту і етаноламін. Термін "гідрат" стосується комплексу, в якому молекула розчинника являє собою воду. Дана фізична асоціація має різні ступені іонного і ковалентного зв'язування, в тому числі, водневі зв'язки. У деяких випадках сольват можна виділити, наприклад, коли одна або декілька молекул розчинника входять в кристалічну решітку кристалічної твердої речовини. Загалом отримання сольватів відоме, наприклад, воно описане
М. Саїгка єї аї., У. Рпаптасешіїса! Зсі., 93(3), 601-611, 2004. Аналогічні способи отримання сольватів, гемісольватів, гідратів і тому подібне описані Е.С. мап Топаеєг єї аІ., ААР5 РІагт. 5сі.
Тесп., 5(1), апісіє 12, 2004 їі А.І. Віпобат еї аїЇ., Спет. Соттип., 603-604, 2001. Типовий, не обмежувальний спосіб включає розчинення сполуки за винаходом в бажаній кількості бажаного розчинника (органічного розчинника або води, або їх сумішей) при більш високій, ніж кімнатна, температурі, і охолоджування розчину з швидкістю, достатньою для утворення кристалів, які потім виділяють звичайними методами. За допомогою аналітичних методів, наприклад, таких як
ІК-спектроскопія, визначають присутність розчинника (або води) в кристалах у вигляді сольвату (або гідрату).
У тому значенні, в якому в даному документі використовується термін "синергічний", він стосується до терапевтичної комбінації, яка є більш ефективною в порівнянні з адитивною дією двох або декількох агентів. Визначення синергічної взаємодії між трастузумабом-«МСОС-ОМІ і одним або декількома хіміотерапевтичними засобами може бути засноване на результатах тестів, описаних в даному документі. Результати даних тестів аналізують з використанням комбінаційного методу Спои і Таїіаіау і аналізу доза-ефект з використанням програми СаїЇсибуп для визначення комбінаційного індексу "СІ" (Споцм апа ТаїаїІау, 1984, Аду. Еплуте Кедиї., 22:27- 55). Комбінації за даним винаходом були оцінені в декількох аналітичних системах і отримані дані можна піддати обробці з використанням стандартної програми для кількісного визначення синергізму, адитивного ефекту і антагонізму у протипухлинних засобів. Переважно використовують програму, описану Спои апа Таїаіау в "Мем/ Амепиез іп ОемеІортепіа! Сапсег
СпетоїПегару", Асадетіс Ргез5, 1987, спаріег 2. Значення комбінаційного індексу (СІ) нижче за 0,8 вказують на наявність синергізму, значення вище за 1,2 вказують на антагонізм і значення в межах від 0,8 до 1,2 вказують на адитивний ефект. Комбінована терапія може забезпечувати "синергію" і бути "синергічною", тобто коли ефект, що досягається при спільному використанні активних інгредієнтів, вище в порівнянні з сумою ефектів, що забезпечуються з використанням сполук по окремості. Синергічну дію можна забезпечити, коли активні інгредієнти: (1) формулюють разом і вводять або доставляють одночасно в комбінованій разовій лікарській формі; (2) вводять почергово у вигляді окремих лікарських форм або (3) вводять по іншій схемі.
При введенні почергово синергічну дію можна забезпечити, коли сполуку вводять або доставляють послідовно, наприклад, за допомогою різних ін'єкцій в окремих шприцах. В основному під час "почергової" терапії ефективну дозу кожного активного інгредієнта вводять послідовно, наприклад, почергово у часі.
Трастузумаб-МСОС-ОМ'1
Даний винахід стосується терапевтичних комбінацій, що містять трастузумаб-МСОС-ОМ'1(Т-
РМІ), кон'югат антитіло-лікарський засіб (номер по СА Мо 139504-50-0), що має формулу:
о о -о0 осу ох и Ж М Н зт 5 р о нс о 8
См юю хх сно о
Е ОН
СНО де Тг представляє трастузумаб, зв'язаний через лінкер МСС, з групою лікарського засобу майтансиноїду, ОМІ (патент США Мо 5208020; патент США Мо 6441163). Співвідношення лікарського засобу і антитіла або навантаження лікарським засобом представлена показником "р" в наведеній вище структурі трастузумабу-МСС-ОМІ і межі цілих значень складають від 1 до приблизно 8. Значення навантаження лікарським засобом "р" становить 1-8. Трастузумаб-МОС-
ОМІ містить всі суміші по-різному навантажених і приєднаних кон'югатів антитіло-лікарський засіб, де 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 і 8 груп лікарського засобу ковалентно приєднані до антитіла трастузумаб (патент США Мо 7097840; заявка на патент США Мо 2005/0276812; заявка на патент
США Мо 2005/0166993). Кон'югат трастузумаб-МСОС-ЮОМ'І1 можна приготувати, слідуючи способу, описаному в прикладі 1.
Трастузумаб продукується в суспензійній культурі клітин ссавців (клітин яєчника китайського хом'ячка, СНО). Прото-онкоген НЕК2 (або с-егрВ2) кодує трансмембранний білок рецептора масою 185 Ка, який в структурному відношенні близький до рецептора епідермального фактора росту. Надекспресію білка НЕК2 відмічають в 25-30 95 первинних злоякісних пухлин молочної залози і її можна детектувати з використанням імуногістохімічного методу, заснованого на аналізі фіксованих пухлинних блоків (Рге55 М.Р. еї аїЇ.,, 1993, Сапсег Кев., 53:4960-70). Трастузумаб являє собою антитіло, що містить антигензв'язувальні залишки або отримане з мишачого антитіла 405 (АТСС СК. 10463, яке депозоване в Американській колекції типових культур, 12301 РагКіам"п Огіме, КосКмійе, Ма. 20852 по Будапештській угоді від 24 травня 1990). Гуманізовані антитіла 405, що наводяться як приклад, включають пиМАБ405-1,
ПиМАБ405-2, пПимМАбБ405-3, пимМАБб4А0Ю5-4, пиМАбБ405-5, пиМАбБ405-6, пимМАбБа40Ю5-7 і пимМАБ.405-8 (герцептинг"), описані в патенті США Мо 5821337.
У фазі І клінічних випробувань було встановлено, що максимально переносима доза (МТО)
Т-ОМІ1, при внутрішньовенній інфузії кожні З тижні, становить 3,6 мг/кг. Значення ОТ (токсичність, що обмежує дозу) по тромбоцитопенії ступеня 4 у 2 з З пацієнтів дорівнює 4,8 мг/кг.
Побічні ефекти ступеня 22, що спостерігаються в дозі 3,6 мг/кг, виявлялися рідко і були незначними. Дана схема лікування добре переносилася хворими і забезпечувала хороший клінічний ефект, як описано раніше. У фазі ІІ клінічних випробувань було показано, що доза 3,6
Зо мг/кг добре переносилася при введенні кожні З тижні при невеликому проценті пацієнтів (З з 112 пацієнтів), для яких було потрібне зниження дозування засобу. Таким чином, дозу Т-ОМІ1, що дорівнює 3,6 мг/кг кожні З тижні, вибрали для тестування в даному дослідженні, засновуючись на наступному: (1) була показана ефективність і безпека Т-ЮОМІ в дозі 3,6 мг/кг кожні З тижні і (2) для даної групи пацієнтів зручна схема один раз в З тижні.
Хіміотерапевтичні засоби
Було показано, що деякі хіміотерапевтичні засоби проявляють дивні і несподівані властивості в комбінації з трастузумабом-МСОСС-ЮМІ в пригніченні клітинної проліферації в умовах іп міїго і іп мімо. Такі хіміотерапевтичні засоби включають антитіло-інгібітор димеризації
НЕКЗ, антитіло до МЕСЕ, 5-РИ, карбоплатин, лапатиніб, АВТ-869, доцетаксел, (3000-0941 і МЕ- 390.
Пертузумаб (номер по САБ 380610-27-5, омнітарг?, 204, Сепепіесп) представляє рекомбінантне, гуманізоване моноклональне антитіло, яке інгібує димеризацію НЕКЗ2 (патент
США Мо 6054297; патент США Мо 6407213; патент США Мо 6800738; патент США Мо 6949245; патент США Мо 7041292). Пертузумаб і трастузумаб направлені на різні позаклітинні області рецептора тирозинкінази НЕК-2 (Мана еї аїІ., 2004, Сапсег Вев5., 64:2343-2346). Гібридомна клітинна лінія, що експресує 2С4 (пертузумаб) депозована в Американській колекції типових культур (АТСС), 10801 Опімегейу Вошцемага, Мапаззавз, Ма. 20110-2209, О5А як АТСС НВ-12697 8 квітня 1999. Пертузумаб блокує здатність рецептора НЕК2 сполучатися з іншими членами сімейства рецепторів НЕК2, тобто НЕКТ1/ЕСЕК, НЕКЗ ї НЕКА (Адизх еї аї., 2002, Сапсег Сеї, 2:127-137; даскзоп еї аї!., 2004, Сапсег Вев., 64:2601-2609; ТакКаї еї а!І., 2005, Сапсег, 104:2701- 2708; патент США Мо 6949245). У пухлинних клітинах порушення здатності НЕКЗ до взаємодії з іншими членами сімейства рецепторів НЕК приводить до блокування передачі клітинних сигналів і в кінцевому результаті може привести до пригнічення росту пухлинних клітин і загибелі пухлинних клітин. НОЇ за рахунок унікального механізму їх дії мають здатність функціонувати в широкому ряді пухлин, включаючи пухлини без надекспресії НЕК2 (МиПеп еї аї., 2007, МоіІесшаг Сапсег Тнегареціїсв, 6:93-100).
Пертузумаб заснований на послідовностях каркасної області людського Ідс1і (к). Він складається з двох важких ланцюгів і двох легких ланцюгів. Подібно трастузумабу пертузумаб направлений на позаклітинний домен НЕК2. Однак він відрізняється від трастузумабу по епітоп- зв'язувальних областях легкого ланцюга і важкого ланцюга. У результаті пертузумаб зв'язується з епітопом всередині, який відомий як субдомен 2 НЕКЗ, в той час як епітоп з трастузумабу знаходиться в субдомені 4 (Спо еї аї., 2003; ЕРгапкКіїп еї аї., 2004). Пертузумаб функціонує за допомогою блокування асоціації НЕК2 з іншими членами сімейства НЕК, включаючи НЕК!1 (рецептор епідермального фактора росту; ЕСЕК), НЕКЗ і НЕКЯ4. Дана асоціація необхідна для передачі сигналів в присутності ліганду через МАР-кіназу і РІЗ-кіназу. У результаті пертузумаб інгібує ініційовану лігандом внутрішньоклітинну передачу сигналів. Інгібування даних сигнальних шляхів може привести відповідно до зупинки росту і апоптозу (Напапап апа Ууеіпрего, 2000).
Внаслідок того, що пертузумаб і трастузумаб зв'язуються з різними епітопами в рецепторі
НЕКЗ, активована лігандом передача сигналів нижче блокується пертузумабом, але не під дією трастузумабу. Отже, для пертузумабу не потрібна надекспресія НЕК2 для прояву його активності як протипухлинного засобу. Крім того, внаслідок доповнюючих механізмів їх дії комбінація пертузумабу і Т-ОМІ, має потенційну можливість застосовуватися в лікуванні захворювань, при яких є надекспресія НЕК2.
Пертузумаб оцінювали як препарат для монотерапії в п'яти клінічних випробуваннях в фазі
ІЇ, проведених на різних злоякісних пухлинах, включаючи МВС з низьким рівнем експресії НЕК2,
Зо недрібноклітинну карциному легень, гормон-стійку злоякісну пухлину передміхурової залози і злоякісну пухлину яєчників. У фазі І! клінічних випробувань оцінювали ефективність пертузумабу як самостійного препарату при другій або третій лінії хіміотерапії у пацієнток з метастатичним раком молочної залози (МВС) з нормальною експресією НЕКЗ2 (Сопез еї аї., 2005, 9. Сп. Опсої., 23:3068). Оцінювали ефективність пертузумабу в фазі І! клінічних випробувань в комбінації з трастузумабом (Вазеїда .. еї а!., "А Рравзе ПІ їгіа! ої їгазіиитабр апа репигитаб іп райепів мйй НЕВ-2-розіїйме теїавіаїййс Бргєавбзі сапсег Шаї Най ргодгеззей ашгіпд їТазіилитар іпегару: ТІ гевропбе даїа", Ештореап босієїу ої Медіса! Опсоіоду, еїосКНоїт,
Змедеп, Зеріетрег 12-16, 2008; Сеїтоп еї аї., 2008, 9. Сііп. Опсої., 26:1026). У першому дослідженні брало участь 11 пацієнток з НЕК-позитивною МВС, які раніше отримували до трьох курсів лікування з включенням трастузумабу (Рогієега еї аї!., 2007).
Бевацизумаб (номер опо САБ 216974-75-3, авастин?, «Ззепепіеспй) являє собою моноклональне антитіло до МЕСЕ, до васкулярного ендотеліального фактора росту (патент
США Мо 7227004; патент США Мо 6884879; патент США Мо 7060269; патент США Мо 7169901; патент США Мо 7297334), препарат застосовують для лікування злоякісних пухлин, де він пригнічує їх ріст, блокуючи утворення нових кровоносних судин. Бевацизумаб був першим застосовуваним в клініці інгібітором ангіогенезу в США, дозволеним ЕОА в 2004 р., для застосування в комбінації із звичайною хіміотерапією для лікування метастатичного раку ободової кишки і більшості форм метастатичної недрібноклітинної карциноми легень. Було проведено декілька завершальних стадій клінічних випробувань для оцінки його безпеки і ефективності у пацієнтів з ад'ювантним/неметастатичним раком ободової кишки, метастатичним раком молочної залози, метастатичним раком нирки, метастатичною мультиформною гліобластомою, метастатичним раком яєчників, метастатичним гормон-стійким раком передміхурової залози і метастатичним або неоперабельним місцево-розповсюдженим раком підшлункової залози.
Звичайно анти-МЕСЕ-антитіло не буде зв'язуватися з іншими гомологами МЕСЕ, такими як
МЕСЕ-В або МЕСБЕ-3, і з іншими факторами росту, такими як РІСЕ, РОСЕ або БЕСЕ. Переважні антитіла до МЕСЕ включають моноклональне антитіло, яке зв'язується з тим самим епітопом, що ії моноклональне анти-МЕСЕ-антитіло А4.6.1, продуковане гібридомою АТСС НВ 10709; рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло до МЕСЕ, отримане, як описано Ргевіа еї 60 а. 1997, Сапсег Вев5., 57:4593-4599, включаючи, не обмежуючись цим, бевацизумаб.
Бевацизумаб містить мутантні каркасні області людського Ідс1 і антигензв'язувальні області, що визначають комплементарність з мишачого моноклонального анти-пМЕСіЕ-антитіла А4.6.1, яке блокує зв'язування людського МЕСЕ з його рецепторами. Приблизно 93 95 амінокислотної послідовності бевацизумабу, включаючи велику частину каркасних областей, походить з людського |дс1 і приблизно 795 послідовності походить з мишачого антитіла А4.6.1.
Бевацизумаб має молекулярну масу, що становить приблизно 149000 дальтон, і він глікозильований. Бевацизумаб і інші гуманізовані анти-МЕСЕ-антитіла детально описані в патенті США Мо 6884879. Додаткові анти-МЕСЕ-антитіла включають антитіла серій 6 і В20 (наприклад, 36-31, В20-4.1), як показано на фіг. 27-29 в міжнародній заявці УМО2005/012359. В одному варіанті здійснення антитіло серії В20 зв'язується з функціональним епітопом в людському МЕСЕ, що містить залишки Е17, М18, 019, М21, 25, 089, 191, К101, Е1ОЗ3 ї С104.
Гібридомні лінії що експресують анти-МЕСЕ-антитіла А4.6.1 (АТСС НВ 10709) і В2.6.2 (АТСС НВ 10710), депозовані і зберігаються в Американській колекції типових культур (АТСС), 10801 Опімегейу Вошемага, Мапазза5, МА 20110-2209, О5А. Клон, що експресує поліпептид
МЕСБ-Е (патент США Мо 6391311), кодований інсертом нуклеотидної послідовності депозиту
АТСС під номером ОМА29101-1276, депозований 5 березня 1998 і зберігається під номером
АТСС 209653 в Американській колекції типових культур (АТСС), 10801 Опімегейу Вошемага,
Мапаззавз, Ма. 20110-2209, О5А. 5-БО (фторурацил, 5-фторурацил, номер по САБ Мо 51-21-8) являє собою інгібітор тимідилатсинтази, і протягом десятиріч його застосовували для лікування раку, включаючи колоректальний рак і рак підшлункової (патент США Мо 2802005; патент США Мо 2885396; Вапоп еї а. 1972, дош. Ог9у. Спет., 37:329; Напзеп В.М., 1991, Сапсег Іпмеві., 9:637-642).. 5-БО представляє 5-фтор-1Н-піримідин-2,4-діон і він має формулу: о
Е ту оч
Н .
Карбоплатин (номер за САБ Мо 41575-94-4) являє собою хіміотерапевтичний засіб, який застосовують для лікування злоякісних пухлин яєчників, легень, голови і шиї (патент США Мо 4140707). Карбоплатин представляє азанід; циклобутан-1,1-дикарбонової кислоти платину і має формулу: о
Н и
КК
Нам о о
Лапатиніб (номер по СА5 Ме 388082-78-8, тикербУ, ЗУУ572016, СІахо ЗтійНКіїпе) дозволений для застосування в комбінації з капецитабіном (кселода?, Коспе) для лікування пацієнток з місцево-розповсюдженою або метастатичною злоякісною пухлиною молочної залози із надекспресією НЕК2 (ЕгбВ2) і пацієнток, що раніше отримували терапію антрацикліном, таксаном і трастузумабом. Лапатиніб є АТФ-конкурентним епідермальним фактором росту (ЕСЕК) і подвійним інгібітором Негг/пец (ЕгЬВ-2) тирозинкінази (патент США Мо 6727256; патент
США Мо 6713485; патент США Мо 7109333; патент США Мо 6933299; патент США Мо 7084147; патент США Мо 7157466; патент США Мо 7141576), який інгібує аутофосфорилування і активування рецепторів за допомогою зв'язування з АТФ-зв'язувальною ділянкою домену
ЕСЕВ/НЕКІ протеїнкінази. Лапатиніб представляє М-(З-хлор-4-(3-фторбензилокси)феніл)-6-(5- (2-(метилсульфоніл)етиламіно)метил)фуран-2-іл)хіназолін-4-амін і він має формулу:
до
СІ
9) / | НМ
А ЗИМ о М б А я
М .
АВТ-869 (Аррой апа Сепепіесп) є багатомішеневим інгібітором сімейства рецепторів тирозинкіназ МЕСЕ і РОСЕ для потенційного лікування раку при прийомі препарату перорально (патент США Мо 7297709; заявка на патент США Мо 2004/235892; заявка на патент США Мо 2007/104780). Початі клінічні випробування препарату при лікуванні недрібноклітинного раку легень (МЗС С), гепатоцелюлярної карциноми (НСС) і нирково-клітинної карциноми (КСО). У хімічному відношенні АВТ-869 представляє 1-(4-(З-аміно-1Н-індазол-4-іл)уфеніл)-3-(2-фтор-5- метилфеніл)сечовину (номер по СА Мо 796967-16-3) і має формулу:
Н Н
Ма МН» М.М Сну /, -к
ІК! п 6)
А '
Доцетаксел (таксотере, БЗапоїі-Амепії5) застосовують для лікування раку молочної залози, яєчників і МЗС С (патент США Мо 4814470; патент США Мо 5438072; патент США Мо 5968582; патент США Мо 5714512; патент США Мо 5750561). Доцетаксел представляє М-трет-бутиловий ефір (28, 35)-М-карбокси-3-фенілізосерину, 13-ефір 5,20-епокси-1,2,4,7,10,13-гексагідрокситакс- 11-ен-9-ону 4-ацетат-2-бензоату тригідрату (патент США Мо 4814470; Європейський патент 253738; номер по СА5 114977-28-5) і має формулу: ра СЕ о Ї
А. ел об смМноо : : / І о
У я о т о хон о м дур о, о а,ОС-0941 (Сепепіеспй Іпс.) являє собою селективний, що має гарну біодоступність при пероральному прийомі тієнопіримідиновий інгібітор РІЗК з обіцяючими фармакокінетичними і фармацевтичними властивостями (РЕоїКез еї аї., 2008, У. Мей. Спет., 51(18):5522-5532; заявка на патент США Мо 2008/0076768; заявка на патент США Мо 2008/0207611; ВеМміп єї аІ., Атегісап
Аззосіайоп їог Сапсег Везеагсп Аппица! Мевїїпо 2008, 99:Аріїї 15, Арвігасі 4004; РоїКез евї аї.,
Атетгісап Авзосіайоп ог Сапсег Везєагсп Аппиа! Мевєїіпуд 2008, 9З9(п:Аргії 15, Абзігасі І В-146;
Егпієдтап еї аї., Атегісап Авзосіайоп ог Сапсег Везеагсп Аппица! Мееїїпуд 2008, 99Арії 14,
Арзігасі І 8-110). 1400-0941 демонструє синергічну активність в умовах іп мійго і іп мімо в комбінації з деякими хіміотерапевтичними засобами на клітинних лініях солідних пухлин (заявка на патент США Мо 12/208227, ВеМіп еї аїІ. "Сотбріпайоп5 ої рпозрпоіпозйіде 3-Кіпазе іппіріюг сотроипа5 апа спетоїПпегарешіс адепіх апа теїоа5 ої изе", подана 10 вересня 2008). У хімічному відношенні 6ОрС-0941 представляє 4-(2-(1Н-індазол-4-іл)-6-((4- (метилсульфоніл)піперазин-1-іл)метил)утієно|3,2-4|Іпіримідин-4-ілуморфолін (номер по сСА5З
Зо 957054-30-7) і має формулу:
С
М
Кс І т
Х Б МН о,
Зх / не о
СМЕ-390 (Сепепіесі Іпс.) являє собою селективний, тієнопіримідиновий інгібітор РІЗК, що має гарну біодоступність при пероральному прийомі з обіцяючими фармакокінетичними і фармацевтичними властивостями (заявка на патент США Ме 2008/0242665; міжнародна заявка
МО 2008/070740). СМЕ-390 демонструє синергічну активність в умовах іп мійго і іп мімо в комбінації з деякими хіміотерапевтичними засобами на клітинних лініях солідних пухлин (заявка на патент США Мо 12/208227, ВеМіп еї аїІ. "Сотбріпайоп5 ої рпозрпоіпозйіде 3-Кіпазе іппіріюг сотроипаз апа спетоїпегарещшіс адепі5 апа тейтоавз ої изе", подана 10 вересня 2008). СОС -390 представляє (5)-1-(4-(2-(2-амінопіримідин-5-іл)-7-метил-4-морфолінотієноїЇ3,2-4|піримідин-6- іл)уметил)піперазин-1-іл)-2-гідроксипропан-1-он і має формулу: но / о
З - ( 3 (С Ї
Х 2
М | М
ХК
М МН»
Оцінка біологічної активності
Дослідження на клітинних культурах в умовах іп міго з використанням трастузумабу-МОС- рмМ1(Т-рМі) в комбінації з різними хіміотерапевтичними засобами або біологічно націленими засобами проводили на ряді клітинних ліній з ампліфікацією НЕК2. Дані аналізували з використанням методу Спош«Таіаі(ййаму для визначення комбінаційного індексу (СІ) для кожної комбінації при кратних значеннях ІСзо для кожного лікарського засобу. Значення Сі нижче за 0,7 означають наявність синергії; СІ в межах 0,7-1,3 - адитивний ефект і значення СІ вище за 1,3 - антагонізм. Відносно комбінацій з хіміотерапевтичними засобами, Т-ЮОМІ в комбінації з доцетакселем або 5-БО приводили до забезпечення адитивної або синергічної антипроліферативної активності, в той час як комбінації з гемцитабіном або карбоплатином були не активні або чинили антагоністичну дію по відношенню до Т-ОМІ. У дослідах з мишачими ксенотрансплантатами були отримані аналогічні результати, де Т-ЮОМІ в комбінації з доцетакселем або 5-РО забезпечував істотно більш високу протипухлинну активність в порівнянні з цими засобами окремо. Т-ОМІ1 в комбінації з карбоплатином забезпечував більш високу ефективність в порівнянні з одними препаратами, в той час як комбінація Т-ОМІ1 з гемцитабіном не була більш ефективною в порівнянні з одним Т-ОМІ1. Т-ЮОМІ1 в поєднанні з пертузумабом, лапатинібом або 5000-0941 приводив до прояву адитивної або синергічної антипроліферативної дії на клітинних культурах, і протипухлинна активність істотно
Зо підвищувалася в умовах іп мімо в порівнянні з лікуванням препаратами по окремості. У протилежність некон'югований трастузумаб виявляв антагоністичну дію у відношенні Т-ОМІ за рахунок зв'язування з одним і тим самим епітопом на НЕК2. В експериментах в умовах іп мімо з
Т-ЮОМІ в комбінації з антиангіогенними засобами, такими як антитіло В20-4.1 або інгібітор на основі невеликої молекули АВТ-869, було показане посилення протипухлинної ефективності з всіма тестованими комбінаціями, за винятком найбільш високої дози Т-ОМ'І1 (10 або 15 мг/кг) в поєднанні з В20-4.1.
Оцінювали ефективність комбінацій трастузумабу-МОС-ОМ1(Т-ОМІ) їі численних протипухлинних засобів по визначенню їх антипроліферативної активності на моделях в умовах іп мійго на клітинах пухлини молочної залози із надекспресією НЕК2 і по визначенню протипухлинної ефективності в умовах іп мімо на ксенотрансплантатах злоякісної пухлини молочної залози. У даних дослідах трастузумаб-МСС-ОМ1 додавали до цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів, антитіл або інгібіторів кінази на основі невеликої молекули.
Комбінація мишачого анти-МЕСіЕ-антитіла В20-4.1 (І ап єї а!., 2006, у. ВіоЇ. Спет., 281:951- 961), аналога бевацизумабу, і трастузумабу-"МСОС-ОМІ при випробуванні на моделі ксенотрансплантатів злоякісної пухлини молочної залози на мишах виявляла більш високу протипухлинну активність в порівнянні з одним В20-4.1. Результати даних досліджень забезпечують прогностичну основу синергічних ефектів і обгрунтування для майбутніх клінічних випробувань лікувальних схем, що включають трастузумаб-МСОС-ОМІ з різними протипухлинними засобами при НЕК-2-позитивних злоякісних пухлинах молочної залози.
Синергічну дію спостерігали з комбінаціями засобів, направлених на НЕК2, таких як трастузумаб-«ОМІ плюс лапатиніб або трастузумаб-СОМІ плюс антитіло до НЕК2 пертузумаб (інгібітор димеризації НЕК).
Трастузумаб-МСС-ЮОМІ в поєднанні з карбоплатином або 5-БО показував підвищену активність в порівнянні з лікуванням одними цими засобами, в той час як комбіноване лікування з гемцитабіном не приводило до посилення протипухлинної активності.
Блокада шляху з участю РіІЗ-кінази з використанням 50С-0941, інгібітора кінази з невеликою молекулою р1і10 ізоформ (міжнародна заявка УМО 2007/129161), посилювала активність трастузумабу-ОМІ1.
Використання Т-ЮОМІ1 в поєднанні з інгібітором РІЗК 50С-0941 приводило до посилення протипухлинної активності на клітинних лініях НЕК2-експресуючої злоякісної пухлини молочної залози з мутантною РІЗК: ВТ-474 (К111М), МОА-361.1 (Е545К) і КРІ 4 (НІ1047К). Комбінована обробка в умовах іп міго приводила до адитивного або синергічного інгібування проліферації клітин, а також підвищеного апоптозу. Аналогічно ефективність в умовах іп мімо посилювалася при комбінованій обробці лікарськими засобами в порівнянні з активністю одних препаратів на моделях МОА-МВ-361.1 і ксенотрансплантатах Бо5 з ампліфікацією НЕК2. Результати біохімічного визначення біомаркерів при випробуванні кожного препарату показували, що мало місце інгібування фосфо-АКі і фосфо-ЕКК під дією обох Т-0ОМІ і 50С-0941, зниження фосфорилування КО і РКАБЗ40 під дією 50С-0941 і підвищення рівня мітотичних маркерів
Зо фосфогістону НЗ і цикліну В1 після обробки Т-ОМ'1. Крім того, введення Т-ОМІ приводило до апоптозу клітин на даних моделях раку молочної залози за даними визначення фрагмента розщеплення РАКР масою 23 КОа, зниження рівня ВсіІ-ХІ, а також активації каспаз З і 7.
Додавання 0500-0941 до Т-0ОМІ додатково індукувало посилення апоптозу. У даних дослідженнях була отримана доказова основа для застосування раціональних комбінацій лікарських засобів при лікуванні злоякісної пухлини молочної залози з ампліфікацією НЕК? і пропозицій по додаткових терапевтичних підходах для пацієнтів, у яких має місце прогресування захворювання при терапії трастузумабом або лапатинібом.
Тести оцінки проліферації клітин в умовах іп міго
Активність комбінацій трастузумабу-МСС-ОМІ з хіміотерапевтичними засобами оцінювали в умовах іп міго з використанням тесту оцінки проліферації клітин, описаного в прикладі 2; промислово доступний тест СейПТйег-СіІо? І штпіпезсепі Сеї! Міарійу від Рготеда Согр., Мадізоп,
ММ. Даний гомогенний тест заснований на рекомбінантній експресії люциферази СоїіІеорієга (патент США Мо 5583024; патент США Мо 5674713; патент США Мо 5700670) і визначенні кількості життєздатних клітин в культурі за кількістю присутньої АТФ, індикатора метаболічно активних клітин (Стос еї аї., 1993, 9. Ітітипої. Меїб., 160:81-88; патент США Мо 6602677). Тест
СеПТлег-Сспіоє проводили в форматі 96- або 384-ямкових планшетів, зробивши їх придатними для автоматичного високопропускного скринінгу (НТ) (Стее еї аї., 1995, АпіїСапсег Огидз, 6:398- 404). Гомогенний аналіз включає додавання одного реагенту (реагенту СеїїПйетг-с1Іоо) безпосередньо до клітин, культивованих в середовищі з додаванням сироватки. Відмивання клітин, видалення середовища і численні стадії піпетування не потрібні. За допомогою даної системи можна детектувати таку невелику кількість клітин, як 15 клітин/ямку в 384-ямковому планшеті протягом 10 хв. після внесення реагенту і перемішування.
Гомогенний формат "додавання-перемішування-визначення" приводить до лізису клітин і генерації люмінесцентного сигналу, прямо пропорційного кількості присутньої АТФ. Кількість
АТФ прямо пропорційна кількості клітин, що знаходяться в культурі. Тест СеїїПйег-Стіо? відтворює люмінесцентний сигнал типу свічення, що утворюється в реакції з участю люциферази, який має період напіврозпаду більш, ніж 5 год., в залежності від типу клітин, що використовується, і середовища. Життєздатні клітини відбиваються у відносних одиницях люмінесценції (КІ Ш). Субстрат люциферин жуків зазнає окислювального декарбоксилювання, бо яке каталізується рекомбінантною люциферазою світляків, з одночасним перетворенням АТФ в
АМФ і генерацією фотонів. Внаслідок великого періоду напіврозпаду усувається необхідність у використанні інжекторів, і забезпечується гнучкість для безперервного або періодичного способу обробки безлічі планшетів. Даний тест оцінки проліферації клітин можна використати в різних багатоямкових форматах, наприклад, 96- або 384-ямковому форматі. Дані можна реєструвати з допомогою люмінометра або візуалізуючого пристрою з ССО камерою. Вихід люмінесценції виражають у відносних світлових одиницях (КО) протягом часу.
Антипроліферативну дію трастузумабу-«МСОС-ЮОМІ1 і комбінацій з хіміотерапевтичними засобами оцінювали з використанням тесту СеїТйег-Сіо? (приклад 2) на пухлинних клітинних лініях, результати представлені на фіг. 1-9 ії 18-33.
Наведені як приклад варіанти здійснення включають спосіб ідентифікації сполук для застосування в комбінації для лікування раку, що включає: (а) введення терапевтичної комбінації трастузумабу-МСОС-ЮОМ'І1 (Т-ОМІ) їі хіміотерапевтичного засобу в пухлинну клітинну лінію в умовах іп міго і (5) визначення синергічного або несинергічного ефекту. Значення комбінаційного індексу (СІ) вище за 1,3 означає антагонізм; значення СІ в межах від 0,7 до 1,3 означає адитивний ефект і значення СІ нижче за 0,7 означає синергічну взаємодію препаратів.
На фіг. 1 показана антагоністична дія трастузумабу в комбінації з трастузумабом-МСОС-ЮОМІ1 (Т-ОМІ) в різних концентраціях при кратних окремих значеннях ІСвхо (таблиця 1) на клітинах 5К-
ВВА-3, які є чутливими до трастузумабу. Будували графік залежності кількості життєздатних клітин проти кратних значень ІСво. Комбінаційний індекс (СІ) в інтервалі від ІЇС1о до ІСоо для кожної комбінації вище за 2, що вказує на наявність антагоністичної дії в умовах іп міго. Однак комбінація Т-ОМ'І «нтрастузумаб не показала антагоністичної дії в умовах іп мімо.
Таблиця 1
Проліферація клітин 5К-ВВ-3-3 доби
На фіг. 2 показана антагоністична дія трастузумабу в комбінації з трастузумабом-МСОС-ЮОМІ1 (Т-ОМІ) в різних концентраціях при кратних окремих значеннях ІСбво (таблиця 2) на клітинах ВТ- 474 БЕБІ, які є резистентними до трастузумабу. Будували графік залежності кількості життєздатних клітин від кратних значень ІСзо. Комбінаційний індекс (СІ) в інтервалі від ІС:о до
ІСео для кожної комбінації вище за 2, що вказує на антагоністичну дію.
Таблиця 2
Проліферація клітин ВТ-474-ЕБЕІ-3 доби
Зо
На фіг. З показана синергічна дія пертузумабу в комбінації з трастузумабом-«МСОС-ОМІ (Т-
ОМІ) в різних концентраціях при кратних окремих значеннях ІСзо (таблиця 3) на клітинах МОА-
МВ-175. Будували графік залежності кількості життєздатних клітин від кратних значень ІСбво.
Комбінаційний індекс (СІ) в інтервалі від ІС:о до ІСео для кожної комбінації нижче за 1, що вказує на наявність синергічної дії.
Таблиця З
Проліферація клітин МОА-МВ-175-5 діб
На фіг. За наведений графік залежності життєздатності клітин в умовах іп міїго на 5 добу від кратних концентрацій ІСво пертузумабу, трастузумабу-«МСОС-ЮОМІ (Т-ОМІ1) і комбінації пертузумабу і Т-ОМ1. Будували графік залежності кількості життєздатних клітин від кратних значень ІСзо. Комбінаційний індекс (СІ) в інтервалі від ІС:о до ІЇСоо для кожної комбінації нижче 1 із середнім значенням СІ-0,096, що вказує на синергічну дію (Таблиця За).
Таблиця За
Проліферація клітин МОА-МВ-175-5 діб
На фіг. 4 наведений графік залежності життєздатності клітин ВТ-474 в умовах іп міго на 5 добу від різних фіксованих концентрацій пертузумабу в комбінації з концентрацією реакції у відповідь трастузумабу-МСС-ОМІ (Т-ОМ'І1) ії різних концентрацій одного Т-ОМ1І. На фіг. 4 показаний вплив фіксованих концентрацій Т-ОМІ в комбінації з різними концентраціями пертузумабу. Додавання пертузумабу до Т-ОМІ приводить до забезпечення трохи більш високої антипроліферативної активності в порівнянні з одним Т-ОМ'1.
На фіг. 5 наведений графік залежності життєздатності клітин ВТ-474 в умовах іп міго на 5 добу від різних фіксованих концентрацій трастузумабу-«МСС-ЮОМІ (Т-ОМ'І1) в комбінації з концентрацією реакції у відповідь пертузумабу і різних концентрацій одного пертузумабу. На фіг. 5 показаний вплив фіксованих концентрацій пертузумабу в комбінації з різними концентраціями Т-ОМІ на проліферацію клітин ВТ-474. Додавання Т-ЮОМІ до пертузумабу приводить до посилення дії одного пертузумабу.
На фіг. 6 показана синергічна дія пертузумабу в комбінації з трастузумабом-МСС-ЮОМІ1 в різних концентраціях при кратних окремих значеннях ІСзо (таблиця 4) на клітинах ВТ-474.
Будували графік залежності кількості життєздатних клітин від кратних значень ІСво.
Комбінаційний індекс (СІ) в інтервалі від ІСіо до ІСоо знаходиться в межах від 0,198 до 1,328.
Середнє значення СІ для даної межі - 0,658, що вказує на синергічну дію.
Таблиця 4
Проліферація клітин ВТ-474-5 діб
Кратні ІСзо Пертузумаб нг/мл Т-ОМІ нг/л Ефект (95) 0,25Х 34,29 11,43 102,88 34,29 308,64 102,88 0,198 925,93 308,64 0,449 2717 1,328
На фіг. 7 наведений графік залежності життєздатності клітин ЗК-ВВ-3 в умовах іп міїго на З добу від різних концентрацій Т-ЮОМ'І1 в комбінації з фіксованими концентраціями лапатинібу (4,5
НМ; 14 нМ; 41 нм; 123 нМ) і різних концентрацій одного Т-ОМ1 (0-1000 нг/мл). Додавання Т-ОМІ1 до лапатинібу приводить до деякого посилення антипроліферативної дії в порівнянні з одним Т- рм!1.
На фіг. 7а наведений графік залежності життєздатності клітин ЗК-ВВ-3 в умовах іп міїго на З добу від кратних концентрацій ІСво Т-ЮОМ'І, лапатинібу і комбінацій з співвідношенням фіксованих концентрацій Т-ОМІ і лапатинібу, як показано в таблиці 7а. Середнє значення СІ в інтервалі від ІС:о до ІСео-0,793, що вказує на наявність адитивної дії.
Таблиця 7а
Проліферація клітин 5К-ВВ-3-3 доби
Кратні ІСво Т-ОМІ нг/мл Ефект (965) 13,72 1,384 41,15 13,72 0,596 123,44 4115 0,406 370,33 123,44 0,787 т 370,33
На фіг. ва наведений графік залежності життєздатності клітин ВТ-474 в умовах іп міїго на З добу від кратних концентрацій ІСво Т-ОМ'І, лапатинібу і комбінацій з співвідношенням фіксованих концентрацій Т-ОМІ і лапатинібу, як показано в таблиці ва. Середнє значення СІ в інтервалі від ІС:о до ІСео-0,403, що вказує на наявність синергії.
Таблиця ва
Проліферація клітин ВТ-474-3 доби
Кратні ІСво Т-ОМІ нг/мл Ефект (965) 0м25х 13,72 0,493 13,72 А15 0,201 115 123,44 0,293 123,44 370,33 0,390 370,33 111 0,638
На фіг. 8 наведений графік залежності життєздатності клітин ВТ-474 в умовах іп міїго на З добу від різних концентрацій Т-ЮОМ'І1 в комбінації з фіксованими концентраціями лапатинібу (1,5
НМ; 4,5 нМ; 14 нМ; 41 нМ; 123 нМ) і різних концентрацій одного Т-ОМ1 (0-1000 нг/мл). Додавання лапатинібу до Т-ОМ1 приводить до посилення антипроліферативної дії в порівнянні з одним препаратом.
На фіг. 9 наведений графік залежності життєздатності клітин ВТ-474-ЕЕЇ в умовах іп міго на
З добу від різних концентрацій Т-ОМ'І в комбінації з фіксованими концентраціями лапатинібу (14
НМ; 41 нМ; 123 нМ; 370 нМ; 1111 нМ) ї різних концентрацій одного Т-ОМ'1 (0-1000 нг/мл).
Додавання лапатинібу до Т-ЮОМІ1 приводить до посилення антипроліферативної дії в порівнянні з одним препаратом.
На фіг. 18 наведений графік залежності життєздатності клітин ЗК-ВВ-3 в умовах іп міїго на З добу від кратних концентрацій ІСво 5-РО, трастузумабу-«МОС-ОМІ (Т-ОМ'І1) ї комбінацій з співвідношенням фіксованих концентрацій 5-РШ і Т-ОМІ1 (таблиця 18). Комбінація 5-РШ і Т-ОМ'І чинить адитивну дію на клітини 5К-ВА-3 при середньому значенні СІ в інтервалі від ІСчо до
ІСео-0,952.
Таблиця 18 5-ЕО-Т-ОМ1: проліферація клітин 5К-ВА-3-3 доби
Кратні ІСво 5-РО (мкм) Т-ОМІ нг/мл Ефект (95) 1,035 0,647 0,835 15,625 1.292
На фіг. 19 наведений графік залежності життєздатності клітин ВТ-474 в умовах іп міїго на З добу від кратних концентрацій ІСво 5-РО, трастузумабу-«МОС-ОМІ (Т-ОМ'І1) ї комбінацій з співвідношенням фіксованих концентрацій 5-РО і Т-ЮОМІ1 (таблиця 19). Комбінація 5-ЕШ і Т-ОМІ1 чинить синергічну дію на клітини ВТ-474 із середнім значенням СІ-0,623.
Таблиця 19 5-ЕШ-Т-ОМ'1: проліферація клітин ВТ-474-3 доби 5-ГО (мкм Т-ОМІ нг/мл 0,488 0,508 0,976 0,494 15,62 0,513 31,25 0,661 0,941
На фіг. 20 наведений графік залежності життєздатності клітин ЗК-ВВ-3 в умовах іп міїго на З добу від кратних концентрацій ІСзо гемцитабіну, трастузумабу-«МСОС-ОМ'І (Т-ОМІ) і комбінацій із співвідношенням фіксованих концентрацій гемцитабіну і Т-ОМІ (таблиця 20). Гемцитабін в комбінації з Т-ОМ1 приводить до антагоністичної взаємодії лікарських засобів при середньому значенні СІ»1,3 при всіх тестованих комбінаціях.
Таблиця 20
Гемцитабін (ЗЕМ) ж Т-ЮОМ'1: проліферація клітин ЗК-ВА-3-3 доби
Кратні ІСво СЕМ (нм) Т-ОМІ нг/мл Ефект (95) 1,308 1,500 вх 1711111125... | 25 | 699 2ЮДЩщ| 2588 4,957
На фіг. 21 наведений графік залежності життєздатності клітин МОА-МО-361 в умовах іп міїго на З добу від кратних концентрацій ІСво гемцитабіну, трастузумабу-"МСОС-ЮОМІ (Т-ОМІ) і комбінацій із співвідношенням фіксованих концентрацій гемцитабіну і Т-ОМІ (таблиця 21).
Комбінація препаратів дає антагоністичний ефект при середньому значенні СіІ-1,706.
Таблиця 21
Гемцитабін (ЗЕМ) жї Т-ЮОМ'1: проліферація клітин МОА-МО-361-3 доби
На фіг. 22 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин КРІ 4 в умовах іп міїго на З добу після обробки Т-0ОМІ, (0200-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій Т-ОМІ1 (від 6,25 до 100 нг/мл) і 6500-0941 (від 62,5 нМ до 1 мкМ) при кратних концентраціях ІСвхо від 0,25х до 4х. У таблиці 22 показана дія в інтервалі інгібування 10-90 95 з розрахунковими значеннями СІ і середнім значенням СІ, що дорівнює 1,111.
Будували графік прогнозу адитивної дії Блісса у вигляді пунктирної лінії на фіг. 22. Графік незалежності Блісса показує розраховану адитивну дію комбінації двох окремих сполук.
Таблиця 22 а,ОС-0941--Т-0ОМ1: проліферація клітин КРІ 4-3 доби
На фіг. 23 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин КРІ 4 в умовах іп міїго на З добу після обробки Т-0ОМІ, (0200-0941 і комбінаціями із співвідношенням фіксованих концентрацій Т-ОМ'І1 (від 1,25 до 80 нг/мл) і 50С-0941 (від 31,25 нМ до 2 мкМ) при кратних концентраціях ІСво від 0,0625х до 16бх. Будували графік прогнозу адитивної дії Блісса у вигляді пунктирної лінії. У таблиці 23 показана дія в інтервалі інгібування 10-90 95 з розрахунковими значеннями СІ і середнім значенням СІ, що дорівнює 0,802. Комбінація Т-ОМІ1 ії 50С-0941 проявляє адитивний ефект на клітинній лінії КРІ 4.
Таблиця 23 а,ОС-0941--Т-0ОМ1: проліферація клітин КРІ 4-3 доби 7117 8х777777717 17777111 2000777777 1.7.7 80 юю. |. ю979 щ | 0668
На фіг. 24 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин КРІ 4 з ампліфікацією
Негг2, резистентних до герцептину?", мутантних по РІКЗСА (НІ1047Е) в умовах іп міїго через З діб після обробки Т-ОМІ, РІТО3, 0200-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій Т-ОМ1я4РІТОЗ ї Т-ОМ1-200-0941 при кратних концентраціях ІСво від 0 до 16бх. У таблиці 24 наведені значення комбінаційного індексу. На основі отриманих результатів можна передбачити, що між Т-ОМІ1 і 50С-0941 має місце синергія в умовах іп міїго, оскільки значення
СІ знаходяться в межах від 0,5 до 1, і між Т-ОМ'І ї РІТОЗ3 має місце адитивний ефект, так як значення СІ близькі до 1.
Таблиця 24
Комбінації: проліферація клітин КРІ 4
РІЗК представляє вибірковий інгібітор РІ1О3 (Науакаула еї а!., 2007, Віоогд. Мед. Спет. І ей., 17:2438-2442; Ваупаца еї а!., 2007, Сапсег Вев., 67:5850; Рап еї аї., 2006, Сапсег Сеї, 9:341-349; патент США Мо 6608053) і має формулу:
С
М о М м- | со / М 5 .
На фіг. 25 наведений графік апоптозу (запрограмованої клітинної загибелі) клітин КРІ 4 каспаза 3/7 в умовах іп міго через 24 год. після обробки Т-ОМІ, 1200-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій Т-ОМІ ї 1йОС-0941. Комбінація Т-ОМІ і 50С-0941 приводить до істотного посилення апоптозу в порівнянні з одним препаратом.
На фіг. 26 наведений графік апоптозу (запрограмованої клітинної загибелі) клітин КРІ 4 в умовах іп міго на З добу після обробки Т-ОМІ1, 1200-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій Т-ОМІ ї 5000-0941 в співвідношеннях фіксованих концентрацій.
Комбінація Т-ОМ'І ї 50С-0941 приводить до істотного збільшення апоптозу в порівнянні з одним препаратом.
На фіг. 27 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин МОА-МВ-361 в умовах іп міго на З добу після обробки Т-ОМІ, 1400-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій Т-ОМ'І1 (від 3,125 до 50 нг/мл) і 50С-0941 (від 62,5 нМ до 1 мкМ) при кратних концентраціях ІСво від 0,125х до вх. Будували графік прогнозу адитивної дії Блісса у вигляді пунктирної лінії. У таблиці 27 показана дія в інтервалі інгібування 10-90 95 з розрахунковими значеннями СІ і середнім значенням СІ, що дорівнює 0,888. Комбінація Т-ОМІ ії 50С-0941 приводить до адитивного антипроліферативного ефекту на клітинах МОА-МВ-361 із середнім значенням СІ-0,889.
Таблиця 27 а,ОС-0941--Т-0ОМ1: проліферація клітин МОА-МВ-361-3 доби
На фіг. 28 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин МОА-МВ-361 в умовах іп міго на З добу після обробки Т-ОМІ, 2100-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій Т-ОМ'І (від 3,125 до 100 нг/мл) і 50С-0941 (від 62,5 нМ до 2 мкМ) при кратних концентраціях ІСвхо від 0,125х до вх. Будували графік прогнозу адитивної дії Блісса у вигляді пунктирної лінії. У таблиці 28 показана дія в інтервалі інгібування 10-90 95 з розрахунковими значеннями СІ і середнім значенням СІ, що дорівнює 0,813. Т-ЮОМ'І в комбінації з 50С-0941 приводить до прояву адитивного антипроліферативного ефекту на клітинах МОА-МВ-361 при середньому значенні СІ-0,813.
Таблиця 28 а,ОС-0941--Т-0ОМ1: проліферація клітин МОА-МВ-361-3 доби 12х111171771111111175ОЮ 777717 Ї7771717171257 | 1666 | 0807
На фіг. 29 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин ВТ-474 в умовах іп міго на
З добу після обробки Т-ОМІ, (1200-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій Т-ОМІ (від 3,125 до 100 нг/мл) і 5О0С-0941 (від 31,25 нМ до 1 мкМ) при кратних концентраціях ІСво від 0,125х до 4х. Будували графік прогнозу адитивної дії Блісса у вигляді пунктирної лінії. У таблиці 29 показана дія в інтервалі інгібування 10-90 95 з розрахунковими значеннями СІ і середнім значенням СІ, що дорівнює 1,2122. У використаних співвідношеннях концентрацій 50С-0941 в комбінації з Т-ОМІ не виявляють комбінованого ефекту на клітинах
ВтТ-474.
Таблиця 29 а,0б-0941-7-0ОМ1: проліферація клітин ВТ-474-3 доби би 17711111113125 | 325 17777180 | о
На фіг. 30 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин ВТ-474 в умовах іп міго на
З добу після обробки Т-ОМІ, (1200-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій Т-ОМІ1 (від 6,25 до 100 нг/мл) і 6500-0941 (від 62,5 нМ до 1 мкМ) при кратних концентраціях ІСво від 0,25х до 4х. Будували графік прогнозу адитивної дії Блісса у вигляді пунктирної лінії. У таблиці 30 показана дія в інтервалі інгібування 10-90 95 з розрахунковими значеннями СІ і середнім значенням СІ, що дорівнює 0,997, що вказує на адитивну дію.
Таблиця 30 а,0б-0941-7-0ОМ1: проліферація клітин ВТ-474-3 доби 1122х|777717111150077777717 17771717171715о0771717177717171717111660 771 0,708
На фіг. 31 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин АС5Бб5 з ампліфікацією
Негг2, мутантних без РІЗК в умовах іп міго на З добу після обробки Т-ОМІ1, РІТОЗ, 10С-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій Т-ОМ'1 ЖРІТОЗ ї Т-ОМ1-4:00-0941 при кратних концентраціях ІСзхо від 0 до 16бх. У таблиці 31 наведені значення комбінаційного індексу.
На основі отриманих результатів можна передбачити, що між Т-ЮОМІ і 5500-0941 має місце антагонізм в умовах іп міго, оскільки значення Сі становлять 21, і між Т-ЮОМІ1 ї РІ1О3З існує адитивний ефект або незначний антагонізм, так як значення СІ близькі або трохи вищі за 1.
Таблиця 31
Комбінації: проліферація клітин АОСБб5
На фіг. 32 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин ЕЕМ192А з ампліфікацією
Нег2, мутантних по РІКЗСА (С420ОК) в умовах іп міго на З добу після обробки Т-ОМ'1, РІТОЗ, 2ОС-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій Т-ОМ1-РІТОЗ ї Т- рмМ1-а00-0941 при кратних концентраціях ІСзо від О до 1бх. У таблиці 32 наведені значення комбінаційного індексу. На основі отриманих результатів можна передбачити про наявність помірної синергії між Т-ОМІ1 ї 5500-0941 в умовах іп міїго, оскільки значення СІ знаходяться в межах від 0,5 до 1, і синергії між Т-ОМІ і РІ103, так як значення СІ близькі до 0,5.
Таблиця 32
Комбінації: проліферація клітин ЕЕМ192А
На фіг. 33 наведений графік життєздатності (проліферації) клітин НСС1954 з ампліфікацією
Негг2, резистентних до герцептину", мутантних по РІКЗСА (НІ1047Е) в умовах іп міїго на З добу після обробки Т-ОМІ, РІТО3, 0200-0941 і комбінаціями з співвідношенням фіксованих концентрацій Т-ОМ1я4РІТОЗ ї Т-ОМ1-200-0941 при кратних концентраціях ІСво від 0 до 16бх. У таблиці 33 наведені значення комбінаційного індексу. На основі отриманих результатів можна передбачити про наявність адитивного ефекту або незначну синергію між Т-ОМІ1 ї 5000-0941 в умовах іп міїго, оскільки значення СІ близькі до 1, і є незначна синергія між Т-ОМІ і РІ103, так як значення СІ «1.
Таблиця 33
Комбінації: проліферація клітин НСС1954
Ефективність на пухлинних ксенотрансплантатах в умовах іп мімо
Ефективність комбінацій за винаходом можна оцінити в умовах іп мімо при імплантації алотрансплантатів або ксенотрансплантатів пухлинних клітин на гризунах і обробкою пухлин комбінаціями. Передбачається отримання різних результатів в залежності від клітинної лінії, наявності або відсутності певних мутацій в пухлинних клітинах, послідовності введення трастузумабу-МСОС-ОМІ і хіміотерапевтичного засобу, схеми введення і інших чинників. Мишей обробляли лікарським засобом(ами) або контрольним розчином (розчинником) і спостерігали протягом декількох тижнів або декілька для оцінки періоду часу, необхідного для двократного
Зо збільшення пухлини, од загибелі клітин і пригнічення росту пухлин (приклад 3). На фіг. 10-17 і 34-37 показана ефективність трастузумабу-«МСС-ЮОМІ в комбінації з хіміотерапевтичними засобами відносно пригнічення росту пухлинних ксенотрансплантатів у мишей.
На фіг. 10 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо для пухлин КРІ -4, імплантованих в жирову подушку молочної залози імунодефицитних мишей
ЗСІЮ, після введення: (1) буфера АОС; (2) пертузумабу в дозі 15 мг/кг; (3) Т-ОМІ в дозі 0,3 мг/кг; (4) Т-ОМІ в дозі 1 мг/кг; (5) Т-ОМІ в дозі З мг/кг, (6) пертузумабу в дозі 15 мг/кг - Т-ОМІ в дозі 0,3 мг/кг; (7) пертузумабу в дозі 15 мг/кг - Т-ОМІ в дозі 1 мг/кг; (8) пертузумабу в дозі 15 мг/кг Ж
Т-ОМІ в дозі З мг/кг. У тварин, яким вводили буфер АОС (1) було 0 РК і 0 СК. У тварин, яким вводили пертузумаб в дозі 15 мг/кг (2), було 0 РЕ і 0 СЕК. У тварин, яким вводили один Т-ОМІ в дозі 0,3 мг/кг (3) було 0 РЕ і 0 СК. У тварин, яким вводили один Т-ОМІ в дозі 1 мг/кг (4) було 1
РЕ і 0 СЕК. У тварин, яким вводили один Т-ОМІ в дозі З мг/кг (5) було 7 РЕ і 0 СК. У тварин, яким вводили комбінацію пертузумабу в дозі 15 мг/кг і Т-ОМІ в дозі 0,3 мг/кг (6) було 5 РК і 0 СЕ.
Результат у тварин, яким вводили комбінацію пертузумабу в дозі 15 мг/кгі Т-ОМІ в дозі 1 мг/кг (7), становив 8 РК і 0 СК. У тварин, яким вводили комбінацію пертузумабу в дозі 15 мг/кг і Т-
ОМІ в дозі З мг/кг (8) було 8 РК і 0 СК. Комбінація пертузумабу і Т-ОМІ1 забезпечує більш високу протипухлинну активність на ксенотрансплантатах КРІ4 в порівнянні 3 одним препаратом.
На фіг. 11 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо для пухлин КРІ -4, імплантованих в жирову подушку молочної залози імунодефицитних мишей
ЗСІЮ, після введення: (1) буфера АОС; (2) 5-РІ в дозі 100 мг/кг; (3) пертузумабу в дозі 40 мг/кг; (4) В20-4.1 в дозі 5 мг/кг; (5) Т-ЮМІ в дозі 5 мг/кг; (6) 5-РШ в дозі 100 мг/кг - Т-ОМІ в дозі 5 мг/кг; (7) пертузумабу в дозі 40 мг/кг - Т-ОМІ в дозі 5 мг/кг; (8) В20-4.1 в дозі 5 мг/кг - Т-ЮОМІ в дозі 5 мг/кг; (9) В20-4.1 в дозі 5 мг/кг - пертузумабу в дозі 40 мг/кг. В кінці досліду проводили гістологічне дослідження всіх пухлин, що залишилися, які мали об'єм менш, ніж 50 мму, їі встановили, що у 8 зразках пухлин від мишей, що отримували один Т-ОМІ в дозі 5 мг/кг (5), 5 зразках від мишей в групі, що отримувала комбінацію 5-РШ в дозі 100 мг/кг - Т-ОМІ в дозі 5 мг/кг (6) і 8 зразках від мишей, що отримували комбінацію пертузумабу в дозі 40 мг/кг - Т-ЮОМІ в дозі 5 мг/кг (7), були відсутні життєздатні пухлинні клітини.
На фіг. 12 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо для трансгенних пухлин молочної залози ММТМ-Нег2 Ео5, імплантованих в жирову подушку молочної залози мишей СКІ. пи/пи, після введення: (1) розчинника (буфера АОС); (2) В20-41 в дозі 5 мг/кг; (3) Т-ЮМІ в дозі З мг/кг; (4) Т-ЮОМІ в дозі 5 мг/кг; (5) Т-ОМІ в дозі 10 мг/кг; (6) В20-4.1 в дозі 5 мг/кг ї- Т-ОМІ в дозі З мг/кг; (7) В20-4.1 в дозі 5 мг/кг - Т-ЮОМІ в дозі 5 мг/кг; (8) В20-4.1 в дозі 5 мг/кг - Т-ОМІ в дозі 10 мг/кг. Комбінація Т-ОМ'І і В20-4.1 забезпечує посилене інгібування росту пухлин при дозі Т-ОМІ З і 5 мг/кг, але не 10 мг/кг.
На фіг. 13 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо для трансгенних пухлин молочної залози ММТМ-Нег2 Ео5, імплантованих в жирову подушку молочної залози мишей СК. пи/пи, після введення: (1) розчинника (буфера АОС); (2) Т-ОМІ в
Зо дозі 10 мг/кг; (3) 5-РШ в дозі 100 мг/кг; (4) гемцитабіну в дозі 120 мг/кг; (5) карбоплатину в дозі 100 мг/кг; (6) 5-РШ в дозі 100 мг/кг - Т-ЮОМІ в дозі 10 мг/кг; (7) гемцитабіну в дозі 120 мг/кг - Т-
ОМІ в дозі 10 мг/кг; (8) карбоплатину в дозі 100 мг/кг - Т-ОМІ в дозі 10 мг/кг. Комбінація Т-ОМ'І з
Б-Р), карбоплатином або гемцитабіном забезпечує більш високу протипухлинну активність в порівнянні з обробкою одним препаратом.
На фіг. 14 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо для ксенотрансплантатів трансгенних пухлин молочної залози ММТМ-Нега2 Ео5, імплантованих в жирову подушку молочної залози безтимусних мишей Нагіап, після введення: (1) розчинника (буфера РВЗ5Б) в/в, один раз на тиждень ха4; (2) лапатинібу в дозі 101 мг/кг, перорально, два рази день х21; (3) пертузумабу в дозі 40 мг/кг, в/в, один раз на тиждень х4; (4) В20-4.1 в дозі 5 мг/кг, в/оч., 2х/в тиждень х4; (5) Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг, в/в, один раз в З тижні до кінця; (б) лапатинібу в дозі 101 мг/кг перорально, два рази на день х21--1-ОМІ в дозі 15 мг/кг, в/в, один раз в З тижні до кінця; (7) пертузумабу в дозі 40 мг/кг в/в, один раз на тиждень х4-Т-ЮОМІ в дозі 15 мг/кг, в/в, один раз в З тижні до кінця; (8) В20-4.1 в дозі 5 мг/кг, перорально, 2х/в тиждень х4--Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг, в/оч., один раз в З тижні до кінця.
Один Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг (5) по ефективності не відрізняється достовірно від комбінації Т-
ОМІ в дозі 15 мг/кг і В20-4.1 в дозі 5 мг/кг (8). У даному досліді лапатиніб і пертузумаб не відрізнялися від розчинника. Для В20-4.1 була характерна тенденція до підвищення ефективності в порівнянні з контролем. Т-ОМІ був ефективний у вигляді одного препарату (р«е0,01). Комбінація Т-ОМІ1 з лапатинібом була достовірно ефективніша в порівнянні з одним лапатинібом (р«0,01), але її ефективність не відрізнялася в порівнянні з одним Т-ОМ'1.
Ефективність комбінації Т-ОМІ з пертузумабом була достовірно вище в порівнянні 3 одним пертузумабом (ре0,01), але не відрізнялася в порівнянні з одним Т-ОМ1. Комбінація Т-ОМІ1 з
В20-4.1 була статистично достовірно ефективніша в порівнянні з одним В20-4.1 (р«0,01), але не відрізнялася від цього показника для одного Т-ОМІ1.
На фіг. 15 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо для ксенотрансплантатів трансгенних пухлин молочної залози ММТМ-Нега2 Ео5, імплантованих в жирову подушку молочної залози безтимусних мишей Нагіап, після введення: (1) розчинник (буфера РВ5) перорально, два рази на день х21; (2) Т-ОМІ в дозі 7,5 мг/кг, в/в, один раз на день х1; (3) Т-ЮОМІ в дозі 15 мг/кг, в/в, один раз на день х1; (4) АВТ-869 в дозі 5 мг/кг, 60 перорально, два рази на день х21; (5) АВТ-869 в дозі 15 мг/кг, перорально, два рази на день х21; (6) Т-ОМІ в дозі 7,5 мг/кг в/в, один раз на день х1--АВТ-869 в дозі 5 мг/кг, перорально, два рази на день х21; (7) Т-ОМІ в дозі 7,5 мг/кг в/в, один раз на день х21--АВТ-869 в дозі 5 мг/кг, перорально, два рази на день х21; (8) Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг, в/в, один раз на день х1--АВТ-869 в дозі 5 мг/кг, перорально, два рази на день х21; (9) Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг, в/в, один раз на день х1АВТ-869 в дозі 15 мг/кг, перорально, два рази на день х21.
Комбінація Т-ОМІ1 ії АВТ-869 в дозі 5 мг/кг показувала дві часткові відповіді (8) і не була статистично достовірно ефективнішою в порівнянні з одним АВТ-869 в дозі 5 мг/кг (4).
Комбінація Т-ОМ'І1 і АВТ-869 в дозі 15 мг/кг (9) є трохи більш ефективною в порівнянні з одним
АВТ-869 в дозі 15 мг/кг (5). АВТ-869 в дозі 5 мг/кг був достовірно ефективніше в порівнянні з розчинником до часу кінцевої точки (р«0,01), але його ефективність не відрізнялася до часу подвоєння пухлини. Ефективність АВТ-869 в дозі 15 мг/кг і Т-ОМІ в дозі 7,5 або 15 мг/кг була статистично достовірно вищою в порівнянні з розчинником до часу подвоєння об'єму пухлини і до часу кінцевої точки пухлини (р«е0,01). Комбінація Т-ОМІ в дозі 7,5 мг/кг і АВТ-869 в дозі 5 мг/кг достовірно не відрізнялася по ефективності в порівнянні з одним Т-ОМ' в дозі 7,5 мг/кг.
Ефективність комбінації Т-ОМІ в дозі 7,5 мг/кг і АВТ-869 в дозі 5 мг/кг була достовірно вище в порівнянні з одним АВТ-869 в дозі 5 мг/кг до часу подвоєння об'єму пухлини (ре0,01), але не відрізнялася до часу кінцевої точки. Комбінація Т-ОМ'І в дозі 7,5 мг/кг і АВТ-869 в дозі 15 мг/кг була достовірно краще по ефективності в порівнянні з кожним одним препаратом (р«0,01).
Ефективність комбінації Т-ОМ'І в дозі 15 мг/кг - АВТ-869 в дозі 5 мг/кг не відрізнялася з одним Т-
ОМІ в дозі 15 мг/кг. У порівнянні з одним АВТ-869 в дозі 5 мг/кг ефективність комбінації Т-ОМ'І в дозі 15 мг/кг ї- АВТ-869 в дозі 5 мг/кг не відрізнялася до часу кінцевої точки, але на час подвоєння об'єму пухлини була достовірно вищою (р«0,01). Ефективність комбінації Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг - АВТ-869 в дозі 15 мг/кг була достовірно вищою в порівнянні з одним АВТ-869 в дозі 15 мг/кг і була вищою в порівнянні з одним Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг до часу подвоєння об'єму пухлини (р«0,01). На час кінцевої точки показники протипухлинної активності Т-ЮОМІ1 в дозі 15 мг/кг іі Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг - АВТ-869 в дозі 15 мг/кг не відрізнялися між собою.
На фіг. 16 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо для ксенотрансплантатів трансгенних пухлин молочної залози ММТМ-Нега2 Ео5, імплантованих в жирову подушку молочної залози безтимусних мишей Нагіап, після введення: (1) розчинника в/в, один раз на тиждень х3; (2) Т-ЮОМІ в дозі 7,5 мг/кг в/в, один раз на З тижні х2; (3) Т-ОМІ1 в дозі 15 мг/кг в/в, один раз на З тижні х2; (4) доцетакселу в дозі 30 мг/кг в/в, один раз на тиждень х3; (5) Т-ЮОМІ в дозі 7,5 мг/кг в/в, один раз на З тижні х2 ж доцетакселу в дозі 30 мг/кг в/в, один раз на тиждень х3; (6) Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг в/в, один раз на З тижні х2 «т доцетакселу в дозі 30 мг/кг в/в, один раз на тиждень х3.
У тварин, яким вводили один Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг (3) було 6 часткових відповідей (РЕ) і 1 повна відповідь (СК). У тварин, яким вводили один доцетаксел в дозі 30 мг/кг (4) було 2 РЕ. У тварин, яким вводили комбінацію Т-ОМІ в дозі 7,5 мг/кг і доцетакселу в дозі 30 мг/кг (5), було 10
РЕ. У тварин, яким вводили комбінацію Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг і доцетакселу в дозі 30 мг/кг (6) було 7 РЕК ії 3 СК. Всі групи з введенням одних препаратів достовірно відрізнялися від результатів, отриманих на тваринах, яким вводили розчинник (р«е0,01). Ефективність комбінації
Т-ОМІ1 в дозі 7,5 мг/кг і доцетакселу була достовірно вищою в порівнянні 3 кожним одним препаратом на час подвоєння об'єму пухлини і на час кінцевої точки (р«0,01). Об'єктивні відповіді були відсутні в групі мишей, що отримували Т-ЮОМ'І в дозі 7,5 мг/кг, і мали місце 2 часткові відповіді (РК) в групі з введенням одного доцетакселу. Введення комбінації Т-ОМІ1 в дозі 7,5 мг/кг і доцетакселу приводило до 9 РК і 1 одної повної відповіді (СК). Ефективність комбінації Т-ОМ'І в дозі 15 мг/кг - доцетакселу була достовірно вищою в порівнянні з кожним одним препаратом до часу подвоєння об'єму пухлини і до часу кінцевої точки (ре«0,01).
Введення одного Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг давало 5 РЕ і 2 СЕ. Комбіноване введення Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг - доцетакселу підвищувало кількість об'єктивних відповідей на лікування до 7 РК із
СЕ. Всі миші в даній групі з комбінованою схемою мали об'єктивну відповідь на лікування.
На фіг. 17 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин в умовах іп мімо для ксенотрансплантатів трансгенних пухлин ММТМ-Нег2 Ео5, імплантованих в жирову подушку молочної залози безтимусних мишей Нагіап, після введення: (1) розчинника перорально, один раз на день х21; (2) Т-ОМІ в дозі 7,5 мг/кг в/в, один раз на З тижні х2; (3) Т-ЮОМІ в дозі 15 мг/кг в/в, один раз на З тижні х2; (4) лапатинібу в дозі 100 мг/кг перорально, два рази на день х21; (5)
Т-ОМІ в дозі 7,5 мг/кг в/в, один раз на З тижні х2 ж лапатинібу в дозі 100 мг/кг перорально, два рази на день х21; (6) Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг в/в, один раз на З тижні х2 т лапатинібу в дозі 100 мг/кг перорально, два рази на день х21.
У тварин, яким вводили один Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг (3) було 6 часткових відповідей (РЕ) і З повних відповіді (СК). У тварин, яким вводили комбінацію Т-ЮОМ'І в дозі 7,5 мг/кг і лапатинібу в дозі 100 мг/кг (5), мало місце 4 РК і 5 СЕК. У тварин, яким вводили комбінацію Т-ЮОМІ в дозі 15 мг/кг ї лапатинібу в дозі 100 мг/кг (6), реакція у відповідь на лікування виразилася в 8 СК. Всі групи з одним препаратом достовірно відрізнялися від результатів, отриманих на тваринах, яким вводили розчинник (р«0,01) на час подвоєння об'єму пухлини і на час кінцевої точки.
Ефективність комбінації Т-ОМІ в дозі 7,5 мг/кг з лапатинібом була достовірно вище в порівнянні з лапатинібом і Т-ОМ'І в дозі 7,5 мг/кг при введенні у вигляді одного препарату (ре«0,01).
Ефективність Т-ЮОМІ в дозі 15 мг/кг в комбінації з лапатинібом була достовірно вищою в порівнянні з одним лапатинібом (р«0,01). Дана комбінація не відрізнялася по ефективності від одного Т-ОМІ в дозі 15 мг/кг.
Час подвоєння об'єму пухлини визначали за допомогою статистичного аналізу Каплана-
Мейєра у вигляді 2х Мо. Час подвоєння об'єму пухлини і аналіз здатності до виживання кількісно аналізували по значеннях Іод-рангів-р. Час прогресування визначали у вигляді часу, що пройшов до досягнення об'єму пухлини 1000 мм або часу здатності до виживання, якщо об'єм пухлини 1000 мм3 не досягався. Т-ОМІ в комбінації з лапатинібом забезпечував істотно більш високу протипухлинну ефективність в порівнянні з лікуванням одним препаратом.
На фіг. 34 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо для ксенотрансплантатів трансгенних пухлин ММТМ-Нега2 Ео5, імплантованих в жирову подушку молочної залози мишей СК. пи/пи, після введення: (1) розчинника перорально, один раз на день х21; (2) Т-ОМІ в дозі 10 мг/кг в/в, один раз в З тижні; (3) 5-РШО в дозі 100 мг/кг перорально, один раз в тиждень х2; (4) (5) Т-ОМІ в дозі 5 мг/кг в/в, один раз в З тижні ж 5-РШ в дозі 100 мг/кг перорально, один раз в тиждень х2. У тварин, яким вводили розчинник, мало місце 0 часткових відповідей (РК) і 0 повних відповідей (СК). У тварин, яким вводили один Т-ЮОМ'1, детектували 1
РЕК і 0 СК. У тварин, що отримували один 5-Е), мало місце 0 РЕ і 0 СК. У тварин, яким вводили комбінацію Т-ОМ'І і 5-Е), реєстрували З РК і 0 СЕК на часову точку 42 доби. Обробка Т-ОМІ і 5-
РО приводила до забезпечення підвищеної протипухлинної активності в порівнянні 3 кожним одним препаратом.
На фіг. 35 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо
Зо для ксенотрансплантатів трансгенних пухлин ММТМ-Нега2 Ео5, імплантованих в жирову подушку молочної залози мишей СК пи/пи, після введення: (1) розчинника перорально, один раз на день х21; (2) Т-ОМІ1 в дозі 5 мг/кг в/в, один раз в З тижні; (3) 50С-0941 в дозі 100 мг/кг перорально, два рази на день х21; (4) ОС-0152 дозі 50 мг/кг перорально, один раз на тиждень х2; (5) Т-ОМІ в дозі 5 мг/кг в/в, один раз на З тижні ї- 50С-0941 в дозі 100 мг/кг перорально, два рази в день х21; (6) Т-ОМІ в дозі 5 мг/кг в/в, один раз в З тижні - 50С-0152 в дозі 50 мг/кг перорально, один раз на тиждень х2. Обробка Т-ОМІ1 ї 5600-0941 приводить до забезпечення підвищеної протипухлинної активності в порівнянні з лікуванням одним препаратом, в той час як комбінація Т-ОМ'І і 50С-0152 не була більш ефективною в порівнянні з одним Т-ОМІ1. а,ОС-0152 є інгібітором каспаз, які пригнічують білки апоптозу (Саї| еї аІ., 2008, Те І апсеї
Опсоіоду, 9(10):1002-1011; Оємегаих еї а!., 1999, У. Сіїп. Іттипо)!., 19:388-398).
На фіг. 36 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо для пухлин МОА-МВ-361.1, імплантованих в жирову подушку молочної залози мишей СЕК. пи/пи, після введення: (1) розчинника перорально, один раз на день х21; (2) 4000-0941 в дозі 25 мг/кг, перорально, один раз на день х21; (3) 0ОС-0941 в дозі 50 мг/кг, перорально, один раз на день х21; (453 й0ОС-0941 в дозі 100 мг/кг, перорально, один раз на день х21; (5) Т-ОМІ в дозі З мг/кг в/в, один раз в З тижні; (6) Т-ЮОМІ в дозі 10 мг/кг в/в, один раз в З тижні; (7) 6ЄОС-0941 в дозі 25 мг/кг перорально, один раз на день х21--1-ОМІ в дозі З мг/кг в/в, один раз в З тижні; (8) 5ОС- 0941 в дозі 50 мг/кг перорально, один раз на день х21--1-ОМІ в дозі З мг/кг в/в, один раз в З тижні; (93 6300-0941 в дозі 100 мг/кг перорально, один раз на день х21-Т-ОМІ в дозі З мг/кг в/в, один раз в З тижні; (10) 50С-0941 в дозі 25 мг/кг перорально, один раз на день х21-Т1-ОМІ1 в дозі 10 мг/кг в/в, один раз в З тижні; (11) 50С-0941 в дозі 50 мг/кг перорально, один раз на день х21-Т1-ОМІ в дозі 10 мг/кг в/в, один раз в З тижні; (12) 50С-0941 в дозі 100 мг/кг перорально, один раз на день х21--1-ОМІ в дозі 10 мг/кг в/в, один раз в З тижні.
У тварин, яким вводили розчинник (1) мало місце 0 часткових відповідей (РЕ) і 0 повних відповідей (СК). У тварин, яким вводили один 5ОС-0941 в дозі 25 мг/кг (2) було ОП РК і 0 СЕК. У тварин, яким вводили один 50С-0941 в дозі 50 мг/кг (3) був 1 РК і 0 СК. Ефективність на тваринах, яким вводили один 50С-0941 в дозі 100 мг/кг (4), виразилася в 0 РК і 0 СЕК. У тварин, яким вводили один Т-ОМІ в дозі З мг/кг (5), було 1 РК і 1 СК. У тварин, яким вводили один Т-
ОМІ в дозі 10 мг/кг (6), реєстрували 8 РЕ і 1 СЕК. У тварин, яким вводили комбінацію Т-ОМІ в дозі З мг/кг і 50С-0941 в дозі 25 мг/кг (7), мало місце 5 РК і 0 СК. У тварин, яким вводили комбінацію Т-ЮОМІ в дозі З мг/кг і 50С-0941 в дозі 50 мг/кг (8), мало місце З РЕ і 0 СЕ. У тварин, яким вводили комбінацію Т-ЮОМІ в дозі З мг/кг і 50ОС-0941 в дозі 100 мг/кг (9), мало місце З РЕ і 1
СК. У тварин, яким вводили комбінацію Т-ЮОМ'І1 в дозі 10 мг/кг і 50С-0941 в дозі 50 мг/кг (10) було 9 РЕ і 0 СК. У тварин, яким вводили комбінацію Т-ЮОМІ в дозі 10 мг/кг і 50С-0941 в дозі 50 мг/кг (11), було 7 РЕ і 2 СК. На тваринах, яким вводили комбінацію Т-ОМІ в дозі 10 мг/кг і 5ОС- 0941 в дозі 100 мг/кг (12), її ефективність становила 9 РЕ і 1 СК.
На фіг. 37 наведений графік зміни середнього об'єму пухлин протягом часу в умовах іп мімо для пухлин МОА-МВ-361.1, імплантованих в жирову подушку молочної залози мишей СЕК. пи/пи, після введення: (1) розчинники МСТ (0,5 96 метилцелюлоза/0,2 95 твін 80) - сукцинатний буфер (100 мм сукцинату натрію, 100 мг/мл трегалози, 0,1 95 твіну 80, рН 5,0)| пероральночв/в, один раз на день ха21 і один раз в день; (2) ЗМЕ-390 в дозі 1,0 мг/кг, перорально, один раз на день х21; (3) СМЕ-390 в дозі 2,5 мг/кг, перорально, один раз на день х21; (4) Т-ОМІ в дозі З мг/кг в/в, один раз в день; (5) ОМЕ-390 в дозі 1,0 мг/кг перорально, один раз на день х214-1-ОМІ1 в дозі З мг/кг в/в, один раз в день; (6) ЗМЕ-390 в дозі 2,5 мг/кг перорально, один раз на день х21-Т-ОМІ в дозі З мг/кг в/в, один раз на день.
У тварин, яким вводили розчинник (1), мало місце 0 часткових відповідей (РЕК) і 0 повних відповідей (СК). У тварин, яким вводили один ЗМЕ-390 в дозі 1,0 мг/кг (2), було о РК і 0 СК.
Ефективність на тваринах, що отримували один ЗМЕ-390 в дозі 2,5 мг/кг (3), становила 1 РК іо
СК. У тварин, яким вводили один Т-ОМІ в дозі З мг/кг (5), реєстрували 1 РК і 1 СК. У тварин, яким вводили один Т-ОМ'І в дозі З мг/кг (4), було 0 РК і 0 СК. У тварин, яким вводили комбінацію Т-ОМ'І в дозі З мг/кг і ЗМЕ-390 в дозі 25 мг/кг (5), мало місце З РЕ їі 0 СЕ.
Ефективність комбінації Т-ЮОМІ в дозі З мг/кг і МЕ-390 в дозі 2,5 мг/кг (6) становила 5 РК і 1 СЕ.
Комбінація ЗМЕ-390 з Т-ОМ1 приводила до достовірного збільшення протипухлинної активності в порівнянні з одними ЗМЕ-390 або Т-ЮОМІ1 на моделі ксенотрансплантатів злоякісної пухлини молочної залози МВ-361.1.
Фармацевтичні композиції
Фармацевтичні композиції або лікарські форми за даним винаходом містять комбінації трастузумабу-МСОС-ОМІ1, хіміотерапевтичного засобу, і один або декілька фармацевтично
Зо прийнятних носіїв, регуляторів сипучості, розріджувачів або наповнювачів.
Трастузумаб-МОС-ЮОМ'І ої хіміотерапевтичні засоби за даним винаходом можна використовувати в несольватованій формі, а також в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і тому подібне, і передбачається, що винахід включає сольватовані і несольватовані форми.
Трастузумаб-МСОС-ОМІ і хіміотерапевтичні засоби за даним винаходом можуть знаходитися в різних таутомерних формах, і всі такі форми входять в об'єм винаходу. Терміни "таутомер" або "таутомерна форма" належать до структурних ізомерів з різною енергією, які перетворюються один в одний через низькоенергетичний бар'єр. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) включають взаємоперетворення за допомогою міграції протона, такі як ізомеризації кето-енол і імін-енамін. Валентні таутомери включають взаємоперетворення, що відбуваються за допомогою реорганізації деяких зв'язків електронів, що беруть участь в утворенні зв'язків електронів.
Фармацевтичні композиції включають насипні композиції і окремі разові лікарські форми, що містять більш ніж одну (наприклад, дві) фармацевтично активних речовин, в тому числі, трастузумаб-МОС-ОМІ і хіміотерапевтичний засіб, вибраний з переліку додаткових лікарських засобів, описаних в даному документі, нарівні з будь-якими фармацевтично неактивними наповнювачами, розріджувачами, носіями або регуляторами сипучості. Насипна композиція і кожна окрема разова лікарська форма може містити фіксовані кількості вищезгаданих фармацевтично активних речовин. Насипна композиція представляє речовину, яка не була формульована в окремі разові лікарські форми. Показовою лікарською формою є лікарська форма для прийому перорально, така як таблетки, пілюлі, капсули і тому подібне. Аналогічно описаний в даному документі спосіб лікування пацієнта введенням фармацевтичної композиції також призначений для включення введення насипної композиції і окремих разових лікарських форм.
Фармацевтичні композиції також включають мічені ізотопами сполуки за даним винаходом, які аналогічні вже описаним в даному документі, але відрізняються тим, що один або декілька атомів заміщені атомом, що має атомну масу або масове число, які відрізняються від атомної маси або масового числа, які звичайно є в природі. Всі ізотопи будь-якого конкретного атома або елемента, як вже згадано, включаються в об'єм сполук за винаходом і їх застосувань. 60 Наведені як приклад ізотопи, які можна включити в сполуки за винаходом, включають водень,
вуглець, азот, кисень, фосфор, сірку, фтор, хлор і йод, такі як 2Н, УЗН, "С, 190, 140, 19М, 75М, 750, 170, 7180, гр, 33р, 355, 8, 960, 123) і 125|, Деякі мічені ізотопами сполуки за винаходом (наприклад, мічені ЗН ї 772) є придатними для постановки аналізу розподілу сполуки і/або субстрату в тканинах. Ізотопи тритій (ЗН) і вуглець-14 (17) придатні для простого отримання і детектування сполук. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (2Н), може додати деякі терапевтичні переваги внаслідок більш високої метаболічної стабільності (наприклад, підвищений період напіврозпаду або дещо рідка необхідність у введенні) і отже, в деяких ситуаціях можуть бути переважними. Ізотопи, що випускають позитрони, такі як 120, 9М, 116 і ве, є придатними для досліджень з позитронно-емісійною томографією (РЕТ) для вивчення зайнятості рецептора субстратом. Як правило, мічені ізотопами сполуки за даним винаходом можна отримати з використанням наступних методів, аналогічних описаним на схемах і/або в прикладах, наведених в даному документі нижче, заміщенням неміченого ізотопами реагента на мічений ізотопами реагент.
Трастузумаб-МСОС-ОМІ і хіміотерапевтичні засоби можна формулювати згідно із звичайною фармацевтичною практикою для застосування в терапевтичній комбінації для медикаментозного лікування (включаючи профілактичне лікування) гіперпроліферативних порушень у ссавців, в тому числі людей. Винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить трастузумаб-МСС-ОМІ в асоціації з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, регуляторами сипучості, розріджувачами або наповнювачами.
Прийнятні носії, розріджувачі і наповнювачі добре відомі фахівцям в даній галузі, і вони включають речовини, такі як вуглеводи, воски, водорозчинні і/або полімери, що набухають, гідрофільні або гідрофобні речовини, желатин, масла, розчинники, воду і тому подібне.
Конкретний носій, розріджувач і наповнювач для використання буде залежати від способів і мети, для яких застосовують сполуку за даним винаходом. Як правило, розчинники, які вибирають, являють собою розчинники, відомі фахівцям в даній галузі як безпечні (ОКА5) для введення ссавцеві. В основному, безпечними розчинниками є нетоксичні водні розчинники, такі як вода, і інші нетоксичні розчинники, які розчинні або змішуються з водою. Прийнятні розчинники включають воду, етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколі (наприклад, ПЕГ 400,
ПЕГ 300) і т.д. і їх суміші. Також композиції можуть містити один або декілька з буферів,
Зо стабілізаторів, поверхнево-активних речовин, змочувальних речовин, мастильних речовин, емульгаторів, суспендуючих речовин, консервантів, антиоксидантів, замутнюючих речовин, регуляторів сипучості, засобів для обробки, барвників, підсолоджувачів, ароматизаторів, смакових речовин і інших відомих добавок для забезпечення елегантної форми представлення лікарського засобу (тобто сполуки за даним винаходом або її фармацевтичної композиції) або допоміжних, що застосовуються у виробництві фармацевтичного продукту (тобто лікарського засобу).
Композиції можна приготувати з використанням звичайного розчинення і змішування.
Наприклад, насипний лікарський засіб (тобто сполука за даним винаходом або стабілізована форма сполуки) (наприклад, комплекс з циклодекстрином або іншим комплексоутворювальним агентом) розчиняють у прийнятному розчиннику в присутності одного або декількох наповнювачів, вказаних вище. Як правило, сполуку за даним винаходом формулюють у вигляді фармацевтичних лікарських форм для забезпечення простого контрольованого введення лікарського засобу і з метою зручності для пацієнта по прописаній схемі.
Фармацевтичну композицію (або лікарську форму) для застосування можна упакувати різними шляхами в залежності від способу введення лікарського засобу, що використовується.
Як правило, предмет для введення включає контейнер, що містить фармацевтичну композицію, що знаходиться в ньому у відповідній формі. Прийнятні контейнери добре відомі фахівцям в даній галузі і включають матеріали, такі як флакони (з пластику або скла), саше, ампули, пластикові мішки, металеві циліндри і тому подібне. Також контейнер може включати надійну сполуку для попередження ненавмисного доступу до вмісту упаковки. Крім того, контейнер також має етикетку, що знаходиться на ньому, на якій наводиться опис вмісту контейнера.
Також на етикетці можуть знаходитися відповідні застереження.
Фармацевтичні композиції сполук за даним винаходом можна приготувати для різних шляхів і типів введення з фармацевтично прийнятними розріджувачами, носіями, наповнювачами або стабілізаторами (Ретіпдіоп'є Рпагтасецшііса! Зсіепсе5, 1995, 1817 еайіоп, Маск Рибі. Со., Еавіоп,
РА) у вигляді ліофілізованої композиції, подрібненого порошку або водного розчину. Композицію можна приготувати змішуванням при кімнатній температурі, при відповідному значенні рН і при бажаному ступеню чистоти з фізіологічно прийнятними носіями, тобто носіями, які не є токсичними для реципієнтів в дозах і концентраціях, що використовуються. Значення рн
Зо композиції в основному залежить від конкретного застосування і концентрації сполуки, але може знаходитися в межах приблизно від З до приблизно 8.
Переважно фармацевтична композиція є стерильною. Зокрема, композиції для застосування при введенні в умовах іп мімо повинні бути стерильними. Таку стерилізацію легко провести фільтруванням через стерильні мембранні фільтри.
Звичайно фармацевтичну композицію можна зберігати у вигляді твердої композиції, ліофілізованої композиції або у вигляді водного розчину.
Фармацевтичні композиції за винаходом потрібно дозувати і вводити таким чином, тобто в кількостях, концентраціях, схемах, курсі, розчинниках і шляхах введення, що відповідають доброякісній медичній практиці. Чинники, які потрібно враховувати в цьому відношенні, включають конкретне порушення, яке лікують, конкретного ссавця, який зазнає лікування, клінічний стан окремого пацієнта, причину порушення, місце введення препарату, спосіб введення, схему введення і інші чинники, відомі практикуючим лікарям. При визначенні "герапевтично ефективної кількості" сполуки за винаходом для введення потрібно враховувати вищезгадані чинники, і вона є мінімальною кількістю, необхідною для попередження, ослаблення або лікування порушення, опосередкованого фактором коагуляції. Переважно така кількість нижче кількості, яка є токсичною для хазяїна або робить хазяїна істотно більш чутливим до кровотечі.
Як загальне положення первинна фармацевтично ефективна кількість трастузумабу-МОС-
ОМІ, що вводиться на дозу, знаходиться в межах приблизно 0,01-1000 мг/кг, точніше приблизно від 0,1 до 20 мг/кг маси тіла пацієнта на день, з типовими вихідними межами сполуки, що використовується, від 0,3 до 15 мг/кг.
Прийнятні розріджувачі, носії, наповнювачі і стабілізатори є нетоксичними для реципієнтів в дозах і концентраціях, що використовуються, і вони включають буфери, такі як фосфатний, цитратний і інші органічні кислоти; антиоксиданти, в тому числі аскорбінову кислоту і метіонін; консерванти (такі як октадецилдиметилбензиламонію хлорид; гексаметонію хлорид; бензалконію хлорид; бензетонію хлорид; фенол, бутилетанол або бензиловий спирт; алкілпарабени, такі як метил- або пропілпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; З-пентанол і м-крезол); низькомолекулярні поліпептиди (довжиною приблизно менше 10 залишків); білки,
Зо такі як сироватковий альбумін, желатин або імуноглобулін; гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон; амінокислоти, такі як гліцин, глутамін, аспарагін, гістидин, аргінін або лізин; моносахариди, дисахариди і інші вуглеводи, включаючи глюкозу, манозу або декстрини; комплексоутворювальні агенти, такі як ЕДТА; цукор, такий як сахароза, маніт, трегалоза або сорбіт; солеутворювальні протиіони, такі як натрій; комплекси металів (наприклад, комплекси 7п-протеїн) і/або неіоногенні поверхнево-активні речовини, такі як твін'М, включаючи твін 80, плуроніки"мМ або поліетиленгліколь (ПЕГ), в тому числі, ПЕГ400. Активні фармацевтичні інгредієнти також можна включити в мікрокапсули, приготовані, наприклад, коацервацією або міжфазною полімеризацією, наприклад, мікрокапсули відповідно з гідроксиметилцелюлози або желатину і полі(метилметакрилату), в колоїдні системи для доставки лікарських засобів (наприклад, ліпосоми, альбумінові мікросфери, мікроемульсії, наночастинки і нанокапсули) або в макроемульсії. Такі методи розкриті в Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсе5 181" єдйіоп, 1995,
Маск РИибІі. Со., Еазюп, РА.
Фармацевтичні композиції включають композиції, що придатні для введення шляхами, детально описаними в даному документі. Композиції можна відповідно представити в разовій лікарській формі і можна приготувати будь-яким з методів, добре відомих в галузі фармації.
Загальний опис методів і композицій можна знайти в Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсе5 18127 еайіоп, 1995, Маск Рибі. Со., Еаз(оп, РА. Такі методи включають стадію приведення в контакт активного інгредієнта з носієм, який представляє одну або декілька допоміжних речовин.
Загалом композиції готують однорідним і ретельним приведенням в асоціацію активного
БО інгредієнта з рідкими носіями або дрібно подрібненими твердими носіями або обома видами носіїв і потім при необхідності наданням форми продукту.
Композиції хіміотерапевтичного засобу, що придатні для прийому перорально, можна приготувати у вигляді дискретних разових лікарських форм, таких як пілюлі, тверді або м'які, наприклад, желатинові капсули, облатки, пастилки, лікарські льодяники, водні або масляні суспензії, порошки або гранули, що диспергуються, емульсії, сиропи або еліксири, що кожна містить заздалегідь визначену кількість сполуки трастузумабу-МСС-ЮОМІ1 і/або хіміотерапевтичного засобу. Такі композиції можна приготувати з використанням будь-якого відомого в даній галузі методу, що використовується для виробництва фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити одну або декілька добавок, що включають 60 підсолоджувачі, смакові речовини, барвники і консерванти, для забезпечення приємного на смак і запах препарату. Пресовані таблетки можна приготувати пресуванням, з використанням відповідного пристрою, активного інгредієнта в сипучій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково в суміші зі зв'язувальною речовиною, регулятором сипучості, інертним розріджувачем, консервантом, поверхнево-активною або диспергуючою речовиною. Формовані таблетки можна приготувати формуванням на прийнятному пристрої суміші порошкоподібного активного інгредієнта, зволоженого інертним рідким розріджувачем. Таблетки можна необов'язково покрити оболонкою або зробити насічки, і необов'язково формулювати із забезпеченням уповільненого або контрольованого вивільнення з них активного інгредієнта.
Наповнювачі в таблетках фармацевтичної композиції за винаходом можуть включати: наповнювач (або розріджувач) для збільшення об'єму порошкоподібного препарату для приготування таблетки; розпушувачі для забезпечення руйнування таблетки на невеликі фрагменти при пероральному прийомі, в ідеалі окремі частинки лікарського засобу, і швидкого розчинення і всмоктування лікарського засобу; зв'язувальна речовина для отримання гранул і таблетки з необхідною механічною силою і підтримки цілісності таблеток після пресування, попередження її руйнуванню на складові порошки під час упаковування, транспортування і звичайного обороту препарату; регулятор сипучості для забезпечення сипучості порошку під час виробництва таблеток; мастильна речовина для забезпечення того, щоб порошок для приготування таблеток не прилипав до обладнання, яке використовують для пресування таблеток у виробництві. Ці речовини підвищують сипучість порошкоподібних сумішей при проходженні через преси і зводять до мінімуму стираність і ламкість під час витягання кінцевих таблеток з обладнання; антиприлипач з функцією, аналогічною регулятору сипучості, який знижує адгезію між порошком для приготування таблеток і апаратом, який використовують для штампування таблеток у виробництві; смакова речовина, яку включають в таблетки для надання їм більш приємного смаку або маскування неприємного смаку, і барвник для забезпечення ідентифікації і зручності для пацієнта.
Таблетки, що містять активний інгредієнт в суміші з нетоксичним фармацевтично прийнятним наповнювачем, який є придатним для виробництва таблеток, є прийнятними. Дані наповнювачі можуть, наприклад, являти собою інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію або натрію, лактозу, фосфат кальцію або натрію; допоміжні засоби для гранулювання і
Зо розпушення, такі як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язувальні речовини, такі як крохмаль, желатин або камедь; і мастильні речовини, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути без оболонки або їх можна покрити оболонкою з використанням відомих методів, що включають мікрокапсулювання для сповільнення розпушення і всмоктування в шлунково-кишковому тракті і тим самим забезпечення уповільненої дії протягом більш тривалого періоду часу. Наприклад, можна використати речовину для сповільнення всмоктування у часі, таку як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат одні або з воском.
Для лікування очей або інших зовнішніх тканин, наприклад, ротової порожнини і шкіри, композиції переважно наносять у вигляді мазі або крему для зовнішнього застосування, що містять активний інгредієнт(и) в кількості, наприклад, від 0,075 до 2095 мас./мас. При формуляції у вигляді мазі активні інгредієнти можна використати з парафіновою основою або основою, що змішується з водою, для мазі. Альтернативно активні інгредієнти можна формулювати в кремі з основою для крему масло-в-воді.
Якщо бажано, то водна фаза основи для крему може містити багатоатомний спирт, тобто спирт, що має дві або декілька гідроксильних груп, такий як пропіленгліколь, бутан-1,3-діол, маніт, сорбіт, гліцерин і поліетиленгліколь (включаючи ПЕГ 400) і їх суміші. Для композицій для зовнішнього застосування може бути бажаним включити в їх склад сполуку, яка посилює всмоктування або проникнення активного інгредієнта через шкіру або інші уражені області.
Приклади таких речовин, що посилюють проникнення через шкіру, включають диметилсульфоксид і близькі аналоги.
Масляна фаза емульсій за даним винаходом може складатися з відомих компонентів у відомому співвідношенні, включаючи суміш, щонайменше, одного емульгатора з жиром або маслом, або з жиром або маслом разом. Переважно гідрофільний емульгатор включають разом з ліпофільним емульгатором, який функціонує як стабілізатор. Емульгатор(и) з або без стабілізатора(ів)у забезпечують емульгуючий віск, і віск разом з маслом і жиром створює емульгуючу основу мазі, яка утворює масляну дисперговану фазу кремових композицій.
Емульгатори і стабілізатори емульсії, що придатні для застосування в композиції за винаходом, включають твінбо, спанФфво, цетостеариловий спирт, бензиловий спирт, міристиловий спирт, гліцерилмоностеарат і лаурилсульфат натрію.
Водні суспензії фармацевтичних композицій за винаходом містять активні речовини в суміші з наповнювачами, що придатні для виробництва водних суспензій. Подібні наповнювачі включають суспендуючу речовину, таку як натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, кроскармелозу, повідон, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантову камедь і аравійську камедь, і диспергуючі або змочувальні речовини, такі як природний фосфатид (наприклад, лецитин), продукт конденсації алкіленоксиду з жирною кислотою (наприклад, поліетиленстеарат), продукт конденсації етиленоксиду з довголанцюговим аліфатичним спиртом (наприклад, гептанетиленоксицетанол), продукт конденсації етиленоксиду з неповним ефіром, отриманим з жирної кислоти і ангідриду гекситолу (наприклад, поліоксиетилен сорбітанмоноолеату). Водна суспензія також може містити один або декілька консервантів, таких як етил- або н-пропіл-п-гідроксибензоат, один або декілька барвників, одну або декілька смакових речовин і один або декілька підсолоджувачів, таких як сахароза або сахарин.
Фармацевтичні композиції можуть знаходитися у вигляді стерильного ін'єкційного препарату, такого як стерильна водна або масляна суспензія для ін'єкцій. Дану суспензію можна формулювати згідно з способами, відомими в даній галузі, з використанням прийнятних диспергуючих або змочувальних засобів і суспендуючих речовин, вказаних вище. Стерильний ін'єкційний препарат може являти собою розчин або суспензію в нетоксичному, прийнятному для парентерального введення розріджувачі або розчиннику, такий як розчин в 1,3-бутандіолі, або приготований з ліофілізованого порошку. Серед прийнятних носіїв або розчинників, які можна використати, можна згадати воду, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію.
Крім того, можна використати стерильні нелеткі масла, що звичайно застосовуються як розчинник або суспендуюче середовище. Для даної мети можна використати будь-яке м'яке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, для приготування ін'єкційних розчинів також можна використати жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.
Кількість активного інгредієнта, яку можна об'єднати з носієм для приготування разової лікарської форми, може варіювати в залежності від хазяїна, який зазнає лікування і конкретного шляху введення. Наприклад, лікарська форма з уповільненим вивільненням, призначена для перорального введення людям, може містити приблизно від 1 до 1000 мг активної речовини, формульованої з відповідною і прийнятною кількістю носія, вміст якого може знаходитися в межах приблизно від 5 до приблизно 9595 до маси загальної композиції (маса:маси).
Фармацевтичну композицію можна приготувати таким чином, щоб можна було легко визначати кількість для введення. Наприклад, водний розчин для внутрішньовенної інфузії, може містити приблизно від З до 500 мкг активного інгредієнта на мілілітр розчину для забезпечення прийнятного об'єму для інфузії з швидкістю введення приблизно 30 мл/год.
Композиції, що придатні для парентерального введення, включають водні або неводні стерильні ін'єкційні розчини, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатики і розчинені речовини, які додають композиції ізотонічності з кров'ю передбачуваного реципієнта; і водні і неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуючі речовини і загусники.
Композиції, що придатні для місцевого застосування для очей, включають очні краплі, в яких активний інгредієнт розчинений або суспендований у прийнятному носії, зокрема, водному розчиннику для активного інгредієнта. Переважно активний інгредієнт знаходиться в таких композиціях в концентрації приблизно від 0,5 до 20 95 мас./мас., наприклад, приблизно від 0,5 до 10 95 мас./мас., наприклад, вона становить 1,5 95 мас./мас.
Композиції, що придатні для місцевого застосування в ротовій порожнині, включають лікувальні льодяники, що містять активний інгредієнт в основі з смаковою речовиною, звичайно сахарозою і аравійською камеддю або трагакантом; пастилки, що містять активний інгредієнт в інертній основі, такій як желатин і гліцерин, або сахароза і аравійська камедь; і рідини для полоскання ротової порожнини, що містять активний інгредієнт у прийнятному рідкому носії.
Композиції для ректального введення можуть бути представлені у вигляді супозиторію з прийнятною основою, що містить, наприклад, какао-масло або саліцилат.
Композиції, що придатні для інтрапульмонарного або назального введення, мають розмір частинок, наприклад, в межах від 0,1 до 500 мікрон (включаючи розмір частинок в межах від 0,1 до 500 мікрон з приростом в мікронах, такому як 0,5; 1; 30; 35 мікрон і т.д.), які вводять швидкою інгаляцією через носові ходи або інгаляцією через рот таким чином, щоб досягнути альвеолярних мішків. Прийнятні композиції включають водні або масляні розчини активного інгредієнта. Композиції, що придатні для введення у вигляді аерозолю або сухого порошку, можна приготувати з використанням звичайних методів і їх можна вводити з іншими лікарськими засобами, такими як сполуки, що застосовуються при лікуванні або профілактиці захворювань, 60 вказаних в даному документі.
Композиції, що придатні для інтравагінального введення, можуть бути представлені у вигляді вагінальних свічок, тампонів, кремів, гелів, паст, пінок або спреїв, що містять в доповнення до активного інгредієнта відповідні носії, які відомі в даній галузі.
Композиції можна упакувати у вигляді разових лікарських форм або мультидозових контейнерів, наприклад, запаяних ампул і флаконів, і їх можна зберігати у висушеному виморожуванням (ліофілізованому) стані, коли потрібно тільки додати стерильний рідкий носій, наприклад, воду для ін'єкцій, безпосередньо перед використанням. Ін'єкційні розчини і суспензії, що готуються екстемпоро, готують з стерильних порошків, гранул і таблеток описаного раніше типу. Переважними разовими лікарськими формами є форми, що містять добову дозу або неповну добову дозу активного інгредієнта, вказані вище, або їх відповідну фракцію.
Також винахід стосується ветеринарних композицій, що містять, щонайменше, один активний інгредієнт, вказаний вище, разом з носієм для нього, що застосовується у ветеринарії.
Носії, що застосовуються у ветеринарії, представляють речовини, придатні для введення композиції, і вони можуть бути твердими, рідкими або газоподібними речовинами, які є інертними або прийнятними для застосування у ветеринарії і сумісними з активним інгредієнтом. Дані ветеринарні композиції можна вводити парентерально, перорально або будь- яким іншим шляхом.
Комбінована терапія
Трастузумаб-МОС-ЮОМІ1 можна використовувати в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами для лікування гіперпроліферативного захворювання або порушення, включаючи пухлини, злоякісні пухлини і неопластичну тканину, поряд з передзлоякісними і не неопластичними або доброякісними гіперпроліферативними захворюваннями. У деяких варіантах здійснення трастузумаб-МСОСС-ЮОМІ комбінують в фармацевтичній комбінованій композиції або в схемі введення для комбінованої терапії з іншою сполукою, що має антигіперпроліферативні властивості, або яка Є придатною для лікування гіперпроліферативного порушення. Інша сполука в фармацевтичній комбінованій композиції або в схемі введення переважно має комплементарну активність для трастузумабу-МСОС-ОМІ, і таким чином вони не чинять негативного впливу одна на одну. Такі сполуки відповідно знаходяться в комбінації в кількостях, які є ефективними для призначеної мети. В одному
Зо варіанті здійснення композиція за даним винаходом містить трастузумаб-МСОС-ОМІ в комбінації з хіміотерапевтичним засобом, описаним в даному документі. У прикладах 4 і 5 наводяться клінічні протоколи відповідно для Т-ЮОМІ1 «т пертузумаб і Т-ОМ1-400-0941.
Терапевтичні комбінації за винаходом включають композицію, схему введення або інший курс лікування, що включають введення трастузумабу-МСОС-ОМІ і хіміотерапевтичного засобу, вибраного з антитіла-інгібітора димеризації НЕК2, антитіла до МЕСЕ, 5-Б, карбоплатину, лапатинібу, АВТ-869 і доцетакселу, у вигляді комбінованого препарату для роздільного, одночасного або послідовного застосування в лікуванні гіперпроліферативного порушення.
Комбіновану терапію можна провести у вигляді одночасної або послідовної схеми. При послідовному введенні комбінацію можна вводити в два або декілька прийомів. Комбіноване введення включає спільне введення, застосування роздільних лікарських форм або однієї фармацевтичної форми, і послідовне введення в будь-якому порядку, де переважно є період часу, коли обидві (або всі) активні сполуки одночасно проявляють свою біологічну активність.
Прийнятні дози будь-якого з вказаних вище препаратів для спільного введення являють собою застосовувані в даний час і які можна знизити за рахунок комбінованої дії (синергії) знову ідентифікованого препарату та інших хіміотерапевтичних засобів або видів лікування.
У конкретному варіанті здійснення протипухлинної терапії трастузумаб-МОС-ОМІ можна комбінувати з хіміотерапевтичним засобом, в тому числі, гормональними засобами або антитілами, такими як описані вище, а також об'єднати з хірургічним лікуванням і променевою терапією. Кількості трастузумабу-«МСС-ОМ!1 й іншого фармацевтично активного хіміотерапевтичного засобу(ів) і відносний час введення вибирають для досягнення бажаного комбінованого лікувального ефекту.
Введення фармацевтичних композицій
Сполуки за винаходом можна вводити будь-яким шляхом, який відповідає стану, який зазнає лікування. Прийнятні шляхи включають пероральний, парентеральний (в тому числі, підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, інгаляційний, внутрішньошкірний, інтратекальний, епідуральний і інфузійний), трансдермальний, ректальний, назальний, місцевий (включаючи обукальний або сублінгвальний), вагінальний, внутрішньоочеревинний, інтрапульмонарний і інтраназальний. Місцеве введення також може включати застосування трансдермального введення з допомогою трансдермальних пластирів 60 або пристроїв для іонофорезу. Формуляція лікарських засобів обговорюється в Кептіпдіоп'є
Рпагтасеціїса! бсіепсев, 1995, 1817? еййіоп, Маск Рибі. Со., Еазіоп, РА. Інші приклади лікарських форм можна знайти у І ірегтап Н.А. апа Гасптап Г.., Єа5., Рпапптасешііса! Оозаде Еоптв, Магсе!
ОескКег, Мої. 3, 2па Еа., Мемж/ МогК, МУ. Для місцевої імуносупресорної терапії сполуки можна вводити в область ураження, включаючи перфузію або інше контактування трансплантату з супресором перед трансплантацією. Фахівці в даній галузі, очевидно, розуміють, що переважний шлях може варіювати в залежності, наприклад, від стану реципієнта. У тому випадку, коли сполуку вводять перорально, то її можна формулювати у вигляді пілюлі, капсули, таблетки і т.д. з фармацевтично прийнятним носієм, регулятором сипучості або наповнювачем.
У тому випадку, коли сполуку вводять парентерально, то її можна формулювати з фармацевтично прийнятним розчинником або наповнювачем для парентерального введення і в разовій лікарській ін'єкційній формі, як детально описано нижче.
Доза трастузумабу-МСОС-ЮОМІ1 для лікування людей може знаходитися в межах приблизно від 100 мг до приблизно 500 мг. Дозу трастузумабу-МСС-ЮОМ'І1 можна вводити один раз кожні 6 тижнів, один раз кожні З тижні, один раз в тиждень або частіше в залежності від фармакокінетичних (РК) ії фармакодинамічних (РО) властивостей препарату, включаючи всмоктування, розподіл, метаболізм і виділення. Доза хіміотерапевтичного засобу, що використовується в комбінації з трастузумабом-МОС-ОМІ, може знаходитися в межах приблизно від 10 мг до приблизно 1000 мг. Хіміотерапевтичний засіб можна вводити один раз кожні 6 тижнів, один раз кожні З тижні, один раз на тиждень або частіше, наприклад, один або два рази на день. Крім того, на дозу і схему введення можуть впливати токсичні чинники. Для введення перорально пілюлю, капсулу або таблетку можна приймати щодня або рідше протягом певного періоду часу. Схему можна повторювати протягом ряду терапевтичних курсів.
Способи лікування
Терапевтичні комбінації: (1) трастузумаб- МОС-ЮОМІ і (2) хіміотерапевтичний засіб є придатними для лікування захворювань, станів і/(або порушень, включаючи, не обмежуючись цим, захворювання, для яких характерна активація шляху НЕК2. Отже, інший аспект даного винаходу стосується способів лікування захворювань або станів, які можна лікувати направленим впливом на НЕК2 або рецептор 1 МЕСК. Терапевтичні комбінації: (1) трастузумабу-МСОС-ОМІ і (2) хіміотерапевтичного засобу можна використовувати для лікування
Зо гіперпроліферативного захворювання або порушення, включаючи пухлини, злоякісні пухлини і неопластичну тканину, поряд з передзлоякісними і не неопластичними або доброякісними гіперпроліферативними захворюваннями.
Злоякісні пухлини, які можна лікувати способами за даним винаходом, включають, не обмежуючись цим, рак молочної залози, яєчників, шийки матки, передміхурової залози, яєчка, органів сечостатевої системи, стравоходу, гортані, гліобластому, нейробластому, рак шлунка, шкіри, кератоакантому, рак легень, плоскоклітинну карциному, крупноклітинну карциному, недрібноклітинну карциному легень (М5СІ С), дрібноклітинну карциному, аденокарциному легень, рак кістки, ободової кишки, аденому, рак підшлункової залози, аденокарциному, рак щитовидної залози, фолікулярну карциному, недиференційовану карциному, папілярну карциному, семіному, меланому, саркому, карциному сечового міхура, карциному печінки і жовчних протоків, карциному нирок, мієлоїдні порушення, лімфоїдні порушення, рак волосистих клітин, рак щічної кишені і глотки (ротової порожнини), рак губ, язика, ротової порожнини, глотки, тонкого кишечника, рак ободової-прямої кишки, товстого кишечника, прямої кишки, мозку і центральної нервової системи, ходжкінську лімфому і лейкоз.
Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиції або терапевтичної комбінації для застосування в лікуванні захворювань або станів, вказаних в даному документі, у ссавця, наприклад, людини, що страждає на таке захворювання або стан. Також забезпечується застосування фармацевтичної композиції у виробництві лікарського засобу для лікування захворювань і станів, вказаних в даному документі, у теплокровної тварини, такої як ссавець, наприклад, людини, що страждає на таке порушення.
Вироби
В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується виріб або "набір", що містить трастузумаб-МСОС-ОМІ, придатний для лікування захворювань або порушень, описаних вище. В одному варіанті здійснення набір включає контейнер, що містить трастузумаб-МСОС-ОМ'1. Набір може додатково містити етикетку або вкладиш в упаковці на або зв'язані з контейнером. Термін "вкладиш в упаковці" використовується відносно інструкцій, що звичайно вкладаються в промислові упаковки терапевтичних продуктів, які містять інформацію про покази, застосування, дозування, введення, протипокази і/або застереження, що стосуються застосування таких терапевтичних продуктів. Прийнятні контейнери включають, наприклад, бутлі, флакони, бо шприци, блістерні упаковки і т.д. Контейнер може бути виготовлений з різних матеріалів, таких як скло або пластик. Контейнер може містити трастузумаб-МСОС-ЮМІ або його композицію, яка є ефективною для лікування стану і може мати стерильний вхідний отвір (наприклад, контейнер може представляти мішок з розчином для внутрішньовенного введення або флакон з пробкою, проткненою голкою для внутрішньошкірних ін'єкцій). Щонайменше, одна активна сполука в композиції являє собою трастузумаб-МОС-ЮОМІ. На етикетці або вкладиші в упаковці вказується, що композиція використовується для лікування стану вибору, такого як рак. В одному варіанті здійснення на етикетці або вкладиші в упаковці вказується, що композицію, що містить трастузумаб-МОС-ОМІ, можна використати для лікування порушення, яке виникає внаслідок аномального росту клітин. Також на етикетці або вкладиші в упаковці може вказуватися, що композицію можна використовувати для лікування інших порушень.
Альтернативно або додатково виріб може також містити другий контейнер, що містить фармацевтично прийнятний буфер, такий як бактеріостатична вода для ін'єкцій (ВМУРІ), забуферений фосфатом фізіологічний розчин, розчин Рінгера і розчин декстрози. Додатково він може містити інші речовини, бажані з комерційної точки зору і з точки зору споживача, включаючи буфери, розріджувачі, фільтри, голки і шприци.
Набір може додатково містити інструкції по введенню трастузумабу-«МСОС-ЮОМІ і, якщо він присутній, другої фармацевтичної композиції. Наприклад, якщо набір включає першу композицію, що містить трастузумаб-МОС-ОМ'І1, і другу фармацевтичну композицію, то набір може додатково містити інструкції по одночасному, послідовному або роздільному введенню першої і другої фармацевтичної композицій пацієнту, що потребує цього.
В іншому варіанті здійснення набори придатні для введення твердих лікарських форм трастузумабу-МСОС-ОМІ1 для прийому перорально, таких як таблетки або капсули. Переважно такий набір містить ряд разових лікарських форм. Такі набори можуть включати картку з дозами, розташованими в порядку для призначеного використання. Прикладом такого набору є "блістерна упаковка". Блістерні упаковки добре відомі в пакувальній промисловості, і вони широко використовуються для упаковування фармацевтичних разових лікарських форм. Якщо бажано, то можна забезпечити набір пам'яткою, наприклад, в формі чисел, букв або інших поміток або календарем-вкладишем, на якому наведена схема лікування в днях, по якій можна вводити дози.
Зо По одному варіанту здійснення набір містить (а) перший контейнер з трастузумабом-МОС-
ОМІ в ньому і необов'язково (Б) другий контейнер з другою фармацевтичною композицією в ньому, де друга фармацевтична композиція містить другу сполуку, що має антигіперпроліферативну активність. Альтернативно або додатково набір також може включати третій контейнер, що містить фармацевтично прийнятний буфер, такий як бактеріостатична вода для ін'єкцій (ВМУРІ), забуферений фосфатом фізіологічний розчин, розчин Рінгера і розчин декстрози. Додатково він може містити інші речовини, бажані з комерційної точки зору і з точки зору споживача, включаючи буфери, розріджувачі, фільтри, голки і шприци.
У тому випадку, якщо набір містить композицію трастузумабу-«МСС-ЮОМІ ії другого лікарського засобу, тобто хіміотерапевтичного засобу, то набір може містити контейнер для окремих композицій, такий як розділений бутель або розділена упаковка з фольги, однак, окремі композиції також можуть знаходитися в одному, неподіленому контейнері. Як правило, набір містить інструкції для введення окремих компонентів. Форма набору є особливо переважною, коли окремі компоненти переважно вводять в різних лікарських формах (наприклад, перорально і парентерально), вводять при різних інтервалах введення або коли для лікаря бажано провести титрування окремих компонентів комбінації.
Приклади
Для ілюстрації винаходу наводяться наступні приклади. Однак, очевидно, зрозуміло, що дані приклади не обмежують винахід і тільки означають пропозиції для способу застосування винаходу на практиці.
Приклад 1. Отримання трастузумабу-« МСС-ЮОМІ1
Трастузумаб виділяли з герцептину? буфер-обміном в концентрації 20 мг/мл в буфері, що складається з 50 мМ фосфату калію/50 мМ хлориду натрію/2 мМ ЕДТА, рн 6,5 і обробляли 7,5- 10 моль-екв. сукцинімідил-4-(М-малеімідометил)циклогексан-1-карбоксилату (ЗМСОС, Ріегсе
Віотесппоіоду, Іпс), 20 мМ в ДМСО або ОМА (диметилацетаміді), 6,7 мг/мл (заявка на патент
США 2005/0169933; заявка на патент США 2005/0276812). Після перемішування протягом 2-4 год. в атмосфері аргону при кімнатній температурі реакційну суміш пропускали через колонку з сефадексом 025, урівноважену буфером з 50 мМ фосфату калію/50 мМ хлориду натрію/2 мМ
ЕДТА, рН 6,5. Альтернативно реакційну суміш фільтрували через гель з 30 мМ цитратом і 150
ММ хлоридом натрію при рН 6. Фракциї, що містять антитіло, об'єднували і аналізували. бо Виділення трастузумабу-ЗМСС становило 88 95.
Зб
Проміжну сполуку лікарський засіб-лінкер, трастузумаб-МОСС, вказаний вище, розводили буфером з 50 мМ фосфату калію/50 мМ хлориду натрію/2 мМ ЕДТА, рН 6,5 до кінцевої концентрації 10 мг/мл і піддавали взаємодії з 10 мМ розчином ЮОМІ1 (1,7 екв., прийнявши співвідношення 5 ЗМСС/грастузумаб, 7,37 мг/мл) в диметилацетаміді. ОМІ1 можна приготувати з продукту ферментації ансамітоцину (патент США Мо 6790954; патент США Мо 7432088) і дериватизувати для кон'югації (патент США Мо 6333410; КЕ 39151). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом приблизно 4-16 год.
Реакційну суміш для кон'югування пропускали через колонку для фільтрування з сефадексом
С25 (1,5х4,9) їх РВЗ з рН 6,5. Альтернативно реакційну суміш пропускали через гель з 10 мМ цитратом і 150 мМ хлоридом натрію при рН 5. Співвідношення ЮОМіІ/трастузумаб (р) становило 3,1 за даними визначення поглинання при довжинах хвиль 252 нм їі 280 нм. Співвідношення лікарського засобу до антитіла (р) можна визначити з використанням мас-спектрометрії. Також хід кон'югування можна прослідити з використанням електрофорезу в ЗО5-поліакриламідному гелі. Агрегацію можна оцінити аналізом розсіювання лазерних пучок світла.
Альтернативно трастузумаб-МСОС-ЮОМІ1 можна отримати приготуванням реагенту МСС-ОЮОМІ1 лінкер-лікарський засіб і потім взаємодією з трастузумабом.
Як правило, реакція кон'югації трастузумабу-МСС з ОМ! приводить до утворення гетерогенної суміші, що містить антитіла з різною кількістю приєднаного кон'югованого лікарського засобу ОМ'І, тобто з різним навантаженням лікарським засобом, де р представляє розподіл від 1 до приблизно 8. Має місце додаткове вимірювання гетерогенності з різними сайтами приєднання 5ЗМСОСС до трастузумабу, де безліч різних нуклеофілів в трастузумабі, наприклад, кінцеві аміногрупи лізину, можуть взаємодіяти з ЗМОС. Таким чином, трастузумаб-
МОС-ЮОМІ1 включає виділені, очищені молекули, а також суміші з середнім навантаженням лікарським засобом від 1 до 8, і де МСС-ОМІ приєднаний через будь-який сайт антитіла трастузумабу.
Середня кількість груп лікарського засобу ЮОМІ на антитіло трастузумаб в препаратах трастузумабу-МСС-ЮОМІ, отриманих реакцією кон'югації можна визначити звичайними методами, такими як мас-спектроскопія, ЕГІЗА, електрофорез і ВЕРХ. Також можна визначити кількісний розподіл трастузумабу-МСС-ЮОМІ по значенню р. С допомогою ЕГІЗА можна
Зо визначити середнє значення р в конкретному препараті АОС (Натрбієїї єї аї!., 2004, Сііпіса!
Сапсег Вев., 10:7063-7070; Запаегзоп єї аї., 2005; Сіїпісаї Сапсег Вев., 11:843-852). Однак розподіл значень р (лікарського засобу) не помітний по зв'язуванню антитіло-антиген і з урахуванням межі детектування ЕГІЗБА. Також з допомогою ЕГІЗА для кон'югатів антитіло- лікарський засіб неможливо встановити, в якій області групи лікарського засобу приєднуються до антитіла, наприклад, до фрагментів важкого ланцюга або легкого ланцюга, або до конкретних амінокислотних залишків. У деяких випадках можна провести виділення, очищення і характеристику гомогенного трастузумабу-МСОС-ЮОМІ, де р має певні значення, з трастузумабу-
МОС-ЮОМІ з навантаженням іншими лікарськими засобами зворотнофазовою ВЕРХ або електрофорезом.
Приклад 2. Тест оцінки проліферації клітин в умовах іп міїго
Ефективність комбінацій за винаходом можна визначити тестом оцінки проліферації клітин з використанням наступного протоколу (Рготеда Согр. Тесппіса! ВиПейп ТВ288; Мепао7а еї аї., 2002, Сапсег Вез., 62:5485-5488). Реагенти і протокол для постановки аналізу Сеї-Тйег Со є промислово доступними (Рготеда). За допомогою даного тесту можна оцінити здатність сполук проникати в клітини і впливати на проліферацію клітин. Принцип методу полягає у визначенні кількості життєздатних клітин, що є по кількісному аналізу АТФ. СеїЇ-ТЩег біо являє собою реагент, що використовується для кількісного аналізу. Цей гомогенний аналіз, при якому додавання реагенту Сеї-Тйег біо приводить до лізису клітин і генерації люмінесцентного сигналу в реакції з люциферазою. Сигнал люмінесценції прямо пропорційний кількості присутньої АТФ.
Планшети для ДМСО і середовищ: 96-ямкові поліпропіленові планшети виробництва Мипс (са. я249946).
Планшети для клітин: 384-ямкові чорні, з прозорим дном (тісгосіеаг) планшети ТС з кришкою виробництва Раїсоп (353962).
Культуральне клітинне середовище: КРМІ або ОМЕМ з високим вмістом глюкози; середовище Напт'5 Е-12 (50:50), 10 95 фетальної бичачої сироватки, 2 мМ І -глутаміну.
СеїІ-Тнег Спо: Рготеда (Са Яс7572).
Протокол методу:
1 доба - клітини висівають в планшети для клітин, збирають клітини, висівають клітини з титром 1000-2000 клітин в 54 мкл на ямку в 384-ямкові планшети для клітин на З добу.
Інкубують протягом ночі (приблизно 16 год.) при 372С, в атмосфері з 5 95 СО». 2 доба - до клітин додають лікарський засіб, сполуку в розведенні, планшети для ДМСО (серійне розведення 1:2 на 9 точок). Вносять 20 мкл сполук (10 мМ матковий розчин лікарських засобів з невеликою молекулою) у другий ряд 9б-ямкового планшета. Проводять серійне розведення 1:2 по планшету (10 мкл 4-10 мкл 100 95 ДМСО) загалом на 9 точок з використанням планшетів Ргесізіоп Медіа (розведення 1:50). Вносять 147 мкл середовища у всі ямки окремого 9б-ямкового планшета для середовищ. З кожної ямки в планшеті для ДМСО переносять З мкл
ДМСОжксполука у відповідну ямку в планшеті для середовищ з використанням Каріаріа(е. У дослідах з комбінацією двох лікарських засобів один лікарський засіб в 1,5 мкл ДМСОксполука з кожної ямки в планшеті для ДМСО переносять в кожну відповідну ямку в планшеті для середовищ з використанням Каріадріаге. Потім переносять 1,5 мкл іншого препарату в планшет для середовищ.
До клітин додають лікарські засоби, планшет для клітин (розведення 1:10), додають б мкл середовищежсполука безпосередньо до клітин (54 мкл середовища вже на клітинах). Інкубують протягом З діб в термостаті при 372С, в атмосфері з 5595 СО», який не повинен часто відкриватися. 5 доба - розвивають планшети, розморожують буфер для Сеї-ТШег Сіо при кімнатній температурі. Виймають планшети для клітин з термостату з температурою 372С і врівноважують до кімнатної температури протягом приблизно 30 хв. До субстрату СеїІ-Тнкег сіо додають буфер
Се-Тйег біо (бутель на бутель). Додають 30 мкл реагенти Сеї! Тйег-Сіо в кожну ямку з клітинами. Вміщують на шейкер для планшетів приблизно на 30 хв. Визначають люмінесценцію на рідері для планшетів РегкіпЕІтег Епмізіоп (0,1 сек. на ямку) або Апаїузі НТ (півсекунди на ямку).
Аналіз життєздатності клітин і комбінаційні тести: клітини висівають з титром 1000-2000/ямку в 384-ямкові планшети на 16 год. На 2 добу проводять дев'ять серійних розведень 1:2 сполуки в
ДМСО в 96б-ямковому планшеті. Сполуки потім розводять в культуральному середовищі з використанням автоматичного пристрою КарідріаФе (7утатгтк Согр., НорКіпіоп, МА). Потім
Зо розведені сполуки вносять в чотири ямки в 384-ямкових планшетах для клітин і інкубують при 372С і в атмосфері з 5 95 СО». Через 4 доби визначають відносні кількості життєздатних клітин по люмінесценції з використанням СеїІ-Тіег Сіо (Рготеда), слідуючи інструкціям виробника, і сигнал реєструють на рідері Епмізіоп або УмМайас Миййаре! (РегкіпЕЇІтег, Еовіег Су).
Розраховують ЕСво з використанням програмного забезпечення Каїєеїдадгарпй 4.0 (Зупегду
Зоїпмаге) або Ргізт 4.0 (сгарпРавй, Зап Оіедо). Лікарські засоби в комбінаційних тестах дозують, починаючи з концентрації вх ЕСв5о. У тих випадках, коли значення ЕСбхо лікарського засобу становило »2,5 мкМ, то використовували найбільш високу концентрацію 10 мкМ. У всіх тестах трастузумаб-МОС-ОМІ і хіміотерапевтичні засоби додавали одночасно або роздільно з інтервалом 4 год. (один перед іншим).
У додатковому наведеному як приклад описі тесту оцінки проліферації клітин в умовах іп міго аналіз включає наступні стадії: 1. Аліквотну порцію клітинної культури об'ємом 100 мкл, що містить приблизно 107 клітин (див. на фіг. 1 клітинні лінії і тип пухлин) в середовищі вміщують в кожну ямку 384-ямкового планшета з непрозорими стінками. 2. Готують контрольну ямку, що містить середовище і без клітин. 3. У дослідну ямку додають сполуку і інкубують протягом 3-5 діб. 4. Планшети врівноважують до кімнатної температури протягом приблизно 30 хв. 5. У кожну ямку вносять реагент СеїЇ-Тйег Сіо в об'ємі, що дорівнює об'єму культурального клітинного середовища, що знаходиться в кожній ямці. 6. Вміст перемішують протягом 2 хв. на орбітальному шейкері для індукції лізису клітин. 7. Планшет інкубують при кімнатній температурі протягом 10 хв. для стабілізації сигналу люмінесценції. 8. Реєструють люмінесценцію і будують графіки в КІ О-відносний одиницях люмінесценції.
Альтернативно клітини висівали з оптимальною щільністю в 9б-ямковому планшеті і інкубували протягом 4 діб в присутності випробуваної сполуки. Потім вносили аламар синій "М в середовище для постановки тесту і клітини інкубували протягом б год. перед реєстрацією сигналу при довжині хвилі збудження 544 нм і довжині емісії 590 нм. Значення ЕСвзо розраховували з використанням сигмоїдальної кривої залежності доза-ефект.
Приклад З бо Пухлинні ксенотрансплантати в умовах іп мімо
Тварин, що придатні для трансгенних дослідів, можна отримати із звичайних комерційних розплідників. Імунодефіцитним мишам-самицям СВ-17 5СІО (СНнапез Вімег Іаброгаюгу) імплантували З млн. клітин КРІ -4 (з надекспресією Негг2) злоякісної пухлини молочної залози в матригелі в жирову подушку молочної залози. Безтимусним мишам-самицям пиде (Спагіе5 Кімег
І арогаїогу або Напап) імплантували фрагменти трансгенних пухлин 2 х 2 мм" молочної залози
ММТтУ-Нега2 Ро5 в жирову подушку молочної залози. На 0 добу в ксенотрансплантати у мишей вводили лікарський засіб, комбінацію лікарських засобів або носій по схемі, що відповідає кожній пухлинній моделі. 5-ЕМ, гемцитабін, карбоплатин і В20-41 вводили внутрішньоочеревинно, пертузумаб вводили внутрішньовенно або внутрішньоочеревинно, як це відповідає, трастузумаб-МСОС-ЮМІ1 і доцетаксел вводили внутрішньовенно, лапатиніб, 5О0С- 0941 і АВТ-869 вводили перорально за допомогою шлункового зонда. Розміри пухлин визначали двічі в тиждень протягом всього досліду. Також двічі на тиждень визначали масу мишей і регулярно проводили спостереження за станом тварин. Об'єм пухлин визначали в двох вимірюваннях (по довжині і ширині) з використанням штангенциркуля ОКга Са! ІМ (Моаеї 54-10- 111; Егей МУ. Роул/ег Со., Іпс.; Меулоп, МА) і аналізували з використанням програми Ехсеї м. 11.2 (Місгозой Согрогайоп; Кейтопа, МА). Графіки інгібування пухлин будували з використанням програми Каїеідасгари 3,6 (бупегду Боїмаге; Кеадіпу, РА). Об'єм пухлин розраховували по формулі: розмір пухлин (мм3У) - (більш довге вимірювання х більш коротке вимірюванняг)х 0,5.
Масу тварин аналізували з використанням програми Аймепіигега Рго АМ812 (ОпПайв
Согрогайоп; Ріпе ВгооК, М). Графіки будували з використанням програми Каїеідасгарії Мегвіоп 3.6. Зміну маси тіла в процентах розраховували з використанням формули: зміна маси по групі в процентах - (1-(вихідна маса/нова маса))х100.
Мишей з об'ємом пухлин, що перевищує 2000 мм", або з втратою маси тіла, що складає більше 20 95 від вихідного, піддавали евтаназії згідно з прийнятою практикою.
Сповільнення росту пухлин в процентах (96 ТО) в кінці досліду (ЕО5) розраховували з використанням формули: 95 ТО20О-100 х (середній час до кінцевої точки в дослідній групі - середній час до кінцевої точки в контрольній групі)/середній час до кінцевої точки в контрольній групі.
Частоту пухлин (ТІ) визначали, засновуючись на кількості пухлин, що визначаються, що
Зо залишаються в кожній групі в кінці досліду. Часткову відповідь (РЕ) визначали як більш ніж 50 95, але менш ніж 100 95 зниження об'єму пухлин в порівнянні з вихідним об'ємом пухлин для трьох послідовних вимірювань. Повну відповідь (СК) визначали як 100 95 зниження об'єму пухлин в порівнянні з вихідним об'ємом пухлин для трьох послідовних вимірювань. Дані аналізували і р-значення визначали з використанням і--есту Даннетта зі статистичною програмою «МР, версія 5.1.2 (ЗА5 Іпзійше; Сагу, МС). Значення об'єму окремих пухлин в кінці досліду і середнього об'єму пухлин-5ЗЕМ обробляли з використанням статистичної програми
УМР, версія 5.1.2. Будували графік за даними визначення маси тіла на основі середнього процента зміни в порівнянні зі значеннями вихідної маси тіла-5ЕМ.
Приклад 4. Клінічне вивчення трастузумабу-«МСОС-ЮМ'І (Т-ОМІ) в комбінації з пертузумабом
Проводять фазу 1Б/ЛІ відкритого клінічного вивчення безпеки, переносимості і ефективності трастузумабу-МСОС-ЮОМ!1 (Т-ОМІ) в комбінації з пертузумабом при внутрішньовенному введенні пацієнткам з НЕК2-позитивним місцево-розповсюдженим або метастатичним раком молочної залози для оцінки безпеки і переносимості комбінації. Комбінацію вводять один раз на З тижні пацієнткам з НЕК2-позитивним місцево-розповсюдженим або метастатичним раком молочної залози, які раніше отримували трастузумаб в будь-якій лінії терапії, отримували хіміотерапію в комбінації з НЕК2-направленою терапією для захворювання на пізніх стадіях або у яких мало місце прогресування захворювання при отриманні останньої терапії. Іншою метою є оцінка фармакокінетики Т-ЮОМІ1 при введенні комбінації Т-ОМ'1 і пертузумабу по даній схемі. Ще однією метою досліджень є попередня оцінка ефективності комбінації Т-ОМІ і пертузумабу при введенні по даній схемі за результатами об'єктивних відповідей, заснованій на оцінці дослідників, з використанням критеріїв оцінки відповідей на терапію при солідних пухлинах (ВЕСІЗТ), версія 1.0. Вторинними цілями даного дослідження є наступні: (1) встановлення здатності до виживання без прогресування захворювання (РЕ5) у пацієнток, що отримували комбінацію Т-ОМІ1 і пертузумабу при введенні по даній схемі; (2) оцінка тривалості відповіді на комбінацію Т-ОМ'І і пертузумабу при введенні по даній схемі і (3) оцінка вироблення антитіл до
Т-ОМІ1.
Т-ОМІ1 вводять внутрішньовенною (в/в) інфузією в комбінації з пертузумабом, який також вводять внутрішньовенною (в/в) інфузією, пацієнткам з НЕК2-позитивним місцево- розповсюдженим або метастатичним раком молочної залози, які раніше отримували бо трастузумаб і у яких спостерігали прогресування захворювання після або під час останньої терапії. Пацієнтки отримують комбінацію Т-ОМІ і пертузумабу в повторних курсах з мінімальним інтервалом, що становить З тижні.
Проводять спостереження за станом пацієнток при введенні даної дози на бі Т (токсичність, що обмежує дозування) під час періоду спостережень за БІ Т (21 доба з часу першого введення
Т-ОМІ) після отримання перших доз випробуваних засобів перед введенням більш високих доз будь-якій пацієнтці У тому випадку, якщо у даних пацієнток не спостерігають ОІТ під час періоду спостережень за БІ Т, то наступну дозу можна збільшити. рі т визначають як прояв будь-якого з токсичних ефектів, пов'язаних з лікуванням, в період спостережень за ОТ: (1) побічний ефект ступеня 23, не зв'язаний з гематологічними показниками, який виявляється не внаслідок прогресування захворювання або по іншій причині, що чітко визначається, за винятком алопеції будь-якого ступеня; (2) діарея ступеня 23, яка відповідає стандарту лікування; (3) нудота або блювота ступеня З при відсутності премедикації, які відповідають стандарту лікування; (4) підвищення рівня білірубіну, активності трансаміназ печінки (АЛТ або АСТ) або лужної фосфатази (ЛФ) в сироватці крові ступеня 23, що продовжується протягом 72 год., за винятком пацієнток з активністю трансаміназ печінки і ЛФ ступеня 2 на вихідному рівні х5 верхня межа норми (ШІМ| внаслідок наявності метастазів в печінці і кістках. Активність трансаміназ або ЛФ ступеня 210 ЦІМ буде розглядатися як прояв рі т; (5) тромбоцитопенія ступеня 24, що продовжується 24 год.; (б) нейтропенія ступеня 24 (абсолютна кількість нейтрофілів «500 клітин/мму), що продовжується протягом 4 діб або що супроводжується лихоманкою (температура при вимірюванні в ротовій порожнині і тимпанічна температура 100,42 або 382С); (7) будь-який побічний ефект, що суб'єктивно оцінюється, що відмічається дослідником, пов'язаний з введенням кожної випробуваної сполуки; (8) будь-який прояв токсичності, пов'язаний з лікуванням, який перешкоджає початку другого курсу лікування.
Після прийняття рішення про продовження лікування в наступній більш високій дозі, то дозволяється підвищення дози для пацієнток; пацієнтки, що беруть участь в даному дослідженні, спочатку отримують знижену дозу Т-ЮОМ1 (3,0 мг/кг) разом з повною дозою пертузумабу. Цим пацієнткам дозволяється підвищити дози обох препаратів до повних при подальших курсах, якщо вони пройшли період спостережень за 0 Т. Однак безпека дозування 3,6 мг/кг буде засновуватися на оцінці СІ Т. Пацієнтки (включаючи пацієнток, що беруть участь в дослідженні під час фази підвищення дози в дослідженні) вважаються такими, що оцінюються відносно ефективності, якщо вони залишаються в дослідженні до першої подальшої оцінки пухлини. У кінці першого курсу і потім кожні три курси під час лікування потрібно провести ехокардіографію (ЕСНО) або МОСА-сканування (багатовхідну артеріографію).
Складання лікарської форми Т-ОМІ1
Т-ОМІ можна формулювати у вигляді ліофілізованої композиції для однократного застосування в скляному флаконі місткістю 20 мл типу | по фармакопеї США/Європейській фармакопеї з фторрезиновою ламінованою пробкою розміром 20 мм і закатаному алюмінієвим ковпачком з темно-сірою знімною пластиковою кришкою. Після відновлення 8,0 мл стерильної води для ін'єкцій (ЗУМЕЇ) отриманий продукт містить Т-ЮОМІ1 в концентрації 20 мг/мл в 10 мМ сукцинаті натрію, рН 5,0, 6 95 (мас./об.) сахарози і 0,02 95 (мас./об.) полісорбату 20. Кожний флакон місткістю 20 мл містить приблизно 172 мг Т-ОМІ1, що дозволяє вводити 160 мг Т-ЮОМІ1.
Вказаний об'єм розчину Т-ЮОМ'І витягують з флакону(ів) і переносять в мішок для внутрішньовенного введення лікарських засобів. Відновлений Т-ОМІ розводять в полівінілхлорид них мішках (РМС) або мішках, що не містять латексу, не містять РМС поліолефінових (РО) з 0,45 95 або 0,9 95 хлоридом натрію для ін'єкцій (мінімальний об'єм 250 мл). Переважним є застосування мішків з РУС або РО, що містять 0,45 95 хлорид натрію. У разі застосування мішків з РМС або РО, що містять 0,995 хлорид натрію, рекомендується використовувати вбудовані 0,22 мкм фільтри. Мішок обережно перевертають для перемішування розчину. Розчин Т-ОМІ1 для інфузій, розведений в полівінілхлорид них мішках (РМО) або мішках, що не містять латексу, що не містять РУС поліолефінових (РО) з 0,9 95 або 0,45 95 розчином хлориду натрію для ін'єкцій Ю5Р, можна зберігати при 220-829 (362-462) протягом короткого періоду часу.
Складання лікарської форми пертузумабу
Пертузумаб можна формулювати у вигляді композиції для одноразового застосування, що містить пертузумаб в концентрації 30 мг/мл в буфері з 20 мМ І-гістидину (рН 6,0), 120 мМ сахарози і 0,02 95 полісорбату 20. Кожний флакон місткістю 20 см? містить приблизно 420 мг пертузумабу (14,0 мл/флакон). Вказаний об'єм розчин пертузумабу витягують з флаконів і переносять в мішок для внутрішньовенного введення місткістю 250 см з 0,995 розчином хлориду натрію для ін'єкцій. Мішок обережно перевертають для перемішування розчину і 60 візуально оглядають на наявність частинок і знебарвлення перед введенням. Розчин пертузумабу для інфузій, розведений в поліетиленових або поліолефінових мішках, що не містять РМС, з 0,9 95 розчином хлориду натрію для ін'єкцій, можна зберігати при 22-82С (362- 46") протягом короткого періоду часу.
Визначення показників безпеки
Безпеку і переносимість Т-ОМІ1 і пертузумабу оцінюють по наступних основних показниках безпеки: (1) частота, походження і тяжкість побічних ефектів; (2) побічні ефекти або зміни в фізичному стані і результатах клінічних лабораторних аналізів під час і після введення випробуваних засобів, які приводять до зміни дози, зниження дози або припинення лікування Т-
ОМІ ії пертузумабом і (3) зміни в функції серця (тобто фракції викиду лівого шлуночка (І МЕРІ, аномалій сегментної стінки), включаючи дані ЕСНО або МОСА.
Визначення фармакокінетичних і фармакодинамічних параметрів
У всіх пацієнток, що отримують випробуване лікування, визначають фармакокінетичні параметри Т-ЮОМІ і пертузумабу, з використанням некомпартментного і/або популяційного методів, коли вони відповідають, у вигляді наступних параметрів: (1) концентрація Т-ЮОМ1 (кон'югату) в сироватці крові, трастузумабу загалом (вільного і кон'югованого з ЮМ'1); (2) концентрація вільного ОМІ в плазмі крові; (3) загальний вплив (площа під кривою концентрація- час ІДОСІ; (4) максимальна концентрація в сироватці крові (Стах); (5) мінімальна концентрація (Стіп); (6) кліренс; (7) об'єм розподілу; (8) кінцевий період напіврозпаду; (9) антитіла до Т-ОМ'1.
Визначення ефективності
Як дані оцінки ефективності визначають об'єктивні відповіді з використанням програми
КЕСІЗТ м. 1.0. У даному дослідженні ефективність оцінюють по наступних вторинних показниках: (1) РЕ5, що визначається як час від початку випробуваного лікування до першого прояву прогресування захворювання або смерті в період проведення дослідження (протягом 30 діб після введення останньої дози при випробуваному лікуванні) по будь-якій причині за даними звіту оцінки пухлин з використанням КЕСІЗ5Т м. 1.0 і (2) тривалість відповіді, що визначається у вигляді першого прояву документованої об'єктивної відповіді до часу початку прогресування захворювання за даними звіту оцінки пухлин з використанням модифікованої КЕСІ5Т м. 1.0 або смерті в період проведення дослідження (протягом 30 діб після введення останньої дози при випробуваному лікуванні) по будь-якій причині.
Зо Випробуване лікування
Т-ОМІ1 вводять не частіше, ніж один раз на З тижні в дозах 2,4; 3,0 або 3,6 мг/кг внутрішньовенно. Будь-яку пацієнтку можна перевести на більш низьку дозу Т-ЮОМІ, що дорівнює 2,4 мг/кг. В залежності від токсичності, що виявляється, що спостерігається в групі пацієнток, які почали отримувати терапію в дозі 3,0 мг/кг, ії якщо підтверджується, що Т-ЮОМ1 добре переноситься в дозі 3,0 мг/кг, то в подальших курсах пацієнток можна перевести на більш високу дозу 3,6 мг/кг в/в один раз кожні З тижні. Пертузумаб вводять в навантажувальній дозі 840 мг в/в на 1 добу, 1 курс, потім 420 мг в/в кожні З тижні в подальших циклах.
Статистичні методи
Кінцевою точкою визначення первинної ефективності в даному дослідженні є об'єктивна відповідь, що оцінюється дослідником, що визначається у вигляді повної або неповної відповіді в двох послідовних обстеженнях з інтервалом 24 тижні. Значення частоти прояву основної відповіді отримують з використанням комп'ютерної програми, а також відповідний 95 95 довірчий інтервал. Відносно об'єктивної відповіді, то пацієнток без достовірної оцінки пухлини на вихідному рівні, розглядають як пацієнток, що не дали відповіді на лікування. Відносно тривалості відповіді і РЕ5, то дані від пацієнток, що загубилися до подальшого огляду, розглядаються на останній час, коли були відомості про відсутність прогресування захворювання. Дані для пацієнток без оцінки пухлин після лікування або на момент смерті розглядаються на час початку лікування плюс 1 доба.
Приклад 5. Клінічне вивчення трастузумабу-МСС-ЮМ'І (Т-ОМІ) в комбінації з ЗОС-0941
Проводять фазу ІБ відкритого клінічного вивчення комбінації Т-ЮОМ', який вводять в/в, і 5ОС- 0941, який вводять перорально, пацієнткам з НЕК2-позитивним місцево-розповсюдженим або метастатичним раком молочної залози, у яких мало місце прогресування захворювання на попередній терапії трастузумабом, для оцінки безпеки, переносимості, фармакокінетики і ефективності комбінації. Основними цілями даного дослідження є: оцінка безпеки і переносимості 50С-0941 при введенні в комбінації з Т-ОМІ1; визначення МТО 5000-0941 при введенні в комбінації з Т-ОМ1; ідентифікація рекомендованої в фазі І дози для 50С-0941 в комбінації з Т-ОМІ ії оцінка будь-якої протипухлинної активності, що спостерігається 5ОС-0941 при введенні в комбінації з Т-ОМ1. Цілями у відношенні фармакокінетики є: характеристика фармакокінетики (8300-0941 при відсутності і в присутності Т-0ОМІ і характеристика бо фармакокінетики Т-ОМ'І у відносній відсутності і в присутності ЗОС-0941.
Складання лікарської форми 50ОС-0941 2ОС-0941 являє собою сухий порошок, призначений для перорального введення.
Приготований лікарський продукт вміщують в тверді желатинові капсули з двома силами дії (15 і 50 мг), які інкапсулюють в оболонки 0 розміру і диференціюють кольором. Наповнювачами, включеними в капсули, є мікрокристалічна целюлоза МЕ/ЕР, лаурилсульфат натрію МЕ/ОР (тільки в капсулах з силою дії 50 мг), лимонна кислота безводна О5ЗР/ЕР, натрієва сіль кроскармелози МЕ/ЕР, колоїдний діоксид кремнію МЕ/ЕР і стеарат магнію (не бичачий) МЕ/ЕР.
Капсули з 6ОС-0941 потрібно зберігати при охолоджуванні при температурі між 362Е і 462Е (226 і 82С). Пацієнток потрібно інструктувати відносно необхідного режиму зберігання лікарського засобу при охолоджуванні при температурі між 36"Е і 462Е (22С і 82С).
Визначення ефективності
Визначають і оцінюють параметри безпеки, фармакокінетики, фармакодинаміки і ефективність, включаючи статистичні методи, як описано в прикладі 4.
Випробуване лікування
Випробуване лікування проводять З-тижневими курсами. Пацієнтки, у яких спостерігається клінічний ефект внаслідок випробуваного лікування, можуть мати можливість пройти більше число курсів терапії, які можуть мати місце в окремому дослідженні, в залежності від стадії розробки препарату, доступності лікарського засобу і інших чинників.
На стадії підвищення дозування в дослідженні пацієнтки, що беруть участь в дослідженні, отримують однократну дозу 50ОС-0941 на 1 день 1 курсу натщесерце для відбору проб до і після введення препарату для проведення фармакокінетичних досліджень і спостережень у відношенні варіабельності серед пацієнток. Вихідна доза 50С-0941 становить 60 мг один раз на день, яка, як було визначено в фазі | клінічного вивчення, є безпечною при монотерапії препаратом без прояву токсичності, що обмежує дозування. На 2 день 1 курсу вводять повну дозу Т-ОМІ, що становить 3,6 мг/кг в/в протягом 90 хв. без навантажувальної дози. Потім слідує введення дози з0С-0941. За станом пацієнток спостерігають протягом 90 хв. після першої інфузії Т-ОМ1. Потім 50С-0941 вводять один раз в день загалом протягом 14 діб з подальшим інтервалом в 1 тиждень після першого циклу.
Підвищення дози 0500-0941 у подальших пацієнток продовжують до прогресування
Зо захворювання або прояву непереносимості препарату. Тривалість подальших курсів випробуваного лікування буде становити З тижні при дозі Т-ОМІ, що дорівнює 3,6 мг/кг в/в протягом 30 хв. на 1 день кожного курсу, і після інфузії Т-ОМІ вводять 5060-0941 і лікування продовжують 2 тижні і роблять інтервал в 1 тиждень. Введення продовжують до прогресування захворювання або прояву непереносимості препарату. Т-ОМІ1 потрібно вводити протягом 30-90 (-10) хв. в/в інфузією в залежності від того, як переноситься Т-ЮОМІ1 в первинному дослідженні.
Якщо інфузія тривалістю 90 хв. переноситься добре, то подальші інфузії можна провести протягом 30 (-0) хв.
Наведений вище опис потрібно розглядати тільки як ілюстративний відносно принципів винаходу. Крім того, оскільки для фахівців в даній галузі очевидні численні модифікації і зміни, то небажано обмежувати винахід точним конструюванням і способом, описаним в даному документі. Отже, всі прийнятні модифікації і еквівалентні варіанти входять в об'єм винаходу, що визначається формулою винаходу, яка слідує.

Claims (13)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування злоякісної пухлини, яка експресує ЕгЬВ2, який включає введення терапевтичної комбінації у вигляді комбінованої композиції або почергово ссавцю, де терапевтична комбінація містить трастузумаб-МСС-ЮОМІ і опертузумаб, де введення терапевтичної комбінації приводить до синергічного ефекту.
2. Спосіб за п. 1, де трастузумаб- МСС-ЮОМІ і пертузумаб вводять у вигляді комбінованої композиції.
3. Спосіб за п. 1, де трастузумаб-МСС-ОМІ і пертузумаб вводять почергово.
4. Спосіб за п. 3, де ссавцю вводять пертузумаб і потім згодом вводять трастузумаб-МСОС-ЮОМІ1.
5. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, де терапевтичну комбінацію вводять людині з гіперпроліферативним порушенням з інтервалами приблизно три тижні.
б. Спосіб за п. 3, де трастузумаб-МСОС-ЮОМ1 вводять людині з гіперпроліферативним порушенням з інтервалами приблизно від одного тижня до трьох тижнів.
7. Спосіб за п. 3, де трастузумаб-МСС-ЮОМІ вводять не частіше ніж кожні З тижні при дозуванні 2,4, 3,0 або 3,6 мг/кг внутрішньовенно.
8. Спосіб за будь-яким із пп. 1-7, де кількість трастузумабу-МСОС-ОМІ ії кількість пертузумабу складає для кожного від приблизно 1 до приблизно 1000 мг, і кількість трастузумабу-МСОС-ОМІ і кількість пертузумабу знаходяться у співвідношенні від приблизно 1:10 до приблизно 10:1 за масою.
9. Спосіб за п. 1, де ссавцем є пацієнт з позитивною реакцією на НЕК2.
10. Спосіб за п. 9, де пацієнт з позитивною реакцією на НЕК2 отримував терапію трастузумабом або лапатинібом.
11. Фармацевтична композиція для лікування злоякісної пухлини, яка експресує ЕгЬВ2, яка містить трастузумаб-МСС-ОМІ1, пертузумаб і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, регуляторів сипкості, розріджувачів або наповнювачів, де введення фармацевтичної композиції приводить до синергічного ефекту.
12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка містить фармацевтично прийнятний регулятор сипкості, вибраний із діоксиду кремнію, порошкоподібної целюлози, мікрокристалічної целюлози, стеаратів металів, алюмосилікату натрію, бензоату натрію, карбонату кальцію, силікату кальцію, кукурудзяного крохмалю, карбонату магнію, азбесту тальку, який не містить домішок, стеаровету С, крохмалю, крохмалю 1500, лаурилсульфату магнію, оксиду магнію і їхніх комбінацій. Пролювераніх клин ЗА БК - З дочи З : Кун. Трастузумай ХЕ фунянтннннтнтннтнттиттнттинтнття я Мт даси е а Дт ренти наш ння одна ї | У А Комбінація; Т-ОМИІ нтрастузумай 5 фай фе ре хх З на а З ве й їі ш З о : домом бпжня щих їх йх ч4х Як збу Коатн ІС
Фіг. І ірозлюверація клітин ВІЗІЯ БЕБІ - 5 поди с» Трастузума Е- се Вт Е я пато пеня ш Й - ше . дтоя шия - а Комонація: Б-СБМ І і трастутумає КЕ ПК конс Е В т-оме Кк хх п : . є пПлаяхк баби 0 пях їх ях їх Як Криатні Сх
Фр. З ВТоливеренія клітини МН АА-МІВАРІХ- З дю . я Трастузумає 5 ис є ча сн, КІ ТМ - п йон щі ти в й в «З ва З а Бомбшашя: пертузимабті-ОМі й яр -----ЙЙЙВЙВЙВЙВЙВЙВЙВЙВЙВЙВЙВЦУНЬЬЦЙОЦТТТТТЦТЦТНТНТНТНЦТТТТТТТТТТТТТТТТТТТТТТТТТТТТТТНТННННЧЇ А Ду аа ттттттттттттт тт тет ттттттттттттттттттттттттттттттет ТЯ Я шовеек лев дах 00 бх їх -х
Фіг. 3
З 2 " ша з Трастузумай Щ війни, ще Кк шк Пертузумає ФО Френе нд нення м в Комонемня: І-ОМІ нпертухумай з ння » : Фляйх йебк 0 Обх їх тк 4х Ях фіг. за Інюлюеранія клини ВІЯТЯ де Те во гм Жио спертузумаб (25 мк млі х 4 в | снеееетеетннне невнввнвнниннвнвнннннн Я ет З г тпедртузумий С833 мхгжхі щ че 1 до спертузумаб (3.7? мкгжл) Оу де я С.Я ; : ; пре ацни - М х ТПпЕртулимао (ла МЕТУ є | і я пертулумаєб (0395 мет ла Кк ях щи В 10 ке зе Конментрая препарату Свт мл
Фіг. 4
-- Ж ях ! рен: п й Е і сна кра а Перпаума з 58 Е ож З ї о А ООМІ (е нимій Обої ї х - . ЯМИ ПОЗ нет В мини ІЗ шо РОМ (309 нгйня) а нення й 43 зп ОО то 19 Концентрація препариту р млі
Фіг. 5 Кролюреринія клини ВІЗ - 5 ле а ж Е | Кт зве я й о Перзтузумаб г Кк ев Мн - З й Пертузумавхт-СІМЕ ОлІйх ой їх їх їЖ ах КратніЇсху
Фіг. 6
Праолюрерація клітни ЗБ-АЗК-5 - З доби Я дження в Ж фінти іс ж ТОМІ В ї ж: с . Ж зх ; - ї й й . сх й «В Є 7 у я БІВ озпатино і ві че де В Я п птн нення й ет нта ле Дю ТОМ елюатинв ПО ЯМ БУ й Ка ж 1 х Щ- і НАМ а бе 02 доніх сих сі как ні місні й кіс кичтьстьі й дні інкасо НМ сночашико нніснєєечкия у : в Т-ЕВМ і злспатинв ГІ б ' 10 106 обо 1 Канцентрація 1-ПМО (нпма) Пролюверзція клтнн ЗК-АВН-АЗ - З доби - Вк ще а . , : ЗХ фохомі Є В длллллллллллллятля Й ; др нн т я В Лапатння «КОМ рн х - «5» Комснані І-І Б дапитннв Б т "
ш 4. нтнлнлннннннтнтнтнтнттТчттттнтнтнтнннтннтннтнн йо чзч'Еннєнннннниш Е ча КК пзвайносозжкуй а усу ох с.Бх їх йх вх Вх Країні 1сле Ел же ух
Фиг. та
Бропенерація клющи БІТ - З доби : Я ТОМ: : : що | Що бапатнню Од нн В дит нення В : ще дове. РОТ се - ; с у Комфннанія 1-14 славвтляені ШО б нення рення ду в б з з лу ААУ ЕН ЕН ЧЕН нене нене ЧЕН я, ги пк М.чх їх ах 4 Як зво «ФЧаг. За Гропевераніх клини НІЯТА - З доби я --ї ; чн ді з ХІМ лапатнню З нм Ж ЩІ ча й ТЕЛЯ із лапвтиній М КАЯ ї ж и х ТЯМ лапатиню Ман я І ВИШ Е : і ТЕМ нлапатяна СЯ НМ 000 ревеню дод ннендрне Це Яровенко ттюснс а па ; п Ж шо ТіКЯ і лапатиню ПЗ ЯМ її зи сте - х шк А зн ані М 1 КЕ чю Кг ТО Концежштращия І1-ІЖМИ івімлі шя-. С чн.
КПреодюфбевани клижя ВТЯ ЕК. З засв З Ж ге к к к к ЕК вжх 2 і . ТОК їх ї о б ММА оман НМ ж Ам суки й ху с ре і - СХ ж 1 х ТОВ свою м км дров Коко ОО Що - пах ; ши ТІВ сту ж зв Е нн й й Ша а БАКА МИ ИЮ І ВУ В а п У во й но Ж 5 ба ОО Е : У А в о оттІїх г я Кк я 7 : ТОБ вив ЯХТИ в я їх ш і а ТОБ і зланатню 11 ай со . ЩЕ : к к к к ві неньки учений, м хакі тої ній, ЖІ З 1 т ЖЕ Ж щи Кокоевтренвя 1- ЕМ І сема дн - я 0 -РА СВ т 1 Буфер АВС « ту пів В ЇХ 2 пертузумає 15 мейкг в пз ха о ЗІ-НМІ 9 З меле в пе се а КОМІ т мгікг в'я з ФВ о варте З мкл вив тв бів . б пертузумав ФТВМІ Як жбЗняж Бе ід ОВ ж ОБЕРТОМ ТОМІ темею з пу ВЕ ВВ сов Е щ Ф | . г і і д ; а, А ев оо є / й з чої о ! і р. ОА як сей с БЖ око. | де й 30 20 о о а БО то що с я40 Пертузумабвотій / й БІВев АПВ дова ТІ вію й :
Фіг. та
Доза тіорРЕ св вібуввАНС - ве ож са -ЗЖЕН ібн ч Ї. Тх т з сто 7 ща 0 0 я Епертузума ІС магіке ще що а вл се не ЕКЗ віВЖжи Єр мгікх В ПР о жететц Б век ваше оз «ВХ ЕО " МЕМ 00000 НН бю б З ОО я Тперткяумай АБИ Ясражже ж бактх яма ву (ма яв тпм ' , ОБЛ вил вбьиа Фювя о оо ВХ Т1 Епертутумах дю А) нрхг за ля уй Я зв, то зи
Ж. 5 Фо 1 і х оо їі Ї і. Р В вод її Я
Е з. я а и й х кот уВо о за ки М 45 вк) во я во 5-0 ка МЕС(Бот в й й пертузумабівва у в ій то. ВюЗ1во)звйаавнйй Доба ТІВ свй: Мі ь ВВ ду стфер АС
Фіг.
ТЕ КК С -ю- р ща п о 1 БХеоеченвх Ех - -йу, ВІ ча в зву я - щу «ЗТ-ПВМІ, З заг й ве о « Я Я ТВО, З зукг в о . ну г 5 ТАТ, ож а З 6 БІО Т-ВМ, І жгвт 0 оо шк ТЕО Т-ДВИ, Я мот ві пе птечфннн В ОО ТАБЛ, ЗО веж т в 0 д о г | и - 10. ; СІЙ : т І - Кк ї ; Е : Є крах : є
1 . хе : Кк Я / 7 Х : Кк - З ЩІ «7 дк : і к і ї зо - ха в е | щини 2 т- ї Ж ЩІ Шо: іа К Ж х Ка ж У ні су шк а й ХЕ і я, жк Як, ВЕУ и, щи че т 4 не а Р щов я : й ух є а Ша ж що - нн В 5 їй 15 2, 25 ЗО Кз 40 ОоМі ке Ж | А ЩО водна а кА а А й ж Яоєз
Фіг. 12 т РК СЕ ян З розецеНИХ вк 0 о еще Ут-А БВ яв ек ЗБК ща 5 я Ж» 4 Гезктнтисв: щі а в чен З Кама ва 0 в Й З Гемонитаввея Т-ГКМИ тк вп в ше М БароОсплетмн ог 1-Ї ав я в кв я ях : а п 190 Є Ж о щи ж бе 1200 би ж Її і КК Е / а ж 1080 о. ох г я що « х Є ті Кк В З ще є :; . ж А з ; вай С І 7 о х «є ща " Фо Вов и а два Ж -е щи У є ся що ; ЩЕ ; Й я Де я і : о и в "
-. Зб «ж є - і У от а х - є КН є сі ж ; 7 йо вин ОО ай 7 є ше ше Бай й щ щ 16 я З 40 КО) ТОМІ хх ТИ а к Доба іемснон ж А й й Квобоплатнн А
Фіг. ІЗ
- в Рон однкрлаі натнижтлень, хЯ3 т---люнн С лапхкнНИЗ 10 мокт, нрсерелишу два рламна дянь. ЛІ яння З педтуже мас вазкг, що, один тая жа пеокдянь, С) ЯНОМ ЕХ зпект, лат. С тюювотень, Я) малому ана б лжтето ОЇ зеукт, всвреляну, два дозля водень, ХОБІ ЗК зенійннк Т-ЕЖМ 1515 везг, щов, однин рах Бл ої твоюті ло жонця й З наемулумля Оз кг, в. сли раза пяекдень, Я Т- замок ТК ЕХ веокг, ВоВ. оди Зах За Х тан: лхх БХнЕоЖІ «КК в Ж НОЯ Р зжпоют, воая. Сб тюдеоваать Я
- . Т-Е ІЧ 15 зазкт,. вів. до клі ша З тиж ло клтцяї Е зай Т-ЕВНЯ 1515 заеужке. во, плн пла на З тоні до кляця! -- ї сть Ж КЕ 2 В | ЩЕ Ж ї ". з в - Ка й ре У Я і К і З ку хи з я З я і М се Й я, с я в й й "7 КА а . ку в- БК ме » і, ВО 0 ДИ і-й У і Я! м М су дак Вид ще
КК. сх «Й и до ач ве В й з п М зі хх в Кі; Б г ЖК У я у Жо-ноя ни ше : о щИИХ м ЙО овеех с з КУ в з о 1 КО З я 5 КЕ ТО дасба
Фіг. 14
-рне 1 Розчинних всередину, два рази в зень, ХА) - ок З1-ЕММ1 7, мг/кг. в'в, зи на в ленв, х 1) о ЗТ-ІЖЯІЇ (1 мпукт, в'в. влан паз на дені хі т-во я вт оку ї 7 ЗАВІВ мг кг, всередину, ла рази ма день, тенфром о хі ЗАБІР Ммои В, всерелних,. дез пози ва Зенв. тен ЗАБІ-ВОО СЕМИ КЕ, всерелднят, свв раз: на день -йн- ЄТІВМІГ7 я мрію, в'я, одкнла на денв, ХК АВТ-НОВіІл р кг, воврелнну, дих рев ва девь, 21 далее 1 М1ї7 мг кт, Б/В, бдин пла ва деве, Хр АВІ-5ОЗІ З мг кг, всередину, два пан на день, 1 пеня ТЕМІ 1 кт, вв, однин раз на декв. 513 АВТ- ЖОВ (і мг кт. всерелику. два Мак В день, КІГ НЕ ЗТ мг кг, в'в, здмн ові на день, 11 АВІ- нефрня ско з 7 ОО іа мг всередкну, пвх рані водень, «КЛ Її ш ЗО 1. пн, Г У ЖЖ Е є Це Ж а це у - й
-- . м «ах . ді " ше ке / - ; Ї 1 ! зеній - іже Ж і В ї С тс х , | ; е Й / 1 : Е Я ї за Еся Км ЕМ КЕ і -е Е і Ж в я ш КЕ ї | З и о в зо | з т Й й ; ке ; - Ь су т г З Пон но ол ги «чн зна пи : КУ за ші ЗО ЕЕ що г Та АВТ-ВВО ТА - дав
«ФГ. 15
-енінінне | Бозсннник бв,олня раз на тнждень, КІ) -ішеон ЗЕ, мткг, вв, однин рази З певне 2) - їн. ЗБЕ У міт кг, в'я, одн раза З пІж, ХЛ де «ЖЕ 4 птавтелі З ткт вів сло тт да допетаекселіЗЙ мкг, БВ. блин раз на тюжклень, . У ха " Е " дототч кож : х - - тк Я 2-7 а мгкт, в'я, олива ня З тен є 2 кт З з ї т А: дапетакреліхОмикг, вв, аляин вла на пождЕНЬ. Х 33 ОК генні Мене -оте о : : тож 200 у У 5 М 15 мог, в'я одн раз на З тні, хар Г ря допетаксеп ЗО ми кг, вів, злян визна тиждень, х З
- .
Е. й і щ- ЖЖ : х 4 і й м Б щі І З ря щ- У гтх ЧЕ ЖЕЕЖК (а сх інн
5. . лі як оч Я г. й" Ж Ж і 2 й їх ; в т КЕ ! а її Ї ,;8 до шен 2 з й / Б 4 г к і КЕ і в КІ й А с ланів Е нік сааво їв ах У Где си ст ЩЕ А аа Кін . , сли п Гл К и и нині ; й ВО Я БО Бо 10 Цеба чЧиг. 16 поні соди Бззевенвх свогжряелван , сади рожа вк ляже, ХЛ жк їжак 8 Е-ЕЖМ 2 07,5 уж, щов. одне дж жк Х твоеові. ХЕ - | к А Т-БМІ (15 мот, вов, один зла на З юю Х3 я З Е-ЕВЯІ СТ уєзжт, вв, зднн вла а З евокні, х Лю У Е ч-ежфнінняє тупотеі 100 зптокго, всередину, из уза яз день, УЛІВ 0 БЕ ІМ ІХ мгкт, жов, вд рве нд З тині КАК нення втлтиній 100 меокг, всередину, дЕХ ран низ день, Х3ІЗ па Е-ЕБОЄЕ дожклахнва 1 що в 1500 2 С іс я : і в т - сю ГІ З С ! Я юю8 ді і г і Ї г хх ща і і щи: М : й АН 7 - о і п й в х Іл з А я ця: А. 1 м. Йти СЕ В нія ай о зе прак на МІЙ р. і. а 20 за ВО о то к жит чЧиг. 17
Біропюверація клини ЗК-АНКІ - З доби МЖВ689Ши4йййв.:.:.:.!.!.!.!.!.::)::::::::::.!.!.!.!.!.!.!!)):!:::::!:!.!.!.!.!.!:!: 8: 8: :!.!.!)::::!)) ))--- З 7 о ТОМІ в ; ча ' Ше п 5 Х і зн с А Комбртнашя ТОМИ й ме г «ехо рпссоооооососодиосоооооооосоооероососоооосососооореоооссессссссс, пом Пл їх 2, 4х Кратні ха Е х Я протя я В ке ж ТОМИ ВОД дове тер дня ї Св Ж во ре Повх ння ше: Фа а Менбнноє томів їх Е ее ЖД. сс ллааааллаааалааааллаааллллтлллатттт--------------------- 6 « - 2 ге: пе й" " " Сех сьяк їх дк 4х КратніїсСте фіг. 19
Іролиузераці клітин ЗК-АНВКО- Х добе 1 "Енн - 1 Пан В а в ТОМІ ке я щ і емо їьб АК Е ная а Комінаціж Т-ГАМИ спемілютимея ш й З о ПЕКИ ТТНННОТТТТТТТТТТТТТТТТТТТТТНЦНТЧНТ Кк Ох їх Зк їх КратніЇСхо
ФГ. 20 Продювеванія клітни БІО БОЇ гами та 1 це кесююххккюююссиЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧЧ. НО шн т ге. Модно "но 5 т.п З он З 5 Т-ОМм З а в Бемцитаєш З с хх " я ,; о 04р-А---7ннннннннн ВВ а Комбат: 3-11 темцпита Ол1овх пох О0,бх їх 2х йх Кратн: Ка нг. 21
Пропкреранія клюми БРІ Я. Х доби Я древня щ- 1 пре К От вв в я Ь ставі Е зве СУМИ ЩО дід дня Е х в В є ! У " у " в КчЬ За ТЕН - з, . а хк Ж за я 5 а 2 кет з, я ре затих, чн й пек бах їх їх «х дулі
Чиг. 22 інюшалнаерація кличн о КРЕЯА- Х лодя
13.2 ; Е Ве, ; ї шов . чан ТОМІ З че ; селу в А КОоЕвне БОС Е З тку Е Кз у -й БЮМОщави Т.М час щ я і В КК вве ща ГУ ин й в пт » -
й . в -Е З : ь в ззазаалааниї. ОО я ех оленя пвх Ех Ох лу. їх Вк 18ж Брат ЗЄС соя «ріг. 23 є ТОМ доооє є вМОЗ ак а БОСОЗИ Щ ї з М шо с» Комбінація: Т-ВМІРНОЗ В тю й агощц нн в - КамЧнамця: І-І НОРКОВІ М х од с ш п ЯЛО шжх Ж т Фея їх тво денс чо я осссогі ско ссек осовсскфосфос во соссскксоссссекфососсссойоосссейо ооо со фодосососсскссссо канавка фонова ло ось М 7 15 о ЖИйх їх 114х їй їх ек Ях вх тах І
Янг. 24 КлІнни ХР каспаза МТ- Я год. о роя 120893 іііуіііііііііііііііііііііііііііііііііііііііііііііііііііііііііііііііііііііііі ов. Ж ее ТАЗ в, І їх ВИК Тит оон чаш що ЕЯ й щ за - а й -йе 0 Комешанія ТТН І (ї КА я у у уки ОБ ЗБ як В З ек 45 ва жо Концентранія 1-ІКМ смол) «Фіг. 25
Клпнв КРІЯ кисла МТ - З гад, 1ВЕККя х т ТВА ; х ВО00ОВДЮД тн анна Ентер о -- Комбивція Т- ПМП СТЮ , мій чно ве вили Ве ад ДАВЛ 0 ними ЯН ти няння по ОН кКБяЗ Зла во ж 25 50 0 20 Коннентращя 1-1 (ЕРОМЛ чяг. до Пролювенапія клини МОЮ В 501 - З доци
Т.М Денне во оспаєт І нення яд я МУ - "кю я а Бомашиаціи: І-І НОСОСУ МИ шк я я зв ях знав Я во СМ . Стжекть щі захжкнх ВИ я п ТЕКУ кь ик іх бо п. їх -х 4х цк
Фіг.27
Праодиреранія клвіни МОЗА-МІ БАЗІ - 5 доди , а ТЕ 1 ллятяя ділі дн Кн ж п і ен у в ІКАО х ов ча з их ! м ще ; пи Ж : чу Коза я о зкващху й Кк А К р-- Я 5 и о и и ою рення ий и Тих - па "чі - ! вк й ДВОЄ 3.000000. ссхссхлллхлллхлтчхітчхітхттхттхттіттітіхітхттхттіттіттітлітчяітхітт стан рт Кот 0 ТЕКУ Вена в як Вів пох аж ек п вк їх гх ях Вх яр се
Фр. ЗВ Пролюренвапія клітки БІ ТЗ - З доби 12 поххххюсссох ТОМІ чан я -- са ВЕ, чу - 08 «Еш : --- 62 6ТУЧ- ш зву она Комонашж ТЛО АН ХЕ ен Ж х су 2 о . зак й се ня що йж т я б ра в жк к. Шк ттк-- Діва б ТТУУУУУУУУУУУ УМ Уа УУУУУУУУУУ У У ДУ ВА У т тт ееетттт
Пролквераніє хлітни БІЯА ТЯ - З доби й зе Т КУМ зв г сс щ Б тт, ь М т чайн Кемсшщація: І-І НОСИ в - н не нка І ЩО фреон о евкуудннттннння уж шо я Шуман я перцю : зн ВК пеях Ох їх шк їх
Фіг. 30 і пом 00 я о о ток І шк Фо РЮЗ ь е - ча ко і: а сроовая Ж зорю м А « Комбінація Т-ДМЕРИОЇ я са й Комбшжанія І-ГЕМ ЕОМ ж че ее ь я ее Я Ж т о --а позна ЗО шк ди 1 їй й 1Нбх мах о щх ех їх їх жк Вк ях Іво
» « о томи ЗГІе а -2 чк : - овоч з нет ФО РІЗОХ т тео и о дофч он ще я СІЮ і щ я о я а Комбінація: ОБМІН ОЗ - ЗРО. я х КТ вовк пуд і точ БО г » Мч що - є Коменанія: ТЕМІ СКК Бе ж 7 а - Е че У ; нн ш Кн ; в. ; нок с : ча У - ЛОВ о чу я КІ В ще Б хх ї я Ь - Е т ря «К є г Е - г оо вхвг че ; -- ВМ ча, не пе ох вні Е лк : НУ особове обо ооооооюлфоюоосо хан осовосовсо ооо охолов воссй кб бок ово осв, дл 1 10 й 1Мбх тубх їдх тах зх гх 4к йх їдх СВО є Ще -к-
Фіг. 33 , Сх том МАЮ в ри хх с роя с « а СОНС-ПЧК Кв она я Комбінавія: Т- ОМВО щ- З90ОЮР я чо ; -ещ Комбжатя: 1- ДМ НСС й 4000 ов ух ж сажу : вч т ц но ява ї ' Ж тк ; г до ЗБК ;. ща 18000 км з, що ве у» й І с 1 т й ЗивБх 1х тях іїдх їх ях ах вк 1бх ІОВ «Фіг. 33 т вв ОВ зе- 1 Розчкнних В б «2 БОМ: что «ва З БЕ я в : шана ВЕ ТОМІ ВА З 6 Е 400 сх Ї : | Е; ще Ж 7 до 26» по " в; жк є ; г я і Є Кк Ж з ре й і о в8оо і йо г щ " к е ої : З 4 г За « ЗО т-вМі вх ю т їй т ї
ТЕ в ск яр З Розчинник ма о р з жпн, 2 ТОМИ 5 0 а
--».3 ОБОВ чно а в «ная СОС ща а оо зва --5 50041 ЗОМ Ной 25ОО --в сосянеза томі опо осо ФфО200о а и ява ГЕ : Б 15 х : гі В ЕІ ї Ні "У х Є НІ т Е й , Ж і Ех Бе Б.Я ЖК жк в шо НКЮ : г, й гаї в» р яні х о п ї о чо 20 зо 50 5о томі А ОС о ДЛаба прозі А А А І «Фіг. 35
Е Розчниние ї Ме о по 2 ЗОС-0941 25 міне є Ко о --р- З БОМ БО мог 5 что ше Я СЮ-ОВА ТОК МІЖ 4 9 а зад Б ОЗ-0ОМЯ З може 5 ще 1 п сен БОТ»ОМІ ЗОМЕКГ І й Я а п -й- її ЗОБОВ дик го я ТОМ Запоже 7 зано 5 0 тай: В ОБОС-ПО41 ДОЮ я Т-ЮМ Я МІЖ в ММЗ о тей 5 о Обіг о ТОК З мкг з ЗО 5 2 жа- МА СЕС ДЕ я ТУЮ ТО вагйкг тв ие а о чого 11 СЗЕНС-ОВЯ БОЖКО з ТУВМ ТО МКГ 1 во то пере 1 КС-ПОЯ ЗК мг Я ТАК 40 ме їх ло а її 1000 , за
Ф . АВ Ж і , ме за г чи ва Б ча : ; ї чо й Е в й.
5. Е и Боооуннвй Е і І й Я бдех -е х сю р М пи -5 їх щ х , ек, В і 40 дути з р , нан АК , ще стать ; УТ: я д пав пивипНе зе лк аа ук ЕЕ ЕД я фу ще СВ, 5 ШЕїкЕ: т її І ох о 5 І 15 Сп чо КІН І-І вів й дода Ср п
ФГ. 36
UAA201809220A 2008-03-18 2009-03-10 Комбінація кон'югата анти-her2-антитіло-лікарський засіб і хіміотерапевтичного засобу і спосіб застосування UA127472C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3741008P 2008-03-18 2008-03-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127472C2 true UA127472C2 (uk) 2023-09-06

Family

ID=40858064

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201809220A UA127472C2 (uk) 2008-03-18 2009-03-10 Комбінація кон'югата анти-her2-антитіло-лікарський засіб і хіміотерапевтичного засобу і спосіб застосування
UAA201012163A UA108832C2 (uk) 2008-03-18 2009-10-03 Комбінації кон'югата анти-her2-антитіло-лікарський засіб і хіміотерапевтичних засобів і способи застосування

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201012163A UA108832C2 (uk) 2008-03-18 2009-10-03 Комбінації кон'югата анти-her2-антитіло-лікарський засіб і хіміотерапевтичних засобів і способи застосування

Country Status (28)

Country Link
US (6) US8663643B2 (uk)
EP (6) EP3269366B1 (uk)
JP (5) JP5656823B2 (uk)
KR (9) KR102449659B1 (uk)
CN (5) CN104888232B (uk)
AR (1) AR070865A1 (uk)
AU (1) AU2009225877B2 (uk)
BR (1) BRPI0906181A2 (uk)
CA (3) CA2716592C (uk)
CL (1) CL2009000559A1 (uk)
CR (2) CR20180483A (uk)
DK (3) DK2254571T3 (uk)
ES (4) ES2773510T3 (uk)
HU (3) HUE025507T2 (uk)
IL (8) IL274393B (uk)
MA (1) MA32223B1 (uk)
MX (3) MX353429B (uk)
MY (5) MY166445A (uk)
NZ (4) NZ709293A (uk)
PH (4) PH12014502133B1 (uk)
PL (4) PL2644204T3 (uk)
RU (2) RU2510272C2 (uk)
SG (3) SG10201401942PA (uk)
SI (3) SI2644194T1 (uk)
TW (4) TWI449536B (uk)
UA (2) UA127472C2 (uk)
WO (1) WO2009117277A2 (uk)
ZA (1) ZA201006186B (uk)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2399586A1 (en) 2002-01-11 2011-12-28 Jefferies, Dr., Wilfred Use of P97 as an enzyme delivery system for the delivery of therapeutic lysosomal enzymes
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
BRPI0510883B8 (pt) * 2004-06-01 2021-05-25 Genentech Inc composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
CA2596133C (en) * 2005-02-23 2016-11-15 Genentech, Inc. Extending time to disease progression or survival in cancer patients
PL2132573T3 (pl) 2007-03-02 2014-09-30 Genentech Inc Prognozowanie odpowiedzi na inhibitor dimeryzacji HER oparte na niskiej ekspresji HER3
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
JP5644110B2 (ja) 2008-08-05 2014-12-24 東レ株式会社 癌の検出方法
RU2498819C2 (ru) 2008-08-05 2013-11-20 Торэй Индастриз, Инк. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики злокачественных опухолей
AU2010224125B2 (en) 2009-03-12 2015-05-14 Genentech, Inc. Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents for the treatment of hematopoietic malignancies
US20110165155A1 (en) * 2009-12-04 2011-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
PH12012501361A1 (en) 2009-12-31 2012-10-22 Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
EP2532743B1 (en) 2010-02-04 2015-04-15 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition for treatment and/or prevention of cancer
AU2011328227B2 (en) * 2010-11-08 2015-04-09 Novartis Ag Use of 2-carboxamide cycloamino urea derivatives in the treatment of EGFR dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target EGFR family members
JP2014502596A (ja) * 2010-12-09 2014-02-03 ジェネンテック， インコーポレイテッド パクリタキセルおよびトラスツズマブ−ｍｃｃ−ｄｍ１を用いたｈｅｒ２陽性癌の治療
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
US9527925B2 (en) 2011-04-01 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bispecific binding molecules binding to VEGF and ANG2
US9150846B2 (en) 2011-07-05 2015-10-06 Bioasis Technologies, Inc. P97-antibody conjugates and methods of use
BR112014002608A2 (pt) 2011-08-04 2018-02-20 Toray Industries anticorpo ou seu fragmento que possui reatividade imunológica com um polipeptídeo caprin-1, composição farmacêutica e combinação farmacêutica de tratamento e/ou prevenção de câncer, dna e método de tratamento e/ou prevenção de câncer
WO2013018886A1 (ja) 2011-08-04 2013-02-07 東レ株式会社 膵臓癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
US9796775B2 (en) 2011-08-04 2017-10-24 Toray Industries, Inc. Method for detecting pancreatic cancer
DK2739649T3 (en) 2011-08-05 2018-01-08 Bioasis Technologies Inc P97 FRAGMENTS WITH TRANSFER ACTIVITY
WO2013055996A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Genentech, Inc. Treatment of pharmacological-induced hypochlorhydria
FI4241849T3 (fi) 2011-10-14 2024-11-12 Hoffmann La Roche Her2:n dimerisaation estäjä pertutsumabin käyttötapoja ja sitä sisältävä tuote
PT2818483T (pt) 2012-02-21 2017-10-09 Toray Industries Composição medicinal para tratamento e/ou prevenção de cancro
WO2013125640A1 (ja) 2012-02-21 2013-08-29 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物
IN2014KN01714A (uk) 2012-02-21 2015-10-23 Toray Industries
RU2632645C2 (ru) 2012-02-21 2017-10-06 Торэй Индастриз, Инк. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики рака
KR102490961B1 (ko) 2012-03-23 2023-01-19 어레이 바이오파마 인크. 뇌암의 치료
PL2832365T3 (pl) 2012-03-30 2018-04-30 Toray Industries, Inc. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia i/lub zapobiegania nowotworowi wątroby
HUE036425T2 (hu) 2012-03-30 2018-07-30 Toray Industries Gyógyászati készítmény epehólyagrák kezelésére és/vagy megelõzésére
TWI641619B (zh) * 2012-06-25 2018-11-21 美商再生元醫藥公司 抗－ｅｇｆｒ抗體及其用途
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
RU2646464C2 (ru) 2012-07-19 2018-03-05 Торэй Индастриз, Инк. Метод детекции рака
US9772332B2 (en) 2012-07-19 2017-09-26 Toray Industries, Inc. Method for detecting CAPRIN-1 in a biological sample
AU2013296557B2 (en) 2012-07-31 2019-04-18 Bioasis Technologies Inc. Dephosphorylated lysosomal storage disease proteins and methods of use thereof
US20150272939A1 (en) * 2012-10-02 2015-10-01 Yale University Identification of Small Molecule Inhibitors of Jumonji AT-Rich Interactive Domain 1A (JARID1A) and 1B (JARID1B) Histone Demethylase
RU2692773C2 (ru) * 2012-11-30 2019-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Идентификация пациентов, нуждающихся в совместной терапии с использованием ингибитора pd-l1
WO2014138186A1 (en) * 2013-03-05 2014-09-12 The Johns Hopkins University Bioorthogonal two-component delivery systems for enhanced internalization of nanotherapeutics
EP2970433B1 (en) 2013-03-13 2019-09-18 Bioasis Technologies Inc. Fragments of p97 and uses thereof
CN105451773A (zh) * 2013-03-15 2016-03-30 诺华股份有限公司 细胞增殖抑制剂及其缀合物
EA038512B1 (ru) 2013-03-15 2021-09-08 Регенерон Фармасьютикалз, Инк. Конъюгаты майтанзиноидов и их терапевтическое применение
RU2737727C2 (ru) 2013-04-16 2020-12-02 Дженентек, Инк. Варианты пертузумаба и их аналитическая характеристика
CN105452294B (zh) 2013-08-09 2019-08-02 东丽株式会社 癌的治疗和/或预防用药物组合物
CA2921412C (en) * 2013-08-26 2024-05-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising macrolide diastereomers, methods of their synthesis and therapeutic uses
WO2015074528A1 (zh) * 2013-11-19 2015-05-28 烟台荣昌生物工程有限公司 抗her2抗体及其缀合物
AU2014353087B2 (en) 2013-11-19 2018-07-19 Purdue Research Foundation Anti-cancer agents and preparation thereof
US10548985B2 (en) 2014-01-10 2020-02-04 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions for treating EGFR expressing tumors
KR102314913B1 (ko) * 2014-01-31 2021-10-19 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항-her2 항체-약물 접합체
EP3102608B1 (en) 2014-02-03 2019-09-18 Bioasis Technologies Inc. P97 fusion proteins
EP3107562B1 (en) 2014-02-19 2019-09-18 Bioasis Technologies Inc. P97-ids fusion proteins
WO2015160868A1 (en) * 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
RU2020120593A (ru) 2014-04-25 2020-09-01 Дженентек, Инк. Способы лечения раннего рака молочной железы трастузумабом-mcc-dm1 и пертузумабом
JP6847664B2 (ja) 2014-05-01 2021-03-24 バイオアシス テクノロジーズ インコーポレイテッド Ｐ９７−ポリヌクレオチド複合体
KR102062025B1 (ko) 2014-06-30 2020-01-03 타베다 세라퓨틱스, 인코포레이티드 표적화된 콘주게이트 및 입자 및 그것의 제형
CA2954446A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
CN112546238A (zh) 2014-09-01 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
WO2016061231A1 (en) * 2014-10-14 2016-04-21 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Inhibition of tumor cell interactions with the microenvironment resulting in a reduction in tumor growth and disease progression
WO2016160615A1 (en) 2015-03-27 2016-10-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Maytansinoid derivatives, conjugates thereof, and methods of use
ES2984592T3 (es) 2015-05-30 2024-10-30 Hoffmann La Roche Procedimientos de tratamiento de cáncer de mama metastásico no tratado previamente positivo para HER2
LT3319995T (lt) * 2015-07-07 2019-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Sudėtinis gydymas anti-her-2 antikūno-vaisto konjugatu ir bcl-2 inhibitoriumi
CN108136042A (zh) * 2015-08-06 2018-06-08 希望之城 治疗性细胞内化缀合物
AU2016343817B2 (en) * 2015-10-28 2021-05-27 Tva (Abc), Llc SSTR-targeted conjugates and particles and formulations thereof
WO2017087280A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
CN106729743B (zh) * 2015-11-23 2021-09-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 抗ErbB2抗体-药物偶联物及其组合物、制备方法和应用
RU2618405C1 (ru) * 2015-12-31 2017-05-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ определения продолжительности адъювантной химиотерапии при местно-распространенном колоректальном раке с метастазами в регионарные лимфоузлы после радикальных оперативных вмешательств
CN115350279A (zh) 2016-01-07 2022-11-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN115252792A (zh) 2016-01-07 2022-11-01 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
MX390630B (es) 2016-01-25 2025-03-21 Regeneron Pharma Derivados de maitansinoide, conjugados de los mismos y metodos de uso.
IL265521B2 (en) 2016-09-23 2024-09-01 Ghosh Arun K Anti-cancer agents and preparation thereof
US20180140703A1 (en) * 2016-11-18 2018-05-24 The Regents Of The University California Tumor radiosensitization with antibody conjugates
EP3552014A4 (en) * 2016-12-08 2020-08-12 Washington University INCOMPATIBLE BLOOD GROUP ANTIGEN FOR CANCER DETECTION AND TREATMENT
JP7244987B2 (ja) 2016-12-14 2023-03-23 シージェン インコーポレイテッド 多剤抗体薬物コンジュゲート
MY189536A (en) 2017-01-17 2022-02-16 Hoffmann La Roche Subcutaneous her2 antibody formulations
WO2018160538A1 (en) * 2017-02-28 2018-09-07 Mersana Therapeutics, Inc. Combination therapies of her2-targeted antibody-drug conjugates
KR20190096384A (ko) 2017-03-02 2019-08-19 제넨테크, 인크. Her2-양성 유방암 어쥬번트 치료
CA3057748A1 (en) * 2017-04-20 2018-10-25 Adc Therapeutics Sa Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
CN111032082B (zh) 2017-04-28 2025-01-07 西雅图基因公司 Her2阳性癌症的治疗
JP2020524262A (ja) * 2017-06-06 2020-08-13 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ エピジェネティック療法による合成致死性の誘導
CA3067268A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Crystalline resiquimod monosulfate anhydrate and its preparation and uses
SG10201801219VA (en) 2018-02-13 2019-09-27 Agency Science Tech & Res Anti-HER2 Antibodies
KR20200034369A (ko) 2018-09-21 2020-03-31 건국대학교 글로컬산학협력단 Her2에 특이적으로 결합하는 항체단편 및 이의 용도
CA3121902A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Der-Yang Tien Stereocomplexes for the delivery of anti-cancer agents
CA3253631A1 (en) 2019-05-31 2025-10-30 Zymeworks Bc Inc. Methods of using a bispecific antigen-binding construct targeting her2 for the treatment of biliary tract cancers
WO2020251556A1 (en) * 2019-06-11 2020-12-17 Io Therapeutics, Inc. Use of an rxr agonist in treating her2+ cancers
US10966950B2 (en) 2019-06-11 2021-04-06 Io Therapeutics, Inc. Use of an RXR agonist in treating HER2+ cancers
MX2022001719A (es) * 2019-08-15 2022-03-11 Silverback Therapeutics Inc Formulaciones de conjugados de benzazepina y usos de las mismas.
US20220387618A1 (en) 2019-11-15 2022-12-08 Seagen Inc. Methods of treating her2 positive breast cancer with tucatinib in combination with an anti-her2 antibody-drug conjugate
IL294461A (en) * 2020-01-13 2022-09-01 Aptevo Res & Development Llc Methods and compositions for preventing adsorption of therapeutic proteins to drug delivery system components
CN115916834A (zh) 2020-06-29 2023-04-04 基因泰克公司 帕妥珠单抗加曲妥珠单抗的固定剂量组合
WO2022020588A1 (en) * 2020-07-22 2022-01-27 Molecular Templates, Inc. Clinical methods for use of her2 binding molecules
WO2023043883A1 (en) * 2021-09-15 2023-03-23 Tgv Pharma Inc. Triple-agent therapy for cancer treatment
KR20240119103A (ko) 2021-12-07 2024-08-06 아이오 테라퓨틱스, 인크. Her2+ 암 치료에서의 rxr 작용제 및 탁산의 용도
KR20240115316A (ko) 2021-12-07 2024-07-25 아이오 테라퓨틱스, 인크. 약물 내성 her2+ 암 치료에서의 rxr 작용제의 용도
US12319747B2 (en) 2023-07-03 2025-06-03 Medicovestor, Inc. Methods of using anti-SP17 immunotherapeutics
WO2025019254A1 (en) 2023-07-14 2025-01-23 Guardant Health, Inc. Classification of breast tumors using dna methylation from liquid biopsy
US12364777B2 (en) 2023-10-20 2025-07-22 Medicovestor, Inc. Homodimeric antibodies for use in treating cancers and methods of use
US12116410B1 (en) 2023-12-26 2024-10-15 Medicovestor, Inc. Methods of manufacturing dimeric antibodies
US12258396B1 (en) 2024-02-02 2025-03-25 Medicovestor, Inc. Methods of using immunotherapeutics that bind folate receptor alpha
US12240900B1 (en) 2024-02-02 2025-03-04 Medicovestor, Inc. Nucleic acids, vectors, and cells that encode antibodies and other proteins that bind folate receptor alpha
US12378314B1 (en) 2024-02-02 2025-08-05 Medicovestor, Inc. Proteins that bind folate receptor alpha including fully-human antibodies

Family Cites Families (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2802005A (en) 1957-08-06 S-eluorourace
US2885396A (en) 1957-03-21 1959-05-05 Heidelberger Charles N-glycosides of 5-fluorouracil
CH605550A5 (uk) 1972-06-08 1978-09-29 Research Corp
US3896111A (en) 1973-02-20 1975-07-22 Research Corp Ansa macrolides
US4151042A (en) 1977-03-31 1979-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing maytansinol and its derivatives
US4137230A (en) 1977-11-14 1979-01-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for the production of maytansinoids
US4265814A (en) 1978-03-24 1981-05-05 Takeda Chemical Industries Matansinol 3-n-hexadecanoate
US4307016A (en) 1978-03-24 1981-12-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Demethyl maytansinoids
JPS5562090A (en) 1978-10-27 1980-05-10 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US5206018A (en) 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
JPS5566585A (en) 1978-11-14 1980-05-20 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164687A (en) 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4256746A (en) 1978-11-14 1981-03-17 Takeda Chemical Industries Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use
JPS55102583A (en) 1979-01-31 1980-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound
JPS55162791A (en) 1979-06-05 1980-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic c-15003pnd and its preparation
JPS55164685A (en) 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164686A (en) 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4309428A (en) 1979-07-30 1982-01-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Maytansinoids
JPS5645483A (en) 1979-09-19 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd C-15003phm and its preparation
JPS5645485A (en) 1979-09-21 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd Production of c-15003pnd
EP0028683A1 (en) 1979-09-21 1981-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic C-15003 PHO and production thereof
WO1982001188A1 (en) 1980-10-08 1982-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same
US4450254A (en) 1980-11-03 1984-05-22 Standard Oil Company Impact improvement of high nitrile resins
US4315929A (en) 1981-01-27 1982-02-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method of controlling the European corn borer with trewiasine
US4313946A (en) 1981-01-27 1982-02-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora
JPS57192389A (en) 1981-05-20 1982-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid
US5169774A (en) 1984-02-08 1992-12-08 Cetus Oncology Corporation Monoclonal anti-human breast cancer antibodies
US4753894A (en) 1984-02-08 1988-06-28 Cetus Corporation Monoclonal anti-human breast cancer antibodies
US5583024A (en) 1985-12-02 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Recombinant expression of Coleoptera luciferase
US4956453A (en) 1985-12-06 1990-09-11 Cetus Corporation Anti-human ovarian cancer immunotoxins and methods of use thereof
CA1289880C (en) 1985-12-06 1991-10-01 Jeffrey L. Winkelhake Anti-human ovarian cancer immunotoxins and methods of use thereof
US7838216B1 (en) 1986-03-05 2010-11-23 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Human gene related to but distinct from EGF receptor gene
US5395924A (en) 1986-03-20 1995-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Blocked lectins; methods and affinity support for making the same using affinity ligands; and method of killing selected cell populations having reduced non-selective cytotoxicity
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4968603A (en) 1986-12-31 1990-11-06 The Regents Of The University Of California Determination of status in neoplastic disease
US4981979A (en) 1987-09-10 1991-01-01 Neorx Corporation Immunoconjugates joined by thioether bonds having reduced toxicity and improved selectivity
US5824311A (en) 1987-11-30 1998-10-20 Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of tumors with monoclonal antibodies against oncogene antigens
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US5720937A (en) 1988-01-12 1998-02-24 Genentech, Inc. In vivo tumor detection assay
US5217713A (en) 1988-12-27 1993-06-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cytotoxic bispecific monoclonal antibody, its production and use
US5705157A (en) 1989-07-27 1998-01-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating cancerous cells with anti-receptor antibodies
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5183884A (en) 1989-12-01 1993-02-02 United States Of America Dna segment encoding a gene for a receptor related to the epidermal growth factor receptor
DE4014540A1 (de) 1990-05-07 1991-11-14 Klaus Dr Tschaikowsky Immunkonjugate zur prophylaxe und therapie von organschaeden bei entzuendlichen prozessen
US6582959B2 (en) 1991-03-29 2003-06-24 Genentech, Inc. Antibodies to vascular endothelial cell growth factor
IL101943A0 (en) 1991-05-24 1992-12-30 Genentech Inc Structure,production and use of heregulin
US6800738B1 (en) 1991-06-14 2004-10-05 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
EP0940468A1 (en) 1991-06-14 1999-09-08 Genentech, Inc. Humanized antibody variable domain
US5714512A (en) 1991-07-08 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Compositions containing taxane derivatives
US5750561A (en) 1991-07-08 1998-05-12 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Compositions containing taxane derivatives
US5698582A (en) 1991-07-08 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Compositions containing taxane derivatives
ES2129454T3 (es) 1991-08-22 1999-06-16 Becton Dickinson Co Procedimientos y composiciones de tratamientos de cancer y pronostico de reacciones a los indicados tratamientos.
US6022541A (en) 1991-10-18 2000-02-08 Beth Israel Deaconess Medical Center Immunological preparation for concurrent specific binding to spatially exposed regions of vascular permeability factor bound in-vivo to a tumor associated blood vessel
DE69334255D1 (de) 1992-02-06 2009-02-12 Novartis Vaccines & Diagnostic Marker für Krebs und biosynthetisches Bindeprotein dafür
ES2149768T3 (es) 1992-03-25 2000-11-16 Immunogen Inc Conjugados de agentes enlazantes de celulas derivados de cc-1065.
US7754211B2 (en) 1992-04-10 2010-07-13 Research Development Foundation Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER-2/neu) related surface antigens
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
FR2698543B1 (fr) 1992-12-02 1994-12-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions à base de taxoides.
JP3161490B2 (ja) 1993-07-30 2001-04-25 松下電器産業株式会社 金型装置
US5679648A (en) 1994-11-30 1997-10-21 The University Hospital Methods for the treatment and prevention of fungal infections by administration of 3'-deoxypurine nucleosides
JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
US5837234A (en) 1995-06-07 1998-11-17 Cytotherapeutics, Inc. Bioartificial organ containing cells encapsulated in a permselective polyether suflfone membrane
US5783186A (en) 1995-12-05 1998-07-21 Amgen Inc. Antibody-induced apoptosis
US5919815A (en) 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
US5968517A (en) 1996-05-23 1999-10-19 Duncan; Kelvin Winston Process for extraction of proanthocyanidins from botanical material
EP0937096B1 (en) 1996-11-06 2004-02-04 Sequenom, Inc. Method of mass spectrometry analysis
US6884879B1 (en) 1997-04-07 2005-04-26 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
US20020032315A1 (en) 1997-08-06 2002-03-14 Manuel Baca Anti-vegf antibodies
WO1998045331A2 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
US6602677B1 (en) 1997-09-19 2003-08-05 Promega Corporation Thermostable luciferases and methods of production
US6391311B1 (en) 1998-03-17 2002-05-21 Genentech, Inc. Polypeptides having homology to vascular endothelial cell growth factor and bone morphogenetic protein 1
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
KR20010043323A (ko) 1998-05-06 2001-05-25 제넨테크, 인크. 이온 교환 크로마토그래피에 의한 단백질 정제 방법
EP1985285A3 (en) 1999-04-01 2009-08-12 Hana Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating lymphoma
WO2000064946A2 (en) 1999-04-28 2000-11-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting vegf
US6656730B1 (en) 1999-06-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
PT1189634E (pt) 1999-06-25 2007-06-06 Genentech Inc Tratamento de cancro da próstata com anticorpos anti-erbb2.
BR0012196A (pt) * 1999-06-25 2002-03-19 Genentech Inc Método de tratamento de um tumor em mamìferos através do uso de conjugados de maitansinóide e anticorpo receptor anti-erbb e artigo industrializado
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
US7041292B1 (en) 1999-06-25 2006-05-09 Genentech, Inc. Treating prostate cancer with anti-ErbB2 antibodies
KR100850389B1 (ko) * 1999-06-25 2008-08-04 제넨테크, 인크. 인간화 항-ＥｒｂＢ2 항체 및 항-ＥｒｂＢ2 항체를 사용한치료 방법
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
JP2003504363A (ja) 1999-07-09 2003-02-04 グラクソ グループ リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのアニリノキナゾリン類
US6531131B1 (en) 1999-08-10 2003-03-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Conjugate vaccine for Neisseria meningitidis
US6635677B2 (en) * 1999-08-13 2003-10-21 Case Western Reserve University Methoxyamine combinations in the treatment of cancer
NZ517150A (en) 1999-08-27 2005-01-28 Genentech Inc Dosages for treatment with anti-ErbB2 antibodies
US7030231B1 (en) 1999-09-30 2006-04-18 Catalyst Biosciences, Inc. Membrane type serine protease 1 (MT-SP1) and uses thereof
US7303749B1 (en) 1999-10-01 2007-12-04 Immunogen Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
CA2388063C (en) 1999-11-24 2010-06-08 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use
US7097840B2 (en) * 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
US6632979B2 (en) 2000-03-16 2003-10-14 Genentech, Inc. Rodent HER2 tumor model
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
KR100815681B1 (ko) 2000-06-30 2008-03-20 글락소 그룹 리미티드 퀴나졸린 디토실레이트 염 화합물
US6333410B1 (en) 2000-08-18 2001-12-25 Immunogen, Inc. Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids
EP1354896B1 (en) 2000-12-28 2010-02-10 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Monoclonal antibody directed against the human bst2 antigen
DE60203260T2 (de) 2001-01-16 2006-02-02 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische kombination, die ein 4-chinazolinamin und paclitaxel, carboplatin oder vinorelbin enthält, zur behandlung von krebs
US20030103985A1 (en) 2001-05-18 2003-06-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cytotoxic CD44 antibody immunoconjugates
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
KR100628425B1 (ko) * 2001-06-20 2006-09-28 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료를 위한 방법 및 이를 위한 조성물
US20040235068A1 (en) 2001-09-05 2004-11-25 Levinson Arthur D. Methods for the identification of polypeptide antigens associated with disorders involving aberrant cell proliferation and compositions useful for the treatment of such disorders
US20080085283A1 (en) 2001-09-05 2008-04-10 Levinson Arthur D Methods for the identification of polypeptide antigens associated with disorders involving aberrant cell proliferation and compositions useful for the treatment of such disorders
WO2005063299A2 (en) 2003-12-24 2005-07-14 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
US20050238650A1 (en) 2002-04-17 2005-10-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
US6716821B2 (en) 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
US6790954B2 (en) 2002-01-29 2004-09-14 Immunogen, Inc. Mutant Actinosynnema pretiosum strain with increased maytansinoid production
US7538195B2 (en) 2002-06-14 2009-05-26 Immunogen Inc. Anti-IGF-I receptor antibody
JP2006502110A (ja) 2002-07-03 2006-01-19 イミュノジェン・インコーポレーテッド 非放出Ｍｕｃ１およびＭｕｃ１６に対する抗体、およびその使用
ES2361739T3 (es) 2002-08-16 2011-06-21 Immunogen, Inc. Reticulantes con elevada reactividad y solubilidad y su uso en la preparación de conjugados para el suministro dirigido de fármacos de molécula pequeña.
US20040126379A1 (en) 2002-08-21 2004-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compositions and methods for treating cancer using cytotoxic CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US20040120949A1 (en) 2002-11-08 2004-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compositions and methods for treating cancer using cytotoxic CD44 antibody immunoconjugates and radiotherapy
EP1572972A4 (en) 2002-11-21 2007-11-21 Genentech Inc THERAPY OF NON-MALIGNER DISEASES OR DISORDER WITH ANTI-ERBB2 ANTIBODIES
US7432088B2 (en) 2003-05-08 2008-10-07 Immunogen Inc. Methods for the production of ansamitocins
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
CN1816356A (zh) 2003-05-14 2006-08-09 免疫原公司 药物缀合物组合物
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
US20040235892A1 (en) 2003-05-22 2004-11-25 Yujia Dai Indazole and benzisoxazole kinase inhibitors
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
TW200526777A (en) * 2003-11-12 2005-08-16 Combinatorx Inc Combinations for the treatment of proliferative diseases
JP3991983B2 (ja) 2003-12-19 2007-10-17 日産自動車株式会社 車両の駆動制御装置
US7004206B2 (en) 2004-01-29 2006-02-28 Viken James P Automatic fluid exchanger
AU2005216251B2 (en) 2004-02-23 2011-03-10 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
CN109045307A (zh) * 2004-06-01 2018-12-21 健泰科生物技术公司 抗体-药物偶联物和方法
BRPI0510883B8 (pt) 2004-06-01 2021-05-25 Genentech Inc composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação
CN101065151B (zh) 2004-09-23 2014-12-10 健泰科生物技术公司 半胱氨酸改造的抗体和偶联物
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
TW200642695A (en) 2005-03-08 2006-12-16 Genentech Inc Methods for identifying tumors responsive to treatment with her dimerization inhibitors (HDIs)
US20060212956A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Genentech, Inc. Animal model of ligand activated HER2 expressing tumors
TW200716141A (en) * 2005-05-05 2007-05-01 Combinatorx Inc Compositions and methods for treatment for neoplasms
JP2006316040A (ja) * 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
PE20070207A1 (es) 2005-07-22 2007-03-09 Genentech Inc Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her
SI1934174T1 (sl) 2005-10-07 2011-08-31 Exelixis Inc Inhibitorji MEK in postopki za njihovo uporabo
EP1959926A1 (en) 2005-10-25 2008-08-27 Abbott Laboratories Formulation comprising a drug of low water solubility and method of use thereof
BRPI0710874A2 (pt) 2006-04-26 2012-02-14 Hoffmann La Roche compostos de tienopirimidina, processos de produção dos referidos compostos, composições farmacêuticas contendo os mesmos, kit, produto, e usos dos compostos
EP2041139B1 (en) * 2006-04-26 2011-11-09 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical compounds
US20090098115A1 (en) 2006-10-20 2009-04-16 Lisa Michele Crocker Cell lines and animal models of HER2 expressing tumors
TWI499420B (zh) * 2006-12-07 2015-09-11 Hoffmann La Roche 肌醇磷脂３-激酶抑制劑化合物及使用方法
CA2699202C (en) * 2007-09-12 2016-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
AU2010224125B2 (en) 2009-03-12 2015-05-14 Genentech, Inc. Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents for the treatment of hematopoietic malignancies

Also Published As

Publication number Publication date
MY166445A (en) 2018-06-27
IL321827A (en) 2025-08-01
KR20210131473A (ko) 2021-11-02
KR20180035923A (ko) 2018-04-06
PL3269366T3 (pl) 2020-07-27
EP2638907A2 (en) 2013-09-18
EP2638907A3 (en) 2014-05-14
TW200942261A (en) 2009-10-16
US20140140993A1 (en) 2014-05-22
CA2990929C (en) 2022-04-12
TW201722475A (zh) 2017-07-01
TWI449536B (zh) 2014-08-21
US20230201210A1 (en) 2023-06-29
PH12014502134A1 (en) 2015-06-29
ES2629405T3 (es) 2017-08-09
HUE035184T2 (en) 2018-05-02
AU2009225877A1 (en) 2009-09-24
CN104873980B (zh) 2019-07-19
WO2009117277A3 (en) 2010-04-29
PH12019501792A1 (en) 2021-03-22
RU2018136076A3 (uk) 2021-10-25
NZ602675A (en) 2014-03-28
CN104888232B (zh) 2019-05-10
SI2644204T1 (sl) 2017-08-31
NZ587706A (en) 2012-12-21
KR20100129318A (ko) 2010-12-08
US20250161315A1 (en) 2025-05-22
EP2254571A2 (en) 2010-12-01
CR20180483A (es) 2018-12-05
RU2671489C2 (ru) 2018-11-01
AR070865A1 (es) 2010-05-12
IL274393B (en) 2022-09-01
CR11678A (es) 2010-12-13
KR20160125535A (ko) 2016-10-31
IL259499A (en) 2018-07-31
IL207894A0 (en) 2010-12-30
DK2644204T3 (en) 2017-07-03
IL274393A (en) 2020-06-30
EP3269366A2 (en) 2018-01-17
SI2254571T1 (sl) 2015-10-30
KR20240170596A (ko) 2024-12-03
TWI574698B (zh) 2017-03-21
JP2012500180A (ja) 2012-01-05
ES2545977T3 (es) 2015-09-17
IL295098A (en) 2022-09-01
JP2020147570A (ja) 2020-09-17
EP2644204B1 (en) 2017-04-19
EP2644194A3 (en) 2014-01-01
US20120107302A1 (en) 2012-05-03
US20190374547A1 (en) 2019-12-12
KR20230054478A (ko) 2023-04-24
PH12014502135A1 (en) 2015-06-29
CN110251670B (zh) 2023-11-14
ZA201006186B (en) 2011-11-30
EP2644194A2 (en) 2013-10-02
SG10201401941RA (en) 2014-07-30
CA2990929A1 (en) 2009-09-24
KR102449659B1 (ko) 2022-09-29
CA3146422C (en) 2024-07-02
HUE025507T2 (en) 2016-02-29
CA2716592A1 (en) 2009-09-24
HUE035182T2 (hu) 2018-05-02
RU2013147514A (ru) 2015-04-27
PL2644194T3 (pl) 2017-09-29
PH12014502133A1 (en) 2015-06-29
PH12014502134B1 (en) 2015-06-29
EP3269366B1 (en) 2020-01-15
ES2629067T3 (es) 2017-08-07
KR20200113026A (ko) 2020-10-05
PH12014502133B1 (en) 2015-06-29
CA3146422A1 (en) 2009-09-24
RU2018136076A (ru) 2020-04-13
IL234066A0 (en) 2014-09-30
TWI675668B (zh) 2019-11-01
CA2716592C (en) 2018-02-27
NZ709293A (en) 2017-01-27
CL2009000559A1 (es) 2010-10-15
KR101751065B1 (ko) 2017-06-26
MX353429B (es) 2018-01-12
RU2510272C2 (ru) 2014-03-27
CN104888231A (zh) 2015-09-09
TW201611846A (en) 2016-04-01
AU2009225877B2 (en) 2014-11-20
WO2009117277A2 (en) 2009-09-24
PH12014502135B1 (en) 2015-06-29
IL295098B2 (en) 2025-12-01
IL234064B (en) 2020-05-31
CN104873980A (zh) 2015-09-02
PL2644204T3 (pl) 2017-09-29
MX2010010168A (es) 2010-10-04
CN102036660A (zh) 2011-04-27
EP2644194B1 (en) 2017-04-19
IL234064A0 (en) 2014-09-30
CN110251670A (zh) 2019-09-20
SG10201401942PA (en) 2014-08-28
IL234065A0 (en) 2014-09-30
IL295098B1 (en) 2025-08-01
KR101772304B1 (ko) 2017-08-28
TWI527593B (zh) 2016-04-01
TW201511771A (zh) 2015-04-01
EP3692988A2 (en) 2020-08-12
EP3692988A3 (en) 2020-10-14
RU2010142390A (ru) 2012-04-27
KR102784999B1 (ko) 2025-03-21
MX2022000579A (es) 2022-02-10
KR20150115951A (ko) 2015-10-14
MA32223B1 (fr) 2011-04-01
HK1147444A1 (en) 2011-08-12
DK2644194T3 (en) 2017-07-03
CN104888232A (zh) 2015-09-09
US20170136026A1 (en) 2017-05-18
EP2254571B1 (en) 2015-07-01
EP2644204A2 (en) 2013-10-02
JP2018052946A (ja) 2018-04-05
JP2016040273A (ja) 2016-03-24
BRPI0906181A2 (pt) 2015-06-30
KR20190077616A (ko) 2019-07-03
US8663643B2 (en) 2014-03-04
DK2254571T3 (en) 2015-09-28
MY166446A (en) 2018-06-27
IL207894A (en) 2015-09-24
CN104888231B (zh) 2019-05-17
MY201555A (en) 2024-02-28
PL2254571T3 (pl) 2015-11-30
JP5656823B2 (ja) 2015-01-21
JP6705788B2 (ja) 2020-06-03
SI2644194T1 (sl) 2017-08-31
SG10202104314YA (en) 2021-06-29
IL234065B (en) 2018-06-28
UA108832C2 (uk) 2015-06-25
MY188477A (en) 2021-12-13
JP6388859B2 (ja) 2018-09-12
EP2644204A3 (en) 2014-02-12
EP3269366A3 (en) 2018-04-04
JP2014132009A (ja) 2014-07-17
JP6016825B2 (ja) 2016-10-26
MY184496A (en) 2021-04-01
ES2773510T3 (es) 2020-07-13
CN102036660B (zh) 2015-05-06
NZ621433A (en) 2015-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127472C2 (uk) Комбінація кон'югата анти-her2-антитіло-лікарський засіб і хіміотерапевтичного засобу і спосіб застосування
AU2017200047B2 (en) Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and chemotherapeutic agents, and methods of use
RU2781195C2 (ru) Комбинации конъюгата анти-her2-антитело-лекарственное средство и химиотерапевтических средств и способы применения
HK40012625B (zh) 抗her2抗体-药物偶联物和化疗剂的组合,及使用方法
HK1249849B (en) Combinations of an anti-her2 antibody-drug conjugate and lapatinib, and methods of use
HK1249849A1 (en) Combinations of an anti-her2 antibody-drug conjugate and lapatinib, and methods of use