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KR100815681B1 - 퀴나졸린 디토실레이트 염 화합물 - Google Patents

퀴나졸린 디토실레이트 염 화합물 Download PDF

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KR100815681B1
KR100815681B1 KR1020027018021A KR20027018021A KR100815681B1 KR 100815681 B1 KR100815681 B1 KR 100815681B1 KR 1020027018021 A KR1020027018021 A KR 1020027018021A KR 20027018021 A KR20027018021 A KR 20027018021A KR 100815681 B1 KR100815681 B1 KR 100815681B1
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마틴하워드 오스터호트
프랭크 로샨가르
마크조셉 사셰티
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글락소 그룹 리미티드
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Abstract

본 발명은 4-퀴나졸린아민의 디토실레이트 염 및 이를 사용하여 이상 erbB계 PTK 활성에 의해 특성결정화된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

퀴나졸린 디토실레이트 염 화합물 {QUINAZOLINE DITOSYLATE SALT COMPOUNDS}
본 발명은 퀴나졸린 화합물, 이의 디토실레이트 염 무수물 및 수화물, 및 이들의 용도 및 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 4-퀴나졸린아민의 디토실레이트 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 erbB계의 다양한 단백질 티로신 키나아제(PTK)의 억제제이고, 그 결과로 상기 키나아제의 비정상적 활성에 의해 매개된 질환의 치료에 유용하다.
PTK는 세포 성장 및 분화의 조절에 수반되는 다양한 단백질에서 특정 티로실 잔기의 인산화를 촉매한다(A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp.I, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401). 예를 들어, 과다 발현 또는 돌연변이에 의한 많은 PTK의 부적당하거나 조정되지 않는 활성, 즉 이상 PTK 활성은 조정되지 않는 세포 성장을 야기시킴을 나타내었다.
이상 단백질 티로신 키나아제(PTK) 활성은 건선, 류마티스 관절염, 기관지염 및 암을 포함한 다양한 질환과 관련이 있다. 이러한 질환의 효과적인 치료법의 개발은 의학 분야에서 계속적이고 진행중인 기획이다. c-erbB-2, EGFr 및 erbB-4를 포함하는 PTK의 erbB계는 치료학적 표적으로서 흥미를 끌어온 PTK의 한 군이다. 최근에는, 과증식 질환 특히, 사람 악성종양에서 erbB계 PTK의 역활이 특히 흥미를 끈다. 예를 들어, 증가된 EGFr 활성은 비소세포 폐암, 방광암 및 두경부암과 관련이 있다. 게다가, 증가된 c-erbB-2 활성은 유방암, 난소암, 위암 및 췌장암과 관련이 있다. 결론적으로, erbB계 PTK의 억제는 이상 erbB계 PTK 활성에 의해 특성결정화된 질환을 치료할 것이다. erbB계 PTK의 생물학적 역활 및 다양한 질병 상태에서 이들의 관련성은 예를 들어, 문헌[미국 특허 5,773,476; 국제 특허 출원 WO 99/35146; M.C. Hung et al, Seminars in Oncology, 26: 4, Suppl. 12(August) 1999, 51-59; Ullrich et al, Cell, 61: 203-212, April 20, 1990; Modjtahedi et al, Int'l.J. of Oncology, 13: 335-342, 1998; and J.R. Woodburn, Pharmacol. Ther., 82:2-3, 241-250, 1999]에 논의되어 있다.
1999년 1월 8일에 출원되고, 1999년 7월 15일에 WO 99/35146호로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/EP99/00048에는 erbB계 PTK를 포함하는 PTK에 대해 논의되어 있다. 상기 공개된 문헌에는 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민; (4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-클로로페닐)-(6-(2-((2-메탄술포닐-에틸아미노)-메틸)-티아졸-4-일) 퀴나졸린-4-일)-아민; 및 (4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-브로모페닐)-(6-(5-((2-메탄술포닐-에틸아미노)-메틸)-푸란-2-일)퀴나졸린-4-일)-아민 및 이들의 염산염을 포함한 비시클릭(bicyclic) 이종방향족 화합물이 기재되어 있다. 이러한 화합물들은 erbB계 PTK에 대한 억제 활성을 나타낸다. 그러나, 약제에 이용되어 습기에 노출되는 경우(예를 들어, 20-75% 상대 습도(RH)), 디-HCl 염이 매우 대량의 물을 흡수한다는 점에 있어서 문제가 된다. 그 결과, 약제로서의 상기 화합물의 적합성은 특별한 조작 및 저장 공정이 시행되지 않는한 손상될 수 있다.
본 발명자들은 erbB계 PTK 억제제로서 적합한 신규한 4-퀴나졸린아민의 디토실레이트 염을 확인하였다. 이러한 디토실레이트 염은 당해분야에 공지된 4-퀴나졸린아민의 디-HCl 염에 비해 뛰어난 흡습성을 지닌다. 게다가, 상기 화합물은 결정체 형태로 제조될 수 있어서, 물리적 안정도를 향상시킬 수 있다. 즉, 본 발명의 디토실레이트 염은 넓은 범위의 습도에 노출될 경우 훨씬 소량의 물을 흡수하며, 물리적으로 안정적인 결정체 형태로 제조될 수 있어서, 이의 약제로서의 적합성이 증대된다.
본 발명의 발견
본 발명의 제 1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ), 및 이의 무수물 또는 수화물 형태를 제공한다:
Figure 112002043737448-pct00001
상기 식에서,
R1은 Cl 또는 Br이고;
X는 CH, N 또는 CF이고;
Het는 티아졸 또는 푸란이다.
본 발명의 제 2 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 및 이의 무수물 또는 수화물 형태를 제공한다:
Figure 112002043737448-pct00002
본 발명의 제 3 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이의 무수물 또는 수화물 형태를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
본 발명의 제 4 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 및 이의 무수물 또는 수화물 형태를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
본 발명의 제 5 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물 형태를 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 하나 이상의 erbB계 PTK의 비정상적 활성을 특징으로 하는 질환에 걸린 포유동물의 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제 6 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 erbB계 단백질을 억제하기에 효과적인 양의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물 형태를 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 포유동물의 이상 단백질 티로신 키나아제 활성에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제 7 양태에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물 형태를 제공한다.
본 발명의 제 8 양태에서, 본 발명은 이상 erbB계 PTK 활성을 특징으로 하는 질환의 치료에 사용하기 위한 약제 제조에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이의 무수물 또는 수화물 형태의 용도를 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1에는 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트 무수물의 분말 X-선 회절 패턴이 도시되어 있다.
도 2에는 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트 일수화물의 분말 X-선 회절 패턴이 도시되어 있다.
도 3(a) 및 (b)에는 (a) N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 일수화물 디토실레이트 및 (b) N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디-HCl 염의 물 흡착 곡선이 도시되어 있 다.
도 4에는 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 일수화물 디토실레이트 및 디-HCl 염의 물 흡착 곡선의 비교가 도시되어 있다.
도 5에는 안정도 시험 전 및 후에 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐}에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 무수물 및 일수화물 결정체 형태의 분말 X-선 회절 패턴이 도시되어 있다. 상부 패널은 순수한 결정체 형태의 패턴이 도시되어 있다. 중간 패널은 물 활성도가 7% RH인 슬러리에 대한 초기 및 1일 후 결과를 나타낸 것이다. 하부 패널은 물활성도가 15% RH인 슬러리에 대한 초기 및 1일 후 결과를 나타낸 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 예를 들어, 연구원 또는 임상학자에 의해 구해진 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 약물 또는 약제의 양을 의미한다. 또한, 용어 "치료학적 유효량"은 이러한 양을 투여받지 않은 상응하는 피검체와 비교하여, 질환, 질병 또는 부작용의 향상된 치료, 치유, 예방 또는 개선을 유도하거나, 질환 또는 질병의 악화 속도를 감소시키는 임의의 양을 의미한다. 이 용어는 또한, 정상적인 생리학적 작용을 증진시키는데 효과적인 양도 이 범위내에 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 의미한다. 본원에 사용된 "알킬"의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소부틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
하기 구체예는 각각의 화학식의 정의에 의해 특별하게 제한되거나 다른식으로 특별하게 제한되지 않는 한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅰ) 및 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 범위내의 화합물에 관한 것으로서 이해되어야 한다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대해 설명하면서 본원에 설명된 바와 같은 상기 화합물의 용도, 조성 및 제조 방법을 포함하는 본 발명의 구체예는 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물에 대해 적용가능한 것으로 이해되어야 한다.
상기 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 R1이 Cl 또는 Br이고; X가 CH, N 또는 CF이고; Het는 푸란 또는 티아졸인 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물 형태를 포함한다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 측쇄 CH3SO2CH2CH2NHCH2는 기 Het의 임의의 적합한 위치에 연결될 수 있다. 유사하게는, 퀴나졸린 코어의 페닐기는 기 Het의 임의의 적합한 위치에 연결될 수 있다.
한 구체예에서, R1은 Cl이고; X는 CH이고; Het는 푸란인, 바람직하게는 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 및 이의 무수물 또는 수화물 형태이다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화학명 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트를 갖는다.
한 구체예에서, 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물의 일수화물 형태이다. 한 구체예에서, 일수화물 형태는 1.5 내지 3.0 중량%, 바람직하게는 1.7 내지 2.5 중량%, 더욱 바람직하게는 1.8 내지 2.2 중량%의 물 함량을 갖는다.
또 다른 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 무수물 형태이다. 한 구체예에서, 무수물 형태는 1.5 중량% 미만, 바람직하게는 1.0 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 0.5 중량% 미만의 물 함량을 갖는다.
추가의 구체예에서, 화합물은 표 Ⅰ의 피크를 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특성결정된 화학식 (Ⅱ)의 화합물이다.
표 Ⅰ
2 세타(°)* d-간격(옹스트롬)
4.8 18
8.7 10
18.0 4.9
18.9 4.7
21.0 4.2
22.3 4.0
* Cu Kα 방사를 기초로 함. Kα2는 피크 위치전에 제거된다.
또 다른 구체예에서, 화합물은 표 Ⅱ의 피크를 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특성결정된 화학식 (Ⅱ)의 화합물이다.
표 Ⅱ
2 세타(°)* d-간격(옹스트롬)
6.6 13
8.3 10
11.5 7.7
18.1 4.9
21.1 4.2
* Cu Kα 방사를 기초로 함. Kα2는 피크 위치전에 제거된다.
대안적인 구체예에서, 바람직하게는 R1은 Cl이고; X는 CH이고; Het는 티아졸인, 화학식 (Ⅲ)의 화합물, 및 이의 무수물 또는 수화물 형태이다:
Figure 112002043737448-pct00003
화학식 Ⅲ의 화합물은 (4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-클로로페닐)-(6-(2-((2-메탄술포닐-에틸아미노)-메틸)-티아졸-4-일)퀴나졸린-4-일)-아민 디토실레이트이다.
추가의 대안적인 구체예에서, 바람직하게는 R1은 Br이고; X는 CH이고; Het는 푸란인, 화학식 (Ⅳ)의 화합물, 및 이의 무수물 또는 수화물 형태이다:
Figure 112002043737448-pct00004
화학식 (Ⅳ)의 화합물은 (4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-브로모페닐)-(6-(5- ((2-메탄술포닐-에틸아미노)-메틸)-푸란-2-일)퀴나졸린-4-일)-아민 디토실레이트이다.
화학식 (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물을 포함하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 이들의 범위내에서 사실상 순수한 무수물 또는 수화물 형태, 및 무수물과 수화물 형태의 혼합물을 포함한다. 또한, 이러한 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태, 및 결정질과 비결정질 형태의 혼합물을 포함한다.
치료에 사용될 경우, 치료학적 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이의 무수물 또는 수화물 형태가 화학 원료로서 투여되는 것이 가능한 한편, 약제 조성물로서 활성 성분을 제공하는 것도 가능하다. 따라서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이의 무수물 또는 수화물 형태와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 추가로 제공한다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이의 무수물 또는 수화물 형태는 상기 설명된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)은 제형의 다른 성분들과 양립가능하고, 이들의 수용자에 유독하지 않다는 점에서 용인되어야 한다. 본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물 형태를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합시키는 것을 포함하는 약제 제형의 제조 방법이 또한 제공된다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이의 무수물 또는 수화물 형태는 임의의 경로로 투여되도록 제형화될 수 있으며, 적합한 경로는 치료하려는 질환 및 치료하려는 피검체에 따를 것이다. 적합한 약제 제형은 경구, 직장, 비내, 국부(구강, 설하 및 경피를 포함), 질 또는 비경구(근내, 피하내, 정맥내 및 환부 조직에 직접 투여 포함) 투여용 제형, 또는 흡입 또는 취입에 의해 투여하기에 적합한 형태의 제형을 포함한다. 적합하게는, 제형은 분리된 투여량 단위로 편리하게 존재할 수 있으며, 제약 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여에 적당한 약제 제형은 분리된 단위 예컨대, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체중의 용액 또는 현탁액; 식용성 포말 또는 휩(whip); 또는 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션으로서 존재할 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여에 있어서, 활성 약제 성분은 경구투여용이고, 비독성이고, 약제학적으로 허용되는 불활성 담체 예컨대, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 혼합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 약제 담체 예컨대, 식용성 탄수화물 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합하므로써 제조된다. 착향제, 방부제, 분산제 또는 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 설명된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 겔라틴 외장을 충전시키므로써 제조된다. 활동제(glidant) 및 윤활제 예컨대, 콜로이드성 실리카, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고형 폴리에틸렌 글리콜이 충전 공정 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 분해제 또는 용해제 예컨대, 아가-아가, 칼슘 카보네이트 또는 나트륨 카보네이트가 또한 캡슐이 섭취될 경우 약제의 유효성을 증진시키기 위해 첨가될 수 있다.
게다가, 요구되거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 분해제 및 착색제가 또한 혼합물로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 겔라틴, 천연 당 예컨대, 글루코스 또는 베타-락토스, 콘 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대, 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 투여량 형태에 사용된 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 분해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산 검 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화시키거나 슬러깅(slugging)시키고, 윤활제 및 분해제를 첨가하고, 정제로 프레싱(pressing)하므로써 제형화된다. 분말 혼합물은 화합물을 상기 설명된 바와 같은 희석제 또는 베이스(base), 및 선택적으로 결합제 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스, 알리기네이트, 겔라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 방염액(solution retardant) 예컨대, 파라핀, 재흡수 촉진제 예컨대, 4차 염 및/또는 흡수제 예컨대, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합하므로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제 예컨대, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 용액 또는 중합제 물질로 적시고, 스크린을 통과시키므로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대안적인 것으로서, 분말 혼합물은 정제 머신 처리될 수 있으며, 과립으로 부서지는 불완전하게 형성된 슬러그(slug)를 형성시킨다. 과립은 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 광유의 첨가에 의해 윤활되어 정제 형성 다이(die)에 달라붙는 것을 방지할 수 있다. 그 후, 윤활된 혼합물은 정제로 압축된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 흐름 불활성 담체와 혼합되고, 과립화 또는 슬러깅화 단계 없이 직접적으로 정제로 압축될 수 있다. 셸락(shellac)의 밀봉 코팅제, 당 또는 중합체 물질의 코팅제, 및 왁스의 연마 코팅제로 구성된 투명 또는 불투명 보호 코팅제가 제공될 수 있다. 염료가 이러한 코팅제에 첨가되어 상이한 단위 용량을 분류할 수 있다.
경구용 유체 예컨대, 용액, 시럽 및 엘릭시르제는 제공된 양이 소정의 양의 화합물을 함유하도록 투여량 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 화합물을 적합하게 향이 가미된 수용액중에 용해시키므로써 제조되는 반면, 엘릭시르제는 비독성 알코올 비히클(vehicle)을 사용하므로써 제조된다. 현탁액은 비독성 비히클중에 화합물을 분산시키므로써 제형화될 수 있다. 용해제 및 에멀션화제 예컨대, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 착향제 예컨대, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 기타 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적합하게는, 경구 투여용 투여량 단위 제형은 마이크로 캡슐에 넣어질 수 있다. 제형은 또한, 예를 들어, 중합체, 왁스 등에 미립자 물질을 코팅시키거나 엠베딩(embedding)시키므로써 방출되는 것이 연장되거나 지연되도록 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이의 무수물 또는 수화물 형태는 리포솜 전달 시스템의 형태로 예컨대, 작은 단층 소포(unilamellar vesicle), 큰 단층 소포 및 다층 소포(multilamellar veicle) 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질 예컨대, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이의 무수물 및 수화물 형태는 또한, 화합물 분자가 결합되는 개별적인 담체로서 모노클로날 항체를 사용하므로써 전달될 수 있다. 화합물은 또한, 표적 가능한 약물 담체로서 용해성 중합체와 결합될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 게다가, 화합물은 약물 방출의 조정을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류 예를 들어, 폴리락트산, 폴렙실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교성 또는 양쪽성 블록 공중합체에 결합될 수 있다.
경피성 투여에 적당한 약제 제형은 분리된 패치로서 존재하여 연장된 기간 동안 수용자의 표피와 밀접하게 접촉된 상태를 유지할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌[Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)]에 일반적으로 설명된 바와 같이 이온영동요법에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국부 투여에 적합한 약제 제형은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어러졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 기타 외부 조직 예를 들어, 입 및 피부의 치료에 있어서, 제형은 바람직하게는, 국부 연고 또는 크림으로써 도포된다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 물-혼화성 연고 베이스(base)와 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스를 이용하여 크림으로 제형화될 수 있다.
눈에 국부 투여하기에 적합한 약제 제형은, 활성 성분이 적합한 담체 특히, 수성 용매중에 용해되거나 현탁된 안약을 포함한다.
입에서의 국부 투여에 적합한 약제 제형은 로젠지(lozenges), 파스틸(pastille) 및 구강 세척제를 포함한다.
직장 투여에 적합한 약제 제형은 좌약 또는 크림으로써 존재할 수 있다.
담체가 고형인 비내 투여에 적합한 약제 제형은 코 가까이에 유지시킨 분말 용기로부터 콧구멍을 통해 코로 들이쉬는 방식, 즉 빠른 흡입에 의해 투여되는 예를 들어, 20 내지 500 마이크론의 입자 크기를 갖는 조제 분말을 포함하는 고형물이다. 비분무액 또는 점비액으로서 투여되기에 적합한 담체가 액체인 제형은 활성 성분의 수성 또는 오일 용액을 포함한다.
흡입에 의해 투여하기에 적합한 약제 제형은 미세 입자 가루 또는 미스트(mist)를 포함하며, 이는 미터링되고(metered), 용량 가압된 에어로졸, 분무기 또는 취분기의 다양한 유형에 의해 유도될 수 있다.
질 투여에 적합한 약제 제형은 패서리(pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 분무 제형으로서 존재할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약제 제형은 산화방지제, 완충액, 세균 발육 저지제 및 수용자의 혈액과 제형이 등장성을 띠게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주입 용액; 및 현탁제 및 농후제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단일-용량 또는 다-용량 용기 예를 들어, 밀봉된 앰풀 및 약병에 존재할 수 있으며, 사용 직전에 단지 멸균액 담체 예를 들어, 주입용 물을 첨가하기만 하면 되는 냉동-건조(동결건조된) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주입 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
특히 상기 언급된 성분 이외에, 제형은 본 제형의 유형을 고려하여 당해분야에 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 착향제를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에는 치료학적 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 무수물 또는 수화물 형태를 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 하나 이상의 erbB계 PTK의 비정상적 활성을 특징으로 하는 질환에 걸린 포유동물의 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이의 무수물 또는 수화물 형태는 상기 설명된 바와 같다.
본원에 언급된 이상 PTK 활성은 특정 포유동물 피검체에서 예상된 정상적인 erbB계 단백질 키나아제 활성에서 일탈된 임의의 erbB계 PTK 활성이다. 이상 erbB계 PTK 활성은 예를 들어, 활성의 비정상적인 증가, 또는 PTK 활성의 타이밍 또는 조정의 이상의 형태를 취할 수 있다. 이러한 비정상적 활성은 예를 들어, 부적합하거나 비조정된 활성화를 유도하는 단백질 키나아제의 과다발현 또는 돌연변이로부터 초래될 수 있다. 게다가, 원하지 않은 PTK 활성은 비정상적인 소스 예컨대, 악성 종양에 존재할 수 있다. 즉, PTK 활성 수준은 비정상적 활성으로 여겨지도록 비정상적일 필요가 없으며, 오히려 활성은 비정상 소스로부터 유래된다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이의 무수물 또는 수화물 형태는 하나 이상의 erbB계 PTK의 억제제이고, 포유동물, 특히 사람에서 이상 PTK 활성을 특징으로 하는 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 한 구체예에서, 치료되는 질환은 비정상적 활성을 나타내는 EGFr, c-erb-B2 및 c-erb-B4로부터 선택된, 하나 이상의 erbB계 PTK에 의해 특성결정된다. 또 다른 구체예에서, 치료되는 질환은 비정상적 활성을 나타내는 EGFr, c-erb-B2 및 c-erb-B4로부터 선택된 2개 이상의 erbB계 PTK를 특징으로 한다. 치료 방법의 한 구체예에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물 형태는, EGFr, c-erb-B2 및 c-erb-B4로부터 선택된 하나 이상의 erbB계 PTK를 억제한다. 치료 방법의 또 다른 구체예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물 형태는 EGFr, c-erb-B2 및 c-erb-B4로부터 선택된 2개 이상의 erbB계 PTK를 억제한다.
따라서, 하나 이상의 erbB계 단백질을 억제하기에 효과적인 양의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 이상 단백질 티로신 키나아제 활성에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 한구체예에서, 치료 방법은 2개 이상의 erbB계 단백질을 억제하기에 효과적인 양의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 무수물 또는 수화물 형태를 투여하는 것을 포함한다.
관련된 질환은 이상 PTK 활성을 특징으로 하는 임의의 질환일 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 이러한 질환은 암 및 건선을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 구체예에서, 질환은 암이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 암은 비소세포 폐암, 방광암, 전립선암, 뇌암, 두경부암, 유방암, 난소암, 위암, 대장암 또는 췌장암이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이의 무수물 또는 수화물 형태의 치료학적 유효량은 포유동물의 연령 및 체중, 치료가 요구되는 정확한 질환 및 이의 중증도, 제형의 특성, 및 투여 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는 많은 인자에 의존적일 것이며, 궁극적으로 수행 의사 또는 수의사의 재량에 따른다. 전형적으로, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이의 무수물 또는 수화물 형태는 1일당 수용자(포유동물)의 체중 kg 당 0.1 내지 100mg의 범위, 더욱 일반적으로는 1일당 체중 kg 당 1 내지 10mg의 범위로 치료에 제공될 것이다. 허용가능한 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 1000mg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100mg/일일 수 있다.
상기 설명된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이의 무수물 또는 수화물 형태는, 치료 및 포유동물의 질환을 치료하기 위한 약제 제조에 유용하며, 이는 하나 이상의 erbB계 PTK의 비정상적 활성을 특징으로 한다. 본 발명의 한 구체예에서, 제조된 약제는 비정상적 활성을 나타내는 EGFr, c-erb-B2 및 c-erb-B4로부터 선택된 하나 이상의 erbB계 PTK를 특징으로 하는 질환을 치료하는데 유용하다. 또 다른 구체예에서, 제조된 약제는 비정상적 활성을 나타내는 EGFr, c-erb-B2 및 c-erb-B4로부터 선택된 2개 이상의 erbB계 PTK를 특징으로 하는 질환을 치료하는데 유용하다. 용도의 한 구체예에서, 약제를 형성하는데 사용되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물 형태는 EGFr, c-erb-B2 및 c-erb-B4로부터 선택된 하나 이상의 erbB계 PTK를 억제한다. 용도의 또 다른 구체예에서, 약제를 형성하는데 사용되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물 형태는 EGFr, c-erb-B2 및 c-erb-B4로부터 선택된 2개 이상의 erbB계 PTK를 억제한다.
치료되는 질환은 상기 설명된 바와 같다.
화학식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물의 유리 염기 또는 HCl 염은 상기 참조된, 1999년 1월 8일에 출원되고, 1999년 7월 15일 WO 99/35146으로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/EP99/00048의 공정에 따라 제조될 수 있다. 이러한 공정의 개요는 하기 개요 A에 나타나 있다. 제공된 특정 참조 페이지는 WO 99/35146에 따른 것이다. 화학식 Ⅱ의 화합물의 유리 염기는 일반 개요의 예로서 사용된다.
개요 A
공정 A - 아민과 4-클로로피리미딘 고리를 함유하는 비시클릭 종류와의 반응(p.55, 21-33행, p.69, 30-34행, p.74, 35-75행, 4행).
Figure 112002043737448-pct00005
(p.60. 15-16행) (p.64-65)
공정 B - 공정 A 생성물과 헤테로아릴 틴(tin) 제제와의 반응(p.55, 33행 - p.56, 9행)
Figure 112006044434010-pct00036
공정 C - 1,3-디옥솔란-2-일 보호기를 제거하여 알데히드를 유리시킴(p.56, 11-18행)
Figure 112002043737448-pct00007
공정 D - 환원 아민화에 의한 알데히드와 아민의 반응(p.56, 20-32행; 실시예 29 - p.100, 18-29행)
Figure 112002043737448-pct00008
화학식 (Ⅱ)의 화합물 즉, N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트는 두가지 별개의 형태, 즉 무수물 형태(개요 B의 화학식 Ⅱ') 및 일수화물 형태(개요 B의 화학식 Ⅱ")로 제조되었다. 이들 형태의 관계는 하기 개요 B에 설명되어 있다. N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트의 무수물 형태는 (a) 디이소프로필-에틸아민의 존재하의 테트라히드로푸란중에서 5-(4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-아닐리노]-6-퀴나졸리닐)-푸란-2-카르브알데히드의 토실레이트 염(개요 B의 화학식 B)을 2-(메틸술폰)에틸아민과 반응시키고, (b) 이 용액을 실온에서 테트라히드로푸란중의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드의 슬러리로 유입시키고, (c) 5N 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 10-11의 범위내로 조절하고, (d) 유기 테트라히드로푸란상을 분리하고, (e) 유기상에 파라-톨루엔술폰산 수화물을 첨가하여 디토실레이트 무수물을 제공하므로써 제조될 수 있다. 본 발명의 일수화물로의 상호전환 및 디토실레이트 염 화합물의 무수물로의 역전환은 개요 B에 설명되어 있다. 5-(4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-아닐리노]-6-퀴나졸리닐)-푸란-2-카르브알데히드의 토실레이트 염은 카르브알데히드의 HCl 염(개요 B의 화학식 A)으로부터 제조된다. N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트, 및 이의 무수물 및 일수화물 형태의 제법은 실례로서 이용된다. 당업자에 의해 인지될 수 있는 바와 같이, 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 무수물 및 수화물 형태는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
개요 B
Figure 112006044434010-pct00037
개요 B의 화합물 A는 상기 개요 A에 언급된 방법 이외에, 퀴나졸린 및 치환된 푸란 중간물질의 팔라듐(O) 매개된 결합을 사용하여 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
개요 B의 화합물 A를 합성하기 위한 개요 C는 5가지의 팔라듐(O) 매개된 결합 방법이 묘사되어 있다. 종래 방법인 합성 (1)은 수즈끼(Suzuki) 반응에서의 시판되는 5-포르밀-2-푸릴붕소산의 사용을 수반한다. 합성법 (2) 내지 (5)는 본 발명의 다양한 구체예를 나타낸다: (2) 5-(디에톡시메틸)-2-푸릴붕소산을 유도하고, 이를 동일계에서 수즈끼 결합에 사용, (3) N,O-디메틸히드록실아민으로의 포르밀 부분의 동일계 보호를 통해 2-푸르알데히드로부터의 5-포르밀-2-푸릴붕소산을 유도하고, 이를 동일계에서 수즈끼 결합에 사용, (4) N,O-디메틸히드록실아민으로의 포르밀 부분의 동일계 보호를 통해 5-브로모-2-푸르알데히드로부터 5-포르밀-2-푸릴붕소산을 유도하고, 이를 동일계에서 수즈끼 결합에 사용, 및 (5) 동일계에서 유도된 4-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐리노}-6-퀴나졸리닐붕소산(N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-요오도-4-퀴나졸린아민으로부터 제조됨)과 5-브로모-2-푸르알데히드의 역 수즈끼 결합.
개요 C
Figure 112006044434010-pct00038
개요 C의 반응물은 화학식 (C), (A) 및 (B)를 참조로 하여 하기에 기재되어 있다:
Figure 112002043737448-pct00011
Figure 112002043737448-pct00012
Figure 112002043737448-pct00013
개요 C의 (1)에서, 시판되는 5-포르밀-2-푸릴붕소산, 즉 R이 -C(O)H이고, Z가 -B(OH)2인 화학식 (A)의 화합물(Frontier Scientific, Inc.; Logan UT)은 촉매적 팔라듐(O)-매개 결합되어(Pure Appl. Chem. 1994, 66, 213; Synth. Commun. 1981, 11, 513), 요망되는 화학식 (C)의 원하는 화합물을 고수율로 형성한다. 특히, 화학식 (C)의 화합물은 에테르 용매 예컨대, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디에톡시에탄으로서 공지된 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 및 1,2-디메톡시에탄 또는 DME로서 공지된 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(이에 제한되지는 않음)중에서 L이 요오드 또는 브롬, 바람직하게는 요오드이고, U가 본원에 설명된 바와 같은 유기성 기인 화학식 (B)의 화합물과 1.0-1.5 몰당량의 5-포르밀-2-푸릴붕소산을 혼합하므로써 제조되었다. 그 후, 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트, 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드, 탄소상 팔라듐, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O), 트란스-디클로로비스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(Ⅱ)를 포함하는 리스트로부터의 팔라듐 촉매를 첨가하였다. 바람직한 촉매는 탄소상 팔라듐이다. 그 후, 이러한 반응물을 25℃ 내지 120℃로 1-24시간 동안 가열시킨 후, 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 그 후, 용액을 무기산(mineral acid) 또는 유기산 예컨대, p-톨루엔술폰산 일수화물로 처리하고, 화학식 (C)의 화합물을 이의 무기산염 또는 p-톨루엔술폰산 염으로서 고수율로 분리하였다.
화학식 (C)의 화합물에 대한 또 다른 접근법은, 탄소상 팔라듐의 "리간드-리스(less)" 이종성 촉매 작용을 이용하여, L이 요오드 또는 붕소이고, U가 유기성 기인 화학식 (B)의 화합물과 팔라듐(O) 매개된 비아릴 결합(동일계에서 유도된 붕소산과의 수즈끼 가교는 본원에 참고 문헌으로 인용된 문헌[J. Org. Chem. 1996, 61, 9556]에 기술됨)에서 Z가 B(OH)2이고, R이 -C(Q)(T)W{여기서, Q 및 T는 O-알킬(여기서, 알킬은 본원에 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 에틸임)이고, W는 수소임}인 화학식 (A)의 화합물의 미처리 용액을 촉진시키는 것을 이용하였다. "리간드-리스" 팔라듐의 이러한 용도는 문헌[Org. Lett. 1999, 1, 965; Org. Process Res. Dev. 1999, 3, 248; and Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3277]에 보고되어 있다. 개요 C의 (2)에 부분적으로 묘사된 이러한 접근법의 바람직한 구체예는 (ⅰ) 푸라닐 리티에이트 즉, Z가 Li이고, R이 -C(Q)(T)W(여기서, Q 및 T는 O-알킬, 바람직하게는 에톡시이고, W는 수소임)인 화학식 (A)의 화합물을 동일계에서 유도하고, (ⅱ) 이후, Z가 B(OH)2이고, R이 -C(Q)(T)W(여기서, Q 및 T는 O-알킬, 바람직하게는 에톡시이고, W는 수소임)인 상응하는 붕소산을 유도하고, (ⅲ) 팔라듐(O)-매개된 비아릴 결합시켜 화학식 (C)의 요망되는 화합물을 구성시켰다. 상기 공정은 에테르성 용매를 사용한다. 이러한 에테르성 용매는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디에톡시에탄 및 DME를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 용매는 DME이다. 이러한 바람직한 용매는 2-푸르알데히드 디에틸아세탈로부터 합성된 5-포르밀-2-푸릴붕소산의 제형에서 공개된 공정(Synth. Commun. 1998, 28, 1013)에 비해 현저히 개선되었음이 관찰되었다. 동일계에서 유도된 5-포르밀-2-푸릴붕소산에 대한 또 다른 적합한 전구체는 2-(2-푸릴)-1,3-디옥솔란을 포함하였다. 이러한 공정의 이점은 보다 높은 온도(테트라히드로푸란에서의 -40℃와 비교하여 DME에서는 -20℃)에서 Z가 수소이고, R이 -C(Q)(T)W(여기서, Q 및 T는 O-알킬, 바람직하게는 에톡시이고, W는 수소임)인 화학식 (A)의 화합물의 알킬 리튬, 바람직하게는 n-부틸 리튬을 이용한 탈양성화작용을 포함한다. Z는 Li이고, R은 -C(Q)(T)W(여기서, Q 및 T는 O-알킬, 바람직하게는 에톡시이고, W는 수소임)인 화학식 (A)의 화합물에 DME중의 트리알킬 보레이트, 바람직하게는 트리이소프로필 보레이트의 후속 처리는 또한 Z가 B(O-이소프로필)3Li이고, R이 -C(Q)(T)W(여기서, Q 및 T는 O-알킬, 바람직하게는 에톡시이고, W는 수소임)인 화학식 (A)의 화합물의 보레이트 에스테르로의 보다 높은 전환을 제공한다. 후속 수즈끼 결합을 위한 제법에서, 동일계에서 유도된 보레이트 에스테르는 우선 아세트산으로 처리한 후, 특정 순서로 주위 온도하에서 물을 첨가하므로써 Z는 B(OH)2이고, R은 -C(Q)(T)W{여기서, Q 및 T는 O-알킬(여기서, 알킬은 본원에 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 에틸임)이고, W는 수소임}인 화학식 (A)의 화합물의 붕소산으로 가수분해하였다. 또한, 테트라히드로푸란과 비교하여 DME의 사용으로 인한 월등한 공정 개선은 붕소산 중간 물질과의 팔라듐(O)-매개된 비아릴 결합으로까지 확장되어 화학식 (C)의 화합물을 제공하였다. 이러한 공정 개선은 더욱 일정한 수율, 단축된 반응 시간 및 향상된 순도 프로필을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (C)의 화합물은 5-포르밀-2-푸릴붕소산, 즉 동일계에서 유도된 Z가 -B(OH)2인 화학식 (A)의 화합물과 L이 요오드 또는 브롬이고, U는 유기성 기인 화학식 (B)의 화합물과의 팔라듐(O) 매개된 비아릴 결합으로부터 형성될 수 있다(개요 C의 (3) 참조). 이러한 공정은 예를 들어, 모르폴린, N,O-디메틸히드록실아민, 1-메틸피페리진 또는 N1,N1,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민으로부터 선택된 이차 아민의 리튬 음이온과 2-푸르알데히드의 반응에서와 같이, 아미날 리티에이트로서 알데히드 작용기의 동일계 보호를 이용한다(Synlett 1992, 615). 이러한 공정에서 바람직한 아민은 N,O-디메틸히드록실아민이다. 아민 리티에이트의 형성은 저온하에서 테트라히드로푸란 또는 DME와 같은 에테르성 용매중에서 아민을 알킬 리튬 제제, 바람직하게는 n-부틸 리튬으로 처리하므로써 달성된다. 그 후, 아민 리튬 음이온 용액을 2-푸르알데히드와 혼합하여 동일계에서 아미날 리티에이트 즉, Z가 수소이고, R은 -C(Q)(T)W{여기서, Q는 NR'R"(여기서, R'는 O-알킬, 바람직하게는 메톡시이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 바람직하게는 메틸이거나, R' 및 R"는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)이고; T는 O-Li이고 W는 H임}인 화학식 (A)의 화합물을 형성한다. 그 후, 이러한 용액을 추가적인 몰 당량의 알킬 리튬, 바람직하게는 N-부틸 리튬으로 저온하에서 처리하여 푸라닐 리테이트 즉, Z가 Li이고, R은 -C(Q)(T)W{여기서, Q는 NR'R"(여기서, R'는 O-알킬, 바람직하게는 메톡시이고, R"는 알킬, 바람직하게는 메틸이거나, R' 및 R"는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 알칼임)이고, T는 O-Li이고, W는 H임}인 화학식 (A)의 화합물을 형성시킨다. 그 후, 이러한 용액을 저온하에서 트리알킬보레이트, 바람직하게는 트리이소필보레이트로 처리하여, Z가 B(O-이소프로필)3Li이고, R은 -C(Q)(T)W{여기서, Q는 NRR'(여기서, R'는 O-알킬, 바람직하게는 메톡시일 수 있고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 바람직하게는 메틸이거나, R' 및 R"는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)이고; T는 O-Li이고, W는 수소임}인 화학식 (A)의 화합물을 형성시키고, 무기산(mineral acid) 또는 유기산 예컨대, 아세트산을 첨가하므로써 용액중에서 5-포르밀-2-푸릴붕소산으로 가수분해시킨다. 이러한 동일계에서 유도된 5-포르밀-2-푸릴붕소산은 용이하게 팔라듐(O)-매개된 비아릴 결합되어 화학식 (C)의 화합물을 생성시킨다.
상기 문단에 설명된 화학식 (C)의 화합물을 수득하기 위한 공정은 또한, 할로겐(Z가 브롬 또는 요오드임) 치환된 2-푸르알데히드 유도체, 바람직하게는 5-브로모-2-포르밀푸란을 사용할 경우 이용될 수 있다. 즉, Z가 브롬이고, R이 -C(O)H인 화학식 (A)의 화합물이다(개요 C의 (4) 참조).
대안적으로, 화학식 (C)의 화합물의 또 다른 합성법은 N-헤테로아릴 붕소산 예컨대, L이 B(OH)2이고, U가 유기성 기인 화학식 (B)의 화합물과 5-할로겐-2-포르밀푸란 유도체 즉, Z가 브롬 또는 요오드이고, R이 -C(O)H인 화학식 (A)의 화합물의 팔라듐(O) 매개된 비아릴 결합으로부터 구성될 수 있다(개요 C의 (5) 참조). 화학식 (B)의 N-헤테로아릴 붕소산 중간물질을 제조하는 방법은 L이 요오드이고, U가 유기성 기인 화학식 (B)의 화합물을 알킬마그네슘 할라이드 시약 바람직하게는, 에틸마그네슘 브로마이드로 처리하는 것을 포함한다. 상기 반응은 저온하에서 에테르성 용매 예컨대, 테트라히드로푸란 또는 DME중에서 수행된다. 그 후, 이러한 혼합물을 트리알킬보레이트 바람직하게는, 트리이소프로필 보레이트로 처리한 후, 반응물을 저온으로 유지시키면서 천천히 알킬리튬 바람직하게는, n-부틸리튬을 첨가하였다. 그 후, 무기산(mineral acid) 또는 유기산 바람직하게는, 아세트산을 첨가하였다. 이는 용액중에 L이 B(OH)2이고, U가 유기성 기인 화학식 (B)의 N-헤테로아릴 붕소산 중간물질을 제공하였다. 그 후, 여기에 5-할로겐-2-푸르알데히드(할로겐은 브롬 또는 요오드임) 바람직하게는, 5-브로모-2-푸르알데히드, 공용매 예컨대, N,N-디메틸아세트아미드, 수성 염기 예컨대, 탄산나트륨, 및 팔라듐 촉매 예컨대, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 디클로로메탄 부가 생성물을 첨가하였다. 그 후, 이 용액을 화학식 (C)의 요망되는 화합물로 전환시키기에 충분한 온도로 가열하였다.
화학식 (C)의 화합물의 구성을 위한 상이한 합성법으로는 헤크-타입(Heck-type) 반응(Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 1220; Heterocycles 1990, 31, 1951; Synthesis 1984, 488; J. Org. Chem. 1985, 50, 5272)을 이용하여 2-푸르알데히드 즉, Z가 수소이고, R이 -C(O)H인 화학식 (A)의 화합물을 L이 요오드 또는 브롬이고, U가 유기성 기인 화학식 B의 중간물질과 위치선택적 방식으로 결합시키는 것이 있다. 5-위치에서 2-푸르알데히드의 위치선택적 팔라듐 촉매된 아릴화는 화학 문헌에는 전례가 없는 것이다. 이러한 공정에서 2-푸르알데히드에 대한 기타 적합한 치환체로는 2-푸르알데히드 디에틸아세탈, 2-(2-푸릴)-1,3-디옥솔란, 2-푸라노산 및 2-푸라노산의 에스테르 예컨대, 메틸 2-푸라노에이트 또는 에틸 2-푸라노에이트를 포함한다. 이러한 공정법을 사용하는 화학식 (C)의 화합물의 합성 공정은 적합한 용매 예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 톨루엔, 디메틸아세트아미드, 물, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드와 유기성 아민 염기 예컨대, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 또는 알칼리 금속 카르복실레이트 염기 예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 아세트산나트륨 및 아세트산칼륨, 바람직하게는 아세트산칼륨 및 2-푸르알데히드를 혼합시키는 것을 수반한다. 그 후, 트리알킬- 또는 트리아릴포스핀 예컨대, 트리-o-톨릴포스핀, 트리페닐포스핀, 트리-3차-부틸포스핀, 트리-2-푸릴포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 바람직하게는 트리시클로헥실포스핀을 첨가하였다. 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트, 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드, 탄소상 팔라듐, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O), 트란스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ), 바람직하게는 팔라듐(Ⅱ)클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 리스트로부터의 팔라듐 촉매를 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 가열하고, L이 요오드 또는 브롬, 바람직하게는 요오드인 화학식 (B)의 화합물 용액을 서서히 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 10-20시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 무기산(mineral acid) 또는 유기산 예컨대, p-톨루엔술폰산을 첨가하여 염으로서 분리된 화학식 (C)의 화합물을 제공하였다.
본 발명의 한 구체예에서, 하기 화학식 (A)의 화합물을 하기 화학식 (B)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (C)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는, 화학식 (C)의 화합물의 제조 방법을 제공하였다:
Figure 112002043737448-pct00014
Figure 112002043737448-pct00015
Figure 112002043737448-pct00016
상기 식에서,
U는 유기성 기이고;
화학식 (A)의 화합물은 동일계에서 생성되고,
L은 요오드 또는 브롬이고,
R은 -C(Q)(T)W(여기서, Q 및 T는 -OCH3 또는 -OCH2CH3로부터 독립적으로 선택되고, W는 수소임)이고,
Z는 B(OH)2이거나;
화합식 (A)의 화합물은 동일계에서 생성되고,
L은 요오드 또는 브롬이고,
R은 -C(O)H이고,
Z는 B(OH)2이거나;
화학식 (B)의 화합물은 동일계에서 생성되고,
L은 B(OH)2이고,
R은 -C(O)H이고,
Z는 브롬이거나;
화학식 (B)의 화합물은 화학식 (A)의 화합물과 위치선택적으로 반응되고(여기서, 화학식 (A) 및 (B)의 화합물은 동일계에서 생성되지 않음),
L은 요오드 또는 브롬이고,
R은 -C(O)H이고,
Z는 수소이다.
상기 언급된 바와 같이, U는 임의의 적합한 유기성 기일 수 있다. 한 구체예에서, U는 R2기에 의해 치환되고, 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4기에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 3H-이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 1H-인다졸릴, 2,3-디히드로-1H-인다졸릴, 1H-벤지미다졸릴, 2,3-디히드로-1H-벤지미다졸릴 또는 1H-벤조트리아졸릴기이다.
R2는 벤질, 할로-, 디할로- 및 트리할로벤질, 벤조일, 피리딜메틸, 피리딜메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 할로-, 디할로- 및 트리할로벤질옥시 및 벤젠술포닐을 포함하는 군으로부터 선택되거나;
R2는 트리할로메틸벤질 또는 트리할로메틸벤질옥시이거나;
R2는 화학식
Figure 112002043737448-pct00017
의 기(여기서, R3은 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, n은 0 내지 3임)이다.
바람직한 구체예에서, U는 R2기에 의해 치환되고, 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4기에 의해 임의로 치환된 1H-인다졸릴, 인돌릴 또는 페닐이다.
더욱 바람직한 구체예에서, U는 R2기에 의해 치환되고, 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4기에 의해 임의로 치환된 1H-인다졸릴기 또는 페닐이다.
R4는 히드록시, 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디[C1-4 알킬]아미노, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬카르보닐, 카르복시, 카르바모일, C1-4 알콕시카르보닐, C1-4 알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-디(C1-4 알킬)카르바모일, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸기로부터 선택된다.
더욱 바람직한 구체예에서, U가 페닐기인 경우, R2기는 결합 NH기에 대해 U로부터의 결합에 비해 파라 위치에 있다.
추가로 더욱 바람직한 구체예에서, U가 1H-인다졸릴기인 경우, R2기는 인다졸릴기의 1-위치에 있다.
바람직한 구체예에서, R2는 벤질, 피리딜메틸, 페녹시, 벤질옥시, 할로-, 디할로- 및 트리할로벤질옥시 및 벤젠술포닐이다.
추가의 바람직한 구체예에서, R2는 트리할로메틸벤질옥시이다.
추가의 바람직한 구체예에서, R2는 화학식
Figure 112006044434010-pct00018
이고, 여기서 Hal은 Br 또는 Cl, 특히 Cl이고, 더욱 상세하게는, Hal 치환기는 도시된 고리에서 별표로 표시한 위치에 존재한다.
더욱 바람직한 구체예에서, R2는 벤질옥시, 플루오로벤질옥시(특히, 3-플루오로벤질옥시), 벤질, 페녹시 및 벤젠술포닐이다.
추가로 더욱 바람직한 구체예에서, R2는 브로모벤질옥시(특히, 3-브로모벤질옥시) 및 트리플루오로메틸벤질옥시이다.
추가로 바람직한 구체예에서, 고리 U는 R4기에 의해 치환되지 않고; 특히 바람직한 구체예에서, U는 R4기에 의해 비치환된 페닐 또는 인다졸릴이다.
추가로 바람직한 구체예에서, 고리 U는 할로 또는 C1-4 알콕시; 특히 클로로, 플루오로 또는 메톡시로부터 선택된 R4기에 의해 치환된다.
더욱 바람직한 구체예에서, 고리 U는 R4가 할로, 특히 3-플루오로인 R4기에 의해 치환된다.
특히 바람직한 구체예에서, U는 R4와 함께 메톡시페닐, 플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐 또는 클로로페닐이다.
더욱 특히 바람직한 구체예에서, U는 R4와 함께 메톡시페닐 또는 플루오로페닐이다.
특히 바람직한 구체예에서, U는 치환기(들) R2 및 R4와 함께 벤질옥시페닐, (플루오로벤질옥시)페닐, (벤젠술포닐)페닐, 벤질인다졸릴 또는 페녹시페닐이다.
더욱 특히 바람직한 구체예에서, U는 치환기(들) R2 및 R4와 함께 벤질옥시페닐, (3-플루오로벤질옥시)페닐, (벤젠술포닐)페닐 또는 벤질인다졸릴이다.
또 다른 더욱 특히 바람직한 구체예에서, U는 치환기(들) R2 및 R4와 함께 (3-브로모벤질옥시)페닐, (3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐 또는 (3-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐이다.
또 다른 더욱 특히 바람직한 구체예에서, U는 치환기(들) R2 및 R4와 함께 3-플루오로벤질옥시-3-클로로페닐, 벤질옥시-3-클로로페닐, 벤질옥시-3-트리플루오로메틸페닐, (벤질옥시)-3-플루오로페닐, (3-플루오로벤질옥시)-3-플루오로페닐 또는 (3-플루오로벤질)인다졸릴이다.
가장 특히 바람직한 구체에에서, U는 치환기(들) R2 및 R4와 함께 벤질옥시페닐 또는 (3-플루오로벤질옥시)페닐이다.
할로는 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이고; 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이고; 더욱 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
C1-4 알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸이고; 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이고; 더욱 바람직하게는 메틸이다.
C2-4 알케닐은 예를 들어, 에테닐, 프로프-1-에닐 또는 프로프-2-에닐이고; 바람직하게는 에테닐이다.
C2-4 알키닐은 예를 들어, 에티닐, 프로프-1-이닐 또는 프로프-2-이닐이고; 바람직하게는 에티닐이다.
C1-4 알콕시는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2차-부톡시 또는 3차-부톡시이고; 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시이고; 더욱 바람직하게는 메톡시이다.
C1-4 알킬아미노는 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노 또는 프로필아미노이고; 바람직하게는 메틸아미노이다.
디[C1-4 알킬]아미노는 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 또는 디프로필아미노이고; 바람직하게는 디메틸아미노이다.
C1-4 알킬티오는 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 또는 이소프로필티오이고, 바람직하게는 메틸티오이다.
C1-4 알킬술피닐은 예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐 또는 이소프로필술피닐이고, 바람직하게는 메틸술피닐이다.
C1-4 알킬술포닐은 예를 들어, 메탄술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐 또는 이소프로필술포닐이고, 바람직하게는 메탄술포닐이다.
C1-4 알킬카르보닐은 예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐 또는 프로필카르보닐이다.
C1-4 알콕시카르보닐은 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 또는 3차-부톡시카르보닐이다.
C1-4 알카노일아미노(여기서, 탄소 원자 수는 CO 작용기를 포함함)는 예를 들어, 포름아미도, 아세트아미도, 프로피온아미도 또는 부티르아미도이다.
N-(C1-4 알킬)카르바모일은 예를 들어, N-메틸카르바모일 또는 N-에틸카르바모일이다.
N,N-디(C1-4 알킬)카르바모일은 예를 들어, N,N-디메틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일 또는 N,N-디에틸카르바모일이다.
하기 실시예는 단지 실례를 위한 것이지 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 실례된 화합물에 대해 제공된 물리적 데이타는 이러한 화합물의 지정된 구조와 일치된다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 공정에 사용된 기호 및 규정, 개요 및 실례는 현대 과학 문헌 예를 들어, 문헌[Journal of the American Chemical Society or the Journal fo Biological chemisty]에 사용된 것들과 일치된다. 표준 1-문자 또는 3-문자 약어는 일반적으로 아미노산 잔기를 나타내는데 사용되며, 이는 다른 언급이 없는 한 L-배열인 것으로 추정된다. 다른 언급이 없는 한, 모든 출발 물질은 통상적인 공급자로부터 수득되며, 추가의 정제없이 사용하였다. 특히, 하기 약어는 실시예 및 명세서에 두루 사용될 수 있다:
g(그람); mg(밀리그람);
L(리터); mL(밀리리터);
㎕(마이크로리터); psi(제곱인치당 파운드);
M(몰(molar)); mM(밀리몰);
N(노르말); Kg(킬로그람);
i.v.(정맥내); Hz(헤르츠);
MHz(메가헤르츠); mol(몰(moles));
mmol(밀리몰); RT(실온);
min(분); h(시간);
mp(용융점); TLC(박막 크로마토그래피);
Tr(유지 시간); RP(역상);
THF(테트라히드로푸란); DMSO(디메틸술폭시드);
EtOAc(에틸 아세테이트); DME(1,2-디메톡시에탄);
DCM(디클로로메탄); DCE(디클로로에탄);
DMF(N,N-디메틸포름아미드); HOAc(아세트산);
TMSE(2-(트리메틸실릴)에틸); TMS(트리메틸실릴);
TIPS(트리이소프로필실릴); TBS(t-부틸디메틸실릴);
HPLC(고압 액체 크로마토그래피);
다르게 언급되어 있지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨)로 나타내었다. 다르 게 언급되어 있지 않는 한, 모든 반응은 실온하에서 불활성 대기하에 수행되었다.
1H NMR 스펙트럼은 버라이언 VXR-300(Varian VXR-300), 버라이언 유니티-300(Varian Unity-300), 버라이언 유니티-400 기기, 또는 제너럴 일렉트릭 QE-300(General Electric QE-300)상에서 기록하였다. 화학적 이동은 백만분의 1(ppm, δ단위)로 나타내었다. 결합 상수는 헤르츠 단위(Hz)이다. 갈라짐 양상은 분명한 다중도를 설명하며, s(싱글렛), d(더블렛), t(트리플렛), q(쿼텟), m(멀티플렛), br(브로드)로서 나타내었다.
저분별능 질량 스펙트럼(MS)은 JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 또는 SCIEX-APIⅲ 스펙트로미터상에서 기록되었으며; 고분별능 MS는 JOEL SX-102A 스펙트로미터를 사용하여 수득되었다. 모든 질량 스펙트럼은 전기분무 이온화(ESI), 화학 이온화(CI), 전자 충격(EI)하에 취해지거나 고속 원자 충돌(FAB)법에 의해 취해진다. 적외선(IR) 스펙트럼은 1-mm NaCl 전지를 사용하여 니콜렛(Nicolet) 510 FT-IR 스펙트로미터상에서 수득된다. 모든 반응은 UV 광, 5% 에탄올 포스포몰리브덴산 또는 p-아니스알데히드 용액으로 시각화된 0.25mm 이.머크(E.Merck) 실리카 겔 플레이트(60F-254)상의 박막 크로마토그래피에 의해 모니터링된다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔(230-400 mesh, Merck)상에서 수행되었다. 광회전은 퍼킨 엘머 모델 241(Perkin Elmer Model 241) 편광계를 사용하여 획득되었다. 용융점은 멜-템프(Mel-Temp) Ⅱ 기기를 사용하여 측정되고 비수정되었다.
실시예 1
5-(4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-아닐리노]-6-퀴나졸리닐)-푸란-2-카르브알데히드의 제법
반응 용기에 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-요오도-4-퀴나졸린아민(100mg; 0.198mmol), 2-포르밀푸란-5-붕소산(프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific), 42mg; 0.297mmol), 10% 활성 탄소상 팔라듐(5mg; 0.05 wt), DME(2.0mL), MeOH(1.0mL) 및 트리에틸아민(83㎕)을 첨가하였다. 50℃하에 14시간 동안 가열한 후, HPLC는 98.5%의 정확한 전환을 나타내었다.
Figure 112002043737448-pct00019
실시예 2
5-(4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-아닐리노]-6-퀴나졸리닐)-푸란-2-카르브알데히드의 제법
(ⅰ) 2-디에틸아세탈-푸란-5-붕소산의 동일계 제법
20L 반응 용기에 6.7 부피의 DME 및 0.67wt(740g, 410mL, 4.35mol)의 2-푸르알데히드 디에틸 아세탈을 넣고, 반응/함량 제어하에 -40℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬, 1.32wt(헥산중의 2.5M, 1.45kg, 5.22mole)을 세라믹 헤드(ceramic head)를 보유하고 있는 켐텍(ChemTech) CP120 미터링 펌프를 사용하여 약 40분에 걸쳐 첨가하였다. 내부 온도가 -31℃로 증가하였다. 반응 혼합물이 매우 어둡게 변하였으나, 균등질이 되었다. 첨가 완료 후, 라인을 약 0.17부피의 헥산을 직접적으로 반응 용기로 플러싱(flushing)시켰다. 내부 온도가 -40℃로 감소하면, 반응 혼합물을 추가로 2.5시간 동안 교반시켰다. 2.5시간 후, 1.1vol(0.89wt, 982g, 5.22mol)의 트리이소프로필보레이트를 20분에 걸쳐 미터링 펌프를 통해 첨가하였다. 처음 반이 첨가될 동안 약간의 발열이 발생하였으며, 최고 약 31℃였다. 추가적으로 0.15vol의 헥산을 사용하여 펌프 라인을 반응 탱크로 플러싱시켰다. 2시간 후(-40℃하에 30분 포함), 반응물의 온도를 60분에 걸쳐 25℃로 상승시켰다. 내부 온도가 25℃에 다다르면, 중간 체크를 위해 1mL 분취량를 회수하였다. [샘플 제법: 반응 혼합물의 2방울을 1mL의 CH3CN 및 100㎕의 1N HCl로 희석시키고, 280nM에서 LC로 처리하였다.] 붕소산/2-푸르푸랄 비는 119:1이었다. 이 시점에서, 0.29vol의 아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 물, 0.36vol을 30분 후에 첨가하였다. 이러한 반응 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(ⅱ) 동일계에서 제조된 2-디에틸아세탈-5-붕소산을 사용한 5-[4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-아닐리노]-6-퀴나졸리닐)-푸란-2-카르브알데히드 4-메틸벤젠술포네이트의 제법
상기 반응 혼합물에 3.4vol(3.7L)의 에탄올을 5분에 걸쳐 진공 첨가에 의해 첨가하였다. 트리에틸아민, 0.69vol(760mL, 5.45mol)을 첨가하고, 1wt(1100g, 2.18mol)의 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-요오도-4-퀴나졸린아민 및 3중량%의 10% Pd/C[활성 탄소상 팔라듐, 10중량%(건조 상태를 기초), 50% 수분, 데구사 타입(Degussa Type) E101NE/W]를 첨가하였다. 반응기 조절 모드에서 반응기를 62℃로 고정시켰다. 내부 온도가 약 2시간에 걸쳐 58℃로 증가되었음이 관찰되었다. 약 14시간 후, 중간 체크를 위해 분취량을 회수하였다. [샘플 제법: 15㎕를 1mL의 MeOH 및 250㎕의 1N HCl로 희석시키고, 220nM에서 속성 LC 처리하였다.] 이 시점에서, 반응기를 25℃로 냉각시켰다. 어두운 반응 혼합물을 인-라인 5.0㎛ 카트리지 필터(Pall part no. R1f050, lot no.FJ0807) 및 인-라인 0.45㎛ 필터(Meisner CLMF 0.4-662, lot no. 4087-R-#F)로 외부 구비되고, 테플론이 안에 처리된 스테인리스 강철이 씌워진 이동 호스를 통해 제 2 반응기로 이동된다. 제 1 반응기를 0.5vol의 DME로 린스시키고, 이동 호스를 통과시켜 고형물을 여과기 카트리지로 세척하였다. p-톨루엔술폰산 일수화물, 1.55wt(1700g, 8.72mol)을 2.27vol의 탈이온수에 용해시키고, 용액을 반응 혼합물에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 25℃하에 1시간 동안 교반시킨 후, 생성물을 중간 필터 종이가 안에 구비된 세라믹 필터에 모았다. 반응기 및 필터 케이크를 0.9vol의 1:1 DME/물 용액으로 린스하였다. 4시간 동안 흡입건조시킨 후, 황색 필터 케이크를 두개의 유리 쟁반으로 이동시키고, 질소가 방출된 하우스 진공(18Hg)하의 건조 오븐(50-55℃)에 위치시켰다. 두개의 유리 쟁반을 오븐으로부터 회수하고, 실온으로 냉각시키고 샘플링하였다. 표제 화합물의 분리된 수량은 1230g(1.12wt., 87%; 1410g Th)이였으며, 황색을 띤 고형물로서 존재한다.
Figure 112002043737448-pct00020
실시예 3
동일계에서 보호된 2-푸르알데히드를 사용한 5-(4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-아닐리노]-6-퀴나졸리닐)-푸란-2-카르브알데히드의 제법
N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(629mg; 6.32mmol)를 THF(19mL; 40Vol)중에 현탁시키고, 플라스크를 -40℃로 냉각시켰다(크료쿨(Cryocool)-조정된 이소프로판올 배스). n-부틸리튬(헥산중의 2.5M 용액; 5.3mL; 13.2mmol)을 적가의 속도로 첨가하면서, 내부 온도를 -12℃로 증가시켰다. 그러나, 혼합물을 -40℃로 신속하게 냉각시켰다. -40℃하에서 30분 후, 2-푸르알데히드(481㎕; 5.74mmol)를 혼합물에 신속하게 첨가하여, 내부 온도를 -28℃로 증가시켰다. 다시, 온도를 -40℃로 신속하게 저하시켰다. -40℃에서 15분 후, n-부틸리튬(헥산중의 2.5M 용액; 2.8mL; 6.89mmol)을 적가의 속도로 첨가하면서, 내부 온도를 -35℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가 동안, 혼합물은 황색이 되었다. 첨가 완료 후, 혼합물을 -40℃하에서 1시간 동안 교반시켰다. 트리이소프로필보레이트(2.0mL; 8.62mmol)를 적가의 속도로 첨가하면서, 내부 온도를 -35℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가 완료 후, 냉각의 전원을 껐다. HPLC는 83.7%의 요망되는 붕소산, 6.2%의 출발 물질을 나타내었다. 내부 온도가 -20℃에 도달하는 경우, 아세트산(462㎕;8.04mmol)을 첨가하여 혼합을 제지시키고, 주위 온도로 가온시켰다. 물질을 정제 또는 분리 없이 직접적으로 수즈끼 결합 반응에 사용하였다.
미정제 붕소산을 함유하는 반응 용기에 N,N-디메틸아세트아미드(13mL), 1.16M Na2CO3 수용액(7.3mL; 7.38mmol), N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-요오도-4-퀴나졸린아민(1.87g; 3.69mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 디클로로메탄 부가물(15mg; 0.0185mmol)을 첨가하였다. 염기를 첨가하자, 내부 온도가 약 28℃로 증가하였다. 반응 혼합물을 오일 배스로 50℃(내부 온도)까지 가열시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 압축된 패드를 통해 여과시키고, 고형물을 THF로 세척하였다. 그 후, 분리된 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성 염산을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 중화시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 표제 화합물의 LC 보유 시간: 4.9분.
실시예 4
동일계에서 보호된 5-브로모-2-푸르알데히드를 사용한 5-(4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-아닐리노]-6-퀴나졸리닐)-푸란-2-카르브알데히드 히드로클로라이드의 제법
N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(3.04g; 30.49mmol)를 THF(40mL)중에 현탁시키고, 플라스크를 -78℃로 냉각시켰다(드라이 아이스-아세톤 배스). n-부틸리튬(헥산중의 2.5M 용액; 24.4mL; 60.98mmol)을 상기 차가운 현탁액에 적가하고, 균질화시켰다. 아세톤/CO2 배스를 물/아이스 배스(0℃)로 대체시키자, 혼합물이 담황색으로 변하였다. 15분 동안 0℃하에서 교반시킨 후, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 5-브로모-2-푸르알데히드(10mL의 THF중에 용해된 5.00g; 27.72mmol)를 적가의 속도로 첨가하였다. 첨가 완료 후 15분에, 반응 혼합물을 물/아이스 배스에서 0℃로 가온시키고, 15분 후, 이를 다시 -78℃로 냉각시키고, 10분 후, 트리이소프로필보레이트(18.8mL; 83.16mmol)를 냉각 혼합물에 한번에 첨가하고, n-부틸리튬(헥산중의 2.5M 용액; 27.7mL; 69.30mmol)을 적가하였다. -78℃하에서 30분 후, 아세트산(6.5mL; 102.6mmol)을 냉각 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 주위 온도로 가온시켰다. 물질을 정제 또는 분리 없이 직접 수즈끼 결합 반응에 사용하였다.
미정제 붕소산을 함유하는 반응 용기에 N,N-디메틸아세트아미드(54mL), 물(11mL), N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-요오도-4-퀴나졸린아민(10.78g; 21.32mmol), 고형 Na2CO3(6.85g; 63.97mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 디클로로메탄 부가 생성물(174mg; 0.21mmol)을 첨가하여 오렌지색 반응 혼합물을 생성시켰다. 반응 혼합물을 80℃로 가열시키자, 색의 변화는 없었다. 28.5시간의 총 반응 시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 THF(54mL)로 희석하고, 100 메쉬 다르코® G-60 액티베이티드 카본(Darco G-60 Activated Carbon)(696mg), 하이플로 수퍼 셀®(Hyflo Super Cel)(348mg)로 처리하고, 주위 온도에서 2시간 이상 동안 교반시켰다. 침전물을 하이플로 수퍼 셀로 부하된 프리팅(fritting)된 깔때기를 통해 흡입 여과시키므로써 제거하고, THF 용매가 더 이상 색깔을 띠지 않을 때 까지 THF(5x22mL)로 세척하였다. 여과물을 진한 수성 HCl(7.1mL; 83.5mmol) 및 물(80mL)로 처리하고, 주위 온도하에서 2시간 동안 교반시켰다. 침전물을 프리팅된 깔때기를 통해 여과시키고, 33% 이소프로판올/물(54mL), 물(54mL) 및 33% 이소프로판올/물(54mL)로 린스시키고, 2시간 동안 대기 건조시켰다. 황갈색 고형물을 진공 건조기로 옮기고, 진공하에 밤새 건조시켰다. 이러한 반응으로 베이지-갈색 분말로서 표제 화합물(83% 수율)을 제공하였다. 표제 화합물의 LC 보유 시간: 4.9분
실시예 5
동일계에서 유도된 4-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐리노}-6-퀴나졸리닐붕소산을 사용한 5-(4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-아닐리노]-6-퀴나졸리닐)-푸란-2-카르브알데히드의 제법
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-요오도-4-퀴나졸린아민(200mg; 0.395mmol)을 THF(2.0mL)중에 용해시켜, 황색을 띤 용액을 제공하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고(물/얼음 배스), 에틸마그네슘 브로마이드(THF중의 1.0M 용액; 475㎕; 0.475mmol)로 처리하여 균질의 밝은 황색 용액을 생성시켰으며, 이를 -78℃로 냉각시켰다. 트리이소프로필보레이트(373㎕;1.582mmol)를 신속하게 첨가한 후, n-부틸리튬(헥산중의 2.5M 용액; 395㎕; 0.989mmol)을 서서히 첨가하였다. HPLC로 반응 완료가 검증되면, 아세트산(84㎕; 1.463mmol)을 첨가하여 반응을 제지시켰다. THF중의 미정제 황색 붕소산 슬러리에 5-브로모-2-푸르알데히드(107mg; 0.593mmol)를 첨가한 후, N,N-디메틸아세트아미드(2.0mL)를 첨가하고, 혼합물을 균질하게 하고, 1.016N 수성 Na2CO3(1.2mL; 1.185mmol) 및 최종적으로 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 디클로로메탄 부가 생성물(16mg; 0.020mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃하에 가열시켰다. 15시간 후, HPLC 검사는 표제 화합물로의 95%의 정확한 전환을 나타내었다. LC 보유 시간: t=4.9분.
실시예 6
5-(4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-아닐리노]-6-퀴나졸리닐)-푸란-2-카르브알데히드 4-메틸벤젠술포네이트의 위치선택적 제법
35mL의 DMF중의 2-푸르알데히드(5.7mL, 69mmol), 아세트산칼륨(1.4g, 14mmol) 및 팔라듐(Ⅱ)클로라이드(61mg, 0.35mmol)의 혼합물을 교반시키면서 혼합물을 통해 N2를 강하게 버블링시키므로써 10분 동안 탈기시켰다. 그 후, 촉매 혼합물을 110℃로 가온시켰다. 55mL의 DMF중의 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-요오도-4-퀴나졸린아민(3.5g, 6.9mmol) 용액을 유사한 방식으로 탈기시킨 후, 10시간에 걸쳐 주사기 펌프로 촉매 혼합물에 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 온도를 추가로 2시간 동안 110℃로 유지시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 125mL의 물에 부었다. 침전물을 거친 거름 종이상에 모으고, 물(약 7mL)로 세척하였다. 고형물을 따뜻한(50℃) DME중에 재용해시켰다. 이러한 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물(2.0g; 10.4mmol)를 첨가하였다. 온도를 35℃로 저하시키고, 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반시켰다. 물(60mL)을 첨가하여 추가의 침전을 유도하였다. 생성물을 거친 거름 종이상에 모은 후, 30-40mL의 DME/물(1:1)로 세척하였다. 여과 케이크를 하우스 진공하에서 밤새 50℃로 건조시켜 2.5g(55%)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112002043737448-pct00021
실시예 7
5-(4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-아닐리노]-6-퀴나졸리닐)-푸란-2-카르브알데히드 4-메틸벤젠술포네이트의 제법
기계적 교반기가 구비된 2리터의 삼구 둥근바닥 플라스크를 74.95g의 5-(4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-아닐리노]-6-퀴나졸리닐)-푸란-2-카르브알데히드(WO 99/35146의 56 페이지의 공정 C에 따라 제조됨: 상기 개요 A, 공정 C 참조)의 HCl 염 및 749.5mL의 THF로 충전시켰다. 이러한 슬러리에 84.45mL의 2M NaOH를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반시켰다. 층을 분리한 후, 유기층을 160mL의 H2O로 세척하였다. 유기층을 3.75g의 다르코 G60으로 슬러리시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 모으고, 33.54g의 톨루엔술폰산 일수화물에 빠르게 교반시키면서 서서히 첨가하였다. 고형물이 주위 온도하에서 서서히 침전되었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 러버 댐(rubber dam)으로 풀링 드라이(pull dry)시킨 후, 50℃하의 진공하에서 밤새 건조시켰다. 5-(4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-아닐리노]-6-퀴나졸리닐)-푸란-2-카르브알데히드 4-메틸벤젠 술포네이트의 수득량은 84.25g(88.8%)이었다.
실시예 8
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트 무수물(화학식 Ⅱ의 화합물의 무수물 형태)
20L 반응기에 13.3vol의 THF를 첨가한 후, 0.62wt(2.93mol)의 NaBH(OAc)3를 첨가하였다. 20℃에서 함유물이 유도지되도록 20L 반응기를 셋팅시켰다. 두번째 20L 반응기를 실시예 7의 공정에서 제조된 1000g(1.55mol)의 5-(4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-아닐리노]-6-퀴나졸리닐)-푸란-2-카르브알데히드 4-메틸 벤젠술포네이트 및 6.7vol의 THF로 충전시켰다. 5-(4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-아닐리노]-6-퀴나졸리닐)-푸란-2-카르브알데히드 4-메틸벤젠술포네이트의 THF 용액에 0.325vol(1.86mol)의 디이소프로필에틸아민을 첨가한 후, 0.32wt의 2-(메틸술폰)에틸아민,(321g, 2.6mol) 및 0.15vol의 IPA를 첨가하였다. 1시간 후, 사전형성된 이민/THF 용액을 첫번째 20L 반응기중의 NaBH(OAc)3의 교반된 현탁액으로 10분에 걸쳐 진공에 의해 이동시켰다. 90분 후, 4vol의 5N NaOH를 펌프를 통해 40분에 걸쳐 첨가하였다. 이 용액을 15분 동안 교반시킨 후, 교반기의 작동을 정지시킨 후, 층을 분리하였다. 수성층을 반응기의 기저부로부터 배출시키고, 유기층을 인-라인 0.45㎛ 필터로 외부 구비된 테플론이 안에 처리된 스테인리스 강철이 씌워진 이동 호스를 통해 빈 20L 반응기로 이동시켰다. 이 용액에 4wt(1180g, 6.2mole)의 p-톨루엔술폰산 일수화물의 2vol의 THF 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 황색을 띤 침전물이 용액으로부터 발생됨이 관찰되었으며, 이를 실온하에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 반응기의 기저부로부터 배출시키고, 종이로 안이 처리된 세라믹 필터를 통해 여과시켰다. 황색 필터 케이크를 1vol의 95:5 THF/물 용액으로 세척하고, 밤새 대기 건조시켰다. 12시간 동안 흡입 건조시킨 후, 황색 필터 케이크를 두개의 유리 쟁반으로 이동시키고, 질소가 방출된 하우스 진공(18Hg)하의 건조 오븐(42℃)에 위치시켰다. 두개의 유리 쟁반을 오븐으로부터 회수하고, 실온으로 냉각시키고 샘플링하였다. N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-메탄-술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트(무수물)의 분리된 수득량은 1264g(1.3wt, 88%; 1443g Th)이었으며, 황색 고형물이었다.
약 50mg의 생성물을 칼 피셔 부피 수분 장치(Karl Fisher Volumetric Moisture Apparatus)(model DL35, Mettler, Hightstown, NJ)로 옮기고, 이를 사용 설명서에 따라 작동시켰다. 무수물 물 함량이 0.31%인 것으로 측정되었다.
실시예 9
무수 디토실레이트 염의 X-선 회절
실시예 8에 따라 제조된 무수 디토실레이트 염 샘플을 신태그(Scintag) XDS2000 회절계의 실리콘 제로 백그라운드 플레이트에 뿌렸다. 샘플의 분말 x-선 회절 패턴은 하기 조건하에서 수득되었다.
기하 구조: θ/θ
아셋(Asset): 0038018
세이페르트(Seifert) 고전압 ID3000 발생기, S/N 90 67 1422
X-선 튜브 타워: 세이페르트 타입 V4, 60kV 최대, 40mA 최대,
X-선 회절 튜브: AEG FK-60-10 구리 음극 튜브, 60kV 최대, 2kW 최대,
보통 포커스(1x10mm)
신태그 펠티에 냉각된 Si(Li) 솔리드 스테이트 디텍터 모델(Scintag Peltier cooled Si(Li) Solid State Detector Model) B3A,
각도계 반지름: 250mm
작동 조건:
X-선 튜브 전압: 45kV
X-선 튜브 전류: 40mA
스캔 조건:
초퍼: 0.02deg
연속 스캔 모드 스캔 속도: 0.1deg 2θ/분
샘플 스피너: 온(1 회전/초)
DS = 1mm; SS(i) = 2mm
SS(d) = 0.5mm; RS = 0.3mm
DS = 발산 슬릿(입사 빔)
SS(i) = 산란 슬릿(입사)
SS(d) = 산란 슬릿(회절)
RS = 수광 슬릿
데이타는 신태그, 인크(Scintag, Inc.)로부터 구입가능한 DMSNT v. 1.37 소프트웨어를 사용하여 획득되고 분석되었다. 획득된 x-선 회절 패턴은 도 1에 도시되어 있다.
실시예 10
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트 일수화물(화학식 Ⅱ의 화합물의 일수화물 형태)의 제법
실시예 8의 공정을 이용하여 제조된 1wt(930g, 1.0mol)의 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트 무수물로 20L 반응기를 충전시켰다. 여기에 10 부피의 사전 혼합된 8:2의 THF:탈이온수 용액을 첨가하고, 반응기를 65℃로 가열시켰다. 50℃하에 용해가 완료됨이 관찰되었다. 투명한 반응 혼합물을 인-라인 5.0㎛ 카트리지 필터가 구비되고, 스테인리스 강철이 씌워진 이동 호스를 통해 또 다른 20L 반응기로 이동시켰다. 빈 20L 반응기 및 필터 라인을 0.2vol의 사전 혼합된 8:2 THF:탈이온수 용액으로 세척하였다. 추가의 1vol의 사전혼합된 8:2 THF:탈이온수 용액을 사용하여 반응 혼합물로의 물질을 세척하였다. 20L 반응기를 ~80℃까지 가열시켰다. 그 후, 반응 온도를 2시간에 걸쳐 55℃로 저하시키고, 10시간에 걸쳐 45℃로 저하시켰다. 10시간 동안, 온도를 25℃로 조절하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 황색 침전물을 20L 반응기의 기저부로부터 종이가 안에 처리된 세라믹 필터로 배출시켰다. 흐름은 신속하고 원활하였으며, 필터 속도는 매우 양호하였다. 황색 필터 케이크를 0.6부피의 사전 혼합된 8:2 THF:탈이온수 용액으로 세척하고, 황색 고형물을 4시간 동안 대기 건조시키고, 유리 쟁반에 위치시켰다. 유리 쟁반을 질소가 방출된 60℃하의 하우스 진공(~18Hg)하의 진공 오븐에 2일 동안 위치시켰다. 오븐으로부터 회수한 후, 물질을 샘플링하였다. 밝은 황색의 결정질 고형물로서의 수득량은 743g(0.8wt, 80%; 930g th)이었다.
약 50mg의 생성물을 칼 피셔 부피 수분 장치(model DL35, Mettler, Hightstown, NJ)로 옮기고, 이를 사용 설명서에 따라 작동시켰다. 무수물 물 함량이 1.99%인 것으로 측정되었으며, 이는 1.92%의 이론값과 일치한다.
실시예 11
일수화물 디토실레이트 염의 X-선 회절
실시예 10에 따라 제조된 일수화물 디토실레이트 염 샘플을 신태그 XD2000 회절계의 실리콘 제로 백그라운드 플레이트에 뿌렸다. 샘플의 분말 x-선 회절 패턴은 하기 조건하에서 수득되었다.
기하 구조: θ/θ
아셋: 0038018
세이페르트 고전압 ID3000 발생기, S/N 90 67 1422
X-선 튜브 타워: 세이페르트 타입 V4, 60kV 최대, 40mA 최대,
X-선 회절 튜브: AEG FK-60-10 구리 음극 튜브, 60kV 최대, 2kW 최대,
보통 포커스(1x10mm)
신태그 펠티에 냉각된 Si(Li) 솔리드 스테이트 디텍터 모델 B3A,
각도계 반지름: 250mm
작동 조건:
X-선 튜브 전압: 45kV
X-선 튜브 전류: 40mA
스캔 조건:
초퍼: 0.02deg
연속 스캔 모드 스캔 속도: 0.25deg 2θ/분
샘플 스피너: 온(1 회전/초)
DS = 1mm; SS(i) = 2mm
SS(d) = 0.5mm; RS = 0.3mm
DS = 발산 슬릿(입사 빔)
SS(i) = 산란 슬릿(입사)
SS(d) = 산란 슬릿(회절)
RS = 수광 슬릿
데이타는 신태그, 인크로부터 구입가능한 DMSNT v. 1.37 소프트웨어를 사용하여 획득되고 분석되었다. 획득된 x-선 회절 패턴은 도 2에 도시되어 있다.
실시예 12
(4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-브로모페닐)-(6-(5-((2-메탄술포닐-에틸아미노)-메틸)-푸란-2-일)퀴나졸린-4-일)-아민 디토실레이트(화학식 Ⅳ의 화합물)의 제법
5-(4-[3-브로모-4-(3-플루오로벤질옥시)-아닐리노]-6-퀴나졸리닐)-푸란-2-카르브알데히드의 HCl 염(WO 99/35146의 56 페이지의 공정 C에 따라 제조됨)을 실시예 7의 공정에 따라 토실레이트 염으로 전환시켰다. 생성된 푸란 2-카르브알데히드 토실레이트 생성물을 사용하여 실시예 8의 공정에 따라 (4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-브로모페닐)-(6-(5-((2-메탄술포닐-에틸아미노)-메틸)-푸란-2-일)퀴나졸린-4-일)-아민 디토실레이트를 제조하였다.
실시예 13
(4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-클로로페닐)-(6-(2-((2-메탄술포닐-에틸아미노)-메틸)-티아졸-4-일)퀴나졸린-4-일)-아민 디토실레이트(화학식 Ⅲ의 화합물)의 제법
(4-(3-플루오로-벤질옥시)-3-클로로페닐)-(6-(2-((2-메탄술포닐-에틸아미노)-메틸)-티아졸-4-일)퀴나졸린-4-일)-아민의 HCl 염을 WO 99/35146의 57-59페이지의 공정 F에 따라 제조하였으며, 실시예 7의 공정에 따라 (4-(3-플루오로-벤질옥시)- 3-클로로페닐)-(6-(2-((2-메탄술포닐-에틸아미노)-메틸)-티아졸-4-일)퀴나졸린-4-일)-아민 디토실레이트 염으로 전환시켰다.
실시예 14
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트-일수화물의 무수물로의 전환
실시예 10의 공정에 따라 제조된 약 50mg의 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트 일수화물을 1-드램 유리병에 담고, 1-mL의 MeOH 또는 2-메톡시에탄올을 첨가하였다. 슬러리를 4일 동안 25℃의 물 배스에서 교반시키고, 고형물을 여과에 의해 분리하고, 40℃하에서 1일 동안 하우스 진공하에 건조시켰다. MeOH 및 2-메톡시에탄올 둘 모두로부터의 건조된 고형물의 x-선 회절 패턴이 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트 무수물의 패턴과 매치되었다.
실시예 15
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트-무수물의 일수화물로의 전환
오버헤드 교반기가 구비된 1L 삼구 둥근바닥 플라스크에 실시예 12의 공정에 따라 제조된 77.0g(0.08mol)의 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트 무수물을 첨가하였다. 황색 고형물에 탈이온수(10vol)를 첨가하고, 슬러리를 실온하에서 교반시켰다. 1시간의 타임포인트에서, 적은 분취량을 회수하고, 부흐너 깔때기상의 종이를 통해 여과시키고, 60℃하에서 12시간 동안 진공오븐에서 건조시켰다. 각각의 샘플을 XRD 분석하였다[t=45분, 무수물; t=2.5시간, 무수물; t=3.5시간, 무수물/일수화물의 혼합물; t=>12시간, 일수화물]. 반응 슬러리를 실온하에서 36시간 동안 방치하였다. 그 후, 밝은 황색 물질을 부흐너 깔때기상의 종이를 통해 여과시키고, 밤새 대기 건조시켰다. 물질을 질소 방출된 55℃하의 진공 건조 오븐에 96시간 동안 위치시켰다. 분리된 수득량은 74g(96% Th)이었다. 샘플을 XRD 처리하고, 이는 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트 무수물 일수화물를 나타내었다.
실시예 16
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트 일수화물 염의 흡습 테스트
실시예 10에 따라 제조된 약 12mg의 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트 일수화물 염을 흡습 장치(VTI에서 제작된 모델 번호 SGA-100)의 샘플 팬으로 무게를 측정하였다. 샘플을 중량 손실이 5분내에 0.015% 미만이될 때 까지 60℃하의 질소 스트림하에서 건조시켰다. 그 후, 상대 습도(RH)가 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85 및 95%로 증가(흡습)되었으며, 각 단계에서 평형은 5분내에서 0.015% 미만의 중량 변화로서 규정된다. 그 후, 상대 습도는 동일한 평형 조건으로 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30 및 20%로 감소(흡습 제거)되었다. 흡습 곡선(y-축: 중량 -% 변화 대 x-축: % RH)은 도 3(a)에 설명되어 있다.
실시예 17
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디-HCl 염의 흡습 테스트
약 15mg의 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디-HCl 염을 흡습 장치(VTI에서 제작된 모델 번호 SGA-100)의 샘플 팬으로 무게를 측정하였다. 샘플을 중량 손실이 5분내에 0.015% 미만이될 때 까지 60℃하의 질소 스트림하에서 건조시켰다. 그 후, 상대 습도(RH)가 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85 및 95%로 증가(흡습)되었으며, 각 단계에서 평형은 5분내에서 0.015% 미만의 중량 변화로서 규정된다. 그 후, 상대 습도는 동일한 평형 조건으로 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30 및 20%로 감소(흡습 제거)되었다. 흡습 곡선(y-축: 중량 -% 변화 대 x-축: % RH)은 도 3(b)에 설명되어 있다.
실시예 18
N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트 무수물과 일수화물 결정체 형태의 상대적인 물리적 안정도
슬러리 평형 방법은 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 디토실레이트 무수물 및 일수화물 결정체 형태의 상대적인 물리적 안정도를 측정하는데 사용된다. 상기 방법은 무수물과 일수화물 형태의 혼합물을 함유하는 공지된 물 활성의 유기/수성 슬러리의 제법을 포함한다. 슬러리는 가장 낮은 자유 에너지 형태와 평행을 이루었으며, 이로부터 상대적인 물리적 안정도가 상대 습도의 함수로서 측정되었다.
메탄올(MeOH)/H2O 혼합물을 용적에 의해 제조하고, 조성물을 분자량 및 실온 밀도(MeOH에 대해 0.787g/mL 및 H2O에 대해 1.00g/mL)를 사용하여 몰 분획물(XW)로 전환시켰다. 물 활성(aW)을 다음과 같이 계산하였다:
aW = 0.0056 + 1.398XW - 0.647X2 W + 0.153X3 W + 0.0845X4 W
(Zhu, H., Yuen, C., Grant, D.J.W., 1996. Influence of water activity in organic solvent + water mixtures on the nature of the crystallizing drug phase. 1. Theophylline. Int.J.Pharm.135,151-160).
1:1 비의 두 결정체 형성물을 유리병에 넣고, MeOH/H2O 혼합물로 재구성시켰다. 초기 혼합 후, 분취량을 회수하고, 분말 X-선 회절(model PADV, Scintag, Cupertino, CA)에 의한 분석을 위해 분배시켜 두 결정체 형태의 피크가 검출되도록 하였다. 샘플을 교반시키고, 25℃하의 물 배스에서 균일화시켰다.
표 Ⅲ의 결과는 계산된 물 활성/RH의 함수로서의 결정체 형태 전환 패턴을 나타낸다. 분말 X-선 회절(pXRD)에 의해 관찰된 바와 같이, 변환 속도는 매우 빨랐으며, 1일 타임포인트 이후부터는 변화가 없었다. pXRD 패턴은 도 5에 제공되어 있다. 상단 패널은 순수한 결정체 형태의 무수물 및 일수화물에 대한 결과이다. 중간 패널은 7% RH에 해당하는 물 활성을 갖는 액체상의 무수물로 전환된 1:1 혼합물을 나타낸다. 마찬가지로, 하단 패널은 일수화물이 15% RH에 해당하는 물 활성에서 안정적인 형태임을 입증한다. 표 Ⅲ의 용약은 일반적으로, 일수화물이 7-15% RH에서 열역학적으로 안정적인 형태이고, 100% RH까지 안정적으로 유지된다는 것을 보여준다.
표 Ⅲ
물 용적(%) 물 몰 분획 RH(%) 평형 형태
0 0.00 0 무수물
2 0.04 7 무수물
5 0.11 15 일수화물
10 0.20 26 일수화물
20 0.36 43 일수화물
40 0.60 66 일수화물
60 0.77 80 일수화물
80 0.90 91 일수화물
90 0.95 95 일수화물
100 1.00 100 일수화물
생물학적 데이타
본 발명의 화합물을 기질 인산화 분석 및 세포 증식 분석에서 erbB계 단백질 티로신 키나아제 억제 활성에 대해 검사하였다.
기질 인산화 분석
기질 인산화 분석은, 용해된 A431 세포막으로부터 단리된 EGFr, 및 구성적으로 활성적인 c-erbB-2와 c-erbB-4의 세포내 도메인의 베큘러바이러스 발현되는 재조합 구성물을 사용한다. 상기 방법으로 ATP로부터 비오티닐화된 합성 펩티드(비오틴-GluGluGluGluTyrPheGluLeuVal)의 티로신 잔기로의 g-포스페이트의 이동을 촉매하는 단리된 효소의 능력을 측정하였다. 기질 인산화는 하기 두 공정중 하나에 따라 검출되었다:
a) c-ErbB-2, c-ErbB4 또는 EGFr을 10mM MnCl2, 10mM ATP, 5mM 펩티드 및 시험 화합물(DMSO중의 5mM 원액으로부터 희석됨, 최종 DMSO 농도는 2%임)과 함께 pH7.4인 40mM HEPES 완충액중에서 실온하에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. EDTA(최종 농도 0.15mM)를 첨가하므로써 반응을 중단시키고, 샘플을 스트렙타비딘 코팅된 96-웰 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 세척하고, 유로퓸-표지된 안티포스포티로신 항체를 사용하여 펩티드상의 포스포티로신 수준을 측정하고, 시간-분해된 형광 기법으로 정량하였다.
b) ErbB2를 pH 7.2인 50mM MOPS중에서 15mM MnCl2, 2mM ATP, 0.25mCi[g-33P] ATP/웰, 5mM 펩티드 기질 및 시험 화합물(DMSO중의 10mM 원액으로부터 희석됨, 최종 DMSO 농도는 2%임)과 실온하에서 50분 동안 인큐베이션시켰다. 2.5mg/ml 스트렙타비딘-코팅된 SPA 비드(Amersham Inc.), 50mM ATP, 10mM EDTA 및 0.1%TX-100을 함유하는 200ml의 PBS를 첨가하므로써 반응을 종결시켰다. 미세적정 플레이트를 밀봉시키고, SPA 비드를 6시간 이상 동안 방치하였다. SPA 시그널을 패커드 탑카운트 96-웰 플레이트 신틸레이션 카운터(Packard Topcount 96-well plate scintillation counter: Packard Instrument Co., Meriden, CT)를 사용하여 SPA 시그널을 측정하였다.
시험한 화합물은 지시된 바와 같이 완충액중의 실시예 8, 12 및 13의 생성물이다. EGFR, erbB2 및 erbB4 티로신 키나아제 억제에 대한 대표적인 결과는 표 Ⅳ 에 기재되어 있다. 또한, 실시예 8, 12 및 13의 염의 자유 염기의 구조가 제공되었다.
표 Ⅳ
Figure 112007070029717-pct00041
IC50 값 기호
< 0.10 μM +++
0.10 - 1.0 μM ++
1.0 - 10.0 μM +
> 10.0 μM -
측정되지 않음 ND
세포 분석: 메틸렌 블루 성장 억제 분석
사람 유방(BT474), 두경부(HN5) 및 위 종양(N87) 세포주 및 사람 포피 섬유모세포(HFF)를 가습된 10% CO2, 90% 공기 인큐베이터에서 37℃하에서 10% 우태아 혈청(FBS)을 함유하는 낮은 글루코스 DMEM(Life Technologies 12320-032)에서 배양하였다. SV40 변형된 사람 유방 상피 세포주 HB4a를 사람 H-ras cDNA(HB4a r4.2) 또는 사람 c-erbB2 cDNA(HB4a c5.2)로 감염시켰다. HB4a 클론을 선택 제제 하이그로마이신 B(50㎍/ml)로 보충된 10% FBS, 인슐린(5㎍/ml), 히드로코르티손(5㎍/ml)를 함유하는 RPMI중에서 배양시켰다. 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 채취하고, 해모사이토미터를 사용하여 계수하고, 96-웰 조직 배양 플레이트(Falcon 3075)의 100ml의 적합한 배지중에 하기 밀도로 플레이팅하였다: BT474 10,000세포/웰, HN5 3,000세포/웰, N87 10,000세포/웰, HB4a c5.2 3,000세포/웰, HB4a r4.2 3,000세포/웰, HFF 2500세포/웰. 다음 날, 화합물을 DMSO중의 10mM 원액으로부터 100mg/ml 겐타마이신을 함유하는 DMEM으로 최종 원하는 농도로 2회 희석하였다. 100ml/웰의 이러한 희석물을 세포 플레이트상의 통상적인 100ml 배지에 첨가하였다. 0.6% DMSO를 함유하는 배지를 대조군 웰에 첨가하였다. DMEM으로 희석된 화합물은 HB4a r4.2 및 HB4a c5.2 세포주를 포함하는 모든 세포주에 첨가하였다. 모든 웰의 DMSO의 최종 농도는 0.3%이었다. 세포를 3일 동안 37℃, 10% CO2하에서 인큐베이션시켰다. 배지를 흡인에 의해 제거하였다. 세포 생물량을 웰당 100㎕ 메틸렌 블루(Sigma M9140, 50:50 에탄올:물중의 0.5%)로 세포를 염색하고, 실온하에 30분 이상 동안 인큐베이션하므로써 계측되었다. 염색제를 제거하고, 플레이트를 물의 완만한 흐름하에서 헹구고, 대기 건조시켰다. 세포로부터 염색제를 방출시키기 위해, 100㎕의 가용화 용액을 첨가하고(PBS중의 1% N-라우로일 사르코신, 나트륨염, Sigma L5125), 플레이트를 약 30분 동안 완만하게 쉐이킹하였다. 620nM에서의 광밀도를 마이크로플레이트 리더(microplate reader)상에서 측정하였다. 세포 성장의 억제율을 비히클 처리된 대조군 웰과 비교하여 계산하였다. 세포 성장의 50%를 억제하는 화합물의 농도(IC50)를 비선형회귀(레벤베르그-마르퀴아르드트: Levenberg-Marquardt) 및 식 y = Vmax *(1-(x/(K+x))) + Y2(여기서, K는 IC50임)를 이용하여 기입하였다.
표 Ⅴ는 종양 세포주 범위에 대한 μM의 IC50 값으로서의 본 발명의 화합물의 억제 활성을 나타내었다. 대표적인 사람 정상 세포주로서 HFF를 사용하여, 세포독성값을 IC50의 마이크로몰 값으로 제공하였다. 정상세포주와 종양세포주 사이의 선택도 측정치를 또한 제공하였다.
표 Ⅴ
실시예 # N87 IC50 μM 세포 BT474 IC50 μM 세포 HN5 IC50 μM 세포
8 +++ +++ +++
12 +++ +++ +++
13 +++ +++ +++
IC50 값 기호
<5 μM +++
5 - 25 μM ++
25-50 μM +
>50 μM -
측정되지 않음 ND

Claims (27)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물:
    Figure 112007070029717-pct00023
    상기 식에서,
    R1은 Cl 또는 Br이고;
    X는 CH, N 또는 CF이고;
    Het는 티아졸 또는 푸란이다.
  2. 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물:
    Figure 112007070029717-pct00024
    .
  3. 제 2 항에 있어서, 화합물이 무수물 형태임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, 화합물이 하기 피크를 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특성결정됨을 특징으로 하는 화합물:
    2 세타(°) d-간격(옹스트롬) 4.8 18 8.7 10 18.0 4.9 18.9 4.7 21.0 4.2 22.3 4.0
    .
  5. 제 2 항에 있어서, 화합물이 일수화물 형태임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서, 화합물이 하기 피크를 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특성결정됨을 특징으로 하는 화합물:
    2 세타(°) d-간격(옹스트롬) 6.6 13 8.3 10 11.5 7.7 18.1 4.9 21.1 4.2
    .
  7. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물 형태임을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112007070029717-pct00025
    .
  8. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물 형태임을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112007070029717-pct00026
    .
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물과 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제중 하나 이상을 포함하는 암 치료를 위한 약제 조성물.
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