CZ2012712A3 - Nový způsob výroby klíčového intermediátu výroby lapatinibu - Google Patents
Nový způsob výroby klíčového intermediátu výroby lapatinibu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2012712A3 CZ2012712A3 CZ2012-712A CZ2012712A CZ2012712A3 CZ 2012712 A3 CZ2012712 A3 CZ 2012712A3 CZ 2012712 A CZ2012712 A CZ 2012712A CZ 2012712 A3 CZ2012712 A3 CZ 2012712A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- boronate
- mmol
- cyclic
- lapatinib
- Prior art date
Links
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 title claims description 17
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 title claims description 16
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 8
- -1 cyclic boronates Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims abstract description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XQPZOUAAXRXPAM-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]anilino]quinazolin-6-yl]furan-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(COC=2C(=CC(NC=3C4=CC(=CC=C4N=CN=3)C=3OC(C=O)=CC=3)=CC=2)Cl)=C1 XQPZOUAAXRXPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- JUWYQISLQJRRNT-UHFFFAOYSA-N (5-formylfuran-2-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)O1 JUWYQISLQJRRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUCJVPLYNDQSIU-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)furan-2-carbaldehyde Chemical compound O1C(C)CC(C)(C)OB1C1=CC=C(C=O)O1 WUCJVPLYNDQSIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSQZZPPWTRWPTM-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)furan-2-carbaldehyde Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(C=O)O1 VSQZZPPWTRWPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMYYUKGKCJKCBI-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)CCN AMYYUKGKCJKCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-propan-2-yloxy-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(C)OB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIUIKLVGTQAWHL-UHFFFAOYSA-N 5-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)furan-2-carbaldehyde Chemical compound O1CC(C)(C)COB1C1=CC=C(C=O)O1 XIUIKLVGTQAWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SEILDMUKBMYIEZ-UHFFFAOYSA-N Furfural diethyl acetal Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=CO1 SEILDMUKBMYIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- YYHSCZWIVHJCFP-UHFFFAOYSA-N [B]C1=CC=C(C=O)O1 Chemical compound [B]C1=CC=C(C=O)O1 YYHSCZWIVHJCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N furan-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CO1 TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000013332 literature search Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- QCGXSAUHJJURGQ-UHFFFAOYSA-N tributyl-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)furan-2-yl]stannane Chemical compound O1C=CC(C2OCCO2)=C1[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC QCGXSAUHJJURGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Předložené řešení se týká způsobu výroby sloučeniny vzorce I, spočívající v kaplingu jodderivátu vzorce III s deriváty kyseliny boronové za katalýzy vhodnými Pd katalyzátory v rozpouštědle, přičemž deriváty kyseliny boronové jsou cyklické boronáty obecného vzorce VII, kde R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n.a R.sup.4.n.je H, nebo C1-C4 (ne)rozvětvený alkyl a kde X je buď vazba, nebo CR.sup.5.n.R.sup.6.n., kde R.sup.5.n.a R.sup.6.n.je H, nebo C1-C4 (ne)rozvětvený alkyl. Dalším předmětem jsou cyklické boronáty a použití sloučeniny vzorce I.
Description
Nový způsob výroby klíčového intermediátu výroby lapatinibu
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby sloučeniny vzorce I,
(i) která je často označována jako lapatinib aldehyd a která slouží jako klíčový intermediát při výrobě lapatinibu vzorce II. Uvedené léčivo patří k lékové skupině zvané inhibitory protein kinas a ve formě ditosylátu je pod názvem TYKERB je schváleno k léčbě metastazovaných nádorů prsu.
Dosavadní stav techniky
Pro výrobu lapatinibu je popsána řada postupů, většina z nich využívá jako intermediát jodderivát vzorce III,
(i) který se dále kaplingem s vhodnými činidly převádí na volný lapatinib aldehyd (I), popřípadě na odpovídající intermediáty mající aldehydickou funkci chráněnou vhodnými chránícími skupinami. Jako vhodná činidla byly použity jednak organocíničitá činidla, jednak boronové kyseliny. V patentech WO 1999/035146, WO 2002/02552 a US 6 727 256 je popsáno použití (1,3-dioxolan-2-yl)-2(tributylstannyl)furanu k Stilleho kaplingu s jodderivátem vzorce III za katalýzy Pd/C. Primárně vzniklý intermediát vzorce IV byl pak v kyselém prostředí převeden na lapatinib aldehyd vzorce I.
Další možností popsanou v patentu WO 2008/024439 je použít Weinrabův amid vzorce V,
(V) který vzniká kaplingem A/-methoxy-/V-methyl-5-(tributyl-stannyl)furan-2-karboxamidu s jodderivátem (III) za katalýzy (PPh3)2PdCl2. Po redukci amidu vzorce V lithium aluminium hydridem vzniká požadovaný lapatinib aldehyd vzorce I.
Vzhledem k použití nežádoucích solí Sn je výhodnější použít Suzukiho kapling využívající méně toxické boronové kyseliny. Popsáno je jak použití nechráněného aldehydu (WO 2005/046678, WO 2006/066267) vedoucí přímo k lapatinib aldehydu vzorce I, tak příslušného dioxolanového derivátu (WO 2009/042613, US2011/306572) vedoucího k chráněnému intermediátu vzorce IV.
Další popsané metody (např. EP 1 792 902) využívají boronové kyseliny připravované in-situ. Syntézy vychází buď z volného furfuralu (či jeho halogenovaných analogů v poloze 5), in situ se ochrání karbonylová funkce, následně je vygenerována příslušná organolitná sloučenina, která je běžným způsobem bez isolace intermediátů převedena na (5-formylfuran-2-yl)-boronovou kyselinu vzorce VI.
Literární rešerší se nám jevilo technologicky nejvýhodnější využití komerčně dostupné boronové kyseliny vzorce VI. Její syntéza uvedená ve Schématu 1 je popsána např. v DE102006050717, US2006/131762 a EP1 403 271.
1.base
2. B(OR2)3
(VI)
Schéma 1
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je zlepšený proces výroby lapatinib aldehydu vzorce I,
který spočívá v kaplingu jodderivátu vzorce III s deriváty kyseliny boronové za katalýzy vhodnými Pd katalyzátory v rozpouštědle,
(Ill) kde deriváty kyseliny boronové jsou cyklické boronáty obecného vzorce VII,
(VII) kde R1, R2, R3 a R4 je H, nebo C1-C4 (ne)rozvětvěný alkyl a kde X je buď vazba, nebo CR5R6, kde R5 a R6 je H, nebo C1-C4 (ne)rozvětvěný alkyl.
Zvláště vhodné je použít v tomto způsobu výroby cyklické boronáty, kde R = R = R = R4 = methyl (Me), X = jednoduchá vazba, odpovídá vzorci Vila nebo R1 = R2 = R3 = R4 = Η, X = CR5R6, kde R5 = R6 = Me odpovídá vzorci Vllb nebo kde R1 = R2 = R3 = Me, R4 = Η, X = CH2., odpovídá vzorci Vile.
Při vývoji syntézy generického lapatinibu API byly prováděny experimenty s cílem najít optimální poměr jednotlivých komponent jak z hlediska reakční rychlosti, tak z hlediska čistoty intermediátu vzorce I, ale i z hlediska ekonomiky výsledného procesu. Překvapivě jsme zjistili, že při použití různých šarží boronové kyseliny od různých výrobců bylo nutné k dosažení optimálních výsledků použít různé množství boronové kyseliny vzorce VI. Také jsme zjistili, že pro dosažení optimální čistoty je třeba zajistit poměr cyklického boronátu ke sloučenině vzorce III v poměrně úzkém molárním rozmezí 1-1,5; výhodněji 1-1,35 , což jsme nebyli schopni dosáhnout bez provedení předběžných testů v malém měřítku.
Nejlepších výtěžků a čistoty při přípravě sloučeniny vzorce I bylo dosaženo při reakci v methanolu .ethanolu nebo jejich směsích. Při použití směsi methanol : ethanol v poměru 1 : 1,2 objemově bylo dosaženo výtěžku 90% a chemické čistoty 99%.
Kapling se provádí za teploty varu použitého rozpouštědla nebo směsi, případně při teplotě blízké teplotě varu, např. v rozmezí 68 °C až 78 °C.
Je známé, že často je pro průběh Suzukiho kaplingu důležité množství příslušné boronové kyseliny. U reakcí citlivých na poměr komponent kaplingu je problémem fakt, že boronové kyseliny nejsou zcela státé a mají tendenci tvořit příslušné dehydratované látky, včetně cyklických boroxinů. I když některé takové deriváty jsou také schopné poskytovat produkty Suzukiho kaplingů, nelze jednoduše zjistit přesný poměr boronové komponenty k halogenované komponentě. Jednou z možností jak zajistit požadovaný přesný poměr boronové komponenty k halogenované komponentě je využít pro Suzukiho kapling místo volné boronové kyseliny stabilní cyklické boronáty obecného vzorce VII.
(VII) kde R1, R2, R3 a R4 je H, nebo C1-C4 (ne)rozvětvěný alkyl a kde X je buď vazba, nebo CR5R6, kde R5 a R6 je H, nebo C1-C4 (ne)rozvětvěný alkyl. Obdobně lze použít i cyklické boronáty mající aldehydickou funkci chráněnou vhodnými chránícími skupinami.
Dalším předmětem podle tohoto vynálezu jsou nové cyklické boronáty vzorce Vila, Vllb a Vile,
kde R1 = R2 = R3 = R4 = Me, X = jednoduchá vazba // \\ zo (Vllb) kde R1 = R2 = R3 = R4 = Η, X = CR5R6, kde R5 = R6 = Me
(Vile) r1 = r2=r3= Me, R4=H,X = CH2 které jsou zvláště vhodné jako stabilní cyklické boronáty pro použití při Suzukiho kaplingu.
Srovnáním výsledků (výtěžky, čistota surového produktu) postupů popsaných v patentech (Příklad 9 - Srovnávací pokus dle WO 2006/066267 Příklad 10 Srovnávací pokus dle EP1792902) bylo zjištěno, že při použití cyklických boronátů, např. látek Vila, Vllb a Vile byla získána surová látka vzorce I ve vyšší čistotě a výtěžku až 90% výtěžku a 99% chemické čistoty, než při použití boronové kyseliny vzorce VI, kdy bylo dosaženo výtěžku pouze 78-79 % a a chemická čistota se pohybovala v rozmezí 88 až 91%. Při tom bylo použito stejné šarže iodderivátu vzorce lil, Pd katalyzátoru i stejné kvality rozpouštědel. Důsledkem vyšší čistoty surového produktu bylo dosaženo vyšších výtěžků koncové vyhovující substance lapatinib aldehydu vzorce I, který pak poskytoval lapatinib, výhodně isolovaný ve formě soli s kyselinou p-toluensulfonovou (PTSA), také v dostatečné čistotě pro další použití ve farmacii. Převod aldehydu vzorce I na lapatinib vzorce II a nebo jeho soli se provede dříve známými metodami jako je například uvedeno v EP1 294 715.
Reakce byly rutinně sledovány pomocí HPLC na přístroji HP 1050 vybaveném kolonou Phenomenex Luna 5μ C18(2), 250 x 4,6 mm vybaveném UV detektorem 227 nm. Fáze A: 1,2 g NaH2PO4/1 I vody (pH = 3,0; Fáze B: methanol.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příprava výchozích látek (VII)
Přiklad 1
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)furan-2-karbaldehyd (Vila)
K roztoku diethylacetalu furan-2-karbaldehydu (17,0 g, 0,1 mol) v dimethoxyethanu (100 mL) byl při teplotě - 50 °C během 1 hodiny přidán lineárním dávkovačem 2,5 M roztok butyllithia v hexanech (50 ml, 0,125 mol) a směs byla míchána při této teplotě 4 hodiny pod dusíkem. Poté byl během 30 minut lineárním dávkovačem přidán 2isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan (24,0 g, 0,129 mol) a směs byla míchána 2 hodiny při -40 °C a poté byla míchána bez chlazení 4 hodiny pod dusíkem (vnitřní teplota stoupla na 20 °C). K tmavé reakční směsi byla za chlazení přikapána 2.5 M HCI (100 ml) a směs byla míchána 30 minut za laboratorní teploty. Po přidání ethyl acetátu (200 ml) byla organická vrstva oddělena a vodná vrstva byla vytřepána ethylacetátem (2 x 25 ml). Spojené organické podíly byly promyty vodou (4 x 25 ml) a sušeny MgSO4. Bylo získáno 18,3 g surového produktu obsahujícího dle HPLC 96,8 % požadované látky ve formě nažloutlé kapaliny. Produkt obsahoval 2-3 % příslušné boronové kyseliny. Pokud by byla na závadu, lze ji lehce odstranit přidáním malého množství pinakolu do roztoku surové látky Vila ve vhodném rozpouštědle.
1H NMR (250 MHz, DMSOd6): 1.30 (s, 12 H), 7.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 9.71 ppm (s, 1 H).
Příklad 2
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)furan-2-karbaldehyd Vila
5-Formylfuran-2-yl boronová kyselina (139 mg, 1,47 mmol) byla suspendována v suchém THF (4,4 ml), následně byl přidán bezvodý pinakol (174 mg, 1,47 mmol ,1 ekv.) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Výsledný roztok byl přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku čímž se získalo 228 mg (70 %) titulní sloučeniny Vila ve formě nažloutlého oleje.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): 1.30 (s, 12 H), 7.23 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 7.51 (d, J =
3.60 Hz, 1 H), 9.71 ppm (s, 1 H).
Příklad 3
5-(5,5-Dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)furan-2-karbaldehyd Vllb
5-Formylfuran-2-yl boronová kyselina (1076 mg, 7,69 mmol) byla suspendována v suchém THF (23 ml), následně byl přidán bezvodý neopentylglykol (801 mg, 7,69 mmol ,1 ekv.) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Výsledný roztok byl přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku čímž se získalo 1152 mg (72 %) požadované sloučeniny Vllb ve formě nažloutlé krystalické látky.
1H NMR (250 MHz, DMSO-c/6): 0.96 (s, 6 H), 3.75 (s, 4 H), 7.12 (d, J = 3.57 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 3.57 Hz, 1 H), 9.68 ppm (s, 1 H).
Příklad 4
5-(4,4,6-Trimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)furan-2-karbaldehyd Vile
Postupem popsaným v Příkladu 1 byl z diethylacetalu furan-2-karbaldehydu a připraven v 87 % výtěžku 5-(4,4,6-Trimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)furan-2karbaldehyd Vile.
1H NMR (250 MHz, DMSO-of6): 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.33 (s, 3H) 1.58 (dd, J =11.7, J = 13.9 Hz, 1 H), 2.00 (dd, J = 2.9, J = 14.0 Hz, 1 H), 4.30-4.43 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 3.56 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 3.56 Hz, 1 H), 9.67 ppm (s, 1 H).
Příklad 5
5-(4,4,6-Trimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)furan-2-karbaldehyd Vile
5-Formylfuran-2-yl boronová kyselina (1040 mg, 7,43 mmol) byla suspendována v THF (15 ml), následně byl přikapán hexylenglykol (0,86 ml, 791 mg, 6,69 mmol , 0.9 ekv.) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Výsledný roztok byl přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku. K odparku byl přidán Et2O (15 ml), roztok byl přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku čímž se získalo 1450 mg (88 %) titulní sloučeniny ve formě nažloutlého oleje.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.33 (s, 3H) 1.58 (dd, J =11.7, J = 13.9 Hz, 1 H), 2.00 (dd, J = 2.9, J = 14.0 Hz, 1 H), 4.30-4.43 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 3.56 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 3.56 Hz, 1 H), 9.67 ppm (s, 1 H).
Použití cyklických boronanů VII
Příklad 6
5-(4-(3-Chlor-4-(3-fluorobenzyloxy)fenylamino)chinazolin-6-yl)furan-2-karbaldehyd I
K esteru Vila (1,8 g, 8,35 mmol, 1.3 ekv.) byl přidán III (3,3 g, 6,42 mmol, ), 10 % Pd/C (78 mg, 0,07 mmol, 1,2 mol. %), methanol (45 ml), A/,A/-diisopropylethylamin (2,2 ml, 12,85 mmol, 2 ekv.) a vzniklá suspenze byla refluxována po dobu 8 hodin. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla žlutá suspenze přefiltrována a promyta methanolem (3 X 20 ml). Produkt byl následně rozpuštěn vTHF (45 ml) a zfiltrován přes vrstvu křemeliny čímž se po odpaření rozpouštědla získalo 2,6 g (87 %) titulní sloučeniny (I) jako žluté práškovité látky. Čistota dle HPLC: 95 % 1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 5.27 (s, 2 H), 7.16-7.20 (m, 1 H), 7.28-7.35 (m, 3H) 7.43 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.45-7.48 (m, 1 H), 7.71-7.74 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 3.56 Hz, 1 H), 7.85 (J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.7 Hz), 8.59 (s, 1H), 8.99 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H), 10.14 (s, 1H).
Příklad 7
5-(4-(3-Chlor-4-(3-fluorobenzyloxy)fenylamino)chinazolin-6-yl)furan-2-karbaldehyd (I)
K esteru Vllb (92 mg, 0,44 mmol, 1,30 ekv.) byl přidán III (172 mg, 0,34 mmol), 10 % Pd/C (4,3 mg, 0.004 mmol, 1,2 mol. %), methanol (2,4 ml), A/,A/-diisopropylethylamin (0,12 ml, 0,68 mmol, 2 ekv.) a vzniklá suspenze byla refluxována po dobu 8 hodin. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla žlutá suspenze přefiltrována a promyta methanolem (3 X 16 ml). Produkt byl rozpuštěn v THF (2,4 ml) a zfiltrován přes vrstvu křemeliny čímž se po odpaření rozpouštědla získalo 143 mg (89 %) požadované sloučeniny (I) jako žluté práškovité látky. Čistota dle HPLC: 96 %.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5.27 (s, 2 H), 7.16-7.20 (m, 1 H), 7.28-7.35 (m, 3H) 7.43 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.45-7.48 (m, 1 H), 7.71-7.74 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 3.56 Hz, 1 H), 7.85 (J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.7 Hz), 8.59 (s, 1H), 8.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H), 10.14 (s, 1H).
Příklad 8
5-(4-(3-Chlor-4-(3-fluorobenzyloxy)fenylamino)chinazolin-6-yl)furan-2-karbaldehyd (I)
K esteru Vile (4,7 g, 21,3 mmol, 1,35 ekv.) byl přidán III (8,0 g, 15,8 mmol, 1 ekv.), 10 % Pd/C (0,2 g, 0,19 mmol, 1,2 mol. %), křemelina (740 mg), roztok N,Ndiisopropylethylaminu (5,5 ml, 31,6 mmol, 2 ekv.) v směsi methanol/ethanol 1 : 1.2 (140 ml) a vzniklá suspenze byla refluxována (teplota lázně 90 °C) po dobu 2,5 hodin. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla žlutá suspenze přefiltrována přes křemelinu a promyta methanolem (4 X 90 ml). Produkt byl rozpuštěn přímo na filtru přídavkem horkého THF (2 X 70 ml) a zfiltrován, čímž se po odpaření rozpouštědla získalo 6,75 g (90 %) titulní sloučeniny (I) jako žluté práškovité látky. Čistota dle HPLC 99 %.
1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 5.27 (s, 2 H), 7.16-7.20 (m, 1 H), 7.28-7.35 (m, 3H) 7.43 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.45-7.48 (m, 1 H), 7.71-7.74 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 3.56 Hz, 1 H), 7.85 (J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.7 Hz), 8.59 (s, 1H), 8.99 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H), 10.14 (s, 1H).
Příklad 9 - Srovnávací pokus dle WO 2006/066267
5-(4-(3-Chlor-4-(3-fluorobenzyloxy)fenylamino)chinazolin-6-yl)furan-2-karbaldehyd (I)
K směsi boronové kyseliny VI (120 mg, 0,86 mmol, 1,35 ekv.), Ill (322 mg, 0,64 mmol, 1 ekv.), 10 % Pd/C (8,8 mg, 0.008 mmol, 1,3 mol. %) byl přidán N,N diisopropylethylamin (0,13 ml, 0,73 mmol, 1,15 ekv.) a ethanol (4,8 ml) a vzniklá suspenze byla refluxována po dobu 3 hodin. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla žlutá suspenze přefiltrována přes křemelinu a promyta methanolem (4X3 ml). Produkt byl rozpuštěn přímo na filtru přídavkem horkého THF (2X3 ml) a zfiltrován, čímž se po odpaření rozpouštědla získalo 238 mg (79%) žluté práškovité látky obsahující dle HPLC 88 % titulní sloučeniny I a 11 % nezreagované výchozí látky III.
Příklad 10 - Srovnávací pokus dle EP1792902
5-(4-(3-Chlor-4-(3-fluorobenzyloxy)fenylamino)chinazolin-6-yl)furan-2-karbaldehyd (I)
Ke směsi boronové kyseliny VI (104 mg, 0,74 mmol, 1,5 ekv.), Ill (250 mg, 0,49 mmol) a 10 % Pd/C (13 mg, 0,012 mmol, 2,5 mol. %), DME (4 ml) a methanolu (2 ml) byl přidán triethylamin (0,2 ml) a vzniklá suspenze byla míchána při teplotě 50 °C po dobu 14 hodin. Po zpracování se získalo 184 mg (78%) žluté práškové látky obsahující dle HPLC 91 % titulní sloučeniny I a 8 % nezreagované výchozí látky III.
Příklad 11 - Syntéza lapatinibu
K suspenzi aldehydu I (1 g, 2,11 mmol) a hydrochloridu 2(methylsulfonyl)ethanaminu (0,54 g, 3,37 mmol, 1,6 ekv.) v THF (10 ml) byla za laboratorní teploty přikapána kyselina octová (0,5 ml, 8,44 mmol, 4 ekv.) a Nethyldiisopropylamin (1.47 ml, 8,44 mmol, 4 ekv.). Reakční směs byla míchána při 40 °C 1 h, ochlazena na 20 °C, byl přidán roztok NaBH(OAc)3 (0,9 g, 4,25 mmol, 2 ekv.) v THF (4,2 ml) a výsledná směs byla míchána při 20 °C 3 h. Následně byl přikapán 1,25 M roztok NaOH (16 ml), směs míchána při 20 °C 30 min, produkt extrahován do ethylacetátu (3x8 ml), organická vrstva sušena nad MgSO4, zfiltrována a odpařena za sníženého tlaku. K odparku byl přidán THF (5 ml), výsledná suspenze byla zahřáta na 65 °C, přikapán roztok PTSA (1622 mg, 8,44 mmol, 4 ekv.) ve vodě (0,6 ml), směs míchána při 65 °C 1 ha další 3 h při 20 °C. Suspenze byla odsáta, produkt promyt ethanolem (20 ml) a sušen v sušárně (40 °C) po dobu 3 h čímž se získalo 1,54 g (79 %) titulní sloučeniny II s čistotou dle HPLC 97,1 %.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKYkterý spočívá v kaplingu jodderivátu vzorce III s deriváty kyseliny boronové za katalýzy vhodnými Pd katalyzátory v rozpouštědle,vyznačující se tím, že deriváty kyseliny boronové jsou cyklické boronáty obecného vzorce VII,(VII) kde R1, R2, R3 a R4 je H, nebo C1-C4 (ne)rozvětvěný alkyl a kde Xje buď vazba, nebo CR5R6, kde R5 a R6 je H, nebo C1-C4 (ne)rozvětvěný alkyl.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že cyklický boronát je boronát vzorce Vila, kde R1 = R2 = R3 = R4 = Me, X = jednoduchá vazba.(Vila)
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že cyklický boronát je boronát vzorce (VIIb), kde R1 = R2 = R3 = R4 = Η, X = CR5R6, kde R5 = R6 = Me(Vllb)
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že cyklický boronát je boronát vzorce (Vile), kde R1 = R2 = R3 = Me, R4 = Η, X = CH2(Vile)
- 5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím že, molární poměr sloučeniny vzorce III k cyklickému boronátu je v rozmezí 1 :1,5.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že reakce se provádí v methanolu nebo v ethanolu nebo jejich směsích.
- 7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že poměr směsi methanolu : ethanolu je 1 : 1,2 objemově.
- 8. Způsob podle nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí 68 °C až 78 °C.
- 9. Cyklický boronát vzorce Vila.(Vila)
- 10. Cyklický boronát vzorce Vllb.(Vllb)
- 11. Cyklický boronát vzorce Vile.(Vile)
- 12. Použití sloučeniny (I) připravené podle nároku 1 pro syntézu lapatinibu vzorce II.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-712A CZ2012712A3 (cs) | 2012-10-17 | 2012-10-17 | Nový způsob výroby klíčového intermediátu výroby lapatinibu |
| PCT/CZ2013/000132 WO2014059956A1 (en) | 2012-10-17 | 2013-10-17 | A method of producing the key intermediate of lapatinib synthesis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-712A CZ2012712A3 (cs) | 2012-10-17 | 2012-10-17 | Nový způsob výroby klíčového intermediátu výroby lapatinibu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012712A3 true CZ2012712A3 (cs) | 2014-04-30 |
Family
ID=49619771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2012-712A CZ2012712A3 (cs) | 2012-10-17 | 2012-10-17 | Nový způsob výroby klíčového intermediátu výroby lapatinibu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2012712A3 (cs) |
| WO (1) | WO2014059956A1 (cs) |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| KR100815681B1 (ko) | 2000-06-30 | 2008-03-20 | 글락소 그룹 리미티드 | 퀴나졸린 디토실레이트 염 화합물 |
| EP1792902A1 (en) | 2000-06-30 | 2007-06-06 | Glaxo Group Limited | Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes |
| DE10240262A1 (de) | 2002-08-31 | 2004-03-11 | Clariant Gmbh | Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Aryllithium-Basen |
| EP1403271B1 (en) | 2002-09-25 | 2005-11-16 | Degussa AG | Method of producing 5-formyl-2-furylboronic acid |
| EP1682123A1 (en) | 2003-11-07 | 2006-07-26 | SmithKline Beecham (Cork) Limited | Cancer treatment method |
| AU2005316238B2 (en) | 2004-12-17 | 2009-05-07 | Smithkline Beecham (Cork) Limited | Cancer treatment method |
| DE102006050717A1 (de) | 2005-10-24 | 2007-04-26 | Chemetall Gmbh | Verfahren zur Herstellung funktionalisierter Fünfringheterocyclen und deren Verwendung |
| AU2007288204A1 (en) | 2006-08-22 | 2008-02-28 | Concert Pharmaceuticals Inc. | 4-aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof |
| US20110306572A1 (en) | 2007-09-24 | 2011-12-15 | Tragara Pharmaceuticals, Inc | COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER USING COX-2 INHIBITORS AND DUAL InHIBITORS OF EGFR [ErbB1] AND HER-2 [ErbB2] |
| US20100197915A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-08-05 | Leonid Metsger | Lapatinib intermediates |
| WO2011039759A1 (en) * | 2009-09-29 | 2011-04-07 | Natco Pharma Limited | A new process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts |
-
2012
- 2012-10-17 CZ CZ2012-712A patent/CZ2012712A3/cs unknown
-
2013
- 2013-10-17 WO PCT/CZ2013/000132 patent/WO2014059956A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014059956A1 (en) | 2014-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018398887B2 (en) | Aromatic vinyl or aromatic ethyl derivative, preparation method therefor, intermediate, pharmaceutical composition, and application | |
| Gallagher-Duval et al. | Improved microwave-assisted ligand-free Suzuki–Miyaura cross-coupling of 5-iodo-2′-deoxyuridine in pure water | |
| US11427593B2 (en) | Bromodomain inhibitor compound and use thereof | |
| RS57569B1 (sr) | Postupci za pripremanje agensa koji uzrokuje apoptozu | |
| EP3404032A2 (en) | Process for making benzoxazepin compounds | |
| Wang et al. | Synthesis of chromeno [2, 3-d] pyrimidin-5-one derivatives from 1, 3, 5-triazinanes via two different reaction pathways | |
| AU2020246317A1 (en) | Small-molecule inhibitor of PD-1/PD-L1, pharmaceutical composition thereof with PD-L1 antibody, and application of same | |
| CZ2012114A3 (cs) | Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu | |
| Yang et al. | Pd/Cu-catalyzed cascade Sonogashira coupling/cyclization reactions to highly substituted 3-formyl furans | |
| Yadav et al. | Synthesis of β-carboline-fused 1, 4-oxazepines and their assessment as antiplasmodial agents | |
| Usachev et al. | Synthesis of isomerically pure 3-(5-trifluoromethyl-1, 2, 3-triazol-4-yl) cinnamic acid derivatives via the reaction of 4-aryl-6-trifluoromethyl-2-pyrones with sodium azide | |
| Slade et al. | A concise synthesis of a novel insulin-like growth factor I receptor (IGF-IR) inhibitor | |
| RU2675375C1 (ru) | Новое гетероциклическое соединение, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция | |
| Epishina et al. | Synthesis of new pharmacologically oriented heterocyclic ensembles,[2-(1H-pyrazol-1-yl) thiazol-4-yl] furoxans | |
| CZ2012712A3 (cs) | Nový způsob výroby klíčového intermediátu výroby lapatinibu | |
| Grisin et al. | Diastereoselective construction of anti-4, 5-disubstituted-1, 3-dioxolanes via a bismuth-mediated two-component hemiacetal oxa-conjugate addition of γ-hydroxy-α, β-unsaturated ketones with paraformaldehyde | |
| Osipov et al. | Synthesis of 8-substituted 1, 5-diazabicyclo [3.2. 1] octane derivatives via double aza-Michael addition of homopiperazine to 3-trifluoroacetyl-4H-chromenes | |
| CN107573336B (zh) | 苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN112824415A (zh) | 一种氧氟沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| Bahlaouan et al. | Copper (i)-mediated preparation of new pyrano [3′, 4′: 4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-1-one compounds under mild palladium-free conditions | |
| Shi et al. | Synthesis and Biological Activity of Novel 1-((benzofuran-2-yl) methyl)-1Htriazole Derivatives | |
| FR2953837A1 (fr) | Derives 9h-pyridino[3,4-b]indole disubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique | |
| Khan et al. | Optimization of the Reaction Conditions for Synthesis of 3-(Aryloxy) quinoline Derivatives via Friedlander's Cyclization Reaction | |
| Sreenivasulu et al. | N-heterocyclic carbene-mediated hydroacylation–Sonogashira/Heck/Suzuki coupling in a single pot: A new cascade reaction | |
| RU2495033C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(1-АДАМАНТИЛКАРБОНИЛ)-1,2-ДИГИДРОНАФТО[2,1-b]ФУРАНОВ |