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ES2629067T3 - Combinaciones de un conjugado de anticuerpo anti-HER2-fármaco y pertuzumab - Google Patents

Combinaciones de un conjugado de anticuerpo anti-HER2-fármaco y pertuzumab Download PDF

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ES2629067T3
ES2629067T3 ES13158391.6T ES13158391T ES2629067T3 ES 2629067 T3 ES2629067 T3 ES 2629067T3 ES 13158391 T ES13158391 T ES 13158391T ES 2629067 T3 ES2629067 T3 ES 2629067T3
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ES
Spain
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trastuzumab
treatment
pertuzumab
mcc
combination
Prior art date
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Active
Application number
ES13158391.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Leanne Berry
Gail Lewis Phillips
X. Sliwkowski Mark
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genentech Inc
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
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Abstract

Una combinación terapéutica para su uso en un método para el tratamiento de un cáncer que expresa ErbB2, en donde el método comprende administrar a un mamífero una combinación terapéutica como una formulación combinada o de forma alternante, en donde la combinación terapéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de trastuzumab-MCC-DM1 y una cantidad terapéuticamente eficaz de pertuzumab, en donde la administración de la combinación terapéutica da como resultado un efecto sinérgico.

Description

5
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DESCRIPCION
Combinaciones de un conjugado de anticuerpo anti-HER2-farmaco y pertuzumab Referenda cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud no provisional presentada segun 37 CFR § 1.53 (b), reivindica el beneficio segun 35 USC §119 (e) de la Solicitud Provisional de Estados Unidos n.° de Serie 61/037.410 presentada el 18 de marzo de 2008.
Campo de la invencion
La invencion se refiere por lo general a combinaciones farmaceuticas de compuestos con actividad frente al cancer que expresan ErbB2.
Antecedentes de la invencion
La tirosina receptora de HER2 (ErbB2) es un miembro de la familia de receptores del factor de crecimiento epidermico (EGFR) de receptores transmembrana. La sobreexpresion de HER2 se observa en aproximadamente un 20 % de los canceres de mama humano y esta implicada en el crecimiento agresivo y malos resultados cllnicos asociados con estos tumores (Slamon et al., (1987) Science 235: 177-182).
El trastuzumab (CAS 180288-69-1, HERCEPTIN®, huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, Genentech) es una version de anticuerpo monoclonal, IgG1 kappa, humanizado derivado de ADN recombinante del anticuerpo HER2 de murino que se une de forma selectiva con una afinidad celebrada en un ensayo basado en celulas (Kd = 5 nM) al dominio extracelular de la protelna receptora 2 del factor de crecimiento epidermico humano, HER2 (ErbB2) (documento de
Patente de Estados Unidos N.° 5677171 Patente de Estados Unidos N.° 6054297 Patente de Estados Unidos N.° 6339142 Patente de Estados Unidos N.° 6639055
documento de Patente de Estados Unidos N.° 5821337 documento de Patente de Estados Unidos N.° 6165464 documento de Patente de Estados Unidos N.° 6407213 documento de Patente de Estados Unidos N.° 6719971
documento de documento de documento de documento de
Patente de Estados Unidos N.° 6800738; documento de Patente de Estados Unidos N.° 7074404; Coussens et al., (1985) Science 230: 1132-9; Slamon et al., (1989) Science 244:707-12; Slamon et al., (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792). El trastuzumab contiene regiones de marco conservado humanas con las regiones que determinan la complementariedad de un anticuerpo murino (4D5) que se une a HER2. El trastuzumab se une al antlgeno de HER2 y por lo tanto inhibe el crecimiento de celulas cancerlgenas. Se ha mostrado que el trastuzumab, en ensayos tanto in vitro como en animales, inhibe la proliferation de celulas tumorales humanas que sobreexpresan HER2 (Hudziak et al., (1989) Mol Cell Biol 9: 1165-72; Lewis et al., (1993) Cancer Immunol Immunother; 37: 255-63; Baselga et al., (1998) Cancer Res. 58: 2825-2831). El trastuzumab es un mediador de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo, ADCC (Lewis et al., (1993) Cancer Immunol Immunother 37 (4): 255-263; Hotaling et al., (1996) [resumen]. Proc. Annual Meeting Am Assoc Cancer Res; 37: 471; Pegram MD, et al., (1997) [resumen]. Proc Am Assoc Cancer Res; 38: 602; Sliwkowski et al., (1999) Seminars in Oncology 26(4), Supl 12: 60-70; Yarden Y. y Sliwkowski, M. (2001) Nature Reviews: Molecular Cell Biology, Macmillan Magazines, Ltd., Vol. 2: 127-137).
El HERCEPTIN® se aprobo en 1998 para el tratamiento de pacientes con canceres de mama metastasicos que sobreexpresan ErbB2 (Baselga et al., (1996) J. Clin. Oncol. 14: 737-744) que han recibido una extensa terapia anticancer anterior, y desde entonces se ha usado en mas de 300.000 pacientes (Slamon DJ, et al., N Engl J Med 2001; 344: 783-92; Vogel CL, et al, J Clin Oncol 2002; 20: 719-26; Marty M, et al., J Clin Oncol 2005; 23: 4265-74; Romond EH, et al., T N Engl J Med 2005; 353: 1673-84; Piccart-Gebhart MJ, et al., N Engl J Med 2005; 353: 165972; Slamon D, et al., [resumen]. Breast Cancer Res Treat 2006, 100 (Supl 1): 52). En 2006, la FDA aprobo el HERCEPTIN® (trastuzumab, Genentech Inc.) como parte de un regimen de tratamiento que contiene doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel para el tratamiento adyuvante de pacientes con cancer de mama positivos en nodulos, positivo para HER2. Aunque el desarrollo de HERCEPTIN® proporciono a los pacientes con tumores positivos para HER2 un resultado notablemente mejor que solamente con la quimioterapia, virtualmente todos los pacientes con cancer de mama metastasico (MBC), positivo para HER2 en ocasiones tendran una evolution con las terapias disponibles. Aun quedan oportunidades para mejorar los resultados de los pacientes con MBC. A pesar de los diversos mecanismos de action del trastuzumab, una serie de pacientes tratados con trastuzumab no muestran respuesta ni parada de la respuesta despues de un periodo de beneficio por el tratamiento. Algunos tumores HER2+ (positivos para HER2) fracasan en la respuesta al HERCEPTIN® y la mayorla de los pacientes cuyos tumores responden evolucionar en ocasiones. Existe una necesidad cllnica significativa para el desarrollo adicional de terapias para el cancer dirigidas a HER2 para pacientes con tumores que sobreexpresan HER2 u otras enfermedades asociadas con la expresion de HER2 que no responden, o responden escasamente, al tratamiento con HERCEPTIN®.
Un enfoque alternativo a la terapia dirigida a anticuerpo es el uso de anticuerpos para la administration de farmacos citotoxicos de forma especlfica a celulas cancerlgenas que expresan antlgeno. Los maitansinoides, derivados del farmaco antimitotico maitansina, se unen a los microtubulos de una manera similar a la de los farmacos alcaloides de la vinca (Issell BF et al., (1978) Cancer Treat. Rev. 5: 199-207; Cabanillas F et al., (1979) Cancer Treat Rep, 63:
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507-9. Los conjugados de anticuerpo-farmaco (ADC) formados por el maitansinoide DM1 unido al trastuzumab muestran una potente actividad antitumoral en llneas celulares de tumor sensibles a trastuzumab y resistentes a trastuzumab que sobreexpresan HER2, y modelos de xenoinjerto de cancer de mama humano. Un conjugado de maitansinoides unido al anticuerpo de cancer de mama murino anti-HER2, TA.1, a traves del conector de MCC, era 200 veces menos potente que el conjugado correspondiente con un conector de disulfuro (Chari et al., (1992) Cancer Res. 127-133). Los conjugados de anticuerpo-farmaco (ADC) formados por el maitansinoide, DM1, unido al trastuzumab muestran una actividad antitumoral potente en llneas de celulas tumorales sensibles y resistentes al trastuzumab que sobreexpresan HER2 y modelos de xenoinjerto de cancer humano. En la actualidad, el trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) esta experimentando una evaluacion en ensayos cllnicos en fase II en pacientes cuya enfermedad es resistente a las terapias dirigidas a HER2 (Beeram et al., (2007) "A phase I study of trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1), a first-in-class HER2 antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (BC)", American Society of Clinical Oncology 43rd:junio 02 (Abs 1042; Krop et al., European Cancer Conference ECCO, Poster 2118, 23-27 de septiembre de 2007, Barcelona; documento de Patente de Estados Unidos N.° 7097840; documento US 2005/0276812; documento US 2005/0166993).
La terapia de combinacion en la que dos o mas farmacos se usan en conjunto en algun regimen de dosificacion o forma de administration, por lo general tienen uno o mas objetivos: (i) reducir la frecuencia a la que aparece la resistencia adquirida mediante la combinacion de farmacos con una resistencia cruzada minima, (ii) reduction de las dosis de farmacos con una toxicidad que no se superpone y un perfil terapeutico similar con el fin de conseguir una eficacia con menos efectos secundarios, es decir, aumento del Indice terapeutico, (iii) sensibilizar las celulas a la action de un farmaco durante el uso de otro farmaco, tal como una etapa de alteration del ciclo celular o propiedades de crecimiento, y (iv) conseguir un aumento de potencia mediante la explotacion de los efectos de aditividad, o superiores a la aditividad, en la actividad biologica de dos farmacos (Pegram, M., et al., (1999) Oncogene 18: 2241-2251; Konecny, G., et al., (2001) Breast Cancer Res. and Treatment 67: 223-233; Pegram, M., et al., (2004) J. of the Nat. Cancer Inst. 96 (10): 739-749; Fitzgerald et al., (2006) Nature Chem. Biol. 2 (9): 458-466; Borisy et al., (2003) Proc. Natl. Acad. Sci 100 (13): 7977-7982).
La aditividad de Loewe (Chou, T.C. y Talalay, P. (1977) J. Biol. Chem. 252: 6438-6442; Chou, T.C. y Talalay, P. (1984) Adv. Enzyme Regul. 22:27-55; Berenbaum, M.C. (1989) Pharmacol. Rev. 41: 93-141) y la independencia/sinergia de Bliss (Bliss, C.I. (1956) Bacteriol. Rev. 20: 243-258; Greco et al., (1995) Pharmacol. Rev. 47: 331-385) son metodos usados para calcular la relation esperada de dosis-respuesta para terapia de combinacion en comparacion con monoterapia basada en parametros tales como CI50, la dosis del farmaco necesaria para conseguir una inhibition de la diana de un 50 % e igual a Ki en el caso mas sencillo.
Se ha informado de anticuerpos inhibidores de la dimerization de HER2 e inhibidores de EGFR para terapia de combinacion frente al cancer (documento US 2007/0020261). Trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) y pertuzumab han demostrado de forma individual una actividad en pacientes con MBC, y no se ha demostrado que una combinacion de pertuzumab y trastuzumab sea activa en pacientes con MBC positivos para HER (Baselga J, et al., "A Phase II trial of trastuzumab and pertuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer that had progressed during trastuzumab therapy: full response data", European Society of Medical Oncology, Estocolmo, Suecia, 12-16 de septiembre de 2008).
Sumario de la invencion
La invencion se refiere en general al conjugado de anticuerpo anti-HER2-farmaco, trastuzumab-MCC-DM1, administrado en combinacion con pertuzumab para inhibir el crecimiento de celulas cancerigenas reprimiendo ErbB2. La combinacion de trastuzumab-MCC-DM1 y pertuzumab muestra efectos sinergicos en la inhibicion del crecimiento de celulas cancerigenas in vitro e in vivo. Las combinaciones de la invencion pueden ser utiles en el tratamiento del cancer que expresa ErbB2. Las combinaciones pueden inhibir el crecimiento tumoral en mamiferos y pueden ser utiles para el tratamiento de pacientes humanos con cancer.
En un aspecto, la invencion incluye una combinacion terapeutica como una formulation combinada o de forma alternante a un mamifero, en la que la combinacion terapeutica comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de trastuzumab-MCC-DM1 y una cantidad terapeuticamente eficaz de pertuzumab para su uso en un metodo para el tratamiento de un cancer que expresa ErbB2.
La cantidad terapeuticamente eficaz de trastuzumab-MCC-DM1 y la cantidad terapeuticamente eficaz de pertuzumab pueden administrarse como una formulacion combinada o de forma alterna.
La invencion tambien se refiere a una combinacion como se define en las reivindicaciones, en la que la administracion de la combinacion terapeutica da como resultado un efecto sinergico.
Otro aspecto de la invencion son composiciones farmaceuticas que comprenden trastuzumab-MCC-DM1, pertuzumab y uno o mas vehiculos, sustancias de deslizamiento, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables.
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Otro aspecto de la invencion proporciona combinaciones para el tratamiento de un cancer que expresa ErbB2, que comprende administrar a un mamlfero que necesite tal tratamiento cantidades eficaces de trastuzumab-MCC-DMl y pertuzumab. Trastuzumab-MCC-DMl y pertuzumab pueden coformularse para la administracion en una combinacion como una formulacion farmaceutica o pueden administrarse de forma separada de forma alterna (dosificaciones alternas, secuenciales) como una combinacion terapeutica.
La presente divulgacion tambien proporciona metodos para predecir combinaciones eficaces de farmacos para la eficacia in vivo, en donde las combinaciones incluyen trastuzumab-MCC-DMl y un agente quimioterapeutico antineoplasico de referencia. Los datos de eficacia procedentes de la proliferacion celular in vitro y los experimentos de xenoinjerto de tumor in vivo se analizan de forma cualitativa y de forma cuantitativa. Los metodos de analisis cuantitativos pueden basarse en el efecto mediana de Chou y Talalay e isobologramas, que generan un valor de Indice de combinacion (IC) para indicar sinergia, antagonismo o actividad, o en la desviacion del grafico de cintas de Independencia de Bliss.
Otro aspecto de la invencion es una combinacion terapeutica de la invencion para su uso para tratar una enfermedad o afeccion tal como el cancer, que incluyendo una modulada por HER2 en un mamlfero.
Otro aspecto de la invencion es el uso de una combinacion terapeutica de la invencion en la preparation de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afeccion tal como el cancer, incluyendo una modulada por HER2 en un mamlfero.
Otro aspecto de la invencion incluye artlculos de preparacion o kits que comprenden trastuzumab-MCC-DMl, pertuzumab, un recipiente y de forma opcional un prospecto o etiqueta que indique un tratamiento.
Otro aspecto de la divulgacion incluye un metodo para la determination de compuestos a utilizar en combinacion para el tratamiento del cancer que comprende: a) administrar una combinacion terapeutica de trastuzumab-MCC- DMl y de un agente quimioterapeutico seleccionado de un anticuerpo inhibidor de la dimerization de HER2, un anticuerpo anti-VEGF, 5-FU, carboplatino, lapatinib, ABT-869, docetaxel, GDC-0941 y GNE-390, a una llnea celular tumoral in vitro y b) medir un efecto sinergico o no sinergico.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 muestra una representation de la viabilidad celular de SK-BR-3 in vitro a los 3 dlas frente a concentraciones multiplos de CI50 de trastuzumab, trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) y la combinacion de trastuzumab y T-DM1.
La Figura 2 muestra una representacion de la viabilidad celular de BT-474 EEI in vitro a los 3 dlas frente a concentraciones multiplos de CI50 de trastuzumab, trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) y la combinacion de trastuzumab y T-DM1.
La Figura 3 muestra una representacion de la viabilidad celular de MDA-MB-175 in vitro a los 5 dlas frente a concentraciones multiplos de CI50 de pertuzumab, trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) y la combinacion de pertuzumab y T-DM1.
La Figura 3a muestra una representacion de la viabilidad celular de MDA-MB-175 in vitro a los 5 dlas frente a concentraciones multiplos de CI50 de pertuzumab, trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) y la combinacion de pertuzumab y T-DM1.
La Figura 4 muestra una representacion de la viabilidad celular de BT-474 in vitro a los 5 dlas frente a diversas dosis fijas de pertuzumab, en combinacion con la respuesta a la dosis de trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) y diversas dosis de T-DM1 solo.
La Figura 5 muestra una representacion de la viabilidad celular de BT-474 in vitro a los 5 dlas frente a diversas dosis fijas de trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1), en combinacion con la respuesta a la dosis de pertuzumab y diversas dosis de pertuzumab solo.
La Figura 6 muestra una representacion de la viabilidad celular de BT-474 in vitro a los 5 dlas frente a concentraciones multiplos de CI50 de pertuzumab, trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) y la combinacion de pertuzumab y T-DM1.
La Figura 7 muestra una representacion de la viabilidad celular de SK-BR-3 in vitro a los 3 dlas frente a dosis variables de T-DM1 en combinacion con dosis fijas de lapatinib (4,5 nM, 14 nM, 41 nM, 123 nM) y dosis variables de T-DM1 solo (0-1000 ng/ml).
La Figura 7a muestra una representacion de la viabilidad celular de SK-BR-3 in vitro a los 3 dlas frente a T-DM1, lapatinib y combinaciones de proportion de dosis fija de T-DM1 y lapatinib.
La Figura 8a muestra una representacion de la viabilidad celular de BT-474 in vitro a los 3 dlas frente a T-DM1, lapatinib y combinaciones de proporcion de dosis fija de T-DM1 y lapatinib.
La Figura 8 muestra una representacion de la viabilidad celular de BT-474 in vitro a los 3 dlas frente a dosis variables de T-DM1 en combinacion con dosis fijas de lapatinib (1,5 nM, 4,5 nM, 14 nM, 41 nM, 123 nM) y dosis variables de T-DM1 solo (0-1000 ng/ml).
La Figura 9 muestra una representacion de la viabilidad celular de BT-474-EEI in vitro a los 3 dlas frente a dosis variables de T-DM1 en combinacion con dosis fijas de lapatinib (14 nM, 41 nM, 123 nM, 370 nM, 1111 nM) y dosis variables de T-DM1 solo (0-1000 ng/ml).
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La Figura 10 muestra una representation del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en tumores KPL-4 inoculados en la almohadilla de grasa mamaria de ratones beige SCID (3 millones de celulas en matrigel por raton) despues de la dosificacion con: (1) tampon ADC, (2) pertuzumab 15 mg/kg, (3) T-DM1 0,3 mg/kg, (4) T-DM1 1 mg/kg, (5) T-DM1 3 mg/kg, (6) pertuzumab 15 mg/kg + T-DM1 0,3 mg, (7) pertuzumab 15 mg/kg + T- DM1 1 mg/kg, (8) pertuzumab 15 mg/kg + T-DM1 3 mg/kg. El tampon ADC y T-DM1 se dosificaron una vez en el dla 0. Pertuzumab se dosifico en los dlas 0, 7 y 14.
La Figura 11 muestra una representacion del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en tumores KPL-4 inoculados en la almohadilla de grasa mamaria de ratones beige SCID (3 millones de celulas en matrigel por raton) despues de la dosificacion con: (1) tampon ADC, (2) 5-FU 100 mg/kg, (3) pertuzumab 40 mg/kg, la primera dosis de pertuzumab (grupos 5, 7 y 9) fue una dosis de carga 2x, (4) B20-4.1, 5 mg/kg, (5) T-DM1, 5 mg/kg, (6) 5-FU, 100 mg/kg + T-DM1, 5 mg, (7) pertuzumab 40 mg/kg + T-DM1, 5 mg/kg, (8) B20-4.1, 5 mg/kg + T-DM1, 5 mg/kg, (9) B20-4.1, 5 mg/kg + pertuzumab, 40 mg/kg. El tampon ADC y T-DM1 se dosificaron una vez en el dla 0 mediante una unica inyeccion iv. Pertuzumab se dosifico en los dlas 0, 7, 14, 21 (qwk x 4. 5-FU se dosifico en los dlas 0, 7 y 14 (qwk x3). B20-4.1 se dosifico en los dlas 0, 3, 7, 10, 14, 17, 21 y 24 (2X/sem. x8 en total).
La Figura 12 muestra una representacion del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en tumores de mama transgenicos de MMTV-Her2 Fo5 inoculados en la almohadilla de grasa mamaria de ratones CRL nu/nu tras la dosificacion con: (1) vehlculo (tampon ADC), (2) B20-4.1, 5 mg/kg, (3) T-DM1, 3 mg/kg, (4) T-DM1, 5 mg/kg, (5) T-DM1, 10 mg/kg, (6) B20-4.1, 5 mg/kg + T-DM1 3 mg/kg, (7) B20-4.1, 5 mg/kg + T-DM1 5 mg/kg, (8) B20-4.1, 5 mg/kg + T-DM1, 10 mg/kg. El tampon ADC y T-DM1 se dosificaron en el dla 0 y 21. B20-4.1 se dosifico en los dlas 0, 3, 7, 10, 14, 17, 21 y 24 (2X/sem. x4 para un total de 8).
La Figura 13 muestra una representacion del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en tumores de mama transgenicos de MMTV-Her2 Fo5 inoculados en la almohadilla de grasa mamaria de ratones CRL nu/nu tras la dosificacion con: (1) vehlculo (tampon ADC), (2) T-DM1 10 mg/kg, (3) 5-FU 100 mg/kg, (4) gemcitabina 120 mg/kg, (5) carboplatino 100 mg/kg, (6) 5-FU 100 mg/kg + T-DM1 10 mg/kg, (7) gemcitabina 120 mg/kg + T-DM1 10 mg/kg (8) carboplatino 100 mg/kg + T-DM1 10 mg/kg. El tampon ADC, T-DM1 y el carboplatino se dosificaron en el dla 0; inyeccion unica. 5-FU se dosifico en el dla 0, 7 y 14 (qwk x3). La gemcitabina se dosifico en los dlas 0, 3, 6 y 9 (q3d x4)
La Figura 14 muestra una representacion del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en tumores de mama transgenicos de MMTV-Her2 Fo5 inoculados en la almohadilla de grasa mamaria de ratones desnudos atlmicos de Harlan dosificados con: (1) vehlculo (tampon PBS) iv, qwk x4, (2) lapatinib 101 mg/kg, po, bid x21, (3) pertuzumab 40 mg/kg, iv, qwk x4, (4) B20-4.1 5 mg/kg, ip, 2x/sem. x4, (5) T-DM1 15 mg/kg, iv, q3wk hasta el final, (6) lapatinib 101 mg/kg, po, bid x21 + T-DM1 15 mg/kg, iv, q3wk hasta el final, (7) pertuzumab 40 mg/kg, iv, qwk x4 + T-DM1 15 mg/kg, iv, q3wk hasta el final, (8) B20-4.1 5 mg/kg, ip, 2x/semana x4 + T-DM1 15 mg/kg, iv, q3wk hasta el final.
La Figura 15 muestra una representacion del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en un tumor de mama transgenico de MMTV-Her2 Fo5 inoculado en la almohadilla de grasa mamaria de ratones desnudos atlmicos de Harlan tras la dosificacion con: (1) vehlculo (tampon PBS), po, bid x21, (2) T-DM1, 7,5 mg/kg, iv, qd x1 (3) T-DM1, 15 mg/kg, iv, qd x1 (4) ABT-869, 5 mg/kg, po, bid x21 (5) ABT-869, 5 mg/kg, po, bid x21 (6) T-DMI, 7,5 mg/kg, iv, qd x1 + ABT-869, 5 mg/kg, po, bid x21 (7) T-DM1 7,5 mg/kg, iv, qd x1 + aBt-869, 15 mg/kg, po,
bid x21 (8) T-DM1, 15 mg/kg, iv, qd x1 + ABT-869, 5 mg/kg, po, bid x21 (9) T-DM1, 15 mg/kg, iv, qd x1 + ABT-
869, 15 mg/kg, po, bid x21.
La Figura 16 muestra una representacion del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en un tumor de mama transgenico de MMTV-Her2 Fo5 inoculado en la almohadilla de grasa mamaria de ratones desnudos atlmicos de Harlan tras la dosificacion con: (1) vehlculo, iv, qwk x3 (2) T-DM1, 7 mg/kg, iv, q3wk x2 (3) T-DM1, 15 mg/kg, iv, q3wk x2 (4) docetaxel, 30 mg/kg, iv, qwk x3 (5) T-DM1, 7,5 mg/kg, iv, q3wk x2 + docetaxel,
30 mg/kg, iv, qwk x3 (6) T-DM1, 15 mg/kg, iv, q3wk x2 + docetaxel 30 mg/kg, iv, qwk x3.
La Figura 17 muestra una representacion del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en un tumor de mama transgenico de MMTV-Her2 Fo5 inoculado la almohadilla de grasa mamaria de ratones desnudos atlmicos de Harlan tras la dosificacion con: (1) vehlculo, po, qd x21 (2) T-DM1, 7,5 mg/kg, iv, q3wk x2, (3) T- DM1, 15 mg/kg, iv, q3wk x2 (4) lapatinib, 100 mg/kg, po, bid x21, (5) T-DM1, 7,5 mg/kg, iv, q3wk x2 + lapatinib, 100 mg/kg, po, bid x21, (6) T-DM1, 15 mg/kg, iv, q3wk x2 + lapatinib, 100 mg/kg, po, bid x21.
La Figura 18 muestra una representacion de la viabilidad celular in vitro de SK-BR-3 a los 3 dlas frente a concentraciones multiplos de CI50 de 5-FU, trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) y combinaciones de proportion de dosis fija de 5-FU y T-DM1.
La Figura 19 muestra una representacion de la viabilidad celular de BT-474 in vitro a los 3 dlas frente a concentraciones multiplos de CI50 de 5-FU, trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) y combinaciones de proporcion de dosis fija de 5-FU y T-DM1.
La Figura 20 muestra una representacion de la viabilidad celular de SK-BR-3 in vitro a los 3 dlas frente a concentraciones multiplos de CI50 de gemcitabina, trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) y combinaciones de proporcion de dosis fija de gemcitabina y T-DM1.
La Figura 21 muestra una representacion de la viabilidad celular de MDA-MD-361 in vitro a los 3 dlas frente a concentraciones multiplos de CI50 de gemcitabina, trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) y combinaciones de proporcion de dosis fija de gemcitabina y T-DM1.
La Figura 22 muestra una representacion de la viabilidad celular (proliferation) de KPL4 in vitro a los 3 dlas despues del tratamiento con T-DM1, GDC-0941, y combinaciones de proporcion de dosis fija a 1:10 de T-DM1 y
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GDC-0941 (de 62,5 nM a 1 |jM) a concentraciones multiplos de CI50 de 0,25x a 4x. La prediccion de aditividad de Bliss se representa como la linea de puntos.
La Figura 23 muestra una representacion de la viabilidad celular (proliferacion) de KPL4 in vitro a los 3 dias despues del tratamiento con T-DM1, GDC-0941, y combinaciones de proporcion de dosis fija a 1:25 de T-DM1 (de 1,25 ng/ml a 80 ng/ml) y GDC-0941 (de 31,25 nM a 2 jM) a concentraciones multiplos de CI50 de 0,0625x a 16x. La prediccion de aditividad de Bliss se representa como la linea de puntos.
La Figura 24 muestra una representacion de la viabilidad celular (proliferacion) de celulas KPL-4, mutantes para PIK3CA (H1047R), resistentes a HERCEPTIN®, amplificadas por Her2 in vitro a los 3 dias despues del tratamiento con T-DM1, PI103, GDC-0941, y combinaciones de proporcion de dosis fija de T-DM1 + PI103, y T- DM1 + GDC-0941, a concentraciones multiplos de CI50 de 0 a 16x.
La Figura 25 muestra una representacion de la viabilidad celular (proliferacion) in vitro de KPL4 Caspasa 3/7 a las 24 horas despues del tratamiento con T-DM1, GDC-0941, y combinaciones de T-DM1 y GDC-0941 con proporcion de dosis fija a concentraciones de T-DM1 hasta 160 ng/ml.
La Figura 26 muestra una representacion de la viabilidad celular (proliferacion) in vitro de KPL4 a los 3 dias despues del tratamiento con T-DM1, GDC-0941, y combinaciones de proporcion de dosis fija de T-DM1 y GDC- 0941 a concentraciones de T-DM1 de 0 a 200 ng/ml.
La Figura 27 muestra una representacion de la viabilidad celular (proliferacion) in vitro de MDA-0MB-361 a los 3 dias despues del tratamiento con T-DM1, GDC-0941, y combinaciones de proporcion de dosis fija a 1:20 de T- DM1 (de 3,125 ng/ml a 50 ng/ml) y GDC-0941 (de 62,5 nM a 1 jM) a concentraciones multiplos de CI50 de 0,125x la 8x. La prediccion de aditividad de Bliss se representa como la linea de puntos.
La Figura 28 muestra una representacion de la viabilidad celular (proliferacion) in vitro de MDA-0MB-361 a los 3 dias despues del tratamiento con T-DM1, GDC-0941, y combinaciones de proporcion de dosis fija a 1:20 de T- DM1 (de 3,125 ng/ml a 100 ng/ml) y GDC-0941 (62,5 nM a 2 jM) a concentraciones multiplos de CI50 de 0,125x a 8x. La prediccion de aditividad de Bliss se representa como la linea de puntos.
La Figura 29 muestra una representacion de la viabilidad celular (proliferacion) in vitro de BT-474 a los 3 dias despues del tratamiento con T-DM1, GDC-0941, y combinaciones de proporcion de dosis fija a 1:10 de T-DM1 (de 3,125 ng/ml a 100 ng/ml) y GDC-0941 (de 31,25 nM a 1 jM) a concentraciones multiplos de CI50 de 0,125x a 4x. La prediccion de aditividad de Bliss se representa como la linea de puntos.
La Figura 30 muestra una representacion de la viabilidad celular (proliferacion) in vitro de BT-474 a los 3 dias despues del tratamiento con T-DM1, GDC-0941, y combinaciones de proporcion de dosis fija a 1:10 de T-DM1 (de 6,25 ng/ml a 100 ng/ml) y GDC-0941 (de 62,5 nM a 1 jM) a concentraciones multiplos de CI50 de 0,25x a 4x. La prediccion de aditividad de Bliss se representa como la linea de puntos.
La Figura 31 muestra una representacion de la viabilidad celular (proliferacion) in vitro de celulas AU565, no mutantes para PI3K, amplificadas por Her2, a los 3 dias despues del tratamiento con T-DM1, PI103, GDC-0941, y combinaciones de proporcion de dosis fija de T-DM1 + PT103, y T-DM1 + GDC-0941 a concentraciones multiplos de CI50 de 0 a 16x.
La Figura 32 muestra una representacion de la viabilidad celular (proliferacion) in vitro de celulas EFM192A, mutantes para PIK3CA (C420R), amplificadas por Her2, a los 3 dias despues del tratamiento con T-DM1, PI103, GDC-0941, y combinaciones de proporcion de dosis fija de T-DM1 + PI103, y T-DM1 + GDC-0941, a concentraciones multiplos de CI50 de 0 a 16x.
La Figura 33 muestra una representacion de la viabilidad celular (proliferacion) in vitro de celulas HCC1954, mutantes para PIK3CA (H1047R), empresa HERCEPTIN®, amplificadas por Her2 despues del tratamiento con T-DM1, PI103, GDC-0941, y combinaciones de proporcion de dosis fija de T-DM1 + PI103, y T-DM1 + GDC- 0941, a concentraciones multiplos de CI50 de 0 a 16x.
La Figura 34 muestra una representacion del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en un tumor mamario transgenico de MMTV-Her2 Fo5 inoculado en ratones CRL nu/nu tras la dosificacion con: (1) vehiculo, po, qd x21 (2) T-DM1, 10 mg/kg, iv, q3wk, (3) 5-FU, 100 mg/kg, po, qwk x2, (4) T-DM1, 5 mg/kg, iv, q3wk + 5-FU, 100 mg/kg, po, qwk x2.
La Figura 35 muestra una representacion del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en tumor de mama transgenico de MMTV-Her2 Fo5 inoculado en ratones CRL nu/nu despues de la dosificacion con: (1) Vehiculo, po, qd x21 (2) T-DM1, 5 mg/kg, iv, qd x1, (3) GDC-0941, 100 mg/kg, po, qd x21, (4) GDC-0152, 50 mg/kg, po, qwk x3, (5) T-DM1, 5 mg/kg, iv, qd x1 + GdC-0941, 100 mg/kg, po, qd x21, (6) T-DM1, 5 mg/kg, iv, qd x1 + gDc-0152, 50 mg/kg, po, qwk x3.
La Figura 36 muestra una representacion del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en tumor de mama MDA-MB-361.1 inoculado en ratones CRL nu/nu despues de la dosificacion con: (1) Vehiculo, po, qd x21 (2) GDC-0941, 25 mg/kg, po, qd x21, (3) GDC-0941, 50 mg/kg, po, qd x21, (4) GDC-0941, 100 mg/kg, po, qd x21, (5) T-DM1, 3 mg/kg, iv, qd x1, (6) T-DM1, 10 mg/kg, iv, qd x1, (7) GDC-0941, 25 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 3 mg/kg, iv, qd x1, (8) GDC-0941, 50 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 3 mg/kg, iv, qd x1, (9) GDC-0941, 100 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 3 mg/kg, iv, qd x1, (10) GDC-0941, 25 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 10 mg/kg, iv, qd x1, (11) GDC-0941, 50 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 10 mg/kg, iv, qd x1, (12) GDC-0941, 100 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 10 mg/kg, iv, qd x1
La Figura 37 muestra una representacion del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en tumor de mama MDA-MB-361.1 inoculado en ratones CRL nu/nu despues de la dosificacion con: (1) Vehiculos [MCT (metilcelulosa al 0,5 %/TWEEN 80™ al 0,2 %) + tampon de succinato (succinato sodico 100 mM, 100 mg/ml de trehalosa, TWEEN 80 al 0,1 %, pH 5,0)], po + IV, qd x21 y qd (2) GNE-390, 1,0 mg/kg, po, qd x21, (3) GNE-390, 2,5 mg/kg, po, qd x21, (4) T-DM1, 3 mg/kg, iv, qd, (5) GNE-390, 1,0 mg/kg, po, qd x21 + T-Dm1, 3 mg/kg, iv, qd,
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(6) GNE-390, 2,5 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 3 mg/kg, iv, qd.
Descripcion detallada de realizaciones a modo de ejemplo
A continuacion se hara referencia en detalle a determinadas realizaciones de la invencion, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y formulas adjuntas. Un experto en la materia reconocera muchos metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, que podrlan utilizarse en la practica de la presente invencion.
Definiciones
Los terminos "comprenden”, "que comprende”, "incluyen”, "que incluye”, e "incluye", cuando se usan en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones, pretenden especificar la presencia de caracterlsticas, numeros enteros, componentes, o etapas indicados, pero no excluyen la presencia o adicion de una u otras caracterlsticas, numeros enteros, componentes, etapas, o grupos mas de los mismos.
Los terminos "tratar" y "tratamiento" se refieren tanto al tratamiento terapeutico como a medidas profilacticas o preventivas, en los que el objetivo es prevenir a ralentizar (disminuir) un cambio o trastorno fisiologico no deseado, tal como el crecimiento, desarrollo o diseminacion de una afeccion hiperproliferativa, tal como cancer. Para fines de la presente invencion, algunos resultados cllnicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio de slntomas, disminucion del alcance de la enfermedad, patologla estabilizada (es decir, que no empeora), retraso o ralentizacion del avance de la enfermedad, mejora o alivio de la patologla, y remision (ya sea parcial o total), ya sea detectable o no detectable. "Tratamiento" tambien puede hace referencia a prolongar la supervivencia en comparacion con la supervivencia esperada sino se recibiera tratamiento. Los individuos con necesidad de tratamiento incluyen que ya padecen la afeccion o trastorno as! como los propensos a padecer la afeccion o trastorno o los individuos en los que se va a prevenir la afeccion o trastorno.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere una cantidad de un compuesto de la presente invencion que (i) trata la enfermedad, afeccion, o trastorno en particular, (ii) atenua, mejora, o elimina uno o mas slntomas de la enfermedad, afeccion, o trastorno en particular, o (iii) previene o retrasa el inicio de uno o mas slntomas de la enfermedad, afeccion, o trastorno en particular que se describen en el presente documento. En el caso de cancer, la cantidad terapeuticamente eficaz del farmaco puede reducir el numero de celulas cancerlgenas; reducir el tamano del tumor; inhibir (es decir, ralentizar hasta cierto punto y preferentemente detener) la infiltracion de celulas cancerlgenas en organos perifericos; inhibir (es decir, ralentizar hasta cierto punto y preferentemente detener) la metastasis tumoral; inhibir, hasta cierto punto, el crecimiento tumoral; y/o aliviar hasta cierto punto uno o mas de los slntomas asociados con el cancer. En la medida en la que el farmaco puede prevenir el crecimiento y/o eliminar celulas cancerlgenas existentes, este puede ser citostatico y/o citotoxico. Para terapia para el cancer, la eficacia se puede medir, por ejemplo, evaluando el tiempo de la evolucion de la enfermedad (TTP) y/o determinando la tasa de respuesta (RR).
El "trastorno hiperproliferativo" se indica con tumores, canceres, y tejido neoplasico, que incluye estadios premalignos y no neoplasicos, y tambien incluye psoriasis, endometriosis, polipos y fibroadenoma.
Los terminos "cancer" y "cancerlgeno" se refiere a o describen la afeccion fisiologica en mamlferos que por lo general se caracteriza por un crecimiento celular desregulado. Un "tumor" comprende una o mas celulas cancerlgenas. Algunos ejemplos de cancer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, y leucemia o neoplasias linfoides. Algunos ejemplos mas particulares de tales canceres incluyen cancer de celulas escamosas (por ejemplo, cancer de celulas escamosas epitelial), cancer de pulmon que incluye cancer de pulmon microcltico, cancer de pulmon no microcltico ("NSCLC"), adenocarcinoma del pulmon y carcinoma escamoso del pulmon, cancer del peritoneo, cancer hepatocelular, cancer gastrico o de estomago que incluye cancer gastrointestinal, cancer pancreatico, glioblastoma, cancer de cuello uterino, cancer de ovario, cancer de hlgado, cancer de vejiga, hepatoma, cancer de mama, cancer de colon, cancer rectal, cancer colorrectal, carcinoma de endometrio o uterino, carcinoma de glandulas salivales, cancer de rinon o renal, cancer de prostata, cancer de vulva, cancer de tiroides, carcinoma hepatico, carcinoma anal, carcinoma de pene, as! como cancer de cabeza y cuello.
Un "agente quimioterapeutico" es un compuesto qulmico util en el tratamiento del cancer, independientemente del mecanismo de accion. Algunas clases de quimioterapeuticos incluyen, pero no se limitan a: agentes de alquilacion, antimetabolitos, alcaloides vegetales con actividad antimitotica, antibioticos citotoxicos/antitumorales, inhibidores de la topoisomerasa, anticuerpos, fotosensibilizadores, e inhibidores de quinasa. Algunos agentes quimioterapeuticos incluyen compuestos usados en "terapia dirigida" y quimioterapia convencional. Algunos ejemplos de agentes quimioterapeuticos incluyen: erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi- Aventis), 5-FU (fluorouracilo, 5-fluorouracilo, CAS N.° 51-21-8), gemcitabina (GeMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS N.° 391210-10-9, Pfizer), cisplatino (cis-diamina, dicloroplatino (II), CAS N.° 15663-27-1), carboplatino (CaS N.° 41575-94-4), paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), temozolomida (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo[4.3.0]nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida, CAS N.° 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-N,N-
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dimetil-etanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), y doxorrubicina (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD, y rapamicina.
Mas ejemplos de agentes quimioterapeuticos incluyen: oxaliplatino (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), sutent (SUNITiNiB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inhibidor de MEK, Exelixis, documento de patente WO 2007/044515), ARRY-886 (inhibidor de Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inhibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inhibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor de PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (acido follnico), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyet), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecan (CAMPTOSAR®, CUT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (libre de Cremophor), formulaciones de nanopartlculas modificadas con ingenierla de albumina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, I1), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), clorambucilo, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyet), pazopanib (Glaxo Smith Kline), canfosfamida (TELCYTA®, Telik), tiotepa y ciclosfosfamida (CYTOXAN®, NEOSaR®); sulfonatos de alquilo tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilmelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); una camptotecina (que incluye el analogo sintetico topotecan); briostatina; calistatina; CC-1065 (que incluye sus analogos sinteticos de adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (en particular la criptoficina 1 y la criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (que incluye los analogos sinteticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostaza de nitrogeno tales como clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato del oxido de mecloretamina, melfalan, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, y ranimnustina; antibioticos tales como los antibioticos de enediina (por ejemplo, caliqueamicina, caliqueamicina gamma1l, caliqueamicina omegaI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183186); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, tales como clodronato; una esperamicina; as! como cromoforo de neocarzinostatina y cromoforos antibioticos relacionados con la cromoprotelna enediina), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, acido micofenolico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); analogos del acido folico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; analogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; analogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6- azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; agentes reforzadores del acido folico tales como acido frollnico; aceglatona; glicosido de aldofosfamida; acido aminolevullnico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfornitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucid; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; acido podofillnico; 2- etilhidrazida; procarbazina; complejo polisacarido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxana; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; acido tenuazonico; triazicuona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosido (Ara-C); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; analogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etoposido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; teniposido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como acido retinoico; y sales, acidos y derivados farmaceuticamente aceptables de cualquiera de los mencionados anteriormente.
En la definicion de "agente quimioterapeutico" tambien se incluyen: (i) agentes antihormonales que actuan para regular o inhibir la accion hormonal en tumores tales como antiestrogenos y modulador selectivos de receptores de estrogenos (SERM), que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno (NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona, y FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de aromatasas que inhiben la enzima aromatasa, que regula la produccion de estrogenos en las glandulas adrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestano, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis), y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrogenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, y goserelina; as! como troxacitabina (un analogo de citosina de nucleosido de 1,3- dioxolano); (iv) inhibidores de la protelna quinasa tales como inhibidores MEK (documento de patente WO 2007/044515); (v) inhibidores de quinasa llpida; (vi) oligonucleotidos antisentido, en particular los que inhiben la expresion de genes en rutas de senalizacion implicadas en la proliferacion celular anomala, por ejemplo, PKC-alfa,
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Raf y H-Ras, tal como oblimersen (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) ribozimas tales como inhibidores de la expresion de VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) e inhibidores de la expresion de HER2; (viii) vacunas tales como vacunas para terapia genetica, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, y VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; inhibidores de la topoisomerasa 1 tales como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogenicos tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); y sales, acidos y derivados farmaceuticamente aceptables de cualquiera de los mencionados anteriormente.
En la definicion de "agente quimioterapeutico" tambien se incluyen anticuerpos terapeuticos tales como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), pertuzumab (OMNITARG™, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia), y el conjugado de
anticuerpos-farmaco, gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®, Wyet).
Algunos anticuerpos monoclonales humanizados con potencial terapeutico como agentes quimioterapeuticos en combinacion con trastuzumab-MCC-DMI incluyen: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab,
bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab,
fontolizumab, gemtuzumab ozogamicin, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab,
matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resivizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetano, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleuquina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab, y visilizumab.
Un "metabolito" es un producto producido durante el metabolismo en el organismo de un compuesto o sal especlficos del mismo. Algunos metabolitos de un compuesto se pueden identificar usando tecnicas de rutina conocidas en la tecnica y de terminar sus actividades usando ensayos tales como los que se describen en el presente documento. Tales productos pueden resultar por ejemplo de la oxidacion, reduccion, hidrolisis, amidacion, desamidacion, esterificacion, desesterificacion, escision enzimatica, y similares, del compuesto administrado. Por consiguiente, la invencion incluye metabolitos de compuestos de la invencion, que incluyen compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de la presente invencion con un mamlfero durante un periodo de tiempo suficiente para proporcionar un producto metabolico del mismo.
La expresion "prospecto" se usa para hacer referencia a instrucciones incluidas habitualmente en envases comerciales de productos terapeuticos, que contienen informacion aproximada sobre las indicaciones, uso, dosificacion, administration, contraindicaciones y/o advertencias con respecto al uso de tales productos terapeuticos.
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" como se usa en el presente documento, se refiere a sales organicas o inorganicas farmaceuticamente aceptables de un compuesto de la invencion. Algunas sales a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato acido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato acido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato "mesilato", etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Una sal farmaceuticamente aceptable puede implicar la inclusion de otra molecula tal como un ion acetato, un ion succinato u otro contraion. El contraion puede ser cualquier resto organico o inorganico que estabiliza la carga en el compuesto precursor. Ademas, una sal farmaceuticamente aceptable puede tener mas de un atomo cargado en su estructura. Algunos ejemplos en los que multiples atomos cargados forman parte de la sal farmaceuticamente aceptable pueden tener multiples contraiones. Por lo tanto, una sal farmaceuticamente aceptable puede tener uno o mas atomos cargados y/o uno o mas contraiones.
La sal farmaceuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier metodo adecuado disponible en la tecnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un acido inorganico, tal como acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico, acido nltrico, acido metanosulfonico, acido fosforico y similares, o con un acido organico, tal como acido acetico, acido maleico, acido succlnico, acido mandelico, acido fumarico, acido malonico, acido piruvico, acido oxalico, acido glicolico, acido salicllico, un acido de piranosidilo, tal como acido glucuronico o acido galacturonico, un alfa hidroxiacido, tal como acido cltrico o acido tartarico, un aminoacido, tal como acido aspartico o acido glutamico, un acido aromatico, tal como acido benzoico o acido cinamico, un acido sulfonico, tal como acido p-toluenosulfonico o acido etanosulfonico, o similares. Algunos acidos que generalmente se consideran adecuados para la formation de las sales farmaceuticamente utiles o aceptables de compuestos farmaceuticos basicos se analizan, por ejemplo, en P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1) 1 19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton PA; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su pagina web).
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La sal farmaceuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier metodo adecuado, por ejemplo, tratamiento del acido libre con una base inorganica u organica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidroxido de metal alcalino o hidroxido de metal alcalinoterreo, o similares. Algunos ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales organicas derivadas de aminoacidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas clclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorganicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" indica que la sustancia o composicion debe ser qulmicamente y/o toxicologicamente compatible, con los otros ingredientes que comprenden una formulacion, y/o el mamlfero que se esta tratando con los mismos.
Un "solvato" se refiere a una asociacion o complejo flsico de una o mas moleculas de disolvente y un compuesto de la invencion. Los compuestos de la invencion pueden existir en formas sin solvatar as! como solvatadas. Algunos ejemplos de disolventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, acido acetico, y etanolamina. El termino "hidrato" se refiere al complejo en el que la molecula de disolvente es el agua. Esta asociacion flsica implica grados variables de enlace ionico y covalente, incluyendo en la sede hidrogeno. En ciertos casos, el solvato puede ser capaz de aislamiento, por ejemplo cuando se incorporan una o mas moleculas de disolvente en la estructura de la red cristalina del solido cristalino. En general, se conoce la preparacion de solvatos, por ejemplo, M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93 (3), 601 611 (2004). Algunas preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares se describen en E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5 (1), artlculo 12 (2004); y A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603 604 (2001). Un proceso no limitante, habitual implica la disolucion del compuesto de la invencion en cantidades deseadas del disolvente deseado (organico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura mas elevada que la temperatura ambiente, y enfriar la solucion a una tasa suficiente para formar cristales que a continuacion se alslan mediante metodos convencionales. Algunas tecnicas anallticas tales como, por ejemplo espectroscopla de I.R., muestran la presencia del disolvente (o agua) en los cristales en forma de un solvato (o hidrato).
El termino "sinergica" uno se usa en el presente documento se refiere a una combinacion terapeutica que es mas eficaz que los efectos aditivos de los dos o mas agentes individuales. Una determinacion de una interaccion sinergica entre trastuzumab-MCC-DM1, y uno o mas agentes quimioterapeuticos se puede basar en los resultados obtenidos a partir de los ensayos que se describen en el presente documento. Los resultados de estos ensayos se analizan usando el metodo de combinacion de Chou y Talalay y Analisis de Dosis-Efecto con el software CalcuSyn para obtener un Indice de Combinacion "IC" (Chou y Talalay (1984) Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55). Las combinaciones proporcionadas por la presente invencion se han evaluado en varios sistemas de ensayo, y los datos se pueden analizar usando un programa convencional para la cuantificacion de la sinergia, aditividad, y antagonismo entre agentes anticancer. El programa usado preferentemente es el que se describe en Chou y Talalay, en "New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy”, Academic Press, 1987, Capltulo 2. Valores del Indice de Combinacion (IC) inferiores a 0,8 indican sinergias, valores superiores a 1,2 indican antagonismo y valores entre 0,8 y 1,2 indican efectos aditivos. La terapia de combinacion puede proporcionar "sinergia" y puede demostrar que es "sinergica", es decir, el efecto conseguido cuando los principios activos usados en conjunto es superior a la suma de los efectos que resultan del uso de los compuestos por separado. Un efecto sinergico se puede conseguir cuando los principios activos: (1) se coformulan y se administran o liberan de forma simultanea en una formulacion de dosificacion unitaria, combinada; (2) se administran de forma alternante como formulaciones separadas; o (3) mediante cualquier otro regimen. Cuando se administran en terapias de forma alternante, se puede conseguir un efecto sinergico cuando los compuestos se administran o se liberan de forma secuencial, por ejemplo, mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia de forma alternante, una dosificacion eficaz de cada principio activo se administra en forma secuencial, es decir, en serie en el tiempo.
TRASTUZUMAB-MCC-DM1
La presente invencion incluye combinaciones terapeuticas que comprenden trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1), un conjugado de anticuerpo-farmaco (N.° de Reg. CAS 139504-50-0), que tiene la estructura:
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en la que Tr es trastuzumab, unido mediante un resto conector MCC, al resto del farmaco maitansinoide, DM1 (documento de Patente de Estados Unidos N.° 5208020; documento de Patente de Estados Unidos N.° 6441163). La proporcion del farmaco a anticuerpo o carga del farmaco se representa mediante p en la estructura de trastuzumab-MCC-DM1 mencionada anteriormente, y darla en valores enteros de 1 a aproximadamente 8. El valor de la carga de farmaco p es de 1 a 8. El trastuzumab-MCC-DM1 incluye todas las mezclas de conjugados de anticuerpo-farmaco cargados y unidos de formas diversas en los que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, y 8 restos de farmacos se unen de forma covalente al anticuerpo trastuzumab (documento de Patente de Estados Unidos N.° 7097840; documento US 2005/0276812; documento US 2005/0166993). El trastuzumab-MCC-DM1 se puede preparar de acuerdo con el Ejemplo 1.
El trastuzumab se produce mediante un cultivo en suspension de celulas de mamlfero (Ovario de Hamster Chino, CHO). El proto-oncogen HER2 (o c-erbB2) codifica una protelna receptora de transmembrana de 185 kDa, que esta relacionada de forma estructural con el receptor del factor de crecimiento epidermico. La sobreexpresion de la protelna HER2 se observa en un 25 %-30 % de canceres de mama primarios y se puede determinar usando una evaluacion basada en inmunohistoqulmica de bloques de tumores fijos (Press MF, et al., (1993) Cancer Res 53: 4960-70. El trastuzumab es un anticuerpo que tiene restos de union a antlgeno de, o derivados, del anticuerpo 4D5 murino (CRL 10463 de la ATCC, depositado en la Coleccion Americana de Cultivos Tipo, 12301 Parklawn Drive, Rockville, Md. 20852 en el Tratado de Budapest el 24 de mayo de 1990). Algunos anticuerpos 4D5 humanizados a modo de ejemplo incluyen huMAb4D5-1, huMAb4D5-2, huMAb4D5-3, huMAb4D5-4, huMAb4D5-5, huMAb4D5-6, huMAb4D5-7 y huMAb4D5-8 (HERCEPTIN®) tal como en documento de Patente de Estados Unidos N.° 5821337.
En un Estudio en Fase I, la dosis maxima tolerada (MTD) de T-DM1 administrado mediante infusion IV cada 3 semanas era de 3,6 mg/kg. Una DLT (Toxicidad Limitante de la Dosis) consistla en trombocitopenia de Grado 4 en 2 de 3 pacientes tratados con 4,8 mg/kg. Los sucesos adversos de Grado >2 relacionados a 3,6 mg/kg eran poco frecuentes y manejable. Este programa de tratamiento era bien tolerado y estaba asociado con una actividad cllnica significativa como se ha descrito anteriormente. Un estudio en Fase II ha mostrado una tolerabilidad similar a nivel de dosis de 3,6 mg/kg administrado cada 3 semanas, solamente con un pequeno porcentaje de pacientes (3 de 112 pacientes) que necesitan una reduccion de la dosis. Por tanto, la dosis de T-DM1 de 3,6 mg/kg administrada cada 3 semanas se selecciono para someter a ensayo este estudio basandose en 1) la eficacia y seguridad demostradas de T-DM1 a 3,6 mg/kg cada 3 semanas, y 2) la conveniencia de un regimen de 3 semanas para esta poblacion de pacientes.
AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS
Determinados agentes quimioterapeuticos han demostrado propiedades sorprendentes e inesperadas en combinacion con trastuzumab-MCC-DM1 en la inhibicion de la proliferacion celular in vitro e in vivo. Tales agentes quimioterapeuticos incluyen un anticuerpo inhibidor de la dimerizacion de HER2, un anticuerpo anti-VEGF, 5-FU, carboplatino, lapatinib, ABT-869, docetaxel, GDC-0941 y GNE-390. Observese que la materia objeto que no esta abarcada en el ambito de las reivindicaciones no forma parte de la invencion ahora reivindicada.
Pertuzumab (N.° de Reg. CAS 380610-27-5, OMNITARG®, 2C4, Genentech) es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que inhibe la dimerizacion de HER2 (documentos US 6054297; US 6407213; US 6800738; US 6627196; US 6949245; US 7041292). Pertuzumab y trastuzumab se dirigen a distintas regiones extracelulares del receptor tirosina quinasa HER-2 (Nahta et al. (2004) Cancer Res. 64: 2343-2346). La llnea celular de hibridoma que expresa 2C4 (pertuzumab) se deposito en la Coleccion Americana de Cultivos Tipo (ATCC, sigla del ingles American Type Culture Collection), 10801 University Boulevard, Manassas, VA, 20110-2209, EE.UU.
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como ATCC HB-12697 el 8 de abril de 1999. Pertuzumab bloquea la capacidad del receptor HER2 para colaborar con otros miembros de la familia de receptores HER, es decir, HER1/EGFR, HER3 y HeR4 (Agus et al. (2002) Cancer Cell 2: 127-37; Jackson et al. (2004) Cancer Res 64: 2601-9; Takai et al. (2005) Cancer 104: 2701-8; documento US 6949245). En celulas cancerlgenas, la interferencia con la capacidad de HER2 para colaborar con otros receptores de la familia HER bloquea la senalizacion celular y puede, finalmente, conducir a la inhibicion del crecimiento de las celulas cancerlgenas o a la muerte de las celulas cancerlgenas. Los IHD, debido a su singular modo de accion, tienen el potencial de funcionar en una amplia diversidad de tumores, incluyendo los que no tienen expresion aumentada de HER2 (Mullen et al. (2007) Molecular Cancer Therapeutics 6: 93-100).
Pertuzumab esta basado en las secuencias armazon de IgG1 (K) de ser humano. Consiste en dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. Al igual que trastuzumab, pertuzumab esta dirigido frente al dominio extracelular de HER2. Sin embargo, difiere de trastuzumab en las regiones de union al epltopo de la cadena ligera y la cadena pesada. Como resultado, pertuzumab se une a un epltopo dentro de lo que se conoce como subdominio 2 de HER2, mientras que el epltopo de trastuzumab se emplaza en el subdominio 4 (Cho et al., 2003; Franklin et al., 2004). Pertuzumab actua bloqueando la asociacion de HER2 con otros miembros de la familia HER, incluyendo HER1 (receptor del factor de crecimiento epidermico; EGFR), HER3 y HER4. Esta asociacion se necesita para la senalizacion en presencia de ligando a traves de MAP-quinasa y PI3-quinasa. Como resultado, pertuzumab inhibe la senalizacion intracelular iniciada por ligando. La inhibicion de estas rutas de senalizacion puede dar como resultado una detencion del crecimiento y la apoptosis, respectivamente (Hanahan y Weinberg 2000). Debido a que pertuzumab y trastuzumab se unen a distintos epltopos en el receptor HER2, la senalizacion aguas abajo activada por ligando se bloquea mediante pertuzumab pero no mediante trastuzumab. Por lo tanto, pertuzumab puede no necesitar la expresion aumentada de HER2 para ejercer su actividad como un agente antitumoral. Ademas, debido a sus modos de accion complementarios, la combinacion de pertuzumab y de T-DM1 puede tener un posible papel en las enfermedades con expresion aumentada de HER2.
Pertuzumab se ha evaluado como unico agente en cinco estudios de Fase II realizados en diversos tipos de cancer, incluyendo CMM que expresa bajos niveles de HER2, cancer de pulmon no microcltico, cancer de prostata resistente a hormonas y cancer de ovario. Un ensayo de Fase II evaluo pertuzumab como unico agente en el tratamiento de segunda y tercera llnea de pacientes con cancer de mama metastasico (CMM) con expresion normal de HER2 (Cortes et al. (2005) J. Clin Oncol 23: 3068). Se ha evaluado a pertuzumab en dos estudios de Fase II en combinacion con trastuzumab (Baselga J, et al. "A Phase II trial of trastuzumab and pertuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer that had progressed during trastuzumab therapy: full response data", European Society of Medical Oncology, Estocolmo, Suecia, 12-16 de septiembre de 2008; Gelmon et al. (2008) J. Clin. Oncol. 26: 1026). En el primer estudio participaron 11 pacientes con CMM positivo para HER2 que hablan recibido anteriormente hasta tres tratamientos previos que contenlan trastuzumab (Portera et al., 2007).
Bevacizumab (N.° de Reg. CAS 216974-75-3, AVASTIN®, Genentech) es un anticuerpo monoclonal anti-VEGF frente al factor de crecimiento endotelial vascular (documentos US 7227004; US 6884879; US 7060269; US 7169901; US 7297334) utilizado en el tratamiento del cancer, donde inhibe el crecimiento tumoral bloqueando la formacion de nuevos vasos sangulneos. Bevacizumab fue el primer inhibidor de la angiogenesis cllnicamente disponible en los Estados Unidos, aprobado por la FDA en 2004 para su uso en combinacion con quimioterapia convencional en el tratamiento del cancer de colon metastasico y la mayorla de las formas del cancer de pulmon no microcltico metastasico. Se estan llevando a cabo varios estudios cllnicos de ultima fase para determinar su seguridad y eficacia para pacientes con: cancer de colon adyuvante/no metastasico, cancer de mama metastasico, carcinoma de celulas renales metastasico, glioblastoma multiforme metastasico, cancer de ovario metastasico, cancer de prostata resistente a hormonas metastasico y cancer de pancreas metastasico o no extirpable localmente avanzado.
Un anticuerpo anti-VEGF habitualmente no se unira a otros homologos de VEGF tales como VEGF-B o VEGF-C, ni a otros factores de crecimiento tales como PlGF, PDGF o bFGF. Los anticuerpos anti-VEGF preferente incluyen un anticuerpo monoclonal que se une al mismo epltopo que el anticuerpo monoclonal anti-VEGF A4.6.1 producido por el hibridoma ATCC HB 10709; un anticuerpo monoclonal anti-VEGF humanizado recombinante generado de acuerdo con Presta et al. (1997) Cancer Res. 57: 4593-4599, que incluye, pero sin limitacion, a bevacizumab. Bevacizumab incluye regiones marco conservadas de IgG1 de ser humano mutadas y regiones determinantes de complementariedad de union al antlgeno procedentes del anticuerpo monoclonal murino anti-hVEGF A.4.6.1, que bloquea la union de VEGF humano a su receptor. Aproximadamente el 93 % de la secuencia de aminoacidos de bevacizumab, incluyendo la mayorla de las regiones marco conservadas, se obtienen de la IgG1 de ser humano y aproximadamente el 7 % de la secuencia se obtiene del anticuerpo murino A4.6.1. Bevacizumab tiene una masa molecular de aproximadamente 149.000 daltons y esta glucosilado. Bevacizumab y otros anticuerpos anti-VEGF humanizados se describen adicionalmente en el documento US 6884879. Los anticuerpos anti-VEGF adicionales incluyen los anticuerpos de la serie G6 o B20 (por ejemplo, G6-31, B20-4.1), como se describe en una cualquiera de las Figuras 27-29 del documento WO2005/012359. En una realizacion, el anticuerpo de la serie B20 se une a un epltopo funcional en VEGF humano que comprende los restos F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, I91, K101, E103 y C104.
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Las ilneas celulares de hibridoma que expresan los anti-VEGF A 4.6.1 (ATCC HB 10709) y B 2.6.2 (ATCC HB 10710) se han depositado y mantenido en la Coleccion Americana de Cuitivos Tipo (ATCC), 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209 EE.UU.. El clon que expresa el polipeptido VEGF-E (documento US 6391311), que codifica el inserto de secuencia nucleotldica del deposito de la ATCC identificado como DNA29101- 1276, se deposito el 5 de marzo de 1998 y se mantuvo como ATCC 209653 en la Coleccion Americana de Cultivos Tipo, 10801 University Boulevard, Manassas , Va. 20110-2209, EE.UU.
5-FU (fluorouracilo, 5-fluorouracilo, n.° de Reg. CAS 51-21-8) es un inhibidor de la timidilato sintasa y se ha utilizado durante decadas en el tratamiento del cancer, incluyendo el cancer colorrectal y de pancreas (documento US 2802005, documento US 2885396, Barton et al. (1972) Jour. Org. Chem. 37: 329, Hansen, RM (1991) Cancer Invest 9: 637-642). 5-FU se denomina como 5-fluoro-1H-pirimidina-2,4-diona, y tiene la estructura.
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El carboplatino (n.° de Reg. CAS 41575-94-4) es un farmaco quimioterapeutico utilizado frente al carcinoma de ovario, los canceres de pulmon y de cabeza y cuello (documento US 4140707). El carboplatino se denomina como azanida; acido ciclobutano-1,1-dicarboxllico platino y tiene la estructura:
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Lapatinib (n.° de Reg. CAS 388082-78-8, TYKERB®, GW572016, Glaxo SmithKline) se ha aprobado para su uso en combinacion con capecitabina (XELODA®, Roche) para el tratamiento de pacientes con cancer de mama avanzado o metastasico cuyos tumores tienen expresion aumentada de HER2 (ErbB2) y que han recibido terapia previa que incluye una antraciclina, un taxano y trastuzumab. Lapatinib es un inhibidor doble de las tirosina quinasas factor de crecimiento epidermico (EGFR) y HER2/neu (ErbB-2) competitivo con ATP (documentos US 6727256; US 6713485; US 7109333; US 6933299; US 7084147; US 7157466; US 7141576), que inhibe la autofosforilacion del receptor y la activacion mediante la union al bolsillo de union a ATP del dominio protelna quinasa de EGFR/HER2. Lapatinib se denomina N-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenil)-6-(5-((2-(metilsulfonil)etilamino)metil)furan-2-il)quinazolin-4-amina, y tiene la estructura:
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ABT-869 (Abbott y Genentech) es un inhibidor dirigido de forma multiple de las familias de receptores de tirosina quinasas VeGF y PDGF, para el posible tratamiento oral del cancer (documentos US 7297709; US 2004/235892; US 2007/104780). Se han iniciado ensayos cllnicos tratando el cancer de pulmon no microcltico (NSCLC), el carcinoma hepatocelular (“HCC”) y el carcinoma de celulas renales (“RCC”). ABT-869 se denomina como 1-(4-(3-amino-1H- indazol-4-il)fenil)-3-(2-fluoro-5-metilfenil)urea (n.° CAS 796967-16-3) y tiene la estructura:
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Docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis) se utiliza para tratar los canceres de mama, de ovario y el NSCLC (documentos US 4814470; US 5438072; US 5698582; US 5714512; US 5750561). Docetaxel se denomina como N- terc-butil ester de (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina, 2-benzoato de 13-ester con 5,20-epoxi-1,2,4,7,10,13- hexahidroxitax-11-en-9-ona 4-acetato, trihidrato (documento US 4814470; documento EP 253738; n.° de Reg. CAS 114977-28-5) y tiene la estructura:
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GDC-0941 (Genentech Inc.), es un inhibidor de tienopirimidina biodisponible por via oral, selectivo de PI3K con propiedades farmacocineticas y farmaceuticas prometedoras (Folkes et al., (2008) Jour. of Med. Chem. 51 (18): 5522-5532; documento de patente US 2008/0076768; documento de patente US 2008/0207611; Belvin et al., American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 99°: 15 de abril, Resumen 4004; Folkes et al., American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 99°: 14 de abril, Resumen LB-146; Friedman et al., American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 99°: 14 de abril, Resumen LB-110). GDC-0941, muestra una actividad sinergica in vitro e in vivo en combinacion con ciertos agentes quimioterapeuticos frente a llneas celulares de tumor solido (documento de patente con N.° de Ser. US 12/208.227, Belvin et al., "Combinations Of Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitor Compounds And Chemotherapeutic Agents, And Methods Of Use", presentado el 10 de septiembre de 2008). El GDC-0941 se denomina 4-(2-(1H-indazol-4-il)-6-((4- (metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina (N.° de Reg. CAS 957054-30-7), y tiene la estructura:
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GNE-390 (Genentech Inc.), es un inhibidor de tienopirimidina biodisponible por via oral, selectivo de PI3K con propiedades farmacocineticas y farmaceuticas prometedoras (documento de patente US 2008/0242665; documento de patente WO 2008/070740). GNE-390 muestra una actividad sinergica in vitro e in vivo en combinacion con ciertos agentes quimioterapeuticos frente a llneas celulares de tumor solido (documento de con N.° de Ser. US 12/208.227, Belvin et al., "Combinations Of Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitor Compounds And Chemotherapeutic Agents, And Methods Of Use", presentado el 10 de septiembre de 2008). El GNE-390 se denomina (S)-1-(4-((2-(2- aminopirimidin-5-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona, y tiene la estructura:
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Se realizaron estudios de cultivo celular in vitro usando trastuzumab-MCC DM1 T-DM1) combinado con diferentes agentes quimioterapeuticos o dirigidos de forma biologica en un numero de llneas celulares amplificadas por HER2. Los datos se analizaron usando el metodo de Chou y Talalay para determinar el valor del Indice de Combinacion (CI) para cada combinacion, configuracion en multiplos de la CI50 para cada farmaco. Los valores del IC menores que 0,7 indican sinergia; los valores del IC entre 0,7-1,3 indican aditividad; y los valores del IC mayores que 1,3 indican antagonismo. Para combinaciones con agentes quimioterapeuticos, T-DM1 combinado con docetaxel o 5-FU dio como resultado una actividad antiproliferativa aditiva o sinergica, mientras que las combinaciones con ya sea gemcitabina o carboplatino no tenlan efecto o fueron antagonistas con T-DM1. Los estudios de xenoinjerto en raton mostraron resultados similares, en donde T-DM1 combinado con docetaxel o 5-FU dio como resultado una eficacia antitumoral enormemente potenciada en comparacion con el tratamiento con agentes individuales. T-DM1 combinado con carboplatino dio como resultado una eficacia potenciada en comparacion con cualquier farmaco solo, mientras que la combinacion de T-DM1 con gemcitabina no fue mas eficaz que T-DM1 solo. T-DM1 combinado con ya sea pertuzumab, lapatinib o GDC-0941 dio como resultado una actividad antiproliferativa aditiva o sinergica en experimentos de cultivos celulares y una eficacia antitumoral enormemente potenciada in vivo en comparacion con el tratamiento con agentes individuales. Por el contrario, trastuzumab no conjugado antagonizo la actividad de T-DM1 debido a la union al mismo epltopo en HER2. Los estudios in vivo utilizando combinaciones de T-DM1 con agentes antiangiogenicos tales como el anticuerpo B20-4.1 o el inhibidor de molecula pequena ABT-869 dieron como resultado una eficacia antitumoral potenciada con todas las combinaciones analizadas, con la excepcion de la dosis mas alta de T-DM1 (10 o 15 mg/kg) proporcionada con B20-4.1.
Se estudiaron combinaciones de trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) con numerosos farmacos anticancer midiendo tanto la actividad antiproliferativa in vitro en celulas de tumor de mama que sobreexpresan HER2 como la eficacia antitumoral in vivo en modelos de xenoinjerto de cancer de mama. En estos estudios, se anadio trastuzumab-MCC- DM1 a cualquiera de agentes quimioterapeuticos citotoxicos, anticuerpos, o inhibidores de quinasa de molecula pequena.
La combinacion del anticuerpo anti-VEGF murino B20-4.1 (Liang et al. (2006) Jour. Biol. Chem. 281: 951-961), un sustituto de bevacizumab, y trastuzumab-MCC-DM1 en modelos de xenoinjerto en raton de cancer de mama dio como resultado una mayor actividad antitumoral que B20-4.1 solo. Los resultados de estos estudios proporcionan la base predictiva de los efectos sinergicos y un fundamento para la futura evaluacion cllnica de los reglmenes de tratamiento que incluyan trastuzumab-MCC-DM1 en combinacion con distintas terapias antitumorales en el cancer de mama positivo para HER2.
Con combinaciones de agentes dirigidos a HER2, tales como trastuzumab-DM1 mas lapatinib, o trastuzumab-DM1 combinado con el anticuerpo frente a HER2 pertuzumab (un inhibidor de la dimerizacion de HER2), se observaron efectos farmacologicos sinergicos.
Trastuzumab-MCC-DM1 combinado con carboplatino o 5-FU mostro una actividad potenciada en comparacion con el tratamiento con agentes individuales solo, mientras que el tratamiento de combinacion con gemcitabina no dio como resultado una actividad antitumoral aumentada.
El bloqueo de la ruta de la PI3 quinasa con GDC-0941, un pan inhibidor de quinasa de molecula pequena de isoformas de p110 (documento de patente WO 2007/129161), potenciaba la actividad del trastuzumab-DM1.
T-DM1 combinado con el inhibidor GDC-0941 de PI3K potenciaba la actividad tumoral de, en llneas de cancer de mama amplificado por HER2 PI3K con mutado: BT-474 (K111 N), MDA-361,1 (E545K), y KPL4 (H1047R). El tratamiento de combinacion in vitro dio como resultado una inhibition aditiva o sinergica de la proliferation celular, as! como un aumento de la apoptosis. Del mismo modo, la eficacia in vivo aumento con el tratamiento con farmacos combinados en comparacion con la actividad de un solo agente en los modelos de xenoinjerto de amplificado por HER2 de MDA-MB-361.1 y Fo5. Los analisis bioqulmicos de biomarcadores para cada agente presentaban una
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inhibicion de fosfoAkt y fosfo-ERK tanto con T-DM1 como con GDC-0941, una disminucion de la fosforilacion de Rb y PRAS40 por GDC-0941, un aumento de los niveles de los marcadores mitoticos fosfo-histona H3 y ciclina B1 despues del tratamiento con T-DM1. Ademas, el tratamiento con T-DM1 dio como resultado la apoptosis en estos modelos de cancer de mama como se termina con el aspecto del fragmento de escision de PARP de 23 kDa, disminucion de los niveles de Bcl-XL, as! como activacion de las caspasas 3 y 7. La adicion de GDC-0941 a T-DM1 aumento de forma adicional la induccion de la apoptosis. Estos estudios proporcionan evidencias para el uso de combinaciones de farmacos racionales en cancer de mama amplificado por HER2 y ofrecen enfoques terapeuticos adicionales para pacientes cuya enfermedad evoluciona con la terapia basada en trastuzumab o lapatinib.
ENSAYOS DE PROLIFERACION CELULAR IN VITRO
La potencia in vitro de las composiciones de trastuzumab-MCC-DM1 con agentes quimioterapeuticos se midio mediante el ensayo de proliferacion celular del Ejemplo 2; el Ensayo de Viabilidad Celular Luminiscente CellTiter- Glo®, disponible en el mercado en Promega Corp., Madison, WI. Este metodo de ensayo homogeneo se basa en la expresion recombinante de luciferasa de Coleoptera (documento de Patente de Estados Unidos N.° 5583024; documento de Patente de Estados Unidos N.° 5674713; documento de Patente de Estados Unidos N.° 5700670) y determina el numero de celulas viales en cultivo basandose en la cuantificacion del ATP presente, un indicador de celulas metabolicamente activas (Crouch et al., (1993) J. Immunol. Met. 160: 81-88; documento de Patente de Estados Unidos N.° 6602677). El Ensayo CellTiter-Glo® se realizo en formato de 96 o 384 pocillos, haciendolo susceptible a identification sistematica de alto rendimiento automatizada (HTS) (Cree et al., (1995) AntiCancer Drugs 6: 398-404). El procedimiento de ensayo homogeneo implica la adicion de un solo reactivo (Reactivo CellTiter- Glo®) directamente a celulas cultivadas en medio complementado con suero. No se requieren etapas de lavado celular, retirada del medio y pipeteo multiple. El sistema detecta tan solo 15 celulas/pocillo en un formato de 384 pocillos a los 10 minutos despues de la adicion del reactivo y mezcla.
El formato de "anadir-mezclar-medir" homogeneo da como resultado lisis celular y generation de una senal luminiscente proporcional a la cantidad de ATP presente. La cantidad de ATP es directamente proporcional al numero de celulas presentes en cultivo. El Ensayo de CellTiter-Glo® genera una senal luminescente "de tipo brillo", producida por la reaction de la luciferasa, que tiene por lo general una vida media superior a cinco horas, dependiendo del tipo de celula y medio usados. Las celulas viables se reflejan en unidades de luminiscencia (RLU). El sustrato, Luciferina de Escarabajo, se descarboxila de forma oxidativa por la luciferasa de luciernaga recombinante con conversion simultanea de ATP en AMP y generacion de fotones. La vida media prolongada elimina la necesidad de uso de inyectores para el reactivo y proporciona utilidad para el procesamiento en modo continuo o discontinuo de multiples placas. Este ensayo de proliferacion celular se puede usar con diversos formatos de multiples pocillos, por ejemplo formato de 96 o 384 pocillos. Los datos se pueden registrar con un luminometro o dispositivo de formation de imagenes con camara CCD. La salida de luminiscencia se presenta como unidades relativas de luz (RLU), medida en el tiempo.
Los efectos antiproliferativos del trastuzumab-MCC-DM1 y combinaciones con agentes quimioterapeuticos se midieron con el Ensayo CellTiter-Glo® (Ejemplo 2) frente a las llneas de celulas tumorales en las Figuras 1-9 y 18-33.
Algunas realizaciones a modo de ejemplo incluyen un metodo para determinar compuestos a usar en combination para el tratamiento del cancer que comprende: a) administrar una combinacion terapeutica de trastuzumab-MCC- DM1 (T-DM1) y un agente quimioterapeutico a una llnea de celulas tumorales in vitro, y b) medir un efecto sinergico o no sinergico. Un valor del Indice de combinacion (IC) mayor que 1,3 indica antagonismo; los valores del IC entre 0,7-1,3 indican aditividad, y los valores de IC menores que 0,7 indican interacciones sinergicas del farmaco.
La Figura 1 muestra el efecto antagonista de trastuzumab en combinacion con trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) a diversas concentraciones en multiplos de los valores individuales de CI50 (Tabla 1) en celulas SK-BR-3 que son sensibles al trastuzumab. El numero de celulas viables se representa con respecto a los valores de multiplos de CI50. El Indice de combinacion (IC) de CI10 a CI90 para cada combinacion es mayor que 2, lo que indica antagonismo in vitro. Sin embargo, la combinacion de T-DM1 + trastuzumab in vivo no muestra un efecto antagonista.
Tabla 1 Proliferacion de SK-BR-3 - 3 dlas
multiplo de CI50
trastuzumab ng/ml T-DM1 ng/ml Efecto (%) IC
0,5 X
20,57 2,28 5,1 > 2
1 X
61,72 6,86 26,2 > 2
2 X
185,19 20,58 36,3 > 2
4 X
555,56 61,73 43,6 > 2
8 X
1666,67 185,19 45,0 > 2
16 X
5000 555,56 41,7 > 2
5
10
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25
La Figura 2 muestra el efecto antagonista de trastuzumab en combinacion con trastuzumab-MCC-DMI (T-DM1) a diversas concentraciones en multiplos de los valores individuales de CI50 (Tabla 2) en celulas BT-474 EEI que son resistentes al trastuzumab. El numero de celulas viables se representa con respecto a los valores de multiplos de CI50. El Indice de combinacion (IC) de CI10 a CI90 para cada combinacion es mayor que 2, lo que indica antagonismo.
Tabla 2 Proliferacion de BT-474-EEI - 3 dlas
multiplo de CI50
trastuzumab ng/ml T-DM1 ng/ml Efecto (%) IC
0,125 X
1,52 1,52 9,5 > 2
0,25 X
4,57 4,57 4,5 > 2
0,5 X
13,71 13,71 3,1 > 2
1 X
41,15 41,15 12,1 > 2
2 X
123,46 123,46 10,8 > 2
4 X
370,4 370,4 11,6 > 2
8 X
1111,1 1111,1 18,4 > 2
La Figura 3 muestra el efecto sinergico de pertuzumab en combinacion con trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) a diversas concentraciones en multiplos de los valores individuales de CI50 (Tabla 3) en celulas MDA-MB-175. El numero de celulas se representa con respecto a los valores de multiplos de CI50. El Indice de combinacion (IC) de CI10 hasta CI90 para cada combinacion esta debajo de 1, con el IC promedio = 0,387, lo que indica sinergia (Tabla 3).
Tabla 3 Proliferacion de MDA-MB-175 - 5 dlas
multiplo de CI50
pertuzumab ng/ml T-DM1 ng/ml Efecto (%) IC
0,0625 X
39,06 31,25 21,1 0,2
0,125 X
78,13 62,5 33,3 0,107
0,25 X
156,3 125 21,9 ,766
0,5 X
312,5 250 33,6 0,597
1 X
625 500 50,7 0,391
2 X
1250 1000 67,7 0,259
La Figura 3a muestra una representacion de la viabilidad celular in vitro de MDA-MB-175 a los 5 dlas frente a concentraciones en multiplos de CI50 de pertuzumab, trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) y la combinacion de pertuzumab y T-DM1. El numero de celulas viables se representa con respecto a los valores de multiplos de CI50. El Indice de combinacion (IC) de CI10 a CI9o para cada combinacion esta debajo de 1, con el IC promedio = 0,096, lo que indica sinergia (Tabla 3a).
Tabla 3a Proliferacion de MDA-MB-175 - 5 dlas
multiplo de CI50
Efecto (%) IC
0,0625x
21,3 0,093
0,125x
37,5 0,037
0,25x
40,1 0,060
0,5x
50,3 0,052
1x
53,9 0,078
2x
57,0 0,120
4x
65,5 0,117
8x
66,8 0,208
5
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35
La Figura 4 muestra una representacion de la viabilidad celular in vitro de BT-474 a los 5 dlas frente a diversas dosis fijas de pertuzumab en combinacion con la respuesta a la dosis de trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) y diversas dosis de T-DM1 solo. La Figura 4 muestra los efectos de dosis fijas de T-DM1 en combinacion con diversas dosificaciones de pertuzumab. La adicion de pertuzumab a T-DM1 da como resultado una actividad antiproliferativa ligeramente mayor que T-DM1 solo.
La Figura 5 muestra una representacion de la viabilidad celular in vitro de BT-474 a los 5 dlas frente a diversas dosis fijas de trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) en combinacion con la respuesta a la dosis de pertuzumab y diversas dosis de pertuzumab solo. La Figura 5 muestra los efectos de dosis fijas de pertuzumab en combinacion con diversas dosificaciones de T-DM1 sobre la proliferacion celular de BT-474. La adicion de T-DM1 a pertuzumab potencia el efecto de pertuzumab solo.
La Figura 6 muestra el efecto sinergico de pertuzumab en combinacion con trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) a diversas concentraciones en multiplos de los valores individuales de CI50 (Tabla 4) en celulas BT-474. El numero de celulas viables se representa con respecto a los valores de multiplos de la CI50. Los valores del Indice de combinacion (IC) de Cl10 a CIg0 varlan de 0,198 y 1,328. El IC promedio para este intervalo = 0,658, lo que indica sinergia.
Tabla 4 Proliferacion de BT-474 - 5 dlas
multiplo de CI50
pertuzumab ng/ml T-DM1 ng/ml Efecto (%) IC
0,25 X
34,29 11,43 3,9 >2
0,5 X
102,88 34,29 2,0 >2
1 X
308,64 102,88 58,9 0,198
2 X
925,93 308,64 64,6 0,449
4 X
2777 926 64,9 1,328
La Figura 7 muestra una representacion de la viabilidad celular in vitro de SK-BR-3 a los 3 dlas frente a dosis variables de T-DM1 en combinacion con dosis fijas de lapatinib (4,5 nM, 14 nM, 41 nM, 123 nM) y dosis variables de T-DM1 solo (0-1000 ng/ml). La adicion de lapatinib a T-DM1 da como resultado una actividad antiproliferativa ligeramente mayor que T-DM1 solo.
La Figura 7a muestra una representacion de la viabilidad celular in vitro de SK-BR-3 a los 3 dlas frente a T-DM1, lapatinib y combinaciones de proporcion de dosis fija de T-DM1 y lapatinib, como se muestra en la Tabla 7a. El valor de IC promedio entre la CI10 y la CI90 es = 0,793, lo que indica aditividad.
Tabla 7a Proliferacion de SK-BR-3 - 3 dlas
multiplo de CI50
lapatinib nM T-DM1 ng/ml Efecto (%) IC
0,25x
4,57 1,52 3,5 >2
0,5x
13,72 4,57 22,0 1,384
1x
41,15 13,72 52,5 0,596
2x
123,44 41,15 75,9 0,406
4x
370,33 123,44 81,1 0,787
8x
1111 370,33 80,1 >2
La Figura 8a muestra una representacion de la viabilidad celular in vitro de BT-474 a los 3 dlas frente a T-DM1, lapatinib y combinaciones de proporcion de dosis fija de T-DM1 y lapatinib, como se muestra en la Tabla 8a. El valor de CI promedio entre la CI10 y la CI90 es = 0,403, lo que indica sinergia.
Tabla 8a Proliferacion de BT-474 - 3 dlas
multiplo de CI50
lapatinib nM T-DM1 ng/ml Efecto (%) IC
0,125x
0,51 1,52 1,4 >2
5
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25
30
0,25x
1,52 4,57 1,2 >2
0,5x
4,57 13,72 26,8 0,493
1x
13,72 41,15 62,2 0,201
2x
41,15 123,44 73,9 0,293
4x
123,44 370,33 84,1 0,390
8x
370,33 1111 89,3 0,638
La Figura 8 muestra una representacion de la viabilidad celular in vitro de BT-474 a los 3 dlas frente a dosis variables de T-DM1 en combinacion con dosis fijas de lapatinib (1,5 nM, 4,5 nM, 14 nM, 41 nM, 123 nM), y dosis variables de T-DM1 solo (0-1000 ng/ml). La adicion de lapatinib a T-DM1 da como resultado una mayor actividad antiproliferativa en comparacion con cualquier farmaco solo.
La Figura 9 muestra una representacion de la viabilidad celular in vitro de BT-474-EEI a los 3 dlas frente a dosis variables de T-DM1 en combinacion con dosis fijas de lapatinib (14 nM, 41 nM, 123 nM, 370 nM, 1111 nM) y dosis variables de T-DM1 solo (0-1000 ng/ml). La adicion de lapatinib a T-DM1 da como resultado una mayor actividad antiproliferativa en comparacion con cualquier farmaco solo.
La Figura 18 muestra una representacion de la viabilidad celular in vitro de SK-BR-3 a los 3 dlas frente a concentraciones multiplo de la CI50 de 5-FU, trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) y combinaciones de proporcion de dosis fija de 5-FU y T-DM1 (Tabla 18). La combinacion de 5-FU y T-DM1 es aditiva en celulas SK-BR-3, con el IC promedio entre la Cl10 y la CI90 = 0,952.
Tabla 18 5-FU + T-DM 1: proliferacion de SK-BR-3 - 3 dlas
multiplo de CI50
Lapatinib (pM) T-DM1 ng/ml Efecto (%) IC
0,5x
62,5 1,95 38,9 1,035
1x
125 3,91 60,3 0,647
2x
250 7,81 69,2 0,835
4x
500 15,625 74,3 1,292
La Figura 19 muestra una representacion de la viabilidad celular in vitro de BT-474 a los 3 dlas frente a concentraciones multiplo de la CI50 de 5-FU, trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) y combinaciones de proporcion de dosis fija de 5-FU y T-DM1 (Tabla 19). La combinacion de 5-FU y T-DM1 es sinergica en celulas BT-474, con el valor de IC promedio = 0,623.
Tabla 19 5-FU + T-DM1: proliferacion de BT-474 - 3 dlas
Multiplos de CI50
5-FU (pM) T-DM1 ng/ml Efecto (%) IC
0,25x
0,488 3,90 17,1 0,508
0,5x
0,976 7,81 26,8 0,494
1x
1,95 15,62 38,2 0,513
2x
3,91 31,25 46,8 0,661
4x
7,81 62,5 53,6 0,941
La Figura 20 muestra una representacion de la viabilidad celular in vitro de SK-BR-3 a los 3 dlas frente a concentraciones multiplo de la CI50 de gemcitabina, trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) y combinaciones de proporcion de dosis fija de gemcitabina y T-DM1 (Tabla 20). Gemcitabina combinada con T-DM1 da como resultado una interaccion de farmacos antagonista, con valores de IC> 1,3 a todas las combinaciones probadas.
Tabla 20 gemcitabina (GEM) + T-DM1: proliferacion de SK-BR-3 - 3 dlas
Multiplo de CI50
GEM (nM) T-DM1 ng/ml Efecto (%) IC
0,5x
3,12 6,25 28,7 1,308
1x
6,25 12,5 61,4 1,500
2x
12,5 25 69,9 2,588
4x
25 50 72,2 4,957
La Figura 21 muestra una representacion de la viabilidad celular in vitro de MDA-MD-361 a los 3 dlas frente a 5 concentraciones multiplo de CI50 de gemcitabina, trastuzumab-MCC-DMI (T-DM1) y combinaciones de proporcion de dosis fija de gemcitabina y T-DM1 (Tabla 21). La combinacion de farmacos proporciona un efecto antagonista, con el IC promedio = 1,706
10
Tabla 21 gemcitabina (GEM) + T-DM1: proliferacion de MDA-MD-361 - 3 dlas
Multiplos de CI50
GEM (nM) T-DM1 ng/ml Efecto (%) IC
0,125x
0,39 3,12 4,5 1,420
0,25x
0,78 6,25 10,3 1,584
0,5x
1,56 12,5 30,7 1,336
1x
3,12 25 59,2 1,280
2x
6,25 50 76,3 1,581
4x
12,5 100 80,3 2,747
La Figura 22 muestra una representacion de la viabilidad celular (proliferacion) in vitro de KPL4 a los 3 dlas despues del tratamiento con T-DM1, GDC-0941, y combinaciones de proporcion de dosis fija de T-DM1 (de 6,25 ng/ml a 100 ng/ml) y GDC-0941 (de 62,5 nM a 1 pM) a concentraciones multiplos de CI50 de 0,25x a 4x. La Tabla 22 muestra 15 el efecto en el intervalo de inhibicion de un 10-90 % con valores del IC calculados y el IC medio de 1.111.
La prediccion de aditividad de Bliss se representa como la llnea de puntos en la Figura 22. La representacion de independencia de Bliss muestra la respuesta de la aditividad calculada de la combinacion de dos compuestos individuales.
20 Tabla 22 Proliferacion de GDC-0941 + T-DM1: KPL4 - 3 dlas
multiplo de CI50
GDC-0941 (nM) T-DM1 ng/ml Efecto (%) IC
0,25x
62,5 6,25 1,0 6,319
0,5x
125 12,5 33,9 1,229
1x
250 25 71,8 1,053
2x
500 50 91,1 1,051
4x
1000 100 93,7 1,753
La Figura 23 muestra una representacion de la viabilidad celular (proliferacion) in vitro de KPL4 a los 3 dlas despues del tratamiento con T-DM1, GDC-0941, y combinaciones de proporcion de dosis fija de T-DM1 (de 1,25 ng/ml a 80 ng/ml) y GDC-0941 (de 31,25 nM a 2 pM) a concentraciones multiplos de CI50 de 0,0625x a 16x. La prediccion de 25 aditividad de Bliss se representa como la llnea de puntos. La Tabla 23 muestra el efecto en el intervalo de inhibicion de un 10-90 % con valores del IC calculados y el IC medio de 0,802. La combinacion de T-DM1 y GDC-0941 es aditiva en la llnea celular KPL4.
Tabla 23 Proliferacion de GDC-0941 + T-DM1: KPL4 - 3 dlas
multiplo de CI50
GDC-0941 (nM) T-DM1 ng/ml Efecto (%) IC
0,125x
31,25 1,25 12,6 1,100
0,25x
62,5 2,5 20,6 1,344
0,5x
125 5 39,2 1,263
5
10
15
20
25
30
35
1x
250 10 84,5 0,452
2x
500 20 94,9 0,350
4x
1000 40 97,1 0,440
8x
2000 80 97,9 0,668
La Figura 24 muestra una representacion de la viabilidad celular (proliferacion) in vitro de celulas KPL-4, mutantes para PIK3CA (H1047R), resistentes a HERCEPTIN®, amplificadas por Her2 despues del tratamiento con T-DM1, P1103, GDC-0941, y combinaciones de proporcion de dosis fija de T-DM1 + Pi 103, y T-DM1 + GDC-0941, a concentraciones multiplos de CI50 de 0 a 16x. La Tabla 24 muestran los valores del Indice de Combinacion. Los resultados sugieren una sinergia in vitro moderada entre T-DM-1 y GDC-0941 ya que los valores del IC estan entre 0,5 y 1, y la aditividad entre T-DM-1 y PI103 ya que los valores del IC son proximos a 1.
Tabla 24 Combinaciones: Proliferacion de KPL4
IC a:
T-DM1 + GDC-0941 T-DM1 + PI103
D m cn 0
0,74303 1,04069
DE75
0,63448 0,9721
DE90
0,54179 0,91094
El inhibidor selectivo de PI3K, PI103 (Hayakawa et al., (2007) Bioorg. Med. Chem. Lett. 17: 2438-2442; Raynaud et al., (2007) Cancer Res. 67: 5840-5850; Fan et al., (2006) Cancer Cell 9: 341-349; documento de Patente de Estados Unidos N.° 6608053), y tiene la estructura:
imagen9
La Figura 25 muestra una representacion de la viabilidad celular de la apoptosis celular (muerte celular programada) in vitro de Caspasa 3/7 de KPL4 a las 24 horas despues del tratamiento con T-DM1, GDC-0941, y combinaciones de proporcion de dosis fija de T-DM1 y GDC-0941. La combinacion de T-DM1 y GDC-0941 da como resultado un aumento de la apoptosis mucho mayor en comparacion con cualquier agente solo.
La Figura 26 muestra una representacion de la viabilidad celular de la apoptosis celular (muerte celular programada) in vitro de KPL4 a los 3 dlas despues del tratamiento con T-DM1, GDC-0941, y combinaciones de proporcion de dosis fija de T-DM1 y GDC-0941. La combinacion de T-DM1 y GDC-0941 da como resultado un aumento de la apoptosis mucho mayor en comparacion con cualquier agente solo.
La Figura 27 muestra una representacion de la viabilidad celular (proliferacion) in vitro de MDA-MB-361 a los 3 dlas despues del tratamiento con T-DM1, GDC-0941, y combinaciones de proporcion de dosis fija de T-DM1 (de 3,125 ng/ml a 50 ng/ml) y GDC-0941 (de 62,5 nM a 1 pM) a concentraciones multiplos de CI50 de 0,125x a 8x. La prediction de aditividad de Bliss se representa como la llnea de puntos. La Tabla 27 muestra el efecto en el intervalo de inhibition de un 10-90 % con valores del IC calculados y del IC medio de 0,888. T-DM1 combinado con GDC- 0941 da como resultado una actividad antiproliferativa aditiva en las celulas MDA-MB-361, con el IC medio = 0,889.
Tabla 27 Proliferacion de GDC-0941 + T-DM1: MDA-MB-361 - 3 dlas
multiplo de CI50
GDC-0941 (nM) T-DM1 ng/ml Efecto (%) IC
0,25x
62,5 3.125 21,9 1,003
0,5x
125 6,25 37,3 0,862
1x
250 12,5 51,8 0,920
2x
500 25 73,1 0,742
5
10
15
20
25
30
4x
1000 50 82,3 0,917
La Figura 28 muestra una representation de la viabilidad celular (proliferation) in vitro de MDA-MB-361 a los 3 dlas despues del tratamiento con T-DM1, GDC-0941, y combinaciones de proportion de dosis fija de T-DM1 (de 3,125 ng/ml la100 ng/ml) y GDC-0941 (de 62,5 nM a 2 pM) a concentraciones multiplos de CI50 de 0,125x a 8x. La prediction de aditividad de Bliss se representa como la llnea de puntos. La Tabla 28 muestra el efecto en el intervalo de inhibition de un 10-90 % con valores del IC calculados y del IC medio de 0,813. El T-DM1 combinado con GDC- 0941 da como resultado una actividad antiproliferativa aditiva en las celulas MDA-MB-361, con el IC medio = 0,813.
Tabla 28 Proliferacion de GDC-0941 + T-DM1: MDA-MB-361 - 3 dlas
multiplo de CI50
GDC-0941 (nM) T-DM1 ng/ml Efecto (%) IC
0,25x
62,5 3.125 28,6 0,785
0,5x
125 6,25 36,7 0,960
1x
250 12,5 48,5 1,026
2x
500 25 66,6 0,807
4x
1000 50 82,2 0,590
8x
2000 100 87,7 0,709
La Figura 29 muestra una representacion de la viabilidad celular (proliferacion) in vitro de BT-474 a los 3 dlas despues del tratamiento con T-DM1, GDC-0941, y combinaciones de proporcion de dosis fija de T-DM1 (de 3,125 ng/ml a 100 ng/ml) y GDC-0941 (de 31,25 nM a 1 pM) a concentraciones multiplos de CI50 de 0,125x a 4x. La prediccion de aditividad de Bliss se representa como la llnea de puntos. La Tabla 29 muestra el efecto en el intervalo de inhibicion de un 10-90 % con valores del IC calculados y del IC medio de 1,2122. GDC-0941 y T-DM1 no tienen un efecto de combination en BT-474, usando estas proporciones de dosis.
Tabla 29 Proliferacion de GDC-0941 + T-DM1: BT-474 - 3 dlas
multiplo de CI50
GDC-0941 (nM) T-DM1 ng/ml Efecto (%) IC
0,125x
31,25 3,125 8,0 > 2
0,25x
62,5 6,25 22,7 1,032
0,5x
125 12,5 31,4 1,178
1x
250 25 43,9 1,207
2x
500 50 53,9 1,473
4x
1000 100 71,5 1,171
La Figura 30 muestra una representacion de la viabilidad celular (proliferacion) in vitro de BT-474 a los 3 dlas despues del tratamiento con T-DM1, GDC-0941, y combinaciones de proporcion de dosis fija de T-DM1 (de 6,25 ng/ml a 100 ng/ml) y GDC-0941 (de 62,5 nM a 1 pM) a concentraciones multiplos de CI50 de 0,25x a 4x. La prediccion de aditividad de Bliss se representa como la llnea de puntos. La Tabla 30 muestra el efecto en el intervalo de inhibicion de un 10-90 % con valores del IC calculados y del IC medio de 0,997, lo que indica aditividad.
Tabla 30 Proliferacion de GDC-0941 + T-DM1: BT-474 - 3 dlas
multiplo de CI50
GDC-0941 (nM) T-DM1 ng/ml Efecto (%) IC
0,25x
62,5 6,25 19,7 1,338
0,5x
125 12,5 31,5 1,167
1x
250 25 49,0 0,886
2x
500 50 66,0 0,708
4x
1000 100 73,9 0,886
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La Figura 31 muestra una representacion de la viabilidad celular (proliferacion) in vitro de celulas AU565, no mutantes para PI3K, amplificadas por Her2 a los 3 dias despues del tratamiento con T-DM1, PI103, GDC-0941, y combinaciones de proporcion de dosis fija de T-DM1 + PI103, y T-DM1 + GDC-0941 a concentraciones multiplos de CI50 de 0 a 16x. La Tabla 31 muestra los valores del Indice de Combinacion. Los resultados sugieren antagonismo in vitro entre T-DM-1 y GDC-0941 ya que los valores del IC estan entre > 1, y aditividad o ligero antagonismo entre TDM-1 y PI103 ya que los valores del IC son proximos o son ligeramente mayores que 1.
Tabla 31 Combinaciones: Proliferacion de AU565
IC a:
T-DM1 + GDC-0941 T-DM1 + PI103
D m cn o
1,19123 1,12269
DE75
1,36342 0,97338
DE90
1,56063 0,84956
La Figura 32 muestra una representacion de la viabilidad celular (proliferacion) in vitro de celulas EFM192A, mutantes para PIK3CA (C420R), amplificadas por Her2, a los 3 dias despues del tratamiento con T-DM1, PI103, GDC-0941, y combinaciones de dosis fija de T-DM1 + PI103, y T-DM1 + GDC-0941, a concentraciones multiplos de CI 50 de 0 a 16x. La Tabla 32 muestra los valores del indice de Combinacion. Los resultados sugieren una sinergia in vitro moderada entre T-DM-1 y GDC-0941 ya que los valores del IC estan entre 0,5 y 1, y sinergia entre T-DM-1 y PI103 ya que los valores del IC son proximos a 0,5.
Tabla 32 Combinaciones: Proliferacion de EFM192A
IC a:
T-DM1 + GDC-0941 T-DM1 + PI103
D m cn 0
0,80379 0,53861
D m cn
0,66352 0,52087
DE90
0,5485 0,52001
La Figura 33 muestra una representacion de la viabilidad celular de (proliferacion) in vitro de celulas HCC1954, mutantes para PIK3CA (H1047R), resistentes a HERCEPTIN®, amplificadas por Her2 a los 3 dias despues del tratamiento con T-DM1, Pi 103, gDc-0941, y combinaciones de proporcion de dosis fija de T-DM1 + PI103, y T-DM1 + GDC-0941, a concentraciones multiplos de CI5o de 0 a 16x. La Tabla 33 muestra los valores del Indice de Combinacion. Los resultados sugieren aditividad o ligera sinergia in vitro entre T-DM-1 y GDC-0941 dado que los valores del IC son proximos a 1, y ligera sinergia entre T-DM-1 y PI103 dado que los valores del IC son <1.
Tabla 33 Combinaciones: Proliferacion de HCC1954
IC a:
T-DM1 + GDC-0941 T-DM1 + PI103
D m cn 0
1,15864 0,78902
DE75
0,92365 0,78684
DE90
0,74198 0,80771
EFICACIA DEL XENOINJERTO DE TUMOR IN VIVO
La eficacia de las combinaciones de la invencion se puede medir in vivo mediante implante de aloinjertos o xenoinjertos de celulas cancerigenas en roedores y tratamiento de los tumores con las combinaciones. Se van a esperar resultados variables dependiendo de la linea celular, la presencia o ausencia de ciertas mutaciones en las celulas tumorales, la secuencia de administracion de trastuzumab-MCC-DM1 y agente quimioterapeutico, regimen de dosificacion, y otros factores. Los ratones objeto se trataron con farmaco o farmacos o control (Vehiculo) y se controlaron durante varias semanas o mas para medir el tiempo de duplicacion del tumor, log de la muerte celular, e inhibicion tumoral (Ejemplo 3). Las Figuras 10-17 y 34-37 muestran la eficacia de trastuzumab-MCC-DM1 en combinaciones con agentes quimioterapeuticos mediante la inhibicion de tumor con xenoinjerto en ratones.
La Figura 10 muestra una representacion del cambio de volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en tumores KPL-4 inoculados en la almohadilla de grasa mamaria de ratones beige SCID tras la dosificacion con: (1) tampon ADC, (2) pertuzumab 15 mg/kg, (3) T-DM1 0,3 mg/kg, (4) T-DM1 1 mg/kg, (5) T-DM1 3 mg/kg, (6) pertuzumab 15 mg/kg + T-DM1 0,3 mg, (7) pertuzumab 15 mg/kg + T-DM1 1 mg/kg, (8) pertuzumab 15 mg/kg + T-DM1 3 mg/kg. Los animales dosificados con tampon ADC (1) proporcionaron 0 PR y 0 CR. Los animales dosificados con pertuzumab (2) a 15 mg/kg proporcionaron 0 PR y 0 CR. Los animales dosificados con T-DM1 a 0,3 mg/kg (3) solo, proporcionaron 0 PR y 0 CR. Los animales dosificados con T-DM1 a 1 mg/kg (4) solo, proporcionaron 1 PR y 0 CR.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los animales dosificados con T-DM1 a 3 mg/kg (5) solo, proporcionaron 7 PR y 0 CR. Los animales dosificados con la combination de pertuzumab a 15 mg/kg y T-DM1 a 0,3 mg/kg (6) proporcionaron 5 PR y 0 CR. Los animales dosificados con la combinacion de pertuzumab a 15 mg/kg y T-DM1 a 1 mg/kg (7) proporcionaron 8 PR y 0 CR. Los animales dosificados con la combinacion de pertuzumab a 15 mg/kg y T-DM1 a 3 mg/kg (8) proporcionaron 8 PR y 0 CR. La combinacion de pertuzumab y T-DM1 dio como resultado una mayor actividad antitumoral en xenoinjertos de KPL4 que cualquier agente solo.
La Figura 11 muestra una representation del cambio de volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en tumores KPL-4 inoculados la almohadilla de grasa mamaria de ratones beige SCID tras la dosificacion con: (1) tampon ADC, (2) 5-FU 100 mg/kg, (3) pertuzumab, 40 mg/kg, (4) B20-4.1, 5 mg/kg, (5) T-DM1, 5 mg/kg, (6) 5-FU, 100 mg/kg + T- DM1, 5 mg, (7) pertuzumab, 40 mg/kg + T-DM1, 5 mg/kg, (8), -4.1 5 mg/kg + T-DM1, 5 mg/kg, (9) B20-4.1, 5 mg/kg + pertuzumab, 40 mg/kg. Al final del estudio, se evaluaron histologicamente todos los tumores restantes de menos de 50 mm3 de volumen y se determino que 8 muestras con el unico agente (5) T-DM1, 5 mg/kg, 5 muestras en el grupo de combinacion (6) 5-FU, 100 mg/kg + T-DM1, 5 mg/kg y 8 muestras en el grupo de combinacion (7) pertuzumab, 40 mg/kg + T-DM1, 5 mg/kg, no tenlan evidencia de celulas tumorales viables.
La Figura 12 muestra una representacion del cambio de volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en un tumor mamario transgenico de MMTV-HER2 Fo5 inoculado en la almohadilla de grasa mamaria de ratones CRL nu/nu tras la dosificacion con: (1) vehlculo (tampon ADC), (2) B20-4.1, 5 mg/kg, (3) T-DM1, 3 mg/kg, (4) T-DM1, 5 mg/kg, (5) T- DM1, 10 mg/kg, (6) B20-4.1, 5 mg/kg + T-DM1, 3 mg/kg, (7) B20-4.1, 5 mg/kg + T-DM1, 5 mg/kg, (8) B20-4.1, 5 mg/kg + T-DM1, 10 mg/kg. La combinacion de T-DM1 y B20-4.1 dio como resultado una inhibition del crecimiento tumoral potenciada con T-DM1 de 3 a 5 mg/kg, pero no a 10 mg/kg.
La Figura 13 muestra una representacion del cambio de volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en un tumor mamario transgenico de MMTV-HER2 Fo5 inoculado en la almohadilla de grasa mamaria de ratones CRL nu/nu tras la dosificacion con: (1) vehlculo (tampon ADC), (2) T-DM1, 10 mg/kg, (3) 5-FU, 100 mg/kg, (4) gemcitabina, 120 mg/kg, (5) carboplatino, 100 mg/kg, (6) 5-FU, 100 mg/kg + T-DM1, 10 mg/kg, (7) gemcitabina, 120 mg/kg + T- DM1, 10 mg/kg, (8) carboplatino, 100 mg/kg + T-DM1, 10 mg/kg. T-DM1 combinado con ya sea 5-FU, carboplatino o gemcitabina da como resultado una eficacia antitumoral potenciada en comparacion con el tratamiento de agente unico.
La Figura 14 muestra una representacion del cambio de volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en xenoinjertos de tumor mamario transgenico de MMTV-Her2 Fo5 inoculado en la almohadilla de grasa mamaria de ratones desnudos atlmicos de Harlan tras la dosificacion con: (1) vehlculo (tampon PBS) iv, qwk x4, (2) lapatinib, 101 mg/kg, po, bid x21, (3) pertuzumab, 40 mg/kg, iv, qwk x4, (4) B20-4.1, 5 mg/kg, ip, 2x/wk x4, (5) T-DM1, 15 mg/kg, iv, q3wk hasta el final, (6) lapatinib, 101 mg/kg, po, bid x21 + T-DM1, 15 mg/kg, iv, q3wk hasta el final (7) pertuzumab, 40 mg/kg, iv, qwk x4 + T-DM1, 15 mg/kg, iv, q3wk hasta el final, (8) B20-4.1, 5 mg/kg, ip, 2x/wk x4 + T-DM1, 15 mg/kg, iv, q3wk hasta el final.
El agente unico T-DM1 a una dosis de 15 mg/kg (5) no es significativamente distinto de la combinacion de T-DM1 a 15 mg/kg y B20-4.1 a 5 mg/kg (8). Lapatinib y pertuzumab no fueron distintos del vehlculo en este estudio. B20-4.1 mostro una tendencia hacia una eficacia aumentada en comparacion con el vehlculo. T-DM1 fue eficaz como agente unico (p <0,01). La combinacion de T-DM1 con lapatinib fue significativamente mejor que lapatinib solo (p <0,01), pero no fue distinta de T-DM1. La combinacion de T-DM1 con pertuzumab fue significativamente mejor que pertuzumab solo (p <0,01), pero no fue distinta de T-DM1 solo. La combinacion de T-DM1 con B20-4.1 fue significativamente mejor que B20-4.1 solo (p <0.01), pero no fue distinta de T-DM1 solo.
La Figura 15 muestra una representacion de la eficacia in vivo por el cambio de volumen tumoral medio en el tiempo en xenoinjertos de tumor mamario transgenico de MMTV-Her2 Fo5 inoculado en la almohadilla de grasa mamaria de ratones desnudos atlmicos de Harlan tras la dosificacion con: (1) vehlculo (tampon PBS) po, bid x21 (2) T-DM1,
7.5 mg/kg, iv, qd x1 (3) T-DM1, 15 mg/kg, iv, qd x1 (4) ABT-869, 5 mg/kg, po, bid x21 (5) aBT-869, 15 mg/kg, po, bid x21 (6) T-DM1, 7,5 mg/kg, iv, qd x1 + ABT-869, 5 mg/kg, po, bid x21 (7) T-DM1 7,5 mg/kg, iv, qd x1 + ABT-869, 15 mg/kg, po, bid x21 (8) T-DM1, 15 mg/kg, iv, qd x1 + ABT-869, 5 mg/kg, po, bid x21 (9) T-DM1, 15 mg/kg, iv, qd x1 + ABT-869, 15 mg/kg, po, bid x21.
La combinacion de T-DM1 y ABT-869, 5 mg/kg mostro dos respuestas parciales (8), y no es significativamente mas eficaz que el agente unico ABT-869, 5 mg/kg (4). La combinacion de T-DM1 y ABT-869, 15 mg/kg (9) es ligeramente mas eficaz que el agente unico ABT-869, 15 mg/kg (5). ABT-869 dosificado a 5 mg/kg fue significativamente mejor que el vehlculo en el momento del punto final (p <0,01), pero no fue distinto del vehlculo en el momento de duplication del tumor. ABT-869 dosificado a 15 mg/kg y T-DM1 dosificado ya sea a 7,5 o 15 mg/kg, fueron significativamente mejores que el vehlculo tanto en el momento de duplicacion del tumor como en el momento de punto final del tumor (p <0,01). La combinacion de T-DM1 7,5 mg/kg y ABT-869 5 mg/kg no fue distinta del agente unico de T-DM1 7,5 mg/kg. En comparacion con el agente unico ABT-869 5 mg/kg, la combinacion de T-DM1
7.5 mg/kg + ABT-869 5 mg/kg fue significativamente mejor en el momento de la duplicacion del tumor (p <0,01), pero no fue distinta en el momento del punto final. La combinacion de T-DM1 7,5 mg/kg y ABT-869 15 mg/kg fue significativamente mejor que cualquier agente unico (p <0,01). La combinacion de T-DM1 15 mg/kg + ABT-869
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5 mg/kg no fue distinta del agente unico T-DM1 15 mg/kg. En comparacion con el agente unico ABT-869 5 mg/kg, la combinacion de T-DM1 15 mg/kg y ABT-869 5 mg/kg no fue distinta en el momento del punto final, pero fue significativamente distinta en el momento de duplicacion del tumor (p<0,01). La combinacion de T-DM1 15 mg/kg +ABT-869 15 mg/kg fue significativamente mejor que ABT-869 15 mg/kg solo y fue mejor que T-DM1 15 mg/kg solo, en el momento de duplicacion del tumor (p<0,01). El momento del punto final de T-DM1 15 mg/kg y T-DM1 15 mg/kg + ABT-869 15 mg/kg no fue distinto.
La Figura 16 muestra una representation del cambio de volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en xenoinjertos de tumor mamario transgenico de MMTV-Her2 Fo5 inoculado en la almohadilla de grasa mamaria de ratones desnudos atlmicos de Harlan tras la dosificacion con: (1) vehlculo. iv. qwk x3 (2) T-DM1, 7,5 mg/kg, iv, q3wk x2 (3) T-DM1, 15 mg/kg, iv, q3wk x2 (4) docetaxel, 30 mg/kg, iv, qwk x3 (5) T-DM1, 7,5 mg/kg, iv, q3wk x2 + docetaxel, 30 mg/kg, iv, qwk x3 (6) T-DM1, 15 mg/kg, iv, q3wk x2 + docetaxel, 30 mg/kg, iv, qwk x3.
Los animales dosificados con T-DM1 a 15 mg/kg (3) solo, proporcionaron 6 respuestas parciales (PR) y 1 respuesta completa (CR). Los animales dosificados con docetaxel solo a 30 mg/kg (4) proporcionaron 2 PR. Los animales dosificados con la combinacion de T-DM1 a 7,5 mg/kg y docetaxel a 30 mg/kg (5) proporcionaron 10 PR. Los animales dosificados con la combinacion de T-DM1 a 15 mg/kg y docetaxel a 30 mg/kg (6) mostraron una respuesta a la dosis con 7 PR y 3 CR. Todos los grupos de agente unico fueron significativamente distintos al grupo de vehlculo (p<0,01). La combinacion de T-DM1 7,5 mg/kg + docetaxel fue significativamente mejor que cualquier agente unico tanto en el momento de duplicacion de tumor como en el momento de punto final (p <0,01). No hubo respuestas objetivas en el grupo de T-DM1 7,5 mg/kg y hubo 2 respuestas parciales (PR) en el grupo de agente unico de docetaxel. La combinacion de T-DM1 7,5 mg/kg y docetaxel dio como resultado las 9 PR y 1 respuesta completa (CR). La combinacion de T-DM1 15 mg/kg + docetaxel fue significativamente mejor que cualquier agente unico en el momento de duplicacion del tumor y en el momento de punto final (p<0,01). El tratamiento con agente unico T-DM1 15 mg/kg dio como resultado las 5 PR y las 2 CR. La combinacion de T-DM1 15 mg/kg + docetaxel aumento la proportion de respuestas objetivas a las 7 PR y las 3 CR. Todos los ratones en este grupo de combinacion tuvieron una respuesta objetiva al tratamiento.
La Figura 17 muestra una representacion del cambio de volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en xenoinjertos de tumor mamario transgenico de MMTV-Her2 Fo5 inoculado en la almohadilla de grasa mamaria de ratones desnudos atlmicos de Harlan tras la dosificacion con: (1) vehlculo, po, qd x21 (2) T-DM1, 7,5 mg/kg, iv, q3wk x2, (3) T-DM1, 15 mg/kg, iv, q3wk x2 (4) lapatinib, 100 mg/kg, po, bid x21, (5) T-DM1, 7,5 mg/kg, iv, q3wk x2 + lapatinib, 100 mg/kg, po, bid x21, (6) T-DM1, 15 mg/kg, iv, q3wk x2 + lapatinib, 100 mg/kg, po, bid x21.
Los animales dosificados con T-DM1 a 15 mg/kg (3) solo, proporcionaron 6 respuestas parciales (PR) y 3 respuestas completas (CR). Los animales dosificados con la combinacion de T-DM1 a 7,5 mg/kg y lapatinib a 100 mg/kg (5) proporcionaron 4 PR y 5 CR. Los animales dosificados con la combinacion de T-DM1 a 15 mg/kg y lapatinib a 100 mg/kg (6) mostraron una respuesta a la dosis con 8 CR. Todos los grupos de agente unico fueron significativamente distintos del vehlculo (p<0,01) tanto en el momento de duplicacion del tumor como en el momento de punto final. T-DM1 dosificado a 7,5 mg/kg en combinacion con lapatinib fue significativamente mejor que ya sea lapatinib o T-DM1 a 7,5 mg/kg como agente unico (p<0,01). T-DM1 dosificado a 15 mg/kg en combinacion con lapatinib fue significativamente mejor que el agente unico lapatinib (p<0,01). Esta combinacion no fue distinta de T- DM1 15 mg/kg dosificado como agente unico.
El tiempo de duplicacion del tumor se midio mediante el analisis estadlstico de Kaplan-Meier como 2 X Vo. El tiempo de duplicacion de tumor y el analisis de la supervivencia se cuantificaron mediante valores p de rangos logarltmicos. El tiempo de progresion se mide como el tiempo transcurrido hasta que el volumen tumoral alcance los 1000 mm3, o el tiempo de supervivencia si no se alcanza el volumen tumoral de 1000 mm3. T-DM1 combinado con lapatinib dio como resultado una eficacia antitumoral enormemente potenciada en comparacion con el tratamiento de agente unico.
La Figura 34 muestra una representacion del cambio de volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en un tumor mamario transgenico de MMTV-Her2 Fo5 inoculado en ratones CRL nu/nu dosificados con: (1) vehlculo, po, qd x21 (2) T-DM1, 10 mg/kg, iv, q3wk, (3) 5-FU, 100 mg/kg, po, qwk x2, (4) (5) T-DM1, 5 mg/kg, iv, q3wk + 5-FU, 100 mg/kg, po, qwk x2. Los animales dosificados con vehlculo proporcionaron 0 respuestas parciales (PR) y 0 respuestas completas (CR). Los animales dosificados con T-DM1 proporcionaron 1 PR y 0 CR. Los animales dosificados con 5-FU proporcionaron 0 PR y 0 CR. Los animales dosificados con la combinacion de T-DM1 y 5-FU proporcionaron 3 PR y 0 CR en el punto de tiempo de 42 dlas. El tratamiento con T-DM1 y 5-FU dio como resultado una actividad antitumoral potenciada en comparacion con cualquier agente solo.
La Figura 35 muestra una representacion de la viabilidad celular del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en tumor de mama transgenico de MMTV-Her2 Fo5 inoculado en ratones CRL nu/nu despues de dosificacion con: (1) Vehlculo, po, qd x21 (2) T-DM1, 5 mg/kg, iv, q3wk, (3) GDC-0941, 100 mg/kg, po, bid x21, (4) GDC-0152, 50 mg/kg, po, qwk x2, (5) T-DM1, 5 mg/kg, iv, q3wk + GDC-0941, 100 mg/kg, po, bid x21, (6) T-DM1, 5 mg/kg, iv, q3wk + GDC-0152, 50 mg/kg, po, qwk x2. El tratamiento con T-DM1 y GDC-0941 da como resultado un aumento de la actividad tumoral en comparacion con el tratamiento con un solo agente, mientras que la combinacion de T-DM1 y
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GDC-0152 no era mas eficaz que T-DM1 solo.
GDC-0152 es un inhibidor de caspasas que son inhibidores de protelnas de apoptosis (Call et al., (2008) The Lancet Oncology, 9 (10): 1002-1011; Deveraux et al., (1999) J Clin Immunol 19: 388-398).
La Figura 36 muestra una representacion de la viabilidad celular del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en tumor de mama MDA-MB-361.1 inoculado en ratones CRL nu/nu despues de dosificacion con: (1) Vehlculo, po, qd x21, (2) GDC-0941, 25 mg/kg, po, qd x21, (3) GDC-0941, 50 mg/kg, po, qd x21, (4) GDC-0941, 100 mg/kg, po, qd x21, (5) T-DM1, 3 mg/kg, iv, q3wk, (6) T-DM1, 10 mg/kg, iv, q3wk, (7) GDC-0941, 25 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 3 mg/kg, iv, q3wk, (8) GDC-0941, 50 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 3 mg/kg, iv, q3wk, (9) GDC-0941, 100 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 3 mg/kg, iv, q3wk, (10) GDC-0941, 25 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 10 mg/kg, iv, q3wk, (11) GDC-0941, 50 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 10 mg/kg, iv, q3wk, (12) GDC-0941, 100 mg/kg, po, qdx 21 + T-DM1, 10 mg/kg, iv, q3wk.
Los animales dosificados con Vehlculo (1) proporcionaban 0 respuestas parciales (PR) y 0 respuestas completas (CR). Los animales dosificados con GDC-0941 a 25 mg/kg solo (2) proporcionaron 0 PR y 0 CR. Los animales dosificados con GDC-0941 a 50 mg/kg solo (3) proporcionaron 1 PR y 0 CR. Los animales dosificados con GDC- 0941 a 100 mg/kg solo (4) proporcionaron 0 PR y 0 CR. Los animales dosificados con T-DM1 a 3 mg/kg (5) solo proporcionaron 1 (PR) y 1 (CR). Los animales dosificados con T-DM1 a 10 mg/kg (6) solo proporcionaron 8 (PR) y 1 (CR). Los animales dosificados con la combinacion de T-DM1 a 3 mg/kg y GDC-0941 a 25 mg/kg (7) proporcionaron 5 PR y 0 CR. Los animales dosificados con la combinacion de T-DM1 a 3 mg/kg y GDC-0941 a 50 mg/kg (8) proporcionaron 3 PR y 0 CR. Los animales dosificados con la combinacion de T-DM1 a 3 mg/kg y GDC-0941 a 100 mg/kg (9) proporcionaron 3 PR y 1 CR. Los animales dosificados con la combinacion de T-DM1 a 10 mg/kg y GDC-0941 a 50 mg/kg (10) proporcionaron 9 PR y 0 CR. Los animales dosificados con la combinacion de T-DM1 a 10 mg/kg y GDC-0941 a 50 mg/kg (11) proporcionaron 7 PR y 2 CR. Los animales dosificados con la combinacion de T-DM1 a 10 mg/kg y GDC-0941 a 100 mg/kg (12) proporcionaron 9 PR y 1 CR.
La Figura 37 muestra una representacion de la viabilidad celular del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en tumor de mama MDA-MB-361.1 inoculado en ratones CRL nu/nu despues de dosificacion con: (1) Vehlculos [MCT (metilcelulosa al 0,5 %/TWEEN 80al 0,2 %) + tampon de succinato (succinato sodico 100 mM, 100 mg/ml de trehalosa, TWEEN 80 al 0,1 %, pH 5,0)], po + IV, qd x21 y qd (2) GNE-390, 1,0 mg/kg, po, qd x21, (3) GNE-390, 2,5 mg/kg, po, qd x21, (4) T-DM1, 3 mg/kg, iv, qd, (5) GNE-390, 1,0 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 3 mg/kg, iv, qd, (6) GNE-390, 2,5 mg/kg, po, qd x21 + T-DM1, 3 mg/kg, iv, qd.
Los animales dosificados con Vehlculo (1) proporcionaron 0 respuestas parciales (PR) y 0 respuestas completas (CR). Los animales dosificados con GNE-390 a 1,0 mg/kg solo (2) proporcionaron 0 PR y 0 CR. Los animales dosificados con GNE-390 a 2,5 mg/kg solo (3) proporcionaron 1 PR y 0 CR. Los animales dosificados con T-DM1 a 3 mg/kg (5) solo proporcionaron 1 (PR) y 1 CR). Los animales dosificados con T-DM1 a 3 mg/kg (4) solo proporcionaron 0 PR y 0 CR. Los animales dosificados con la combinacion de T-DM1 a 3 mg/kg y GNE-390 a 25 mg/kg (5) proporcionaron 3 PR y 0 CR. Los animales dosificados con la combinacion de T-DM1 a 3 mg/kg y GNE- 390 a 2,5 mg/kg (6) proporcionaron 5 PR y 1 CR. La combinacion de GNE-390 con T-DM1 aumentaba de forma significativa el numero de respuestas antitumorales parciales y completas cuando se compara con GNE-390 o T- DM1 solo en el modelo de xenoinjerto de cancer de mama MDA-MB-361.1.
COMPOSICIONES FARMACEUTICAS
Las composiciones o formulaciones farmaceuticas de la presente invencion incluyen combinaciones de trastuzumab- MCC-DM1, pertuzumab y uno o mas vehlculos, sustancias de deslizamiento, diluyentes, o excipientes farmaceuticamente aceptables.
Trastuzumab-MCC-DM1 y los agentes quimioterapeuticos de la presente invencion pueden existir en formas sin solvatar as! como solvatadas con disolventes farmaceuticamente fetales tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que la invencion incluya formas tanto solvatadas como sin solvatar.
Trastuzumab-MCC-DM1 y los agentes quimioterapeuticos de la presente invencion tambien pueden existir en diferentes formas tautomericas, y todas estas formas se incluyen dentro del alcance de la invencion. El termino "tautomero" o "forma tautomerica" se refiere a isomeros estructurales de diferentes energlas que se pueden interconvertir mediante una barrera de baja energla. Por ejemplo, los tautomeros protonicos (tambien conocidos como tautomeros prototropicos) incluyen interconversiones mediante migracion de un proton, tales como isomerlas ceto-enol e imina-enamina. Los tautomeros de valencia incluyen interconversiones mediante reorganizacion de algunos de los electrones del enlace.
Las composiciones farmaceuticas incluyen tanto la composicion a granel y unidades de dosificacion individuales formadas por mas de un (por ejemplo, dos) principios farmaceuticamente activos que incluyen trastuzumab-MCC- DM1 y un agente quimioterapeutico seleccionado de los listados de los agentes adicionales que se describen en el presente documento, junto con cualquier excipiente, diluyente, vehlculo o sustancia de deslizamiento
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farmaceuticamente inactivos. La composicion a granel y cada unidad de dosificacion individual puede contener cantidades fijas de los principios farmaceuticamente activos mencionados anteriormente. La composicion a granel es material que todavla no se ha formado en unidades de dosificacion individual. Una unidad de dosificacion ilustrativa es una unidad de dosificacion oral tal como comprimidos, plldoras, capsulas, y similares. De forma similar, el metodo descrito en el presente documento de tratamiento de un paciente mediante la administracion de una composicion farmaceutica de la presente invencion tambien se pretende que abarque la administracion de la composicion a granel y de unidades de dosificacion individuales.
Las composiciones farmaceuticas tambien incluyen compuestos de la presente invencion marcados de forma isotopica que son identicos a los que se mencionan en el presente documento, pero por el hecho de que uno o mas atomos se reemplazan con un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico encontrado normalmente en la naturaleza. Todos los isotopos de cualquier atomo o elemento en particular como se especifica se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invencion, y sus usos. Algunos isotopos a modo de ejemplo que se pueden incorporar en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitroaeno oxlgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro e yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13 N, 15 N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I. Ciertos compuestos de la presente invencion marcados de forma isotopica (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son utiles ensayos de distribucion de compuesto y/o tejido de sustrato. Los isotopos tritiados (3H) y de carbono 14 (14C) son utiles por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio (2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas que resultan de una estabilidad metabolica mas elevada (por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o reduccion de los requisitos de dosificacion) y por lo tanto pueden ser preferentes en algunas circunstancias. Algunos isotopos que emiten positrones tales como 15Q, 13 N, 11C y 18F son utiles para estudios de tomografla de emision de positrones (PET) para examinar la ocupacion del receptor de sustrato. Por lo general, algunos compuestos de la presente invencion marcados de forma isotopica se pueden preparar siguiendo procedimientos analogos a los que se desvelan en los Esquemas y/o en los Ejemplos que siguen a continuacion en el presente documento, mediante sustitucion de un reactivo marcado de forma isotopica por un reactivo no marcado de forma isotopica.
El trastuzumab-MCC-DM1 y algunos agentes quimioterapeuticos se pueden formular de acuerdo con la practica farmaceutica convencional para uso en una combinacion terapeutica para tratamiento terapeutico (incluyendo el tratamiento profilactico) de trastornos hiperproliferativos en mamlferos que incluyen seres humanos. La invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende trastuzumab-MCC-DM1 en asociacion con with uno o mas vehlculos, sustancias de deslizamiento, diluyentes, o excipientes farmaceuticamente aceptables.
Algunos vehlculos, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, pollmeros solubles y/o hinchables en agua, materiales hidrofilos o hidrofobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehlculo, diluyente o excipiente en particular usado dependera de los medios y finalidad para los que se esta aplicando el compuesto de la presente invencion. Los disolventes por lo general se seleccionan basandose en disolventes reconocidos como seguros (GRAS) por personas expertas en la materia para su administracion a un mamlfero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no toxicos tales como agua y otros disolventes no toxicos que son solubles o miscibles en agua. Algunos disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 400, PEG 300), etc. y mezclas de los mismos. Las formulaciones tambien pueden incluir uno o mas tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes mercantes, agentes lubricantes, emulgentes, agentes de suspension, conservantes, antioxidantes, agentes de opacidad, sustancias de deslizamiento, adyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos por proporcionar una presentacion del farmaco elegante (es decir, un compuesto de la presente invencion o composicion farmaceutica del mismo) o por ayudar en la preparacion del producto farmaceutico ( es decir, medicamento).
Las formulaciones se pueden preparar usando procedimientos de disolucion y mezcla convencionales. For por ejemplo, la sustancia farmacologica a granel (es decir, el compuesto de la presente invencion o forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de formacion de complejos conocido) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o mas de los excipientes que se han descrito anteriormente. El compuesto de la presente invencion por lo general se formula en forma de dosificacion farmaceutica para proporcionar una dosificacion del farmaco que se puede controlar facilmente y para permitir al paciente el cumplimiento del regimen prescrito.
La composicion (o formulacion) farmaceutica para aplicacion se pueden basar en diversas formas dependiendo del metodo usado para la administracion del farmaco. Por lo general, un artlculo para distribucion incluye un envase que tiene depositado en el mismo la formulacion farmaceutica en una forma apropiada. Los expertos en la materia conocen bien los envases adecuados e incluyen materiales tales como frascos (plastico y vidrio), sobrecitos, ampollas, bolsas de plastico, cilindros de metal, y similares. El envase tambien puede incluir un ensamblaje a prueba de manipulacion para evitar el acceso indiscreto a los contenidos del envase. Ademas, el envase tiene depositado en el mismo una etiqueta que describe los contenidos del envase. La etiqueta tambien puede incluir las advertencias apropiadas.
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Las formulaciones farmaceuticas de los compuestos de la presente invencion se pueden preparar para diversas vlas y tipos de administracion con diluyentes, vehlculos, excipientes o estabilizantes farmaceuticamente aceptables (Remington's Pharmaceutical Sciences (1995) 18a edicion, Mack Publ. Co., Easton, PA), en la forma de una formulacion liofilizada, polvo molido, o una solucion acuosa. La formulacion se puede realizar mezclando a temperatura ambiente con el pH apropiado, y con el grado de pureza deseado, con vehlculos fisiologicamente aceptables, es decir, vehlculos que no son toxicos para los receptores a las clasificaciones y concentraciones usadas. El pH de la formulacion depende principalmente del uso y de la concentracion de compuesto en particular, pero puede variar de aproximadamente 3 a aproximadamente 8.
La formulacion farmaceutica es preferentemente esteril. En particular, las formulaciones a usar para administracion in vivo deben ser esteriles. Tal esterilizacion se consigue facilmente por filtracion a traves de membranas de filtraciones esteriles.
La formulacion farmaceutica habitualmente se puede almacenar como una composicion solida, una formulacion liofilizada o como una solucion acuosa.
Las formulaciones farmaceuticas de la invencion se dosificaran y administraran de una manera, es decir, cantidades, concentraciones, programas, transcurso, vehlculos y via de administracion, coherentes con la buena practica medica. Algunos factores a considerar en este contexto incluyen el trastorno particular que se esta tratando, el mamlfero en particular que se esta tratando, la afeccion cllnica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administracion del agente, el metodo de administracion, el programa de administracion, y otros factores conocidos por los profesionales medicos. La "cantidad terapeuticamente eficaz" del compuesto a administrar estara regida por tales consideraciones, y es la cantidad minima necesaria para prevenir, mejorar, o tratar el trastorno mediado por el factor de coagulacion. Tal cantidad es preferentemente inferior a la cantidad que es toxica para el hospedador o que hace al hospedador mas susceptible al sangrado de forma significativa.
Como una propuesta general, la cantidad farmaceuticamente eficaz inicial de trastuzumab-MCC-DM1 administrada por dosis estara en el intervalo de aproximadamente 0,01-100 mg/kg, en particular de aproximadamente 0,1 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal del paciente al dia, siendo el intervalo inicial de compuesto habitual usado de 0,3 mg/kg/dia a 15 mg/kg/dia.
Algunos diluyentes, vehlculos, excipientes y estabilizantes no son toxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones usadas, e incluyen tampones tales como fosfato, citrato y otros acidos organicos; antioxidantes que incluyen acido ascorbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencil amonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, butilo, etanol, o alcohol bencilico; alquil parabenos tales como metil o propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); polipeptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 restos) polipeptidos; proteinas, tales como albumina de suero, gelatina, o inmunoglobulinas; polimeros hidrofilos tales como polivinilpirrolidona; aminoacidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, o lisina; monosacaridos, disacaridos y otros carbohidratos que incluyen glucosa, manosa, o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; azucares tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones que forman sales tales como sodio; complejos metalicos (por ejemplo, complejos de Zn-proteina); y/o tensioactivos no ionicos tales como TWEEN™, que incluyen Tween 80, PLURONICS™ o polietilenglicol (PEG), que incluye PEG400. Los principios farmaceuticos activos tambien pueden estar atrapados en microcapsulas preparadas, por ejemplo, mediante tecnicas de coacervacion o mediante polimerizacion interfacial, por ejemplo, hidroximetilcelulosa o microcapsulas de gelatina y microcapsulas de poli-(metacrilato de metilo), respectivamente, en sistemas de administracion de farmaco coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albumina, microemulsiones, nanoparticulas y nanocapsulas) o en macroemulsiones. Tales tecnicas se desvelan en Remington's Pharmaceutical Sciences 18a edicion, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PA.
Las formulaciones farmaceuticas incluyen las adecuadas para las vias de administracion que se detallan en el presente documento. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificacion unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica farmaceutica. Algunas tecnicas informaciones por lo general se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences 18a Ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA. Tales metodos incluyen la etapa de poner en asociacion el principio activo con el vehiculo que constituye uno o mas ingredientes auxiliares. En general, las formaciones se preparan poniendo la asociacion de forma uniforme de intima el principio activo con vehlculos liquidos o vehlculos solidos finamente divididos o ambos, y a continuacion, si fuera necesario, se da forma al producto.
Algunas formulaciones de un agente quimioterapeutico adecuadas para administracion oral se pueden preparar comunidades separadas tales como pildoras, duras o blandas por ejemplo, capsulas de gelatina, obleas, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, jarabes o elixires cada uno conteniendo una cantidad predeterminada de un compuesto de trastuzumab-MCC-DM1 y/o un agente quimioterapeutico. Tales formulaciones se pueden preparar de acuerdo con cualquier metodo conocido en la tecnica para la preparacion de composiciones farmaceuticas y tales composiciones pueden contener uno o mas agentes que incluyen agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar una preparacion de sabor agradable. Los comprimidos formados por compresion se pueden preparar
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mediante la compresion del principio activo en una maquina adecuada en una forma del flujo libre tal como un polvo o granulos, mezclados opcionalmente con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente de superficie activa o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo en una maquina adecuada de una mezcla del principio activo en polvo humedecido con un diluyente llquido inerte. Los comprimidos se pueden revestir o ranurar opcionalmente y se formulan de forma opcional con el fin de proporcionar una liberation lenta o controlada el principio activo a partir del mismo.
Algunos excipientes de comprimidos de una formulation farmaceutica de la invention pueden incluir: Carga (o diluyente) para aumentar el volumen a granel del farmaco en polvo que forma el comprimido; Agentes disgregantes para fomentar que el comprimido se rompa en pequenos fragmentos, de forma ideal en partlculas de farmaco individuales, cuando se ingiere y estimular la rapida disolucion y absorcion del farmaco; Agente aglutinante para asegurar que se pueden formar granulos y comprimidos con la resistencia mecanica requerida y pueden mantener un comprimido en conjunto despues de que se haya formado por compresion, evitando que se descomponga en sus componentes en polvo durante el envasado, transporte y manipulation de rutina; Agente de deslizamiento para aumentar la fluidez del polvo que compone el comprimido durante la production; Lubricante para asegurar que el polvo para la formation de comprimidos no se adhiere al equipo usado para presionar el comprimido durante la preparation. Estos mejoran el flujo de las mezclas de polvo a traves de las prensas y reducen al mlnimo la friction y la rotura a medida que los comprimidos acabados se expulsan del equipo; Sustancia antiadherente con funcion similar a la del agente de deslizamiento, que reduce la adhesion entre el polvo que forma el comprimido y la maquina que se usa para perforar la forma del comprimido durante la preparacion; Sabor incorporado en los comprimidos para darles un sabor mas agradable o para enmascarar un sabor desagradable y Colorante para facilitar la identification y el cumplimiento del paciente.
Son aceptables algunos comprimidos que contienen el principio activo en mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos que son adecuados para la preparacion de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato calcico o sodico, lactosa, fosfato calcico o sodico; agentes de granulation y disgregantes, tales como almidon de malz, o acido alglnico; agentes aglutinantes, tales como almidon, gelatina o goma arabiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, acido estearico o talco. Algunos comprimidos pueden estar sin revestir o se pueden revestir mediante tecnicas conocidas que incluyen microencapsulacion para retrasar la disgregacion y adsorcion en el tracto gastrointestinal y de este modo proporcionan una action sostenida durante un periodo de tiempo mas largo. For ejemplo, se puede usar un material de retraso del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Para el tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se aplican preferentemente como una pomada o crema topica que contiene el principio o principios activos en una cantidad, por ejemplo, de un 0,075 % a un 20 % en p/p. Cuando se formulan como una pomada, los principios activos se pueden usar con cualquiera de una base para pomada paraflnica o miscible en agua. Como alternativa, los principios activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua.
Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir un alcohol polihldrico, es decir, un alcohol que tiene dos o mas grupos hidroxilo tales como propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (que incluye PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones topicas pueden incluir de forma deseable un compuesto que aumenta la absorcion o penetration del principio activo a traves de la piel u otras zonas afectadas. Algunos ejemplos de tales potenciadores de la penetracion dermica incluyen dimetilsulfoxido y analogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones de la presente invencion puede estar formada por ingredientes conocidos de una manera conocida, que incluye una mezcla de al menos un agente emulgente con una grasa o un aceite, o tanto con una grasa como con un aceite. Preferentemente, se incluye un agente emulgente hidrofilo junto con un agente emulgente lipofilo que actua como un estabilizante. En conjunto, el emulgente o emulgentes con o sin estabilizante estabilizantes forman una cera de emulsion, y la cera en conjunto con el aceite y la grasa comprenden una base de pomada emulgente que forman la fase dispersa oleosa de las formulaciones de crema. Algunos emulgentes y estabilizantes de emulsion adecuados para uso en la formulacion de la invencion incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearllico, alcohol bencllico, alcohol miristllico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato sodico.
Algunas suspensiones acuosas de las formulaciones farmaceuticas de la invencion contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la preparacion de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspension, tal como carboximetilcelulosa sodica, croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, alginato sodico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arabiga, y agentes de dispersion o humectantes tales como fosfatidos de origen natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensation de oxido de alquileno con un acido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensacion de oxido de etileno con un alcohol alifatico de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensacion de oxido de etileno con ester parcial derivado de un acido graso y un anhldrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitan). La suspension acuosa tambien puede contener uno o mas agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes saborizantes y uno o mas agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
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Algunas composiciones farmaceuticas se pueden presentar en forma de una preparacion inyectable esteril, tal como una suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril. Esta suspension se puede formular de acuerdo con la tecnica conocida que usa los agentes de dispersion o humectantes adecuados y agentes de suspension que se han mencionado anteriormente. La preparacion esteril inyectable puede ser una solucion o una suspension en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no toxico, tal como una solucion en 1,3-butanodiol o se puede preparar a partir de un polvo liofilizado. Entre los vehlculos y disolventes aceptables que se pueden usar se encuentran el agua, solucion de Ringer y solucion isotonica de cloruro sodico. Ademas, de forma convencional se pueden usar aceites no volatiles esteriles como un disolvente o medio de suspension. Para este fin, se puede usar cualquier aceite no volatil inslpido que incluye mono o digliceridos sinteticos. Ademas, en la preparacion de agentes inyectables se pueden usar del mismo modo acidos grasos tales como acido oleico.
La cantidad de principio activo que se puede combinar con el material vehlculo para producir una forma de clasificacion individual variara dependiendo del hospedador tratado y del modo de administration en particular. Por ejemplo, una formulation de liberation en el tiempo destinada a la administracion oral a seres humanos puede contener de aproximadamente 1 mg a 1000 mg de material activo mezclado con una cantidad conveniente y apropiada de material vehlculo que puede variar de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 95 % de las composiciones totales (peso:peso). La composition farmaceutica se puede preparar para que proporcione cantidades que se pueden medir facilmente para su administracion. Por ejemplo, una solucion acuosa destinada a la infusion intravenosa puede contener de aproximadamente 3 gg a 500 gg del principio activo por mililitro de solucion para que se produzca la infusion de un volumen adecuado a una tasa de aproximadamente 30 ml/h.
Algunas formulaciones adecuadas para administracion parenteral incluyen soluciones para inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, agentes bacteriostaticos y solutos que convierten la formulacion en isotonica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes.
Algunas formulaciones adecuadas para administracion topica al ojo incluyen gotas oculares en las que el principio activo se disuelve o se suspende en un vehlculo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el principio activo. El principio activo esta presente preferentemente en tales formulaciones en una concentration de aproximadamente un 0,5 % a un 20 % en p/p, por ejemplo de aproximadamente un 0,5 % a un 10 % en p/p, por ejemplo aproximadamente un 1,5 % en p/p.
Las formulaciones adecuadas para administracion topica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base de sabor, normalmente sacarosa y goma arabiga o de tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arabiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehlculo llquido adecuado.
Las formulaciones para administracion rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administracion intrapulmonar o nasal tienen un tamano de partlcula por ejemplo en el intervalo de 0,1 micrometres a 500 micrometres (incluyendo tamano de partlcula en un intervalo entre 0,1 micrometres y 500 micrometros en incrementos micrometricos tales como 0,5 micrometros, 1 micrometre, 30 micrometros, 35 micrometros, etc.), que se administran mediante inhalation rapida a traves de la via nasal o mediante inhalacion a traves de la boca con el fin de alcanzar los sacos alveolares. Algunas formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del principio activo. Algunas formulaciones adecuadas para administracion de aerosol o polvo seco se pueden preparar de acuerdo con metodos convencionales y se pueden administrar con otros agentes terapeuticos tales como compuestos usados hasta el momento en el tratamiento o profilaxis de trastornos como se describe a continuation.
Las formulaciones adecuadas para administracion vaginal se pueden presentar como supositorios vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverization que contienen ademas del principio activo tales vehlculos que en la tecnica se sabe que son apropiados.
Las formulaciones se pueden envasar en envases de dosis individual o de multiples dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en una condition secada por congelation (liofilizada) que requiere solamente la adicion del vehlculo llquido esteril, por ejemplo agua, para inyeccion inmediatamente antes de su uso. Algunas soluciones y suspensiones para inyeccion extemporanea se preparan a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles del tipo que se ha descrito anteriormente. Las formulaciones de dosificacion unitaria preferentes son las que contienen una dosis diaria o subdosis diaria unitaria, como se ha mencionado anteriormente en el presente documento, o una fraction apropiada de la misma, del principio activo.
La invention proporciona adicionalmente composiciones veterinarias que comprenden al menos un principio activo como se ha definido anteriormente en conjunto con un vehlculo veterinario del mismo. Algunos vehlculos veterinarios son materiales utiles con el fin de administracion de la composicion y pueden ser materiales solidos, llquidos o gaseosos que de otro modo son inertes o aceptables en la cllnica veterinaria y son compatibles con el
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principio activo. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar por via parenteral, por via oral o mediante cualquier otra ruta deseada.
TERAPIA DE COMBINACION
El trastuzumab-MCC-DMI se puede usar en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de una enfermedad o trastorno hiperproliferativo, que incluye tumores, canceres y tejido neoplasico, junto con trastornos premalignos y no neoplasicos o hiperproliferativos no malignos. En ciertas realizaciones, el trastuzumab- MCC-DMI se combina en una formulacion de la combinacion farmaceutica, o regimen de dosificacion como terapia de combinacion, con un segundo compuesto que tiene propiedades anti-hiperproliferativas o que es util para el tratamiento del trastorno hiperproliferativo. El segundo compuesto de la formulacion de la combinacion farmaceutica o regimen de dosificacion tiene preferentemente actividades complementarias con el trastuzumab-MCC-DMI, y de modo que no influyen de forma adversa entre si. Tales compuestos estan presentes de forma adecuada en combinacion en cantidades que son eficaces para la finalidad pretendida. En una realizacion, una composicion de la presente invention comprende trastuzumab-MCC-DMI en combinacion con un agente quimioterapeutico tal como se describe en el presente documento. Los Ejemplos 4 y 5 son protocolos cllnicos para T-DM1+ pertuzumab y T-DM1 + GDC-0941 (ejemplo de referencia), respectivamente.
Las combinaciones terapeuticas de la invencion incluyen una formulacion, un regimen de dosificacion u otro ciclo de tratamiento, que comprende la administration de trastuzumab-MCC-DM1 y de pertuzumab como una preparation combinada para el uso separado, simultaneo o secuencial en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo.
La terapia de combinacion se puede administrar como un regimen simultaneo o secuencial. Cuando se administra de forma secuencial, la combinacion se puede administrar en dos o mas administraciones. La administracion combinada incluye coadministracion, usando formulaciones separadas o una sola formulacion farmaceutica, y administracion consecutiva en cualquier orden, en la que existe preferentemente un periodo de tiempo mientras que ambos (o todos) principios activos ejercen de forma simultanea sus actividades biologicas.
Algunas dosificaciones adecuadas para cualquiera de los agentes coadministrados anteriormente son las que se usan en la actualidad se pueden reducir debido a la action combinada (sinergia) del agente recien identificado y otros agentes o tratamientos quimioterapeuticos.
En una realizacion en particular de terapia anticancer, el trastuzumab-MCC-DM1 se puede combinar con un agente quimioterapeutico, que incluye agentes hormonales o anticuerpos, tal como los descritos en el presente documento, as! como combinado con terapia quirurgica y radioterapia. Las cantidades de trastuzumab-MCC-DM1 y el otro u otros agentes quimioterapeuticos farmaceuticamente activos y los tiempos relativos de administracion se seleccionaran para conseguir el efecto terapeutico combinado deseado.
ADMINISTRACION DE COMPOSICIONES FARMACEUTICAS
Los compuestos de la invencion se pueden administrar mediante cualquier via apropiada para la afeccion a tratar. Algunas vlas adecuadas incluyen oral, parenteral (que incluye tecnicas subcutanea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, inhalation, intradermica, intratecal, epidural, y difusion), transdermica, rectal, nasal, topica (que incluye bucal y sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. La administracion topica tambien puede implicar el uso de administracion transdermica tal como parches transdermicos o dispositivos de iontoforesis. La formulacion de los farmacos se analiza en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA. Otros ejemplos de formulaciones farmacologicas se pueden encontrar en Liberman, H. A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2a Ed., New York, NY. Para tratamiento inmunosupresor local, los compuestos se pueden administrar mediante administracion intralesional, que incluye perfusion o de otro modo puesto en contacto del injerto con el inhibidor antes del trasplante. Se observara que la via preferente puede variar por ejemplo con la afeccion del receptor. Cuando el compuesto se administra por via oral, se puede formular como una plldora, capsula, comprimido, etc. con un vehlculo, sustancia de deslizamiento, por excipiente farmaceuticamente aceptable. Cuando el compuesto se administra por via parenteral, se puede formular con un vehlculo o diluyente parenteral farmaceuticamente aceptable, y en una forma inyectable de dosificacion unitaria, como se detalla a continuation.
Una dosis de trastuzumab-MCC-DM1 para tratar pacientes humanos puede variar de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg. La dosis de trastuzumab-MCC-DM1 se puede administrar una vez cada seis semanas, una vez cada tres semanas, semanalmente, o de forma mas frecuente, dependiendo de las propiedades farmacocineticas (PK) y farmacodinamicas (PD), que incluyen absorcion, distribution, metabolismo, y excretion. Una dosis del agente quimioterapeutico, usada en combinacion con trastuzumab-MCC-DM1, puede variar de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg. El agente quimioterapeutico se puede administrar una vez cada seis semanas, una vez cada tres semanas, semanalmente, o de forma mas frecuente, tal como una vez o dos veces al dla. Ademas, algunos factores de toxicidad pueden influir en la dosificacion y regimen de administracion. Cuando se administra por via oral, la plldora, capsula, o comprimidos se puede ingerir diariamente o de forma menos frecuente durante un periodo de tiempo especificado. El regimen se puede repetir para un numero de ciclos
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de terapia.
TRATAMIENTO
Combinaciones terapeuticas de: (1) trastuzumab-MCC-DMI y (2) los agentes quimioterapeuticos pertuzumab, utiles para el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos del cancer caracterizados por la activacion de la ruta de HER2. Por consiguiente, otro aspecto de la presente invencion incluye la combinacion para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos que pueden tratarse mediante el direccionamiento a HER2. Las combinaciones terapeuticas de: (1) trastuzumab-MCC-DMI y (2) pertuzumab pueden emplearse para el tratamiento de un cancer que expresa ErbB2.
Algunos canceres que se pueden tratar incluyen de mama, ovario, cuello uterino, prostata, testlculo, tracto genitourinario, esofago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estomago, piel, queratoacantoma, pulmon, carcinoma epidermoide, carcinoma macrocltico, carcinoma de pulmon no microcltico (NSCLC), carcinoma microcltico, adenocarcinoma de pulmon, hueso, colon, adenoma, pancreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hlgado y vlas biliares, carcinoma de rinon, trastornos mieloides, trastornos linfoides, celulas pilosas, cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, enfermedad de Hodgkin y leucemia.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica o combinacion terapeutica para su uso en el tratamiento de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento en un mamlfero, por ejemplo, un ser humano que padece tal enfermedad o afeccion. Tambien se proporciona el uso de una composicion farmaceutica en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas en el presente documento en un animal de sangre caliente, tal como un mamlfero, por ejemplo un ser humano, que padece tal trastorno.
ARTICULOS PARA PREPARACION
En otra realizacion de la invencion se proporciona un artlculo de preparacion, o un "kit", que contiene trastuzumab- MCC-DM1 util para el tratamiento de las enfermedades o trastornos que se han descrito anteriormente. En una realizacion, el kit comprende un envase que comprende trastuzumab-MCC-DM1. El kit puede comprender adicionalmente una etiqueta o prospecto, en el envase o asociado al mismo. El termino "prospecto" se usa para hacer referencia a instrucciones incluidas habitualmente envases comerciales de productos terapeuticos, que contienen informacion aproximada sobre las indicaciones, uso, dosificacion, administracion, contraindicaciones y/o advertencias con respecto al uso de tales productos terapeuticos. Tales envases incluyen, por ejemplo, frascos, viales, jeringas, envases de tipo blister, etc. El envase se puede formar a partir de diversos materiales tales como vidrio o plastico. El envase puede contener trastuzumab-MCC-DM1 o una formulacion del mismo que es eficaz para el tratamiento de la afeccion y puede tener un puerto de acceso esteril (por ejemplo, el envase puede estar en una bolsa de solucion intravenosa o un vial que tiene un tapon perfora bien mediante una aguja para inyeccion hipodermica). Al menos un principio activo en la composicion es trastuzumab-MCC-DM1. La etiqueta o prospecto indica que la composicion se usa para el tratamiento de la afeccion de eleccion, tal como cancer. En una realizacion, la etiqueta prospectos indica que la composicion que comprende trastuzumab-MCC-DM1 se puede usar para tratar un trastorno que resulta de crecimiento celular anomalo. La etiqueta o prospecto tambien puede indicar que la composicion se puede usar para tratar otros trastornos. Como alternativa, o adicionalmente, el artlculo de preparacion tambien puede comprender un segundo envase que comprende un tampon farmaceuticamente aceptable, tal como agua bacteriostatica para inyeccion (BWFI), solucion salina tamponada con fosfato, solucion de Ringer y solucion de dextrosa. Tambien puede incluir otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, que incluye otros tampones, diluyentes, filtros, agujas, y jeringas.
El kit puede comprender adicionalmente directrices para la administracion de trastuzumab-MCC-DM1 y, si esta presente, la segunda formulacion farmaceutica. Por ejemplo, si el kit comprende una primera composicion que comprende trastuzumab-MCC-DM1 y una segunda formulacion farmaceutica, el kit puede comprender adicionalmente directrices para la administracion simultanea, secuencial o separada de las primera y segunda formulaciones farmaceuticas a un paciente con necesidad de las mismas.
En otra realizacion, los kits son adecuados para la administracion de formas orales solidas de trastuzumab-MCC- DM1, tales como comprimidos o capsulas. Tal kit incluye preferentemente un numero de dosificaciones unitarias. Tales kits pueden incluir una tarjeta que tiene las dosificaciones orientadas en el orden de su uso pretendido. Un ejemplo de tal kit es un "envase de tipo blister". Los envases de tipo blister se conocen bien en la industria del envasado y se usan ampliamente para el envasado de formas de dosificacion unitaria farmaceuticas. Si se desea, se puede proporcionar una ayuda nemotecnica, por ejemplo en forma de numeros, letras, u otras marcas o con un inserto de calendario, que marca los dias en el programa de tratamiento en el que se pueden administrar las dosificaciones.
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De acuerdo con una realizacion, un kit puede comprender (a) un primer envase con trastuzumab-MCC-DMI contenido en el mismo; y opcionalmente (b) un segundo envase con una segunda formulacion farmaceutica contenida en el mismo, en el que la segunda formulacion farmaceutica comprende un segundo compuesto con actividad antihiperproliferativa. Como alternativa, o adicionalmente, el kit tambien puede comprender adicionalmente un tercer envase que comprende un tampon farmaceuticamente aceptable, tal como agua bacteriostatica para inyeccion (BWFI), solucion salina tamponada con fosfato, solucion de Ringer y solucion de dextrosa. Tambien puede incluir otros materiales deseables a partir de un punto de vista comercial y del usuario, que incluye otros tampones, diluyentes, filtros, agujas, y jeringas.
Cuando el kit comprende una composicion de trastuzumab-MCC-DMI y un segundo agente terapeutico, es decir, el agente quimioterapeutico, el kit puede comprender un envase para contener las composiciones separadas tal como un frasco dividido o un paquete de papel de aluminio dividido, sin embargo, las composiciones separadas tambien pueden estar contenidas dentro de un envase sin dividir, individual. Por lo general, el kit comprende instrucciones para la administracion de los componentes separados. La forma del kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferentemente en formas de dosificacion diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en intervalos de dosificacion diferentes, o cuando el medico que prescribe desea la valoracion de los componentes individuales de la combinacion.
Ejemplos
Para ilustrar la invencion, se incluyen los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Preparacion de trastuzumab-MCC-DMI
El trastuzumab se purifico a partir de HERCEPTIN® mediante intercambio de tampon a 20 mg/ml en fosfato potasico 50 mM / cloruro sodico 50 mM / EDTA 2 mM, pH 6,5 y se trato con 7,5 a 10 equivalentes molares de 4-(N- maleimidometil) ciclohexano-1-carboxilato de succinimidilo (SMCC, Pierce Biotechnology, Inc), 20 mM en DMSO o DMA (dimetilacetamida), 6,7 mg/ml (documento de patente US 2005/0169933; documento de patente US 2005/0276812). Despues de agitacion de 2 a 4 horas en atmosfera de argon a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se filtro a traves de una columna Sephadex G25 equilibrada con fosfato potasico 50 mM/ 50 mM cloruro sodico/ EDTA 2 mM, pH 6,5. Como alternativa, la mezcla de reaccion se filtro en gel con citrato 30 mM y cloruro sodico 150 mM a pH 6. Las fracciones que contienen anticuerpo se combinaron y se sometieron a ensayo. La recuperacion de trastuzumab-SMCC fue de un 88 %.
El compuesto intermedio de farmaco-conector, el trastuzumab-MCC mencionada anteriormente, se diluyo con fosfato potasico 50 mM/cloruro sodico 50 mM/EDTA 2 mM, pH 6,5, hasta una concentracion final de 10 mg/ml, y se hizo reaccionar con una solucion de DM1 10 mM (1,7 equivalentes suponiendo 5 SMCC/trastuzumab, 7,37 mg/ml) en dimetilacetamida. DM1 se puede preparar a partir de productos de fermentacion de ansamitocina (documento de Patente de Estados Unidos N.° 6790954; documento de Patente de Estados Unidos N.° 7432088) y se puede derivatizar para conjugacion (documento de Patente de Estados Unidos N.° 6333410; RE 39151). La reaccion se agito a temperatura ambiente en atmosfera de argon de 4 a aproximadamente 16 horas. La mezcla de la reaccion de conjugacion se filtro a traves de una columna de filtracion en gel Sephadex G25 (1,5 x 4,9 cm) con 1 x PBS a pH 6,5. Como alternativa, la mezcla de reaccion se filtro en gel con succinato 10 mM y cloruro sodico 150 mM a pH 5. La proporcion de DM1/trastuzumab (p) era de 3,1, como se mide mediante la absorbancia a 252 nm y a 280 nm. La proporcion de farmaco con respecto al anticuerpo (p) tambien se puede medir mediante espectrometrla de masas. La conjugacion tambien se puede controlar mediante electroforesis en gel de poliacrilamida SDS. La agregacion se puede evaluar mediante analisis por dispersion de luz laser.
Como alternativa, el trastuzumab-MCC-DM1 se puede preparar formando un reactivo de conector-farmaco MCC- DM1 y a continuacion se hace reaccionar con el trastuzumab.
Por lo general, una reaccion de conjugacion de trastuzumab-MCC con DM1 da como resultado una mezcla heterogenea que comprende diferentes numeros de anticuerpos de farmacos de DM1 conjugados, unidos, es decir una carga de farmaco en la que p es una distribution de 1 a aproximadamente 8. Una dimension adicional de heterogeneidad existe con diferentes sitios de union de SMCC a trastuzumab en los que muchos nucleofilos diferentes en el trastuzumab, por ejemplo grupos amino de lisina terminal, pueden reaccionar con SMCC. Por lo tanto, el trastuzumab-MCC-DM1 incluye moleculas de especies purificadas, aisladas as! como mezclas de carga media del farmaco de 1 a 8 y en las que MCC-DM1 se une a traves de cualquier sitio del anticuerpo trastuzumab.
El numero medio de restos de farmaco DM1 por anticuerpo trastuzumab en preparaciones de trastuzumab-MCC- DM1 a partir de reacciones de conjugacion se puede caracterizar mediante medios convencionales tales como espectroscopla de masas, ensayo de ELISA, electroforesis, y HPLC. La distribucion cuantitativa de trastuzumab- MCC-DM1 en terminos de p tambien se puede determinar. Mediante ELISA, se puede determinar el valor medio de p en una preparacion en particular de ADC (Hamblett et al., (2004) Clinical Cancer Res. 10: 7063-7070; Sanderson et al., (2005) Clinical Cancer Res. 11: 843-852). Sin embargo, la distribucion de los valores de p (farmaco) no se puede discernir mediante la union de anticuerpo-antlgeno y limitation de la detection de ELISA. Ademas, el ensayo de
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ELISA para deteccion de jugados de anticuerpo-farmaco no determina cuando se unen los restos de farmaco al anticuerpo, tal como los fragmentos de cadena pesada o de cadena ligera, o los restos de aminoacido en particular. En otros casos, la separacion, purificacion y caracterizacion de trastuzumab-MCC-DMI homogeneo en el que p es un valor determinado para trastuzumab-MCC-DM1 con otras cargas de farmaco se puede conseguir por medios tales como HPLC en fase inversa o electroforesis.
Ejemplo 2 Ensayo de Proliferacion Celular In Vitro
La eficacia de las combinaciones de la invencion se midio mediante un ensayo de proliferacion celular que usa el siguiente protocolo (Promega Corp. Technical Bulletin TB288; Mendoza et al., (2002) Cancer Res. 62: 5485-5488). Los reactivos del ensayo de Cell-Titer Glo y el protocolo estan disponibles en el mercado (Promega). El ensayo evalua la capacidad de los compuestos para entrar en las celulas e influir en la proliferacion celular. El principio del ensayo es la determinacion del numero de celulas viables presentes mediante la cuantificacion del ATP celular. Cell- Titer Glo es el reactivo usado para esta cuantificacion. Se trata de un ensayo homogeneo en el que la adicion del Cell-Titer Glo da como resultado la lisis celular y la generacion de una senal luminiscencia a traves de la reaccion de luciferasa. La senal luminiscente es proporcional a la cantidad de ATP presente.
DMSO y Placas de los Medios: placas de polipropileno de fondo conico de 96 pocillos de Nunc (N.° de cat. 249946)
Placas de Celulas: placas de TC, de fondo transparente (microtransparente), de color negro de 384 pocillos, con tapa de Falcon (353962)
Medio del Cultivo Celular: RPMI o DMEM de glucosa elevada; F-12 de Ham (50:50), Suero Bovino Fetal al 10 %, L-Glutamina 2 mM
Cell Titer-Glo: Promega (N.° de cat. G7572)
Procedimiento:
Dla 1 - Sembrar Placas de Celulas, Cosechar celulas, Sembrar celulas a 1000-2000 celulas por 54 gl por pocillo en Placas de Celulas de 384 pocillos para ensayo de 3 dlas. Incubar durante una noche (aprox. 16 h) a 37 °C, CO2 al 5 %.
Dla 2 - Anadir Farmaco a las Celulas, Dilucion del Compuesto, Placas con DMSO (en serie de 1:2 para 9 puntos). Anadir 20 ul de compuestos (solucion de reserva 10 mM para farmacos de molecula pequena) en la 2a columna de la placa de 96 pocillos. Realizar series de 1:2 a traves de la placa (10 gl + 10 gl de DMSO al 100 %) para un total de 9 puntos usando Placas de Medios de Precision (dilucion a 1:50). Anadir 147 gl de Medios en todos los pocillos de placas de medios de 96 pocillos separadas. Transferir 3 gl de DMSO + compuesto de cada pocillo en la Placa de DMSO a cada pocillo correspondiente en la Placa de Medios usando Rapidplate. Para estudios de combinacion de 2 farmacos, transferir 1,5 gl de un farmaco de DMSO + compuesto de cada pocillo en la Placa de DMSO a cada pocillo correspondiente en la Placa de Medios usando Rapidplate. A continuacion, transferir 1,5 gl de otro farmaco a la placa de medio.
Adicion de Farmaco a las Celulas, Placa de Celulas (dilucion a 1:10), Anadir 6 gl de medios + compuesto directamente a las celulas (54 gl de medios en las celulas rapidamente). Incubar 3 dlas a 37 °C, CO2 al 5 % en una incubadora que no se abrira a menudo.
Dla 5 - Desarrollar las Placas, Descongelar el Tampon Cell Titer Glo a temperatura ambiente. Retirar las Placas con Celulas de 37 °C y equilibrar a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Anadir Tampon de Cell Titer Glo a Sustrato de Cell Titer Glo (de frasco a frasco). Anadir 30 gl de Reactivo de Cell Titer Glo a cada pocillo de celulas. Colocar en el agitador de placas durante aproximadamente 30 minutos. Leer la luminiscencia en Lector de placas de PerkinElmer Envision (0,1 segundos por pocillo) o Analyst HT (medio segundo por pocillo).
Ensayos de viabilidad celular y ensayos de combinacion: Las celulas se sembraron a 1000-2000 celulas/pocillo en placas de 384 pocillos durante 16 h. En el dla dos, se realizaron nueve diluciones a 1:2 del compuesto en serie en DMSO en una placa de 96 pocillos. Los compuestos se diluyeron adicionalmente en medios de crecimiento usando un robot Rapidplate (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Los compuestos diluidos se anadieron a continuacion a pocillos por cuadruplicado en placas de celulas de 384 pocillos y se incubo a 37 °C y CO2 al 5 %. Despues de 4 dlas, los numeros relativos de celulas viables emitieron por luminiscencia usando Cell-Titer Glo (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se leyeron en un Lector Multimarca de Envision o un Lector Wallac (PerkinElmer, Foster City). Los valores de la CE50 se calcularon usando el software Kaleidagraph 4.0 (Synergy Software) o Prism 4.0 (GraphPad, San Diego). Los farmacos en ensayos de combinacion se dosificaron comenzando en concentraciones de CE50 de 8X. En los casos en los que la CE50 del farmaco era >2,5 gM, la concentracion mas elevada usada era de 10 gM. Se anadieron trastuzumab-MCC-DM1 y agentes quimioterapeuticos de forma simultanea o separada por 4 horas (una antes de la otra) en todos los ensayos.
Un ensayo de proliferacion celular in vitro a modo de ejemplo adicional incluye las siguientes etapas:
1. una allcuota de 100 gl de cultivo celular que contiene aproximadamente 104 celulas (vease la Figura 1 para
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ilneas celulares y tipo de tumor) en medio se deposito en cada pocillo de una placa de paredes opacas de 384 pocillos.
2. Se prepararon pocillos de control que contienen medio y sin celulas.
3. El compuesto se anadio a los pocillos experimentales y se incubo durante 3-5 dlas.
4. Las placas equilibraron a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos.
5. Se anadio un volumen de Reactivo de CeMTiter-Glo igual al volumen del medio de cultivo celular presente en cada pocillo.
6. Los contenidos se mezclaron durante 2 minutos en un agitador orbital para inducir la lisis celular.
7. La placa se incubo a la temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar la senal de luminiscencia.
8. La luminiscencia se registro y se informo en graficos como RLU = unidades relativas de luminiscencia.
Como alternativa, las celulas se sembraron a una densidad optima en una placa de 96 pocillos y se incubaron durante 4 dlas en presencia de compuesto de ensayo. Posteriormente se anadio Azul de Alamar™ al medio de ensayo, y las celulas se incubaron durante 6 h antes de la lectura a una excitacion de 544 nm, una emision de 590 nm. Los valores de la CE50 se calcularon usando un ajuste de curva de dosis respuesta sigmoidea.
Ejemplo 3 Xenoinjerto de Tumor In Vivo
Los animales adecuados para experimentos transgenicos se pueden obtener en fuentes comerciales convencionales. Grupos de ratones beige CB-17 SCID hembra (Charles River Laboratory) se implantaron con 3 millones de celulas de cancer de mama KPL-4 (que sobreexpresa Her2) con Matrigel en la almohadilla de grasa mamaria. Grupos de ratones desnudos atlmicos hembra (Charles River Laboratory o Harlan) se implantaron con fragmentos de 2 x 2 mm3 de tumores de mama transgenicos de MMTV-Her2 Fo5 en la almohadilla de grasa mamaria. Los xenoinjertos de raton se dosificaron en el dla 0 con farmaco, combinacion de farmacos, o vehlculo de acuerdo con el programa especificado para cada modelo de tumor. 5-FU, gemcitabina, carboplatino y B20-4.1 se administraron por via intraperitoneal, el pertuzumab se administro por via intravenosa o intraperitoneal segun se indique, trastuzumab-MCC-DM1 y docetaxel se administraron por via intravenosa, lapatinib, gDC-0941 y ABT-869 se administraron por via perioral mediante sonda. Los tamanos del tumor se registraron dos veces a la semana durante el transcurso del estudio. Los pesos corporales del raton tambien se registraron dos veces a la semana, y los ratones se observaron de forma regular. El volumen del tumor se midio en dos dimensiones (largo y ancho) usando pinzas Ultra Cal IV (Modelo 54-10-111; Fred V. Fowler Co., Inc.; Newton, MA) y se analizaron usando Excel v.11.2 (Microsoft Corporation; Redmond, WA). Los graficos de inhibicion del tumor se representaron usando KaleidaGraph, Version 3.6 (Synergy Software; Reading, PA). El volumen del tumor se calculo con la formula: Tamano del tumor (mm3) = (medida mas larga x medida mas corta2) x 0,5.
Los pesos corporales de los animales se midieron usando una escala Adventurera Pro AV812 (Ohaus Corporation; Pina Brook, NJ). Los graficos se generaron usando la Version 3.6 de KaleidaGraph. El porcentaje de la variacion de peso se calculo usando la formula: Variacion del porcentaje de peso por un grupo = (1-(peso inicial / nuevo peso)) x 100.
Los ratones cuyo volumen tumoral superaba 2000 mm o cuya perdida de peso corporal era superior a un 20 % de su peso de partida se sacrificaron rapidamente de acuerdo con las directrices reguladoras.
El porcentaje de retraso de crecimiento tumoral (% de TGD) al final del estudio (EOS) se calculo usando la formula: % de TGD = 100 x (Tiempo medio hasta el punto final para el grupo de tratamiento - tiempo medio hasta el punto final para el grupo de control)/Tiempo medio hasta el punto final para el grupo de control.
La incidencia del tumor (TI) se determino basandose en el numero de tumores que se podlan medir restantes en cada grupo a finales. Una respuesta parcial (PR) se definio como una reduccion superior a un 50 % pero inferior a un 100 % en el volumen del tumor, en comparacion con el volumen del tumor de partida, observado para tres medidas consecutivas. Una respuesta completa (CR) se definio como una reduccion de un 100 % en el volumen del tumor, en comparacion con el volumen del tumor inicial, observado para tres medidas consecutivas. Los datos se analizaron y los valores de p se determinaron usando el ensayo de t de Dunnett con el software estadlstico de JMP, version 5.1.2 (SAS Institute; Cary, NC). Los volumenes del tumor individuales al final del estudio y el volumen tumoral medio ± ETM se calcularon usando el software estadlstico de JMP, version 5.1.2. Se hicieron graficos de los datos del peso corporal basandose en el porcentaje de cambio medio a partir de los pesos corporales iniciales ± ETM.
Ejemplo 4 Estudio cllnico de trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) en combinacion con pertuzumab
Para caracterizar la seguridad y la tolerabilidad de la combinacion se diseno un estudio sin ocultacion de Fase 1 b/II de la seguridad, tolerabilidad y eficacia de trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) en combinacion con pertuzumab, administrados por via intravenosa a pacientes con cancer de mama localmente avanzado o metastasico positivo para HER2 que han progresado mientras reciblan la terapia anterior. La combinacion se administra cada 3 semanas a pacientes con cancer de mama localmente avanzado o metastasico positivo para HER2 que han recibido anteriormente trastuzumab en cualquier llnea de terapia, han recibido quimioterapia combinada con terapia dirigida a HER2 para enfermedad avanzada, o han progresado mientras reciblan su terapia mas reciente. Otro objetivo es
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evaluar la farmacocinetica de T-DM1 cuando se administra en este programa la combinacion de T-DM1 y pertuzumab. Otro objetivo es hacer una evaluacion preliminar de la eficacia de la combinacion de T-DM1 y pertuzumab administrada en este programa, segun se mide por la tasa de respuesta objetiva basada en la evaluacion del investigador utilizando los criterios de evaluacion de la respuesta en tumores solidos modificados (RECIST), Version 1.0. Los objetivos secundarios de este estudio son como sigue: (1) estimar la progresion sin supervivencia (PSS) de los pacientes que reciben la combinacion de T-DM1 y pertuzumab administrada en este programa; (2) evaluar la duracion de la respuesta de la combinacion de T-DM1 y pertuzumab administrada en este programa; y (3) evaluar el desarrollo de anticuerpos antiterapeuticos frente a T-DM1.
T-DM1 se administrara por infusion intravenosa (IV) en combinacion con pertuzumab, tambien administrado por infusion intravenosa (IV), en pacientes con cancer de mama localmente avanzado o metastasico positivo para HER2 que han recibido anteriormente trastuzumab o han progresado despues de o mientras reciblan su ultima terapia. Los pacientes recibiran una combinacion de T-DM1 y pertuzumab, en ciclos repetidos, a un intervalo mlnimo de 3 semanas.
Se observara la TLD (Toxicidad Limitante de la Dosis) en los pacientes a un dado nivel de dosis durante el perlodo de observacion de la TLD (definido como los 21 dlas a partir del momento de la primera dosis de T-DM1) tras recibir sus primeras dosis de los farmacos del estudio antes del tratamiento de cualquier paciente a un nivel de dosis superior. Si en estos pacientes no se observan TLD durante el perlodo de observacion de la TLD, puede proceder el aumento de la dosis al proximo nivel de dosis.
Una TLD se define como cualquiera de las siguientes toxicidades relacionadas con el tratamiento que se producen dentro del perlodo de observacion de la TLD: (1) Grado >3, acontecimiento adverso no hematologicos que no se debe a progresion de la enfermedad u otra causa claramente identificable, excepto para la alopecia de cualquier grado; (2) Grado 3, diarrea que responde a la terapia habitual: (3) Grado 3, nauseas o vomitos en ausencia de premedicacion que responde a la terapia habitual; (4) Grado >3, aumento de la bilirrubina serica, de las transaminasas (ALT o AST) o la fosfatasa alcalina (FA) hepaticas durante 72 horas, con la excepcion de los pacientes con transaminasa hepatica de Grado 2 o niveles de ALP basales (<5 el llmite superior de la normalidad [ULN]) como resultado de metastasis en el hlgado o en hueso. Un nivel de transaminasa hepatica o ALP > 10 ULN se considerara como TLD; (5) Grado >4, trombocitopenia durante 24 horas; (6) Grado >4, neutropenia (recuento absoluto de neutrofilos <500/celulas/mm3) durante 4 dlas o acompanado de fiebre (temperatura oral o del timpano de 100,4 °F o 38 °C); (7) cualquier toxicidad intolerable de forma subjetiva que el investigador considere que esta relacionada con cualquiera de los compuestos de prueba; (8) cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento que prohiba el inicio del segundo ciclo de tratamiento.
Una vez que se ha tomado la decision para avanzar al siguiente nivel de dosis mas alto, tambien se permitira un aumento de la dosis intrapaciente; los pacientes que participan en el estudio recibiran inicialmente una dosis reducida de T-DM1 (3,0 mg/kg) junto con la dosis completa de pertuzumab. En estos pacientes se permitira el aumento de la dosis hasta las dosis completas de ambos farmacos para los ciclos posteriores, una vez que sus cohortes hayan acabado el periodo de observacion de la TLD. Sin embargo, la seguridad del nivel de dosis de 3,6 mg/kg se basara en la evaluacion de la TLD. Los pacientes (incluyendo aquellos que participan en el estudio durante la fase de aumento de la dosis del estudio) se consideraran evaluables para la eficacia si permanecen en el estudio hasta la primera evaluacion de seguimiento del tumor. El ecocardiograma (ecocardio) o la ventriculografia nuclear (MUGA, siglas del ingles multigated acquisition) deben realizarse al final del ciclo 1 y despues cada tres ciclos a lo largo de todo el periodo de tratamiento.
Formulacion de T-DM1
T-DM1 se puede proporcionar como una formulacion liofilizada de un solo uso en un vial de vidrio de 20 ml de Tipo I USP/Farmacopea Europea provisto con un tapon laminado con fluoro resina de 20 mm y sello de aluminio con una tapa de plastico que se saca con el dedo de color gris oscuro. Despues de reconstitucion con 8,0 ml de Agua Esteril para Inyeccion (SWFI), el producto resultante contiene 20 mg/ml de T-DM1 en succinato sodico 10 mM, pH 5,0, sacarosa al 6 % (p/v), y polisorbato 20 al 0,02 % (p/v). Cada vial de 20 ml contiene aproximadamente 172 mg de T- DM1 para permitir la administracion de 160 mg de T-DM1. El volumen indicado de solucion de T-DM1 se retira del vial o viales y se anade a la bolsa IV. El T-DM1 reconstituido se diluye en PVC o en bolsas de poliolefina libre de latex libre de PVC (PO) que contienen Inyeccion de Cloruro Sodico de un 0,45 % o de un 0,9 % (volumen minimo de 250 ml). Es preferente el uso de las bolsas de PVC o PO que contienen Cloruro Sodico al 0,45 %. En los casos en los que se usan bolsas de PVC o PO que contienen Cloruro Sodico al 0,9 %, se recomienda el uso de filtros en linea de 0,22 pm. La bolsa se invierte suavemente para mezclar la solucion. La solucion de T-DM1 la infusion diluida en bolsas de cloruro de polivinilo (PVC) o de poliolefina (PO) libre de PVC y libre de latex que contienen Inyeccion de Cloruro Sodico de un 0,9 % o de un 0,45 %, USP, se pueden almacenar a 2 °C-8 °C (36 °F-46 °F) durante un breve periodo de tiempo.
Formulacion de Pertuzumab
Pertuzumab se proporciona como una formulacion de un solo uso que contiene pertuzumab 30 mg/ml formulado en
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L-histidina 20 mM (pH 6,0), sacarosa 120 mM y polisorbato 20 al 0,02 %. Cada vial de 20 cc contiene aproximadamente 420 mg de pertuzumab (14,0 ml/vial). El volumen indicado de solucion de pertuzumab se extrae de los viales y se anade a una bolsa IV de 250 cc de solucion de cloruro de sodio al 0,9 % para inyeccion. La bolsa se invierte suavemente para mezclar la solucion y se inspecciona de forma visual la presencia de partlculas o de decoloracion antes de la administracion. La solucion de pertuzumab diluida para la infusion en bolsas de polietileno o de poliolefina sin PVC que contienen solucion de cloruro de sodio al 0,9 % puede almacenarse a 2 °C-8 °C (36 °F- 46 °F) durante un perlodo corto de tiempo.
Medidas de resultados de seguridad
La seguridad y la tolerabilidad de T-DM1 y pertuzumab se evaluaran utilizando las siguientes medidas principales de resultados de seguridad: (1) frecuencia, naturaleza y gravedad de los acontecimientos adversos; (2) acontecimientos adversos o cambios en datos obtenidos en la exploracion cllnica y en los resultados de laboratorio cllnico durante y despues de la administracion del farmaco de estudio que da como resultado una modification de la dosis, retraso de la dosis o una interruption de T-DM1 y/o pertuzumab; y (3) cambio en la funcion cardlaca (es decir, fraction de expulsion del ventrlculo izquierdo [FEVI], anomallas de la pared segmentaria), que incluyen ecocardio o exploraciones MUGA.
Mediciones de resultados farmacocineticos y farmacodinamicos
Se determinaran los siguientes parametros farmacocineticos de T-DM1 y pertuzumab en todos los pacientes que reciben el tratamiento de estudio, utilizando cualquiera de los metodos no compartimentales y/o de poblacion, cuando sea apropiado, segun lo permitan los datos: (1) Concentraciones sericas de T-DM1 (conjugado), trastuzumab total (libre y conjugado con DM1); (2) Concentraciones plasmaticas de DM1 libre; (3) Exposition total (area bajo la curva [ABC] concentracion-tiempo); (4) Concentration serica maxima (Cmax); (5) Concentration minima (Cmln); (6) Elimination; (7) Volumen de distribution; (8) Semivida terminal; (9) Anticuerpos antiterapeuticos contra T-DM1.
Medidas de resultados de eficacia
Se evaluara como la medida de resultados de eficacia la tasa de respuestas objetivas usando el RECIST v1.0 modificado. Las medidas secundarias de resultados de eficacia del presente estudio son las siguientes: (1) la SSP, definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento de estudio hasta la primera aparicion en el estudio de progresion de la enfermedad o el fallecimiento (dentro de los 30 dlas de la ultima dosis del tratamiento de estudio) debido a cualquier causa, segun lo determinado por el analisis del investigador de las evaluaciones de los tumores utilizando RECIST v1.0 modificado; y (2) la duration de la respuesta, definida como la primera aparicion de una respuesta objetiva documentada hasta el momento de progresion de la enfermedad, segun lo determinado por el analisis del investigador de las evaluaciones de los tumores utilizando RECIST (v1.0) modificado, o hasta el fallecimiento en el estudio (dentro de los 30 dlas de la ultima dosis del tratamiento de estudio) debido a cualquier causa.
Tratamiento del estudio
T-DM1 se administrara de forma no mas frecuente que cada 3 semanas, a una dosis de 2,4, 3,0 o 3,6 mg/kg IV. Puede reducirse la dosis en cualquier paciente hasta una dosis de T-DM1 tan baja como 2,4 mg/kg. Dependiendo de la toxicidad encontrada en la cohorte de pacientes que inician la terapia a 3,0 mg/kg y si T-DM1 3,0 mg/kg se confirma que es tolerable, en los ciclos posteriores se aumentara la dosis de los pacientes hasta una dosis de 3,6 mg/kg IV cada 3 semanas. Pertuzumab se administrara a una dosis de carga de 840 mg IV en el dla 1, ciclo 1, seguido de 420 mg IV cada 3 semanas en ciclos posteriores.
Metodos estadisticos
El criterio principal de eficacia del presente estudio es la respuesta objetiva evaluada por el investigador, definida como una respuesta completa o parcial determinada en dos ocasiones consecutivas con > 4 semanas de diferencia. Se calculara una estimation de la tasa de respuestas objetivas as! como el intervalo de confianza del 95 % correspondiente. Para la respuesta objetiva, los pacientes sin una evaluation del tumor posterior a la medida inicial valida se consideraran como no respondedores. Para la duracion de la respuesta y la SSP, los datos de los pacientes que se pierden durante el seguimiento se trataran como censurados en la ultima fecha en que se supo que el paciente estaba libre de progresion. Los datos para los pacientes sin evaluacion del tumor posterior al tratamiento o fallecidos, se censuraran en la fecha de inicio del tratamiento mas 1 dla.
Ejemplo 5 (ejemplo de referencia)
Estudio cllnico de trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) en combination con GDC-0941
Se diseno un estudio de etiqueta abierta, en fase Ib de la combinacion de T-DM1 administrada por via intravenosa y
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GDC-0941 administrado por via oral a pacientes con cancer de mama metastasico positivo para HER2 que han evolucionado en la terapia anterior basada en trastuzumab para caracterizar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinetica, y actividad de la combinacion. Los objetivos primarios de este estudio son: evaluar la seguridad y tolerabilidad de GdC-0941 administrado con T-DM1; estimar la MTD de GDC-0941 cuando se administra con T- DM1; identificar una dosis recomendada en Fase II para GDC-0941 administrado en combinacion con T-DM1; y caracterizar cualquier actividad anti tumoral observada de GDC-0941 cuando se administra en combinacion con T- DM1. Los objetivos farmacocineticos son: caracterizar la farmacocinetica de GDC-0941 en ausencia y presencia de T-DM1; y caracterizar la farmacocinetica de T-DM1 en ausencia y presencia relativa de GDC-0941.
Formulacion de GDC-0941
GDC-0941 es un polvo seco destinado a administracion PO. El producto farmacologico formulado se proporcionara en capsulas de gelatina dura de dos dosis (15 y 50 mg) que es en capsula con cubiertas de tamano 0 y se diferencian por el color. Los excipientes incluidos en las formulaciones de la capsula son celulosa microcristalina NF/EP, lauril sulfato sodico NF/DP (solamente en la dosis de 50 mg), acido cltrico anhidro USP/EP, croscarmelosa sodica NF/EP, dioxido de silicio coloidal NF/EP, y estearato de magnesio (no bovino) NF/EP. Las capsulas de GDC- 0941 se deberlan almacenar a temperatura refrigerada entre 36 °F y 46 °F (2 °C y 8 °C). Se proporcionaran instrucciones a los pacientes para almacenar el farmaco del estudio a temperatura refrigerada entre 36 °F y 46 °F (2 °C y 8 °C).
Medidas de Resultados
Se determinaran y se evaluaran medidas de los resultados para seguridad, farmacocinetica, farmacodinamica, y eficacia, incluyendo Metodos Estadlsticos, tal como en el Ejemplo 4.
Tratamiento del Estudio
Los tratamientos del estudio se administraran en ciclos de 3 semanas. Los pacientes que reciben un beneficio cllnico del tratamiento del estudio pueden tener la posibilidad de tratamiento para mas ciclos que se pueden producir en un estudio separado, dependiendo del estado de desarrollo, disponibilidad del farmaco, y otros factores.
En la fase de aumento de dosis del estudio, los pacientes inscritos recibiran una sola dosis de GDC-0941 en el Dla 1 del Ciclo 1 con el estomago vaclo, para permitir una recogida de muestras PK de GDC-0941 antes y despues de la dosis y para observar la variabilidad intrapaciente. La dosis de partida de GDC-0941 sera de 60 mg qd, que es una dosis que se ha determinado que es segura como un solo agente sin ninguna toxicidad limitante de la dosis en un estudio en fase I. En el Dla 2 del Ciclo 1, se administrara una dosis completa de T-DM1 a 3,6 mg/kg IV durante 90 minutos sin una dosis de carga. Esto ira seguido de una dosis de GDC-0941. Los pacientes se controlaran durante 90 minutos despues de la primera infusion de T-DM1. A continuacion se administrara GDC-0941 una vez al dla, para un total de 14 dosis seguido de 1 semana de reposo para el primer ciclo.
El aumento de la dosis de GDC-0941 en pacientes posteriores continuara hasta evolucion o intolerancia. Los ciclos de tratamiento del estudio posterior seran durante un periodo de 3 semanas, con 3,6 mg/kg de T-DM1 IV administrados durante 30 minutos primero en el Dla 1 de cada ciclo y GDC-0941 administrado despues de la infusion de T-DM1, y continuando durante un total de 2 semanas con el mismo y 1 semana de descanso. La dosificacion continuara hasta evolucion o intolerancia. T-DM1 se administrara como una infusion IV de 30 a 90 minutos (± 10), dependiendo de como se tolere T-DM1 en el estudio precursor. Si la infusion de 90 minutos se tolera bien, se administraran fusiones posteriores durante 30 (± 10) minutos.

Claims (14)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una combinacion terapeutica para su uso en un metodo para el tratamiento de un cancer que expresa ErbB2, en donde el metodo comprende administrar a un mamifero una combinacion terapeutica como una formulacion combinada o de forma alternante, en donde la combinacion terapeutica comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de trastuzumab-MCC-DMI y una cantidad terapeuticamente eficaz de pertuzumab, en donde la administration de la combinacion terapeutica da como resultado un efecto sinergico.
  2. 2. Una combinacion terapeutica para su uso en un metodo para el tratamiento de la reivindicacion 1, en donde la cantidad terapeuticamente eficaz de trastuzumab-MCC-DM1 y la cantidad terapeuticamente eficaz de pertuzumab se administran como una formulacion combinada.
  3. 3. Una combinacion terapeutica para su uso en un metodo para el tratamiento de la reivindicacion 1, en donde la cantidad terapeuticamente eficaz de trastuzumab-MCC-DM1 y la cantidad terapeuticamente eficaz de pertuzumab se administran de forma alternante.
  4. 4. Una combinacion terapeutica para su uso en un metodo para el tratamiento de la reivindicacion 3, en donde se administra al mamifero el pertuzumab y posteriormente se le administra trastuzumab-MCC-DM1.
  5. 5. Una combinacion terapeutica para su uso en un metodo para el tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la combinacion terapeutica se administra aproximadamente a intervalos de tres semanas a un ser humano con un cancer que expresa ErbB2.
  6. 6. Una combinacion terapeutica para su uso en un metodo para el tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde se administra trastuzumab-MCC-DM1 a intervalos de aproximadamente una semana a tres semanas a un ser humano con un cancer que expresa ErbB2.
  7. 7. Una combinacion terapeutica para su uso en un metodo para el tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se administra el trastuzumab-MCC-DM1 con una frecuencia no superior a cada 3 semanas a una dosis de 2,4, 3,0 o 3,6 mg/kg por via intravenosa.
  8. 8. Una combinacion terapeutica para su uso en un metodo para el tratamiento de la reivindicacion 7, en donde se administra pertuzumab a una dosis de carga de 840 mg por via intravenosa en el dia 1, ciclo 1, seguido de 420 mg por via intravenosa cada tres semanas en ciclos posteriores.
  9. 9. Una combinacion terapeutica para su uso en un metodo para el tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad de trastuzumab-MCC-DM1 y la cantidad de pertuzumab son cada una de 1 mg a 1000 mg, y la cantidad de trastuzumab-MCC-DM1 y la cantidad de pertuzumab estan en una proportion de 1:10 a 10:1 en peso.
  10. 10. Una combinacion terapeutica para su uso en un metodo para el tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el mamifero es un paciente positivo para HER2.
  11. 11. Una combinacion terapeutica para su uso en un metodo para el tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente positivo para HER2 ha recibido terapia con trastuzumab o lapatinib.
  12. 12. Una combinacion terapeutica para su uso en un metodo para el tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la combinacion terapeutica es una composition farmaceutica que comprende trastuzumab-MCC-DM1, pertuzumab y uno o mas vehiculos, sustancias de deslizamiento, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables.
  13. 13. Una combinacion terapeutica para su uso en un metodo para el tratamiento de la reivindicacion 12, en donde la composicion farmaceutica comprende una sustancia de deslizamiento farmaceuticamente aceptable seleccionada de dioxido de silicio, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, estearatos metalicos, aluminosilicato sodico, benzoato sodico, carbonato calcico, silicato calcico, almidon de maiz, carbonato de magnesio, talco libre de asbestos, Stearowet C, almidon, almidon 1500, lauril sulfato de magnesio, oxido de magnesio y combinaciones de los mismos.
  14. 14. Uso de una combinacion terapeutica en la preparation de un medicamento para el tratamiento del cancer de mama, en donde la combinacion terapeutica se administra a un mamifero como una formulacion combinada o de forma alternante, y comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de trastuzumab-MCC-DM1 y una cantidad terapeuticamente eficaz de pertuzumab, en donde la administracion de la combinacion terapeutica da como resultado un efecto sinergico.
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