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TWI832035B - 結合ccr8之抗體及融合蛋白及其用途 - Google Patents

結合ccr8之抗體及融合蛋白及其用途 Download PDF

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TWI832035B
TWI832035B TW110105138A TW110105138A TWI832035B TW I832035 B TWI832035 B TW I832035B TW 110105138 A TW110105138 A TW 110105138A TW 110105138 A TW110105138 A TW 110105138A TW I832035 B TWI832035 B TW I832035B
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法比安 戴皮斯
胡昌云
雷納德 Ｇ 裴斯塔
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Abstract

本文提供關於抗體及融合蛋白及其用途之多個實施例。一些實施例包括結合CCR8之抗體。一些實施例包括結合CCR8之融合蛋白。此類抗體及融合蛋白可用於治療例如癌症之方法中。

Description

結合CCR8之抗體及融合蛋白及其用途
提供結合至CCR8之抗體及融合蛋白。亦提供治療方法，包含投與此類抗體及/或融合蛋白。
趨化因子(C-C模體)受體8 (CCR8)屬於G蛋白偶合受體(GPCR)家族。CCR8主要表現於腫瘤T調控(Treg)細胞(在腫瘤微環境中發現的一種免疫抑制細胞類型)上。
仍需要用於治療癌症及其他疾病及病症之結合CCR8的抗體及融合蛋白。
本發明描述一種結合人類CCR8的經分離之抗體，其中該抗體包含： a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之HCDR2、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14之HCDR3、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16之LCDR2，及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17之LCDR3； b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HCDR2、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HCDR3、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28之LCDR2，及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29之LCDR3； c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37之HCDR2、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38之HCDR3、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 39之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 40之LCDR2，及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41之LCDR3； d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49之HCDR2、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50之HCDR3、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 52之LCDR2，及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 53之LCDR3；或 e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 60之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61、72或78之HCDR2、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 62、73或79之HCDR3、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 64之LCDR2，及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 65之LCDR3；或 f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 84或100之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 85之HCDR2、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86之HCDR3、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 87之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 88之LCDR2，及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89之LCDR3。
本申請案亦描述一種經分離之抗體，其中該抗體包含： a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 60之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61、72或78之HCDR2、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 62、73或79之HCDR3、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 64之LCDR2，及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 65之LCDR3；或 b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 84或100之HCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 85之HCDR2、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86之HCDR3、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 87之LCDR1、包含胺基酸序列SEQ ID NO: 88之LCDR2，及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89之LCDR3。
在一些實施例中，抗體包含： a)包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 68或74至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，及包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 69或75至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或 b)包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 92或96至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，及包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 93或97至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
在一些實施例中，抗體包含： a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 68或74之重鏈可變區(VH)，及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69或75之輕鏈可變區(VL)；或 b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92或96的重鏈可變區(VH)，及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93或97的輕鏈可變區(VL)。
在一些實施例中，抗體為單株抗體。在一些實施例中，抗體為人類化抗體。在一些實施例中，抗體為全長抗體。在一些實施例中，抗體為IgG1或IgG3抗體。
在一些實施例中，抗體包含： a)包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 70或76至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的重鏈(HC)，及包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 71或77至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的輕鏈(LC)；或 b)包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 94或98至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的重鏈(HC)，及包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 95或99至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的輕鏈(LC)。
在一些實施例中，抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 70或76的重鏈(HC)，及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 71或77的輕鏈(LC)；或含有胺基酸序列SEQ ID NO: 94或98的重鏈(HC)，及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 95或99的輕鏈(LC)。
在一些實施例中，抗體包含至少一種增強細胞殺滅之修飾。在一些實施例中，增強的細胞殺滅為增強的抗體依賴性細胞性細胞毒性(ADCC)及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)。在一些實施例中，至少一種修飾為去岩藻糖基化。在一些實施例中，至少一種修飾為位於一或多個選自以下之位置的一或多個重鏈恆定區突變：L234、L235、G236、S239、F243、H268、D270、R292、S298、Y300、V305、K326、A330、I332、E333、K334及P396。在一些實施例中，一或多個重鏈恆定區突變為一或多個選自以下之突變：S239D、S239M、F243L、H268D、D270E、R292P、S298A、Y300L、V305I、K326D、A330L、A330M、I332E、E333A、K334A、K334E及P396L。在一些實施例中，一或多個重鏈恆定區突變係選自：F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L、S239D/I332E、S239D/I332E/A330L、S298A/E333A/K334A、L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A，及D270E/K326D/A330M/K334E。在一些實施例中，至少一種修飾為半乳糖基化。
在一些實施例中，抗體以小於10 nM、或小於5 nM、或小於1 nM、或小於500 pM、或小於250 pM、或小於100 pM、或小於75 pM、或小於50 pM、或小於25 pM的親和力(KD )(如藉由例如動力學排除分析(亦即，KinExA)所測定)結合人類CCR8。在一些實施例中，抗體以小於10 nM、或小於5 nM、或小於1 nM、或小於500 pM、或小於250 pM、或小於100 pM、或小於75 pM、或小於50 pM、或小於25 pM的細胞上親和力(KD )(如藉由例如動力學排除分析(亦即，KinExA)所測定)結合人類CCR8。
本發明亦描述一種編碼抗體之經分離核酸。在一些實施例中，載體包含經分離之核酸。在一些實施例中，宿主細胞包含核酸或載體。在一些實施例中，宿主細胞表現抗體。在一些實施例中，宿主細胞經工程改造以產生去岩藻糖基化抗體。
在一些實施例中，產生結合CCR8之抗體的方法包含在適於表現該抗體之條件下培養宿主細胞。在一些實施例中，該方法進一步包含分離該抗體。
在一些實施例中，融合蛋白包含(a) CCL1或其活性片段或MC148或其活性片段，及(b) Fc區。在一些實施例中，Fc區為IgG1或IgG3 Fc區。在一些實施例中，Fc區包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4。
在一些實施例中，Fc區包含至少一種增強細胞殺滅之修飾。在一些實施例中，增強的細胞殺滅為增強的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)。在一些實施例中，至少一種修飾為去岩藻糖基化。在一些實施例中，至少一種修飾為位於一或多個選自以下之位置的一或多個Fc區突變：L234、L235、G236、S239、F243、H268、D270、R292、S298、Y300、V305、K326、A330、I332、E333、K334及P396。在一些實施例中，一或多個Fc區突變為一或多個選自以下之突變：S239D、S239M、F243L、H268D、D270E、R292P、S298A、Y300L、V305I、K326D、A330L、A330M、I332E、E333A、K334A、K334E及P396L。在一些實施例中，一或多個Fc區突變係選自：F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L、S239D/I332E、S239D/I332E/A330L、S298A/E333A/K334A、L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A，及D270E/K326D/A330M/K334E。在一些實施例中，至少一種修飾為半乳糖基化。在一些實施例中，融合蛋白包含CCL1或其活性片段。在一些實施例中，CCL1或其活性片段包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 2之胺基酸24-96。在一些實施例中，融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 1之胺基酸24-316。在一些實施例中，融合蛋白包含MC148或其活性片段。在一些實施例中，MC148或其活性片段包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6。在一些實施例中，融合蛋白包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5。
在一些實施例中，經分離之核酸編碼融合蛋白。在一些實施例中，載體包含經分離之核酸。在一些實施例中，宿主細胞包含核酸或載體。在一些實施例中，宿主細胞表現融合蛋白。在一些實施例中，宿主細胞經工程改造以產生去岩藻糖基化抗體。
在一些實施例中，產生融合蛋白之方法包含在適於表現該融合蛋白之條件下培養宿主細胞。在一些實施例中，該方法進一步包含分離該融合蛋白。
在一些實施例中，治療癌症之方法包含將有效量的本文所提供抗體(例如7-B16、1-K17等)投與患有癌症之個體。在一些實施例中，治療癌症之方法包含將有效量的結合至CCR8之本文所提供融合蛋白投與患有癌症之個體。
在一些實施例中，癌症包含腫瘤浸潤性Treg細胞。在一些實施例中，癌症包含表現CCR8的細胞(如藉由例如免疫組織化學、螢光活化細胞分選(FACS)、基因表現分析(諸如Q-PCR或RT-PCR)、西方墨點法、ELISA等所測定)。在一些實施例中，表現CCR8之細胞為Treg細胞。在一些實施例中，Treg細胞為具有免疫抑制性且通常抑制或下調效應T細胞誘導及增殖的T細胞亞群。在一些實施例中，Treg細胞表現CD4、FOXP3及CD25 (IL-2受體α-鏈)。在一些實施例中，CCR8以每個細胞少於10,000個複本表現於Treg細胞表面上，此可藉由例如螢光活化細胞分選(FACS)及流式細胞術測定。在一些實施例中，5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或100%的腫瘤浸潤性Treg在細胞表面上表現少於10,000個CCR8複本/細胞。在一些實施例中，獲自腫瘤之樣品中的5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或100%腫瘤浸潤性Tregs表現少於10,000個CCR8複本/細胞。在一些實施例中，癌症選自乳癌、大腸直腸癌、頭頸癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌及胸腺瘤。在一些實施例中，癌症為乳癌(例如三陰性乳癌)。
在一些實施例中，癌症包含表現CCR8的細胞(如藉由例如免疫組織化學、螢光活化細胞分選(FACS)、基因表現分析(諸如Q-PCR或RT-PCR)、西方墨點法、ELISA等所測定)。在一些實施例中，表現CCR8之細胞為Treg細胞。在一些實施例中，Treg細胞為具有免疫抑制性且通常抑制或下調效應T細胞誘導及增殖的T細胞亞群。在一些實施例中，Treg細胞表現CD4、FOXP3及CD25 (IL-2受體α-鏈)。在一些實施例中，癌症係實體癌症。在一些實施例中，癌症選自乳癌、大腸直腸癌、頭頸癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌及胸腺瘤。在一些實施例中，癌症為乳癌(例如三陰性乳癌)。在一些實施例中，治療實體癌症之方法包含將有效量的結合人類CCR8 (例如7-B16、1-K17等)之抗體投與患有實體癌症的個體。在一些實施例中，抗體抑制CCL1結合至CCR8。在一些實施例中，癌症為血液癌症。在一些實施例中，治療血液癌症之方法包含將有效量的結合人類CCR8之抗體投與患有血液癌症的個體。在一些實施例中，抗體抑制CCL1結合至CCR8。在一些實施例中，血液癌症表現CCR8。在一些實施例中，個體先前已接受檢查點抑制劑(CPI)治療，且視情況，其中癌症對CPI具有抗性。在一些實施例中，癌症為難治性癌症或對檢查點抑制劑(CPI)療法具有抗性。在一些實施例中，CPI療法包含抗PDL1抗體、抗CTLA4抗體或抗TIGIT抗體。在一些實施例中，抗PDL1抗體係選自派立珠單抗(pembrolizumab)、尼沃單抗(nivolumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、賽咪單抗-rwlc (cemiplimab-rwlc)，及賽帕利單抗(zimberelimab)；抗CLTA4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)或曲美單抗(tremelimumab)；或抗TIGIT抗體係選自替拉格魯單抗(tiragolumab)、韋博妥單抗(vibostolimab)、多凡單抗(domvanalimab)、AB308、BMS-986207，及德瓦魯單抗。
在一些實施例中，選擇患有實體癌症之個體用結合人類CCR8之抗體治療的方法包含偵測個體樣品中之CCR8表現。在一些實施例中，方法進一步包含投與有效量之結合人類CCR8之抗體。
在一些實施例中，選擇患有血液癌症之個體用結合人類CCR8之抗體治療的方法包含偵測個體樣品中之CCR8表現。在一些實施例中，方法進一步包含投與有效量之結合人類CCR8之抗體。
在一些實施例中，治療血液癌症之方法包含將有效量的結合至CCR8之本文所提供融合蛋白投與患有血液癌症之個體。在一些實施例中，選擇患有血液癌症之個體用融合蛋白治療的方法包含偵測個體樣品中之CCR8表現，該融合蛋白包含(a) CCL1或其活性片段或MC148或其活性片段，及(b) Fc區。在一些實施例中，方法進一步包含投與有效量的融合蛋白，該融合蛋白包含(a) CCL1或其活性片段或MC148或其活性片段，及(b) Fc區。在一些實施例中，血液癌症為成人T細胞急性淋巴球性白血病、幼年期T細胞急性淋巴球性白血病、淋巴母細胞性淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、皮膚T細胞淋巴瘤、T細胞急性淋巴球性白血病、成人T細胞白血病/淋巴瘤、T細胞淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤，或未分化大細胞淋巴瘤。
在一個態樣中，本發明提供一種結合人類CCR8之經分離之抗體，其中該抗體所含的HCDR3包含SEQ ID NO: 86或含有1、2或3個突變的SEQ ID NO: 86變異體，且其中該抗體結合至人類CCR8且具有ADCC活性。在一些實施例中，突變為取代(例如保守性及/或非保守取代)、缺失或插入。在一些實施例中，至少1、2或3個取代位於SEQ ID NO: 86之胺基酸位置1-4、6、7或12中的至少一者。在一些實施例中，取代為保守取代。在一些實施例中，保守取代位於SEQ ID NO: 86之胺基酸位置1、4或12。在一些實施例中，取代為非保守取代。在一些實施例中，非保守取代位於SEQ ID NO: 86之胺基酸位置7。在一些實施例中，抗體的HCDR3中包含至少2個取代。在一些實施例中，至少2個取代位於SEQ ID NO: 86之胺基酸位置1-4、6、7或12中的至少一者。在一些實施例中，至少2個取代為保守取代。在一些實施例中，至少一個保守取代位於SEQ ID NO: 86之胺基酸位置1、4或12。在一些實施例中，至少2個取代為非保守取代。在一些實施例中，至少一個非保守取代位於SEQ ID NO: 86之胺基酸位置7。在一些實施例中，當存在超過一個取代突變時，突變包含保守取代及非保守取代。在另一態樣中，本發明提供結合人類CCR8之經分離之抗體，其中該抗體包含與SEQ ID NO: 86至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的HCDR3，且其中該抗體結合至人類CCR8且具有ADCC活性。在一些實施例中，HCDR3包含選自SEQ ID NO: 86及SEQ ID NO: 104-119中任一者之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 84或SEQ ID NO: 123之HCDR1。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 85或SEQ ID NO: 124的HCDR2。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 87或SEQ ID NO: 120的LCDR1。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 88或SEQ ID NO: 121的LCDR2。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 89或SEQ ID NO: 122的LCDR3。在一些實施例中，ADCC活性包含小於200、175、150、125、100、75、50、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1 ng/ml之EC50值，如藉由基於ADCC報導子作用機制(MOA)的生物分析所量測。在一些實施例中，ADCC活性比7-B16抗體更強。在一些實施例中，ADCC活性至少與7-B16抗體一樣強。在一些實施例中，抗體對人類CCR8的KD 等於或低於7-B16抗體(如藉由例如動力學排除分析(亦即，KinExA)所測定)。在一些實施例中，抗體對人類CCR8的細胞上KD 等於或低於7-B16抗體(如藉由例如動力學排除分析(亦即，KinExA)所測定)。在一些實施例中，抗體包含至少一種增強細胞殺滅之修飾。在一些實施例中，增強的細胞殺滅為增強的抗體依賴性細胞性細胞毒性(ADCC)及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)。在一些實施例中，至少一種修飾為去岩藻糖基化。在一些實施例中，至少一種修飾為位於一或多個選自以下之位置的一或多個重鏈恆定區突變：L234、L235、G236、S239、F243、H268、D270、R292、S298、Y300、V305、K326、A330、I332、E333、K334及P396。在一些實施例中，一或多個重鏈恆定區突變為一或多個選自以下之突變：S239D、S239M、F243L、H268D、D270E、R292P、S298A、Y300L、V305I、K326D、A330L、A330M、I332E、E333A、K334A、K334E及P396L。在一些實施例中，一或多個重鏈恆定區突變係選自：F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L、S239D/I332E、S239D/I332E/A330L、S298A/E333A/K334A、L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A，及D270E/K326D/A330M/K334E。在一些實施例中，至少一種修飾為半乳糖基化。在一些實施例中，抗體以小於10 nM、或小於5 nM、或小於1 nM、或小於500 pM、或小於250 pM、或小於100 pM、或小於75 pM、或小於50 pM、或小於25 pM的親和力(KD )(如藉由例如動力學排除分析(亦即，KinExA)所測定)結合人類CCR8。在一些實施例中，抗體以小於10 nM、或小於5 nM、或小於1 nM、或小於500 pM、或小於250 pM、或小於100 pM、或小於75 pM、或小於50 pM、或小於25 pM的細胞上親和力(KD )(如藉由例如動力學排除分析(亦即，KinExA)所測定)結合人類CCR8。在一些實施例中，抗體為單株抗體。在一些實施例中，抗體為人類或人類化抗體。在一些實施例中，抗體為全長抗體。在一些實施例中，抗體為IgG1或IgG3抗體。
本發明亦提供本文所述之任一態樣或實施例之用於治療癌症的經分離抗體或融合蛋白。在一些實施例中，癌症為血液癌症或實體癌症/實體腫瘤。在一些實施例中，癌症表現CCR8。在一些實施例中，血液癌症為成人T細胞急性淋巴球性白血病、幼年期T細胞急性淋巴球性白血病、淋巴母細胞性淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、皮膚T細胞淋巴瘤、T細胞急性淋巴球性白血病、成人T細胞白血病/淋巴瘤、T細胞淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤，或未分化大細胞淋巴瘤。在一些實施例中，癌症選自乳癌、大腸直腸癌、頭頸癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌及胸腺瘤。在一些實施例中，癌症為乳癌(例如三陰性乳癌)。在一些實施例中，治療方法可進一步包含向個體投與一或多種其他治療劑(例如其他抗癌劑)。在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選自抗Trop-2抗體(例如沙西妥珠單抗戈維替康(sacituzumab govitecan)、SKB-264、JS-108 (DAC-002)、達妥伯單抗德魯替康(datopotamab deruxtecan)、BAT-8003)、抗CD47抗體或CD47阻斷劑(例如馬羅單抗(magrolimab)、DSP-107、AO-176、ALX-148、IBI-188、冷佐巴單抗(lemzoparlimab)、TTI-621、TTI-622)、抗SIRPα抗體(例如GS-0189)、FLT3L-Fc融合蛋白(例如GS-3583)、抗PD-1抗體(派立珠單抗(pembrolizumab)、尼沃單抗(nivolumab)、賽帕利單抗(zimberelimab))、小分子PD-L1抑制劑(例如GS-4224)、抗PD-L1抗體(例如阿特珠單抗(atezolizumab))、小分子MCL1抑制劑(例如GS-9716)、小分子HPK1抑制劑(例如GS-6451)、HPK1降解劑(PROTAC；例如ARV-766)、小分子DGKa抑制劑、小分子CD73抑制劑(例如AB680)、抗CD73抗體(例如奧勒魯單抗(oleclumab))、雙重A2a /A2b 腺苷受體拮抗劑(例如艾魯美冷(etrumadenant)(AB928))、抗TIGIT抗體(例如替拉格魯單抗(tiragolumab)、韋博妥單抗(vibostolimab)、多凡單抗(domvanalimab)、AB308)、抗TREM1抗體(例如PY159)、抗TREM2抗體(例如PY314)、TGFβ捕獲劑(例如丙曲氟α (bintrafusp alpha)、AGEN-1423)、抗TGFβ1抗體(例如SRK-181)，及CAR-T細胞療法(例如西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)、布萊奧妥(brexucabtagene autoleucel)、替沙津魯(tisagenlecleucel))。在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選自沙西妥珠單抗戈維替康-hziy、馬羅單抗、GS-0189、GS-3583、賽帕利單抗、GS-4224、GS-9716、GS-6451、AB680、艾魯美冷(AB928)、多凡單抗、AB308、PY159、PY314、SRK-181、西卡思羅，及布萊奧妥。在一些實施例中，投與一或多種其他治療劑與投與抗體同時進行，而在一些實施例中，投與一或多種其他治療劑係在投與抗體之前或之後進行。在一些實施例中，癌症為難治性癌症或對檢查點抑制劑(CPI)療法具有抗性。在一些實施例中，CPI療法包含抗PDL1抗體、抗CTLA4抗體或抗TIGIT抗體。在一些實施例中，抗PDL1抗體係選自派立珠單抗(pembrolizumab)、尼沃單抗(nivolumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、賽咪單抗-rwlc (cemiplimab-rwlc)，及賽帕利單抗(zimberelimab)；抗CLTA4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)或曲美單抗(tremelimumab)；或抗TIGIT抗體係選自替拉格魯單抗(tiragolumab)、韋博妥單抗(vibostolimab)、多凡單抗(domvanalimab)、AB308、BMS-986207，及德瓦魯單抗。
本發明亦提供一種編碼本文所述之任一態樣或實施例之抗體的核酸。
本發明亦提供一種治療癌症之方法，其包含將如本文所述之任一態樣或實施例的抗體投與患有癌症的個體。在一些實施例中，癌症為血液癌症或實體癌症/實體腫瘤。在一些實施例中，癌症表現CCR8。在一些實施例中，血液癌症為成人T細胞急性淋巴球性白血病、幼年期T細胞急性淋巴球性白血病、淋巴母細胞性淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、皮膚T細胞淋巴瘤、T細胞急性淋巴球性白血病、成人T細胞白血病/淋巴瘤、T細胞淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤，或未分化大細胞淋巴瘤。在一些實施例中，癌症選自乳癌、大腸直腸癌、頭頸癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌及胸腺瘤。在一些實施例中，癌症為乳癌(例如三陰性乳癌)。在一些實施例中，治療方法可進一步包含向個體投與一或多種其他治療劑(例如其他抗癌劑)。在一些實施例中，投與一或多種其他治療劑與投與抗體同時進行，而在一些實施例中，投與一或多種其他治療劑係在投與抗體之前或之後進行。在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選自抗Trop-2抗體(例如沙西妥珠單抗戈維替康、SKB-264、JS-108 (DAC-002)、達妥伯單抗德魯替康、BAT-8003)、抗CD47抗體或CD47阻斷劑(例如馬羅單抗、DSP-107、AO-176、ALX-148、IBI-188、冷佐巴單抗、TTI-621、TTI-622)、抗SIRPα抗體(例如GS-0189)、FLT3L-Fc融合蛋白(例如GS-3583)、抗PD-1抗體(派立珠單抗、尼沃單抗、賽帕利單抗)、小分子PD-L1抑制劑(例如GS-4224)、抗PD-L1抗體(例如阿特珠單抗)、小分子MCL1抑制劑(例如GS-9716)、小分子HPK1抑制劑(例如GS-6451)、HPK1降解劑(PROTAC；例如ARV-766)、小分子DGKa抑制劑、小分子CD73抑制劑(例如AB680)、抗CD73抗體(例如奧勒魯單抗)、雙重A2a /A2b 腺苷受體拮抗劑(例如艾魯美冷(AB928))、抗TIGIT抗體(例如替拉格魯單抗、韋博妥單抗、多凡單抗、AB308)、抗TREM1抗體(例如PY159)、抗TREM2抗體(例如PY314)、TGFβ捕獲劑(例如丙曲氟α、AGEN-1423)、抗TGFβ1抗體(例如SRK-181)，及CAR-T細胞療法(例如西卡思羅、布萊奧妥、替沙津魯)。在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選自沙西妥珠單抗戈維替康-hziy、馬羅單抗、GS-0189、GS-3583、賽帕利單抗、GS-4224、GS-9716、GS-6451、AB680、艾魯美冷(AB928)、多凡單抗、AB308、PY159、PY314、SRK-181、西卡思羅，及布萊奧妥。
本發明亦提供一種治療癌症之用途，其包含將如本文所述之任一態樣或實施例的抗體投與患有癌症的個體。在一些實施例中，癌症為血液癌症或實體癌症/實體腫瘤。在一些實施例中，癌症表現CCR8。在一些實施例中，血液癌症為成人T細胞急性淋巴球性白血病、幼年期T細胞急性淋巴球性白血病、淋巴母細胞性淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、皮膚T細胞淋巴瘤、T細胞急性淋巴球性白血病、成人T細胞白血病/淋巴瘤、T細胞淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤，或未分化大細胞淋巴瘤。在一些實施例中，癌症選自乳癌、大腸直腸癌、頭頸癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌及胸腺瘤。在一些實施例中，癌症為乳癌(例如三陰性乳癌)。在一些實施例中，治療方法可進一步包含向個體投與一或多種其他治療劑(例如其他抗癌劑)。在一些實施例中，投與一或多種其他治療劑與投與抗體同時進行，而在一些實施例中，投與一或多種其他治療劑係在投與抗體之前或之後進行。在一些實施例中，癌症為難治性癌症或對檢查點抑制劑(CPI)療法具有抗性。在一些實施例中，CPI療法包含抗PDL1抗體、抗CTLA4抗體或抗TIGIT抗體。在一些實施例中，抗PDL1抗體係選自派立珠單抗(pembrolizumab)、尼沃單抗(nivolumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、賽咪單抗-rwlc (cemiplimab-rwlc)，及賽帕利單抗(zimberelimab)；抗CLTA4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)或曲美單抗(tremelimumab)；或抗TIGIT抗體係選自替拉格魯單抗(tiragolumab)、韋博妥單抗(vibostolimab)、多凡單抗(domvanalimab)、AB308、BMS-986207，及德瓦魯單抗。
本發明亦提供一種治療難治性或檢查點抑制劑(CPI)抗性癌症的方法，包含將根據任一前述態樣或實施例之經分離之抗體或根據任一前述態樣或實施例之融合蛋白投與患有癌症之個體，其中該個體先前已用化學療法或CPI療法治療但對化學療法或CPI療法無反應。在一些實施例中，CPI療法包含抗PDL1抗體、抗CTLA4抗體或抗TIGIT抗體。在一些實施例中，抗PDL1抗體係選自派立珠單抗(pembrolizumab)、尼沃單抗(nivolumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、賽咪單抗-rwlc (cemiplimab-rwlc)，及賽帕利單抗(zimberelimab)；抗CLTA4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)或曲美單抗(tremelimumab)；或抗TIGIT抗體係選自替拉格魯單抗(tiragolumab)、韋博妥單抗(vibostolimab)、多凡單抗(domvanalimab)、AB308、BMS-986207，及德瓦魯單抗。在一些實施例中，癌症為血液癌症或實體癌症。在一些實施例中，癌症表現CCR8。在一些實施例中，癌症為成人T細胞急性淋巴球性白血病、幼年期T細胞急性淋巴球性白血病、淋巴母細胞性淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、皮膚T細胞淋巴瘤、T細胞急性淋巴球性白血病、成人T細胞白血病/淋巴瘤、T細胞淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤，或未分化大細胞淋巴瘤。在一些實施例中，癌症選自乳癌、大腸直腸癌、頭頸癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌及胸腺瘤。在一些實施例中，癌症為乳癌(例如三陰性乳癌)。在一些實施例中，方法進一步包含向個體投與一或多種其他治療劑。在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選自抗Trop-2抗體(例如沙西妥珠單抗戈維替康、SKB-264、JS-108 (DAC-002)、達妥伯單抗德魯替康、BAT-8003)、抗CD47抗體或CD47阻斷劑(例如馬羅單抗、DSP-107、AO-176、ALX-148、IBI-188、冷佐巴單抗、TTI-621、TTI-622)、抗SIRPα抗體(例如GS-0189)、FLT3L-Fc融合蛋白(例如GS-3583)、抗PD-1抗體(派立珠單抗、尼沃單抗、賽帕利單抗)、小分子PD-L1抑制劑(例如GS-4224)、抗PD-L1抗體(例如阿特珠單抗)、小分子MCL1抑制劑(例如GS-9716)、小分子HPK1抑制劑(例如GS-6451)、HPK1降解劑(PROTAC；例如ARV-766)、小分子DGKa抑制劑、小分子CD73抑制劑(例如AB680)、抗CD73抗體(例如奧勒魯單抗)、雙重A2a /A2b 腺苷受體拮抗劑(例如艾魯美冷(AB928))、抗TIGIT抗體(例如替拉格魯單抗、韋博妥單抗、多凡單抗、AB308)、抗TREM1抗體(例如PY159)、抗TREM2抗體(例如PY314)、TGFβ捕獲劑(例如丙曲氟α、AGEN-1423)、抗TGFβ1抗體(例如SRK-181)，及CAR-T細胞療法(例如西卡思羅、布萊奧妥、替沙津魯)。在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選自沙西妥珠單抗戈維替康-hziy、馬羅單抗、GS-0189、GS-3583、賽帕利單抗、GS-4224、GS-9716、GS-6451、AB680、艾魯美冷(AB928)、多凡單抗、AB308、PY159、PY314、SRK-181、西卡思羅，及布萊奧妥。在一些實施例中，投與一或多種其他治療劑係與投與抗體同時進行。在一些實施例中，投與一或多種其他治療劑係在投與抗體之前或之後進行。
交叉參考聲明
本申請案依據35 U.S.C. § 119(e)主張2020年2月14日申請之美國臨時申請案62/976,869及2020年12月23日申請之美國臨時申請案63/130,157的優先權。兩個臨時申請案之全部內容均以引用的方式併入本文中。
提供結合CCR8之抗體。亦提供能夠形成結合CCR8之抗體的抗體重鏈及輕鏈。另外，提供包含一或多個特定互補決定區(CDR)之抗體重鏈及輕鏈。提供編碼針對CCR8之抗體的聚核苷酸。亦提供編碼抗體重鏈或輕鏈之聚核苷酸。提供產生及/或純化針對CCR8之抗體的方法。亦提供包含CCL1或MC148及Fc區的融合蛋白。亦提供編碼此類融合蛋白之聚核苷酸。提供產生及/或純化融合蛋白之方法。提供使用抗體及/或融合蛋白進行治療的方法。該等方法包括但不限於治療癌症之方法。提供偵測CCR8之方法。此類方法包括鑑別出可能受益於本文所提供之抗體或融合蛋白治療之個體、監測本文所提供之抗體或融合蛋白對個體之治療及改善本文所提供之抗體或融合蛋白在個體中之治療功效的方法。
本文使用之章節標題僅出於組織目的而不應被視為限制所述標的物。
本文所引用之所有參考文獻(包括專利申請案、專利公開案及Genbank寄存編號)均以引用方式併入本文中，如同各個別參考文獻具體地且單獨地指出以全文引用的方式併入本文中一般。
本文所述或所提及之技術及程序通常很好理解且普遍使用習知方法、由熟習此項技術者採用，諸如以下文獻中廣泛使用之方法：Sambrook等人, Molecular Cloning: A Laboratory Manual第3版(2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (F. M. Ausubel等人編, (2003)); 叢刊METHODS IN ENZYMOLOGY (Academic Press, Inc.): PCR 2: A PRACTICAL APPROACH (M. J. MacPherson, B. D. Hames及G. R. Taylor編(1995)), Harlow及Lane編(1988) ANTIBODIES, A LABORATORY MANUAL, 以及ANIMAL CELL CULTURE (R. I. Freshney編 (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait編, 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J. E. Cellis編, 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R. I. Freshney)編, 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather及P. E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths, 及D. G. Newell編, 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir及C. C. Blackwell編); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller和M. P. Calos編, 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis等人編, 1994); Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan等人編, 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley及Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway及P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catty編, IRL Press, 1988-1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd及C. Dean編, Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow及D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti及J. D. Capra編, Harwood Academic Publishers, 1995); 以及Cancer: Principles and Practice of Oncology (V. T. DeVita等人編, J.B. Lippincott Company, 1993)；及其更新版。 I. 定義
除非另外定義，否則結合本發明使用之科學與技術術語將具有一般技術者通常理解之含義。此外，除非情景另有需要或另外明確地指出，否則單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。關於各種來源或參考文獻之間在定義方面之任何衝突，將以本文所提供之定義為準。
應瞭解，本文所述之本發明實施例包括「由實施例組成」及/或「基本上由實施例組成」。除非另外指示，否則如本文所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個提及物。術語「或」在本文中之使用並非意指替代項係互相排斥的。
在本申請案中，除非明確地陳述或熟習此項技術者所理解，否則「或」之使用意謂「及/或」。在多個附屬項的上下文中，「或」之使用係重新提及超過一個前述獨立項或附屬項。
如熟習此項技術者所瞭解，本文中提及「約」值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。舉例而言，提及「約X」之描述包括「X」之描述。
術語「核酸分子」、「核酸」及「聚核苷酸」可互換使用，且係指核苷酸聚合物。此類核苷酸聚合物可含有天然及/或非天然核苷酸且包括但不限於DNA、RNA及PNA。「核酸序列」係指構成核酸分子或聚核苷酸之核苷酸的線性序列。
術語「多肽」及「蛋白質」可互換使用且係指胺基酸殘基之聚合物，且不限於最小長度。此類胺基酸殘基之聚合物可含有天然或非天然胺基酸殘基且包括但不限於胺基酸殘基構成之肽、寡肽、二聚體、三聚體及多聚體。全長蛋白質與其片段皆涵蓋於該定義中。術語亦包括多肽之表現後修飾，例如糖基化、唾液酸化、乙醯化、磷酸化及類似修飾。此外，出於本發明之目的，「多肽」係指蛋白質，其包括對天然序列之修飾，諸如缺失、添加及取代(實際上通常係保守的)，只要該蛋白質保持所需活性即可。此等修飾可為有意的，如經由定點突變誘發進行；或可為偶然的，諸如經由產生蛋白質之宿主的突變或由於PCR擴增所引起的錯誤引起。
如本文所用，「CCR8」及「8型C-C趨化介素受體」及「趨化介素受體8」係指細胞表現及加工CCR8而產生的任何原生CCR8。除非另外指明，否則該術語包括來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如人類及食蟹獼猴)及嚙齒動物(例如小鼠及大鼠))之CCR8。該術語亦涵蓋天然存在的CCR8變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。例示性人類CCR8蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 101 (UniProt標識符P51685) 中。例示性小鼠CCR8蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 102 (UniProt標識符P56484)中。例示性食蟹獼猴CCR8蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 103 (UniProt標識符G7NYJ2)中。
如本文所用，「CCL1」及「C-C模體趨化因子1」係指細胞表現及加工CCR1而產生的任何原生CCR1。除非另外指明，否則該術語包括來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如人類及食蟹獼猴)及嚙齒動物(例如小鼠及大鼠))之CCR1。該術語亦涵蓋天然存在的CCR1變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。例示性人類CCR1蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 2 (UniProt標識符P22362.1)中。例示性成熟CCR1蛋白包含SEQ ID NO: 2之胺基酸24-96。
如本文所用，「MC148」係指細胞表現及加工MC148而產生的任何原生MC148。除非另外指明，否則該術語包括來自任何病毒來源(包括傳染性軟疣病毒(亞型1或亞型2))的MC148。該術語亦包括天然存在的MC148變異體，例如截斷變異體或對偶基因變異體。例示性MC148蛋白之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO: 6 (UniProt標識符Q98314.1之胺基酸25-104)中。
如本文所用，「7-B16抗體」應理解為結合至CCR8的任何抗體，其包含(i)包含SEQ ID NO: 82的重鏈及包含SEQ ID NO: 83的輕鏈；(ii)包含SEQ ID NO: 80的重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 81的輕鏈可變區；或(iii)分別包含SEQ ID NO: 84、85及86的HCDR1、HCDR2及HCDR3，以及分別包含SEQ ID NO: 87、88及89的LCDR1、LCDR2及LCDR3；以及前述(i)、(ii)或(iii)中之任一者的嵌合、人類或人類化形式。在一些實施例中，「7-B16抗體」可以用於特別地指包含SEQ ID NO: 82之重鏈及SEQ ID NO: 83之輕鏈的抗體。
術語「特異性結合」至抗原或抗原決定基係此項技術中充分瞭解之術語，且用於測定此特異性結合之方法亦為此項技術中所熟知。若分子與特定細胞或物質之反應或締合比其與替代性細胞或物質更頻繁、更快速，持續時間更長及/或親和力更大，則稱其呈現「特異性結合」或「較佳結合」。若抗體對標靶的結合比其結合至其它物質具有更大親和力、親合力、更容易及/或更長持續時間，則抗體「特異性結合」或「優先結合」至標靶。舉例而言，特異性或優先結合至CCR8抗原決定基之抗體為：結合此抗原決定基比其結合至其他CCR8抗原決定基或非CCR8抗原決定基具有更大親和力、親合力、更容易及/或更長持續時間的抗體。閱讀此定義亦應理解，例如特異性或優先結合至第一標靶之抗體(或部分或抗原決定基)可或可不特異性或優先結合至第二標靶。因此，「特異性結合」或「優先結合」未必需要(儘管其可包括)獨佔式結合。一般而言，但不一定，提及結合意謂優先結合。「特異性」係指結合蛋白選擇性結合抗原之能力。
如本文所用，「基本上純」係指物質至少50%純(亦即，無污染物)、更佳至少90%純、更佳至少95%純、又更佳至少98%純、且最佳至少99%純。
如本文所用，術語「抗原決定基」係指抗原結合分子(例如抗體、抗體片段或含有抗體結合區之骨架蛋白)所結合之標靶分子(例如抗原，諸如蛋白質、核酸、碳水化合物或脂質)上之位點。抗原決定基常常包括一組表面具有化學活性之分子，諸如胺基酸、多肽或糖側鏈，且具有特定三維結構特徵以及荷質比特徵。抗原決定基可由標靶分子之相鄰及/或併接非相鄰殘基(例如胺基酸、核苷酸、糖、脂質部分)形成。由相鄰殘基(例如胺基酸、核苷酸、糖、脂質部分)形成之抗原決定基通常在暴露於變性溶劑時得以保留，而藉由三級摺疊形成之抗原決定基通常在經變性溶劑處理時丟失。抗原決定基可包括(但不限於)至少3個、至少5個或8至10個殘基(例如，胺基酸或核苷酸)。在一些實例中，抗原決定基之長度少於20個殘基(例如胺基酸或核苷酸)、少於15個殘基或少於12個殘基。若兩個抗體對抗原展現競爭性結合，則其可結合該抗原內之同一個抗原決定基。在一些實施例中，可根據相對於抗原結合分子上之CDR殘基的某一最小距離鑑別抗原決定基。在一些實施例中，抗原決定基可藉由以上距離鑑別，且進一步限於抗體殘基與抗原殘基之間的鍵(例如氫鍵)中所涉及的彼等殘基。抗原決定基亦可藉由各種掃描來鑑別，例如丙胺酸或精胺酸掃描可指出能與抗原結合分子相互作用之一或多個殘基。除非明確指出，否則作為抗原決定基之殘基集合不排除作為特定抗體之抗原決定基一部分的其他殘基。實際上，此類集合之存在表示最小的抗原決定基系列(或物種集合)。因此，在一些實施例中，鑑別為抗原決定基之殘基集合表示該抗原之最小相關抗原決定基，而非抗原上之抗原決定基的排他性殘基清單。
「非線性抗原決定基」或「構形抗原決定基」包含在對抗原決定基具有特異性之抗體所結合之抗原蛋白質內的非相鄰多肽、胺基酸及/或糖。在一些實施例中，至少一個殘基將與抗原決定基之其他所指出之殘基不相鄰；然而，一或多個殘基亦可與其他殘基相鄰。
「線性抗原決定基」包含對抗原決定基具有特異性之抗體所結合之抗原蛋白質內的鄰接多肽、胺基酸及/或糖。應注意，在一些實施例中，線性抗原決定基內並非每一個殘基均需與抗體直接結合(或涉及鍵)。在一些實施例中，線性抗原決定基可來自由線性抗原決定基之序列有效組成之肽免疫接種，或來自蛋白質中之與蛋白質其餘部分相對分隔的結構區段(使得抗體能夠至少主要地剛好與彼序列區段相互作用)。
本文中之術語「抗體」在最廣泛的意義上使用且涵蓋各種抗體結構，包括(但不限於)單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性(諸如雙特異性T細胞接合分子)及三特異性抗體)及抗體片段，只要其展現所要抗原結合活性即可。
術語抗體包括(但不限於)能夠結合至抗原之片段，諸如Fv、單鏈Fv (scFv)、Fab、Fab'、二scFv、sdAb (單域抗體)及(Fab')2 (包括以化學方式連接之F(ab')2 )。番木瓜蛋白酶消化抗體產生了兩個相同的抗原結合片段，稱為「Fab」片段，其各自具有單個抗原結合位點；及殘餘「Fc」片段，其名稱反映其容易結晶之能力。胃蛋白酶處理產生F(ab')2 片段，該片段具有兩個抗原組合位點且仍能夠與抗原發生交聯。術語抗體亦包括(但不限於)嵌合抗體、人類化抗體及不同物種之抗體，諸如小鼠、人類、食蟹獼猴等。此外，對於本文所提供之所有抗體構築體，亦涵蓋具有來自其他生物體之序列之變異體。因此，若揭示人類型式之抗體，則熟習此項技術者應瞭解如何使基於人類序列之抗體轉型成小鼠、大鼠、貓、犬、馬等序列。抗體片段亦包括任一定向之單鏈scFv、串聯二scFv、雙功能抗體、串聯三sdcFv、微型抗體等。抗體片段亦包括奈米抗體(sdAb，即具有單一單體域，諸如一對重鏈可變域且不含輕鏈之抗體)。在一些實施例中，抗體片段可稱為特定物種(例如人類scFv或小鼠scFv)。此表示非CDR區之至少一部分的序列，而非構築體之來源。
術語「單株抗體」係指實質上均質抗體群之抗體，亦即，構成該群體之個別抗體除可能少量存在的可能天然存在之突變之外一致。單株抗體為高度特異性的，其針對單一抗原位點。此外，與典型地包括針對不同決定子(抗原決定基)之不同抗體的多株抗體製劑相反，各單株抗體針對抗原上之單個決定子。因此，單株抗體之樣本可結合於抗原上之同一抗原決定基。修飾語「單株」表示獲自基本上均質抗體群之抗體特性，且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生抗體。舉例而言，單株抗體可藉由Kohler及Milstein, 1975, Nature 256:495首次描述之融合瘤方法產生，或可藉由諸如美國專利第4,816,567號中所述之重組DNA方法產生。舉例而言，單株抗體亦可自使用McCafferty等人，1990, Nature 348:552-554中所述之技術產生的噬菌體庫中分離。
術語「CDR」表示互補決定區，如熟習此項技術者藉由至少一種鑑別方式所定義。在一些實施例中，CDR可根據Chothia編號方案、Kabat編號方案、Kabat及Chothia之組合、AbM定義、接觸定義及/或Kabat、Chothia、AbM及/或接觸定義之組合中之任一者定義。例示性CDR (CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)存在於L1之胺基酸殘基24-34、L2之胺基酸殘基50-56、L3之胺基酸殘基89-97、H1之胺基酸殘基31-35B、H2之胺基酸殘基50-65及H3之胺基酸殘基95-102處。(Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版，公共衛生處(Public Health Service)，國立衛生研究院(National Institutes of Health), Bethesda, MD (1991))。AbM定義可包括例如位於L1之胺基酸殘基24-34、L2之胺基酸殘基50-56、L3之胺基酸殘基89-97、H1之胺基酸殘基H26-H35B、H2之胺基酸殘基50-58及H3之胺基酸殘基95-102處之CDR (CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)。接觸定義可包括例如在L1之胺基酸殘基30-36、L2之胺基酸殘基46-55、L3之胺基酸殘基89-96、H1之胺基酸殘基30-35、H2之胺基酸殘基47-58及H3之胺基酸殘基93-101處之CDR (CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)。Chothia定義可包括例如位於L1之胺基酸殘基24-34、L2之胺基酸殘基50-56、L3之胺基酸殘基89-97、H1之胺基酸殘基26-32……34、H2之胺基酸殘基52-56及H3之胺基酸殘基95-102處之CDR (CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)。CDR亦可如任一個或多個附圖中所示提供。除VH 中之CDR1之外，CDR一般包含形成高變環的胺基酸殘基。抗體內之各種CDR可藉由其適當編號及鏈類型表示，包括但不限於：a) CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；b) CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3；c) LCDR-1、LCDR-2、LCDR-3、HCDR-1、HCDR-2及HCDR-3；或d) LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2及HCDR3；等。術語「CDR」在本文中亦用以涵蓋HVR或「高變區」，包括高變環。例示性高變環存在於胺基酸殘基26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2)及96-101 (H3)處。(Chothia及Lesk,J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987).)。
如本文所用，術語「重鏈可變區」係指包含至少三個重鏈CDR之區域。在一些實施例中，重鏈可變區包括三個CDR及至少FR2及FR3。在一些實施例中，重鏈可變區至少包括重鏈HCDR1、構架(FR)2、HCDR2、FR3及HCDR3。在一些實施例中，重鏈可變區亦包含FR1的至少一部分及/或FR4的至少一部分。
如本文所用，術語「重鏈恆定區」係指包含至少三個重鏈恆定域CH 1、CH 2及CH 3之區域。當然，除非另外指示，否則此等域內之非功能變化缺失及變異涵蓋於術語「重鏈恆定區」之範疇內。非限制性例示性重鏈恆定區包括γ、δ及α。非限制性例示性重鏈恆定區亦包括ε及μ。各重鏈恆定區對應於抗體同型。舉例而言，包含γ恆定區之抗體為IgG抗體，包含δ恆定區之抗體為IgD抗體，且包含α恆定區之抗體為IgA抗體。此外，包含μ恆定區之抗體為IgM抗體，且包含ε恆定區之抗體為IgE抗體。某些同型可進一步細分為子類。舉例而言，IgG抗體包括(但不限於)IgG1 (包含γ1 恆定區)、IgG2 (包含γ2 恆定區)、IgG3 (包含γ3 恆定區)及IgG4 (包含γ4 恆定區)抗體；IgA抗體包括(但不限於)IgA1 (包含α1 恆定區)及IgA2 (包含α2 恆定區) 抗體；且IgM抗體包括(但不限於)IgM1及IgM2。
如本文所使用，術語「重鏈」係指至少包含重鏈可變區且具有或不具有前導序列之多肽。在一些實施例中，重鏈包含重鏈恆定區之至少一部分。如本文所使用，術語「全長重鏈」係指包含重鏈可變區及重鏈恆定區且具有或不具有前導序列之多肽。
如本文所用，術語「輕鏈可變區」係指包含至少三個輕鏈CDR之區域。在一些實施例中，輕鏈可變區包括三個CDR及至少FR2及FR3。在一些實施例中，輕鏈可變區至少包括輕鏈LCDR1、構架(FR)2、LCDR2、FR3及LCDR3。舉例而言，輕鏈可變區可包含輕鏈CDR1、構架(FR)2、CDR2、FR3及CDR3。在一些實施例中，輕鏈可變區亦包含FR1之至少一部分及/或FR4之至少一部分。
如本文所用，術語「輕鏈恆定區」係指包含輕鏈恆定域CL 之區。非限制性例示性輕鏈恆定區包括λ及κ。當然，除非另外指出，否則域內之非功能變化缺失及變異涵蓋在術語「輕鏈恆定區」之範疇內。
如本文所使用，術語「輕鏈」係指至少包含輕鏈可變區且具有或不具有前導序列之多肽。在一些實施例中，輕鏈包含輕鏈恆定區之至少一部分。如本文所使用，術語「全長輕鏈」係指包含輕鏈可變區及輕鏈恆定區且具有或不具有前導序列之多肽。
出於本文之目的，「受體人類構架」為包含來源於如下文所定義之人類免疫球蛋白構架或人類共同構架之輕鏈可變域(VL )構架或重鏈可變域(VH )構架之胺基酸序列的構架。源自人類免疫球蛋白構架或人類共同構架之受體人類構架可包含與其相同之胺基酸序列，或其可含有胺基酸序列變化。在一些實施例中，胺基酸變化數目為10個或更少、9個或更少、8個或更少、7個或更少、6個或更少、5個或更少、4個或更少、3個或更少，或2個或更少。在一些實施例中，VL 受體人類構架之序列與VL 人類免疫球蛋白構架序列或人類共同構架序列一致。
「親和力」係指分子(例如抗體)之單一結合位點與其結合搭配物(例如抗原)之間之非共價相互作用力之總和。分子X對其搭配物Y之親和力通常可由解離常數(KD )表示。親和力可藉由此項技術中已知之常用方法(諸如ELISA KD 、KinExA、生物層干涉法(BLI)及/或表面電漿子共振裝置(諸如BIAcore®裝置)，包括本文所述之彼等方法)量測。
如本文所用，術語「KD 」係指抗體-抗原相互作用之平衡解離常數。
在一些實施例中，抗體之「KD 」、「Kd 」、「Kd」或「Kd值」係藉由使用表面電漿子共振分析，使用BIACORE® -2000或BIACORE® -3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, N.J.)，在25℃下，用固著抗原的CM5晶片在約10個反應單位(RU)下量測。簡言之，根據供應商說明書，用N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)及N-羥基丁二醯亞胺(NHS)活化羧基甲基化聚葡萄糖生物感測晶片(CM5，BIACORE, Inc.)。用10 mM乙酸鈉(pH 4.8)將抗原稀釋至5 μg/ml (約0.2 μM)，隨後以5微升/分鐘之流速注射以使得偶合蛋白質達成約10個反應單位(RU)。在注入抗原後，注入1 M乙醇胺以阻斷未反應之基團。關於動力學量測，在25℃下以約25 µL/min之流速注射多肽(例如全長抗體)於具有0.05% TWEEN-20TM 界面活性劑之PBS (PBST)中的連續稀釋液。使用簡單的一比一朗格繆爾結合模型(one-to-one Langmuir binding model)(BIAcore® 評估軟體3.2版)、藉由同時擬合結合及解離感測圖譜來計算結合速率(kon )及解離速率(koff )。平衡解離常數(Kd )按比率koff /kon 來計算。參見例如Chen等人,J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999)。若藉由上述表面電漿子共振分析法得到之結合速率超過106 M− 1 s− 1 ，則結合速率可使用螢光淬滅技術測定，該技術量測PBS (pH 7.2)中之20 nM抗抗原抗體在25℃、在濃度遞增之抗原存在下之螢光發射強度的增加或減少(激發=295 nm；發射=340 nm，16 nm帶通)，如用光譜儀(諸如具有攪拌式比色管之止流裝備型光譜光度計(Aviv Instruments)或8000系列SLM-AMINCOTM 光譜光度計(ThermoSpectronic))所量測。
在一些實施例中，該兩個值(例如Kd 值)之間相差基本上無異，例如相對於參考/比較值而言小於約50%、小於約40%、小於約30%、小於約20%及/或小於約10%。
在一些實施例中，該兩個值(例如Kd 值)之間相差基本上無異，例如相對於參考/比較分子之值而言大於約10%、大於約20%、大於約30%、大於約40%及/或大於約50%。
「表面電漿子共振」表示允許藉由例如使用BIAcoreTM系統(BIAcore International AB, GE Healthcare公司, Uppsala, Sweden及Piscataway, N.J.)偵測生物感測器基質內之蛋白質濃度的變化來分析即時生物特異性相互作用的光學現象。關於進一步的描述，參見Jonsson等人(1993)Ann. Biol. Clin . 51:19-26。
「生物層干涉測量術」係指分析由生物感測器尖端上之固定蛋白質層及內部參考層反射之光之干涉圖案的光學分析技術。結合至生物感測器尖端之分子之數目的改變使干涉圖案發生位移，該等位移可即時量測。生物層干涉法之非限制性例示性裝置為ForteBio Octet® RED96系統(Pall Corporation)。參見例如Abdiche等人, 2008,Anal. Biochem. 377: 209-277。
如本文所用之術語「kon 」係指抗體結合至抗原之速率常數。特定言之，使用IgG (二價)與單價CCR8抗原量測速率常數(kon 及koff )及平衡解離常數。「Kon 」、「kon 」、「結合速率常數」或「ka」在本文中可互換地使用。該值指示結合蛋白與其靶抗原之結合速率或抗體與抗原之間複合物形成之速率，如以下方程式所示：抗體(「Ab」)+抗原(「Ag」)àAb-Ag。
如本文所用，術語「koff 」係指抗體自抗體/抗原複合物解離之速率常數。koff 亦表示為「Koff 」或「解離速率常數」。此值指示抗體自其靶抗原解離或Ab-Ag複合物隨時間分離成游離抗體及抗原之速率，如以下方程式所示： Ab+AgßAb-Ag。
術語「生物活性」係指分子之任一或多種生物特性(無論係在活體內發現為天然存在的，或藉由重組方式提供或實現的)。生物性質包括(但不限於)結合細胞介素、誘導細胞增殖、抑制細胞生長、誘導其他細胞介素、誘導細胞凋亡及酶活性。在一些實施例中，CCR8之生物活性包括抗細胞凋亡活性、細胞趨化性、免疫抑制功能，及使細胞向不同細胞分化路徑極化之能力。
「親和力成熟」抗體係指一或多個CDR相比於親本抗體存在一或多種變化的抗體，親本抗體不存在該等變化，該等變化引起抗體對抗原之親和力改良。
如本文所使用，「嵌合抗體」係指重鏈及/或輕鏈之一部分來源於特定來源或物種，而重鏈及/或輕鏈之其餘部分之至少一部分來源於不同來源或物種的抗體。在一些實施例中，嵌合抗體係指包含至少一個來自第一物種(諸如小鼠、大鼠、食蟹獼猴等)之可變區及至少一個來自第二物種(諸如人類、食蟹獼猴等)之恆定區的抗體。在一些實施例中，嵌合抗體包含至少一個小鼠可變區及至少一個人類恆定區。在一些實施例中，嵌合抗體包含至少一個食蟹獼猴可變區及至少一個人類恆定區。在一些實施例中，嵌合抗體之所有可變區來自第一物種且嵌合抗體之所有恆定區來自第二物種。嵌合構築體亦可為如上所述之功能片段。
如本文所使用，「人類化抗體」係指非人類可變區之構架區中的至少一個胺基酸置換為來自人類可變區之相應胺基酸的抗體。在一些實施例中，人類化抗體包含至少一個人類恆定區或其片段。在一些實施例中，人類化抗體為抗體片段，諸如Fab、scFv、(Fab')2 等。術語人類化亦表示含有非人類免疫球蛋白之最小序列的非人類(例如鼠類)抗體形式，其為嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段(諸如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2 或抗體之其他抗原結合子序列)。人類化抗體可包括人類免疫球蛋白(接受者抗體)，其中來自接受者之互補決定區(CDR)的殘基經來自具有所需特異性、親和力及能力之非人類物種(供體抗體)，諸如小鼠、大鼠或兔之CDR的殘基取代。在一些情況下，人類免疫球蛋白之Fv構架區(FR)殘基經相應非人類殘基置換。此外，人類化抗體可包含既不存在於接受者抗體中亦不存在於所輸入之CDR或構架序列中，但包括用於進一步改進並優化抗體效能之殘基。一般而言，人類化抗體可包含至少一個且通常兩個可變域之基本上全部，其中所有或基本上所有CDR區對應於非人類免疫球蛋白之CDR區且所有或基本上所有FR區係人類免疫球蛋白共有序列之FR區。在一些實施例中，人類化抗體亦可包含免疫球蛋白恆定區或域(Fc)之至少一部分，通常為人類免疫球蛋白之恆定區或域。人類化抗體之其他形式具有一或多個相對於原始抗體改變之CDR (CDR L1、CDR L2、CDR L3、CDR H1、CDR H2及/或CDR H3)，亦稱為「來源於」原始抗體之一或多個CDR的一或多個CDR。如將瞭解，人類化序列可根據其一級序列鑑別且不一定表示產生抗體之過程。
如本文所用，「CDR移植抗體」係指第一(非人類)物種之一或多個互補決定區(CDR)移植至第二(人類)物種之構架區(FR)上的人類化抗體。
如本文所用，「人類抗體」涵蓋在人類中產生之抗體、在包含人類免疫球蛋白基因之非人類動物(諸如XenoMouse® 小鼠)中產生的抗體，及使用活體外方法選擇之抗體，諸如噬菌體呈現(Vaughan等人, 1996, Nature Biotechnology, 14:309-314；Sheets等人, 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95:6157-6162；Hoogenboom及Winter, 1991, J. Mol. Biol., 227:381；Marks等人, 1991, J. Mol. Biol., 222:581)，其中抗體譜係基於人類免疫球蛋白序列。術語「人類抗體」表示序列之屬係人類序列。因此，該術語並非指該抗體產生之過程，而是指相關序列之屬。
「功能Fc片段」具有原生序列Fc區之「效應功能」。例示性「效應功能」包括Fc受體結合；C1q結合；CDC；ADCC；吞噬作用；下調細胞表面受體(例如B細胞受體；BCR)等。此類效應功能一般需要Fc區與結合域(例如抗體可變域)組合且可使用各種分析評估。
「原生序列Fc區」包含與自然界中存在之Fc區之胺基酸序列一致的胺基酸序列。原生序列人類Fc區包括原生序列人類IgG1 Fc區(非A及A異型)；原生序列人類IgG2 Fc區；原生序列人類IgG3 Fc區；及原生序列人類IgG4 Fc區，以及其天然存在之變異體。
「變異型Fc區」包含與原生序列Fc區之胺基酸序列相差至少一個胺基酸修飾的胺基酸序列。在一些實施例中，「變異型Fc區」包含與原生序列Fc區之胺基酸序列相差至少一個胺基酸修飾，但保留原生序列Fc區之至少一種效應功能的胺基酸序列。在一些實施例中，變異型Fc區相較於原生序列Fc區或相較於親本多肽之Fc區具有至少一個胺基酸取代，例如在原生序列Fc區中或在親本多肽之Fc區中約一個至約十個胺基酸取代，且較佳約一個至約五個胺基酸取代。在一些實施例中，本文中的變異型Fc區與原生序列Fc區及/或親本多肽之Fc區具有至少約80%序列一致性、與其具有至少約90%序列一致性、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%，或與其至少約99%序列一致性。
「Fc受體」或「FcR」描述一種結合至抗體Fc區之受體。在一些實施例中，FcγR為原生人類FcR。在一些實施例中，FcR係結合IgG抗體之FcR (γ受體)且包括FcγRI、FcγRII及FcγRIII子類之受體，包括彼等受體之對偶基因變異體及交替剪接形式。FcγRII受體包括FcγRIIA (「活化受體」)及FcγRIIB (「抑制受體」)，其具有相似的胺基酸序列，不同之處主要在於其細胞質域。活化受體FcγRIIA在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之活化模體(ITAM)。抑制受體FcγRIIB在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之抑制模體(ITIM)。(參見例如Daeron,Annu. Rev. Immunol . 15:203-234 (1997))。FcRs回顧於Ravetch及Kinet,Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991); Capel等人,Immunomethods 4:25-34 (1994); 及de Haas等人,J. Lab. Clin. Med . 126:330-41 (1995)。本文術語「FcR」涵蓋其他FcR，包括將來鑑別之FcR。
術語「Fc受體」或「FcR」亦包括新生兒受體FcRn，其負責將母體IgG轉移至胎兒(Guyer等人,J . Immunol . 117:587 (1976)及Kim等人,J . Immunol . 24:249 (1994))且調節免疫球蛋白之體內恆定。量測對FcRn之結合的方法已知(參見例如Ghetie及Ward.,Immunol. Today 18(12):592-598 (1997); Ghetie等人,Nature Biotechnology , 15(7):637-640 (1997); Hinton等人,J. Biol. Chem. 279(8):6213-6216 (2004); WO 2004/92219 (Hinton等人)。
「效應功能」係指可歸因於抗體之Fc區之生物活性，其因抗體同型而異。抗體效應功能之實例包括：C1q結合及補體依賴性細胞毒性(CDC)；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體(例如B細胞受體)之下調；及B細胞活化。
「人類效應細胞」為表現一或多個FcR且執行效應功能之白血球。在一些實施例中，細胞至少表現FcγRIII且執行ADCC效應功能。介導ADCC之人類白血球的實例包括周邊血液單核細胞(PBMC)、自然殺傷(NK)細胞、單核細胞、細胞毒性T細胞及嗜中性白血球。效應細胞可自天然來源，例如自血液分離。
「抗體依賴性細胞介導之細胞毒性」或「ADCC」係指某種形式之細胞毒性，其中所分泌的Ig結合至某些細胞毒性細胞(例如NK細胞、嗜中性球及巨噬細胞)上存在之Fc受體(FcR)，使得此等細胞毒性效應細胞能夠特異性結合至帶有抗原之靶細胞且隨後用細胞毒素殺死靶細胞。用於介導ADCC之初級細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。FcR在造血細胞上之表現概述於Ravetch及Kinet,Annu . Rev . Immunol . 9:457-92 (1991)第464頁之表3中。為了評估所關注分子之ADCC活性，可進行活體外ADCC分析，諸如美國專利第5,500,362號或第5,821,337號或美國專利第6,737,056號(Presta)中所述之活體外ADCC分析。適用於此類分析之效應細胞包括PBMC及NK細胞。或者或另外，可評估所關注分子在活體內之ADCC活性，例如在動物模型中，諸如Clynes等人,Proc . Natl . Acad . Sci . ( USA ) 95:652-656 (1998)中所揭示的動物模型。Fc區胺基酸序列改變(含變異型Fc區之多肽)且ADCC活性增加或降低之其他多肽變異體描述於例如美國專利第7,923,538號及美國專利第7,994,290號中。
「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」係指靶細胞在補體存在下溶解。經典補體路徑之活化藉由補體系統(C1q)之第一組分結合於(適當子類之)抗體起始，該等抗體結合於其同源抗原。為了評估補體活化，可進行CDC分析，例如如Gazzano-Santoro等人,J . Immunol . Methods 202:163 (1996)中所述。Fc區胺基酸序列更改(含變異型Fc區之多肽)且C1q結合能力增加或降低之多肽變異體描述於例如美國專利第6,194,551 B1號、美國專利第7,923,538號、美國專利第7,994,290號及WO 1999/51642中。亦參見Idusogie等人,J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)。
FcR結合親和力或ADCC活性「改變」之多肽變異體係FcR結合活性及/或ADCC活性相較於親本多肽或包含原生序列Fc區之多肽增強或減弱的多肽。與FcR「展示增加之結合」的多肽變異體以高於親本多肽之親和力結合至少一種FcR。相對於FcR「展示減少之結合」的多肽變異體以低於親本多肽之親和力結合至少一種FcR。相較於原生序列IgG Fc區，對FcR之結合減少的此類變異體對FcR之結合可為極小的或無明顯結合，例如0-20%結合至FcR。
當分析中所使用之多肽變異體及親本抗體之量基本上相同時，相較於親本抗體，「在人類效應細胞存在下更有效地介導抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)」的多肽變異體係在活體外或活體內更有效地介導ADCC的多肽。一般而言，此類變異體將使用如本文所揭示之活體外ADCC分析鑑別，但用於例如在動物模型等中測定ADCC活性的其他分析或方法亦涵蓋在內。
如本文所用，術語「基本上相似」或「基本上相同」表示兩個或更多數值之間之相似度足夠高，以使得在藉由該值量測生物特徵之情況下，熟習此項技術者將認為該兩個或更多值之間的差異具有極小或不具有生物及/或統計顯著性。在一些實施例中，兩個或更多個基本上相似的值相差大致不超過以下中之任一者：5%、10%、15%、20%、25%或50%。
如本文所用，片語「基本上不同」表示兩個數值之間的差異程度足夠高，使得在藉由該等值量度生物特徵的情況下，熟習此項技術者將認為該兩個值之間的差異具有統計顯著性。在一些實施例中，兩個基本上不同數值的差異大於以下中之約任一者：10%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。
如本文所用，片語「大幅度減小」表示一個數值與參考數值之間的減小程度足夠高，使得在藉由該等值量度生物特徵的情況下，熟習此項技術者將認為該兩個值之間的差異具有統計顯著性。在一些實施例中，實質上減小的數值相較於參考值減小大於約以下任一者：10%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。
術語「前導序列」係指位於多肽N端，促進哺乳動物細胞分泌多肽的胺基酸殘基序列。前導序列可在多肽自哺乳動物細胞輸出時裂解，形成成熟蛋白。前導序列可為天然的或合成的，且其可與其所連接之蛋白質異源或同源。
「原生序列」多肽包含與自然界中所發現之多肽具有相同胺基酸序列的多肽。因此，原生序列多肽可具有來自任何哺乳動物的天然存在之多肽的胺基酸序列。此類原生序列多肽可由自然界分離或可藉由重組或合成手段產生。術語「原生序列」多肽特別涵蓋多肽之天然存在之截斷或分泌形式(例如胞外域序列)、多肽之天然存在之變異形式(例如交替剪接形式)及天然存在之對偶基因變異體。
多肽「變異體」意謂在比對序列且必要時引入間隙以達到最大序列一致性百分比之後，且不考慮任何保守取代為序列一致性之一部分，與原生序列多肽具有至少約80%胺基酸序列一致性的生物活性多肽。該等變異體包括例如在多肽之N末端或C末端添加或缺失一或多個胺基酸殘基之多肽。在一些實施例中，變異體將具有至少約80%胺基酸序列一致性。在一些具體例中，變異體將具有至少約90%胺基酸序列一致性。在一些實施例中，變異體與原生序列多肽將具有至少約95%胺基酸序列一致性。
如本文所用，相對於肽、多肽或抗體序列之「胺基酸序列一致性百分比(%)」及「同源性」定義為在比對序列且必要時引入間隙以達成最大序列一致性百分比，且不考慮任何保守取代為序列一致性之一部分之後，候選序列中與特定肽或多肽序列中之胺基酸殘基一致的胺基酸殘基的百分比。用於測定胺基酸序列一致性百分比目的之比對可由此項技術範圍內之各種方式來達成，例如使用公開可用之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGNTM (DNASTAR)軟體。熟習此項技術者可確定適用於量測比對之參數，包括在所比較序列之全長內達成最大比對所需的任何算法。
胺基酸取代可包括(但不限於)將多肽中之一個胺基酸置換為另一個胺基酸。例示性保守取代顯示於表1中。胺基酸取代可引入所關注之抗體中且根據所要活性(例如保持/改良之抗原結合、降低之免疫原性或改良之ADCC或CDC)篩選產物。 表1
原始殘基 例示性取代
Ala (A) Val; Leu; Ile
Arg (R) Lys; Gln; Asn
Asn (N) Gln; His; Asp, Lys; Arg
Asp (D) Glu; Asn
Cys (C) Ser; Ala
Gln (Q) Asn; Glu
Glu (E) Asp; Gln
Gly (G) Ala
His (H) Asn; Gln; Lys; Arg
Ile (I) Leu; Val; Met; Ala; Phe; 正白胺酸
Leu (L) 正白胺酸; Ile; Val; Met; Ala; Phe
Lys (K) Arg; Gln; Asn
Met (M) Leu; Phe; Ile
Phe (F) Trp; Leu; Val; Ile; Ala; Tyr
Pro (P) Ala
Ser (S) Thr
Thr (T) Val; Ser
Trp (W) Tyr; Phe
Tyr (Y) Trp; Phe; Thr; Ser
Val (V) Ile; Leu; Met; Phe; Ala; 正白胺酸
胺基酸可根據共同側鏈特性來分類： (1)疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile； (2)中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； (3)酸性：Asp、Glu； (4)鹼性：His、Lys、Arg； (5)影響鏈取向之殘基：Gly、Pro； (6)芳族：Trp、Tyr、Phe。
非保守取代將需要將此等類別之一之成員換成另一類別。
術語「載體」用於描述一種聚核苷酸，其可經工程改造以含有可在宿主細胞中繁殖之一或多種經選殖之聚核苷酸。載體可包括以下元件中之一或多者：複製起點、一或多種調控所關注多肽之表現的調控序列(諸如啟動子及/或增強子)，及/或一或多個可選標記基因(諸如抗生素抗性基因及可用於比色分析法中的基因，例如β-半乳糖苷酶)。術語「表現載體」係指用於宿主細胞表現所關注多肽之載體。
「宿主細胞」係指可為或已為載體或經分離聚核苷酸之接受者的細胞。宿主細胞可為原核細胞或真核細胞。例示性真核細胞包括哺乳動物細胞，諸如靈長類動物或非靈長類動物細胞；真菌細胞，諸如酵母；植物細胞；及昆蟲細胞。非限制性例示性哺乳動物細胞包括(但不限於) NSO細胞、PER.C6®細胞(Crucell)以及293及CHO細胞，及其衍生物，分別諸如293-6E及DG44細胞。宿主細胞包括單個宿主細胞之後代，且後代可能歸因於自然、偶然或故意突變而不一定與原始母細胞完全一致(在形態或基因組DNA補體方面)。宿主細胞包括在活體內經本文提供之聚核苷酸轉染之細胞。
如本文所用之術語「經分離」係指已與自然界中通常一起發現或產生之至少一些組分分離之分子。舉例而言，當多肽與產生多肽之細胞的至少一些組分分離時，該多肽稱為「經分離」。若多肽在表現後由細胞分泌，則以物理方式將含有該多肽之上清液與產生其之細胞分離視為「分離」多肽。類似地，當聚核苷酸不為自然界中通常發現其之較大聚核苷酸(諸如在DNA聚核苷酸之情況下為基因組DNA或粒線體DNA)之部分，或與產生其之細胞之至少一些組分分離(例如在RNA聚核苷酸之情況下)時，該聚核苷酸稱為「經分離」。因此，宿主細胞內部之載體中所含的DNA聚核苷酸可稱為「經分離」。
術語「個體(individual)」或「受試者(subject)」在本文中可互換地使用且指動物；例如哺乳動物。在一些實施例中，提供治療哺乳動物之方法，該等哺乳動物包括(但不限於)人類、嚙齒動物、猿猴、貓科動物、犬科動物、馬科動物、牛科動物、豬科動物、綿羊、山羊、哺乳類實驗室動物、哺乳類農畜、哺乳類運動動物及哺乳類寵物。在一些實例中，「個體」或「受試者」係指需要治療疾病或病症之個體或受試者。在一些實施例中，接受治療之受試者可為患者，表明以下事實：該受試者已鑑別為患有與該治療有關之病症，或有極大的風險感染該病症。
如本文所用之「疾病」或「病症」係指需要及/或期望治療之病況。
如本文所使用，「癌症」及「腫瘤」係可互換的術語，意指動物體內之任何異常細胞或組織生長或增殖。如本文所用，術語「癌症」及「腫瘤」涵蓋實體癌症及血液/淋巴癌且亦涵蓋惡性、潛在惡性及良性生長，諸如發育異常。癌症之實例包括(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病。更特定而言，此類癌症之非限制性實例包括鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、腦垂體癌、食道癌、星形細胞瘤、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗狀癌瘤、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝瘤、乳癌、大腸癌、大腸直腸癌、子宮內膜或子宮癌、唾液腺癌、腎臟癌、腎癌、肝癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、腦癌、子宮內膜癌、睪丸癌、膽管癌、膽囊癌、胃癌、黑色素瘤、間皮瘤，及各種類型之頭頸癌。在一些實施例中，血液/淋巴癌症稱為「血液癌症」。非限制性例示性血液癌症包括B細胞與T細胞混合型白血病、B細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBC)、淋巴瘤、套細胞淋巴瘤(MCL)、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生病症、周邊T細胞淋巴瘤、T細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、CLL/SLL、成熟T細胞及NK細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、急性淋巴球性白血病(ALL)、T細胞急性淋巴球性白血病(TALL)、成人T細胞急性淋巴球性白血病、幼年期T細胞急性淋巴球性白血病、淋巴母細胞性淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、T細胞淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤(TLLL)、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(ATCL)、肝脾T細胞淋巴瘤(HTCL)、非特指型的周邊T細胞淋巴瘤(PTCL NOS)、伯基特淋巴瘤(BL)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、結外NK/T細胞淋巴瘤(NKTCL)、原發滲出性淋巴瘤(PEL)、急性淋巴球性白血病/急性骨髓性白血病(ALL、AML)、組織細胞淋巴瘤(HL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、B細胞急性淋巴球性白血病，及未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)。
如本文所用，「治療」為用於獲得有利的或所期望的臨床結果之途徑。如本文所用之「治療」涵蓋對於包括人類在內之哺乳動物之疾病進行之任何投藥或施用治療方案。出於本發明之目的，有益或所要臨床結果包括(但不限於)以下中之任一種或多種：緩解一或多種症狀、減弱疾病程度、預防或延遲疾病擴散(例如轉移，例如轉移至肺或淋巴結)、預防或延遲疾病復發、延遲或減緩疾病進展、改善疾病狀態、抑制疾病或疾病進展、抑制或減緩疾病或其進展、遏制其發展，及緩解(無論部分抑或完全)。「治療」亦涵蓋增殖性疾病之病理後果減輕。本文所提供之方法涵蓋該等治療態樣中之任一種或多種。根據以上所述，術語治療不需要病症之所有方面百分之一百移除。
「改善」意謂相較於不投與抗CCR8抗體，一或多種症狀減輕或改善。「改善」亦包括縮短或減少症狀之持續時間。
在癌症之情況下，術語「治療」包括以下任一種或全部：抑制癌細胞生長、抑制癌細胞複製、減小總體腫瘤負荷及改善與疾病相關之一或多種症狀。
如本文所用，術語「調控T細胞」(也稱為「Tregs」或「Treg細胞」或「抑制T細胞」為T細胞為一種亞群，其具有免疫抑制性且通常抑制或下調效應T細胞的誘導及增殖。Tregs表現CD4、FOXP3及CD25 (IL-2受體α鏈)。人類Foxp3+CD4+ T細胞已基於Foxp3及細胞表面分子CD25及CD45RA之表現量分成三種亞部分。Foxp3hiCD45RA−CD25hi及Foxp3loCD45RA+CD25lo表型對應於抑制性Treg細胞，而Foxp3loCD45RA−CD25lo部分標誌著不具有抑制活性之活化T效應(Teff)細胞。另外，相較於健康個體的Treg細胞，癌症患者的Treg細胞通常以趨化因子受體(諸如CCR4、CXCR4及CCR5)之獨特表現圖譜為特徵，作為對來源於腫瘤微環境之相應趨化因子配位體的反應，此促進其遷移至腫瘤中。參見例如Liu等人, FEBS J. (2016) 283(14):2731-48及Miyara等人, Immunity (2009) 30, 899-911。
「習知T細胞」或「Tconv」為T細胞的一種群體，其通常呈CD4陽性(亦即，CD4+)，但其可與彼Tconv通常呈FoxP3陰性(亦即，FoxP3-)之Tregs區分開來。
術語「生物樣品」意謂一定量的來自活物或先前為活物之物質。此類物質包括(但不限於)血液(例如全血)、血漿、血清、尿液、羊水、滑液、內皮細胞、白血球、單核細胞、其他細胞、器官、組織、骨髓、淋巴結及脾臟。
術語「對照」係指已知不含分析物之組合物(「陰性對照」)或已知含分析物之組合物(「陽性對照」)。陽性對照可包含已知濃度之分析物。「對照」、「陽性對照」及「校準劑」在本文中可互換地用於指包含已知濃度之分析物的組合物。「陽性對照」可用於確立分析效能特徵且為試劑(例如分析物)之完整性的有用指標。
「預定截止值」及「預定水準」通常指用於藉由針對預定截止值/水準比較分析結果來評估診斷/預後/治療功效結果的分析截止值，其中預定截止值/水準已與各種臨床參數(例如疾病之嚴重程度、惡化/無惡化/好轉等)相聯繫或相關聯。雖然本發明可提供例示性預定水準，但熟知截止值可視免疫分析之性質(例如所採用之抗體等)而改變。此外，針對其他免疫分析調適本文中之揭示內容以基於本發明獲得彼等其他免疫分析之免疫分析特有截止值完全在一般技術者之技能範圍內。儘管預定截止值/水準之精確值可在各分析之間變化，但如本文所述之相關性(若存在)一般可為適用的。
術語「抑制(inhibition)」或「抑制(inhibit)」係指任何表型特徵減少或停止，或彼特徵之發生率、程度或可能性降低或停止。「降低」或「抑制」係使活性、功能及/或量相較於參考物減小、降低或停滯。在一些實施例中，「減小」或「抑制」意謂能夠引起總體減少20%或更大。在一些實施例中，「減小」或「抑制」意謂能夠引起總體減少50%或更大。在一些實施例中，「減小」或「抑制」意謂能夠引起總體減少75%、85%、90%、95%或更大。在一些實施例中，相對於在一定時間段內之對照劑量(諸如安慰劑)，上述量在相同時間段內受抑制或減小。如本文所使用，「參考物」係指出於比較目的使用的任何樣品、標準或水準。參考物可自健康及/或無病樣品獲得。在一些實施例中，參考物可自未處理之樣品獲得。在一些實施例中，參考物係自受試個體之未處理之無病樣品獲得。在一些實施例中，參考物係自一或多個不為受試者或患者之健康個體獲得。
如本文所用，「延遲疾病惡化」意謂延緩、阻礙、減緩、阻滯、穩定、抑止及/或推遲疾病(諸如癌症)惡化。此延遲可具有不同時間長度，視所治療之疾病及/或個體之病史而定。如熟習此項技術者顯而易見，充分或顯著延遲可實際上涵蓋預防，使得該個體不產生該疾病。舉例而言，可延遲晚期癌症，諸如癌轉移發展。
如本文所用，「預防」包括在個體疾病出現或復發方面提供預防作用，該個體可能易患該疾病但尚未診斷患有該疾病。除非另外說明，否則術語「減小」、「抑制」或「預防」不表示或不需要在所有時間內完全預防。
如本文所用，「抑止」功能或活性為與除所關注條件或參數以外在其他方面相同之條件相比或者與另一條件相比，減小功能或活性。舉例而言，抑制腫瘤生長之抗體使腫瘤生長速率相較於在該抗體不存在下的腫瘤生長速率減小。
物質/分子(促效劑或拮抗劑)之「治療有效量」可根據以下因素改變：諸如個體之疾病病況、年齡、性別及體重、及物質/分子(促效劑或拮抗劑)在個體體內引發所要反應之能力。治療有效量亦係治療之有利作用超過該物質/分子(促效劑或拮抗劑)之任何有毒或有害作用的量。治療有效量可經一或多次投藥來遞送。「治療有效量」係指在必需劑量下且在必需時間內有效實現所需治療及/或預防結果的量。
「預防有效量」係指以必要的劑量及時間段有效達成所要預防結果之量。通常但不一定，由於個體在患病之前或在疾病早期使用預防劑量，故預防有效量將低於治療有效量。
術語「醫藥調配物」及「醫藥組合物」係指所呈形式允許活性成分之生物活性有效，且不含對調配物將投與之個體具有不可接受毒性之其他組分的製劑。此類調配物可為無菌的。
「醫藥學上可接受之載劑」係指此項技術中習知之無毒固體、半固體或液體填補劑、稀釋劑、囊封材料、調配助劑或載劑，其與治療劑一起使用，一起構成「醫藥組合物」以便投與個體。醫藥學上可接受之載劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒且與調配物之其他成分相容。醫藥學上可接受之載劑適於所用之調配物。
「無菌」調配物係無菌的或基本上不含活微生物及其孢子。
術語「IDO抑制劑」係指能夠抑制吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)之活性且從而逆轉IDO介導之免疫抑制的藥劑。IDO抑制劑可抑制IDO1及/或IDO2 (INDOL1)。IDO抑制劑可為可逆或不可逆IDO抑制劑。「可逆IDO抑制劑」為在催化位點或在非催化位點可逆地抑制IDO酶活性的化合物且「不可逆IDO抑制劑」為藉由與酶形成共價鍵而不可逆地抑制IDO酶活性的化合物。非限制性例示性IDO抑制劑包括吲哚莫德(Indoximod)(New Link Genetics)、INCB024360 (Incyte Corp.)、1-甲基-D-色胺酸(New Link Genetics)及GDC-0919 (Genentech, Inc.)。
「嵌合抗原受體T細胞療法」或「CAR-T療法」係指包含T細胞之治療劑，該T細胞經遺傳修飾以表現可識別由腫瘤細胞表現之抗原的受體。該抗原可為由腫瘤特異性表現之抗原或由癌細胞及健康組織表現之抗原。在一些實施例中，CAR-T療法為授受性CAR-T療法，其中將患者T細胞移出且經修飾以表現嵌合抗原受體，且隨後使其返回患者。參見例如Dai等人, 2016,J Natl Cancer Inst , 108 (7): djv439, doi: 10.1093/jnci/djv439; Gill等人, 2015,Blood Rev , pii: S0268-960X(15)00080-6, doi: 10.1016/j.blre.2015.10.003; Gill等人, 2015,Immunol Rev , 263(1):68-89. doi: 10.1111/imr.12243。
與一或多種其他治療劑「組合」投與包括同時(並行)及以任何次序連續或依序投與。
術語「並行」在本文中用於指兩種或更多種治療劑如下投與：其中該投與之至少一部分在時間上重疊或其中一種治療劑之投與相對於另一種治療劑之投與係在較短時間段內。舉例而言，兩種或更多種治療劑之投與時間相隔大致不超過指定分鐘數。
術語「依序」在本文中用以指兩種或更多種治療劑如下投與：其中一或多種藥劑之投與在一或多種其他藥劑之投與中斷之後繼續，或其中一或多種藥劑之投與在一或多種其他藥劑之投與之前開始。舉例而言，投與兩種或更多種治療劑之投與時間相隔大致超過指定分鐘數。
如本文中所使用，“結合”係指除一種處理形式以外亦投與另一種處理形式。因此，「結合」係指在向個體投與一種治療模式之前、期間或之後投與另一種治療模式。
術語「藥品說明書」用於指通常包括於治療性產品之商業包裝中之說明書，其含有關於與使用此類治療性產品有關之適應症、用法、劑量、投藥、組合療法、禁忌症及/或警告之資訊。
「製品」係任一種製品(例如封裝或容器)或套組，其包含至少一種試劑(例如用於治療疾病或病症(例如癌症)之藥物)之，或用於特異性偵測本文所述之生物標記物之探針。在一些實施例中，製品或套組係以用於執行本文所述方法之單元形式推銷、分銷或出售。
術語「標記」及「可偵測標記」意謂連接至抗體或其分析物以使特異性結合對各成員之間的反應(例如結合)可偵測的部分。特異性結合對之經標記成員稱為「可偵測地標記」。因此，術語「經標記之結合蛋白」係指具有標記之蛋白質，所述標記為了鑑別結合蛋白而併入。在一些實施例中，標記為能產生可藉由目視或儀器手段偵測之信號的可偵測標記物，例如併入經放射性標記之胺基酸或連接至可藉由經標記之抗生物素蛋白(例如含有可藉由光學或比色方法偵測之螢光標記物或酶活性的抗生蛋白鏈菌素)偵測之生物素基部分的多肽。用於多肽之標記的實例包括(但不限於)以下：放射性同位素或放射性核素(例如3 H、14 C、35 S、90 Y、99 Tc、111 In、125 I、131 I、177 Lu、166 Ho或153 Sm)；色素原、螢光標記(例如FITC、若丹明(rhodamine)、鑭系磷光體(lanthanide phosphor))、酶標記(例如辣根過氧化酶、螢光素酶、鹼性磷酸酶)；化學發光標記物；生物素基；由二級報導子識別之預定多肽抗原決定基(例如白胺酸拉鏈對序列、二級抗體之結合位點、金屬結合域、抗原決定基標籤)；及磁化劑，諸如釓螯合物。常用於免疫分析之標記之代表性實例包括產生光之部分，例如吖錠化合物，及產生螢光之部分，例如螢光素。就此而言，該部分自身可能並非可偵測標記的，但可在與又一部分反應之後變為可偵測的。
術語「偶聯物」係指抗體以化學方式連接至第二化學部分，諸如治療劑或細胞毒性劑。術語「藥劑」包括化合物、化合物之混合物、生物大分子或由生物材料製成之提取物。在一些實施例中，治療劑或細胞毒性劑包括但不限於百日咳毒素(pertussis toxin)、紫杉醇、細胞遲緩素B (cytochalasin B)、短桿菌肽D (gramicidin D)、溴化乙錠、吐根素(emetine)、絲裂黴素(mitomycin)、依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(tenoposide)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、秋水仙鹼(colchicin)、阿黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、二羥基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracin dione)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神黴素(mithramycin)、放線菌素D(actinomycin D)、1-去氫睪固酮(1-dehydrotestosterone)、糖皮質激素、普魯卡因(procaine)、四卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛爾)propranolol)及嘌呤黴素(puromycin)，以及其類似物或同源物。當在免疫分析之情況下採用時，偶聯抗體可為用作偵測抗體之可偵測標記之抗體。 II. 抗CCR8抗體
提供針對CCR8之新穎抗體。抗CCR8抗體包括(但不限於)人類化抗體、嵌合抗體、小鼠抗體、人類抗體及本文所論述之包含重鏈及/或輕鏈CDR之抗體。在一些實施例中，提供結合至CCR8之經分離抗體。在一些實施例中，提供結合至CCR8之單株抗體。在一些實施例中，抗CCR8抗體為拮抗性抗CCR8抗體。在一些實施例中，本文所提供之抗CCR8抗體抑制CCR8結合至CCL1。在一些實施例中，投與本文所述之抗CCR8抗體使個體之癌症中的浸潤性Treg細胞減少。在一些實施例中，投與本文中之抗CCR8抗體治療表現CCR8之血液癌症。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12之HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14之HCDR3；(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15之LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16之LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17之LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HCDR3；(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27之LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28之LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29之LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36之HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37之HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38之HCDR3；(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 39之LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 40之LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41之LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48之HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49之HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50之HCDR3；(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51之LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 52之LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 53之LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 60之HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61、72或78之HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 62、73或79之HCDR3；(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63之LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 64之LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 65之LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 84或100之HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 85之HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86之HCDR3；(d)包含選自SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 88之LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89之LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區。在一些實施例中，抗CCR8抗體包含至少一個重鏈，該重鏈包含重鏈可變區及至少一部分重鏈恆定區；及至少一個輕鏈，該輕鏈包含輕鏈可變區及至少一部分輕鏈恆定區。在一些實施例中，抗CCR8抗體包含兩個重鏈，其中各重鏈包含重鏈可變區及至少一部分重鏈恆定區；及兩個輕鏈，其中各輕鏈包含輕鏈可變區及至少一部分輕鏈恆定區。如本文所用，單鏈Fv (scFv)或包括例如含全部六個CDR (三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR)之單一多肽鏈的任何其他抗體視為具有重鏈及輕鏈。在一些實施例中，重鏈為抗CCR8抗體中之包含三個重鏈CDR之區域。在一些實施例中，輕鏈為抗CCR8抗體中之包含三個輕鏈CDR之區域。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14的HCDR3；(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15的LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16的LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17的LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26的HCDR3；(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27的LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28的LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29的LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38的HCDR3；(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 39的LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 40的LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41的LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50的HCDR3；(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51的LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 52的LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 53的LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 60的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61、72或78的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 62、73或79的HCDR3；(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63的LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 64的LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 65的LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含六個CDR，該等CDR包括：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 84或100的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 85的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86的HCDR3；(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 87的LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 88的LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89的LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含六個如上所述之CDR且結合至CCR8。在一些實施例中，抗CCR8抗體包含六個如上所述之CDR，結合至CCR8且抑制CCR8結合至CCL1。在一些實施例中，抗CCR8抗體包含六個如上所述之CDR，結合至CCR8且增強個體中之免疫反應，及/或在向個體投與抗體後，增強個體中之T細胞活化。
在一些實施例中，提供與本文所述之抗CCR8抗體競爭結合至CCR8之抗CCR8抗體。在一些實施例中，可製備及/或使用與本文所提供之任一種抗體競爭結合的抗體。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等序列選自(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14的HCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等序列選自(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26的HCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等序列選自(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38的HCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等序列選自(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50的HCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等序列選自(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 60的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61、72或78的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 62、73或79的HCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等序列選自(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 84或100的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 85的HCDR2；以及(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86的HCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等序列選自(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15的LCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16的LCDR2；以及(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17的LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等序列選自(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27的LCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28的LCDR2；以及(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO:29的LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等序列選自(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 39的LCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 40的LCDR2；以及(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41的LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等序列選自(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51的LCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 52的LCDR2；以及(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 53的LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等序列選自(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63的LCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 64的LCDR2；以及(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 65的LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等序列選自(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 87的LCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 88的LCDR2；以及(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89的LCDR3。
在一些實施例中，對於構築體中之總共六個CDR而言，可將本文所提供之六個CDR中之任一者作為子部分與本文所提供之其他CDR中之任一者組合。因此，在一些實施例中，可將來自第一抗體之兩個CDR (例如HCDR1及HCDR2)與來自第二抗體之四個CDR (HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3)組合。在一些實施例中，一或多個CDR中之兩個或更少殘基可經置換以獲得其變異體。在一些實施例中，1、2、3、4、5或6個CDR中之兩個或更少殘基可經置換。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含(I) VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14的HCDR3；以及(II) VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15的LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16的LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17的LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8包含(I) VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26的HCDR3；以及(II) VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27的LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28的LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO:29的LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含(I) VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38的HCDR3；以及(II) VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 39的LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 40的LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41的LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含(I) VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50的HCDR3；以及(II) VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51的LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 52的LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 53的LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含(I) VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 60的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61、72或78的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 62、73或79的HCDR3；以及(II) VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63的LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 64的LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 65的LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含(I) VH域，該VH域包含至少一個、至少兩個或所有三個VH CDR序列，該等VH CDR序列選自(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 84或100的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 85的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86的HCDR3；以及(II) VL域，該VL域包含至少一個、至少兩個或所有三個VL CDR序列，該等VL CDR序列選自(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 87的LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 88的LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89的LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 68或74具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的重鏈可變域(VH)序列。在一些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VH序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含彼序列之抗CCR8抗體仍能夠結合至CCR8。在一些實施例中，SEQ ID NO: 68或74中已有總共1至10個胺基酸(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸)被取代、插入及/或缺失。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在CDR外部區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗CCR8抗體包含SEQ ID NO: 68或74中之VH序列，包括彼序列之轉譯後修飾。
在一些實施例中，VH包含：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 60的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61、72或78的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 62、73或79的HCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 92或96具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的重鏈可變域(VH)序列。在一些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VH序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含彼序列之抗CCR8抗體仍能夠結合至CCR8。在一些實施例中，SEQ ID NO: 92或96中已有總共1至10個胺基酸(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸)被取代、插入及/或缺失。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在CDR外部區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗CCR8抗體包含SEQ ID NO: 92或96中之VH序列，包括彼序列之轉譯後修飾。
在一些實施例中，VH包含：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 84或100的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 85的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86的HCDR3。
在一些實施例中，提供抗CCR8抗體，其中該抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 69或75具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的輕鏈可變域(VL)。在一些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VL序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗CCR8抗體仍能夠結合至CCR8。在一些實施例中，SEQ ID NO: 69或75中已有總共1至10個胺基酸(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸)被取代、插入及/或缺失。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在CDR外部區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗CCR8抗體包含SEQ ID NO: 69或75中之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。
在一些實施例中，VL包含：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63的LCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 64的LCDR2；以及(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 65的LCDR3。
在一些實施例中，提供抗CCR8抗體，其中該抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 93或97具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的輕鏈可變域(VL)。在一些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VL序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗CCR8抗體仍能夠結合至CCR8。在一些實施例中，SEQ ID NO: 93或97中已有總共1至10個胺基酸(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸)被取代、插入及/或缺失。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在CDR外部區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗CCR8抗體包含SEQ ID NO: 93或97中之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。
在一些實施例中，VL包含：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 87的LCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 88的LCDR2；以及(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89的LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 68或74具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的重鏈可變域(VH)序列，及與胺基酸序列SEQ ID NO: 69或75具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的輕鏈可變域(VL)。在一些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VH序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，且具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VL序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗CCR8抗體仍能夠結合至CCR8。在一些實施例中，SEQ ID NO: 68或74中已有總共1至10個胺基酸(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸)被取代、插入及/或缺失。在一些實施例中，SEQ ID NO: 69或75中已有總共1至10個胺基酸(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸)被取代、插入及/或缺失。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在CDR外部區域中(亦即，在FR中)。在一些實施例中，抗CCR8抗體包含：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 60的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61、72或78的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 62、73或79的HCDR3；(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63的LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 64的LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 65的LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含SEQ ID NO: 68或74中之VH序列，包括一個或兩個序列之轉譯後修飾，且包含SEQ ID NO: 69或75中之VL序列，包括一個或兩個序列之轉譯後修飾。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 92或96具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的重鏈可變域(VH)序列，及與胺基酸序列SEQ ID NO: 93或97具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的輕鏈可變域(VL)。在一些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VH序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，且具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VL序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗CCR8抗體仍能夠結合至CCR8。在一些實施例中，SEQ ID NO: 92或96中已有總共1至10個胺基酸(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸)被取代、插入及/或缺失。在一些實施例中，SEQ ID NO: 93或97中已有總共1至10個胺基酸(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸)被取代、插入及/或缺失。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在CDR外部區域中(亦即，在FR中)。在一些實施例中，抗CCR8抗體包含：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 84或100的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 85的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86的HCDR3；(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 87的LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 88的LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89的LCDR3。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含SEQ ID NO: 92或96中之VH序列，包括一個或兩個序列之轉譯後修飾，且包含SEQ ID NO: 93或97中之VL序列，包括一個或兩個序列之轉譯後修飾。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含如本文所提供之任一實施例中之VH及如本文所提供之任一實施例中之VL。在一些實施例中，抗體包含分別存在於SEQ ID NO: 68或74及SEQ ID NO: 69或75中之VH及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，抗體包含分別存在於SEQ ID NO: 92或96及SEQ ID NO: 93或97中之VH及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。
在一些實施例中，提供抗CCR8抗體，其中該抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 70或76具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的重鏈(HC)。視情況，抗CCR8抗體包含SEQ ID NO: 70或76中之HC序列，包括轉譯後修飾。
在一些實施例中，提供抗CCR8抗體，其中該抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 94或98具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的HC。視情況，抗CCR8抗體包含SEQ ID NO: 94或98中之HC序列，包括轉譯後修飾。
在一些實施例中，提供抗CCR8抗體，其中該抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 71或77具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的輕鏈(LC)。視情況，抗CCR8抗體包含SEQ ID NO: 71或77中之LC序列，包括轉譯後修飾。
在一些實施例中，提供抗CCR8抗體，其中該抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 95或99具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的LC。視情況，抗CCR8抗體包含SEQ ID NO: 95或99中之LC序列，包括轉譯後修飾。
在一些實施例中，抗CCR8抗體包含如本文所提供之任一實施例中之HC及如本文所提供之任一實施例中之LC。在一些實施例中，抗體包含分別存在於SEQ ID NO: 70或76及SEQ ID NO: 71或77中之HC及LC序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，抗體包含分別存在於SEQ ID NO: 94或98及SEQ ID NO: 95或99中之HC及LC序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。
在一些實施例中，提供與本文所提供之抗CCR8抗體競爭結合至CCR8之抗體。在一些實施例中，抗體與本文所提供之抗CCR8抗體競爭結合至CCR8上之抗原決定基。
在一些實施例中，競爭分析可用於鑑別與本文所述之抗CCR8抗體(諸如1-K16、1-K17、6-B09、7-B16、13-E16及/或19-O07)競爭結合至CCR8的單株抗體。競爭分析可用於確定兩種抗體是否藉由識別相同或空間上重疊的抗原決定基來結合相同抗原決定基，或用於確定一種抗體是否競爭性地抑制另一種抗體結合至抗原。在一些實施例中，此類競爭性抗體結合至與本文所述之抗體所結合相同的抗原決定基。例示性競爭分析包括但不限於常規分析，諸如Harlow及Lane (1988) Antibodies:  A Laboratory Manual ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y.)。用於對抗體結合之抗原決定基進行定位的詳細例示性方法提供於Morris (1996) 「Epitope Mapping Protocols」，於Methods in Molecular Biology, 第66卷(Humana Press, Totowa, N.J.)。在一些實施例中，若兩種抗體各自將另一者之結合阻斷50%或更多，則據該兩種抗體結合至相同抗原決定基。在一些實施例中，與本文所述之抗CCR8抗體競爭之抗體為嵌合抗體、人類化抗體或人類抗體。在一些實施例中，提供一種與如本文所述之嵌合、人類化或人類抗CCR8抗體競爭的抗體。
另外，本發明亦提供前文所揭示之抗體的變異體，諸如7-B16抗體變異體。舉例而言，在一些實施例中，本發明提供結合人類CCR8之經分離之抗體，其中該抗體所含的HCDR3包含SEQ ID NO: 86或含有1、2或3個突變的SEQ ID NO: 86變異體，且其中該抗體結合至人類CCR8且具有ADCC活性。在一些實施例中，突變為取代(例如保守及/或非保守取代)、缺失或插入。在一些實施例中，1、2或3個突變位於SEQ ID NO: 86之胺基酸位置1-4、6、7或12中的至少一者。在一些實施例中，取代為保守取代。在一些實施例中，保守取代位於SEQ ID NO: 86之胺基酸位置1、4或12。在一些實施例中，取代為非保守取代。在一些實施例中，非保守取代位於SEQ ID NO: 86之胺基酸位置7。在一些實施例中，抗體的HCDR3中包含至少2個取代。在一些實施例中，至少2個取代位於SEQ ID NO: 86之胺基酸位置1-4、6、7或12中的至少一者。在一些實施例中，至少2個取代為保守取代。在一些實施例中，至少一個保守取代位於SEQ ID NO: 86之胺基酸位置1、4或12。在一些實施例中，至少2個取代為非保守取代。在一些實施例中，至少一個非保守取代位於SEQ ID NO: 86之胺基酸位置7。在一些實施例中，當存在超過一個取代突變時，突變包含保守取代及非保守取代。在一些實施例中，本發明提供一種結合人類CCR8之經分離之抗體，其中該抗體包含與SEQ ID NO: 86至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的HCDR3，且其中該抗體結合至人類CCR8且具有ADCC活性。在一些實施例中，HCDR3包含選自SEQ ID NO: 86及SEQ ID NO: 104-119中任一者之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 84或SEQ ID NO: 123之HCDR1。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 85或SEQ ID NO: 124的HCDR2。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 87或SEQ ID NO: 120的LCDR1。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 88或SEQ ID NO: 121的LCDR2。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 89或SEQ ID NO: 122的LCDR3。在一些實施例中，ADCC活性包含小於200、175、150、125、100、75、50、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1 ng/ml之EC50值，如藉由基於ADCC報導作用機制(MOA)之生物分析(諸如下文實例7中所揭示之Promega報導子分析)所量測。在一些實施例中，ADCC活性比7-B16抗體更強。在一些實施例中，ADCC活性至少與7-B16抗體一樣強。在一些實施例中，抗體對人類CCR8的KD 等於或低於7-B16抗體(如藉由例如動力學排除分析(亦即，KinExA)所測定)。在一些實施例中，抗體對人類CCR8的細胞上KD 等於或低於7-B16抗體(如藉由例如動力學排除分析(亦即，KinExA)所測定)。在一些實施例中，抗體包含至少一種增強細胞殺滅之修飾。在一些實施例中，增強的細胞殺滅為增強的抗體依賴性細胞性細胞毒性(ADCC)及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)。在一些實施例中，至少一種修飾為去岩藻糖基化。在一些實施例中，至少一種修飾為位於一或多個選自以下之位置的一或多個重鏈恆定區突變：L234、L235、G236、S239、F243、H268、D270、R292、S298、Y300、V305、K326、A330、I332、E333、K334及P396。在一些實施例中，一或多個重鏈恆定區突變為一或多個選自以下之突變：S239D、S239M、F243L、H268D、D270E、R292P、S298A、Y300L、V305I、K326D、A330L、A330M、I332E、E333A、K334A、K334E及P396L。在一些實施例中，一或多個重鏈恆定區突變係選自：F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L、S239D/I332E、S239D/I332E/A330L、S298A/E333A/K334A、L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A，及D270E/K326D/A330M/K334E。在一些實施例中，至少一種修飾為半乳糖基化。在一些實施例中，抗體以小於10 nM、或小於5 nM、或小於1 nM、或小於500 pM、或小於250 pM、或小於100 pM、或小於75 pM、或小於50 pM、或小於25 pM的親和力(KD )(如藉由例如動力學排除分析(亦即，KinExA)所測定)結合人類CCR8。在一些實施例中，抗體以小於10 nM、或小於5 nM、或小於1 nM、或小於500 pM、或小於250 pM、或小於100 pM、或小於75 pM、或小於50 pM、或小於25 pM的細胞上親和力(KD )(如藉由例如動力學排除分析(亦即，KinExA)所測定)結合人類CCR8。在一些實施例中，抗體為單株抗體。在一些實施例中，抗體為人類或人類化抗體。在一些實施例中，抗體為全長抗體。在一些實施例中，抗體為IgG1或IgG3抗體。此類變異體可用於治療癌症(包括血液癌症與實體腫瘤)之方法。
在一些實施例中，提供結合至本文所提供之抗體之任一或多個抗原決定基的抗體。在一些實施例中，提供與本發明抗體所結合之抗原決定基結合且重疊的抗體。在一些具體例中，提供與本文所提供之至少一種抗體競爭的抗體。在一些實施例中，提供與本文所提供之至少兩種抗體競爭的抗體。在一些實施例中，提供與本文所提供之至少三種抗體競爭的抗體。在一些實施例中，抗體結合至與本文實例中所述之抗體重疊的抗原決定基。在一些實施例中，整個抗原決定基被競爭抗體結合且/或遮擋。在一些實施例中，一部分抗原決定基被競爭抗體結合及/或遮擋。在一些實施例中，競爭抗體之互補位結合至本文所提供之抗體之抗原決定基的至少一部分。在一些實施例中，競爭抗體之互補位結合標靶，且競爭抗體結構之不同部分遮擋本文所提供之抗體之抗原決定基的至少一部分。 例示性嵌合抗體
在一些實施例中，本文所提供之抗體係嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如美國專利第4,816,567號；及Morrison等人, (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81 :6851-6855 (1984)中。在一個實施例中，嵌合抗體包含非人類可變區(例如來源於小鼠、大鼠、倉鼠、兔或非人類靈長類動物如猴之可變區)及人類恆定區。在另一實例中，嵌合抗體為類別或子類相對於親本抗體之類別或子類已發生變化的「類別轉換」抗體。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
非限制性例示性嵌合抗體包括包含選自例如如本文所揭示之抗體1-K16、1-K17、6-B09、7-B16、13-E16及19-O07之抗體之重鏈及/或輕鏈可變區的嵌合抗體。其他非限制性例示性嵌合抗體包括包含抗體之重鏈CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈CDR1、CDR2及CDR3的嵌合抗體，該抗體選自如本文所揭示的抗體1-K16、1-K17、6-B09、7-B16、13-E16及19-O07。在一些實施例中，抗CCR8嵌合抗體包含上述可變區且結合至CCR8。在一些實施例中，抗CCR8嵌合抗體包含上述可變區，結合至CCR8且抑制CCR8結合至CCL1。在一些實施例中，抗CCR8抗體包含上述可變區，結合至CCR8且增強個體之免疫反應，且/或在向個體投與抗體後，增強個體中之T細胞活化。在一些實施例中，投與本文所述之抗CCR8抗體刺激免疫細胞活性，減少免疫細胞下調，或增強個體之T細胞反應。
在一些實施例中，本文所述之嵌合抗體包含一或多個人類恆定區。在一些實施例中，人類重鏈恆定區係選自IgA、IgG、IgD及IgE之同型。在一些實施例中，人類輕鏈恆定區係選自κ及λ之同型。在一些實施例中，本文所述之嵌合抗體包含人類IgG恆定區。在一些實施例中，本文所述之嵌合抗體包含人類IgG4重鏈恆定區。在一些實施例中，本文所述之嵌合抗體包含人類IgG4恆定區及人類κ輕鏈。
如上文所提及，是否需要效應功能可視抗體預定之特定治療方法而定。因此，在一些實施例中，當需要效應功能時，選擇包含人類IgG1重鏈恆定區或人類IgG3重鏈恆定區之嵌合抗CCR8抗體。在一些實施例中，當不需要效應功能時，選擇包含人類IgG4或IgG2重鏈恆定區之抗CCR8嵌合抗體。在一些實施例中，需要增強之效應功能。 例示性人類化抗體
在一些實施例中，提供結合CCR8之人類化抗體。人類化抗體適用作治療分子，原因在於人類化抗體減輕或消除人類免疫反應，相比之下，非人類抗體會引起針對抗體治療劑(諸如人類抗小鼠抗體(HAMA)反應)的免疫反應且降低治療劑有效性。
在一些實施例中，嵌合抗體為人類化抗體。典型地，對非人類抗體進行人類化以降低對人類之免疫原性，同時保留親本非人類抗體之特異性及親和力。一般而言，人類化抗體包含一或多個可變域，其中CDR (或其部分)源自非人類抗體，且FR (或其部分)源自人類抗體序列。人類化抗體視情況亦將包含人類恆定區之至少一部分。在一些實施例中，人類化抗體中之一些FR殘基經來自非人類抗體(例如用於獲得CDR殘基之抗體)之相應殘基取代，從而例如恢復或改善抗體特異性或親和力。
人類化抗體及其製備方法評述於例如Almagro及Fransson, (2008) Front. Biosci. 13: 1619-1633且進一步描述於例如Riechmann等人, (1988)Nature 332:323-329; Queen等人, (1989)Proc. Natl Acad. Sci. USA 86: 10029-10033; 美國專利第5,821,337號、第7,527,791號、第號6,982,321及第7,087,409號; Kashmiri等人, (2005)Methods 36:25-34; Padlan, (1991)Mol. Immunol. 28:489-498 (描述「表面再塑」); Dall'Acqua等人, (2005)Methods 36:43-60 (描述「FR改組」)；及Osbourn等人, (2005)Methods 36:61-68 and Klimka等人, (2000)Br. J. Cancer , 83:252-260 (描述FR改組之「引導選擇」方法)。
可用於人類化之人類構架區包括(但不限於)：使用「最佳擬合(best-fit)」法選擇之構架區(參見例如Sims等人, (1993)J . Immunol . 151:2296)；來源於具有輕鏈或重鏈可變區之特定亞群之人類抗體的共有序列之構架區(參見例如Carter等人, (1992)Proc . Natl . Acad . Sci . USA , 89:4285；及Presta等人,(1993)J . Immunol . , 151:2623)；人類成熟(體細胞突變)構架區或人類生殖系構架區(參見例如Almagro及Fransson, (2008)Front . Biosci . 13:1619-1633)；及來源於篩選FR文庫之構架區(參見例如Baca等人, (1997)J . Biol . Chem . 272:10678-10684及Rosok等人, (1996)J . Biol . Chem . 271:22611-22618)。
在一些實施例中，人類化抗CCR8抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 68或74具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的重鏈可變域(VH)，及與胺基酸序列SEQ ID NO: 69或75具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的輕鏈可變域(VL)。在一些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VH序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，且具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VL序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗CCR8抗體仍能夠結合至CCR8。在一些實施例中，SEQ ID NO: 68或74中已有總共1至10個胺基酸(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸)被取代、插入及/或缺失。在一些實施例中，SEQ ID NO: 69或75中已有總共1至10個胺基酸(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸)被取代、插入及/或缺失。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在CDR外部區域中(亦即，在FR中)。在一些實施例中，抗CCR8抗體包含：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 60的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61、72或78的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 62、73或79的HCDR3；(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63的LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 64的LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 65的LCDR3。在一些實施例中，抗體具有ADCC活性。在一些實施例中，ADCC活性包含小於200、175、150、125、100、75、50、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1 ng/ml之EC50值，如藉由基於ADCC報導子作用機制(MOA)的生物分析所量測。在一些實施例中，ADCC活性比7-B16抗體更強。在一些實施例中，ADCC活性至少與7-B16抗體一樣強。在一些實施例中，抗體對人類CCR8的KD 等於或低於7-B16抗體(如藉由例如動力學排除分析(亦即，KinExA)所測定)。在一些實施例中，抗體對人類CCR8的細胞上KD 等於或低於7-B16抗體(如藉由例如動力學排除分析(亦即，KinExA)所測定)。
在一些實施例中，人類化抗CCR8抗體包含SEQ ID NO: 68或74中之VH序列，包括一個或兩個序列之轉譯後修飾，且包含SEQ ID NO: 69或75中之VL序列，包括一個或兩個序列之轉譯後修飾。
在一些實施例中，人類化抗CCR8抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 92或96具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的重鏈可變域(VH)，及與胺基酸序列SEQ ID NO: 93或97具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的輕鏈可變域(VL)。在一些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VH序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，且具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VL序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗CCR8抗體仍能夠結合至CCR8。在一些實施例中，SEQ ID NO: 92或96中已有總共1至10個胺基酸(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸)被取代、插入及/或缺失。在一些實施例中，SEQ ID NO: 93或97中已有總共1至10個胺基酸(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸)被取代、插入及/或缺失。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在CDR外部區域中(亦即，在FR中)。在一些實施例中，抗CCR8抗體包含：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 84或100的HCDR1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 85的HCDR2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86的HCDR3；(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 87的LCDR1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 88的LCDR2；以及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89的LCDR3。
在一些實施例中，人類化抗CCR8抗體包含SEQ ID NO: 92或96中之VH序列，包括一個或兩個序列之轉譯後修飾，且包含SEQ ID NO: 93或97中之VL序列，包括一個或兩個序列之轉譯後修飾。
例示性人類化抗CCR8抗體包括與本文所述之抗體或其片段競爭結合至CCR8的抗體。因此，在一些實施例中，提供人類化抗CCR8抗體，其與選自抗體1-K16、1-K17、6-B09、7-B16、13-E16及19-O07之抗體或其片段競爭結合至CCR8。在一些實施例中，人類化抗CCR8抗體與本文所述之抗體競爭結合至CCR8且抑制CCR8結合至CCL1。在一些實施例中，人類化抗CCR8抗體與本文所述之抗體競爭結合至CCR8。 例示性人類抗體
在一些實施例中，本文所提供之抗CCR8抗體為人類抗體。可使用此項技術中已知之各種技術產生人類抗體。人類抗體通常描述於van Dijk及van de Winkel, (2001)Curr.Opin. Pharmacol. 5:368-374及Lonberg, (2008) Curr. Opin. Immunol. 20:450-459。在一些實施例中，人類抗體不為天然存在之抗體。在一些實施例中，人類抗體係單株抗體；因此，在一些實施例中，一組內之人類抗體各自可結合至抗原上之同一抗原決定基。
人類抗體可藉由將免疫原投與已改造可回應於抗原攻毒而產生完整人類抗體或具有人類可變區之完整抗體的轉殖基因動物來製備。此類動物典型地含有人類免疫球蛋白基因座的全部或一部分，其置換內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機整合至動物染色體中。在此類轉殖基因小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座一般已失活。欲回顧自轉殖基因動物獲得人類抗體之方法，參見Lonberg, (2005)Nat . Biotech . 23:1117-1125。亦參見例如描述XENOMOUSETM 技術的美國專利第6,075,181號及第6,150,584號；描述HUMAB®技術的美國專利第5,770,429號；描述K-M MOUSE®技術的美國專利第7,041,870號；及描述VELOCIMOUSE®技術的美國專利申請公開案第US 2007/0061900號。由此類動物產生之完整抗體的人類可變區可進一步修飾，例如藉由與不同人類恆定區組合來進行修飾。
人類抗體亦可藉由基於融合瘤之方法製備。用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類融合骨髓瘤細胞株已有描述。(參見例如Kozbor (1984)J. Immunol , 133: 3001; Brodeur等人,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications , 第51-63頁(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)；及Boerner等人, (1991)J. Immunol. , 147:86)。經由人類B細胞融合瘤技術產生之人類抗體亦描述於Li等人, (2006)Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 103:3557-3562。其他方法包括例如美國專利第7,189,826號(描述自融合瘤細胞株產生人類單株IgM抗體)及Ni,Xiandai Mianyixue 26(4):265-268 (2006)(描述人類-人類融合瘤)中所述之彼等方法。人類融合瘤技術(三源融合瘤技術)亦描述於Vollmers及Brandlein, (2005)Histology and Histopathology , 20(3):927-937 (2005)以及Vollmers及Brandlein, (2005)Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology , 27(3): 185-191。
人類抗體亦可藉由分離選自人源噬菌體呈現文庫之Fv純系可變域序列產生。此類可變域序列接著可與所需人類恆定域組合。下文描述用於自抗體文庫選擇人類抗體之技術。
抗體可藉由篩選組合文庫中具有一或多種所需活性之抗體來分離。舉例而言，此項技術中已知多種方法用於產生噬菌體呈現文庫及自此類文庫中篩選出具有所需結合特徵的抗體。此類方法評述於例如Hoogenboom等人, Methods in Molecular Biology 178: 1-37 (O'Brien等人編, Human Press, Totowa, NJ, 2001)且進一步描述於McCafferty等人, (1990)Nature 348:552-554; Clackson等人, (1991)Nature 352: 624-628; Marks等人, (1992)J. Mol. Biol 222: 581-597; Marks及Bradbury, 於Methods in Molecular Biology 248: 161-175 (Lo編, Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu等人, (2004)J. Mol. Biol. 338(2): 299-310; Lee等人, (2004)J. Mol. Biol . 340(5): 1073-1093;Fellouse , (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472; 及Lee等人, (2004)J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132以及PCT公開案WO 99/10494。
在某些噬菌體呈現方法中，VH 及VL 基因之譜系分別藉由聚合酶鏈反應(PCR)選殖且在噬菌體文庫中隨機重組，接著可如Winter等人, (1994)Ann . Rev . Immunol . , 12:433-455中所述，針對抗原結合噬菌體進行篩選。噬菌體典型地呈現抗體片段，該等抗體片段呈單鏈Fv (scFv)片段或Fab片段形式。來自免疫源之文庫提供針對免疫原之高親和力抗體而無需構築融合瘤。或者，可以選殖(例如自人類選殖)初始譜系以提供針對廣泛範圍之非自體抗原以及自體抗原之單一抗體來源而無需任何免疫接種，如Griffiths等人, (1993)EMBO J 12:725-734所述。最後，初始文庫亦可以合成方式如下製備：自幹細胞選殖未重排V基因區段，且使用含有隨機序列之PCR引子編碼高度可變CDR3區及實現活體外重排，如Hoogenboom及Winter, (1992)J . Mol . Biol . , 227:381-388所述。描述人類抗體噬菌體文庫之專利公開案包括例如：美國專利第5,750,373號及美國專利公開案第2005/0079574號、第2005/0119455號、第2005/0266000號、第2007/0117126號、第2007/0160598號、第2007/0237764號、第2007/0292936號及第2009/0002360號。
在一些實施例中，人類抗CCR8抗體結合至CCR8且抑制CCR8結合至CCL1。
例示性人類抗CCR8抗體亦包括與本文所述之人類抗體或其片段競爭結合至CCR8的抗體。因此，在一些實施例中，提供人類抗CCR8抗體，其與選自抗體1-K16、1-K17、6-B09、7-B16、13-E16及19-O07之抗體或其片段競爭結合至CCR8。在一些實施例中，人類抗CCR8抗體與本文所述之抗體競爭結合至CCR8且抑制CCR8結合至CCL1。
在一些實施例中，提供人類嵌合抗CCR8抗體，其中該抗體包含來自結合CCR8之人類抗體的可變區及來自不同人類抗體的恆定區。在一些實施例中，提供人類嵌合抗CCR8抗體，其中該抗體包含來自結合CCR8之人類抗體的CDR及來自不同人類抗體的構架。在一些實施例中，人類抗體不為天然存在之人類抗體。
在一些實施例中，人類抗CCR8抗體包含一或多個人類恆定區。在一些實施例中，人類重鏈恆定區係選自IgA、IgG、IgD及IgE之同型。在一些實施例中，人類輕鏈恆定區係選自κ及λ之同型。在一些實施例中，本文所述之人類抗體包含人類IgG恆定區。在一些實施例中，本文所述之人類抗體包含人類IgG4重鏈恆定區。在一些實施例中，本文所述之人類抗體包含人類IgG4恆定區及人類κ輕鏈。
因此，在一些實施例中，當需要效應功能時，選擇包含人類IgG1重鏈恆定區或人類IgG3重鏈恆定區之人類抗CCR8抗體。在一些實施例中，當不需要效應功能時，選擇包含人類IgG4或IgG2重鏈恆定區之人類抗CCR8嵌合抗體。
如本文中所指出，術語「人類抗體」表示抗體構築體之可能序列之屬，而非抗體來源。 II. 融合蛋白
在一些實施例中，本文所述之融合蛋白包含CCL1或CCL1之活性片段。如本文所用，CCL1之「活性片段」係指結合CCR8之CCL1的片段。一般熟習此項技術者可鑑別結合CCR8之CCL1的活性片段。在一些實施例中，CCL1之活性片段結合CCR8的親和力強度為原生CCL1針對CCR8之親和力的至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%。為避免疑問，強度為1 nM親和力之至少50%的親和力為2 nM或更小。一般熟習此項技術者可測定CCL1之活性片段對CCR8之親和力，且將其與原生CCL1對CCR8之親和力進行比較。在一些實施例中，本文所述之融合蛋白包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 2之胺基酸24-96。
在一些實施例中，包含CCL1或其活性片段之融合蛋白包含Fc區，諸如本文所提供之Fc區。在一些實施例中，Fc區包含至少一種增強細胞殺滅之修飾。在一些此類實施例中，增強的細胞殺滅為增強的抗體依賴性細胞性細胞毒性(ADCC)及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)。本文中提供增強細胞殺滅之非限制性例示性修飾，且包括例如去岩藻糖基化。
在一些實施例中，本文所述之融合蛋白包含MC148或MC148之活性片段。如本文所用，MC148之「活性片段」係指結合CCR8之MC148的片段。一般熟習此項技術者可鑑別結合CCR8之MC148的活性片段。在一些實施例中，MC148之活性片段結合CCR8的親和力強度為原生MC148針對CCR8之親和力的至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%。為避免疑問，強度為1 nM親和力之至少50%的親和力為2 nM或更小。一般熟習此項技術者可測定MC148之活性片段對CCR8之親和力，且將其與原生MC148對CCR8之親和力進行比較。在一些實施例中，本文所述之融合蛋白包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 2之胺基酸24-96。
在一些實施例中，包含MC148或其活性片段之融合蛋白包含Fc區，諸如本文所提供之Fc區。在一些實施例中，Fc區包含至少一種增強細胞殺滅之修飾。在一些此類實施例中，增強的細胞殺滅為增強的抗體依賴性細胞性細胞毒性(ADCC)及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)。本文中提供增強細胞殺滅之非限制性例示性修飾，且包括例如去岩藻糖基化。 III. 例示性抗體恆定區與Fc區
在一些實施例中，本文所述之抗體包含一或多個人類恆定區。在一些實施例中，人類重鏈恆定區係選自IgA、IgG、IgD及IgE之同型。在一些實施例中，本文所述之抗體包含人類IgG恆定區。在一些實施例中，當需要效應功能時，選擇包含人類IgG1重鏈恆定區或人類IgG3重鏈恆定區之抗CCR8抗體。在一些實施例中，當不需要效應功能時，選擇包含人類IgG4或IgG2重鏈恆定區之抗CCR8抗體。在一些實施例中，人類輕鏈恆定區係選自κ及λ之同型。在一些實施例中，本文所述之抗體包含人類IgG1重鏈恆定區。在一些實施例中，本文所述之抗體包含人類IgG1恆定區及人類κ輕鏈。
在一些實施例中，本文所述之融合蛋白包含一或多個人類Fc區。在一些實施例中，Fc區係選自IgA、IgG、IgD及IgE之同型。在一些實施例中，本文所述之融合蛋白包含人類Fc區。在一些實施例中，當需要效應功能時，選擇包含人類IgG1 Fc區或人類IgG3 Fc區之融合蛋白。在一些實施例中，當不需要效應功能時，選擇包含人類IgG4或IgG2 Fc區之融合蛋白。
在通篇說明書及申請專利範圍中，除非明確陳述或熟習此項技術者已知，否則免疫球蛋白重鏈中之殘基之編號為如Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest 第5版, 公共衛生處(Public Health Service), 國立衛生研究院(National Institutes of Health), Bethesda, Md. (1991)中之EU索引之編號，該文獻明確地以引用的方式併入本文中。「如Kabat中之EU索引」係指人類IgG1 EU抗體之殘基編號。
如上文所提及，是否需要效應功能可視抗體預定之特定治療方法而定。因此，在一些實施例中，當需要效應功能時，選擇包含人類IgG1重鏈恆定區或人類IgG3重鏈恆定區之抗CCR8抗體。在一些實施例中，當需要效應功能時，選擇包含人類IgG1 Fc區或人類IgG3 Fc區之融合蛋白。
在一些實施例中，相較於野生型IgG Fc區之Fc區，抗體或融合蛋白包含具有至少一個胺基酸取代的變異型Fc區。在一些實施例中，相較於野生型Fc區，變異型Fc區具有兩個或更多個胺基酸取代。在一些實施例中，相較於野生型Fc區，變異型Fc區具有三個或更多個胺基酸取代。在一些實施例中，變異型Fc區具有至少一個、兩個或三個或更多個本文所述之Fc區胺基酸取代。在一些實施例中，本文中之變異型Fc區與原生序列Fc區及/或與親本多肽之Fc區將具有至少約80%同源性。在一些實施例中，本文中之變異型Fc區與原生序列Fc區及/或與親本多肽之Fc區將具有至少約90%同源性。在一些實施例中，本文中之變異型Fc區與原生序列Fc區及/或與親本多肽之Fc區具有至少約95%同源性。在一些實施例中，重鏈恆定區或Fc區缺乏C端離胺酸(K)殘基。在一些此類實施例中，重鏈恆定區或Fc區可以稱為「desK」。在一些實施例中，缺乏C端離胺酸的重鏈恆定區或Fc區為IgG，諸如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
在一些實施例中，對本文所提供之抗體或融合蛋白進行改變以增加或減小抗體糖基化程度。向抗體中添加糖基化位點或使抗體缺失糖基化位點可藉由改變胺基酸序列以便產生或移除一或多個糖基化位點來便利地實現。
連接至Fc區之碳水化合物可加以改變。由哺乳動物細胞產生之原生抗體通常包含分支的雙觸角寡糖，其通常藉由N鍵連接至Fc區之CH2域的Asn297。參見例如Wright等人,TIBTECH 15:26-32 (1997)。寡醣可包括各種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸，以及連接至雙觸角寡醣結構之「主幹」中之GlcNAc的岩藻糖。在一些實施例中，可對抗體或融合蛋白中之寡醣進行修飾以便產生具有某些改良特性之抗體變異體。
在一些實施例中，提供抗體或融合蛋白變異體，其碳水化合物結構缺乏連接(直接地或間接地)至Fc區的岩藻糖(亦即，去岩藻糖基化)。舉例而言，此類變異體中之岩藻糖的量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%，或20%至40%。藉由計算糖鏈內位於Asn297之岩藻糖相對於連接至Asn297之所有醣結構(例如複雜、雜交及高甘露糖結構)之總和之平均量來測定岩藻糖的量，如藉由例如WO 2008/077546中所述的MALDI-TOF質譜所量測。Asn297係指Fc區中位於約位置297之天冬醯胺殘基(Fc區殘基之EU編號)；然而，歸因於抗體中之微小序列變化，Asn297亦可位於位置297之上游或下游約±3個胺基酸處，亦即位置294與300之間。此類海藻糖基化變異體可具有改良之ADCC功能。參見例如美國專利公開案第US 2003/0157108號(Presta, L.)；第US 2004/0093621號(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)。關於「去岩藻糖基化」或「缺乏岩藻糖」之抗體變異體的公開案之實例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人,J. Mol. Biol . 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki等人,Biotech. Bioeng . 87: 614 (2004)。能夠產生去岩藻糖基化抗體之細胞株之實例包括缺乏蛋白質岩藻糖基化之Lec13 CHO細胞(Ripka等人,Arch . Biochem . Biophys . 249:533-545 (1986)；美國專利申請案第US 2003/0157108 A1號，Presta, L；以及WO 2004/056312 A1，Adams等人，尤其實例11)，及基因剔除細胞株，諸如α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因、FUT8、基因剔除CHO細胞(參見例如Yamane-Ohnuki等人,Biotech . Bioeng . 87: 614 (2004)；Kanda, Y.等人,Biotechnol . Bioeng . , 94(4):680-688 (2006)；以及WO2003/085107)。
進一步提供其中寡醣被二分的抗體及融合蛋白變異體，例如其中連接至抗體Fc區的雙觸角寡醣被GlcNAc二分。此類抗體或融合蛋白變異體可具有減少的岩藻糖基化及/或經改良之ADCC功能。此類抗體變異體之實例描述於例如WO 2003/011878 (Jean-Mairet等人)；美國專利第6,602,684號(Umana等人)；以及US 2005/0123546 (Umana等人)。亦提供其中寡醣中之至少一個半乳糖殘基與Fc區連接之變異體。此類變異體可具有改良之CDC功能。此類變異體描述於例如WO 1997/30087 (Patel等人)；WO 1998/58964 (Raju, S.)；及WO 1999/22764 (Raju, S.)。
抗體或Fc區變異體具有增加ADCC活性的Fc突變。在一些實施例中，抗體或Fc區變異體包含一或多個增強FcγRIIIa結合且/或減少FcγRIIIb結合的突變。非限制性例示性此類突變可發生於一或多個選自L234、L235、G236、S239、F243、H268、D270、R292、S298、Y300、V305、K326、A330、I332、E333、K334及P396之胺基酸位置。非限制性例示性突變包括L234Y、L235Q、G236W、S239D、S239M、F243L、H268D、D270E、R292P、S298A、Y300L、V305I、K326D、A330L、A330M、I332E、E333A、K334A、K334E及P396L。在一些實施例中，抗體或Fc區變異體包含突變F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L。參見例如Stavenhagen等人, 2007,Cancer Res . 67:8882-8890。在一些實施例中，抗體或Fc區變異體包含突變S239D/I332E或S239D/I332E/A330L。參見例如Lazar等人, 2006,PNAS USA , 103: 4005-4010。在一些實施例中，抗體或Fc區變異體包含突變S298A/E333A/K334A。參見例如Shields等人, 2001,J. Biol. Chem ., 276: 6591-6604。在一些實施例中，抗體或Fc區變異體包含突變L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A或突變D270E/K326D/A330M/K334E，或一種重鏈恆定區或Fc包含突變L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A且另一個重鏈恆定區或Fc包含突變D270E/K326D/A330M/K334E。參見例如Mimoto等人, 2013,MAbs , 5:229-236。
亦提供胺基端前導序列延伸之抗體及Fc區變異體。舉例而言，胺基端前導序列之一或多個胺基酸殘基存在於抗體之任一或多個重鏈或輕鏈中之胺基端。例示性胺基端前導序列延伸包含三個胺基酸殘基VHS或由其組成，該等三個胺基酸殘基存在於抗體變異體之一條或兩條輕鏈上。
可分析人類FcRn高親和力結合多肽在例如投與含變異型Fc區之多肽的轉殖基因小鼠、人類或非人類靈長類動物中的活體內或血清半衰期。亦參見例如Petkova等人.International Immunology 18(12):1759-1769 (2006)。
在一些實施例中，在人類效應細胞存在下，抗體或Fc區變異體對ADCC之介導比親本抗體有效。在一些實施例中，當分析中所用多肽變異體與親本抗體或Fc區之量基本上相同時，抗體或Fc區變異體在活體外介導ADCC方面實質上更有效。在一些實施例中，當分析中使用之多肽變異體與親本抗體或Fc區之量基本上相同時，抗體或Fc區變異體在活體內介導ADCC方面實質上更有效。一般而言，此類變異體將使用如本文所揭示之活體外ADCC分析鑑別，但用於例如在動物模型等中測定ADCC活性的其他分析或方法亦涵蓋在內。 IV.  例示性偶聯物
在一些實施例中，本文所提供之抗體或融合蛋白與另一種分子偶聯。在一些實施例中，該另一種分子可為可偵測標記物，諸如標記。在一些實施例中，該另一種分子可為治療分子，諸如細胞毒性劑。在一些實施例中，標記及/或細胞毒性劑可與本文所提供之抗體或融合蛋白偶聯。如本文所用，標記為促進抗體或融合蛋白之偵測及/或促進抗體或融合蛋白所結合之分子之偵測的部分。非限制性例示性標記包括但不限於放射性同位素、螢光基團、酶基團、化學發光基團、生物素、抗原決定基標籤、金屬結合標籤等。熟習此項技術者可根據具體應用選擇適合標記。
如本文所使用，細胞毒性劑係降低一或多個細胞之增殖能力的部分。當例如由於細胞經歷細胞凋亡或以其他方式死亡，使細胞變得不太易於增殖時，細胞增殖能力減弱，細胞不能完成細胞週期及/或不能分裂、細胞分化等。非限制性例示性細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素、毒素及化學治療劑。熟習此項技術者可根據具體應用選擇適合細胞毒性。在一些實施例中，細胞毒性劑係以下至少一種：抗代謝物、烷基化劑、抗生素、生長因子、細胞介素、抗血管產生劑、抗有絲分裂劑、蒽環黴素(anthracycline)、毒素或凋亡劑。
在一些實施例中，活體外使用化學方法將標記及/或細胞毒性劑與本文所提供之抗體或融合蛋白偶聯。非限制性例示性化學偶聯方法為此項技術中已知，且包括可購自例如Thermo Scientific Life Science Research Produces (前稱Pierce；Rockford, Ill.)、Prozyme (Hayward, Calif.)、SACRI Antibody Services (Calgary, Canada)、AbD Serotec (Raleigh, N.C.)等之服務、方法及/或試劑。在一些實施例中，當標記及/或細胞毒性劑係多肽時，該標記及/或細胞毒性劑可由含至少一條抗體鏈之相同表現載體表現，以產生包含該標記及/或細胞毒性劑與抗體或融合蛋白融合的多肽。熟習此項技術者可根據預期應用選擇適於將標記及/或細胞毒性劑與抗體偶聯的方法。
在一些實施例中，偶聯可為共價偶聯。在一些實施例中，偶聯可為非共價偶聯。在一些實施例中，偶聯可經由特異性結合相互作用，例如經由二級抗體之結合進行。
包含藥物(或藥物衍生物)及如本文所揭示之融合蛋白之抗體的偶聯物之一個例示性實施例可具有通式1： Mab-[連接子]-藥物  (式1) 其中連接子為可裂解或不可裂解連接子，Mab為本文所揭示之抗體或融合蛋白，且藥物為任何藥物或細胞毒性劑。
在一些實施例中，偶聯物可以包含通式2： MAb-[L2]-[L1]-[AA]m -[A']-藥物  (式2) 其中MAb為本文中所揭示之抗體或融合蛋白；L2為包含抗體偶合部分及一或多個乙炔(或疊氮基)基團的交聯劑組分；L1包含一個末端具有疊氮基(或乙炔)的限定PEG，其與L2中之乙炔(或疊氮基)部分互補，且另一個末端包含諸如羧酸或羥基之反應基；AA為L-胺基酸；m為具有0、1、2、3或4之值的整數；且A'為另一間隔基，其選自乙醇胺、4-羥基苯甲醇、4-胺基苯甲醇或取代或未取代之乙二胺之群組。『AA』之L胺基酸係選自丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸。若A'基團含有羥基，則其分別連接至呈碳酸酯或胺基甲酸酯形式之藥物的羥基或胺基。
在式2之一些實施例中，A'為衍生自L-胺基酸之經取代之乙醇胺，其中胺基酸之羧酸基經羥基甲基部分置換。A'可衍生自任一種以下L-胺基酸：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸。
在式2之此類實施例之偶聯物的一個實例中，m為0，A'為L-纈胺醇，且藥物例如為SN-38。所得結構顯示於式3中。
在式2之此實施例之偶聯物的另一實例中，m為1且由衍生化L-離胺酸表示，A'為L-纈胺醇，且藥物例如為SN-38。結構顯示於式4中。
在此實施例中，針對離胺酸胺基使用正交保護基，首先在胺基酸之羧酸(諸如離胺酸)與纈胺醇之胺基之間形成醯胺鍵。移除離胺酸N端之保護基，使離胺酸側鏈之保護基保持完整，且使N端與另一末端具有疊氮基(或乙炔)之限定PEG上的羧基偶合。接著使纈胺醇之羥基連接至10-羥基經保護之SN-38之20-氯甲酸酯衍生物，且使此中間物與帶有標靶載體結合部分以及涉及單擊環加成化學反應之互補乙炔(或疊氮基)基團的L2組分偶合。最後，移除位於離胺酸側鏈與SN-38的保護基團得到此實例之產物，如式3所示。
儘管不希望受理論束縛，但在細胞內蛋白水解之後產生的小MW SN-38產物(亦即，纈胺醇-SN-38碳酸酯)具有經由涉及纈胺醇之胺基與碳酸酯之羰基的分子內環化而釋放完整SN-38的其他路徑。
在另一個實施例中，通式2之A'為A-OH，其中A-OH為可分解部分，諸如4-胺基苯甲醇，或在苯甲基位置經C1 -C10 烷基取代之經取代4-胺基苯甲醇，且後者經由其胺基連接至L-胺基酸或包含至多四個L-胺基酸部分的多肽；其中N端連接至以標靶部分結合基團封端的交聯劑。
下文給出此類實施例之一個實例，其中通式(2)之A'的A-OH實施例衍生自經取代之4-胺基苯甲醇，且『AA』包含通式(2)中之m=1的單一L-胺基酸，且藥物為例如SN-38。結構如下所示(式5，稱為MAb-CLX-SN-38)。AA之單一胺基酸係選自任一種以下L-胺基酸：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸。4-胺基苯甲醇部分(A'之A-OH實施例)上的取代基R為氫或選自C1-C10烷基之烷基。
式5之MAb-CLX-SN-38之一實施例，其中單一胺基酸AA為L-離胺酸且R═H，且藥物例如為SN-38 (式6；稱為MAb-CL2A-SN-38)。
在含有10-羥基之喜樹鹼(諸如SN-38)之上下文內，其他實施例為可能的。在SN-38作為藥物之實例中，對藥物之更具反應性的10-羥基進行衍生化，而20-羥基不受影響。在通式2內，A'為經取代之乙二胺。此實施例之一個實例由下述式『7』表示，其中SN-38之酚羥基用經取代之乙二胺衍生化變成胺基甲酸酯，二胺中之另一胺用4-胺基苯甲醇衍生化變成胺基甲酸酯，且後一胺基連接至Phe-Lys二肽。在此結構(式7)中，R及R'獨立地為氫或甲基。當R═R'=甲基時，稱其為MAb-CL17-SN-38或MAb-CL2E-SN-38。
在一些實施例中，AA包含多肽部分，諸如二肽、三肽或四肽，亦即可藉由細胞內肽酶裂解。實例為：Ala-Leu、Leu-Ala-Leu及Ala-Leu-Ala-Leu (Trouet等人, 1982)。
在一些實施例中，偶聯物之L1組分含有具有1-30個重複單體單元的限定聚乙二醇(PEG)間隔基。在另一實施例中，PEG為具有1-12個重複單體單元的限定PEG。PEG的引入可涉及使用可市購的異雙官能PEG衍生物。異雙官能PEG可以含有疊氮基或乙炔基。含有8個重複單體單元之限定異雙官能PEG (其中『NHS』為丁二醯亞胺基)的一個實例給出於下述式8中：
在一些實施例中，L2具有複數個乙炔(或疊氮)基團(範圍為2-40，但較佳為2-20且更佳為2-5)及單個標靶載體結合部分。
含有多個藥物分子及單個標靶載體結合部分之抗體的代表性SN-38偶聯物如下所示。此結構之『L2』組分附接於2個炔基，從而使得兩個經疊氮基附接之SN-38分子連接。與MAb的鍵聯用丁二醯亞胺表示。
在一些實施例中，當雙官能藥物含有硫醇反應部分作為抗體結合基團時，使用硫醇化試劑在抗體之離胺酸基團上產生抗體上的硫醇。藉由修飾MAb離胺酸基團而將硫醇基引入抗體的方法為此項技術中熟知(Wong於Chemistry of protein conjugation and cross -linking , CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla. (1991), 第20-22頁)。或者，使用還原劑(諸如二硫蘇糖醇(DTT))將抗體上的鏈間二硫鍵輕度還原(Willner等人,Bioconjugate Chem . 4:521-527 (1993))可在抗體上產生7至10硫醇；從而具有將多個藥物部分併入MAb之遠離抗原結合區之鏈間區域中的優勢。
在一些實施例中，化學治療部分選自由以下組成之群：阿黴素(doxorubicin，DOX)、表柔比星(epirubicin)、嗎啉基阿黴素(嗎啉基-DOX)、氰基嗎啉基-阿黴素(氰基嗎啉基-DOX)、2-吡咯啉基-阿黴素(2-PDOX)、CPT、10-羥基喜樹鹼、SN-38、拓朴替康(topotecan)、勒托替康(lurtotecan)、9-胺基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、紫杉烷、格爾德黴素(geldanamycin)、安莎黴素(ansamycins)及埃博黴素(epothilones)。在另一個實施例中，化學治療部分為SN-38。較佳地，在一些實施例之偶聯物中，靶向部分連接至至少一個化學治療部分；較佳為1至約12個化學治療部分；最佳為約6至約12個化學治療部分。
另外，在一些實施例中，連接子組分『L2』包含與硫醇反應殘基反應的硫醇基，該硫醇基引入該靶向部分之一或多個離胺酸側鏈胺基。在此類情況下，抗體可藉由此項技術中充分描述之程序、用硫醇反應基團(諸如順丁烯二醯亞胺、乙烯基碸、溴乙醯胺或碘乙醯胺)預衍生化。 例示性前導序列
為了使一些分泌蛋白質大量表現及分泌，可能需要來自異源蛋白質之前導序列。在一些實施例中，使用異源前導序列有利之處可在於，由於ER中的前導序列在分泌過程中被移除，因此所得成熟多肽可保持不變。添加異源前導序列可能適用於表現且分泌一些蛋白質。
某些例示性前導序列描述於例如由新加坡國立大學生物化學系(Department of Biochemistry, National University of Singapore)維護的線上前導序列資料庫(online Leader sequence Database)中。參見Choo等人,BMC Bioinformatics , 6: 249 (2005)；及PCT公開案第WO 2006/081430號。 V.  多肽表現及產生   編碼抗體或融合蛋白之核酸分子
本文提供核酸分子，其包含編碼抗CCR8抗體之一或多個鏈的聚核苷酸。在一些實施例中，核酸分子包含編碼抗CCR8抗體之重鏈或輕鏈的聚核苷酸。在一些實施例中，核酸分子包含編碼抗CCR8抗體重鏈之聚核苷酸與編碼抗CCR8抗體輕鏈之聚核苷酸。在一些實施例中，第一核酸分子包含編碼重鏈之第一聚核苷酸且第二核酸分子包含編碼輕鏈之第二聚核苷酸。
在一些實施例中，該重鏈及該輕鏈係由一個核酸分子表現，或由兩個獨立的核酸分子以兩個獨立的多肽形式表現。在一些實施例中，諸如當抗體係scFv時，單個聚核苷酸編碼包含連接在一起之重鏈及輕鏈的單個多肽。
在一些實施例中，編碼抗CCR8抗體之重鏈或輕鏈的聚核苷酸包含編碼本文所提供之至少一種CDR的核苷酸序列。在一些實施例中，編碼抗CCR8抗體之重鏈或輕鏈的聚核苷酸包含編碼本文所提供之至少3種CDR的核苷酸序列。在一些實施例中，編碼抗CCR8抗體之重鏈或輕鏈的聚核苷酸包含編碼本文所提供之至少6種CDR的核苷酸序列。在一些實施例中，編碼抗CCR8抗體之重鏈或輕鏈的聚核苷酸包含編碼前導序列之核苷酸序列，該序列在轉譯時位於重鏈或輕鏈之N端。如上文所述，前導序列可為原生重鏈或輕鏈前導序列，或可為另一異源前導序列。
本文提供核酸分子，其包含編碼融合蛋白之聚核苷酸。在一些實施例中，編碼融合蛋白的聚核苷酸包含編碼前導序列的核苷酸序列，該前導序列當轉譯時位於融合蛋白之N端。前導序列可為原生前導序列，或可為另一種異源前導序列。
在一些實施例中，核酸為編碼本文序列表中之抗體及融合蛋白之任一胺基酸序列的核酸。在一些實施例中，核酸為與編碼本文序列表中之抗體及融合蛋白之任一胺基酸序列之核酸至少80%一致的核酸，例如至少80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99%一致。在一些實施例中，該核酸係與本文所提供之任一或多個核酸序列雜交的核酸。在一些實施例中，雜交係在溫和條件下進行。在一些具體例中，雜交係在高嚴格度條件下進行，諸如：至少約6X SSC及1% SDS，65℃，其中先在約42℃下用約20% (v/v)甲醯胺/0.1X SSC洗滌10分鐘，且隨後在65℃下用0.2 X SSC及0.1% SDS洗滌。
核酸分子可使用此項技術中習知之重組DNA技術來構築。在一些實施例中，核酸分子為適於在所選宿主細胞中表現的表現載體。
提供包含編碼抗CCR8重鏈及/或抗CCR8輕鏈之聚核苷酸的載體。亦提供包含編碼抗CCR8重鏈及/或抗CCR8輕鏈之聚核苷酸的載體。此類載體包括但不限於DNA載體、噬菌體載體、病毒載體、逆轉錄病毒載體等。在一些實施例中，載體包含編碼重鏈之第一聚核苷酸序列及編碼輕鏈之第二聚核苷酸序列。在一些實施例中，重鏈及輕鏈由載體以兩個獨立多肽形式表現。在一些實施例中，重鏈及輕鏈係作為單個多肽之一部分表現，諸如當抗體係scFv時。
在一些實施例中，第一載體包含編碼重鏈之聚核苷酸且第二載體包含編碼輕鏈之聚核苷酸。在一些實施例中，第一載體及第二載體以類似量(諸如類似莫耳量或類似質量)轉染至宿主細胞中。在一些實施例中，將莫耳比或質量比介於5:1與1:5之間的第一載體及第二載體轉染至宿主細胞中。在一些實施例中，編碼重鏈之載體與編碼輕鏈之載體使用介於1:1與1:5之間的質量比。在一些具體例中，編碼重鏈之載體與編碼輕鏈之載體使用1:2之質量比。
提供包含編碼融合蛋白之聚核苷酸的載體。此類載體包括但不限於DNA載體、噬菌體載體、病毒載體、逆轉錄病毒載體等。
在一些實施例中，選擇經優化以在CHO或CHO源性細胞中或在NSO細胞中表現多肽之載體。此類例示性載體描述於例如Running Deer等人,Biotechnol. Prog. 20:880-889 (2004)中。 宿主細胞
在一些實施例中，本文所提供之抗體或融合蛋白可表現於原核細胞中，諸如細菌細胞；或表現於真核細胞中，諸如真菌細胞(諸如酵母)、植物細胞、昆蟲細胞及哺乳動物細胞。此類表現可例如根據此項技術中已知的程序進行。可用於表現多肽的例示性真核細胞包括(但不限於) COS細胞，包括COS 7細胞；293細胞，包括293-6E細胞；CHO細胞，包括CHO-S、DG44. Lec13 CHO細胞，及FUT8 CHO細胞；PER.C6® 細胞(Crucell)；及NSO細胞。在一些實施例中，本文所提供之抗體或融合蛋白可在酵母中表現。參見例如美國公開案第US 2006/0270045 A1號。在一些實施例中，特定真核宿主細胞係基於其對本文所提供之抗體或融合蛋白產生所要轉譯後修飾的能力加以選擇。舉例而言，在一些實施例中，CHO細胞產生多肽，該等多肽之唾液酸化程度高於293細胞中所產生之相同多肽。
向所需宿主細胞中引入一或多種核酸可藉由任何方法完成，包括但不限於磷酸鈣轉染、DEAE-聚葡萄糖介導之轉染、陽離子脂質介導之轉染、電穿孔、轉導、感染等。非限制性例示性方法描述於例如Sambrook等人, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 第3版, Cold Spring Harbor Laboratory Press (2001)。核酸可根據任何適合方法短暫或穩定轉染於所需宿主細胞中。
亦提供包含本文所述之任一種聚核苷酸或載體的宿主細胞。在一些實施例中，提供包含抗體或融合蛋白的宿主細胞。能夠過度表現異源DNA之任何宿主細胞可用於分離編碼所關注抗體、多肽或蛋白質之基因的目標。哺乳動物宿主細胞之非限制性實例包括(但不限於) COS、HeLa及CHO細胞。亦參見PCT公開案第WO 87/04462號。適合的非哺乳動物宿主細胞包括原核生物(諸如大腸桿菌或枯草芽孢桿菌(B . subtillis ))及酵母(諸如釀酒酵母(S . cerevisae )、粟酒裂殖酵母(S . pombe )；或乳酸克魯維酵母(K . lactis ))。 多肽之純化
本文所提供之抗體及融合蛋白可藉由任何適合的方法來純化。此類方法包括但不限於使用親和基質或疏水性相互作用層析。適合親和力配位體包括ROR1 ECD及結合抗體恆定區之配位體。舉例而言，蛋白質A、蛋白質G、蛋白質A/G或抗體親和管柱可以用於結合恆定區或Fc區及純化抗體或融合蛋白。疏水相互作用層析(例如丁基或苯基管柱)亦可適於純化一些多肽。離子交換層析(例如陰離子交換層析及/或陽離子交換層析)亦適用於純化一些多肽。混合模式層析(例如逆相/陰離子交換、逆相/陽離子交換、親水性相互作用/陰離子交換、親水性相互作用/陽離子交換等)亦可適用於純化一些多肽。此項技術中已知多種用於純化多肽之方法。 多肽之非細胞產生
在一些實施例中，抗體或融合蛋白係在非細胞系統中產生。非限制性例示性非細胞系統描述於例如Sitaraman等人,Methods Mol. Biol. 498: 229-44 (2009)；Spirin,Trends Biotechnol. 22: 538-45 (2004)；Endo等人,Biotechnol. Adv. 21: 695-713 (2003)中。 組合物
在一些實施例中，提供藉由上述方法製備的抗體或融合蛋白。在一些實施例中，抗體或融合蛋白係在宿主細胞中製備。在一些實施例中，抗體或融合蛋白係在非細胞系統中製備。在一些實施例中，對抗體或融合蛋白進行純化。在一些實施例中，提供包含抗體或融合蛋白之細胞培養基。在一些實施例中，提供包含抗體或融合蛋白之宿主細胞培養液。
在一些實施例中，提供包含藉由上述方法製備之抗體或融合蛋白的組合物。在一些實施例中，組合物包含宿主細胞製備的抗體或融合蛋白。在一些實施例中，組合物包含非細胞系統製備的抗體或融合蛋白。在一些實施例中，組合物包含純化抗體或融合蛋白。
在一些實施例中，提供一種組合物，該組合物包含濃度超過約以下中之任一者的抗體或融合蛋白：10 mg/mL、20 mg/mL、30 mg/mL、40 mg/mL、50 mg/mL、60 mg/mL、70 mg/mL、80 mg/mL、90 mg/mL、100 mg/mL、125 mg/mL、150 mg/mL、175 mg/mL、200 mg/mL、225 mg/mL或250 mg/mL。 VI.  治療組合物及方法  使用抗體或融合蛋白治療疾病的方法
提供用於人類或動物治療方法中的抗體(例如7-B16、1-K17等)及融合蛋白以及包含抗體及融合蛋白的組合物。本文亦提供所揭示之抗體及融合蛋白之醫藥及治療用途。亦提供治療疾病及醫藥/治療用途之方法，其包含投與本文所提供之抗體及融合蛋白。可用本文所提供之抗體及融合蛋白治療的非限制性例示性疾病包括(但不限於)癌症。
在一些實施例中，治療癌症之方法(或所揭示之抗體或融合蛋白之治療/醫藥用途)包含將有效量的本文所提供之抗體(例如7-B16、1-K17等)或融合蛋白投與患有癌症的個體。在一些實施例中，癌症係實體癌症。在一些實施例中，癌症為血液(亦即，液體)癌症。在一些實施例中，癌症包含腫瘤浸潤性Treg細胞。在一些實施例中，個體已接受先前檢查點抑制劑療法(CPI)或患有CPI抗性癌症或難治性癌症，因為許多患有CPI抗性癌症或難治性癌症之個體將存在瘤內Treg之水準升高。在一些實施例中，CPI療法包含抗PDL1抗體、抗CTLA4抗體或抗TIGIT抗體。在一些實施例中，抗PDL1抗體係選自派立珠單抗(pembrolizumab)、尼沃單抗(nivolumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、賽咪單抗-rwlc (cemiplimab-rwlc)，及賽帕利單抗(zimberelimab)；抗CLTA4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)或曲美單抗(tremelimumab)；或抗TIGIT抗體係選自替拉格魯單抗(tiragolumab)、韋博妥單抗(vibostolimab)、多凡單抗(domvanalimab)、AB308、BMS-986207，及德瓦魯單抗。在一些實施例中，癌症包含表現CCR8的細胞(例如表現CCR8的Tregs)。CCR8的表現可利用例如免疫組織化學、螢光活化細胞分選(FACS)、基因表現分析(諸如Q-PCR或RT-PCR)、西方墨點法、ELISA或在基因或蛋白質層面上評估表現之其他已知方法加以測定。在一些實施例中，表現CCR8的細胞為Treg細胞(例如瘤內Tregs)，且在一些實施例中，此類瘤內Tregs之CCR8表現量相對於周邊Tregs升高。在一些實施例中，CCR8以每個細胞少於10,000個複本表現於Treg細胞表面上，此可藉由例如螢光活化細胞分選(FACS)及流式細胞術測定。在一些實施例中，癌症包含表現CCR8之腫瘤細胞。在一些實施例中，5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或100%的腫瘤浸潤性Treg在細胞表面上表現少於10,000個CCR8複本/細胞。
在一些實施例中，癌症選自乳癌、大腸直腸癌、頭頸癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌及胸腺瘤。在一些實施例中，癌症可為轉移性的。在一些實施例中，當癌症為乳癌時，乳癌為三陰性乳癌(亦即TNBC)。在一些實施例中，當癌症為乳癌時，該乳癌為轉移TNBC。
在一些實施例中，治療具有表現CCR8之腫瘤浸潤性Tregs之實體癌症的方法包含將有效量的本文所提供之抗體(例如7-B16、1-K17等)或融合蛋白投與患有癌症的個體。在一些實施例中，腫瘤浸潤性Tregs對CCR8的表現量相對於周邊Tregs的CCR8表現量升高。CCR8的表現可利用例如免疫組織化學、螢光活化細胞分選(FACS)、基因表現分析(諸如Q-PCR或RT-PCR)、西方墨點法、ELISA或在基因或蛋白質層面上評估表現之其他已知方法加以測定。在一些實施例中，癌症可選自乳癌、大腸直腸癌、頭頸癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌及胸腺瘤。
在一些實施例中，治療血液癌症的方法(或治療/醫藥用途)包含將有效量的結合人類CCR8之抗體(例如7-B16、1-K17等)投與患有血液癌症的個體。在一些實施例中，抗體抑制CCL1結合至CCR8。在一些實施例中，血液癌症表現CCR8。在一些實施例中，個體已接受先前檢查點抑制劑療法(CPI)或患有CPI抗性癌症或難治性癌症，因為許多患有CPI抗性癌症或難治性癌症之個體將存在Treg對CCR8之表現量升高。在一些實施例中，CPI療法包含抗PDL1抗體、抗CTLA4抗體或抗TIGIT抗體。在一些實施例中，抗PDL1抗體係選自派立珠單抗(pembrolizumab)、尼沃單抗(nivolumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、賽咪單抗-rwlc (cemiplimab-rwlc)，及賽帕利單抗(zimberelimab)；抗CLTA4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)或曲美單抗(tremelimumab)；或抗TIGIT抗體係選自替拉格魯單抗(tiragolumab)、韋博妥單抗(vibostolimab)、多凡單抗(domvanalimab)、AB308、BMS-986207，及德瓦魯單抗。在一些實施例中，血液癌症包含表現CCR8的細胞(例如表現CCR8的Tregs)。在一些實施例中，表現CCR8之細胞為Treg細胞。在一些實施例中，血液癌症可為轉移性的。
在一些實施例中，選擇患有血液癌症之個體用結合人類CCR8之抗體治療的方法或用途包含偵測個體樣品中之CCR8表現。在一些實施例中，方法或用途進一步包含投與有效量之結合人類CCR8之抗體。
在一些實施例中，治療血液癌症的方法(或治療/醫藥用途)包含將有效量的融合蛋白投與患有血液癌症的個體。在一些實施例中，選擇患有血液癌症之個體用融合蛋白治療的方法包含偵測個體樣品中之CCR8表現，該融合蛋白包含(a) CCL1或其活性片段或MC148或其活性片段，及(b) Fc區。在一些實施例中，方法進一步包含投與有效量的融合蛋白，該融合蛋白包含(a) CCL1或其活性片段或MC148或其活性片段，及(b) Fc區。在一些實施例中，血液癌症表現CCR8。在一些實施例中，個體已接受先前檢查點抑制劑療法(CPI)或患有CPI抗性癌症或難治性癌症，因為許多患有CPI抗性癌症或難治性癌症之個體將存在Treg對CCR8之表現量升高。在一些實施例中，CPI療法包含抗PDL1抗體、抗CTLA4抗體或抗TIGIT抗體。在一些實施例中，抗PDL1抗體係選自派立珠單抗(pembrolizumab)、尼沃單抗(nivolumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、賽咪單抗-rwlc (cemiplimab-rwlc)，及賽帕利單抗(zimberelimab)；抗CLTA4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)或曲美單抗(tremelimumab)；或抗TIGIT抗體係選自替拉格魯單抗(tiragolumab)、韋博妥單抗(vibostolimab)、多凡單抗(domvanalimab)、AB308、BMS-986207，及德瓦魯單抗。在一些實施例中，血液癌症包含表現CCR8的細胞(例如表現CCR8的Tregs)。在一些實施例中，表現CCR8之細胞為Treg細胞。在一些實施例中，Tregs以每個細胞少於10,000個複本表現CCR8，此可藉由例如螢光活化細胞分選(FACS)及流式細胞術測定。在一些實施例中，5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或100%的腫瘤浸潤性Treg在細胞表面上表現少於10,000個CCR8複本/細胞。在一些實施例中，獲自腫瘤之樣品中的5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或100%腫瘤浸潤性Tregs表現少於10,000個CCR8複本/細胞。在一些實施例中，血液癌症可為轉移性的。
在一些實施例中，血液癌症為B細胞與T細胞混合型白血病、B細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBC)、淋巴瘤、套細胞淋巴瘤(MCL)、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生病症、周邊T細胞淋巴瘤、T細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、CLL/SLL、成熟T細胞及NK細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、急性淋巴球性白血病(ALL)、T細胞急性淋巴球性白血病(TALL)、成人T細胞急性淋巴球性白血病、幼年期T細胞急性淋巴球性白血病、淋巴母細胞性淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、T細胞淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤(TLLL)、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(ATCL)、肝脾T細胞淋巴瘤(HTCL)、非特指型的周邊T細胞淋巴瘤(PTCL NOS)、伯基特淋巴瘤(BL)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、結外NK/T細胞淋巴瘤(NKTCL)、原發滲出性淋巴瘤(PEL)、急性淋巴球性白血病/急性骨髓性白血病(ALL、AML)、組織細胞淋巴瘤(HL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、B細胞急性淋巴球性白血病，及未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)。
在一些實施例中，血液癌症為成人T細胞急性淋巴球性白血病、幼年期T細胞急性淋巴球性白血病、淋巴母細胞性淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、皮膚T細胞淋巴瘤、T細胞急性淋巴球性白血病、成人T細胞白血病/淋巴瘤、T細胞淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤，或未分化大細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，治療實體癌症的方法(或治療/醫藥用途)包含將有效量的結合人類CCR8之抗體(例如7-B16、1-K17等)投與患有實體癌症的個體。在一些實施例中，抗體抑制CCL1結合至CCR8。在一些實施例中，實體癌症(或腫瘤浸潤性Tregs)表現CCR8。在一些實施例中，實體癌症包含瘤內Tregs。在一些實施例中，瘤內Tregs對CCR8的表現量相對於周邊Tregs升高。在一些實施例中，CCR8以每個細胞少於10,000個複本表現於瘤內Treg細胞表面上(例如若整個Treg群體的Treg表現低)，其可藉由例如螢光活化細胞分選(FACS)及流式細胞術測定。在一些實施例中，瘤內Tregs包含以每個細胞少於10,000個複本表現CCR8之Tregs (稱為CCR8表現低之Tregs亞群)。在一些實施例中，5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或100%的腫瘤浸潤性Treg在細胞表面上表現少於10,000個CCR8複本/細胞。在一些實施例中，獲自腫瘤之樣品中的5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或100%腫瘤浸潤性Tregs表現少於10,000個CCR8複本/細胞。在一些實施例中，個體已接受先前檢查點抑制劑療法(CPI)或患有CPI抗性癌症或難治性癌症，因為許多患有CPI抗性癌症或難治性癌症之個體將存在瘤內Treg之水準升高。在一些實施例中，CPI療法包含抗PDL1抗體、抗CTLA4抗體或抗TIGIT抗體。在一些實施例中，抗PDL1抗體係選自派立珠單抗(pembrolizumab)、尼沃單抗(nivolumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、賽咪單抗-rwlc (cemiplimab-rwlc)，及賽帕利單抗(zimberelimab)；抗CLTA4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)或曲美單抗(tremelimumab)；或抗TIGIT抗體係選自替拉格魯單抗(tiragolumab)、韋博妥單抗(vibostolimab)、多凡單抗(domvanalimab)、AB308、BMS-986207，及德瓦魯單抗。在一些實施例中，瘤內Tregs被耗乏。Tregs耗乏可為所揭示之抗體具有ADCC及/或CDC活性的結果。
在一些實施例中，選擇患有實體癌症之個體用結合人類CCR8之抗體治療的方法或用途包含偵測個體樣品中之CCR8表現。在一些實施例中，偵測樣品之腫瘤浸潤性Tregs群體中的CCR8表現。在一些實施例中，腫瘤浸潤性Tregs以每個細胞少於10,000個複本表現CCR8，此可藉由例如螢光活化細胞分選(FACS)及流式細胞術測定。在一些實施例中，5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或100%的腫瘤浸潤性Treg在細胞表面上表現少於10,000個CCR8複本/細胞。在一些實施例中，方法或用途進一步包含投與有效量之結合人類CCR8之抗體。
在一些實施例中，治療實體癌症的方法(或治療/醫藥用途)包含將有效量的融合蛋白投與患有實體癌症的個體。在一些實施例中，選擇患有實體癌症之個體用融合蛋白治療的方法包含偵測個體樣品中之CCR8表現，該融合蛋白包含(a) CCL1或其活性片段或MC148或其活性片段，及(b) Fc區。在一些實施例中，方法進一步包含投與有效量的融合蛋白，該融合蛋白包含(a) CCL1或其活性片段或MC148或其活性片段，及(b) Fc區。在一些實施例中，實體癌症表現CCR8。在一些實施例中，個體已接受先前檢查點抑制劑療法(CPI)或患有CPI抗性癌症或難治性癌症，因為許多患有CPI抗性癌症或難治性癌症之個體將存在Treg對CCR8之表現量升高。在一些實施例中，CPI療法包含抗PDL1抗體、抗CTLA4抗體或抗TIGIT抗體。在一些實施例中，抗PDL1抗體係選自派立珠單抗(pembrolizumab)、尼沃單抗(nivolumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、賽咪單抗-rwlc (cemiplimab-rwlc)，及賽帕利單抗(zimberelimab)；抗CLTA4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)或曲美單抗(tremelimumab)；或抗TIGIT抗體係選自替拉格魯單抗(tiragolumab)、韋博妥單抗(vibostolimab)、多凡單抗(domvanalimab)、AB308、BMS-986207，及德瓦魯單抗。在一些實施例中，實體癌症包含表現CCR8的細胞(例如表現CCR8的Tregs)。在一些實施例中，表現CCR8之細胞為Treg細胞。在一些實施例中，Tregs以每個細胞少於10,000個複本表現CCR8 (如藉由例如FACS及流式細胞術所測定)，且可為腫瘤浸潤性Tregs。在一些實施例中，5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或100%的腫瘤浸潤性Treg在細胞表面上表現少於10,000個CCR8複本/細胞。在一些實施例中，血液癌症可為轉移性的。
在一些實施例中，癌症可選自乳癌、大腸直腸癌、頭頸癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胃腺癌及胸腺瘤。在一些實施例中，實體癌症可為轉移性的。在一些實施例中，當實體癌症為乳癌時，乳癌為三陰性乳癌(亦即TNBC)。在一些實施例中，當實體癌症為乳癌時，該乳癌為轉移TNBC。
在任一前述方法或用途的一些實施例中，所投與的抗體(例如7-B16、1-K17等)或融合蛋白因所揭示之抗體及融合蛋白的ADCC及/或CDC特性而可將個體中的Tregs耗乏。
需要時，可將抗體或融合蛋白投與個體。可由熟習此項技術者，諸如主治醫師，基於考慮所治療病狀、所治療受試者之年齡、所治療病狀之嚴重度、所治療受試者之一般健康狀況及其類似因素來決定投與頻率。在一些實施例中，將有效劑量之抗體或融合蛋白投與個體一或多次。在一些實施例中，將有效劑量之抗體或融合蛋白投與個體一月一次、一月少於一次，諸如每兩個月或每三個月一次。在一些實施例中，投與有效劑量之抗體或融合蛋白少於一月一次，諸如每三週一次、每兩週一次或每週一次。將有效劑量之抗體或融合蛋白投與個體至少一次。在一些實施例中，有效劑量之抗體或融合蛋白可投與多次，包括至少一個月、至少六個月或至少一年之時間段。
在一些實施例中，醫藥組合物係以有效治療(包括預防)癌症之量投與。治療有效量通常取決於所治療個體之體重、其生理或健康狀況、所治療病狀之延伸性或所治療個體之年齡。一般而言，抗體及融合蛋白可以每次給藥每公斤體重約10 μg至每公斤體重約100 mg範圍內的量投與。在一些實施例中，抗體及融合蛋白可以每次給藥每公斤體重約50 μg至每公斤體重約5 mg範圍內的量投與。在一些實施例中，抗體及融合蛋白可以每次給藥每公斤體重約100 μg至每公斤體重約10 mg範圍內的量投與。在一些實施例中，抗體及融合蛋白可以每次給藥每公斤體重約100 μg至每公斤體重約20 mg範圍內的量投與。在一些實施例中，抗體及融合蛋白可以每次給藥每公斤體重約0.5 mg至每公斤體重約20 mg範圍內的量投與。 醫藥組合物
在一些實施例中，以含醫藥學上可接受之多種載劑之調配物形式提供包含本文所提供之抗體及融合蛋白的組合物(參見例如Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 第20版(2003)；Ansel等人, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第7版, Lippencott Williams and Wilkins (2004)；Kibbe等人, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第3版, Pharmaceutical Press (2000))。醫藥學上可接受之各種載劑，包括媒劑、佐劑及稀釋劑係可用的。此外，醫藥學上可接受之各種輔助物質，諸如pH調節劑及緩衝劑、張力調節劑、穩定劑、濕潤劑及類似物，亦係可用的。非限制性例示性載劑包括鹽水、緩衝鹽水、右旋糖、水、丙三醇、乙醇及其組合。
在一些實施例中，提供包含抗體或融合蛋白之醫藥組合物。在一些實施例中，該醫藥組合物包含人類化抗體。在一些實施例中，醫藥組合物包含如本文所述在宿主細胞或非細胞系統中製備的抗體或融合蛋白。在一些實施例中，該醫藥組合物包含醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，醫藥組合物係以有效治療(包括預防)癌症之量投與。治療有效量通常取決於所治療個體之體重、其生理或健康狀況、所治療病狀之延伸性或所治療個體之年齡。 投藥途徑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白可藉由各種途徑活體內投與，該等途徑包括(但不限於)靜脈內、動脈內、非經腸、瘤內、腹膜內或皮下。適當調配物及投藥途徑可根據預期應用選擇。 組合療法
本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16、1-K17等)可單獨投與或聯合其他治療模式投與。其可在其他治療模式之前、與其他治療模式實質上同時及/或在其他治療模式之後提供，其他治療模式例如外科手術、化學療法、放射療法或投與生物製劑，諸如另一治療性抗體。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16、1-K17等)聯合另一種抗癌劑投與。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係聯合輻射療法(諸如消融或非消融輻射療法)投與。
在一些實施例中，抗體及/或融合蛋白(例如7-B16、1-K17等)與第二治療劑同時給與。舉例而言，兩種或更多種治療劑之投與時間相隔不超過約60分鐘，諸如大致不超過以下中之任一者：30、15、10、5或1分鐘。在一些實施例中，抗體及/或融合蛋白與第二治療劑依序投與。舉例而言，兩種或更多種治療劑投與的時間間隔大於約15分鐘，諸如約20、30、40、50或60分鐘、1天、2天、3天、1週、2週、或1個月、或更長時間。
在一些實施例中，抗體及/或融合蛋白(例如7-B16、1-K17等)係聯合第二治療方法投與用於治療。因此，本文所提供之抗體可與另一治療系統組合投與。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16、1-K17等)聯合抗PD-1或抗PD-L1療法投與。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係聯合抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體(例如阿特珠單抗)投與。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16、1-K17等)係聯合抗ICOS療法投與。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係聯合結合可誘導T細胞共刺激分子(ICOS)的抗體投與。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係聯合結合ICOS之經分離之抗體投與，其中抗ICOS抗體為CD4+ T細胞(諸如CD4+ T效應子(Teff)細胞)促效劑。在一些實施例中，結合ICOS的抗體為CD4+ T細胞(諸如CD4+ Teff細胞)促效劑且耗乏T調控(Treg)細胞。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16、1-K17等)係聯合促效劑抗OX40抗體(諸如Medi6469，MedImmune；MOXR0916/RG7888，Roche)投與。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係聯合抗CTLA4抗體(諸如伊匹單抗(ipilimumab)，YERVOY® ，BMS)投與。
在一些實施例中，另一種治療劑係化學治療劑。可與本文所提供之抗體及/或融合蛋白組合的例示性化學治療劑包括(但不限於)卡培他濱(capectiabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺、多烯紫杉醇(docetaxel)、阿黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、表柔比星(epirubicin)、艾瑞布林(eribulin)、5-FU、吉西他濱(gemcitabine)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、甲胺喋呤(methotrexate)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、ABRAXANE® (蛋白質結合的太平洋紫杉醇)、培美曲塞(pemetrexed)、長春瑞賓(vinorelbine)，及長春新鹼(vincristine)。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係聯合至少一種激酶抑制劑投與。非限制性例示性激酶抑制劑包括埃羅替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、吉非替尼(gefitinib)、克唑替尼(crizotinib)、達拉菲尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、維羅非尼(vemurafenib)及卡比替尼(cobimetanib)。
在一些實施例中，另一種治療劑係IDO抑制劑。非限制性例示性IDO抑制劑描述於例如US 2016/0060237；及US 2015/0352206中。非限制性例示性IDO抑制劑包括吲哚莫德(New Link Genetics)、INCB024360 (Incyte Corp)、1-甲基-D-色胺酸(New Link Genetics)及GDC-0919 (Genentech)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與免疫調節藥物(IMiD)組合投與。非限制性例示性IMiD包括沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)及泊利度胺(pomalidomide)。
在一些實施例中，另一種治療劑係癌症疫苗。已研究出癌症疫苗作為抗原轉移及樹突狀細胞活化之潛在方法。特定言之，疫苗接種與用於共刺激路徑之免疫檢查點或促效劑之組合已顯示出克服耐受性及產生增加之抗腫瘤反應的跡象。已測試一系列癌症疫苗，該等癌症疫苗採用不同方法促進針對腫瘤之免疫反應(參見例如Emens LA, Expert Opin Emerg Drugs 13(2): 295-308 (2008))。已設計出增強B細胞、T細胞或專用抗原呈遞細胞對腫瘤之反應的方法。癌症疫苗之例示性類型包括但不限於採用靶向不同腫瘤抗原的基於肽之疫苗，其可以肽/蛋白質形式或以經基因工程改造之DNA載體、病毒、細菌或類似物之形式遞送；及細胞生物學方法，例如用於開發針對不太明確之靶的癌症疫苗，包括但不限於自患者源性樹突狀細胞開發之疫苗、自體腫瘤細胞或腫瘤細胞溶解產物、同種異體腫瘤細胞及類似物。
因此，在某些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16、1-K17等)可與癌症疫苗組合使用。例示性癌症疫苗包括(但不限於)樹突狀細胞疫苗、溶瘤病毒、腫瘤細胞疫苗等。在一些實施例中，此類疫苗強化抗腫瘤反應。可與本文所提供之抗體及/或融合蛋白組合使用之癌症疫苗之實例包括(但不限於) MAGE3疫苗(例如用於黑色素瘤及膀胱癌)、MUC1疫苗(例如用於乳癌)、EGFRv3 (諸如瑞多匹特(Rindopepimut)，例如用於腦癌，包括多形性膠質母細胞瘤)或ALVAC-CEA (例如用於CEA+癌)。
非限制性例示性癌症疫苗亦包括西普魯塞-T (Sipuleucel-T)，其來源於自體性周邊血液單核細胞(PBMC)，包括抗原呈遞細胞(參見例如Kantoff PW等人, N Engl J Med 363:411-22 (2010))。在產生西普魯塞-T時，用PA2024離體活化患者之PBMC，PA2024為前列腺酸磷酸酶(前列腺抗原)與顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子(免疫細胞活化因子)之重組融合蛋白。候選癌症疫苗之另一方法為在諸如黑色素瘤之腫瘤組織中產生針對特定突變肽之免疫反應(參見例如Carreno BM等人, Science 348:6236 (2015))。在一些實施例中，此類突變肽可稱為新抗原。作為在腫瘤疫苗中使用新抗原之非限制性實例，在患有諸如黑色素瘤之癌症的個別患者中鑑別腫瘤中預測會結合主要組織相容複合體蛋白質HLA-A*02:01之新抗原。使來自患者之樹突狀細胞離體成熟，隨後與新抗原一起培育。接著，將經活化之樹突狀細胞投與患者。在一些實施例中，在投與癌症疫苗後，可偵測到針對該新抗原的強大T細胞免疫。
在一些此類實施例中，癌症疫苗係使用新抗原開發。在一些實施例中，癌症疫苗為DNA疫苗。在一些具體例中，癌症疫苗係包含癌症抗原的經工程改造之病毒，諸如PROSTVAC (瑞利加伐(rilimogene galvacirepvec)/瑞利格弗(rilimogene glafolivec))。在一些實施例中，癌症疫苗包含經工程改造之腫瘤細胞，諸如GVAX，其為經顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)基因轉染的腫瘤細胞疫苗(參見例如Nemunaitis, 2005, Expert Rev Vaccines, 4: 259-74)。
在一些實施例中，本文所述之抗體及/或融合蛋白係在癌症疫苗之前、同時及/或之後投與。在一些實施例中，使用新抗原開發之癌症疫苗係與本文所述之抗體及/或融合蛋白組合使用。在一些此類實施例中，該組合係用於治療具有高突變負荷之癌症，諸如黑色素瘤、肺癌、膀胱癌或大腸直腸癌。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與嵌合抗原受體T細胞療法(CAR-T療法)組合投與。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16、1-K17等)係聯合一或多種(例如一種、兩種、三種或四種)其他治療劑投與。在一些實施例中，其他治療劑包括例如抑制性免疫檢查點阻斷劑或抑制劑、刺激性免疫檢查點刺激劑、促效劑或活化劑、化學治療劑、抗癌劑、放射性治療劑、抗腫瘤劑、抗增殖劑、抗血管生成劑、消炎劑、免疫治療劑、治療性抗原結合分子(例如單及多特異性抗體或其片段的任何形式，諸如DART®、Duobody®、BiTE®、BiKE、TriKE、XmAb®、TandAb®、scFv、Fab、Fab衍生物)、雙特異性抗體、非免疫球蛋白抗體模擬物(例如包括纖連蛋白、親和抗體、阿菲林(affilin)、親和體、阿菲亭(affitin)、阿爾法體(alphabody)、抗運載蛋白、肽適體、犰狳重複蛋白(armadillo repeat protein，ARM)、阿曲體(atrimer)、高親和性多聚體(avimer)、所設計的錨蛋白重複蛋白(DARPin® )、菲諾體(fynomer)、打結素(knottin)、昆尼茲域肽(Kunitz domain peptide)、單功能抗體及nanoCLAMPs)、抗體-藥物偶聯物(ADC)、抗體-肽偶聯物)、溶瘤病毒、基因修飾劑或編輯劑、包含嵌合抗原受體(CAR)(例如包括T細胞免疫治療劑、NK細胞免疫治療劑或巨噬細胞免疫治療劑)之細胞、包含工程化T細胞受體(TCR-T)之細胞，或其任何組合。
說 明性 標 靶
在一些實施例中，一或多種其他治療劑包括標靶之例如抑制劑、促效劑、拮抗劑、配位體、調節劑、刺激劑、阻斷劑、活化劑或抑制劑(例如多肽或聚核苷酸)，諸如：2'-5'-寡腺苷酸合成酶(OAS1；NCBI基因ID：4938)；5'-3'核糖核酸外切酶1 (XRN1；NCBI基因ID：54464)；胞外5'-核苷酸酶(NT5E、CD73；NCBI基因ID：4907)；ABL原癌基因1、非受體酪胺酸激酶(ABL1、BCR-ABL、c-ABL、v-ABL；NCBI基因ID：25)；缺乏黑色素瘤2 (AIM2；NCBI基因ID：9447)；乙醯輔酶A醯基轉移酶2 (ACAA2；NCBI基因ID：10499)；酸磷酸酶3 (ACP3；NCBI基因ID：55)；腺苷去胺酶(ADA、ADA1；NCBI基因ID：100)；腺苷受體(例如ADORA1 (A1)、ADORA2A (A2a、A2AR)、ADORA2B (A2b、A2BR)、ADORA3 (A3)；NCBI基因ID：134、135、136、137)；AKT絲胺酸/蘇胺酸激酶1 (AKT1、AKT、PKB；NCBI基因ID：207)；膜丙胺醯基胺基肽酶(ANPEP、CD13；NCBI基因ID：290)；ALK受體酪胺酸激酶(ALK、CD242；NCBI基因ID：238)；α胎蛋白(AFP；NCBI基因ID：174)；含有銅的胺氧化酶(例如AOC1 (DAO1)、AOC2、AOC3 (VAP1)；NCBI基因ID：26、314、8639)；雄激素受體(AR；NCBI基因ID：367)；血管生成素(ANGPT1、ANGPT2；NCBI基因ID：284、285)；1型血管收縮素II受體(AGTR1；NCBI基因ID：185)；血管收縮素原(AGT；NCBI基因ID：183)；脂蛋白元A1 (APOA1；NCBI基因ID：335)；細胞凋亡誘導因子線粒體相關因子1 (AIFM1、AIF；NCBI基因ID：9131)；花生四烯酸酯5-脂肪加氧酶(ALOX5；NCBI基因ID：240)；天冬醯胺酶(ASPG；NCBI基因ID：374569)；海星同源物1 (ASTE1；NCBI基因ID：28990)；ATM絲胺酸/蘇胺酸激酶(ATM；NCBI基因ID：472)；ATP結合卡匣亞家族B成員1 (ABCB1、CD243、GP170；NCBI基因ID：5243)；ATP依賴性Clp蛋白酶(CLPP；NCBI基因ID：8192)；ATR絲胺酸/蘇胺酸激酶(ATR；NCBI基因ID：545)；AXL受體酪胺酸激酶(AXL；NCBI基因ID：558)；B及T淋巴球相關因子(BTLA、CD272；NCBI基因ID：151888)；含有桿狀病毒IAP重複的蛋白質(BIRC2 (cIAP1)、BIRC3 (cIAP2)、XIAP (BIRC4、IAP3)、BIRC5 (存活素)；NCBI基因ID：329、330、331、332)；基礎免疫球蛋白(Ok血型)(BSG、CD147；NCBI基因ID：682)；B細胞淋巴瘤2 (BCL2；NCBI基因ID：596)；BCL2結合組分3 (BBC3、PUMA；NCBI基因ID27113)；BCL2樣(例如BCL2L1 (Bcl-x)、BCL2L2 (BIM)；Bcl-x；NCBI基因ID：598、10018)；β3-腎上腺素激導性受體(ADRB3；NCBI基因ID：155)；骨γ-羧基麩胺酸蛋白(BGLAP；NCBI基因ID：632)；骨形態生成蛋白-10配位體(BMP10；NCBI基因ID：27302)；緩激肽受體(例如BDKRB1、BDKRB2；NCBI基因ID：623、624)；B-RAF (BRAF；NCBI基因ID：273)；斷裂點叢集區(BCR；NCBI基因ID：613)；含溴域及外域(BET)溴域蛋白(例如BRD2、BRD3、BRD4、BRDT；NCBI基因ID：6046、8019、23476、676)；布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK；NCBI基因ID：695)；鈣黏素(例如CDH3 (p-鈣黏素)、CDH6 (k-鈣黏素)；NCBI基因ID：1001、1004)；癌症/睪丸抗原(例如CTAG1A、CTAG1B、CTAG2；NCBI基因ID：1485、30848、246100)；類大麻酚受體(例如CNR1 (CB1)、CNR2 (CB2)；NCBI基因ID：1268、1269)；碳水化合物磺基轉移酶15 (CHST15；NCBI基因ID：51363)；碳酸酐酶(例如CA1、CA2、CA3、CA4、CA5A、CA5B、CA6、CA7、CA8、CA9、CA10、CA11、CA12、CA13、CA14；NCBI基因ID：759、760、761、762、763、765、766、767、768、770、771、11238、23632、56934、377677)；癌胚抗原相關細胞黏附分子(例如CEACAM3 (CD66d)、CEACAM5 (CD66e)、CEACAM6 (CD66c)；NCBI基因ID：1048、1084、4680)；酪蛋白激酶(例如CSNK1A1 (CK1)、CSNK2A1 (CK2)；NCBI基因ID：1452、1457)；凋亡蛋白酶(例如CASP3、CASP7、CASP8；NCBI基因ID：836、840、841、864)；索烴素β1 (CTNNB1；NCBI基因ID：1499)；組織蛋白酶G (CTSG；NCBI基因ID：1511)；Cbl原癌基因B (CBLB、Cbl-b；NCBI基因ID：868)；C-C模體趨化因子配位體21 (CCL21；NCBI基因ID：6366)；C-C模體趨化因子受體2 (CCR2；NCBI基因ID：729230)；C-C模體趨化因子受體(例如CCR3 (CD193)、CCR4 (CD194)、CCR5 (CD195)、CCR8 (CDw198)；NCBI基因ID：1232、1233、1234、1237)；CCAAT增強子結合蛋白α (CEBPA、CEBP；NCBI基因ID：1050)；細胞黏附分子1 (CADM1；NCBI基因ID：23705)；細胞分裂週期7 (CDC7；NCBI基因ID：8317)；細胞通信網路因子2 (CCN2；NCBI基因ID：1490)；羥腦苷脂(CRBN；NCBI基因ID：51185)；檢查點激酶(例如CHEK1 (CHK1)、CHEK2 (CHK2)；NCBI基因ID：1111、11200)；膽囊收縮素B受體(CCKBR；NCBI基因ID：887)；絨毛膜生長催乳素激素1 (CSH1；NCBI基因ID：1442)；密連蛋白(例如CLDN6、CLDN18；NCBI基因ID：9074、51208)；分化叢集標記物(例如CD1A、CD1C、CD1D、CD1E、CD2、CD3α (TRA)、CDβ (TRB)、CDγ (TRG)、CDδ (TRD)、CD4、CD8A、CD8B、CD19、CD20 (MS4A1)、CD22、CD24、CD25 (IL2RA、TCGFR)、CD28、CD33 (SIGLEC3)、CD37、CD38、CD39 (ENTPD1)、CD40 (TNFRSF5)、CD44 (MIC4、PGP1)、CD47 (IAP)、CD48 (BLAST1)、CD52、CD55 (DAF)、CD58 (LFA3)、CD74、CD79a、CD79b、CD80 (B7-1)、CD84、CD86 (B7-2)、CD96 (TACTILE)、CD99 (MIC2)、CD115 (CSF1R)、CD116 (GMCSFR、CSF2RA)、CD122 (IL2RB)、CD123 (IL3RA)、CD128 (IL8R1)、CD132 (IL2RG)、CD135 (FLT3)、CD137 (TNFRSF9、4-1BB)、CD142 (TF、TFA)、CD152 (CTLA4)、CD160、CD182 (IL8R2)、CD193 (CCR3)、CD194 (CCR4)、CD195 (CCR5)、CD207、 CD221 (IGF1R)、CD222 (IGF2R)、CD223 (LAG3)、CD226 (DNAM1)、CD244、CD247、 CD248、CD276 (B7-H3)、CD331 (FGFR1)、CD332 (FGFR2)、CD333 (FGFR3)、CD334 (FGFR4)；NCBI基因ID：909、911、912、913、914、919、920、923、925、926、930、931、933、940、941、942、945、951、952、953、958、960、961、962、965、972、973、974、1043、1232、1233、1234、1237、1436、1438、1493、1604、2152、2260、2261、2263、2322、3480、3482、3559、3560、3561、3563、3577、3579、3604、3902、4267、6955、6957、6964、6965、8832、10666、11126、50489、51744、80381、100133941)；群集素(CLU；NCBI基因ID：1191)；凝血因子(例如F7、FXA；NCBI基因ID：2155、2159)；膠原蛋白IV型α鏈(例如COL4A1、COL4A2、COL4A3、COL4A4、COL4A5；NCBI基因ID：1282、1284、1285、1286、1287)；膠原凝集素亞家族成員10 (COLEC10；NCBI基因ID：10584)；群落刺激因子(例如CSF1 (MCSF)、CSF2 (GMCSF)、CSF3 (GCSF)；NCBI基因ID：1435、1437、1440)；補體因子(例如C3、C5；NCBI基因ID：718、727)；COP9信號體亞單元5 (COPS5；NCBI基因ID：10987)；C類型凝集素域家族成員(例如CLEC4C (CD303)、CLEC9A (CD370)、CLEC12A (CD371)；CD371；NCBI基因ID：160364、170482、283420)；C-X-C模體趨化因子配位體12 (CXCL12；NCBI基因ID：6387)；C-X-C模體趨化因子受體(CXCR1 (IL8R1、CD128)、CXCR2 (IL8R2、CD182)、CXCR3 (CD182、CD183、IP-10R)、CXCR4 (CD184)；NCBI基因ID：2833、3577、3579、7852)；週期素D1 (CCND1、BCL1；NCBI基因ID：595)；週期素依賴性激酶(例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK12；NCBI基因ID：983、1017、1018、1019、1020、1021、1022、1024、1025、8558、51755)；週期素G1 (CCNG1；NCBI基因ID：900)；細胞色素P450家族成員(例如CYP2D6、CYP3A4、CYP11A1、CYP11B2、CYP17A1、CYP19A1、CYP51A1；NCBI基因ID：1565、1576、1583、1585、1586、1588、1595)；細胞色素p450氧化還原酶(POR；NCBI基因ID：5447)；含有細胞介素誘導型SH2的蛋白質(CISH；NCBI基因ID：1154)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4、CD152；NCBI基因ID：1493)；DEAD-box解螺旋酶(例如DDX5、DDX6、DDX58；NCBI基因ID：1655、1656、23586)；δ樣典型Notch配位體(例如DLL3、DLL4；NCBI基因ID：10683、54567)；diablo IAP結合粒線體蛋白(DIABLO、SMAC；NCBI基因ID：56616)；二醯基甘油激酶(例如DGKA、DGKZ；NCBI基因ID：1606、8525)；dickkopf WNT信號傳導路徑抑制劑(例如DKK1、DKK3；NCBI基因ID：22943、27122)；二氫葉酸還原酶(DHFR；NCBI基因ID：1719)；二氫嘧啶去氫酶(DPYD；NCBI基因ID：1806)；二肽基肽酶4 (DPP4；NCBI基因ID：1803)；盤狀蛋白域受體酪胺酸激酶(例如DDR1 (CD167)、DDR2；CD167；NCBI基因ID：780、4921)；DNA依賴性蛋白激酶(PRKDC；NCBI基因ID：5591)；DNA拓樸異構酶(例如TOP1、TOP2A、TOP2B、TOP3A、TOP3B；NCBI基因ID：7150、7153、7155、7156、8940)；多巴色素互變異構酶(DCT；NCBI基因ID：1638)；多巴胺受體D2 (DRD2；NCBI基因ID：1318)；DOT1樣組蛋白離胺酸甲基轉移酶(DOT1L；NCBI基因ID：84444)；外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶3 (ENPP3、CD203c；NCBI基因ID：5169)；EMAP樣4 (EML4；NCBI基因ID：27436)；內皮因子(ENG；NCBI基因ID：2022)；內質網胺基肽酶(例如ERAP1、ERAP2；NCBI基因ID：51752、64167)；zeste 2多梳蛋白增強子抑制複合體2亞單元(EZH2；NCBI基因ID：2146)；蝶素受體(例如EPHA1、EPHA2EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA7、EPHB4；NCBI基因ID：1969、2041、2042、2043、2044、2045、2050)；蝶素(例如EFNA1、EFNA4、EFNB2；NCBI基因ID：1942、1945、1948)；表皮生長因子受體(例如ERBB1 (HER1、EGFR)、ERBB1變異體III (EGFRvIII)、ERBB2 (HER2、NEU、CD340)、ERBB3 (HER3)、ERBB4 (HER4)；NCBI基因ID：1956、2064、2065、2066)；上皮細胞黏附分子(EPCAM；NCBI基因ID：4072)；上皮有絲分裂原(EPGN；NCBI基因ID：255324)；真核轉譯伸長因子(例如EEF1A2、EEF2；NCBI基因ID：1917、1938)；真核轉譯起始因子(例如EIF4A1、EIF5A；NCBI基因ID：1973、1984)；輸出蛋白-1 (XPO1；NCBI基因ID：7514)；法尼醇X受體(NR1H4、FXR；NCBI基因ID：9971)；Fas配位體(FASLG、FASL、CD95L、CD178、TNFSF6；NCBI基因ID：356)；脂肪酸醯胺羥化酶(FAAH；NCBI基因ID：2166)；脂肪酸合成酶(FASN；FAS；NCBI基因ID：2194)；Ig受體之Fc片段(例如FCER1A、FCGRT、FCGR3A (CD16)；NCBI基因ID：2205、2214、2217)；Fc受體樣5 (FCRL5、CD307；NCBI基因ID：83416)；纖維母細胞活化蛋白α (FAP；NCBI基因ID：2191)；纖維母細胞生長因子受體(例如FGFR1 (CD331)、FGFR2 (CD332)、FGFR3 (CD333)、FGFR4 (CD334)；NCBI基因ID：2260、2261、2263、2264)；纖維母細胞生長因子(例如FGF1 (FGFα)、FGF2 (FGFβ)、FGF4、FGF5；NCBI基因ID：2246、2247、2249、2250)；纖連蛋白1 (FN1、MSF；NCBI 基因ID：2335)；fms相關受體酪胺酸激酶(例如FLT1 (VEGFR1)、FLT3 (STK1、CD135)、FLT4 (VEGFR2)；NCBI基因ID：2321、2322、2324)；fms相關受體酪胺酸激酶3配位體(FLT3LG；NCBI基因ID：2323)；局部黏著斑激酶2 (PTK2、FAK1；NCBI基因ID：5747)；葉酸羥化酶1 (FOLH1、PSMA；NCBI基因ID：2346)；葉酸受體1 (FOLR1；NCBI基因ID：2348)；叉頭框蛋白M1 (FOXM1；NCBI基因ID：2305)；弗林蛋白酶(弗林蛋白酶、PACE；NCBI基因ID：5045)；FYN酪胺酸激酶(FYN、SYN；NCBI基因ID：2534)；半乳糖凝集素(例如LGALS3、LGALS8 (PCTA1)、LGALS9；NCBI基因ID：3958、3964、3965)；糖皮質激素受體(NR3C1、GR；NCBI基因ID：2908)；葡糖醛酸酶β (GUSB；NCBI基因ID：2990)；麩胺酸代謝型受體1 (GRM1；NCBI基因ID：2911)；麩醯胺酸酶(GLS；NCBI 基因ID：2744)；麩胱甘肽S-轉移酶Pi (GSTP1；NCBI基因ID：2950)；肝糖合成酶激酶3β (GSK3B；NCBI基因ID：2932)；磷脂肌醇蛋白聚醣3 (GPC3；NCBI基因ID：2719)；促性腺素釋放激素1 (GNRH1；NCBI基因ID：2796)；促性腺素釋放激素受體(GNRHR；NCBI基因ID：2798)；GPNMB醣蛋白nmb (GPNMB、骨活素；NCBI基因ID：10457)；生長分化因子2 (GDF2、BMP9；NCBI基因ID：2658)；生長因子受體結合蛋白2 (GRB2、ASH；NCBI基因ID：2885)；鳥苷酸環化酶2C (GUCY2C、STAR、MECIL、MUCIL、NCBI基因ID：2984)；H19印記母系表現轉錄物(H19；NCBI基因ID：283120)；HCK原癌基因、Src家族酪胺酸激酶(HCK；NCBI基因ID：3055)；熱休克蛋白(例如HSPA5 (HSP70、BIP、GRP78)、HSPB1 (HSP27)、HSP90B1 (GP96)；NCBI基因ID：3309、3315、7184)；血紅素加氧酶(例如HMOX1 (HO1)、HMOX2 (HO1)；NCBI基因ID：3162、3163)；肝素酶(HPSE；NCBI基因ID：10855)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2、TIM3、CD366；NCBI基因ID：84868)；肝細胞生長因子(HGF；NCBI基因ID：3082)；HERV-H LTR相關因子2 (HHLA2、B7-H7；NCBI基因ID：11148)；組織胺受體H2 (HRH2；NCBI基因ID：3274)；組蛋白去乙醯基酶(例如HDAC1、HDAC7、HDAC9；NCBI基因ID：3065、9734、51564)；HRas原癌基因、GTP酶(HRAS；NCBI基因ID：3265)；低氧誘導型因子(例如HIF1A、HIF2A (EPAS1)；NCBI基因ID：2034、3091)；I-κ-B激酶(IKKβ；NCBI基因ID：3551、3553)；IKAROS家族鋅指(IKZF1 (LYF1)、IKZF3；NCBI基因ID：10320、22806)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11；NCBI基因ID：152404)；吲哚胺2,3-二加氧酶(例如IDO1、IDO2；NCBI基因ID：3620、169355)；誘導型T細胞共刺激因子(ICOS、CD278；NCBI基因ID：29851)；誘導型T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG、B7-H2；NCBI基因ID：23308)；胰島素樣生長因子受體(例如IGF1R、IGF2R；NCBI基因ID：3480、3482)；似胰島素生長因子(例如IGF1、IGF2；NCBI基因ID：3479、3481)；胰島素受體(INSR、CD220；NCBI基因ID：3643)；整合素亞單元(例如ITGA5 (CD49e)、ITGAV (CD51)、ITGB1 (CD29)、ITGB2 (CD18、LFA1、MAC1)、ITGB7；NCBI基因ID：3678、3685、3688、3695、3698)；細胞間黏附分子1 (ICAM1、CD54；NCBI基因ID：3383)；介白素1受體相關激酶4 (IRAK4；NCBI基因ID：51135)；介白素受體(例如IL2RA (TCGFR、CD25)、IL2RB (CD122)、IL2RG (CD132)、IL3RA、IL6R、IL13RA2 (CD213A2)、IL22RA1；NCBI基因ID：3598、3559、3560、3561、3563、3570、58985)；介白素(例如IL1A、IL1B、IL2、IL3、IL6 (HGF)、IL7、IL8 (CXCL8)、IL10 (TGIF)、IL12A、IL12B、IL15、IL17A (CTLA8)、IL23A、IL24、IL-29 (IFNL1)；NCBI基因ID：3552、3553、3558、3562、3565、3569、3574、3586、3592、3593、3600、3605、11009、51561、282618)；異檸檬酸去氫酶(NADP(+)1) (例如IDH1、IDH2；NCBI基因ID：3417、3418)；傑納斯激酶(Janus kinases)(例如JAK1、JAK2、JAK3；NCBI基因ID：3716、3717、3718)；激肽釋放酶相關肽酶3 (KLK3；NCBI 基因ID：354)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、Ig域及長胞質尾區(例如KIR2DL1 (CD158A)、KIR2DL2 (CD158B1)、KIR2DL3 (CD158B)、KIR2DL4 (CD158D)、KIR2DL5A (CD158F)、KIR2DL5B、KIR3DL1 (CD158E1)、KIR3DL2 (CD158K)、KIR3DP1 (CD158c)、KIR2DS2 (CD158J)；NCBI基因ID：3802、3803、3804、3805、3811、3812、57292、553128、548594、100132285)；殺手細胞凝集素樣受體(例如KLRC1 (CD159A)、KLRC2 (CD159c)、KLRC3、KLRRC4、KLRD1 (CD94)、KLRG1、KLRK1 (NKG2D、CD314)；NCBI基因ID：3821、3822、3823、3824、8302、10219、22914)；激酶插入域受體(KDR、CD309、VEGFR2；NCBI基因ID：3791)；驅動蛋白家族成員11 (KIF11；NCBI基因ID：3832)；KiSS-1轉移抑制劑(KISS1；NCBI 基因ID：3814)；KIT原癌基因、受體酪胺酸激酶(KIT、C-KIT、CD117；NCBI基因ID：3815)；KRAS原癌基因、GTP酶(KRAS；NCBI基因ID：3845)；乳運鐵蛋白(LTF；NCBI基因ID：4057)；LCK原癌基因、Src家族酪胺酸激酶(LCK；NCBI基因ID：3932)；LDL受體相關蛋白1 (LRP1、CD91、IGFBP3R；NCBI基因ID：4035)；含有富白胺酸重複序列之因子15 (LRRC15；NCBI基因ID：131578)；白血球免疫球蛋白樣受體(例如LILRB1 (ILT2、CD85J)、LILRB2 (ILT4、CD85D)；NCBI基因ID：10288、10859)；白三烯A4羥化酶(LTA4H；NCBI基因ID：4048)；用於活化T細胞之連接子(LAT；NCBI基因ID：27040)；促黃體生成激素/絨毛膜促性腺激素受體(LHCGR；NCBI基因ID 3973)；含有LY6/PLAUR域之因子3 (LYPD3；NCBI基因ID：27076)；淋巴細胞活化因子3 (LAG3；CD223；NCBI基因ID：3902)；淋巴球抗原(例如LY9 (CD229)、LY75 (CD205)；NCBI基因ID：4063、17076)；LYN原癌基因、Src家族酪胺酸激酶(LYN；NCBI基因ID：4067)；淋巴球胞溶質蛋白2 (LCP2；NCBI基因ID：3937)；離胺酸去甲基酶1A (KDM1A；NCBI基因ID：23028)；溶血磷脂酸受體1 (LPAR1、EDG2、LPA1、GPR26；NCBI基因ID：1902)；離胺醯氧化酶(LOX；NCBI基因ID：4015)；離胺醯氧化酶樣2 (LOXL2；NCBI基因ID：4017)；巨噬細胞遷移抑制因子(MIF、GIF；NCBI基因ID：4282)；巨噬細胞刺激因子1受體(MST1R、CD136；NCBI基因ID：4486)；MAGE家族成員(例如MAGEA1、MAGEA2、MAGEA2B、MAGEA3、MAGEA4、MAGEA5、MAGEA6、MAGEA10、MAGEA11、MAGEC1、MAGEC2、MAGED1、MAGED2；NCBI基因ID：4100、4101、4102、4103、4104、4105、4109、4110、9500、9947、10916、51438、266740)；主要組織相容複合物(例如HLA-A、HLA-E、HLA-F、HLA-G；NCBI基因ID：3105、3133、3134、3135)；穹窿體主蛋白(major vault protein)(MVP、VAULT1；NCBI基因ID：9961)；MALT1對凋亡蛋白酶(MALT1；NCBI基因ID：10892)；MAPK活化蛋白激酶2 (MAPKAPK2；NCBI 基因ID：9261)；MAPK相互作用絲胺酸/蘇胺酸激酶(例如MKNK1、MKNK2；NCBI基因ID：2872、8569)；基質金屬肽酶(例如MMP1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13、MMP14、MMP15、MMP16、MMP17、MMP19、MMP20、MMP21,MMP24、MMP25、MMP26、MMP27、MMP28；NCBI基因ID：4312、4313、4314、4316、4317、4318、4319、4320、4321、4322、4323、4324、4325、4326、4327、9313、10893、56547、64066、64386、79148、118856)；MCL1細胞凋亡調節劑，BCL2家族成員(MCL1；NCBI基因ID：4170)；MDM2原癌基因(MDM2；NCBI基因ID：4193)；p53之MDM4調節劑(MDM4；BMFS6；NCBI基因ID：4194)；機制性雷帕黴素激酶標靶(MTOR、FRAP1；NCBI 基因ID：2475)；黑色素-A (MLANA；NCBI基因ID：2315)；黑皮質素受體(MC1R、MC2R；NCBI基因ID：4157、4148)；MER原癌基因、酪胺酸激酶(MERTK；NCBI基因ID：10461)；間皮素(MSLN；NCBI基因ID：10232)；MET原癌基因、受體酪胺酸激酶(MET、c-Met、HGFR；NCBI基因ID：4233)；甲硫胺醯基胺基肽酶2 (METAP2、MAP2；NCBI基因ID：10988)；I類MHC多肽相關序列(例如MICA、MICB；NCBI基因ID：4277、100507436)；有絲分裂原活化蛋白激酶(例如MAPK1 (ERK2)、MAPK3 (ERK1)、MAPK8 (JNK1)、MAPK9 (JNK2)、MAPK10 (JNK3)、MAPK11 (p38β)、MAPK12；NCBI基因ID：5594、5595、5599、5600、5601、5602、819251)；有絲分裂原活化蛋白三重激酶(例如MAP3K5 (ASK1)、MAP3K8 (TPL2、AURA2)；NCBI基因ID：4217、1326)；促分裂原活化蛋白四重激酶1 (MAP4K1、HPK1；NCBI基因ID：11184)；促分裂原活化蛋白二重激酶(例如MAP2K1 (MEK1)、MAP2K2 (MEK2)、MAP2K7 (MEK7)；NCBI基因ID：5604、5605、5609)；MPL原癌基因、血小板生成素受體(MPL；NCBI基因ID：4352)；黏蛋白(例如MUC1 (包括其剪接變異體(例如包括MUC1/A、C、D、X、Y、Z及REP))、MUC5AC、MUC16 (CA125)；NCBI基因ID：4582、4586、94025)；MYC原癌基因、bHLH轉錄因子(MYC；NCBI基因ID：4609)；肌肉抑制素(MSTN、GDF8；NCBI基因ID：2660)；富含肉豆蔻醯基化丙胺酸之蛋白激酶C受質(MARCKS；NCBI基因ID：4082)；利尿鈉肽受體3 (NPR3；NCBI基因ID：4883)；自然殺手細胞之細胞毒性受體3配位體1 (NCR3LG1、B7-H6；NCBI基因ID：374383)；奈克啶、MAGE家族成員(NDN；NCBI基因ID：4692)；連接素細胞黏附分子(例如NECTIN2 (CD112、PVRL2)、連接素4 (PVRL4)；NCBI基因ID：5819、81607)；神經細胞黏附分子1 (NCAM1、CD56；NCBI基因ID：4684)；神經纖毛蛋白(例如NRP1 (CD304、VEGF165R)、NRP2 (VEGF165R2)；NCBI基因ID：8828、8829)；神經營養受體酪胺酸激酶(例如NTRK1 (TRKA)、NTRK2 (TRKB)、NTRK3 (TRKC)；NCBI基因ID：4914、4915、4916)；NFKB活化蛋白(NKAP；NCBI基因ID：79576)；NIMA相關激酶9 (NEK9；NCBI基因ID：91754)；含有NLR家族吡啉域之因子3 (NLRP3、NALP3；NCBI基因ID：114548)；notch受體(例如NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4；NCBI基因ID：4851、4853、4854、4855)；NRAS原癌基因、GTP酶(NRAS；NCBI 基因ID：4893)；核因子κB (NFKB1、NFKB2；NCBI基因ID：4790、4791)；核因子、紅血球系2樣2 (NFE2L2；NRF2；NCBI基因ID：4780)；核受體亞家族4 A組成員1 (NR4A1；NCBI基因ID：3164)；核仁素(NCL；NCBI基因ID：4691)；核仁磷酸蛋白1 (NPM1；NCBI基因ID：4869)；含有核苷酸結合寡聚域之因子2 (NOD2；NCBI基因ID：64127)；nudix羥化酶1 (NUDT1；NCBI基因ID：4521)；O-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT；NCBI基因ID：4255)；類鴉片受體δ1 (OPRD1；NCBI基因ID：4985)；鳥胺酸去羧酶1 (ODC1；NCBI基因ID：4953)；酮戊二酸去氫酶(OGDH；NCBI基因ID：4967)；副甲狀腺激素(PTH；NCBI基因ID：5741)；PD-L1 (CD274；NCBI基因ID：29126)；骨膜蛋白(POSTN；NCBI基因ID：10631)；過氧化體增殖物活化受體(例如PPARA (PPARα)、PPARD (PPARδ)、PPARG (PPARγ)；NCBI基因ID：5465、5467、5468)；磷酸酶及張力蛋白同源物(PTEN；NCBI基因ID：5728)；磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶(PIK3CA (PI3Kα)、PIK3B (PI3Kβ)、PIK3D (PI3Kδ)、PIK3CG (PI3Kγ)；NCBI基因ID：5290、5291、5293、5294)；磷脂酶(例如PLA2G1B、PLA2G2A、PLA2G2D、PLA2G3、PLA2G4A、PLA2G5、PLA2G7、PLA2G10、PLA2G12A、PLA2G12B、PLA2G15；NCBI基因ID：5319、5320、5321、5322、7941、8399、50487、23659、26279、81579、84647)；Pim原癌基因、絲胺酸/蘇胺酸激酶(例如PIM1、PIM2、PIM3；NCBI基因ID：5292、11040、415116)；胎盤生長因子(PGF；NCBI基因ID：5228)；纖維蛋白溶酶原活化因子尿激酶(PLAU、u-PA、ATF；NCBI基因ID：5328)；血小板源生長因子受體(例如PDGFRA (CD140A、PDGFR2)、FDGFRB (CD140B、PDGFR1)；NCBI基因ID：5156、5159)；叢蛋白B1 (PLXNB1；NCBI基因ID：5364)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR、CD155；NCBI基因ID：5817)；polo樣激酶1 (PLK1；NCBI基因ID：5347)；聚(ADP-核糖)聚合酶(例如PARP1、PARP2、PARP3；NCBI基因ID：142、10038、10039)；多蜂房蛋白EED (EED；NCBI基因ID：8726)；豪豬O-醯基轉移酶(PORCN；NCBI基因ID：64840)；PRAME核受體轉錄調節因子(PRAME；NCBI基因ID：23532)；前黑色素體蛋白(PMEL；NCBI基因ID：6490)；孕酮受體(PGR；NCBI基因ID：5241)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1、PD-1、CD279；NCBI基因ID：5133)；計劃性細胞死亡1配位體2 (PDCD1LG2、CD273、PD-L2；NCBI基因ID：80380)；凸素1 (PROM1、CD133；NCBI基因ID：8842)；前髓細胞性白血病(PML；NCBI基因ID：5371)；結脂蛋白原(PSAP；NCBI基因ID：5660)；前列腺素E受體4 (PTGER4；NCBI基因ID：5734)；前列腺素E合成酶(PTGES；NCBI 基因ID：9536)；前列腺素-內過氧化物合成酶(PTGS1 (COX1)、PTGS2 (COX2)；NCBI基因ID：5742、5743)；蛋白酶體20S亞單元β9 (PSMB9；NCBI基因ID：5698)；蛋白質精胺酸甲基轉移酶(例如PRMT1、PRMT5；NCBI基因ID：3276、10419)；蛋白激酶N3 (PKN3；NCBI基因ID：29941)；蛋白質磷酸酶2A (PPP2CA；NCBI基因ID：5515)；蛋白酪胺酸激酶7 (非活性)(PTK7；NCBI 基因ID：5754)；蛋白質酪胺酸磷酸酶受體(PTPRB (PTPB)、PTPRC (CD45R)；NCBI基因ID：5787、5788)；前胸腺素α (PTMA；NCBI基因ID：5757)；嘌呤核苷磷酸化酶(PNP；NCBI基因ID：4860)；嘌呤激導性受體P2X 7 (P2RX7；NCBI基因ID：5027)；含有PVR相關免疫球蛋白域之因子(PVRIG、CD112R；NCBI基因ID：79037)；Raf-1原癌基因、絲胺酸/蘇胺酸激酶(RAF1、c-Raf；NCBI基因ID：5894)；RAR相關孤兒受體γ (RORC；NCBI基因ID：6097)；ras同源物家族成員C (RHOC)；NCBI基因ID：389)；結合mTORC1的Ras同源物(RHEB；NCBI基因ID：6009)；RB轉錄共抑制因子1 (RB1；NCBI基因ID：5925)；受體相互作用型絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶1 (RIPK1；NCBI基因ID：8737)；ret原癌基因(RET；NCBI基因ID：5979)；視黃酸早期轉錄物(例如RAET1E、RAET1G、RAET1L；NCBI基因ID：135250、154064、353091)；視黃酸受體α (例如RARA、RARG；NCBI基因ID：5914、5916)；類視黃素X受體(例如RXRA、RXRB、RXRG；NCBI基因ID：6256、6257、6258)；含有Rho相關捲曲螺旋的蛋白激酶(例如ROCK1、ROCK2；NCBI基因ID：6093、9475)；核糖體蛋白S6激酶B1 (RPS6KB1、S6K-β1；NCBI基因ID：6198)；指環蛋白128 (RNF128、GRAIL；NCBI基因ID：79589)；ROS原癌基因1，受體酪胺酸激酶(ROS1；NCBI基因ID：6098)；環島導向受體4 (ROBO4；NCBI基因ID：54538)；RUNX家族轉錄因子3 (RUNX3；NCBI基因ID：864)；S100鈣結合蛋白A9 (S100A9；NCBI基因ID：6280)；分泌的捲曲相關蛋白2 (SFRP2；NCBI基因ID：6423)；分泌的磷蛋白1 (SPP1；NCBI基因ID：6696)；食道鱗癌分泌素家族1A成員1 (SCGB1A1；NCBI基因ID：7356)；選擇素(例如SELE、SELL (CD62L)、SELP (CD62)；NCBI基因ID：6401、6402、6403)；信號蛋白4D (SEMA4D；CD100；NCBI基因ID：10507)；唾液酸結合Ig樣凝集素(SIGLEC9 (CD329)、SIGLEC10；NCBI基因ID：27180、89790)；信號調節蛋白α (SIRPA、CD172A；NCBI基因ID：140885)；信號轉導與轉錄活化因子(例如STAT1、STAT3、STAT5A、STAT5B；NCBI基因ID：6772、6774、6776、6777)；長壽因子-3 (SIRT3；NCBI基因ID：23410)；信號傳導淋巴球性活化分子(SLAM)家族成員(例如SLAMF1 (CD150)、SLAMF6 (CD352)、SLAMF7 (CD319)、SLAMF8 (CD353)、SLAMF9；NCBI基因ID：56833、57823、89886、114836)；SLIT及NTRK樣家族成員6 (SLITRK6；NCBI基因ID：84189)；平滑捲曲類受體(SMO；NCBI基因ID：6608)；可溶性環氧化物水解酶2 (EPHX2；NCBI基因ID：2053)；溶質載運體家族成員(例如SLC3A2 (CD98)、SLC5A5、SLC6A2、SLC10A3、SLC34A2、SLC39A6、SLC43A2 (LAT4)、SLC44A4；NCBI基因ID：6520、6528、6530、8273、10568、25800、80736、124935)；生長抑素受體(例如SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5；NCBI基因ID：6751、6752、6753、6754、6755)；音蝟因子信號傳導分子(SHH；NCBI基因ID：6469)；Sp1轉錄因子(SP1；NCBI基因ID：6667)；神經鞘胺醇激酶(例如SPHK1、SPHK2；NCBI基因ID：8877、56848)；神經鞘胺醇-1-磷酸受體1 (S1PR1、CD363；NCBI基因ID：1901)；脾臟相關酪胺酸激酶(SYK；NCBI基因ID：6850)；剪接因子3B因子1 (SF3B1；NCBI基因ID：23451)；SRC原癌基因，非受體酪胺酸激酶(SRC；NCBI基因ID：6714)；穩定素1 (STAB1、CLEVER-1；NCBI基因ID：23166)；STEAP家族成員1 (STEAP1；NCBI基因ID：26872)；類固醇硫酸酯酶(STS；NCBI基因ID：412)；干擾素反應cGAMP相互作用刺激因子1 (STING1；NCBI基因ID：340061)；超氧化物歧化酶1 (SOD1、ALS1；NCBI基因ID：6647)；細胞介素信號傳導抑制因子(SOCS1 (CISH1)、SOCS3 (CISH3)；NCBI基因ID：8651、9021)；突觸蛋白3 (SYN3；NCBI基因ID：8224)；多配體蛋白聚糖1 (SDC1、CD138、多配體蛋白聚糖；NCBI基因ID：6382)；突觸核蛋白α (SNCA、PARK1；NCBI基因ID：6622)；T細胞免疫球蛋白及含有黏蛋白域的因子4 (TIMD4、SMUCKLER；NCBI基因ID：91937)；具有Ig域及ITIM域的T細胞免疫受體(TIGIT；NCBI基因ID：201633)；速激肽受體(例如TACR1、TACR3；NCBI基因ID：6869、6870)；TANK結合激酶1 (TBK1；NCBI基因ID：29110)；端粒酶(TNKS；NCBI基因ID：8658)；TATA-box結合蛋白相關因子，RNA聚合酶I亞單元B (TAF1B；NCBI基因ID：9014)；T-box轉錄因子T (TBXT；NCBI基因ID：6862)；TCDD誘導型聚(ADP-核糖)聚合酶(TIPARP、PAPR7；NCBI基因ID：25976)；tec蛋白酪胺酸激酶(TEC；NCBI基因ID：7006)；TEK受體酪胺酸激酶(TEK、CD202B、TIE2；NCBI基因ID：7010)；端粒酶逆轉錄酶(TERT；NCBI基因ID：7015)；肌腱蛋白C (TNC；NCBI基因ID：3371)；3'修復核酸外切酶(例如TREX1、TREX2；NCBI基因ID：11277、11219)；血栓調節蛋白(THBD、CD141；NCBI基因ID：7056)；胸苷激酶(例如TK1、TK2；NCBI基因ID：7083、7084)；胸苷磷酸化酶(TYMP；NCBI基因ID：1890)；胸苷酸合成酶(TYMS；NCBI基因ID：7298)；甲狀腺激素受體(THRA、THRB；NCBI基因ID：7606、7608)；促甲狀腺激素受體(TSHR；NCBI基因ID：7253)；TNF超家族成員(例如TNFSF4 (OX40L、CD252)、TNFSF5 (CD40L)、TNFSF7 (CD70)、TNFSF8 (CD153、CD30L)、TNFSF9 (4-1BB-L、CD137L)、TNFSF10 (TRAIL、CD253、APO2L)、TNFSF11 (CD254、RANKL2、TRANCE)、TNFSF13 (APRIL、CD256、TRAIL2)、TNFSF13b (BAFF、BLYS、CD257)、TNFSF14 (CD258、LIGHT)、TNFSF18 (GITRL)；NCBI基因ID：944、959、970、7292、8600、8740、8741、8743、8744、8995)；鐸樣受體(例如TLR1 (CD281)、TLR2 (CD282)、TLR3 (CD283)、TLR4 (CD284)、TLR5、TLR6 (CD286)、TLR7、TLR8 (CD288)、TLR9 (CD289)、TLR10 (CD290)；NCBI基因ID：7096、7097、7098、7099、10333、51284、51311、54106、81793)；運鐵蛋白(TF；NCBI基因ID：7018)；運鐵蛋白受體(TFRC、CD71；NCBI基因ID：7037)；轉型生長因子(例如TGFA、TGFB1；NCBI基因ID：7039、7040)；轉型生長因子受體(例如TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3；NCBI基因ID：7046、7048、7049)；轉型蛋白E7 (E7；NCBI基因ID：1489079)；轉麩胺醯胺酶5 (TGM5；NCBI基因ID：9333)；瞬時受體電位陽離子通道亞家族V成員1 (TRPV1、VR1；NCBI基因ID：7442)；含有跨膜及免疫球蛋白域之因子2 (TMIGD2、CD28H、IGPR1；NCBI基因ID：126259)；骨髓細胞上所表現的觸發受體(例如TREM1 (CD354)、TREM2；NCBI基因ID：54209、54210)；滋養蛋白(TRO、MAGED3；NCBI基因ID：7216)；滋養層醣蛋白(TPBG；NCBI基因ID：7162)；色胺酸2,3-二加氧酶(TDO2；NCBI基因ID：6999)；色胺酸羥化酶(例如TPH1、TPH2；NCBI基因ID：7166、121278)；腫瘤相關鈣信號轉導因子2 (TACSTD2、TROP2；NCBI基因ID：4070)；腫瘤壞死因子(TNF；NCBI基因ID：7124)；腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族成員(例如TNFRSF1A (CD120a)、TNFRSF1B (CD120b)、TNFRSF4 (OX40)、TNFRSF5 (CD40)、TNFRSF6 (CD95、FAS受體)、TNFRSF7 (CD27)、TNFRSF8 (CD30)、TNFRSF9 (CD137、4-1BB)、TNFRSF10A (CD261)、TNFRSF10B (TRAIL、DR5、CD262)、TNFRSF10C、TNFRSF10D、TNFRSF11A、TNFRSF11B (OPG)、TNFRSF12A、TNFRSF13B、TNFR13C (CD268、BAFFR)、TNFRSF14 (CD270、LIGHTR)、TNFRSF16、TNFRSF17 (CD269、BCMA)、TNFRSF18 (GITR、CD357)、TNFRSF19、TNFRSF21、TNFRSF25；NCBI基因ID：355、608、939、943、958、3604、4804、4982、7132、7133、7293、8718、8764、8784、8792、8793、8794、8795、8797、23495、27242、51330、55504)；腫瘤蛋白質p53 (TP53；NCBI基因ID：7157)；腫瘤抑制因子2，粒線體鈣調節因子(TUSC2；NCBI基因ID：11334)；TYRO3蛋白酪胺酸激酶(TYRO3；BYK；NCBI基因ID：7301)；酪胺酸酶(TYR；NCBI基因ID：7299)；酪胺酸羥化酶(TH；NCBI基因ID：7054)；具有免疫球蛋白樣及EGF樣域1之酪胺酸激酶(例如TIE1、TIE1；NCBI基因ID：7075)；酪胺酸蛋白磷酸酶非受體11型(PTPN11、SHP2；NCBI基因ID：5781)；泛蛋白偶聯酶E2 I (UBE2I、UBC9；NCBI基因ID：7329)；泛蛋白C端羥化酶L5 (UCHL5；NCBI基因ID：51377)；泛蛋白特異性肽酶7 (USP7；NCBI基因ID：7874)；泛蛋白樣修飾因子活化酶1 (UBA1；NCBI基因ID：7317)；UL16結合蛋白(例如ULBP1、ULBP2、ULBP3；NCBI基因ID：79465、80328、80328)；含纈酪肽之蛋白質(VCP、CDC48；NCBI基因ID：7415)；血管細胞黏附分子1 (VCAM1、CD106；NCBI基因ID：7412)；血管內皮生長因子(例如VEGFA、VEGFB；NCBI基因ID：7422、7423)；波形蛋白(VIM；NCBI基因ID：7431)；維生素D受體(VDR；NCBI基因ID：7421)；含有V-set域之T細胞活化抑制因子1 (VTCN1、B7-H4；NCBI基因ID：79679)；V-set免疫調節受體(VSIR、VISTA、B7-H5；NCBI基因ID：64115)；WEE1 G2檢查點激酶(WEE1；NCBI基因ID：7465)；WRN RecQ樣解螺旋酶(WRN；RECQ3；NCBI基因ID：7486)；WT1轉錄因子(WT1；NCBI基因ID：7490)；含有WW域之轉錄調節因子1 (WWTR1；TAZ；NCBI基因ID：25937)；X-C模體趨化因子配位體1 (XCL1、ATAC；NCBI基因ID：6375)；X-C模體趨化因子受體1 (XCR1、GPR5、CCXCR1；NCBI基因ID：2829)；Yes1相關轉錄調節因子(YAP1；NCBI基因ID：10413)；ζ鏈相關蛋白激酶70 (ZAP70；NCBI基因ID：7535)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑包括例如以下之抑制劑或拮抗劑：蛋白質酪胺酸磷酸酶非受體11型(PTPN11或SHP2；NCBI基因ID：5781)；骨髓細胞白血病序列1 (MCL1)細胞凋亡調節因子(NCBI基因ID：4170)；有絲分裂原活化蛋白四重激酶1 (MAP4K1)(亦稱為造血祖細胞激酶1 (HPK1)，NCBI基因ID：11184)；磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶，包括催化亞單元α (PIK3CA；NCBI基因ID：5290)、催化亞單元β (PIK3CB；NCBI基因ID：5291)、催化亞單元γ (PIK3CG；NCBI基因ID：5294)及催化亞單元δ (PIK3CD；NCBI基因ID：5293)、二醯基甘油激酶α (DGKA、DAGK、DAGK1或DGK-α；NCBI基因ID：1606)；胞外5'-核苷酸酶(NT5E或CD73；NCBI基因ID：4907)；胞外核苷三磷酸二磷酸水解酶1 (ENTPD1或CD39；NCBI基因ID：593)；轉型生長因子β1 (TGFB1或TGFβ；NCBI基因ID：7040)；血紅素加氧酶1 (HMOX1、HO-1或HO1；NCBI基因ID：3162)；血紅素加氧酶2 (HMOX2、HO-2或HO2；NCBI基因ID：3163)；血管內皮生長因子A (VEGFA或VEGF；NCBI基因ID：7422)；erb-b2受體酪胺酸激酶2 (ERBB2、HER2、HER2/neu或CD340；NCBI基因ID：2064)、表皮生長因子受體(EGFR、ERBB、ERBB1或HER1；NCBI基因ID：1956)；ALK受體酪胺酸激酶(ALK、CD246；NCBI基因ID：238)；聚(ADP-核糖)聚合酶1 (PARP1；NCBI基因ID：142)；聚(ADP-核糖)聚合酶2 (PARP2；NCBI基因ID：10038)；TCDD誘導型聚(ADP-核糖)聚合酶(TIPARP、PARP7；NCBI基因ID：25976)；週期素依賴性激酶4 (CDK4；NCBI基因ID：1019)；週期素依賴性激酶6 (CDK6；NCBI基因ID：1021)；TNF受體超家族成員14 (TNFRSF14、HVEM、CD270；NCBI基因ID：8764)；具有Ig域及ITIM域的T細胞免疫受體(TIGIT；NCBI基因ID：201633)；細胞凋亡之X聯抑制因子(XIAP、BIRC4、IAP-3；NCBI基因ID：331)；含有桿狀病毒IAP重複之因子2 (BIRC2、cIAP1；NCBI基因ID：329)；含有桿狀病毒IAP重複之因子3 (BIRC3、cIAP2；NCBI基因ID：330)；含有桿狀病毒IAP重複之因子5 (BIRC5，存活素；NCBI基因ID：332)；C-C模體趨化因子受體2 (CCR2、CD192；NCBI基因ID：729230)；C-C模體趨化因子受體5 (CCR5、CD195；NCBI基因ID：1234)；C-C模體趨化因子受體8 (CCR8、CDw198；NCBI基因ID：1237)；C-X-C模體趨化因子受體2 (CXCR2、CD182；NCBI基因ID：3579)；C-X-C模體趨化因子受體3 (CXCR3、CD182、CD183；NCBI基因ID：2833)；C-X-C模體趨化因子受體4 (CXCR4、CD184；NCBI基因ID：7852)；含有細胞介素誘導型SH2之蛋白質(CISH；NCBI基因ID：1154)；精胺酸酶(ARG1 (NCBI基因ID：383)、ARG2 (NCBI基因ID：384))、碳酸酐酶(CA1 (NCBI基因ID：759)、CA2 (NCBI基因ID：760)、CA3 (NCBI基因ID：761)、CA4 (NCBI基因ID：762)、CA5A (NCBI基因ID：763)、CA5B (NCBI基因ID：11238)、CA6 (NCBI基因ID：765)、CA7 (NCBI基因ID：766)、CA8 (NCBI基因ID：767)、CA9 (NCBI基因ID：768)、CA10 (NCBI基因ID：56934)、CA11 (NCBI 基因ID：770)、CA12 (NCBI 基因ID：771)、CA13 (NCBI基因ID：377677)、CA14 (NCBI基因ID：23632)、前列腺素-內過氧化物合成酶1 (PTGS1、COX-1；NCBI基因ID: 5742)、前列腺素-內過氧化物合成酶2 (PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743)、分泌的磷脂酶A2、前列腺素E合成酶(PTGES、PGES；基因ID：9536)、花生四烯酸酯5-脂肪加氧酶(ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240)及/或可溶性環氧化物水解酶2 (EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053)；分泌的磷脂酶A2 (例如PLA2G1B (NCBI基因ID：5319)；PLA2G7 (NCBI基因ID：7941)、PLA2G3 (NCBI基因ID：50487)、PLA2G2A (NCBI基因ID：5320)；PLA2G4A (NCBI基因ID：5321)；PLA2G12A (NCBI基因ID：81579)；PLA2G12B (NCBI基因ID：84647)；PLA2G10 (NCBI基因ID：8399)；PLA2G5 (NCBI基因ID：5322)；PLA2G2D (NCBI基因ID：26279)；PLA2G15 (NCBI基因ID：23659))；吲哚胺2,3-二加氧酶1 (IDO1；NCBI基因ID：3620)；吲哚胺2,3-二加氧酶2 (IDO2；NCBI基因ID：169355)；低氧誘導型因子1亞單元α (HIF1A；NCBI基因ID：3091)；血管生成素1 (ANGPT1；NCBI基因ID：284)；內皮TEK酪胺酸激酶(TIE-2、TEK、CD202B；NCBI基因ID：7010)；傑納斯激酶1 (JAK1；NCBI基因ID：3716)；索烴素β1 (CTNNB1；NCBI基因ID：1499)；組蛋白去乙醯基酶9 (HDAC9；NCBI基因ID：9734)、5'-3'核糖核酸外切酶1 (XRN1；NCBI基因ID：54464)，或WRN RecQ樣解螺旋酶(WRN；NCBI基因ID：7486)。 說 明性作用機制 免疫 檢查 點 調節劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑及/或聯合一或多種刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種刺激劑、活化劑或促效劑投與。抑制性免疫檢查點之阻斷或抑制可以積極地調節T細胞或NK細胞活化且防止腫瘤微環境內癌細胞之免疫逃逸。刺激性免疫檢查點之活化或刺激可以加強免疫檢查點抑制劑在癌症治療劑中之效果。在一些實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調節T細胞反應(例如回顧於Xu等人,J Exp Clin Cancer Res . (2018) 37:110)。在一些實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調節NK細胞反應(例如回顧於Davis等人,Semin Immunol . (2017) 31:64-75及Chiossone等人,Nat Rev Immunol . (2018) 18(11):671-688)。
免疫檢查點蛋白或受體之實例包括CD27 (NCBI基因ID：939)、CD70 (NCBI基因ID：970)；CD40 (NCBI基因ID：958)、CD40LG (NCBI基因ID：959)；CD47 (NCBI基因ID：961)、SIRPA (NCBI基因ID：140885)；CD48 (SLAMF2；NCBI基因ID：962)、含有跨膜及免疫球蛋白域之因子2 (TMIGD2、CD28H；NCBI基因ID：126259)、CD84 (LY9B、SLAMF5；NCBI基因ID：8832)、CD96 (NCBI基因ID：10225)、CD160 (NCBI基因ID：11126)、MS4A1 (CD20；NCBI基因ID：931)、CD244 (SLAMF4；NCBI基因ID：51744)；CD276 (B7H3；NCBI基因ID：80381)；含有V-set域之T細胞活化抑制因子1 (VTCN1、B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR、B7H5、VISTA；NCBI基因ID：64115)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11、VSIG3；NCBI基因ID：152404)；自然殺手細胞細胞毒性受體3配位體1 (NCR3LG1、B7H6；NCBI基因ID：374383)；HERV-H LTR相關因子2 (HHLA2、B7H7；NCBI基因ID：11148)；誘導型T細胞共刺激因子(ICOS、CD278；NCBI基因ID：29851)；誘導型T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG、B7H2；NCBI基因ID：23308)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4、OX40；NCBI基因ID：7293)；TNF超家族成員4 (TNFSF4、OX40L；NCBI基因ID：7292)；TNFRSF8 (CD30；NCBI基因ID：943)、TNFSF8 (CD30L；NCBI基因ID：944)；TNFRSF10A (CD261、DR4、TRAILR1；NCBI基因ID：8797)、TNFRSF9 (CD137；NCBI基因ID：3604)、TNFSF9 (CD137L；NCBI基因ID：8744)；TNFRSF10B (CD262、DR5、TRAILR2；NCBI基因ID：8795)、TNFRSF10 (TRAIL；NCBI基因ID：8743)；TNFRSF14 (HVEM、CD270；NCBI基因ID：8764)、TNFSF14 (HVEML；NCBI基因ID：8740)；CD272 (B及T淋巴球相關因子(BTLA)；NCBI基因ID：151888)；TNFRSF17 (BCMA、CD269；NCBI基因ID：608)、TNFSF13B (BAFF；NCBI基因ID：10673)；TNFRSF18 (GITR；NCBI基因ID：8784)、TNFSF18 (GITRL；NCBI基因ID：8995)；I類MHC多肽相關序列A (MICA；NCBI基因ID：100507436)；I類MHC多肽相關序列B (MICB；NCBI基因ID：4277)；CD274 (CD274、PDL1、PD-L1；NCBI基因ID：29126)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1、PD1、PD-1；NCBI基因ID：5133)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4、CD152；NCBI基因ID：1493)；CD80 (B7-1；NCBI基因ID：941)、CD28 (NCBI基因ID：940)；連接素細胞黏附分子2 (NECTIN2、CD112；NCBI基因ID：5819)；CD226 (DNAM-1；NCBI基因ID：10666)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR、CD155；NCBI基因ID：5817)；含有PVR相關免疫球蛋白域之因子(PVRIG、CD112R；NCBI基因ID：79037)；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT；NCBI基因ID：201633)；含有T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域之因子4 (TIMD4；TIM4；NCBI基因ID：91937)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2、TIMD3、TIM3；NCBI基因ID：84868)；半乳糖凝集素9 (LGALS9；NCBI基因ID：3965)；淋巴球活化蛋白3 (LAG3、CD223；NCBI基因ID：3902)；信號傳導型淋巴球性活化分子家族成員1 (SLAMF1、SLAM、CD150；NCBI基因ID：6504)；淋巴球抗原9 (LY9、CD229、SLAMF3；NCBI基因ID：4063)；SLAM家族成員6 (SLAMF6、CD352；NCBI基因ID：114836)；SLAM家族成員7 (SLAMF7、CD319；NCBI基因ID：57823)；UL16結合蛋白1 (ULBP1；NCBI基因ID：80329)；UL16結合蛋白2 (ULBP2；NCBI基因ID：80328)；UL16結合蛋白3 (ULBP3；NCBI基因ID：79465)；視黃酸早期轉錄物1E (RAET1E；ULBP4；NCBI基因ID：135250)；視黃酸早期轉錄物1G (RAET1G；ULBP5；NCBI基因ID：353091)；視黃酸早期轉錄物1L (RAET1L；ULBP6；NCBI基因ID：154064)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR、CD158E1；NCBI基因ID：3811，例如利瑞路單抗(lirilumab)(IPH-2102、IPH-4102))；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1、NKG2A、CD159A；NCBI基因ID：3821)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1、NKG2D、CD314；NCBI基因ID：22914)；殺手細胞凝集素樣受體C2 (KLRC2、CD159c、NKG2C；NCBI基因ID：3822)；殺手細胞凝集素樣受體C3 (KLRC3、NKG2E；NCBI基因ID：3823)；殺手細胞凝集素樣受體C4 (KLRC4、NKG2F；NCBI基因ID：8302)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1；NCBI基因ID：3802)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2；NCBI基因ID：3803)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3；NCBI基因ID：3804)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1；NCBI基因ID：3824)；殺手細胞凝集素樣受體G1 (KLRG1；CLEC15A、MAFA、2F1；NCBI基因ID：10219)；唾液酸結合Ig樣凝集素7 (SIGLEC7；NCBI基因ID：27036)；及唾液酸結合Ig樣凝集素9 (SIGLEC9；NCBI基因ID：27180)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑投與。說明性T細胞抑制免疫檢查點蛋白或受體包括CD274 (CD274、PDL1、PD-L1)；計劃性細胞死亡1配位體2 (PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1、PD1、PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4、CD152)；CD276 (B7H3)；含有V-set域的T細胞活化抑制因子1 (VTCN1、B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM、CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關因子(BTLA))；含有PVR相關免疫球蛋白域之因子(PVRIG、CD112R)；具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴球活化蛋白3 (LAG3、CD223)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR、CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；及殺手細胞免疫球蛋白樣受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係聯合一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑投與。說明性T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括(但不限於) CD27、CD70；CD40、CD40LG；誘導型T細胞共刺激因子(ICOS、CD278)；誘導型T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG、B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；連接素細胞黏附分子2 (NECTIN2、CD112)；CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4、SLAMF4)、脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR、CD155)。參見例如Xu等人,J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑投與。說明性NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括殺手細胞免疫球蛋白樣受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR、CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1、NKG2A、CD159A)；殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1、CD94)、殺手細胞凝集素樣受體G1 (KLRG1；CLEC15A、MAFA、2F1)；唾液酸結合Ig樣凝集素7 (SIGLEC7)；及唾液酸結合Ig樣凝集素9 (SIGLEC9)。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係聯合一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑投與。說明性NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括CD16、CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4、SLAMF4)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1、NKG2D、CD314)；SLAM家族成員7 (SLAMF7)。參見例如Davis等人,Semin Immunol . (2017) 31:64-75; Fang等人,Semin Immunol . (2017) 31:37-54; 及Chiossone等人,Nat Rev Immunol . (2018) 18(11):671-688。
在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)、CTLA4或TIGIT之蛋白質(例如抗體或其片段或抗體模擬物)抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)、CTLA4或TIGIT之小有機分子抑制劑。
可共投與之CTLA4抑制劑之實例包括伊匹單抗(ipilimumab)、曲美單抗(tremelimumab)、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884 (紮弗利單抗(zalifrelimab))、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)及AK-104 (CTLA4/PD-1)。
可共投與之PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)抑制劑之實例包括派立珠單抗(pembrolizumab)、尼沃單抗(nivolumab)、賽咪單抗(cemiplimab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317 (替雷利珠單抗(tislelizumab))、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001 (特瑞普利單抗(toripalimab))、JNJ-63723283、傑諾珠單抗(genolimzumab)(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210 (康勒珠單抗(camrelizumab))、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042 (多斯利單抗(dostarlimab))、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155、KN-035、IBI-308 (辛替單抗(sintilimab))、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181、AGEN2034 (巴提利單抗(balstilimab))、賽帕利單抗(zimberelimab)，以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、M7824 (PD-L1/TGFβ-EC域)、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)，及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)。
可共投與之TIGIT抑制劑之實例包括替拉格魯單抗(tiragolumab)(RG-6058)、韋博妥單抗(vibostolimab)、多凡單抗(domvanalimab)、AB308、多凡單抗(AB154)、AB308、BMS-986207、AGEN-1307、COM-902或厄提吉利單抗(etigilimab)。TNF 受體超家族 (TNFRSF) 成 員 促效 劑 或活化 劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合一或多種TNF受體超家族(TNFRSF)成員之促效劑投與，例如以下中之一或多者之促效劑：TNFRSF1A (NCBI基因ID：7132)、TNFRSF1B (NCBI基因ID：7133)、TNFRSF4 (OX40、CD134；NCBI基因ID：7293)、TNFRSF5 (CD40；NCBI基因ID：958)、TNFRSF6 (FAS，NCBI基因ID：355)、TNFRSF7 (CD27，NCBI基因ID：939)、TNFRSF8 (CD30，NCBI基因ID：943)、TNFRSF9 (4-1BB，CD137，NCBI基因ID：3604)、TNFRSF10A (CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID：8797)、TNFRSF10B (CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID：8795)、TNFRSF10C (CD263、TRAILR3，NCBI基因ID：8794)、TNFRSF10D (CD264、TRAILR4，NCBI基因ID：8793)、TNFRSF11A (CD265、RANK，NCBI基因ID：8792)、TNFRSF11B (NCBI基因ID：4982)、TNFRSF12A (CD266，NCBI基因ID：51330)、TNFRSF13B (CD267，NCBI基因ID：23495)、TNFRSF13C (CD268，NCBI基因ID：115650)、TNFRSF16 (NGFR、CD271，NCBI基因ID：4804)、TNFRSF17 (BCMA、CD269，NCBI基因ID：608)、TNFRSF18 (GITR、CD357，NCBI基因ID：8784)、TNFRSF19 (NCBI基因ID：55504)、TNFRSF21 (CD358、DR6，NCBI基因ID：27242)，及TNFRSF25 (DR3，NCBI基因ID：8718)。
可以共投與之實例抗TNFRSF4 (OX40)抗體包括MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562 (塔沃西單抗(tavolixizumab))、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368以及WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281及WO2018089628中所述之彼等抗體。
可共投與之實例抗TNFRSF5 (CD40)抗體包括RG7876、SEA-CD40、APX-005M及ABBV-428。
在一些實施例中，共投與抗TNFRSF7 (CD27)抗體瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)。
可共投與之實例抗TNFRSF9 (4-1BB、CD137)抗體包括優瑞路單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab)(PF-05082566)、AGEN2373及ADG-106。
在一些實施例中，共投與抗TNFRSF17 (BCMA)抗體GSK-2857916。
可共投與之實例抗TNFRSF18 (GITR)抗體包括MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323以及WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189及WO2018089628中所述之彼等抗體。在一些實施例中，共投與共同靶向TNFRSF4 (OX40)及TNFRSF18 (GITR)之抗體或其片段。此類抗體描述於例如WO2017096179及WO2018089628中。
可共投與之靶向TNFRSF家族成員的雙特異性抗體包括PRS-343 (CD-137/HER2)、AFM26 (BCMA/CD16A)、AFM-13 (CD16/CD30)、REGN-1979 (CD20/CD3)、AMG-420 (BCMA/CD3)、INHIBRX-105 (4-1BB/PDL1)、FAP-4-IBBL (4-1BB/FAP)、XmAb-13676 (CD3/CD20)、RG-7828 (CD20/CD3)、CC-93269 (CD3/BCMA)、REGN-5458 (CD3/BCMA)及IMM-0306 (CD47/CD20)。雙特異性 T 細 胞接合分子
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合雙特異性T細胞接合分子(例如不具有Fc)或抗CD3雙特異性抗體(例如具有Fc)投與。可共投與的說明性抗CD3雙特異性抗體或BiTEs包括JNJ-64052781 (CD19/CD3)、AMG-211 (CEA/CD3)、RG7802 (CEA/CD3)、ERY-974 (CD3/GPC3)、PF-06671008 (鈣黏素/CD3)、APVO436 (CD123/CD3)、弗圖珠單抗(flotetuzumab)(CD123/CD3)、REGN-1979 (CD20/CD3)、MCLA-117 (CD3/CLEC12A)、JNJ-0819、JNJ-7564 (CD3/血紅素)、AMG-757 (DLL3-CD3)、AMG-330 (CD33/CD3)、AMG-420 (BCMA/CD3)、JNJ-63709178 (CD123/CD3)、MGD-007 (CD3/gpA33)、MGD-009 (CD3/B7H3)、IMCgp100 (CD3/gp100)、XmAb-14045 (CD123/CD3)、XmAb-13676 (CD3/CD20)、XmAb-18087 (SSTR2/CD3)、卡托莫西單抗(catumaxomab)(CD3/EpCAM)、REGN-4018 (MUC16/CD3)、RG-7828 (CD20/CD3)、CC-93269 (CD3/BCMA)、REGN-5458 (CD3/BCMA)、GRB-1302 (CD3/Erbb2)、GRB-1342 (CD38/CD3)、GEM-333 (CD3/CD33)。適當時，抗CD3結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。可共投與之說明性雙特異性T細胞接合分子靶向CD3及如本文所述之腫瘤相關抗原，包括例如CD19 (例如博納吐單抗(blinatumomab))；CD33 (例如AMG330)；CEA (例如MEDI-565)；受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1) (Gohil等人,Oncoimmunology . (2017) 5月17日;6(7):e1326437)；PD-L1 (Horn等人,Oncotarget . 2017年8月3日;8(35):57964-57980)；及EGFRvIII (Yang等人,Cancer Lett . 2017年9月10日;403:224-230)。雙特異性及三特異性自然 殺 手 (NK) 細 胞接合分子
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合針對以下的雙特異性NK細胞接合分子(BiKE)或三特異性NK細胞接合分子(TriKE)(例如不具有Fc)或雙特異性抗體(例如具有Fc)投與：NK細胞活化受體，例如CD16A、C型凝集素受體(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H及NKG2F)、天然細胞毒性受體(NKp30、NKp44及NKp46)、殺手細胞C型凝集素樣受體(NKp65、NKp80)、Fc受體FcyR (其介導抗體依賴性細胞的細胞毒性)、SLAM家族受體(例如2B4、SLAM6及SLAM7)、殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)(KIR-2DS及KIR-3DS)、DNAM-1及CD137 (41BB)。可以共投與之說明性抗CD16雙特異性抗體BiKE或TriKE包括AFM26 (BCMA/CD16A)及AFM-13 (CD16/CD30)。適當時，抗CD16結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。可共投與之說明性雙特異性NK細胞接合分子靶向CD16及如本文所述之一或多種腫瘤相關抗原，包括例如CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD123、EGFR、EpCAM、神經節苷脂GD2、HER2/neu、II類HLA及FOLR1。BiKEs及TriKEs描述於例如Felices等人,Methods Mol Biol . (2016) 1441:333-346; Fang等人,Semin Immunol . (2017) 31:37-54。MCL1 細 胞凋亡 調節 因子、 BCL2 家族成 員 (MCL1) 抑制 劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係聯合MCL1細胞凋亡調節因子、BCL2家族成員(MCL1、TM；EAT；MCL1L；MCL1S；Mcl-1；BCL2L3；MCL1-ES；bcl2-L-3；mcl1/EAT；NCBI基因ID：4170)之抑制劑投與。MCL1抑制劑之實例包括AMG-176、AMG-397、S-64315、AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、JKY-5-037、GS-9716，以及WO2018183418、WO2016033486及WO2017147410中所述之彼等物。SHP2 抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合蛋白質酪胺酸磷酸酶非受體11型之抑制劑(PTPN11；BPTP3、CFC、JMML、METCDS、NS1、PTP-1D、PTP2C、SH-PTP2、SH-PTP3、SHP2；NCBI基因ID：5781)投與。SHP2抑制劑之實例包括TNO155 (SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068、RMC-4630，及WO2018172984及WO2017211303中所述之彼等抑制劑。 造血祖細胞激酶 1 ( HPK1 ) 抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合有絲分裂原活化蛋白四重激酶1 (MAP4K1、HPK1；NCBI 基因ID：11184)之抑制劑投與。造血祖細胞激酶1 (HPK1)抑制劑之實例包括(但不限於)WO2020092621、WO2018183956、WO2018183964、WO2018167147、WO2018183964、WO2016205942、WO2018049214、WO2018049200、WO2018049191、WO2018102366、WO2018049152及WO2016090300中所述之彼等物。細 胞凋亡信號 調節 激 酶 (ASK) 抑制 劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合ASK抑制劑(例如有絲分裂原活化蛋白三重激酶5 (MAP3K5；ASK1、MAPKKK5、MEKK5；NCBI基因ID：4217))之抑制劑投與。ASK1抑制劑之實例包括WO2011008709 (Gilead Sciences)及WO 2013112741 (Gilead Sciences)中所述的彼等物。布 魯頓 氏酪胺酸激 酶 (Bruton Tyrosine Kinase ， BTK) 抑制 劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695)之抑制劑投與。BTK抑制劑之實例包括(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(acalabrutinib)(ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依魯替尼(ibrutinib)、M-2951 (伊沃替尼(evobrutinib))、M7583、替拉替尼(tirabrutinib)(ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(spebrutinib)(CC-292)、TAK-020、維卡替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12及TAS-5315。分化叢集 47 ( CD47 ) 抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合CD47 (IAP、MER6、OA3；NCBI基因ID：961)之抑制劑投與。CD47抑制劑之實例包括抗CD47 mAb (Vx-1004)、抗人類CD47 mAb (CNTO-7108)、CC-90002、CC-90002-ST-001、人類化抗CD47抗體或CD47阻斷劑(Hu5F9-G4)、NI-1701、NI-1801、RCT-1938及TTI-621。在一些實施例中，CD47抑制劑為馬羅單抗(magrolimab)。SIRPα 靶向劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合SIRPα 靶向劑(NCBI 基因ID：140885；UniProt P78324)投與。SIRPα 靶向劑之實例包括SIRPα 抑制劑，諸如AL-008、RRx-001及CTX-5861，及抗SIRPα 抗體，諸如FSI-189 (GS-0189)、ES-004、BI765063、ADU1805及CC-95251。使用的其他SIRPα靶向劑描述於例如WO200140307、WO2002092784、WO2007133811、WO2009046541、WO2010083253、WO2011076781、WO2013056352、WO2015138600、WO2016179399、WO2016205042、WO2017178653、WO2018026600、WO2018057669、WO2018107058、WO2018190719、WO2018210793、WO2019023347、WO2019042470、WO2019175218、WO2019183266、WO2020013170及WO2020068752。週期素依 賴 性激 酶 (CDK) 抑制 劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合以下之抑制劑投與：週期素依賴型激酶1 (CDK1、CDC2；CDC28A；P34CDC2；NCBI基因ID：983)；週期素依賴型激酶2 (CDK2、CDKN2；p33 (CDK2)；NCBI基因ID：1017)；週期素依賴型激酶3 (CDK3；NCBI基因ID：1018)；週期素依賴型激酶4 (CDK4、CMM3；PSK-J3；NCBI基因ID：1019)；週期素依賴型激酶6 (CDK6、MCPH12；PLSTIRE；NCBI基因ID：1021)；週期素依賴型激酶7 (CDK7、CAK；CAK1；HCAK；MO15；STK1；CDKN7；p39MO15；NCBI基因ID：1022)；或週期素依賴型激酶9 (CDK9、TAK；C-2k；CTK1；CDC2L4；PITALRE；NCBI基因ID：1025)。CDK 1、2、3、4、6、7及/或9之抑制劑包括阿貝西尼(abemaciclib)、阿昔迪布(alvocidib)(HMR-1275、夫拉平度(flavopiridol))、AT-7519、地納利布(dinaciclib)、艾博蘭斯(ibrance)、FLX-925、LEE001、帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、利戈色替(rigosertib)、塞利尼索(selinexor)、UCN-01、SY1365、CT-7001、SY-1365、G1T38、米西西尼(milciclib)、曲拉西尼(trilaciclib)及TG-02。盤狀蛋白域受體 ( DDR ) 抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)與以下之抑制劑組合：盤狀蛋白域受體酪胺酸激酶1 (DDR1、CAK、CD167、DDR、EDDR1、HGK2、MCK10、NEP、NTRK4、PTK3、PTK3A、RTK6、TRKE；NCBI基因ID：780)；及/或盤狀蛋白域受體酪胺酸激酶2 (DDR2、MIG20a、NTRKR3、TKT、TYRO10、WRCN；NCBI基因ID：4921)。DDR抑制劑之實例包括達沙替尼(dasatinib)及WO2014/047624 (Gilead Sciences)、US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical)、US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals)、WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical)及WO2013/034933 (Imperial Innovations)中所揭示之彼等物。靶向 E3 連接酶配位體偶聯物
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合靶向E3連接酶配位體偶聯物投與。此類偶聯物具有靶蛋白結合部分及E3連接酶結合部分(例如細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)(例如XIAP、c-IAP1、c-IAP2、NIL-IAP、Bruce及存活素)、E3泛蛋白連接酶結合部分、Von Hippel-Lindau E3泛蛋白連接酶(VHL)結合部分、羥腦苷脂E3泛蛋白連接酶結合部分、小鼠雙微體2同源物(MDM2) E3泛蛋白連接酶結合部分)，且可用於促進或增強靶蛋白降解，例如經由泛蛋白路徑。在一些實施例中，靶向E3連接酶配位體偶聯物包含靶向或結合本文所述之蛋白質的靶向或結合部分，及E3連接酶配位體或結合部分。在一些實施例中，靶向E3連接酶配位體偶聯物包含靶向或結合部分，該部分靶向或結合選自Cbl原癌基因B (CBLB；Cbl-b、Nbla00127、RNF56；NCBI基因ID：868)及低氧誘導型因子1亞單元α (HIF1A；NCBI基因ID：3091)之蛋白質。在一些實施例中，靶向E3連接酶配位體偶聯物包含激酶抑制劑(例如小分子激酶抑制劑，例如BTK之激酶抑制劑，及E3連接酶配位體或結合部分。參見例如WO2018098280。在一些實施例中，靶向E3連接酶配位體偶聯物包含靶向或結合至介白素-1 (IL-1)受體相關激酶-4 (IRAK-4)的結合部分；快速加速型纖維肉瘤(RAF，諸如c-RAF、A-RAF及/或B-RAF)、c-Met/p38，或BRD蛋白；及E3連接酶配位體或結合部分。參見例如WO2019099926、WO2018226542、WO2018119448、WO2018223909、WO2019079701。可共投與的其他靶向E3連接酶配位體偶聯物描述於例如WO2018237026、WO2019084026、WO2019084030、WO2019067733、WO2019043217、WO2019043208及WO2018144649中。組蛋白去乙醯基酶 ( HDAC ) 抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合組蛋白去乙醯基酶(例如組蛋白去乙醯基酶9 (HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID：9734))之抑制劑投與。HDAC抑制劑之實例包括阿貝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、貝林司他(belinostat)、CKD-581、CS-055 (HBI-8000)、CUDC-907 (非米司他(fimepinostat))、恩替司他(entinostat)、吉韋司他(givinostat)、莫塞司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、普拉司他(pracinostat)、奎西司他(quisinostat)(JNJ-26481585)、雷米司他(resminostat)、瑞科司他(ricolinostat)、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立司他(vorinostat)、替諾斯汀(tinostamustine)、雷米司他(remetinostat)，及恩替司他(entinostat)。吲哚 胺 - 吡咯 -2,3- 二加氧 酶 (IDO1) 抑制 劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係聯合吲哚胺2,3-二加氧酶1 (IDO1；NCBI基因ID：3620)之抑制劑投與。IDO1抑制劑之實例包括BLV-0801、艾帕司他(epacadostat)、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德(indoximod)、NKTR-218、基於NLG-919之疫苗、PF-06840003、哌喃并萘醌衍生物(SN-35837)、瑞諾司他(resminostat)、SBLK-200802、BMS-986205及shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455及LY-3381916。傑納斯 激酶 ( JAK ) 抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合以下之抑制劑投與：傑納斯激酶1 (JAK1、JAK1A、JAK1B、JTK3；NCBI基因ID：3716)；傑納斯激酶2 (JAK2、JTK10、THCYT3；NCBI基因ID：3717)；及/或傑納斯激酶3 (JAK3、JAK-3、JAK3_人類、JAKL、L-JAK、LJAK；NCBI基因ID：3718)。JAK抑制劑之實例包括AT9283、AZD1480、巴瑞替尼(baricitinib)、BMS-911543、非達替尼(fedratinib)、費戈替尼(filgotinib) (GLPG0634)、甘多替尼(gandotinib) (LY2784544)、INCB039110 (伊他替尼(itacitinib))、來他替尼(lestaurtinib)、莫羅替尼(momelotinib) (CYT0387)、NS-018、帕瑞替尼(pacritinib) (SB1518)、皮非替尼(peficitinib) (ASP015K)、盧利替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib) (先前為塔索替尼(tasocitinib))、INCB052793及XL019。離胺醯基 氧化酶樣 蛋白 ( LOXL ) 抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合LOXL蛋白質(例如LOXL1 (NCBI基因ID：4016)、LOXL2 (NCBI基因ID：4017)、LOXL3 (NCBI基因ID：84695)、LOXL4 (NCBI基因ID：84171)及/或LOX (NCBI基因ID：4015))之抑制劑投與。LOXL2抑制劑之實例包括WO 2009017833 (Arresto Biosciences)、WO 2009035791 (Arresto Biosciences)及WO 2011097513 (Gilead Biologics)中所述的抗體。基質金屬蛋白酶 ( MMP ) 抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合基質金屬肽酶(MMP)之抑制劑投與，例如以下之抑制劑：MMP1 (NCBI基因ID：4312)、MMP2 (NCBI基因ID：4313)、MMP3 (NCBI基因ID：4314)、MMP7 (NCBI基因ID：4316)、MMP8 (NCBI基因ID：4317)、MMP9 (NCBI基因ID：4318)；MMP10 (NCBI基因ID：4319)；MMP11 (NCBI基因ID：4320)；MMP12 (NCBI基因ID：4321)、MMP13 (NCBI基因ID：4322)、MMP14 (NCBI基因ID：4323)、MMP15 (NCBI基因ID：4324)、MMP16 (NCBI基因ID：4325)、MMP17 (NCBI基因ID：4326)、MMP19 (NCBI基因ID：4327)、MMP20 (NCBI基因ID：9313)、MMP21 (NCBI基因ID：118856)、MMP24 (NCBI基因ID：10893)、MMP25 (NCBI基因ID：64386)、MMP26 (NCBI基因ID：56547)、MMP27 (NCBI基因ID：64066)及/或MMP28 (NCBI基因ID：79148)。MMP9抑制劑之實例包括馬立司他(marimastat) (BB-2516)、西培司他(cipemastat) (Ro 32-3555)、GS-5745 (安德西單抗(andecaliximab))，及WO 2012027721(Gilead Biologics)中所述之彼等物。RAS 及 RAS 路徑抑制 劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合以下之抑制劑投與：KRAS原癌基因GTP酶(KRAS；亦稱為NS；NS3；CFC2；RALD；K-Ras；KRAS1；KRAS2；RASK2；KI-RAS；C-K-RAS；K-RAS2A；K-RAS2B；K-RAS4A；K-RAS4B；c-Ki-ras2；NCBI基因ID：3845)；NRAS原癌基因GTP酶(NRAS；亦稱為NS6；CMNS；NCMS；ALPS4；N-ras；NRAS1；NCBI基因ID：4893)；HRas原癌基因GTP酶(HRAS；亦稱為CTLO；KRAS；HAMSV；HRAS1；KRAS2；RASH1；RASK2；Ki-Ras；p21ras；C-H-RAS；c-K-ras；H-RASIDX；c-Ki-ras；C-BAS/HAS；C-HA-RAS1；NCBI基因ID：3265)。Ras抑制劑可在聚核苷酸(例如轉錄抑制劑)或多肽(例如GTP酶酶抑制劑)層面上抑制Ras。在一些實施例中，抑制劑靶向Ras路徑中之一或多種蛋白質，例如抑制EGFR、Ras、Raf (A-Raf、B-Raf、C-Raf)、MEK (MEK1、MEK2)、ERK、PI3K、AKT及mTOR中之一或多者。可共投與之說明性K-Ras抑制劑包括ARS-1620 (G12C)、SML-8-73-1 (G12C)、化合物3144 (G12D)、Kobe0065/2602 (Ras GTP)、RT11、MRTX-849 (G12C)及K-Ras (G12D)選擇性抑制肽，包括KRpep-2 (Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2 )(SEQ ID NO: 126)及KRpep-2d (Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2 )(SEQ ID NO: 127)。說明性KRAS mRNA抑制劑包括抗KRAS U1接附子、AZD-4785、siG12D-LODER™及siG12D胞外體。可共同投與的說明性MEK抑制劑包括畢尼替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)、PD-0325901、派嗎色替(pimasertib)、RG-7304、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)，以及下文及本文中所述之彼等物。可共投與的說明性Raf二聚體抑制劑為BGB-283、HM-95573、LXH-254、LY-3009120、RG7304及TAK-580。可共投與的說明性ERK抑制劑包括LTT-462、LY-3214996、MK-8353、拉伏替尼(ravoxertinib)及優立替尼(ulixertinib)。可共投與的說明性Ras GTP酶抑制劑包括利戈色替。可共投與之說明性PI3K抑制劑包括艾德昔布(idelalisib) (Zydelig®)、艾培昔布(alpelisib)、布帕昔布(buparlisib)及皮克昔布(pictilisib)。可共投與的說明性PI3K/mTOR抑制劑包括達妥昔布(dactolisib)、奧米昔布(omipalisib)及沃塔昔布(voxtalisib)。在一些實施例中，具有CDKN2A突變之Ras驅動型癌症(例如NSCLC)可以藉由共投與MEK抑制劑司美替尼(selumetinib)及CDK4/6抑制劑帕博昔布(palbociclib)來加以抑制。參見例如Zhou等人,Cancer Lett . 2017年11月1日;408:130-137。此外，K-RAS及突變體N-RAS可以藉由不可逆ERBB1/2/4抑制劑來那替尼(neratinib)來減少。參見例如Booth等人,Cancer Biol Ther . 2018年2月1日;19(2):132-137。有絲分裂原活化蛋白激酶 ( MEK ) 抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合有絲分裂原活化蛋白二重激酶7 (MAP2K7、JNKK2、MAPKK7、MEK、MEK 7、MKK7、PRKMK7、SAPKK-4、SAPKK4；NCBI基因ID：5609)之抑制劑投與。MEK抑制劑之實例包括安奎諾爾(antroquinonol)、畢尼替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)(GDC-0973、XL-518)、MT-144、司美替尼(selumetinib)(AZD6244)、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib)(GSK1120212)、阿瑟替布(uprosertib) + 曲美替尼、PD-0325901、匹瑪替布(pimasertib)、LTT462、AS703988、CC-90003及瑞法替尼(refametinib)。磷脂酸肌醇 3- 激 酶 (PI3K) 抑制 劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合以下之抑制劑投與：磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化亞單元，例如磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化亞單元α (PIK3CA、CLAPO、CLOVE、CWS5、MCAP、MCM、MCMTC、PI3K、PI3K-α、p110-α；NCBI基因ID：5290)；磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化亞單元β (PIK3CB、P110BETA、PI3K、PI3KBETA、PIK3C1；NCBI基因ID：5291)；磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化亞單元γ (PIK3CG、PI3CG、PI3K、PI3Kγ、PIK3、p110γ、p120-PI3K；基因ID：5494)；及/或磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化亞單元δ (PIK3CD、APDS、IMD14、P110DELTA、PI3K、p110D、NCBI基因ID：5293)。在一些實施例中，PI3K抑制劑為pan-PI3K抑制劑。PI3K抑制劑之實例包括ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 10824391、BEZ235、布帕昔布(buparlisib)(BKM120)、BYL719 (艾培昔布(alpelisib))、CH5132799、考班昔布(copanlisib) (BAY 80-6946)、杜維昔布(duvelisib)、GDC-0032、GDC-0077、GDC-0941、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269557、艾德昔布(idelalisib)(Zydelig®)、INCB50465、IPI-145、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、MLN1117、OXY111A、PA799、PX-866、RG7604、利戈色替(rigosertib)、RP5090、RP6530、SRX3177、泰尼昔布(taselisib)、TG100115、TGR-1202 (溫布昔布(umbralisib))、TGX221、WX-037、X-339、X-414、XL147 (SAR245408)、XL499、XL756、渥曼青黴素(wortmannin)、ZSTK474，及WO2005113556 (ICOS)、WO 2013/052699 (Gilead Calistoga)、WO2013116562 (Gilead Calistoga)、WO2014100765 (Gilead Calistoga)、WO2014100767 (Gilead Calistoga)及WO2014201409 (Gilead Sciences)中所述之化合物。脾酪胺酸激 酶 (SYK) 抑制 劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合脾相關酪胺酸激酶(SYK、p72-Syk，基因ID：6850)之抑制劑投與。SYK抑制劑之實例包括6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-嗎啉基苯基)咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8-胺、BAY-61-3606、賽度替尼(cerdulatinib) (PRT-062607)、恩妥替尼(entospletinib)、福他替尼(fostamatinib) (R788)、HMPL-523、NVP-QAB 205 AA、R112、R343、塔馬替尼(tamatinib) (R406)，以及US8450321 (Gilead Connecticut)及US20150175616中所述之彼等物。鐸樣受體 ( TLR ) 促效劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合鐸樣受體(TLR)之促效劑投與，例如以下之促效劑：TLR1 (NCBI基因ID：7096)、TLR2 (NCBI基因ID：7097)、TLR3 (NCBI基因ID：7098)、TLR4 (NCBI基因ID：7099)、TLR5 (NCBI基因ID：7100)、TLR6 (NCBI基因ID：10333)、TLR7 (NCBI基因ID：51284)、TLR8 (NCBI基因ID：51311)、TLR9 (NCBI基因ID：54106)及/或TLR10 (NCBI基因ID：81793)。可以共投與之TLR7促效劑之實例包括DS-0509、GS-9620 (威沙立德(vesatolimod))、威沙立德類似物(vesatolimod analogs)、LHC-165、TMX-101 (咪喹莫特(imiquimod))、GSK-2245035、雷西莫特(resiquimod)、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、林托普(Limtop)、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795，及以下文獻中所揭示之化合物：US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)及US20090047249 (Gilead Sciences)、US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014056953 (Janssen)、WO2014076221 (Janssen)、WO2014128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)及US20130251673 (Novira Therapeutics)。可以共投與之TLR7/TLR8促效劑為NKTR-262。可共投與之TLR8促效劑實例包括E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫特(motolimod)、雷西莫特(resiquimod)、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052及以下文獻中所揭示之化合物：US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)及US20130251673 (Novira Therapeutics)。可共投與之TLR9促效劑實例包括AST-008、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利騰莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、利福莫特(leftolimod) (MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10及PUL-042。TLR3促效劑之實例包括瑞他莫特(rintatolimod)、聚ICLC、RIBOXXON®、阿伯辛(Apoxxim)、RIBOXXIM®、IPH-33、MCT-465、MCT-475及ND-1.1。酪胺酸激 酶 抑制 劑 (TKI)
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合酪胺酸激酶抑制劑(TKI)投與。TKI可靶向表皮生長因子受體(EGFR)以及用於纖維母細胞生長因子(FGF)、血小板源生長因子(PDGF)及血管內皮生長因子(VEGF)之受體。TKI之實例包括(但不限於)阿法替尼(afatinib)、ARQ-087 (德贊替尼(derazantinib))、asp5878、AZD3759、AZD4547、伯舒替尼(bosutinib)、布加替尼(brigatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、西地尼布(cediranib)、克諾拉尼(crenolanib)、達可替尼(dacomitinib)、達沙替尼(dasatinib)、多韋替尼(dovitinib)、E-6201、厄達替尼(erdafitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、吉列替尼(gilteritinib) (ASP-2215)、FP-1039、HM61713、埃克替尼(icotinib)、伊馬替尼(imatinib)、KX2-391 (Src)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼、樂伐替尼(lenvatinib)、米哚妥林(midostaurin)、尼達尼布(nintedanib)、ODM-203、奧希替尼(osimertinib) (AZD-9291)、普納替尼(ponatinib)、波齊替尼(poziotinib)、喹雜替尼(quizartinib)、拉多替尼(radotinib)、羅西替尼(rociletinib)、索凡替尼(sulfatinib) (HMPL-012)、舒尼替尼(sunitinib)、L-蘋果酸法米替尼(famitinib L-malate) (MAC-4)、替沃尼布(tivoanib)、TH-4000及MEDI-575 (抗PDGFR抗體)。化學治 療劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合化學治療劑或抗贅生劑投與。
如本文所用，術語「化學治療劑(chemotherapeutic agent/chemotherapeutic)」(或在用化學治療劑進行之治療之情況下的「化學療法」)意在涵蓋可用於治療癌症之任何非蛋白質(例如非肽)化合物。化學治療劑之實例包括(但不限於)：烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺(cyclophosphamide)(CYTOXAN®)；磺酸烷基酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯佐替派(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedepa)及烏瑞替派(uredepa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基蜜胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺(triethylenephosphoramide)、三伸乙基硫代磷醯胺及三米蜜胺(trimemylolomelamine)；乙醯精寧(acetogenins)，例如布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone)；喜樹鹼，包括合成類似物拓朴替康(topotecan)；苔蘚蟲素(bryostatin)、海洋抑素(callystatin)；CC-1065，包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物；念珠藻素(cryptophycins)，特定言之，念珠藻素1及念珠藻素8；海兔毒素(dolastatin)；倍癌黴素(duocarmycin)，包括合成類似物KW-2189及CBI-TMI；艾榴素(eleutherobin)；5-氮雜胞苷；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；沙考地汀(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥(nitrogen mustards)，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、環磷醯胺、葡磷醯胺(glufosfamide)、伊沃醯胺(evofosfamide)、苯達莫司汀(bendamustine)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、芬司特瑞(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)，及尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(foremustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，尤其是卡奇黴素γII及卡奇黴素φI1)、達內黴素(dynemicin)(包括達內黴素A)、雙膦酸鹽(諸如氯屈膦酸鹽(clodronate))、埃斯培拉黴素(esperamicin)、新抑癌蛋白(neocarzinostatin)發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomycins)、放線菌素(actinomycin)、安麴黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycins)、放線菌素C、卡拉比辛(carabicin)、卡尼米辛(carrninomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycins)、放線菌素d、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、阿黴素(doxorubicin)(包括N-嗎啉基-阿黴素、氰基嗎啉基-阿黴素、2-吡咯啉基-阿黴素，及去氧阿黴素)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycins)(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、泊非羅黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)及佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪莫林(demopterin)、甲胺喋呤(methotrexate)、蝶羅呤(pteropterin)及曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如克拉屈濱(cladribine)、噴司他汀(pentostatin)、氟達拉賓(fludarabine)、6-巰基嘌呤、噻咪嘌呤(thiamiprine)及硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、氮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)及氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)及睪內酯(testolactone)；抗腎上腺藥物，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)及曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(frolinic acid)；放射性治療劑，諸如鐳-223；單端孢黴烯(trichothecenes)，尤其是T-2毒素、黏液黴素A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及胺癸叮(anguidine)；類紫杉醇，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)(TAXOL®)、凱素(abraxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)(TAXOTERE®)、卡巴他賽(cabazitaxel)、BIND-014、替司他賽(tesetaxel)；鉑類似物，諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)、NC-6004奈鉑(nanoplatin)；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；赫布西爾(hestrabucil)；比生群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗欣(elformthine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃坡黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥脲；磨菇多糖(lentinan)；甲醯四氫葉酸(leucovorin)；氯尼達明(lonidamine)；類美登素(maytansinoids)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocins)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他汀(pentostatin)；凡那明(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶(fluoropyrimidine)；亞葉酸；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多醣-K (PSK)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；曲貝替定(trabectedin)、三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三蜜胺(trichlorotriemylamine)；胺基甲酸酯；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；甲托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；賽派塔(thiopeta)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；吉西他濱(gemcitabine)(GEMZAR®)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；長春鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(etoposide)(VP-16)；異環磷醯胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitroxantrone)；長春新鹼(vancristine)；長春瑞賓(vinorelbine)(NAVELBINE®)；諾凡特龍(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；柔紅黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；希羅達(xeoloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DFMO)；類視黃素，諸如視黃酸；卡培他濱(capecitabine)；NUC-1031；FOLFOX (亞葉酸、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑(oxaliplatin))；FOLFIRI (亞葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康(irinotecan))；FOLFOXIRI (亞葉酸、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康)、FOLFIRINOX (亞葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑)，及上述任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。此類藥劑可結合至本文所述之抗體或任何靶向劑以產生抗體-藥物偶聯物(ADC)或靶向藥物偶聯物。抗激素藥劑
「化學治療劑」之定義中亦包括抗激素劑，諸如用於調節或抑制激素對腫瘤之作用的抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、酶芳香酶之抑制劑、抗雄激素及上述任一種之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
抗雌激素及SERM之實例包括他莫昔芬(tamoxifen)(包括NOLVADEXTM)、拉洛昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)(FARESTON®)。
酶芳香酶抑制劑調節腎上腺中之雌性素產生。實例包括4(5)-咪唑、胺魯米特(aminoglutethimide)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)(MEGACE®)、依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestane)、法屈唑(fadrozole)、伏羅唑(vorozole)(RIVISOR®)、來曲唑(letrozole)(FEMARA®)及阿那曲唑(anastrozole)(ARIMIDEX®)。
抗雄激素之實例包括阿帕魯胺(apalutamide)、阿比特龍(abiraterone)、恩雜魯胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)、加利特隆(galeterone)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、ODM-201、APC-100、ODM-204。
例示性孕酮受體拮抗劑包括奧那司酮(onapristone)。抗血管生成劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合抗血管生成劑投與。可共投與之抗血管生成劑包括類視黃素酸及其衍生物、2-甲氧雌二醇、ANGIOSTATIN®、ENDOSTATIN®、瑞戈非尼(regorafenib)、尼庫拉布(necuparanib)、蘇拉明(suramin)、角鯊胺(squalamine)、金屬蛋白酶-1之組織抑制劑、金屬蛋白酶-2之組織抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-1、纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-2、軟骨源抑制劑、太平洋紫杉醇(白蛋白結合型太平洋紫杉醇)、血小板因子4、硫酸魚精蛋白(鯡精蛋白)、硫酸鹽化甲殼素衍生物(由雪蟹殼製備)、硫酸鹽化多醣肽聚醣複合物(sp-pg)、星形孢菌素、基質代謝調節劑(包括脯胺酸類似物，諸如1-氮雜環丁烷-2-甲酸(LACA)、順羥基脯胺酸、d,I-3,4-去氫脯胺酸、硫脯胺酸)、α,α'-二吡啶基、反丁烯二酸β-胺基丙腈、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-㗁唑酮、甲胺喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血清、金屬蛋白酶-3之雞抑制劑(ChIMP-3)、抑凝乳蛋白酶素(chymostatin)、十四硫酸β-環糊精、艾尼米欣(eponemycin)、煙黴素(fumagillin)、硫代蘋果酸金鈉、d-青黴胺、β-1-抗膠原酶-血清、α-2-抗纖維蛋白溶酶、比生群(bisantrene)、氯苯紮利二鈉(lobenzarit disodium)、N-2-羧苯基-4-氯蒽酮酸二鈉或「CCA」、沙立度胺(thalidomide)、血管生成抑制性類固醇、羧胺基咪唑、金屬蛋白酶抑制劑(諸如BB-94)、S100A9抑制劑(諸如他喹莫特(tasquinimod))。其他抗血管生成劑包括抗體，較佳為針對以下此等血管生成生長因子之單株抗體：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同功異型物、VEGF-C、HGF/SF及Ang-1/Ang-2。抗纖維化藥劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係聯合抗纖維化藥劑投與。可以共投與之抗纖維化藥劑包括(例如7-B16)諸如β-胺基丙腈(BAPN)之化合物，以及US4965288 (係關於離胺醯氧化酶之抑制劑及其用於治療與膠原蛋白異常沈積有關之疾病及病狀)及US4997854 (係關於抑制LOX、用於治療多種病變纖維化狀態)中所揭示之化合物，該等文獻以引用的方式併入本文中。其他例示性抑制劑描述於US4943593 (係關於諸如2-異丁基-3-氟-,氯-或溴-烯丙基胺之化合物)、US5021456、US5059714、US5120764、US5182297、US5252608 (係關於2-(1-萘氧基甲基)-3-氟烯丙基胺)及US 20040248871中，該等文獻以引用的方式併入本文中。
例示性抗纖維化劑亦包括與離胺醯氧化酶之活性位點之羰基反應的一級胺，且更特定言之，在與羰基結合之後產生共振穩定化產物的彼等物，諸如以下一級胺：乙二胺、肼、苯肼及其衍生物；胺脲及脲衍生物；胺基腈，諸如BAPN或2-硝基乙胺；不飽和或飽和鹵胺，諸如2-溴乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺及對鹵基苯甲胺；及硒基高半胱胺酸內酯。
其他抗纖維化劑為滲透或不滲透細胞之銅螯合劑。例示性化合物包括阻斷離胺醯氧化酶使離胺醯基及羥離胺醯基殘基發生氧化去胺而產生醛衍生物的間接抑制劑。實例包括硫醇胺(尤其D-青黴胺)及其類似物，諸如2-胺基-5-巰基-5-甲基己酸、D-2-胺基-3-甲基-3-((2-乙醯胺基乙基)二硫基)丁酸、對2-胺基-3-甲基-3-((2-胺基乙基)二硫基)丁酸、4-((對1-二甲基-2-胺基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷硫酸鈉、2-乙醯胺基乙基-2-乙醯胺基乙硫醇磺酸鹽及三水合4-巰基丁烷亞磺酸鈉。消炎劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合消炎劑投與。實例消炎劑包括(但不限於)以下中之一或多者之抑制劑：精胺酸酶(ARG1 (NCBI基因ID：383)、ARG2 (NCBI基因ID：384))、碳酸酐酶(CA1 (NCBI基因ID：759)、CA2 (NCBI基因ID：760)、CA3 (NCBI基因ID：761)、CA4 (NCBI基因ID：762)、CA5A (NCBI基因ID：763)、CA5B (NCBI基因ID：11238)、CA6 (NCBI基因ID：765)、CA7 (NCBI基因ID：766)、CA8 (NCBI基因ID：767)、CA9 (NCBI基因ID：768)、CA10 (NCBI基因ID：56934)、CA11 (NCBI基因ID：770)、CA12 (NCBI基因ID：771)、CA13 (NCBI基因ID：377677)、CA14 (NCBI基因ID：23632))、前列腺素-內過氧化物合成酶1 (PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742)、前列腺素-內過氧化物合成酶2 (PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743)、分泌型磷脂酶A2、前列腺素E合成酶(PTGES、PGES；基因ID：9536)、花生四烯酸酯5-脂肪加氧酶(ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240)、可溶性環氧化物水解酶2 (EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053)及/或促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8 (MAP3K8、TPL2；NCBI基因ID：1326)。在一些實施例中，抑制劑為雙重抑制劑，例如COX-2/COX-1、COX-2/SEH、COX-2/CA、COX-2/5-LOX之雙重抑制劑。
可以共投與之前列腺素-內過氧化物合成酶1 (PTGS1、COX-1；NCBI基因ID: 5742)之抑制劑實例包括莫苯唑酸(mofezolac)、GLY-230及TRK-700。
可共投與的前列腺素-內過氧化物合成酶2 (PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743)之抑制劑實例包括雙氯芬酸(diclofenac)、美洛昔康(meloxicam)、帕瑞昔布(parecoxib)、依託昔布(etoricoxib)、AP-101、塞內昔布(celecoxib)、AXS-06、雙氯芬酸鉀、DRGT-46、AAT-076、美索舒利(meisuoshuli)、魯米昔布(lumiracoxib)、美洛昔康(meloxicam)、伐地昔布(valdecoxib)、紮托洛芬(zaltoprofen)、尼美舒利(nimesulide)、阿尼紮芬(Anitrazafen)、阿普昔布(Apricoxib)、西米昔布(Cimicoxib)、德拉昔布(Deracoxib)、氟咪唑(Flumizole)、非羅昔布(Firocoxib)、馬瓦昔布(Mavacoxib)、NS-398、帕米格雷(Pamicogrel)、帕瑞昔布(Parecoxib)、羅貝昔布(Robenacoxib)、羅非昔布(Rofecoxib), 茱萸鹼(Rutecarpine)、替瑪昔布(Tilmacoxib)及紮托洛芬(Zaltoprofen)。可共投與之雙重COX1/COX2抑制劑之實例包括HP-5000、氯諾昔康(lornoxicam)、酮咯酸緩血酸胺(ketorolac tromethamine)、溴芬酸鈉(bromfenac sodium)、ATB-346、HP-5000。可以共投與之雙重COX-2/碳酸酐酶(CA)抑制劑之實例包括波馬昔布(polmacoxib)及艾瑞昔布(imrecoxib)。
可以共投與之分泌型磷脂酶A2、前列腺素E合成酶(PTGES、PGES；基因ID：9536)之抑制劑實例包括LY3023703、GRC 27864及以下文獻中所述之化合物：WO2015158204、WO2013024898、WO2006063466、WO2007059610、WO2007124589、WO2010100249、WO2010034796、WO2010034797、WO2012022793、WO2012076673、WO2012076672、WO2010034798、WO2010034799、WO2012022792、WO2009103778、WO2011048004、WO2012087771、WO2012161965、WO2013118071、WO2013072825、WO2014167444、WO2009138376、WO2011023812、WO2012110860、WO2013153535、WO2009130242、WO2009146696、WO2013186692、WO2015059618、WO2016069376、WO2016069374、WO2009117985、WO2009064250、WO2009064251、WO2009082347、WO2009117987及WO2008071173。進一步發現二甲雙胍抑制COX2/PGE2/STAT3軸，且可以共投與。參見例如Tong等人,Cancer Lett . (2017) 389:23-32; 及Liu等人,Oncotarget . (2016) 7(19):28235-46。
可以共投與之碳酸酐酶(例如，CA1 (NCBI基因ID: 759)、CA2 (NCBI基因ID: 760)、CA3 (NCBI基因ID: 761)、CA4 (NCBI基因ID: 762)、CA5A (NCBI基因ID: 763)、CA5B (NCBI基因ID: 11238)、CA6 (NCBI基因ID: 765)、CA7 (NCBI基因ID: 766)、CA8 (NCBI基因ID: 767)、CA9 (NCBI基因ID: 768)、CA10 (NCBI基因ID: 56934)、CA11 (NCBI基因ID: 770)、CA12 (NCBI基因ID: 771)、CA13 (NCBI基因ID: 377677)、CA14 (NCBI基因ID: 23632)中之一或多者)之抑制劑實例包括乙醯唑胺(acetazolamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、多佐胺(dorzolamide)、唑尼沙胺(zonisamide)、布林佐胺(brinzolamide)及二氯苯磺胺(dichlorphenamide)。可以共投與之雙重COX-2/CA1/CA2抑制劑包括CG100649。
可以共投與之花生四烯酸酯5-脂肪加氧酶(ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240)之抑制劑實例包括甲氯芬那酸鈉(meclofenamate sodium)、齊留通(zileuton)。
可共投與之可溶環氧化物水解酶2 (EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053)之抑制劑實例包括WO2015148954中所述之化合物。可共投與之COX-2/SEH之雙重抑制劑包括WO2012082647中所述之化合物。可以共投與之SEH及脂肪酸醯胺水解酶(FAAH；NCBI基因ID：2166)之雙重抑制劑包括WO2017160861中所述之化合物。
可共投與之有絲分裂原活化蛋白三重激酶8 (MAP3K8，腫瘤惡化基因座-2、TPL2；NCBI基因ID：1326)之抑制劑實例包括GS-4875、GS-5290、BHM-078，及以下文獻中所述的彼等物：WO2006124944、WO2006124692、WO2014064215、WO2018005435；Teli等人, J Enzyme Inhib Med Chem . (2012) 27(4):558-70; Gangwall等人, Curr Top Med Chem . (2013) 13(9):1015-35; Wu等人, Bioorg Med Chem Lett . (2009) 19(13):3485-8; Kaila等人,Bioorg Med Chem . (2007) 15(19):6425-42; 及Hu等人, Bioorg Med Chem Lett . (2011) 21(16):4758-61。腫 瘤氧合 劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合促進或增強腫瘤氧合或再氧合或預防或減輕腫瘤低氧之藥劑投與。可以共投與之說明性藥劑包括例如低氧誘導型因子-1α (HIF-1α)抑制劑，諸如PT-2977、PT-2385；VEGF抑制劑，諸如貝伐單抗(bevasizumab)、IMC-3C5、GNR-011、塔尼比單抗(tanibirumab)、LYN-00101、ABT-165；及/或氧載蛋白(例如血紅素氧化氮及/或氧結合蛋白(HNOX))，諸如WO2007137767、WO2007139791、WO2014107171及WO2016149562中所述之OMX-302及HNOX蛋白。免疫治療劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合免疫治療劑投與。可共投與的實例免疫治療劑包括阿巴伏單抗(abagovomab)、AB308、ABP-980、阿達木單抗(adecatumumab)、阿托珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿妥莫單抗(altumomab)、阿瑪西單抗(amatuximab)、麻安莫單抗(anatumomab)、阿西莫單抗(arcitumomab)、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐單抗、貝伐單抗生物類似物、比伐珠單抗(bivatuzumab)、博納吐單抗、本妥昔單抗(brentuximab)、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡托莫西單抗、CC49、西妥昔單抗、西他妥珠單抗(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、昔瓦土單抗(clivatuzumab)、康納木單抗(conatumumab)、達西珠單抗(dacetuzumab)、達洛圖單抗(dalotuzumab)、達雷妥木單抗、地莫單抗(detumomab)、迪奴圖單抗(dinutuximab)、德珠單抗(drozitumab)、杜里土單抗(duligotumab)、杜西吉土單抗(dusigitumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、艾米貝珠單抗(emibetuzumab)、恩斯土昔單抗(ensituximab)、鄂托默單抗(ertumaxomab)、埃達珠單抗(etaracizumab)、伐吐珠單抗(farletuzumab)、費拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、非吉單抗(figitumumab)、法蘭土單抗(flanvotumab)、弗妥昔單抗(futuximab)、加尼圖單抗(ganitumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉瑞昔單抗(girentuximab)、格雷巴單抗(glembatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、伊姆加土珠單抗(imgatuzumab)、因達西單抗(indatuximab)、伊諾妥珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗(YERVOY®、MDX-010、BMS-734016及MDX-101)、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、樂薩妥木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛瓦土珠單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、瑪帕妥木單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗(milatuzumab)、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、莫塞妥莫單抗(moxetumomab)、那莫單抗(naptumomab)、納納土單抗(narnatumab)、奈西妥木單抗、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾非單抗(nofetumomab)、OBI-833、阿托珠單抗、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧拉單抗(olaratumab)、奧那妥珠單抗(onartuzumab)、奧普珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕薩珠單抗(parsatuzumab)、帕舒托、帕曲妥單抗(patritumab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、拉克莫單抗(racotumomab)、拉德瑞單抗(radretumab)、雷莫蘆單抗(Cyramza®)、里樂木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、薩馬里珠單抗(samalizumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、司妥昔單抗、索利托單抗(solitomab)、辛圖珠單抗(simtuzumab)、他卡珠單抗(tacatuzumab)、他普莫單抗(taplitumomab)、泰納莫單抗(tenatumomab)、泰普洛單抗(teprotumumab)、替加珠單抗(tigatuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗、土庫珠單抗(tucotuzumab)、尤必昔單抗(ubilituximab)、維托珠單抗、伏司妥珠單抗(vorsetuzumab)、伏妥莫單抗(votumumab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)及3F8。利妥昔單抗可以用於治療頑固性B細胞癌症，其包括邊緣區淋巴瘤、WM、CLL及小淋巴球性淋巴瘤。利妥昔單抗與化學療法劑之組合尤其有效。
例示性治療性抗體可進一步經諸如銦-111、釔-90 (90Y-昔瓦土單抗(90Y-clivatuzumab))或碘-131之放射性同位素粒子標記或與其組合。
在一些實施例中，免疫治療劑為抗體-藥物偶聯物(ADC)。可以共投與之說明性ADC包括但不限於藥物偶聯之抗體、其片段或靶向上文及本文所列之蛋白質或抗原的抗體模擬物。可以共投與之實例ADC包括吉妥珠單抗、貝倫妥單抗、曲妥珠單抗、伊諾妥珠單抗、格雷巴單抗、阿內圖單抗(anetumab)、米爾唯土西單抗(mirvetuximab)、迪妥昔珠單抗、洛伐妥珠單抗單抗、伐達妥昔單抗(vadastuximab)、拉貝珠單抗、薩西土珠單抗(sacituzumab)(例如沙西妥珠單抗戈維替康)、立伐土珠單抗、因杜薩土單抗(indusatumab)、伯拉珠單抗(polatzumab)、匹納土珠單抗(pinatuzumab)、考圖昔單抗(coltuximab)、因達西單抗、米拉珠單抗、洛伐妥珠單抗(rovalpituzumab)、ABBV-399、AGS-16C3F、ASG-22ME、AGS67E、AMG172、AMG575、BAY1129980、BAY1187982、BAY94-9343、GSK2857916、Humax-TF-ADC、IMGN289、IMGN529、IMGN853、LOP628、PCA062、MDX-1203(BMS936561)、MEDI-547、PF-06263507、PF-06647020、PF-06647263、PF-06664178、RG7450、RG7458、RG7598、SAR566658、SGN-CD19A、SGN-CD33A、SGN-CD70A、SGN-LIV1A及SYD985。可共投與的ADC描述於例如Lambert等人,Adv Ther (2017) 34:1015-1035及de Goeij,Current Opinion in Immunology (2016) 40:14-23。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係聯合沙西妥珠單抗戈維替康(sacituzumab govitecan)投與。
可與偶聯藥物之抗體、其片段或抗體模擬物偶聯之說明性治療劑(例如抗癌劑或抗贅生劑)包括(但不限於)單甲基奧瑞他汀E (monomethyl auristatin E，MMAE)、單甲基奧瑞他汀F (MMAF)、卡奇黴素、安絲菌素、美登素或其類似物(例如美坦辛/恩新(DM1)、雷星/索星(DM4))、蒽環黴素(例如，阿黴素、道諾黴素、表柔比星、艾達黴素)、吡咯并苯并二氮呯(PBD) DNA交聯劑SC-DR002 (D6.5)、倍癌黴素、微管抑制劑(MTI) (例如紫杉烷、長春花生物鹼、埃博黴素)、吡咯并苯并二氮呯(PBD)或其二聚體、倍癌黴素(A、B1、B2、C1、C2、D、SA、CC-1065)及本文所描述之其他抗癌劑或抗贅生劑。在一些實施例中，與偶聯藥物之抗體偶聯的治療劑為拓樸異構酶I抑制劑(例如喜樹鹼類似物，諸如伊立替康或其活性代謝物SN38)。在一些實施例中，可與偶聯藥物之抗體、其片段或抗體模擬物偶聯的治療劑(例如抗癌或抗贅生劑)包括免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，偶聯的免疫檢查點抑制劑為CD274 (PDL1、PD-L1)、計劃性細胞死亡1 (PDCD1、PD1、PD-1)或CTLA4之偶聯小分子抑制劑。在一些實施例中，CD274或PDCD1之偶聯小分子抑制劑選自由以下組成之群：GS-4224、GS-4416、INCB086550及MAX10181。在一些實施例中，CTLA4之偶聯小分子抑制劑包含BPI-002。癌症基因療法及細胞療法
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合癌症基因療法及細胞療法投與。癌症基因療法及細胞療法包括：將正常基因插入癌細胞中，從而取代突變或改變之基因；基因修飾，從而使突變基因沉默；直接殺滅癌細胞之基因途徑，包括輸注經設計以代替患者自身之大部分免疫系統的免疫細胞，從而增強對癌細胞之免疫反應，或活化患者自身之免疫系統(T細胞或自然殺手細胞)以殺滅癌細胞，或尋找並殺滅癌細胞；改變細胞活性之基因途徑，從而進一步改變針對癌症之內源性免疫反應。細 胞 療 法
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合一或多種細胞療法投與。說明性細胞療法包括(但不限於)共同投與以下細胞群體中之一或多者：自然殺手(NK)細胞、NK-T細胞、T細胞、細胞介素誘導型殺手(CIK)細胞、巨噬細胞(MAC)細胞、腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)及/或樹突狀細胞(DC)。在一些實施例中，細胞療法需要T細胞療法，例如共投與α/β TCR T細胞、γ/δ TCR T細胞、調節T (Treg)細胞及/或TRuC™ T細胞之群。在一些實施例中，細胞療法需要NK細胞療法，例如共投與NK-92細胞。視需要，細胞療法可能需要向個體共投與自體、同基因型或同種異體細胞。
在一些實施例中，細胞療法需要共投與包含嵌合抗原受體(CAR)之細胞。在此類療法中，免疫效應細胞群經工程改造以表現CAR，其中該CAR包含腫瘤抗原結合域。在T細胞療法中，T細胞受體(TCR)經工程改造以靶向腫瘤細胞表面上存在之腫瘤衍生肽。
在一些實施例中，關於CAR之結構，CAR包含抗原結合域、跨膜域及胞內信號傳導域。在一些實施例中，胞內域包含一級信號傳導域、共刺激域或一級信號傳導域及共刺激結構域兩者。在一些實施例中，初級信號傳導域包含一或多種選自由以下組成之群的蛋白質之功能信號傳導域：CD3 ζ、CD3 γ、CD3 δ、CD3 ε、共同FcR γ (FCERIG)、FcR β (Fc ε Rlb)、CD79a、CD79b、FcγRIIa、DAP10及DAP12。
在一些實施例中，共刺激域包含一或多種選自由以下組成之群的蛋白質之功能域：CD27、CD28、4-1BB (CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、與CD83特異性結合之配位體、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM (LIGHTR)、SLAMF7、NKp80 (KLRFI)、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2R β、IL2R γ、IL7R α、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1A (NCBI基因ID：909)、CD1B (NCBI基因ID：910)、CD1C (NCBI基因ID：911)、CD1D (NCBI基因ID：912)、CD1E (NCBI基因ID：913)、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2 (CD18、LFA-1)、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1 (CD226)、SLAMF4 (CD244、2B4)、CD84、CD96 (Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9 (CD229)、CD160 (BY55)、PSGL1、CD100 (SEMA4D)、CD69、SLAMF6 (NTB-A、Ly108)、SLAM (SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME (SLAMF8)、SELPLG (CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46及NKG2D。
在一些實施例中，跨膜域包含選自由以下組成之群的蛋白質之跨膜域：T細胞受體之α、β或ζ鏈、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、ICOS (CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM (LIGHTR)、SLAMF7、NKp80 (KLRF1)、CD160、CD19、IL2Rβ、IL2R γ、IL7R、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1A、CD1B、CD1C、CD1D、CD1E、ITGAE、CD103、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2 (LFA-1、CD18)、ITGB7、TNFR2、DNAM1 (CD226)、SLAMF4 (CD244、2B4)、CD84、CD96 (TACTILE)、CEACAM1、CRTAM、Ly9 (CD229)、CD160 (BY55)、PSGL1、CD100 (SEMA4D)、SLAMF6 (NTB-A、Ly108)、SLAM (SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME (SLAMF8)、SELPLG (CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D及NKG2C。
在一些實施例中，TCR或CAR抗原結合域或本文所描述之免疫治療劑(例如單特異性或多特異性抗體或其抗原結合片段或抗體模擬物)結合腫瘤相關抗原(TAA)。在一些實施例中，腫瘤相關抗原係選自由以下組成之群：CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1 (亦稱為CD2亞群1、CRACC、SLAMF7、CD319及19A24)；C型凝集素樣分子-1 (CLL-1或CLECLI)；CD33；表皮生長因子受體變異體III (EGFRvlll)；神經節苷脂G2 (GD2)；神經節苷脂GD3 (αNeuSAc(2-8)αNeuSAc(2-3)βDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer)；神經節苷脂GM3 (αNeuSAc(2-3)βDGalp(1-4)βDGlcp(1-1)Cer)；TNF受體超家族成員17 (TNFRSF17、BCMA)；Tn抗原((Tn Ag)或(GaINAcu-Ser/Thr))；前列腺特異性膜抗原(PSMA)；受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (RORI)；腫瘤相關醣蛋白72 (TAG72)；CD38；CD44v6；癌胚抗原(CEA)；上皮細胞黏附分子(EPCAM)；B7H3 (CD276)；KIT (CD117)；介白素-13受體亞單元α-2 (IL-13Ra2或CD213A2)；間皮素；介白素11受體α (IL-11Ra)；前列腺幹細胞抗原(PSCA)；蛋白酶絲胺酸21 (睾蛋白或PRSS21)；血管內皮生長因子受體2 (VEGFR2)；路易斯(Y)抗原；CD24；血小板源生長因子受體β (PDGFR-β)；階段特異性胚抗原-4 (SSEA-4)；CD20；δ樣3 (DLL3)；葉酸受體α；受體酪胺酸蛋白激酶，ERBB2 (Her2/neu)；細胞表面相關黏蛋白1(MUC1)；表皮生長因子受體(EGFR)；神經細胞黏附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸磷酸酶(PAP)；突變的延伸因子2 (ELF2M)；蝶素B2；纖維母細胞活化蛋白α (FAP)；胰島素樣生長因子1受體(IGF-I受體)、碳酸酐酶IX (CAIX)；蛋白酶體(前體，巨蛋白因子)亞單元，β型，9 (LMP2)；醣蛋白100 (gp100)；由斷點叢集區(BCR)及阿貝爾森鼠(Abelson murine)白血病病毒致癌基因同源物1 (Abl)(bcr-abl)組成的致癌基因融合蛋白；酪胺酸酶；蝶素A型受體2 (EphA2)；岩藻糖基GM1；唾液酸基路易斯黏附分子(sLe)；轉麩胺醯胺酶5 (TGS5)；高分子量黑色素瘤相關抗原(HMWMAA)；o-乙醯基-GD2神經節苷脂(OAcGD2)；葉酸受體β；腫瘤內皮細胞標記物1 (TEM1/CD248)；腫瘤內皮細胞標記物7相關因子(TEM7R)；前列腺六跨膜上皮抗原1 (STEAP1)；密連蛋白6 (CLDN6)；促甲狀腺激素受體(TSHR)；G蛋白偶合受體C類第5組成員D (GPRCSD)；X染色體開放閱讀框61 (CXORF61)；CD97；CD179a；未分化淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盤特異性1 (PLAC1)；globoH糖基神經醯胺(GloboH)之六醣部分；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿溶蛋白2 (UPK2)；A型肝炎病毒細胞受體1 (HAVCR1)；腎上腺素受體β3 (ADRB3)；泛連接蛋白3 (PANX3)；G蛋白偶合受體20 (GPR20)；淋巴球抗原6複合體，基因座K 9 (LY6K)；嗅覺受體51E2 (ORS IE2)；TCRγ替代閱讀框架蛋白(TARP)；威爾姆斯腫瘤蛋白(Wilms tumor protein)(WT1)；癌症/睪丸抗原1 (NY-ESO-1)；癌症/睪丸抗原2 (LAGE-la)；黑色素瘤相關抗原1 (MAGE-A1)；位於染色體12p上的ETS易位變異基因6 (ETV6-AML)；精子蛋白17 (SPA17)；X抗原家族成員1A (XAGE1)；結合血管生成素的細胞表面受體2 (Tie 2)；黑色素瘤癌症睪丸抗原-1 (MADCT-1)；黑色素瘤癌症睪丸抗原-2 (MAD-CT-2)；fos相關抗原1；腫瘤蛋白質p53 (p53)；p53突變體；前列腺蛋白；存活素；端粒酶；前列腺癌腫瘤抗原-1 (PCTA-1或半乳糖凝集素8)，被T細胞識別的黑色素瘤抗原1 (MelanA或MARTI)；大鼠肉瘤(Ras)突變體；人類端粒酶逆轉錄酶(hTERT)；肉瘤易位斷裂點；黑色素瘤細胞凋亡抑制因子(ML-IAP)；ERG (跨膜蛋白酶，絲胺酸2 (TMPRSS2) ETS融合基因)；N-乙醯基胺基葡萄糖轉移酶V (NA17)；成對box蛋白Pax-3 (PAX3)；雄激素受體；週期素B1；v-myc禽髓細胞組織增生病毒致癌基因神經母細胞瘤源同源物(MYCN)；ras同源物家族成員C (RhoC)；酪胺酸酶相關蛋白2 (TRP-2)；細胞色素P450 1B1 (CYP IBI)；CCCTC結合因子(鋅指蛋白)樣(印記位點調節因子樣蛋白或BORIS)，被T細胞識別的鱗狀細胞癌抗原3(SART3)；成對box蛋白Pax-5 (PAX5)；前頂體素結合蛋白sp32 (OY-TES I)；淋巴球特異性蛋白酪胺酸激酶(LCK)；A激酶錨蛋白4 (AKAP-4)；滑膜肉瘤X斷裂點2 (SSX2)；晚期糖基化最終產物之受體(RAGE-I)；腎廣泛因子1 (RUI)；腎廣泛因子2 (RU2)；豆莢蛋白；人類乳頭狀瘤病毒E6 (HPV E6)；人類乳頭狀瘤病毒E7 (HPV E7)；腸道羧基酯酶；突變的熱休克蛋白70-2 (mut hsp70-2)；CD79a；CD79b；CD72；白血球相關免疫球蛋白樣受體1 (LAIRI)；IgA受體之Fc片段(FCAR或CD89)；白血球免疫球蛋白樣受體亞家族A成員2 (LILRA2)；CD300分子樣家族成員f (CD300LF)；C型凝集素域家族12成員A (CLEC12A)；骨髓基質細胞抗原2 (BST2)；含有黏蛋白樣激素受體樣因子2的EGF樣模組(EMR2)；淋巴球抗原75 (LY75)；磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3 (GPC3)；Fc受體樣5 (FCRL5)；及免疫球蛋白λ樣多肽1 (IGLL1)。在一些實施例中，標靶為呈現於MHC中之腫瘤相關抗原之抗原決定基。
在一些實施例中，腫瘤抗原係選自CD150、5T4、ActRIIA、B7、TNF受體超家族成員17 (TNFRSF17、BCMA)、CA-125、CCNA1、CD123、CD126、CD138、CD14、CD148、CD15、CD19、CD20、CD200、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD261、CD262、CD30、CD33、CD362、CD37、CD38、CD4、CD40、CD40L、CD44、CD46、CD5、CD52、CD53、CD54、CD56、CD66a-d、CD74、CD8、CD80、CD92、CE7、CS-1、CSPG4、ED-B纖連蛋白、EGFR、EGFRvIII、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、ErbB3、ErbB4、FBP、HER1-HER2組合、HER2-HER3組合、HERV-K、HIV-1 包膜醣蛋白gp120、HIV-1包膜醣蛋白gp41、HLA-DR、HM1.24、HMW-MAA、Her2、Her2/neu、IGF-1R、IL-11Rα、IL-13R-α2、IL-2、IL-22R-α、IL-6、IL-6R、Ia、Ii、L1-CAM、L1-細胞黏附分子、Lewis Y、Ll-CAM、MAGE A3、MAGE-A1、MART-1、MUC1、NKG2C配位體、NKG2D配位體、NYESO-1、OEPHa2、PIGF、PSCA、PSMA、ROR1、T101、TAC、TAG72、TIM-3、TRAIL-R1、TRAIL-R1 (DR4)、TRAIL-R2 (DR5)、VEGF、VEGFR2、WT-I、G蛋白偶合受體、α胎蛋白(AFP)、血管生成因子、外源同源結合分子(ExoCBM)、致癌基因產物、抗葉酸受體、c-Met、癌胚抗原(CEA)、週期素(D 1)、蝶素B2、上皮腫瘤抗原、雌激素受體、胎兒乙醯膽鹼e受體、葉酸結合蛋白、gp100、B型肝炎表面抗原、κ鏈、κ輕鏈、kdr、λ鏈、活素、黑色素瘤相關抗原、間皮素、小鼠雙微體2同源物(MDM2)、黏蛋白16 (MUC16)、突變p53、突變ras、壞死抗原、癌胚抗原、ROR2、孕酮受體、前列腺特異性抗原、tEGFR、肌腱蛋白、P2-微球蛋白、Fc受體樣因子5 (FcRL5)。
在一些實施例中，抗原結合域結合至以主要組織相容複合體(MHC)分子呈遞之標靶或腫瘤相關抗原(TAA)的抗原決定基。在一些實施例中，TAA為癌症睪丸抗原。在一些實施例中，癌症睪丸抗原選自由以下組成之群：頂體酶結合蛋白(ACRBP；CT23、OY-TES-1、SP32；NCBI基因ID：84519)、α胎蛋白(AFP；AFPD、FETA、HPAFP；NCBI基因ID：174)；A激酶錨蛋白4 (AKAP4；AKAP 82、AKAP-4、AKAP82、CT99、FSC1、HI、PRKA4、hAKAP82、p82；NCBI基因ID：8852)、含有ATP酶家族AAA域之因子2 (ATAD2；ANCCA、CT137、PRO2000；NCBI基因ID：29028)、著絲點支架1 (KNL1；AF15Q14、CASC5、CT29、D40、MCPH4、PPP1R55、Spc7、hKNL-1、hSpc105；NCBI基因ID：57082)、中心體蛋白55 (CEP55；C10orf3、CT111、MARCH、URCC6；NCBI基因ID：55165)、癌症/睪丸抗原1A (CTAG1A；ESO1；CT6.1；LAGE-2；LAGE2A；NY-ESO-1；NCBI基因ID：246100)、癌症/睪丸抗原1B (CTAG1B；CT6.1、CTAG、CTAG1、ESO1、LAGE-2、LAGE2B、NY-ESO-1；NCBI基因ID：1485)、癌症/睪丸抗原2 (CTAG2；CAMEL、CT2、CT6.2、CT6.2a、CT6.2b、ESO2、LAGE-1、LAGE2B；NCBI基因ID：30848)、CCCTC結合因子樣(CTCFL；BORIS、CT27、CTCF-T、HMGB1L1、dJ579F20.2；NCBI基因ID：140690)、索烴素α2 (CTNNA2；CAP-R、CAPR、CDCBM9、CT114、CTNR；NCBI基因ID：1496)、癌症/睪丸抗原83 (CT83；CXorf61、KK-LC-1、KKLC1；NCBI基因ID：203413)、週期素A1 (CCNA1；CT146；NCBI基因ID：8900)、DEAD-box解螺旋酶43 (DDX43；CT13、HAGE；NCBI基因ID：55510)、發育多能性相關因子2 (DPPA2；CT100、ECAT15-2、PESCRG1；NCBI基因ID：151871)、胎兒及成人睪丸表現的因子1 (FATE1；CT43、FATE；NCBI基因ID：89885)、FMR1鄰近因子(FMR1NB；CT37、NY-SAR-35、NYSAR35；NCBI基因ID：158521)、含有HORMA域的因子1 (HORMAD1；CT46、NOHMA；NCBI基因ID：84072)、胰島素樣生長因子2 mRNA結合蛋白3 (IGF2BP3；CT98、IMP-3、IMP3、KOC、KOC1、VICKZ3；NCBI基因ID：10643)、白胺酸拉鏈蛋白4 (LUZP4；CT-28、CT-8、CT28、HOM-TES-85；NCBI基因ID：51213)、淋巴球抗原6家族成員K (LY6K；CT97、HSJ001348、URLC10、ly-6K；NCBI基因ID：54742)、漩渦生精轉座子靜默因子(MAEL；CT128、SPATA35；NCBI基因ID：84944)、MAGE家族成員A1 (MAGEA1；CT1.1、MAGE1；NCBI基因ID：4100)；MAGE家族成員A3 (MAGEA3；CT1.3、HIP8、HYPD、MAGE3、MAGEA6；NCBI基因ID：4102)；MAGE家族成員A4 (MAGEA4；CT1.4、MAGE-41、MAGE-X2、MAGE4、MAGE4A、MAGE4B；NCBI基因ID：4103)；MAGE家族成員A11 (MAGEA11；CT1.11、MAGE-11、MAGE11、MAGEA-11；NCBI基因ID：4110)；MAGE家族成員C1 (MAGEC1；CT7、CT7.1；NCBI基因ID：9947)；MAGE家族成員C2 (MAGEC2；CT10、HCA587、MAGEE1；NCBI基因ID：51438)；MAGE家族成員D1 (MAGED1；DLXIN-1、NRAGE；NCBI基因ID：9500)；MAGE家族成員D2 (MAGED2；11B6、BARTS5、BCG-1、BCG1、HCA10、MAGE-D2；NCBI基因ID：10916)、驅動蛋白家族成員20B (KIF20B；CT90、KRMP1、MPHOSPH1、MPP-1、MPP1；NCBI基因ID：9585)、NDC80著絲點複合體之NUF2組分(NUF2；CDCA1、CT106、NUF2R；NCBI基因ID：83540)、核RNA輸出因子2 (NXF2；CT39、TAPL-2、TCP11X2；NCBI基因ID：56001)、含有PAS域的抑制因子1 (PASD1；CT63、CT64、OXTES1；NCBI基因ID：139135)、PDZ結合激酶(PBK；CT84、HEL164、Nori-3、SPK、TOPK；NCBI基因ID：55872)、piwi樣RNA介導的基因靜默因子2 (PIWIL2；CT80、HILI、PIWIL1L、mili；NCBI基因ID：55124)，較佳為黑色素瘤表現的抗原(PRAME；CT130、MAPE、OIP-4、OIP4；NCBI基因ID：23532)、精子相關抗原9 (SPAG9；CT89、HLC-6、HLC4、HLC6、JIP-4、JIP4、JLP、PHET、PIG6；NCBI基因ID：9043)、與核有關的精子蛋白X聯家族成員A1 (SPANXA1；CT11.1、CT11.3、NAP-X、SPAN-X、SPAN-Xa、SPAN-Xb、SPANX、SPANX-A；NCBI基因ID：30014)、SPANX家族成員A2 (SPANXA2；CT11.1、CT11.3、SPANX、SPANX-A、SPANX-C、SPANXA、SPANXC；NCBI基因ID：728712)、SPANX家族成員C (SPANXC；CT11.3、CTp11、SPANX-C、SPANX-E、SPANXE；NCBI基因ID：64663)、SPANX家族成員D (SPANXD；CT11.3、CT11.4、SPANX-C、SPANX-D、SPANX-E、SPANXC、SPANXE、dJ171K16.1；NCBI基因ID：64648)、SSX家族成員1 (SSX1；CT5.1、SSRC；NCBI基因ID：6756)、SSX家族成員2 (SSX2；CT5.2、CT5.2A、HD21、HOM-MEL-40、SSX；NCBI基因ID：6757)、聯會複合體蛋白3 (SYCP3；COR1、RPRGL4、SCP3、SPGF4；NCBI基因ID：50511)、睪丸表現的細胞間成橋因子14(TEX14；CT113、SPGF23；NCBI基因ID：56155)、轉錄因子Dp家族成員3 (TFDP3；CT30、DP4、HCA661；NCBI基因ID：51270)、絲胺酸蛋白酶50 (PRSS50；CT20、TSP50；NCBI基因ID：29122)、TTK蛋白激酶(TTK；CT96、ESK、MPH1、MPS1、MPS1L1、PYT；NCBI基因ID：7272)及鋅指蛋白165 (ZNF165；CT53、LD65、ZSCAN7；NCBI基因ID：7718)。結合至以主要組織相容複合體(MHC)分子呈遞之癌症睪丸抗原之抗原決定基的T細胞受體(TCR)及TCR樣抗體在此項技術中已知且可用於本文中所述之雜二聚體。與贅瘤有關的癌症睪丸抗原概述於例如Gibbs等人,Trends Cancer 2018年10月;4(10):701-712及CT資料庫網站cta.lncc.br/index.php。結合至以MHC呈遞之NY-ESO-1之抗原決定基的說明性TCR及TCR樣抗體描述於例如Stewart-Jones等人,Proc Natl Acad Sci USA . 2009年4月7日;106(14):5784-8；WO2005113595、WO2006031221、WO2010106431、WO2016177339、WO2016210365、WO2017044661、WO2017076308、WO2017109496、WO2018132739、WO2019084538、WO2019162043、WO2020086158及WO2020086647。結合至以MHC呈遞之PRAME之抗原決定基的說明性TCR及TCR樣抗體描述於例如WO2011062634、WO2016142783、WO2016191246、WO2018172533、WO2018234319及WO2019109821中。結合至以MHC呈遞之MAGE變異體之抗原決定基的說明性TCR及TCR樣抗體描述於例如WO2007032255、WO2012054825、WO2013039889、WO2013041865、WO2014118236、WO2016055785、WO2017174822、WO2017174823、WO2017174824、WO2017175006、WO2018097951、WO2018170338、WO2018225732及WO2019204683。結合至以MHC呈遞之α胎蛋白(AFP)之抗原決定基的說明性TCR及TCR樣抗體描述於例如WO2015011450中。結合至以MHC呈遞之SSX2之抗原決定基的說明性TCR及TCR樣抗體描述於例如WO2020063488中。結合至以MHC呈遞之KK-LC-1 (CT83)之抗原決定基的說明性TCR及TCR樣抗體描述於例如WO2017189254中。
細胞療法之實例包括艾普塞爾-L (Algenpantucel-L)、西普塞爾-T (Sipuleucel-T)、(BPX-501)瑞沃賽爾(rivogenlecleucel) (US9089520、WO2016100236)、AU-105、ACTR-087、經活化之同種異體自然殺手細胞CNDO-109-AANK、MG-4101、AU-101、BPX-601、FATE-NK100、LFU-835造血幹細胞、伊米塞爾-T (Imilecleucel-T)、巴塔賽爾-T (baltaleucel-T)、PNK-007、UCARTCS1、ET-1504、ET-1501、ET-1502、ET-190、CD19-ARTEMIS、ProHema、經FT-1050處理之骨髓幹細胞療法、CD4CARNK-92細胞、CryoStim、AlloStim、慢病毒轉導之huCART-meso細胞、CART-22細胞、EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T細胞、自體4H11-28z/fIL-12/EFGRt T細胞、CCR5-SBC-728-HSPC、CAR4-1BBZ、CH-296、dnTGFbRII-NY-ESOc259T、Ad-RTS-IL-12、IMA-101、IMA-201、CARMA-0508、TT-18、CMD-501、CMD-503、CMD-504、CMD-502、CMD-601、CMD-602及CSG-005。
在一些實施例中，共投與的一或多種其他治療劑可根據其作用機制分類成例如以下類別： ● 靶向腺苷去胺酶的藥劑，諸如噴司他汀(pentostatin)或克拉屈濱(cladribine)； ● 靶向AKT1的藥劑，諸如GSK2141795； ● 靶向ATM之藥劑，諸如AZD1390； ● 靶向MET之藥劑，諸如薩沃替尼、卡普替尼、特潑替尼、ABT-700、AG213、JNJ-38877618 (OMO-1)、默萊替尼、HQP-8361、BMS-817378或TAS-115； ● 靶向有絲分裂原活化蛋白激酶之藥劑，諸如安奎諾爾(antroquinonol)、貝美替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)、阿瑟替布(uprosertib)、米達替尼(mirdametinib)(PD-0325901)、皮馬瑟替(pimasertib)、瑞法替尼(refametinib)，或以下文獻中所揭示之化合物：WO2011008709、WO2013112741、WO2006124944、WO2006124692、WO2014064215、WO2018005435；Zhou等人, Cancer Lett. 2017年11月1日, 408:130-137, Teli等人, J Enzyme Inhib Med Chem. (2012) 27(4):558-70; Gangwall等人, Curr Top Med Chem. (2013) 13(9):1015-35; Wu等人, Bioorg Med Chem Lett. (2009) 19(13):3485-8; Kaila等人, Bioorg Med Chem. (2007) 15(19):6425-42, 或Hu等人, Bioorg Med Chem Lett. (2011) 21(16):4758-61； ● 靶向MAP4K1之藥劑，諸如WO2018183956、WO2018183964、WO2018167147、WO2018183964、WO2016205942、WO2018049214、WO2018049200、WO2018049191、WO2018102366、WO2018049152、WO2020092528、WO2020092621或WO2016090300中所揭示之化合物； ● 靶向胸苷激酶之藥劑，諸如貝阿馬基(aglatimagene besadenovec)(ProstAtak、PancAtak、GliAtak、GMCI或AdV-tk)； ● 靶向雄激素受體之藥劑，諸如恩博沙(enobosarm)(GTX-024)或達魯胺(darolutamide)； ● 靶向CD47之藥劑，諸如RRx-001、DSP-107、VT-1021、IMM-02、SGN-CD47M、SIRPa-Fc-CD40L (SL-172154)，或馬羅單抗(magrolimab)； ● 靶向介白素路徑之藥劑，諸如培吉介白素(Pegilodecakin)(AM-0010)(聚乙二醇化IL10)、CA-4948 (IRAK4)； ● 靶向分化叢集標誌物之藥劑，諸如A6、AD-IL24、來那替尼(neratinib)、圖卡替尼(tucatinib)(ONT 380)、莫泊替尼(mobocertinib)(TAK-788)、特伐替尼(tesevatinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(HERCEPTIN®)、曲妥珠單抗百思米(trastuzumab biosimimar)(HLX-02)、馬妥昔單抗(margetuximab)、BAT-8001、帕妥珠單抗(pertuzumab)(Perjeta)、派非格司亭(pegfilgrastim)、RG6264、贊達單抗(zanidatamab)(ZW25)、卡瓦塔克(cavatak)、AIC-100、塔格索夫(tagraxofusp)(SL-401)、HLA-A2402 HLA-A0201限制的抗原決定基肽疫苗、達沙替尼(dasatinib)、伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、索拉非尼(sorafenib)、樂伐替尼甲磺酸鹽(lenvatinib mesylate)、奧巴-奧雷呐近(ofranergene obadenovec)、卡博替尼蘋果酸鹽(cabozantinib malate)、AL-8326、ZLJ-33、KBP-7018、舒尼替尼蘋果酸鹽(sunitinib malate)、帕佐泮尼衍生物(pazopanib derivatives)、AGX-73、瑞把替尼(rebastinib)、NMS-088、魯西坦布鹽酸鹽(lucitanib hydrochloride)、米哚妥林(midostaurin)、西地尼布(cediranib)、多韋替尼(dovitinib)、斯特替尼(sitravatinib)、替沃紮尼(tivozanib)、馬賽替尼(masitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、奧氟替尼二甲磺酸鹽(olverembatinib dimesylate)(HQP-1351)、卡博替尼(cabozantinib)、普納替尼(ponatinib)及法米替尼L-蘋果酸鹽(famitinib L-malate)、CX-2029 (ABBV-2029)、SCB-313、CA-170、COM-701、CDX-301、GS-3583、阿蘇賽普(asunercept)(APG-101)、APO-010，或以下文獻中所揭示之化合物：WO2016196388、WO2016033570、WO2015157386、WO199203459、WO199221766、WO2004080462、WO2005020921、WO2006009755、WO2007078034、WO2007092403、WO2007127317、WO2008005877、WO2012154480、WO2014100620、WO2014039714、WO2015134536、WO2017167182、WO2018112136、WO2018112140、WO2019155067、WO2020076105、PCT/US2019/063091、WO19173692、WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281、WO2018089628、WO2017096179、WO2018089628、WO2018195321、WO2020014643、WO2019160882、WO2018195321、WO200140307、WO2002092784、WO2007133811、WO2009046541、WO2010083253、WO2011076781、WO2013056352、WO2015138600、WO2016179399、WO2016205042、WO2017178653、WO2018026600、WO2018057669、WO2018107058、WO2018190719、WO2018210793、WO2019023347、WO2019042470、WO2019175218、WO2019183266、WO2020013170、WO2020068752；Cancer Discov. 2019年1月9(1):8；或Gariepy J.等人, 106th Annu Meet Am Assoc Immunologists (AAI) (5月9-13日, San Diego, 2019, Abst 71.5)； ● 靶向細胞色素P450家族成員的藥劑，諸如來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、胺魯米特(aminoglutethimide)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)(MEGACE®)、依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestane)、法屈唑(fadrozole)、伏羅唑(vorozole)(RIVISOR®)、來曲唑(letrozole)(FEMARA®)，或阿那曲唑(anastrozole)(ARIMIDEX®)； ● 靶向DKK3的藥劑，諸如MTG-201； ● 靶向EEF1A2的藥劑，諸如普替德新(plitidepsin)； ● 靶向EIF4A1的藥劑，諸如羅西替布(rohinitib)； ● 靶向內皮因子的藥劑，諸如TRC105 (卡羅妥昔單抗(carotuximab))； ● 靶向EGFR的藥劑，諸如來那替尼(neratinib)、圖卡替尼(tucatinib)(ONT-380)、特伐替尼(tesevatinib)、莫泊替尼(mobocertinib)(TAK-788)、DZD-9008、伐利替尼(varlitinib)、必氟替尼(abivertinib)(ACEA-0010)、EGF816 (那紮替尼(nazartinib))、奧莫替尼(olmutinib)(BI-1482694)、奧希替尼(osimertinib)(AZD-9291)、AMG-596、力法芬尼(lifirafenib)(BGB-283)、維必施(vectibix)，或Booth等人, Cancer Biol Ther. 2018年2月1日;19(2):132-137中所揭示之化合物； ● 靶向輸出蛋白-1的藥劑，諸如艾他尼索(eltanexor)； ● 靶向脂肪酸醯胺羥化酶的藥劑，諸如WO2017160861中所揭示之化合物； ● 靶向熱休克蛋白90β家族成員1的藥劑，諸如安羅替尼(anlotinib)； ● 靶向介白素的藥劑，諸如SAR441000； ● 靶向乳運鐵蛋白的藥劑，諸如乳特米德(ruxotemitide)(LTX-315)； ● 靶向離胺醯氧化酶的藥劑，諸如US4965288、US4997854、US4943593、US5021456、US5059714、US5120764、US5182297、US5252608或US20040248871中所揭示之化合物； ● 靶向MAGE家族成員的藥劑，諸如KITE-718、MAGE-A10C796T或MAGE-A10 TCR； ● 靶向基質金屬肽酶9的藥劑，諸如WO2012027721中所揭示之化合物； ● 靶向MCL1的藥劑，諸如肽普妥拉(tapotoclax)(AMG-176)、AMG-397、S-64315、AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77，或WO2018183418、WO2016033486或WO2017147410中所揭示之化合物； ● 靶向MDM2的藥劑，諸如ALRN-6924、CMG-097、單水合米拉美坦單甲苯磺酸鹽(milademetan monotosylate monohydrate)(DS-3032b)，或AMG-232； ● 靶向MDM4之藥劑，諸如ALRN-6924； ● 靶向melan-A的藥劑，諸如MART-1 F5 TCR工程化PBMC； ● 靶向間皮素之藥劑，諸如CSG-MESO或TC-210； ● 靶向METAP2之藥劑，諸如M8891或APL-1202； ● 靶向NLRP3之藥劑，諸如BMS-986299； ● 靶向酮戊二酸去氫酶之藥劑，諸如德韋斯他(CPI-613)； ● 靶向胎盤生長因子之藥劑，諸如阿柏西普(aflibercept)； ● 靶向孕酮受體之藥劑，諸如TRI-CYCLEN LO (炔諾酮(norethindrone) + 乙炔基雌二醇(ethinyl estradiol))； ● 靶向前列腺素E合成酶之藥劑，諸如GRC 27864或以下文獻中所揭示之化合物：WO2015158204、WO2013024898、WO2006063466、WO2007059610、WO2007124589、WO2010100249、WO2010034796、WO2010034797、WO2012022793、WO2012076673、WO2012076672、WO2010034798、WO2010034799、WO2012022792、WO2009103778、WO2011048004、WO2012087771、WO2012161965、WO2013118071、WO2013072825、WO2014167444、WO2009138376、WO2011023812、WO2012110860、WO2013153535、WO2009130242、WO2009146696、WO2013186692、WO2015059618、WO2016069376、WO2016069374、WO2009117985、WO2009064250、WO2009064251、WO2009082347、WO2009117987、WO2008071173；或Tong等人, Cancer Lett. (2017) 389:23-32; Liu等人, Oncotarget. (2016) 7(19):28235-46； ● 靶向信號調節蛋白α之藥劑，諸如CC-95251、GS-0189 (FSI-189)、ES-004、BI765063、ADU1805、AL-008、BAT-6030、APX-700、CTX-5861或RRx-001； ● 靶向SLC10A3之藥劑，諸如WO2015148954、WO2012082647或WO2017160861中所揭示之化合物； ● 靶向轉型生長因子α之藥劑，諸如WO2019103203中所揭示之化合物； ● 靶向腫瘤蛋白p53之藥劑，諸如克維林(kevetrin)(刺激劑)； ● 靶向血管內皮生長因子A之藥劑，諸如阿柏西普(aflibercept)； ● 靶向血管內皮生長因子受體之藥劑，諸如呋喹替尼(fruquintinib)或MP0250； ● 靶向VISTA之藥劑，諸如CA-170或HMBD-002； ● 靶向WEE1之藥劑，諸如阿達替布(adavosertib)(AZD-1775)； ● 靶向ABL1之小分子抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib)、瑞把替尼(rebastinib)、阿西尼布(asciminib)或普納替尼(ponatinib)(ICLUSIG®)； ● 靶向腺苷受體之小分子拮抗劑，諸如CPI-444、AZD-4635、普雷迪南(preladenant)或PBF-509； ● 靶向雄激素受體之小分子拮抗劑，諸如阿帕魯胺(apalutamide)、恩雜魯胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)、加利特隆(galeterone)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、ODM-201、APC-100或ODM-204； ● 靶向花生四烯酸酯5-脂肪加氧酶之小分子抑制劑，諸如甲氯芬那酸鈉(meclofenamate sodium)或齊留通(zileuton)； ● 靶向ATR絲胺酸/蘇胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如BAY-937、色拉瑟替(AZD6738)、AZD6783、VX-803或VX-970 (貝佐替布(berzosertib))； ● 靶向AXL受體酪胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如貝西替尼(bemcentinib)(BGB-324)、SLC-0211或吉列替尼(gilteritinib)(Axl/Flt3)； ● 靶向布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)之小分子抑制劑，諸如(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(acalabrutinib)(ACP-196)、贊布替尼(zanubrutinib)(BGB-3111)、CB988、普瑟替尼(poseltinib)(HM71224)、依魯替尼(ibrutinib)(依布魯維卡(Imbruvica))、M-2951 (伊沃替尼(evobrutinib))、替拉替尼(tirabrutinib)(ONO-4059)、瑞雜替尼(PRN-1008)、司培替尼(spebrutinib)(CC-292)、維卡替尼(vecabrutinib)、ARQ-531 (MK-1026)、SHR-1459、DTRMWXHS-12或TAS-5315； ● 靶向神經營養受體酪胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如拉羅替尼(larotrectinib)、恩曲替尼(entrectinib)或色力替尼(selitrectinib)(LOXO-195)； ● 靶向ROS原癌基因1受體酪胺酸激酶的小分子抑制劑，諸如恩曲替尼(entrectinib)、瑞普替尼(repotrectinib)(TPX-0005)或羅拉替尼(lorlatinib)； ● 靶向脾臟相關酪胺酸激酶的小分子抑制劑，諸如古薩替尼(gusacitinib)(ASN-002)、6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-嗎啉基苯基)咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8-胺、瑟杜替尼(cerdulatinib)、恩妥替尼(entospletinib)、福他替尼二鈉(fostamatinib disodium)(R788、R406)、HMPL-523、NVP-QAB 205 AA、R112，或US8450321或US20150175616中所揭示之化合物； ● 靶向SRC原癌基因非受體酪胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如VAL-201、曲班布林(tirbanibulin)(KX2-391)，或伊格替尼順丁烯二酸鹽(ilginatinib maleate)(NS-018)； ● 靶向B細胞淋巴瘤2之小分子抑制劑，諸如納維托克(navitoclax ABT-263)、維納妥拉(venetoclax)(ABT-199、RG-7601)，或AT-101 (棉子酚)； ● 靶向斷點叢集區之小分子抑制劑，諸如RG-7304； ● 靶向含有溴域和外域(BET)溴域之蛋白質的小分子抑制劑，諸如ABBV-744、INCB-054329、INCB057643、AZD-5153、ABT-767、BMS-986158、CC-90010、NHWD-870、ODM-207、ZBC246、ZEN3694、CC-95775 (FT-1101)、米韋西布(mivebresib)、BI-894999、PLX-2853、PLX-51107、CPI-0610或GS-5829； ● 靶向碳水化合物磺基轉移酶15之小分子抑制劑，諸如STNM-01； ● 靶向碳酸酐酶之小分子抑制劑，諸如波馬昔布(polmacoxib)、乙醯唑胺(acetazolamide)或醋甲唑胺(methazolamide)； ● 靶向索烴素β1之小分子抑制劑，諸如CWP-291或PRI-724； ● 靶向C-C模體趨化因子受體之小分子拮抗劑，諸如CCX-872、BMS-813160 (CCR2/CCR5)，或MK-7690 (維克維若(vicriviroc))； ● 靶向細胞分裂週期7之小分子抑制劑，諸如水合斯目瑟替(simurosertib hydrate)(TAK931)； ● 靶向羥腦苷脂之小分子抑制劑，諸如阿多米德(avadomide)(CC-122)、CC-92480、CC-90009或伊柏米特(iberdomide)； ● 靶向檢查點激酶1之小分子抑制劑，諸如SRA737； ● 靶向分化叢集標記物之小分子抑制劑，諸如PBF-1662、BLZ-945、培米替尼(pemigatinib)(INCB-054828)、BAY-1163877 (羅伽替尼(rogaratinib))、AZD4547、FGF-401 (羅布替尼(roblitinib))、喹雜替尼二鹽酸鹽(quizartinib dihydrochloride)、SX-682、AZD-5069、PLX-9486、阿瓦替尼(avapritinib)(BLU-285)、力普替尼(DCC-2618)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、JSP-191、BLU-263、CD117-ADC、AZD3229、特拉替尼(telatinib)、沃羅拉尼(vorolanib)、GO-203-2C、AB-680、PSB-12379、PSB-12441、PSB-12425、CB-708、HM-30181A、莫替福泰(motixafortide)(BL-8040)、LY2510924、布利沙福(burixafor)(TG-0054)、X4P-002、馬沃瑞福(mavorixafor)(X4P-001-IO)、普樂沙福(Plerixafor)、CTX-5861或REGN-5678 (PSMA/CD28)； ● 靶向補體組分之小分子抑制劑，諸如因普拉姆PGG (Imprime PGG)(Biothera Pharmaceuticals)； ● 靶向C-X-C模體趨化因子配位體之小分子抑制劑(例如CXCL12)，諸如培奧拉特塞(olaptesed pegol)(NOX-A12)； ● 靶向週期素依賴性激酶之小分子抑制劑，諸如帕博西尼(palbociclib)； ● 靶向細胞色素P450家族之小分子抑制劑，諸如ODM-209、LAE-201、司維特奈(seviteronel)(VT-464)、CFG920、阿比特龍(abiraterone)，或乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)； ● 靶向DEAD-box解螺旋酶5之小分子抑制劑，諸如蘇平辛(supinoxin)(RX-5902)； ● 靶向diablo IAP結合粒線體蛋白質之小分子抑制劑，諸如BI-891065； ● 靶向二氫葉酸還原酶之小分子抑制劑，諸如普拉曲沙(pralatrexate)或培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)； ● 靶向DNA依賴性蛋白激酶之小分子抑制劑，諸如MSC2490484A (尼瑟替布(nedisertib))、VX-984、AsiDNA (DT-01)、LXS-196或索塔妥林(sotrastaurin)； ● 靶向有絲分裂原活化蛋白激酶之小分子抑制劑，諸如那力替尼(ralimetinib)、RG-7304、GS-4875或GS-5290； ● 靶向MARCKS之小分子抑制劑，諸如BIO-11006； ● 靶向RIPK1之小分子抑制劑，諸如GSK-3145094； ● 靶向含有ρ相關盤狀捲曲之蛋白激酶的小分子抑制劑，諸如AT13148或KD025； ● 靶向DNA拓樸異構酶之小分子抑制劑，諸如伊立替康(irinotecan)、培戈非替康(firtecan pegol)或胺柔比星(amrubicin)； ● 靶向多巴胺受體D2之小分子抑制劑，諸如ONC-201； ● 靶向DOT1樣組蛋白離胺酸甲基轉移酶之小分子抑制劑，諸如皮諾斯塔(pinometostat)(EPZ-5676)； ● 靶向EZH2之小分子抑制劑，諸如他澤司他(tazemetostat)、CPI-1205或PF-06821497； ● 靶向脂肪酸合成酶之小分子抑制劑，諸如TVB-2640 (Sagimet Biosciences)； ● 靶向纖維母細胞生長因子的小分子抑制劑，諸如貝馬圖單抗(bemarituzumab)(FPA144)； ● 靶向局部黏著斑激酶2之小分子抑制劑，諸如VS-4718、迪法替尼(defactinib)或GSK2256098； ● 靶向葉酸受體1之小分子抑制劑，諸如普拉曲沙(pralatrexate)； ● 靶向FOXM1之小分子抑制劑，諸如硫鏈絲菌素(thiostrepton)； ● 靶向半乳糖凝集素3之小分子抑制劑，諸如貝拉培汀(belapectin)(GR-MD-02)； ● 靶向糖皮質激素受體之小分子拮抗劑，諸如瑞拉蘭特(relacorilant)(CORT-125134)； ● 靶向麩醯胺酸酶之小分子抑制劑，包括(但不限於) CB-839 (泰萊司他(telaglenastat))，或雙-2-(5-苯基乙醯胺基-1,3,4-噻唑-2-基)乙基硫醚(BPTES)； ● 靶向GNRHR之小分子抑制劑，諸如惡拉戈利(elagolix)、瑞拉戈利(relugolix)或地加瑞克(degarelix)； ● 靶向EPAS1之小分子抑制劑，諸如貝珠替凡(belzutifan)(PT-2977 (Merck & Co.))； ● 靶向IDO之小分子抑制劑，諸如艾帕斯塔(epacadostat)、啉諾朵他(linrodostat)(F-001287)、PF-06840003、雷米諾他(resminostat)、啉諾朵他(BMS-986205)、EOS-200271或KHK-2455； ● 靶向異檸檬酸去氫酶(NADP(+))之小分子抑制劑，諸如限制性艾伏尼布(ivosidenib)(AG-120)、沃拉得尼(vorasidenib)(AG-881)(IDH1及IDH2)、IDH-305，或艾那尼布(enasidenib)(AG-221)； ● 靶向傑納斯激酶之小分子抑制劑，諸如ZD-1480、巴瑞替尼(baricitinib)、非戈替尼(filgotinib)(GLPG0634)、伊他替尼(itacitinib)(INCB039110)、莫羅替尼(momelotinib)(CYT0387)、皮非替尼(peficitinib)(ASP015K)、蘆可替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、INCB052793、ZD-1480、巴瑞替尼(baricitinib)、非達替尼(fedratinib)、甘多替尼(gandotinib)(LY2784544)、來他替尼(lestaurtinib)(FLT3/JAK2/TRKA)、莫羅替尼(momelotinib)(CYT0387)、伊格替尼順丁烯二酸鹽(ilginatinib maleate)(NS-018)、帕瑞替尼(pacritinib)(SB1518)(JAK2/IRAK-1/CSF1R/Flt3)，或蘆可替尼(ruxolitinib)； ● 靶向KRAS之小分子抑制劑，諸如索妥昔布(sotorasib)(AMG-510)、COTI-219、ARS-3248、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、SML-8-73-1 (G12C)、化合物3144 (G12D)、Kobe0065、Kobe/2602、(Ras GTP)、RT11，或達格昔布(adagrasib)(MRTX-849)； ● 靶向離胺酸去甲基酶1A之小分子抑制劑，諸如CC-90011； ● 靶向MAPK相互作用絲胺酸/蘇胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如妥米瑟替(tomivosertib)(eFT-508)； ● 靶向機制性雷帕黴素激酶標靶(mTOR)之小分子抑制劑，諸如達妥昔布(dactolisib)、奧米昔布(omipalisib)、沃塔昔布(voxtalisib)、吉達昔布(gedatolisib)、GSK2141795、英沃昔布(inavolisib)(RG6114)、賽泮替布(sapanisertib)、ME-344、西羅莫司(sirolimus)(口服奈米非晶形調配物，癌症)、拉塞米辛(racemetyrosine)(TYME-88 (mTOR/細胞色素P450 3A4))、西羅莫司、坦羅莫司(temsirolimus)(TORISEL®，CCI-779)、CC-115、安踏瑟替(onatasertib)(CC-223)、SF-1126、PQR-309 (必米昔布(bimiralisib))、沃塔昔布(voxtalisib)或GSK-2126458； ● 靶向notch受體之小分子抑制劑，諸如AL-101 (BMS-906024)； ● 靶向磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化亞單元之小分子抑制劑，諸如ASN-003、英沃昔布(inavolisib)(RG6114)、艾培昔布(alpelisib)、皮克昔布(pictilisib)，或艾德昔布(idelalisib)(Zydelig®)； ● 靶向polo樣激酶1之小分子抑制劑，諸如沃納瑟替(volasertib)或安凡瑟替(onvansertib)； ● 靶向聚(ADP-核糖)聚合酶之小分子抑制劑，諸如奧拉帕尼(olaparib)(MK7339)、蘆卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)、塔拉瑞布(talazoparib)、ABT-767、帕米帕里(pamiparib)(BGB-290)、氟唑帕力(fluazolepali)(SHR-3162)、尼拉帕尼(niraparib)(JNJ-64091742)、斯坦帕瑞(stenoparib)(2X-121 (e-7499))、斯密帕尼(simmiparib)、IMP-4297、SC-10914、IDX-1197、HWH-340或CK-102； ● 靶向多蜂房蛋白EED之小分子抑制劑，諸如MAK683； ● 靶向箭豬O-醯基轉移酶之小分子抑制劑，諸如WNT-974； ● 靶向孕酮受體之小分子拮抗劑，諸如奧那司酮(onapristone)； ● 靶向前列腺素-內過氧化物合成酶之小分子抑制劑，諸如HP-5000、氯諾昔康(lornoxicam)、酮咯酸緩血酸胺(ketorolac tromethamine)、溴芬酸鈉(bromfenac sodium)、奧坦普羅(otenaproxesul)(ATB-346)、莫苯唑酸(mofezolac)、GLY-230、TRK-700、雙氯芬酸(diclofenac)、美洛昔康(meloxicam)、帕瑞考昔(parecoxib)、依託昔布(etoricoxib)、塞內昔布(celecoxib)、AXS-06、雙氯芬酸鉀(diclofenac potassium)、再調配之塞內昔布(DRGT-46)、AAT-076、美索舒利(meisuoshuli)、魯米昔布(lumiracoxib)、美洛昔康(meloxicam)、伐地昔布(valdecoxib)、紮托洛芬(zaltoprofen)、尼美舒利(nimesulide)、阿尼紮芬(anitrazafen)、阿普昔布(apricoxib)、西米昔布(cimicoxib)、德拉昔布(deracoxib)、氟咪唑(flumizole)、非羅昔布(firocoxib)、馬瓦昔布(mavacoxib)、帕米格雷(pamicogrel)、帕瑞考昔(parecoxib)、羅苯昔布(robenacoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、茱萸鹼(rutecarpine)、替馬昔布(tilmacoxib)、紮托洛芬(zaltoprofen)，或艾瑞昔布(imrecoxib)； ● 靶向蛋白質精胺酸N甲基轉移酶之小分子抑制劑，諸如MS203、PF-06939999、GSK3368715，或GSK3326595； ● 靶向PTPN11之小分子抑制劑，諸如TNO155 (SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068、RMC-4630 (SAR442720)，或WO2018172984或WO2017211303中所揭示之化合物； ● 靶向Raf-1原癌基因絲胺酸/蘇胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如RG-7304； ● 靶向視黃酸受體之小分子拮抗劑，諸如他米巴羅汀(tamibarotene)(SY-1425)； ● 靶向核糖體蛋白S6激酶B1之小分子抑制劑，諸如MSC2363318A； ● 靶向S100鈣結合蛋白A9之小分子抑制劑，諸如他喹莫德(tasquinimod)； ● 靶向選擇素E之小分子抑制劑，諸如普羅色蘭鈉(uproleselan sodium)(GMI-1271)； ● 靶向SF3B1之小分子抑制劑，諸如H3B-8800； ● 靶向長壽蛋白-3之小分子抑制劑，諸如YC8-02； ● 靶向SMO之小分子抑制劑，諸如索尼得吉(sonidegib)(Odomzo®，先前為LDE-225)、維莫德吉(vismodegib)(GDC-0449)、格拉德吉(glasdegib)(PF-04449913)、伊曲康唑(itraconazole)，或帕替吉伯(patidegib)、塔拉吉伯(taladegib)； ● 靶向生長抑素受體之小分子拮抗劑，諸如OPS-201； ● 靶向神經鞘胺醇激酶2之小分子抑制劑，諸如奧帕尼布(opaganib)(Yeliva®，ABC294640)； ● 靶向STAT3之小分子抑制劑，諸如那帕布新(napabucasin)(BBI-608)； ● 靶向端粒酶之小分子抑制劑，諸如G007-LK或斯坦帕瑞(stenoparib)(2X-121 (e-7499))； ● 靶向TFGBR1之小分子抑制劑，諸如高倫替布(galunisertib)、PF-06952229； ● 靶向胸苷酸合成酶之小分子抑制劑，諸如得曲賽(idetrexed)(ONX-0801)； ● 靶向腫瘤蛋白p53之小分子抑制劑，諸如CMG-097； ● 靶向含纈酪肽蛋白質之小分子抑制劑，諸如CB-5083； ● 靶向WT1之小分子抑制劑，諸如安比派目(ombipepimut-S)(DSP-7888)； ● 靶向腺苷受體之小分子促效劑，諸如AB928或那末德松(namodenoson)(CF102)； ● 靶向天冬醯胺酶之小分子促效劑，諸如克立他酶(crisantaspase)(Erwinase®)、GRASPA (ERY-001、ERY-ASP)、聚乙二醇化卡拉斯酶(calaspargase pegol)，或培門冬酶(pegaspargase)； ● 靶向CCAAT增強子結合蛋白α之小分子促效劑，諸如MTL-501； ● 靶向分化叢集標記物之小分子促效劑，諸如介白素2受體亞單元γ、艾曲波帕(eltrombopag)、林他莫德(rintatolimod)、聚ICLC (NSC-301463)、瑞博希隆(Riboxxon)、阿伯辛(Apoxxim)、RIBOXXIM®、MCT-465、MCT-475、G100、PEPA-10、氟妥占敏α (eftozanermin alfa)(ABBV-621)、E-6887、莫托莫德(motolimod)、雷西莫特(resiquimod)、賽爾剛莫(selgantolimod)(GS-9688)、VTX-1463、NKTR-262、AST-008、CMP-001、庫比莫德(cobitolimod)、替索莫德(tilsotolimod)、利騰莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-006、IMO-8400、IMO-9200、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、勒托莫特(lefitolimod)(MGN-1703)、CYT-003，或PUL-042； ● 靶向細胞色素P450家族之小分子促效劑，諸如米托坦(mitotane)； ● 靶向DExD/H-box解螺旋酶58之小分子促效劑，諸如RGT-100； ● 靶向GNRHR之小分子促效劑，諸如亮丙瑞林乙酸鹽(leuprorelin acetate)、亮丙瑞林乙酸鹽持續釋放型儲槽(ATRIGEL)、曲普瑞林雙羥萘酸鹽(triptorelin pamoate)，或戈舍瑞林乙酸鹽(goserelin acetate)； ● 靶向GRB2之小分子促效劑，諸如普瑞博森(prexigebersen)(BP1001)； ● 靶向NFE2L2之小分子促效劑，諸如奧馬索龍(omaveloxolone)(RTA-408)； ● 靶向NOD2之小分子促效劑，諸如米伐木肽(mifamurtide)(脂質體)； ● 靶向PD-L1之小分子促效劑，諸如CA-170、GS-4224、GS-4416、拉澤替尼(lazertinib)(GNS-1480；PD-L1/EGFR)； ● 靶向孕酮受體之小分子促效劑，諸如諾孕酯(norgestimate) + 炔雌醇(ethinylestradiol)(Tri-Cyclen)或左炔諾孕酮(levonorgestrel)； ● 靶向RAR相關孤兒受體γ之小分子促效劑，諸如辛特奧汞(cintirorgon)(LYC-55716)； ● 靶向視黃酸受體之小分子促效劑，諸如維甲酸(tretinoin)； ● 靶向STING1之小分子促效劑，諸如ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、環-GAMP (cGAMP)或環-二AMP； ● 靶向甲狀腺激素受體β之小分子促效劑，諸如左旋甲狀腺素鈉； ● 靶向TLR7之小分子促效劑，諸如BDB-001、DSP-0509、氟薩莫特(versatolimod)(GS-9620)、LHC-165、咪喹莫特(imiquimod)(TMX-101)、雷西莫特(resiquimod)、MCT-465、RG-7854、NKTR-262，或以下文獻中所揭示之化合物：US20100143301、US20110098248、US20090047249、US20140045849、US20140073642、WO2014056953、WO2014076221、WO2014128189、US20140350031、WO2014023813、US20080234251、US20080306050、US20100029585、US20110092485、US20110118235、US20120082658、US20120219615、US20140066432、US20140088085、US20140275167或US20130251673； ● 靶向腫瘤壞死因子之小分子促效劑，諸如他索納明(tasonermin)； ● 靶向KRAS之抑制肽，諸如KRpep-2 (Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2)或KRpep-2d (Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2)； ● 靶向AKT1之反義藥劑，諸如RX-0201； ● 靶向雄激素受體之反義藥劑，諸如IONIS-AR-2.5Rx； ● 靶向含有桿狀病毒IAP重複之因子5的反義藥劑，諸如EZN-3042； ● 靶向GRB2之反義藥劑，諸如普瑞博森(prexigebersen)； ● 靶向熱休克蛋白27之反義藥劑，諸如阿帕托森(apatorsen)； ● 靶向KRAS之反義藥劑，諸如抗KRAS U1接附子、siG12D-LODER™或siG12D胞外體； ● 靶向STAT3之反義藥劑，諸如丹伐特生(danvatirsen)(IONIS-STAT3-2.5Rx)； ● 靶向C-C模體趨化因子受體之基因療法，諸如SB-728-T； ● 靶向介白素之基因療法，諸如EGENE-001、特它奇基(tavokinogene telseplasmid)、諾格介白素α (ALT-803)、NKTR-255、NIZ-985 (hetIL-15)或MDNA-55； ● 靶向CD47之抗體，諸如CC-90002、馬羅單抗(Hu5F9-G4)、AO-176 (Vx-1004)、IBI-188、冷佐巴單抗(lemzoparlimab)(TJC-4)、SHR-1603、HLX-24、LQ-001、IMC-002、ZL-1201、IMM-01、B6H12、GenSci-059、TAY-018、PT-240、1F8-GMCSF、SY-102、KD-015、ALX-148、AK-117、TTI-621、TTI-622，或以下文獻中所揭示之化合物：WO199727873、WO199940940、WO2002092784、WO2005044857、WO2009046541、WO2010070047、WO2011143624、WO2012170250、WO2013109752、WO2013119714、WO2014087248、WO2015191861、WO2016022971、WO2016023040、WO2016024021、WO2016081423、WO2016109415、WO2016141328、WO2016188449、WO2017027422、WO2017049251、WO2017053423、WO2017121771、WO2017194634、WO2017196793、WO2017215585、WO2018075857、WO2018075960、WO2018089508、WO2018095428、WO2018137705、WO2018233575、WO2019027903、WO2019034895、WO2019042119、WO2019042285、WO2019042470、WO2019086573、WO2019108733、WO2019138367、WO2019144895、WO2019157843、WO2019179366、WO2019184912、WO2019185717、WO2019201236、WO2019238012、WO2019241732、WO2020019135、WO2020036977、WO2020043188、WO2020009725； ● 靶向密連蛋白18之抗體，諸如克勞迪單抗(claudiximab)； ● 靶向分化叢集標記物之抗體，諸如達法思單抗(tafasitamab)(MOR208；MorphoSys AG)、英比珠單抗(Inebilizumab)(MEDI-551)、奧必珠單抗(obinutuzumab)、IGN-002、利妥昔單抗(rituximab)生物類似物(PF-05280586)、瓦里木單抗(varlilumab)(CDX-1127)、AFM-13 (CD16/CD30)、AMG330、奧樂妥珠單抗(otlertuzumab)(TRU-016)、艾薩妥昔單抗(isatuximab)、非乍單抗(felzartamab)(MOR-202)、TAK-079、TAK573、達土木單抗(daratumumab)(DARZALEX®)、TTX-030、塞立路單抗(selicrelumab)(RG7876)、APX-005M、ABBV-428、ABBV-927、米佐利單抗(mitazalimab)(JNJ-64457107)、冷脂魯嗎(lenziluma)、阿能圖珠(alemtuzuma)、艾瑪圖單抗(emactuzumab)、AMG-820、FPA-008 (卡比拉單抗(cabiralizumab))、PRS-343 (CD-137/Her2)、AFM-13 (CD16/CD30)、貝蘭單抗馬佛多坦(belantamab mafodotin)(GSK-2857916)、AFM26 (BCMA/CD16A)、辛魯卡α (simlukafusp alfa)(RG7461)、優瑞路單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab)(PF-05082566)、AGEN2373、ADG-106、BT-7480、PRS-343 (CD-137/HER2)、FAP-4-IBBL (4-1BB/FAP)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、CDX-0158、CDX-0159及FSI-174、瑞拉單抗(relatlimab)(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、飛利單抗(fianlimab)(REGN-3767)、INCAGN2385、恩斯單抗()(TSR-033)、替普珠單抗(atipotuzumab)、BrevaRex (Mab-AR-20.5)、MEDI-9447 (奧勒魯單抗(oleclumab))、CPX-006、IPH-53、BMS-986179、NZV-930、CPI-006、PAT-SC1、利瑞路單抗(lirilumab)(IPH-2102)、拉庫單抗(lacutamab)(IPH-4102)、莫納珠單抗(monalizumab)、BAY-1834942、NEO-201 (CEACAM 5/6)、碘(131I)阿帕米單抗(apamistamab)(131I-BC8 (lomab-B))、MEDI0562 (塔沃西單抗(tavolixizumab))、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368、地諾單抗(denosumab)、BION-1301、MK-4166、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323、CTB-006、INBRX-109、GEN-1029、培品單抗(pepinemab)(VX-15)、沃普瑞單抗(vopratelimab)(JTX-2011)、GSK3359609、考波力單抗(cobolimab)(TSR-022)、MBG-453、INCAGN-2390，或WO 2017096179、WO2017096276、WO2017096189或WO2018089628中所揭示之化合物； ● 靶向凝聚素之抗體，諸如AB-16B5； ● 靶向補體組分之抗體，諸如拉夫珠單抗(ravulizumab)(ALXN-1210)； ● 靶向CTLA4之抗體，諸如伊匹單抗(ipilimumab)、曲美單抗(tremelimumab)、BMS-986218、AGEN1181、紮弗利單抗(zalifrelimab)(AGEN1884)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、伊匹單抗生物類似物(CS-1002)、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、KN-044、CG-0161、BPI-002或HBM-4003； ● 靶向C-X-C模體趨化因子配位體之抗體，諸如BMS-986253 (HuMax-Inflam)； ● 靶向δ樣典型Notch配位體4之抗體，諸如登西珠單抗(demcizumab)； ● 靶向EPH受體A3之抗體，諸如非巴珠單抗(fibatuzumab)(KB-004)； ● 靶向表皮生長因子受體之抗體，諸如莫多妥昔單抗(modotuximab)、西妥昔單抗薩羅他康(cetuximab sarotalocan)(RM-1929)、瑟瑞妥單抗(seribantumab)、萊西單抗(necitumumab)、瑪汀-迪妥昔珠單抗(depatuxizumab mafodotin)(ABT-414)、托木妥昔單抗(tomuzotuximab)、德帕土西珠單抗(depatuxizumab)(ABT-806)，或西妥昔單抗(cetuximab)； ● 靶向上皮細胞黏附分子之抗體，諸如奧普珠單抗莫納妥(oportuzumab monatox)(VB4-845)； ● 靶向纖維母細胞生長因子之抗體，諸如GAL-F2、B-701 (沃法單抗(vofatamab))； ● 靶向肝細胞生長因子之抗體，諸如MP-0250； ● 靶向介白素之抗體，諸如加拿金單抗(canakinumab)(ACZ885)、介維單抗(gevokizumab)(VPM087)、CJM-112、鼓賽庫單抗(guselkumab)、塔拉考單抗(talacotuzumab)(JNJ-56022473)、司妥昔單抗(siltuximab)，或托西利單抗(tocilizumab)； ● 靶向LRRC15之抗體，諸如ABBV-085或庫薩珠單抗(cusatuzumab)(ARGX-110)； ● 靶向間皮素之抗體，諸如BMS-986148、SEL-403或抗MSLN-MMAE； ● 靶向MET之抗體，諸如肽利索單抗維多汀(telisotuzumab vedotin)(ABBV-399)； ● 靶向肌肉抑制素之抗體，諸如蘭多單抗(landogrozumab)； ● 靶向notch受體之抗體，諸如他瑞妥單抗(tarextumab)； ● 靶向PD-1之抗體，諸如派立珠單抗(pembrolizumab)、尼沃單抗(nivolumab)、賽咪單抗(cemiplimab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、AMG-404、MEDI0680 (AMP-514)、阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、科西貝利單抗(cosibelimab)(CK-301)、薩桑利單抗(sasanlimab)(PF-06801591)、BGB-A317 (替雷利珠單抗(tislelizumab))、賽帕利單抗(zimberelimab)(GLS-010 (WBP-3055))、AK-103 (HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、瑞弗利單抗(retifanlimab)(MGA-012)、BI-754091、巴提利單抗(balstilimab)(AGEN-2034)、JS-001 (特瑞普利單抗(toripalimab))、西利單抗(cetrelimab)(JNJ-63723283)、傑諾珠單抗(genolimzumab)(CBT-501)、LZM-009、普羅高單抗(prolgolimab)(BCD-100)、羅達泊單抗(lodapolimab)(LY-3300054)、SHR-1201、SHR-1210 (康勒珠單抗(camrelizumab))、Sym-021、布地格單抗(budigalimab)(ABBV-181)、BAT-1306、阿維魯單抗(avelumab)(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042 (多斯利單抗(dostarlimab))、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155)、恩沃利單抗(envafolimab)(KN-035)、IBI-308 (辛替單抗(sintilimab))、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、INCB086550、MAX10181、斯巴達珠單抗(spartalizumab)(PDR-001)，或WO2018195321、WO2020014643、WO2019160882或WO2018195321中所揭示之化合物； ● 靶向TGFB1之抗體，諸如SAR439459、ABBV-151、NIS793、XOMA 089，或WO2019103203中所揭示之化合物； ● 靶向血管內皮生長因子A之抗體，諸如貝伐單抗(bevacizumab)、凡努西珠單抗(vanucizumab)或法瑞慈單抗(faricimab)； ● 靶向CD47之雙特異性抗體，諸如IBI-322 (CD47/PD-L1)、IMM-0306 (CD47/CD20)、TJ-L1C4 (CD47/PD-L1)、HX-009 (CD47/PD-1)、PMC-122 (CD47/PD-L1)、PT-217、(CD47/DLL3)、IMM-26011 (CD47/FLT3)、IMM-0207 (CD47/VEGF)、IMM-2902 (CD47/HER2)、BH29xx (CD47/PD-L1)、IMM-03 (CD47/CD20)、IMM-2502 (CD47/PD-L1)、HMBD-004B (CD47/BCMA)、HMBD-004A (CD47/CD33)、TG-1801 (NI-1701)或NI-1801； ● 靶向PD-1之雙特異性抗體，諸如PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、RO-7247669 (PD-1/LAG-3)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、RG7769 (PD-1/TIM-3)或TAK-252 (PD-1/OX40L)； ● 靶向PD-L1之雙特異性抗體，諸如FS-118 (LAG-3/PD-L1)、FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、GEN-1046 (PD-L1/4-1BB)、丙曲氟α (bintrafusp alfa)(M7824 (PD-L1/TGFβ-EC域))、CDX-527 (CD27/PD-L1)，或INBRX-105 (4-1BB/PDL1)； ● T細胞接合分子(靶向CD3)，諸如AMG-160 (PSMA/CD3)、AMG-212 (PSMA/CD3)、AMG-330 (CD33/CD3)、AMG-420 (BCMA/CD3)、AMG-427 (FLT3/CD3)、AMG-562 (CD19/CD3)、AMG-596 (EGFRvIII/CD3)、AMG-673 (CD33/CD3)、AMG-701 (BCMA/CD3)、AMG-757 (DLL3/CD3)、AMG-211 (CEA/CD3)、BLINCYTO® (CD19/CD3)、RG7802 (CEA/CD3)、ERY-974 (CD3/GPC3)、huGD2-BsAb (CD3/GD2)、PF-06671008 (鈣黏素/CD3)、APVO436 (CD123/CD3)、ERY974、弗圖珠單抗(flotetuzumab)(CD123/CD3)、GEM333 (CD3/CD33)、GEMoab (CD3/PSCA)、REGN-1979 (CD20/CD3)、MCLA-117 (CD3/CLEC12A)、JNJ-0819、JNJ-7564 (CD3/血紅素)、JNJ-63709178 (CD123/CD3)、MGD-007 (CD3/gpA33)、MGD-009 (CD3/B7H3)、IMCgp100 (CD3/gp100)、XmAb-14045 (CD123/CD3)、XmAb-13676 (CD3/CD20)、卡托莫西單抗(catumaxomab) (CD3/EpCAM)、REGN-4018 (MUC16/CD3)、RG6026、RG6076、RG6194、RG-7828 (CD20/CD3)、CC-93269 (CD3/BCMA)、REGN-5458 (CD3/BCMA)、GRB-1302 (CD3/Erbb2)、GRB-1342 (CD38/CD3)、GEM-333 (CD3/CD33)、PF-06863135 (BCMA/CD3)、SAR440234 (CD3/CDw123)、JNJ-9383 (MGD-015)、博納吐單抗(blinatumomab) (CD19/CD3)、奧屈奈單抗(odronextamab)(REGN-1979 (CD20xCD3))、普拉莫單抗(plamotamab)(XmAb-13676 (CD3/CD20))、莫遜圖單抗(mosunetuzumab)(RG-7828 (CD20/CD3))、AMG-424 (CD38/CD3)、替度單抗(tidutamab)(XmAb-18087 (SSTR2/CD3))，或杜沃土單抗(duvortuxizumab)(JNJ-64052781) (CD19/CD3)； ● 靶向fms相關受體酪胺酸激酶的疫苗，諸如HLA-A2402/HLA-A0201限制性抗原決定基肽疫苗； ● 靶向熱休克蛋白27之疫苗，諸如PSV-AML (PhosphoSynVax)； ● 靶向PD-L1之疫苗，諸如IO-120 + IO-103 (PD-L1/PD-L2疫苗)或IO-103； ● 靶向腫瘤蛋白p53之疫苗，諸如MVA-p53； ● 靶向WT1之疫苗，諸如WT-1類似物肽疫苗(WT1-CTL)； ● 靶向含有桿狀病毒IAP重複之因子5之細胞療法，諸如負載腫瘤溶解物/MUC1/存活素PepTivator之樹突狀細胞疫苗； ● 靶向碳酸酐酶之細胞療法，諸如DC-Ad-GMCAIX； ● 靶向C-C模體趨化因子受體之細胞療法，諸如CCR5-SBC-728-HSPC； ● 用於靶向分化叢集標記物之細胞療法，包括(但不限於) CD19-ARTEMIS、TBI-1501、CTL-119 huCART-19 T細胞、力索嗎魯(lisocabtagene maraleucel)(liso-cel)(JCAR-017)、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)(KTE-C19，Yescarta®)、西卡思羅(KTE-X19)、US7741465、US6319494、UCART-19、肽貝魯塞(tabelecleucel)(EBV-CTL)、T替薩金魯-T (T tisagenlecleucel-T)(CTL019)、CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt表現T細胞、CD19/4-1BBL武裝的CAR T細胞療法、C-CAR-011、CIK-CAR.CD19、CD19CAR-28-zeta T細胞、PCAR-019、MatchCART、DSCAR-01、IM19 CAR-T、TC-110、抗CD19 CAR T細胞療法(B細胞急性淋巴母細胞性白血病，Universiti Kebangsaan Malaysia)、抗CD19 CAR T細胞療法(急性淋巴母細胞性白血病/非霍奇金氏淋巴瘤，University Hospital Heidelberg)、抗CD19 CAR T細胞療法(IL-6表現靜默的癌症，Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology)、MB-CART2019.1 (CD19/CD20)、GC-197 (CD19/CD7)、CLIC-1901、ET-019003、抗CD19-STAR-T細胞、AVA-001、BCMA-CD19 cCAR (CD19/APRIL)、ICG-134、ICG-132 (CD19/CD20)、CTA-101、WZTL-002、雙重抗CD19/抗CD20 CAR T細胞(慢性淋巴球性白血病/B細胞淋巴瘤)、HY-001、ET-019002、YTB-323、GC-012 (CD19/APRIL)、GC-022 (CD19/CD22)、CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt表現Tn/mem、UCAR-011、ICTCAR-014、GC-007F、PTG-01、CC-97540、GC-007G、TC-310、GC-197、替薩金魯-T (tisagenlecleucel-T)、CART-19、替薩金魯(tisagenlecleucel)(CTL-019))、抗CD20 CAR T細胞療法(非霍奇金氏淋巴瘤)、MB-CART2019.1 (CD19/CD20)、WZTL-002雙重抗CD19/抗CD20 CAR-T細胞、ICG-132 (CD19/CD20)、ACTR707 ATTCK-20、PBCAR-20A、LB-1905、CIK-CAR.CD33、CD33CART、雙重抗BCMA/抗CD38 CAR T細胞療法、CART-ddBCMA、MB-102、IM-23、JEZ-567、UCART-123、PD-1基因剔除T細胞療法(食道癌/NSCLC)、ICTCAR-052、Tn MUC-1 CAR-T、ICTCAR-053、PD-1基因剔除T細胞療法(食道癌/NSCLC)、AUTO-2、抗BCMA CAR T細胞療法、Descartes-011、抗BCMA/抗CD38 CAR T細胞療法、CART-ddBCMA、BCMA-CS1 cCAR、CYAD-01 (NKG2D配位體調節劑)、KD-045、PD-L1 t-haNK、BCMA-CS1 cCAR、MEDI5083、抗CD276 CART，或WO2012079000或WO2017049166中所揭示之療法； ● 靶向葉酸羥化酶1之細胞療法，諸如CIK-CAR.PSMA或CART-PSMA-TGFβRDN； ● 靶向GSTP1之細胞療法，諸如CPG3-CAR (GLYCAR)； ● 靶向HLA-A之細胞療法，諸如FH-MCVA2TCR或NeoTCR-P1； ● 靶向介白素之細胞療法，諸如CST-101； ● 靶向KRAS之細胞療法，諸如抗KRAS G12D mTCR PBL； ● 靶向MET之細胞療法，諸如抗cMet RNA CAR T； ● 靶向MUC16之細胞療法，諸如JCAR-020； ● 靶向PD-1之細胞療法，諸如PD-1基因剔除T細胞療法(食道癌/NSCLC)； ● 靶向PRAME之細胞療法，諸如BPX-701； ● 靶向轉型蛋白E7之細胞療法，諸如KITE-439； ● 靶向WT1之細胞療法，諸如WT1-CTL、ASP-7517或JTCR-016； 例示性 組 合 療 法 淋巴瘤或白血病組合療法
一些化學治療劑適用於治療淋巴瘤或白血病。此等藥劑包括阿地介白素(aldesleukin)、阿昔迪布(alvocidib)、阿米福汀三水合物(amifostine trihydrate)、胺基喜樹鹼(aminocamptothecin)、抗新普拉通A10 (antineoplaston A10)、抗新普拉通AS2-1、抗胸腺細胞球蛋白、三氧化二砷、Bcl-2家族蛋白質抑制劑ABT-263、β阿立辛、BMS-345541、硼替佐米(bortezomib)(VELCADE®)、硼替佐米(VELCADE®，PS-341)、苔蘚蟲素1 (bryostatin 1)、布舒凡(bulsulfan)、campath-1H、卡鉑(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)(Kyprolis®)、卡莫司汀(carmustine)、卡泊芬淨乙酸鹽(caspofungin acetate)、CC-5103、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、CHOP (環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿黴素(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)及潑尼松(prednisone))、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、薑黃素(curcumin)、CVP (環磷醯胺、長春新鹼(vincristine)，及潑尼松(prednisone))、環磷醯胺、環孢靈(cyclosporine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地尼介白素迪夫托斯(denileukin diftitox)、地塞米松(dexamethasone)、多烯紫杉醇(docetaxel)、海兔毒素10 (dolastatin 10)、阿黴素、阿黴素鹽酸鹽、DT-PACE (地塞米松(dexamethasone)、沙立度胺(thalidomide)、順鉑、阿黴素、環磷醯胺及依託泊苷(etoposide))、恩紮妥林(enzastaurin)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)(RAD001)、FCM (氟達拉賓(fludarabine)、環磷醯胺及米托蒽醌)、FCR (氟達拉賓、環磷醯胺及利妥昔單抗)、非瑞替尼(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)、夫拉平度(flavopiridol)、氟達拉賓(fludarabine)、FR (氟達拉賓及利妥昔單抗)、格爾德黴素(geldanamycin)(17 AAG)、hyperCVAD (超溶離環磷醯胺、長春新鹼、阿黴素、地塞米松、甲胺喋呤及阿糖胞苷)、ICE (異環磷醯胺、卡鉑及依託泊苷)、異環磷醯胺、鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)、干擾素α-2b、伊沙匹隆(ixabepilone)、來那度胺(lenalidomide)(REVLIMID®，CC-5013)、淋巴因子活化的殺手細胞、MCP (米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)及潑尼松龍(prednisolone))、美法侖(melphalan)、美司鈉(mesna)、甲胺喋呤、米托蒽醌鹽酸鹽、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、奈拉濱(nelarabine)、奧巴克拉(obatoclax)(GX15-070)、奧利默森(oblimersen)、奧曲肽乙酸鹽(octreotide acetate)、ω-3脂肪酸、Omr-IgG-am (WNIG、Omrix)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕博西尼(palbociclib)(PD0332991)、派非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化脂質體鹽酸阿黴素、派瑞弗辛(perifosin)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、重組flt3配位體、重組人類血小板生成素、重組干擾素α、重組介白素-11、重組介白素-12、利妥昔單抗、R-CHOP (利妥昔單抗及CHOP)、R-CVP (利妥昔單抗及CVP)、R-FCM (利妥昔單抗及FCM)、R-ICE (利妥昔單抗及ICE)，及R MCP (利妥昔單抗及MCP)、R-羅斯考汀(R-roscovitine)(塞利希布(seliciclib)、CYC202)、沙格司亭(sargramostim)、西地那非檸檬酸鹽(sildenafil citrate)、辛伐他汀(simvastatin)、西羅莫司(sirolimus)、苯乙烯碸(styryl sulphones)、他克莫司(tacrolimus)、坦螺旋黴素(tanespimycin)、坦羅莫司(temsirolimus)(CCl-779)、沙立度胺(thalidomide)、治療性同種異體淋巴球、噻替派(thiotepa)、替吡法尼(tipifarnib)、長春新鹼、長春新鹼硫酸鹽、長春瑞賓酒石酸氫鹽(vinorelbine ditartrate)、SAHA (辛二醯苯胺異羥肟酸，或辛二醯基、苯胺及異羥肟酸)、維羅非尼(vemurafenib)(Zelboraf®)、維納妥拉(venetoclax)(ABT-199)。
一種經修改之方法為放射免疫療法，其中將單株抗體與放射性同位素顆粒(諸如銦-111、釔-90及碘-131)組合。組合療法之實例包括(但不限於)碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)、釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN®)，及BEXXAR®聯合CHOP。
上文所提及之療法可以補充有幹細胞移植或治療或與其組合。治療程序包括周邊血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、幹細胞輸注、在幹細胞支持下之骨髓剝蝕、經活體外治療之周邊血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低LET鈷-60 γ射線療法、博萊黴素、習知手術、放射線療法及非清髓性同種異體造血幹細胞移植。非霍奇金氏淋巴瘤組合療法
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(特定言之具有B細胞起源之NHL)之治療包括使用單株抗體、標準化學療法方法(例如CHOP (環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及潑尼松)、CVP (環磷醯胺、長春新鹼及潑尼松)、FCM (氟達拉濱、環磷醯胺及米托蒽醌)、MCP (米托蒽醌、苯丁酸氮芥、潑尼松龍)，所有方法均視情況包括利妥昔單抗(R)及其類似物)、放射免疫療法及其組合，特定言之，抗體療法與化學療法之整合。
用於NHL/B細胞癌症之治療的非偶聯單株抗體之實例包括利妥昔單抗、阿侖單抗、人類或人類化抗CD20抗體、盧米西單抗(lumiliximab)、抗TNF相關細胞凋亡誘導配位體(抗TRAIL)、貝伐單抗、加利昔單抗、依帕珠單抗、SGN-40及抗CD74。
用於NHL/B細胞癌症之治療的實驗抗體藥劑之實例包括奧伐木單抗、ha20、PRO131921、阿侖單抗、加利昔單抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠單抗、盧米西單抗、阿泊珠單抗(apolizumab)、米拉珠單抗(milatuzumab)及貝伐單抗。
用於NHL/B細胞癌之化學療法之標準方案之實例包括CHOP、FCM、CVP、MCP、R-CHOP (利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及潑尼松)、R-FCM、R-CVP及R MCP。
用於NHL/B細胞癌症之放射免疫療法之實例包括釔-90替坦異貝莫單抗(ibritumomab tiuxetan)(ZEVALIN®)及碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)。套細胞淋巴瘤組合療法
用於套細胞淋巴瘤(MCL)之治療性療法包括組合化學療法，諸如CHOP、hyperCVAD及FCM。此等療法亦可補充有單株抗體利妥昔單抗以形成組合療法R-CHOP、hyperCVAD-R及R-FCM。上文所提及之任一療法可與幹細胞移植或ICE組合以治療MCL。
治療MCL之替代性方法為免疫療法。一種免疫療法使用如利妥昔單抗之單株抗體。另一種方法使用癌症疫苗，諸如GTOP-99，其係基於各個患者之腫瘤之基因組成。
治療MCL之改良方法為放射免疫療法，其中單株抗體與放射性同位素顆粒(諸如碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)及釔-90替坦異貝莫單抗(ZEVALIN®))組合。在另一實例中，BEXXAR®與CHOP療法依序使用。
治療MCL之其他方法包括自體幹細胞移植聯合高劑量化學療法、投與諸如硼替佐米(VELCADE®或PS-341)之蛋白酶體抑制劑，或投與諸如沙力度胺之抗血管生成劑，尤其與利妥昔單抗組合。
另一治療方法為投與使得Bcl-2蛋白降解且增加癌細胞對化學療法之敏感性的藥物(諸如奧利默森(oblimersen))與其他化學治療劑的組合。
另一治療方法包括投與可引起細胞生長抑制且甚至引起細胞死亡之mTOR抑制劑。非限制性實例為西羅莫司(sirolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)(TORISEL®，CCI-779)、CC-115、CC-223、SF-1126、PQR-309 (必米昔布(bimiralisib))、沃塔昔布(voxtalisib)、GSK-2126458，以及坦羅莫司與RITUXAN®、VELCADE®或其他化學治療劑的組合。
已揭示用於MCL之其他最新療法。此類實例包括夫拉平度(flavopiridol)、帕博昔布(palbociclib)(PD0332991)、R-羅斯維汀(R-roscovitine)(塞利昔布(selicicilib)，CYC202)、苯乙烯基碸、奧巴克拉(obatoclax)(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL死亡受體DR4及DR5抗體、坦羅莫司(TORISEL®，CCl-779)、依維莫司(RAD001)、BMS-345541、薑黃素、SAHA、沙立度胺、來那度胺(REVLIMID®，CC-5013)及格爾德黴素(17 AAG)。瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症 ( Waldenstrom ' s Macroglobulinemia ) 組合療法
用於治療瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)之治療劑包括阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿昔迪布(alvocidib)、阿米福汀三水合物(amifostine trihydrate)、胺基喜樹鹼(aminocamptothecin)、抗新普拉通A10 (antineoplaston A10)、抗新普拉通AS2-1(antineoplaston AS2-1)、抗胸腺細胞球蛋白、三氧化二砷、人類自體腫瘤源HSPPC-96、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、β阿立辛(beta alethine)、硼替佐米(bortezomib)(VELCADE®)、苔蘚蟲素1 (bryostatin 1)、白消安(busulfan)、坎帕斯-1H (campath-1H)、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、卡泊芬淨乙酸鹽(caspofungin acetate)、CC-5103、順鉑(cisplatin)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺、環孢靈(cyclosporine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地尼介白素迪夫托斯(denileukin diftitox)、地塞米松(dexamethasone)、多烯紫杉醇(docetaxel)、海兔毒素10 (dolastatin 10)、鹽酸阿黴素(doxorubicin hydrochloride)、DT-PACE、恩紮妥林(enzastaurin)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、依帕珠單抗(epratuzumab)(hLL2-抗CD22人類化抗體)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、非瑞替尼(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、依魯替尼(ibrutinib)、異環磷醯胺、銦-111單株抗體MN-14、碘-131托西莫單抗、鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)、伊沙匹隆(ixabepilone)、淋巴因子活化殺手細胞、美法侖(melphalan)、美司鈉(mesna)、甲胺喋呤(methotrexate)、鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)、單株抗體CD19 (諸如替薩金魯-T (tisagenlecleucel-T)、CART-19、CTL-019)、單株抗體CD20、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、奈拉濱(nelarabine)、奧利默森(oblimersen)、乙酸奧曲肽(octreotide acetate)、ω-3脂肪酸、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、派非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化脂質體鹽酸阿黴素、噴司他汀(pentostatin)、哌立福新(perifosine)、潑尼松(prednisone)、重組flt3配位體、人類重組血小板生成素、重組干擾素α、重組介白素-11、重組介白素-12、利妥昔單抗、沙格司亭(sargramostim)、西地那非檸檬酸鹽(sildenafil citrate)(VIAGRA®)、辛伐他汀(simvastatin)、西羅莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、坦螺旋黴素(tanespimycin)、沙立度胺(thalidomide)、治療性同種異體淋巴球、噻替派、替吡法尼(tipifarnib)、托西莫單抗(tositumomab)、尤洛庫單抗(ulocuplumab)、維托珠單抗(veltuzumab)、硫酸長春新鹼、酒石酸氫長春瑞濱、伏立諾他(vorinostat)、WT1 126-134肽疫苗、WT-1類似物肽疫苗、釔-90替坦異貝莫單抗、釔-90人類化依帕珠單抗，及其任何組合。
用於治療WM之治療性程序之實例包括周邊血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、幹細胞輸注、在幹細胞支持下之骨髓消融、經活體外治療之末梢血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低LET鈷-60 γ射線療法、博萊黴素、習知手術、輻射療法及非清髓性同種異體造血幹細胞移植。彌漫性大 B 細胞淋巴瘤組合療法
用於治療彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之治療劑包括環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、潑尼松、抗CD20單株抗體、依託泊苷、博萊黴素、針對WM所列之許多藥劑及諸如ICE及RICE之其任何組合。慢性淋巴球性白血病 組 合 療 法
用於治療慢性淋巴球性白血病(CLL)之治療劑實例包括氯芥苯丁酸、環磷醯胺、氟達拉濱、噴司他汀、克拉屈濱、阿黴素、長春新鹼、潑尼松、潑尼松龍、阿侖單抗、針對WM所列的諸多藥劑，及組合化學療法及化學免疫療法，包括以下常用組合方案：CVP、R-CVP、ICE、R-ICE、FCR及FR。 乳癌組合療法
用於治療乳癌之治療劑包括白蛋白結合型太平洋紫杉醇、阿那曲唑(anastrozole)、阿特珠單抗(atezolizumab)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多烯紫杉醇(docetaxel)、阿黴素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉西他濱(gemcitabine)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、拉帕替尼(lapatinib)、來曲唑(letrozole)、甲胺喋呤(甲胺喋呤)、米托蒽醌(mitoxantrone)、太平洋紫杉醇、聚乙二醇化脂質體阿黴素、帕妥珠單抗(pertuzumab)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、長春瑞賓(vinorelbine)及其任何組合。三陰性乳癌組合療法
用於治療三陰性乳癌之治療劑包括阿特珠單抗、環磷醯胺、多烯紫杉醇、阿黴素、表柔比星、氟尿嘧啶、太平洋紫杉醇及其組合。大腸 直 腸 癌 組 合 療 法
用於治療大腸直腸癌之治療劑包括貝伐單抗、卡培他濱、西妥昔單抗、氟尿嘧啶、伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑、帕尼單抗、ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept)及其任何組合。食道及食道胃接合處癌症組合療法
用於治療食道及食道胃接合處癌症之治療劑包括卡培他濱、卡鉑、順鉑、多西他賽、表柔比星、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、雷莫蘆單抗、曲妥珠單抗及其任何組合。胃癌組合療法
用於治療胃癌之治療劑包括卡培他濱、卡鉑、順鉑、多烯紫杉醇、表柔比星、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲醯四氫葉酸、絲裂黴素、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、雷莫蘆單抗、曲妥珠單抗及其任何組合。頭頸 癌 組 合 療 法
用於治療頭頸癌之治療劑包括阿法替尼(afatinib)、博萊黴素、卡培他濱、卡鉑、西妥昔單抗、順鉑、多烯紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他濱、羥脲、甲胺喋呤、尼沃單抗(nivolumab)、太平洋紫杉醇、派立珠單抗(pembrolizumab)、長春瑞賓及其任何組合。非小細胞肺癌組合療法
用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)之治療劑包括阿法替尼(afatinib)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、阿來替尼(alectinib)、阿特珠單抗(atezolizumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、卡博替尼(cabozantinib)、卡鉑、順鉑、克卓替尼(crizotinib)、達拉非尼(dabrafenib)、多烯紫杉醇、埃羅替尼(erlotinib)、依託泊苷、吉西他濱(gemcitabine)、尼沃單抗、太平洋紫杉醇、派立珠單抗、培美曲塞(pemetrexed)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、曲美替尼(trametinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、凡德他尼(vandetanib)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼、長春瑞賓及其任何組合。小細胞肺癌組合療法
用於治療小細胞肺癌(SCLC)之治療劑包括阿特珠單抗(atezolizumab)、苯達莫司汀(bendamustime)、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多烯紫杉醇、阿黴素、依託泊苷(etoposide)、吉西他濱(gemcitabine)、伊皮利單抗(ipillimumab)、伊立替康(irinotecan)、尼沃單抗(nivolumab)、太平洋紫杉醇、替莫唑胺(temozolomide)、拓朴替康(topotecan)、長春新鹼、長春瑞賓及其任何組合。卵巢癌組合療法
用於治療卵巢癌之治療劑包括5-氟尿嘧啶、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、貝伐單抗、卡培他濱、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多烯紫杉醇、阿黴素、依託泊苷、依西美坦、吉西他濱、異環磷醯胺、伊立替康、來曲唑、乙酸亮丙立德、脂質體阿黴素、乙酸甲地孕酮、美法侖、奧拉帕尼(olaparib)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕佐泮尼(Pazopanib)、培美曲塞、他莫昔芬、拓朴替康、長春瑞濱及其任何組合。其他例示性組合療法
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合一或多種選自以下之治療劑投與：Trop-2結合劑、CD47拮抗劑、SIRPα拮抗劑、FLT3R促效劑、PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑、MCL1抑制劑、CCR8結合劑、HPK1拮抗劑、DGKa抑制劑、CD73抑制劑、腺苷受體拮抗劑、TIGIT拮抗劑、TREM1結合劑、TREM2結合劑、TGFβ (例如TGFβ1或TGFβ3)結合劑及CAR-T細胞療法。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合一或多種選自以下的治療劑投與：抗Trop-2抗體(例如沙西妥珠單抗戈維替康(sacituzumab govitecan)、SKB-264、JS-108 (DAC-002)、達妥伯單抗德魯替康(datopotamab deruxtecan)、BAT-8003)、抗CD47抗體或CD47阻斷劑(例如馬羅單抗(magrolimab)、DSP-107、AO-176、ALX-148、IBI-188、冷佐巴單抗(lemzoparlimab)、TTI-621、TTI-622)、抗SIRPα抗體(例如GS-0189)、FLT3L-Fc融合蛋白(例如GS-3583)、抗PD-1抗體(派立珠單抗(pembrolizumab)、尼沃單抗(nivolumab)、賽帕利單抗(zimberelimab))、小分子PD-L1抑制劑(例如GS-4224)、抗PD-L1抗體(例如阿特珠單抗(atezolizumab))、小分子MCL1抑制劑(例如GS-9716)、小分子HPK1抑制劑(例如GS-6451)、HPK1降解劑(PROTAC；例如ARV-766)、小分子DGKa抑制劑、小分子CD73抑制劑(例如AB680)、抗CD73抗體(例如奧勒魯單抗(oleclumab))、雙重A2a /A2b 腺苷受體拮抗劑(例如艾魯美冷(etrumadenant)(AB928))、抗TIGIT抗體(例如替拉格魯單抗(tiragolumab)、韋博妥單抗(vibostolimab)、多凡單抗(domvanalimab)、AB308)、抗TREM1抗體(例如PY159)、抗TREM2抗體(例如PY314)、TGFβ捕獲劑(例如丙曲氟α (bintrafusp alpha)、AGEN-1423)、抗TGFβ1抗體(例如SRK-181)，及CAR-T細胞療法(例如西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)、布萊奧妥(brexucabtagene autoleucel)、替沙津魯(tisagenlecleucel))。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合抗PD-1抗體及小分子PD-L1抑制劑或抗PD-L1抗體(例如阿特珠單抗)及抗TIGIT抗體投與。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合抗PD-1抗體及雙重A2a /A2b 腺苷受體拮抗劑投與。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合抗PD-1抗體、小分子CD73抑制劑及雙重A2a /A2b 腺苷受體拮抗劑投與。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合一或多種選自以下之治療劑投與：沙西妥珠單抗戈維替康-hziy (sacituzumab govitecan-hziy)、馬羅單抗、GS-0189、GS-3583、賽帕利單抗(zimberelimab)、GS-4224、GS-9716、GS-6451、AB680、艾魯美冷(etrumadenant)(AB928)、多凡單抗(domvanalimab)、AB308、PY159、PY314、SRK-181、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)及布萊奧妥(brexucabtagene autoleucel)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合沙西妥珠單抗戈維替康-hziy (sacituzumab govitecan-hziy)投與。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合馬羅單抗投與。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合賽帕利單抗投與。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合賽帕利單抗(zimberelimab)及多凡單抗(domvanalimab)投與。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合賽帕利單抗(zimberelimab)及艾魯美冷(etrumadenant)(AB928)投與。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合一或多種選自賽帕利單抗、AB680及艾魯美冷(AB928)之治療劑投與。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)或布萊奧妥(brexucabtagene autoleucel)投與。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合FLT3R促效劑投與。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合FLT3配位體投與。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合FLT3L-Fc融合蛋白(例如如WO2020263830中所述)投與。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合GS-3583或CDX-301投與。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16)係聯合GS-3583投與。 診斷用途
本文提供使用抗體及/或融合蛋白(例如7-B16、1-K17等)、多肽及聚核苷酸偵測、診斷及監測與CCR8表現(相對於正常樣品增加或減少，及/或不當表現，諸如在通常缺乏抗原決定基表現之組織及/或細胞中存在表現)相關之疾病、病症或病狀的方法。本文提供確定患者對本文所提供之抗體及/或融合蛋白治療是否有反應的方法。
在一些實施例中，該方法包含使用抗CCR8抗體偵測患者是否具有表現 CCR8 之 細胞 。在一些實施例中，偵測方法包含使樣品與抗體、多肽或聚核苷酸接觸及判定結合程度是否不同於參考或比較樣品(諸如對照)之結合程度。在一些實施例中，該方法可適用於判定本文所述之抗體或多肽是否為受試者之適當治療方法。
在一些實施例中，使細胞或細胞/組織溶解物與抗CCR8抗體接觸且測定抗體與細胞之間的結合。當測試細胞相較於相同組織類型之參考細胞展示結合活性時，其可表示個體將得益於本文所提供之抗體及/或融合蛋白治療。在一些實施例中，測試細胞來自人類組織。在一些實施例中，測試細胞來自人類血液。
可使用此項技術中已知用於偵測特異性抗體-抗原結合的各種方法。可進行的例示性免疫分析包括螢光極化免疫分析(FPIA)、螢光免疫分析(FIA)、酶免疫分析(EIA)、濁度抑制免疫分析(NIA)、酶聯免疫吸附分析(ELISA)及放射免疫分析(RIA)。指示部分或標記基團可附接至個體抗體且經選擇以便滿足該方法之各種用途之需求，該等用途通常係由分析設備及相容性免疫分析程序的可用性決定。適當標記包括(但不限於)放射性核素(例如125 I、131 I、35 S、3 H或32 P)、酶(例如鹼性磷酸酶、辣根過氧化酶、螢光素酶或β-半乳糖糖苷酶)、螢光部分或蛋白質(例如螢光素、若丹明、藻紅素、GFP或BFP)或發光部分(例如由Quantum Dot Corporation, Palo Alto, Calif.供應之QdotTM 奈米顆粒)。用於執行上文所提及之各種免疫分析的通用技術係一般熟習此項技術者已知的。
出於診斷之目的，包括抗體在內之多肽可用可偵測部分標記，該可偵測部分包括(但不限於)放射性同位素、螢光標記及此項技術中已知的各種酶-受質標記。標記與抗體偶聯之方法為此項技術中已知的。
在一些實施例中，抗CCR8抗體不一定經標記，且其存在可使用結合至第一抗CCR8抗體的第二標記抗體偵測。
在一些實施例中，抗CCR8抗體可用於任何已知分析方法，諸如競爭性結合分析、直接及間接夾層分析，及免疫沈澱分析。Zola, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, 第147-158頁(CRC Press, Inc. 1987)。
抗CCR8抗體及多肽亦可用於活體內診斷分析，諸如活體內成像。一般而言，抗體或多肽係用放射性核素(諸如111 In、99 Tc、14 C、131 I、125 I、3 H，或任何其他放射性核素標記，包括本文中概述的彼等物)標記，使得所關注的細胞或組織可使用免疫閃爍成像術定位。
抗體亦可在使用此項技術中熟知之技術的病理學中用作染色試劑。
在一些實施例中，第一抗體用於診斷且第二抗體用作治療劑。在一些實施例中，第一及第二抗體不同。在一些實施例中，第一抗體來自非人類，而治療劑來自人類。在一些實施例中，第一及第二抗體可藉由結合至各別抗原決定基而同時結合至抗原。 VII.  套組/製品
本文亦提供用於本文所述之任一種方法中的套組、藥物、組合物及單位劑型。
套組可以包括一或多個容器，該等容器包含本文所提供之抗體及/或融合蛋白(例如7-B16、1-K17等)或單位劑型及/或製品。在一些實施例中，提供一種單位劑型，其中該單位劑型包含預定量之組合物，該組合物包含本文所提供之抗體及/或融合蛋白且包含或不包含一或多種其他藥劑。在一些實施例中，此類單位劑型係於注射用之單次使用預裝藥注射器中供應。在一些實施例中，單位劑型中所含之組合物可包含生理食鹽水、蔗糖或類似物；緩衝液，諸如磷酸鹽或類似物；及/或經調配以處於穩定且有效之pH範圍內。在一些實施例中，該組合物可以凍乾粉末形式提供，該凍乾粉末可在添加例如無菌水之適當液體時復原。在一些實施例中，該組合物包含一或多種抑制蛋白質聚集之物質，包括但不限於蔗糖及精胺酸。在一些實施例中，組合物包含肝素及/或蛋白聚糖。
在一些實施例中，單位劑量中所用之抗體及/或融合蛋白的量可為本文針對所述多種方法及/或組合物提供之任一種量。
在一些實施例中，套組進一步包含根據本文所述之任一種方法治療癌症之使用說明書。套組可進一步包含選擇適合或治療之個體的說明。套組中供應之說明書通常為在標籤或藥品說明書(例如套組中所包括之紙片)上之書面說明書，但機器可讀說明書(例如磁性或光學儲存盤上載有的說明書)亦為可接受的。在一些實施例中，套組進一步包含另一治療劑。
套組係在適合包裝中。適合包裝包括但不限於小瓶、瓶子、廣口瓶、可撓性包裝(例如密封聚酯薄膜(Mylar)或塑膠袋)及類似物。套組可視情況提供諸如緩衝液之額外組分及說明性資訊。因此，本申請案亦提供製品，其包括小瓶(諸如密封小瓶)、瓶子、廣口瓶、可撓性包裝及類似物。 實例
下文所述之實例僅意欲例示本發明，且不應視為以任何方式限制本發明。該等實例並非意欲表示下述實驗為所進行之所有實驗或唯一實驗。已儘力確保關於所用數字(例如量、溫度等)之準確度。但應考慮一些實驗誤差及偏差。除非另外指示，否則份數為重量份，分子量為重量平均分子量，溫度以攝氏度為單位，且壓力為大氣壓或近大氣壓。實例 1 ： 評估人類腫瘤中 CCR8 mRNA 表現
使用基因表現Omnibus資料庫中以系列寄存編號GSE13204可公開獲得的資料，測定多種人類腫瘤中之CCR8 mRNA表現，且經由Bloodspot存取(參見Bagger等人,Nucleic Acids Research 44(D1):D917-924 (2016); Haferlach, Torsten等人,Journal of Clinical Oncology 28:2529-37 (2010); 及Kohlmann, A.等人,British Journal of Haematology 142, 802-807 (2008))。發現10% T細胞急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)患者之CCR8 mRNA水準高於在健康骨髓中所觀測到之最大值(圖1)。
亦根據獲自OmicSoft OncoLand Hematology (得自多項研究之血液相關癌症的一組資料集，包括基因表現Omnibus資料庫及多發性骨髓瘤基因體學門戶(MMGP))的RNA定序資料確定CCR8 mRNA表現量。產生初始患者樣品、異種移植物或細胞株的資料。此等樣品中之CCR8表現表明，此資料庫中之某些血液惡性病之表現量高於正常對照，包括T細胞幼年期急性淋巴球性白血病、淋巴母細胞性淋巴瘤、急性淋巴球性白血病及其他(圖2)。實例 2 ： CCR8 表現對實體腫瘤中的 Tregs 具有 特異性
藉由流式細胞術如下測定腫瘤浸潤性Treg及習知T細胞(Tconv)上的CCR8表現。用細胞過濾器機械解離人類腫瘤切片以獲得單一細胞懸浮液。流式細胞術分析使用抗人類CCR8抗體(BD Biosciences，純系#433H)或同型匹配對照物。腫瘤浸潤性Treg及Tconv細胞之細胞表面上的CCR8表現密度係藉由定量型流式細胞測量術、使用得自bangs Laboratories, Inc (Quantum Simply Cellular抗IgG)的珠粒且根據製造商說明書測定。
如圖3A中所示，CCR8優先在乳癌、大腸癌、頭頸癌、肺癌及卵巢癌之腫瘤的腫瘤浸潤性Treg細胞上表現。如圖3B中所示，腫瘤浸潤性Treg細胞之細胞表面上的CCR8密度儘管較低(在每個細胞2,000-8,000個CCR8受體範圍內)，但高於Tconv細胞。實例 3 ： 產生小鼠 抗 huCCR8 抗體
藉由用以下抗原中之一或多者免疫接種同系繁殖之BALB/C、CD1、B6/129、B6/SJL、NZB/NZW、JIL-E小鼠品系來產生抗CCR8單株抗體：1)編碼人類CCR8的質體DNA，或2)表現人類CCR8的3T12細胞株。
藉由流體動力學尾靜脈注射進行質體DNA免疫接種。藉由腹膜內(i.p.)注射經絲裂黴素C處理之人類CCR8過度表現3T12細胞來進行細胞免疫接種。一組動物如下免疫接種過度表現CCR8的細胞株，隨後進行DNA加打。每兩天至十四天，將200 µl製備抗原注射到小鼠腹腔或皮下或足墊。向產生抗CCR8效價的動物給予10×106 個CCR8過度表現3T12細胞的靜脈內注射。收集淋巴結及/或脾臟，且使用經分離的淋巴結細胞及/或脾細胞製備融合瘤。
為了選擇產生CCR8結合抗體的動物，藉由流式細胞術測試免疫動物的血清以測定對人類CCR8過度表現CHO-S細胞株、而非對親代CHO-S細胞株的結合。簡言之，藉由將人類CCR8表現CHO-S細胞與連續稀釋(1:4)的血清樣品一起培育來評估多株血清的結合。接著洗滌細胞，且使用藻紅素(PE)標記的物種特異性抗Fc IgG抗體偵測結合。使用BD Fortessa流式細胞儀(Becton Dickinson, San Jose, CA)進行流式細胞術分析。使用抗CCR8抗體效價最高的小鼠進行融合。如下所述進行融合。藉由流式細胞術測試融合瘤上清液的抗CCR8活性。
自小鼠分離的脾細胞及/或淋巴球與小鼠骨髓瘤細胞株藉由電融合進行融合。簡言之，將來自免疫小鼠之脾細胞的單一細胞懸浮液與等數目個IgG非分泌型小鼠骨髓瘤細胞融合。將細胞以每個孔約2×104 個接種於平底384孔微量滴定盤中，隨後在含有1×次黃嘌呤-胺基喋呤-胸苷(HAT)培養基中培育約兩週。一至兩週之後，在HAT經次黃嘌呤及胸苷(HT)培養基置換的培養基中培養細胞。在細胞接種之後約10-14天，首先篩選個別孔之上清液以確認其是否含有小鼠IgG。接著，隨後藉由對抗CCR8 IgG抗體執行流式細胞術來篩選出小鼠IgG抗體呈陽性的上清液。接著藉由限制稀釋法對抗CCR8抗體分泌型融合瘤進行次選殖過程。在活體外藉由流式細胞術培養穩定次純系以測定對人類CCR8的結合。依比例擴增經確認的陽性純系，以在組織培養基中產生少量抗體用於進一步表徵。藉由蛋白質A管柱層析來純化融合瘤上清液的單株抗體。實例 4 ： 篩選出結合至人類 CCR8 及人類 CCR4 的 抗 CCR8 抗體
使用人類CCR8過度表現細胞株及親代CHO-S細胞株，藉由流式細胞術篩選出特異性結合至人類CCR8的抗體。亦藉由流式細胞術測試特異性結合至人類CCR8之抗體對CCR4的結合。如圖4A-4B所示，抗體1-K16、1-K17、6-B09、7-B16、13-E16及19-O07結合表現人類CCR8的CHO-S細胞(4A)，但不結合表現人類CCR4的CHO-S細胞(4B)，或未轉染的CHO-S細胞。
對抗體1-K16、1-K17、6-B09、7-B16、13-E16及19-O07進行定序且再形成人類IgG1主鏈用於進一步表徵。
亦確認嵌合抗體及人類化抗體結合至CCR8而不結合至CCR4。實例 5 ： 根據抗 CCR8 嵌合抗體對 CCL1 的 阻斷進行篩選
CCL1結合至表面表現之CCR8誘導下游信號傳導，且抗CCR8抗體阻斷CCR8可抑制此信號傳導路徑。因此，在基於細胞的分析、DiscoverX生物分析(Eurofins)中，根據抑制配位體-受體相互作用的能力篩選出呈嵌合形式的抗CCR8抗體，以鑑別CCR8信號轉導拮抗劑。
簡言之，將PathHunter® β阻抑素eXpress GPCR分析套組(Eurofins)中的5000 PathHunter eXpress β阻抑素GPCR細胞接種於96孔分析板的各孔中且在37℃、5% CO2 下培養。培育48小時之後，連續稀釋各種嵌合抗體且添加至分析盤之指定行中且在37℃下培育30分鐘。接著添加13.7 nM人類CCL1且在37℃下培育90分鐘。接著將工作偵測溶液添加至分析盤之所有孔中，且分析盤在室溫下、在黑暗中培育1小時。在標準發光讀盤器上，以每孔0.1至1秒、使用光電倍增管讀取器或以5至10秒、使用成像器讀取分析盤。使用GraphPad Prism軟體將資料作圖以獲得IC50值且概述於圖5及表2中。表 2 ： 嵌合抗 CCR8 抗體之 IC50s
mAb 純系 IC50 (µg/mL)
7-B16 0.090
1-K16 4.551
13-E16 12.590
6-B09 182020.00
19-O07 995.10
1-K17 0.071
如圖5及表2中所示，抗體展示不同拮抗程度。抗體1-K17及7-B16在DiscoverX分析中為最強拮抗劑。實例 6 . 藉由流式細胞術及 ELISA 對 抗 CCR8 抗體進行抗原決定基分組
使用流式細胞術方法、以串聯形式對針對人類CCR8的抗體亞群進行抗原決定基分組。簡言之，對一組抗體進行生物素化。過度表現人類CCR8的細胞在4℃下與10 µg/mL非生物素化抗體一起培育1小時，接著在不洗滌的情況下添加10 µg/mL生物素化抗體。進一步培育1小時之後，洗滌細胞三次且接著用抗生蛋白鏈菌素-藻紅素(PE-strep)二級抗體染色30分鐘。藉由流式細胞術偵測PE來測定結合競爭。反應值作為個別抗體之最大結合%標準化。分組結果顯示於表3A中，且使用過度表現人類CCR8之脂質顆粒、藉由連續格式ELISA方法確認(表3B)。 表3A：藉由FACS分析進行抗原決定基分組
FACS 7-B16 1-K16 1-K17 19-O07 6-B09
7-B16 41 14 18 148 175
1-K16 88 31 32 149 167
1-K17 14 12 11 28 102
19-O07 108 109 91 54 39
6-B09 89 102 94 32 44
表3B：藉由ELISA分析進行抗原決定基分組
ELISA 7-B16 1-K16 1-K17 19-O07 6-B09
7-B16 0.655 0.101 0.771 0.437 1.045
1-K16 0.758 0.264 0.794 1.493 0.964
1-K17 0.047 0.036 0.124 0.268 0.651
19-O07 1.023 0.882 0.784 0.817 0.679
6-B09 0.776 0.800 0.820 0.577 0.512
如表3A及3B所示，7-B16、1-K16及1-K17屬於同一組抗原決定基且19-O07及6-B09屬於同一組抗原決定基。7-B16及1-K16展示單向結合。實例 7 . 根據 ADCC 功能 篩選抗 CCR8 嵌合抗體
使用Promega的ADCC報導子生物分析套組測定人類IgG1嵌合體及抗CCR8之人類化形式的效應功能。簡言之，將表現人類CCR8之CHO-S細胞以106 個細胞/毫升的濃度再懸浮於預溫熱的分析緩衝液(37℃)中。將25,000個細胞與連續稀釋的抗CCR8抗體混合於扁平透明底的96孔盤中，且接著在37℃、5% CO2 下培育1小時。Promega BioAssay效應細胞以相對於靶細胞的不同比率添加至個別孔中且進一步在37℃、5% CO2 下培育6小時。培育之後，使分析盤在實驗台下、在箔下相對於室溫平衡15分鐘。將預混合的Bio-Glo螢光素酶分析受質添加至各孔中且在室溫下培育5分鐘。在受質添加30分鐘內，在Bio-Tek讀盤器上讀取分析盤。使用GraphPad Prism軟體對資料作圖，以產生個別抗體的EC50值。
結果展示於圖6及表4中，其展示各測試抗體之ADCC功能的EC50值。人類IgG1嵌合1-K17及7-B16展示強ADCC活性。表 4 ： 嵌合抗 CCR8 抗體之 ADCC 功能的 EC50 值
mAb 純系 EC50 (ng/mL)
1-K17 6.182
7-B16 6.912
13-E16 54.880
實例 8 . 抗體 1 - K17 及 7 - B16 之親和力表徵
藉由Sapidyne Instruments Inc.的動力學排除分析(KinExA)測定嵌合抗體1-K17及7-B16的親和力。為了測定平衡解離常數(Kd)，在1-K17或7-B16或陰性對照mAb之背景中滴定表現人類CCR8之CHO-S細胞。在37℃下輕輕地搖動樣品2.5小時以達成平衡。培育之後，將細胞離心且在不擾亂細胞集結粒的情況下，移除1-K17或7-B16或陰性對照mAb之游離溶離份；使用塗有生物素化山羊抗人類IgG的PMMA珠粒捕捉來自1-K17或7-B16或陰性對照mAb及表現人類CCR8之CHO-S細胞之平衡樣品的一部分游離1-K17或7-B16或陰性對照mAb。使用經螢光標記之偵測抗體偵測被捕捉的1-K17或7-B16或陰性對照mAb。將螢光信號轉換成電壓信號，該電壓信號與平衡樣品中之游離1-K17或7-B16或陰性對照mAb的量成正比。
為了測定結合速率(kon)，使用固著有生物素化山羊抗人類IgG-PMMA的同一管柱作為捕捉試劑用於動力學實驗。平衡前量測樣品中之游離1-K17或7-B16或陰性對照mAb的量，從而產生資料點，該等資料點監測游離1-K17或7-B16或陰性對照mAb隨著樣品移向平衡而減少。
在Sapidyne Instruments Inc使用KinExA Pro軟體進行資料分析以產生Kd及kon。基於下述方程式計算解離速率(koff)。 koff = Kd x kon
兩種抗體展示18至220 pM範圍的高親和力，如表5中所示。表 5 ：藉由 KinExA 測定抗 CCR8 抗體的細胞上親和力
抗體參考物 Ka [1/(M.s)] Kd [1/s] KD [M]
1-K17.hG1嵌合體 7.81 x106 1.44 x10-4 0.18 x10-10
7-B16.hG1嵌合體 6.08 x106 1.34 x10-3 2.20 x10-10
實例 9 ： 抗體 1 - K17 及 7 - B16 之人類化及熱點校正
藉由將主要抗體之CDR移植入所選人類IgG生殖系構架中而對抗體1-K17及7-B16進行人類化。基於兩種構架(FR)內的序列相似性來選擇人類生殖系IGHV、IGKV、IGHJ及IGKJ。親代抗體及所選生殖系概述於表6中。為了維持典型的環結構及鏈界面，使人類生殖系構架中的某些殘基回復突變為相應的小鼠殘基(表6中之粗體)。
電腦模擬預測暗示1-K17與7-B16之CDR中存在高風險序列傾向。舉例而言，人類化1-K17之CDR-H2區域中存在NG模體。評估重鏈之N55位置的三個傾向突變，以瞭解在不影響活性的情況下是否可移除VH中之潛在去醯胺化位點。選擇殘基取代N55Q以排除重鏈中的潛在去醯胺化位點(N55)且併入人類化序列中。在1-K17之CDR-L1區域中，存在可能容易發生去醯胺化的NG及NT模體。選擇殘基取代G34A及N35Q以排除輕鏈中的潛在去醯胺化位點(N33及N35)且併入人類化序列中。除移除CDR-L2之氧化傾向的M56L突變之外，亦測試人類化1-K17輕鏈中的相同突變設計以移除7-B16 CDR-L1中的潛在去醯胺化傾向。序列概述於表6中。表 6 ： 1 - K17 及 7 - B16 之人類化及熱點校正
抗體 鏈 親代 生殖系 利用熱點校正進行人類化
HV HJ
1-K17.015 VH QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGQGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMHLSSLTSEDSAVYYCARKGGTPFAYWGQGTLLTVSA (SEQ ID NO: 56) IGHV1-3*01 IGHJ04*1 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQRLEWIGAIYPGQ GDTSYNQKFKGRATLTADKSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARKGGTPFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 68)
VL DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLYWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 57) IGKV2-30*01 IGKJ02*01 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVHSNAQ TYLYWYQQRPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSTHVPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 69)
1-K17.044 VH QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGQGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMHLSSLTSEDSAVYYCARKGGTPFAYWGQGTLLTVSA (SEQ ID NO: 56) IGHV1-46*01 IGHJ04*1 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGAIYPGA GDTSYNQKFKGRATLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARKGGTPFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 74)
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7-B16.001 VH EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRGLLRYRFFDVWGAGTTVTVSS (SEQ ID NO: 80) IGHV3-73*01 IGHJ06*1 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGLLRYRFFDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 92)
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7-B16.033 VH EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRGLLRYRFFDVWGAGTTVTVSS (SEQ ID NO: 80) IGHV3-49*01 IGHJ06*1 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFATYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKSILYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGLLRYRFFDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 96)
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確認所有最佳化抗體結合至表現人類CCR8之CHO-S。抗體1-K17及7-B16之人類化形式的親和力常數展示於表7中。表 7 . 藉由 KinExA 分析測定的抗 CCR8 抗體之細胞上親和力
抗體參考物 Kon (M-1 s-1 ) Koff (s-1 ) KD [M]
人類化1-K17.015 9.78 x 106 1.42 x 10-4 14.5 x 10-12
人類化1-K17.044 8.29 x 106 6.67 x 10-5 8.05 x 10-12
人類化7-B16.001 4.99 x 106 7.93 x 10-5 15.9 x 10-12
人類化7-B16.033 5.25 x 106 3.91 x 10-4 74.6 x10-12
實例10：抗體去岩藻糖基化的分析
使用Promega ADCC報導子生物分析套組，依循製造商建議，評估抗人類CCR8純系1K17之人類IgG1及去岩藻糖基化人類IgG1形式的ADCC報導子活性。使用細胞表面上過度表現300,000或10,000個人類CCR8分子的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞作為靶細胞，效應細胞與靶細胞比率為3:1。
IK17 hIgG1抗體不觸發低密度表現CCR8之細胞的ADCC(圖7A)。相比之下，用IK17 hIgG1去岩藻糖基化抗體處理對CCR8之表現量較高與較低的細胞均產生Fc介導的較大ADCC(圖7B)。因此，抗人類CCR8 IgG1抗體之去岩藻糖基化使針對CCR8表現量較低之細胞的ADCC活性改良。如本文所論述，發現腫瘤浸潤性Tregs對CCR8的表現量較低，且相應地，去岩藻糖基化抗CCR8抗體可以提供針對表現CCR8之腫瘤浸潤性Tregs的有效ADCC活性，而非去岩藻糖基化抗體則不然。實例 11 ：抗體的活體內分析
相較於mIgG2a同型對照，使用腫瘤模型評估抗CCR8 mIgG2a及mIgG1抗體。用2.5×10e5個MC38細胞接種57Bl6小鼠。各處理組包括在第0天已建立腫瘤(100 mm3 )的4隻動物。第0天，向動物腹膜內(i.p)一次性注射200 μg上述抗小鼠CCR8或同型對照抗體(亦即，抗小鼠CCR8 mIgG2a或抗小鼠CCR8 mIgG1或小鼠IgG2a同型對照)，且三天後收集腫瘤用於流式細胞術分析。
如圖8A-8C所示，腫瘤浸潤性Tregs在抗CCR8 mIgG2a群組中的比例降低，但在其他群組中的比例則不降低。
亦評估抗體之治療功效。在第0、3、7、10、14及17天，每週兩次，向第0天已建立腫瘤(100 mm3 )的小鼠腹膜內(i.p)注射200 μg上述抗小鼠CCR8或同型對照抗體(亦即，抗小鼠CCR8 mIgG2a或抗小鼠CCR8 mIgG1或小鼠IgG2a同型對照)。各處理組包括10-15隻動物，且使用測徑規儀器量測腫瘤生長。
圖9A-9B表明抗小鼠CCR8單株抗體之Fc效應功能驅動治療功效。Fc勝任型(小鼠IgG2a)而非Fc不勝任型(小鼠IgG1)抗小鼠CCR8抗體減慢腫瘤生長且促進此MC38同基因模型之小鼠存活。實例 12 ：血液癌症中之 CCR8 mRNA 表現
構築完整轉錄組定序(『RNAseq』)研究的資料庫以在針對白血病及淋巴瘤之多項研究中探究CCR8表現。根據關鍵字「白血病」及「淋巴瘤」選擇資料集且自recount2下載(Collado-Torres等人,Nature biotechnology 35.4 (2017): 319-321)。資料庫包含來自98項研究之跨越22種癌症類型的2,679個樣品。資料集包括來自初始患者樣品、細胞株及異種移植物的樣品。來源包括骨髓、周邊血液及其他組織來源。將mRNA表現量轉換成轉錄物/百萬(Transcripts Per Million，TPM)，跨越各樣品進行分位數標準化以根據各研究及樣品的總體表現差異進行調整，並且進行log2變換。省去具有大量未表現基因的資料集或後設資料不完整的資料集。跨越癌症類型評估CCR8，以及相較於正常健康血液的對數變化倍數。
如圖10中所示，在單側t檢驗中，當針對假發現率校正(調整的p值＜0.05)時，以下適應症中的CCR8相較於正常血液明顯上調：皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、T細胞淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤(TLLL)，及T急性淋巴球性白血病(TALL)。未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)根據標稱p值係明顯的，但在FDR校正之後不明顯。實例 13 ：篩選 7 - B16 變異體
產生不同類別的7-B16變異體且加以篩選以確立結合親和力及活性。第一類別包含位於7-B16之CDR H3中的單一取代型突變。第二類別包含位於7-B16之CDR H3中的兩個或三個取代型突變。第三類別包含其中7-B16之CDR H1、H2、L1、L2或L3與來自本文中所揭示之其他抗體之一之相應CDR交換的變異體。
第一類別的變異體(位於CDR H3中的單一取代型突變)包括其中重鏈CDR 3 (亦即，CDR H3)之各胺基酸殘基經丙胺酸殘基迭代取代的變異體。評估此等突變體的ADCC活性(EC50與誘導倍數)、octet反應及CCR8結合。
根據上述實例7中使用的相同方法評估ADCC活性。簡言之，使用Promega的ADCC報導子生物分析套組測定人類IgG1嵌合體及抗CCR8之人類化形式的效應功能。將表現人類CCR8之CHO-S細胞以106 個細胞/毫升的濃度再懸浮於預溫熱的分析緩衝液(37℃)中。將25,000個細胞與連續稀釋的抗CCR8抗體混合於扁平透明底的96孔盤中，且接著在37℃、5% CO2 下培育1小時。Promega BioAssay效應細胞以相對於靶細胞的不同比率添加至個別孔中且進一步在37℃、5% CO2 下培育6小時。培育之後，使分析盤在實驗台下、在箔下相對於室溫平衡15分鐘。將預混合的Bio-Glo螢光素酶分析受質添加至各孔中且在室溫下培育5分鐘。在受質添加30分鐘內，在Bio-Tek讀盤器上讀取分析盤。
使用流式細胞術，根據實例4中所用的相同方法測定CCR8結合。簡言之，使用人類CCR8過度表現細胞株及親代CHO-S細胞株，藉由流式細胞術篩選出特異性結合至人類CCR8的抗體。亦藉由流式細胞術測試特異性結合至人類CCR8之抗體對CCR4的結合。
最後，為了瞭解7-B16之互補位，產生CDR-H3丙胺酸掃描變異體。使用與麥芽糖結合蛋白(CCR8-NT.MBP，其完整序列以SEQ ID NO: 128提供)融合的N端肽(aa 1-35)，藉由ForteBio Octet測定7-B16之CDR-H3丙胺酸掃描變異體對CCR8的結合。SEQ ID NO: 128 (亦即，CCR8-NT.MBP)之胺基酸406-440代表CCR8蛋白之胺基酸1-35，且在此序列內，以粗斜體展示的所有酪胺酸殘基可進行硫酸化：MD Y TLDLSVTTVTD YYY PDIFSSPCDAELIQTNGK (SEQ ID NO: 128之胺基酸406-440)。SEQ ID NO: 128之胺基酸1-364代表麥芽糖結合蛋白。
為了進行此評估，將10 µg/ml的丙胺酸掃描7-B16變異體捕捉於AHC生物感測器上。使用300 nM CCR8-NT.MBP作為分析物以測定變異體對CCR8的結合。變異體對CCR8-NT.MBP的結合記錄為Octet反應(nM位移)。
此等分析之結果概述於下述表8及圖11中。表 8 - 7 - B16 之 CDR H3 變異體的評估
抗體 ADCC (EC50) ADCC ( 誘導倍數) Octet (nm shift) 流速 ( 相對於親代的倍數) CDR 突變 SEQ ID NO:
7-B16 12.51 23.25801 0.4367 10 VRGLLRYRFFDV 86
7B16.002 6.805 22.88078 0.4693 8 A RGLLRYRFFDV 104
7B16.003 No Fit 2.873665 0.0844 5 VA GLLRYRFFDV 105
7B16.004 326.4 19.45374 0.2205 6 VRA LLRYRFFDV 106
7B16.005 48.03 20.03381 0.2963 9 VRGA LRYRFFDV 107
7B16.006 678.2 14.0694 0.22 8 VRGLA RYRFFDV 108
7B16.007 No Fit 6.959075 0.1727 7 VRGLLA YRFFDV 109
7B16.008 7.795 24.79537 0.4357 9 VRGLLRA RFFDV 110
7B16.009 155.6 19.7669 0.3027 10 VRGLLRYA FFDV 111
7B16.010 No Fit 1.36121 0.155 4 VRGLLRYRA FDV 112
7B16.011 No Fit 1.61039 0.1733 6 VRGLLRYRFA DV 113
7B16.012 No Fit 15.42857 0.0954 2 VRGLLRYRFFA V 114
7B16.013 18.37 25.91342 0.3826 9 VRGLLRYRFFDA 115
選擇變異體7B16.002、7B16.008及7B16.013作為組合變異體，其在下文更詳細地論述。
第二及第三類別(CDR H3或CDR中的兩個或三個取代型突變分別交換)的變異體展示於下述表9中。表 9 - 7 - B16 抗體之其他變異體
類別 抗體 CDR 突變 野生型 7-B16
組合型突變體 7B16-H3C1.001 A RGLLRA RFFDV (SEQ ID NO: 116) VRGLLRYRFFDV (SEQ ID NO: 86)
7B16-H3C2.001 A RGLLRYRFFDA (SEQ ID NO: 117) VRGLLRYRFFDV (SEQ ID NO: 86)
7B16-H3C3.001 VRGLLRA RFFDA (SEQ ID NO: 118) VRGLLRYRFFDV (SEQ ID NO: 86)
7B16-H3C4.001 A RGLLRA RFFDA (SEQ ID NO: 119) VRGLLRYRFFDV (SEQ ID NO: 86)
CDR交換型突變體 L1 7B16-L1.001 RSSQSLLHSNGYNYLD (SEQ ID NO: 120) RSSKSLLHSNGNTYLY (SEQ ID NO: 15)
L2 7B16-L2.001 LGSNRAS (SEQ ID NO: 121) RMSNLAS (SEQ ID NO: 16)
L3 7B16-L3.001 MQALQTPFV (SEQ ID NO: 122) MQHLEYPFT (SEQ ID NO: 17)
H1 7B16-H1.001 GFTFSGSAMH (SEQ ID NO: 123) GFTFNTYAMN (SEQ ID NO: 84)
H2 7B16-H2.001 RIRSKANSYATAYAASVKD (SEQ ID NO: 124) RIRSKSNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO: 85)
H3 7B16-H3.001 TRYYYYYGMDV (SEQ ID NO: 125) VRGLLRYRFFDV (SEQ ID NO: 86)
評估表9中所示之7-B16之其他變異體的octet反應且根據針對表8中所揭示之CDR H3單一取代型變異體描述的相同方法評估CCR8結合。結果如下所示。特定言之，表10展示Octet反應及對CHO CCR8的結合，如藉由流式細胞術所測定。表 10 - 7B16 之其他變異體的評估
類別 抗體 Octet 反應(nm) 根據流式細胞術 ， 對CHO CCR8 OCL 的 結合 (EC50 )
野生型 7B16 0.3024 0.017
組合型突變體 7B16-H3C1.001 0.4308 0.024
7B16-H3C2.001 0.3569 0.023
7B16-H3C3.001 0.3759 0.025
7B16-H3C4.001 0.4043 0.024
CDR交換型突變體 L1 7B16-L1.001 0.0039 N/A
L2 7B16-L2.001 0.2054 0.017
L3 7B16-L3.001 0.0463 N/A
H1 7B16-H1.001 0.0922 N/A
H2 7B16-H2.001 0.2991 0.021
H3 7B16-H3.001 0.0093 N/A
如表10中所示，任一種丙胺酸組合型突變體的Octet反應均無明顯變化。然而，CDR交換型變異體H1、H3、L1及L3的結合存在損失，且CDR交換型變異體L1的結合存在中度的降低。
亦根據針對表8中所揭示之CDR H3單一取代型變異體所述的相同方法，評估表9中所示之7B16之其他變異體的ADCC活性(EC50與誘導倍數)。預期此等變異體亦具有類似ADCC活性。 * * * * *
在不偏離本發明之精神或基本特徵之情況下，本發明可以其他特定形式體現。前述實施例因此在所有態樣中均欲視為說明性而非限制本發明。本發明之範疇因此由所附申請專利範圍而非由前述描述來決定，且具有申請專利範圍等效性之含義及範圍內的所有變化因此均意欲包括於本文中。某些序列之表
序列描述 SEQ ID NO
人類CCL1.hFc1全長序列 (成熟序列胺基酸24-316) MQIITTALVCLLLAGMWPEDVDSKSMQVPFSRCCFSFAEQEIPLRAILCYRNTSSICSNEGLIFKLKRGKEACALDTVGWVQRHRKMLRHCPSKRKSGGSGGGSGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSGEPEA    1
人類CCL1序列 (成熟序列胺基酸24-96) MQIITTALVCLLLAGMWPEDVDSKSMQVPFSRCCFSFAEQEIPLRAILCYRNTSSICSNEGLIFKLKRGKEACALDTVGWVQRHRKMLRHCPSKRK 2
人類CCL1.hFc1連接序列 SGGSGGGSG 3
hFc1序列 DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSGEPEA 4
MC148.hFc1全長序列 LARRKCCLNPTNRPIPNPLLQDLSRVDYQAIGHDCGREAFRVTLQDGRQGCVSVGNKSLLDWLRGHKDLCPQIWSGCESLGGGSGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSGEPEA 5
MC148序列 LARRKCCLNPTNRPIPNPLLQDLSRVDYQAIGHDCGREAFRVTLQDGRQGCVSVGNKSLLDWLRGHKDLCPQIWSGCESL 6
MC148.hFc1連接子序列 GGGSGGGS 7
1-K16  VH EVQLVETGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNINAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRGGYGSSPYDMDYWGQGTSVTVSS 8
1-K16  VL DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGAGTKLELK 9
1-K16  HC EVQLVETGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNINAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRGGYGSSPYDMDYWGQGTSVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLESDLYTLSSSVTVPSSPRPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPG 10
1-K16  LC DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGAGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC 11
1-K16  CDR-H1 GFTFNINAMN 12
1-K16  CDR-H2 RIRSKSNNYATYYADSV 13
1-K16  CDR-H3 VRGGYGSSPYDMDY 14
1-K16  CDR-L1 RSSKSLLHSNGNTYLY 15
1-K16  CDR-L2 RMSNLAS 16
1-K16嵌合CDR-L3 MQHLEYPFT 17
1-K16嵌合HC EVQLVETGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNINAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRGGYGSSPYDMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 18
1-K16嵌合LC DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 19
6-B09  VH QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLARYDISWIRQPPGKGLEWLGVIWTGGGTNYNSAFMSRLSISKDNSKSQVFLKMNGLQTDDTAIYYCVSIRYDETYWGQGTLVTVSA 20
6-B09  VL QIVLTQSPAIMSASPGEKVTITCSASSSVIYMHWFQQKPGTSPKLWIYATSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSYPLTFGAGTKLELK 21
6-B09  HC QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLARYDISWIRQPPGKGLEWLGVIWTGGGTNYNSAFMSRLSISKDNSKSQVFLKMNGLQTDDTAIYYCVSIRYDETYWGQGTLVTVSAAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPG 22
6-B09  LC QIVLTQSPAIMSASPGEKVTITCSASSSVIYMHWFQQKPGTSPKLWIYATSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSYPLTFGAGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC 23
6-B09  CDR-H1 GFSLARYDIS 24
6-B09  CDR-H2 GGTNYNSAFMSRLSIS 25
6-B09  CDR-H3 VSIRYDETY 26
6-B09  CDR-L1 SASSSVIYMH 27
6-B09  CDR-L2 TSNLASG 28
6-B09  CDR-L3 QQRSSYPLT 29
6-B09嵌合HC QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLARYDISWIRQPPGKGLEWLGVIWTGGGTNYNSAFMSRLSISKDNSKSQVFLKMNGLQTDDTAIYYCVSIRYDETYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 30
6-B09嵌合LC QIVLTQSPAIMSASPGEKVTITCSASSSVIYMHWFQQKPGTSPKLWIYATSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSYPLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 31
13-E16  VH EVQLVETGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFSTNAMNWVRQAPGKGLEWIARIRSKSNNYATHYADSVKDRFTISRDDSQSILHLQMNNLKNEDTAMYYCVRDSHYYVSTYVGLAWFAYWGQGTLVTVSA 32
13-E16  VL QIVLTQSPAIMSASPGEKVTITCSASSSVSYMHWFQQKPGTSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYFLTISRMEAEDAATYYCQQRSSYPYTFGGGTKLERK 33
13-E16  HC EVQLVETGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFSTNAMNWVRQAPGKGLEWIARIRSKSNNYATHYADSVKDRFTISRDDSQSILHLQMNNLKNEDTAMYYCVRDSHYYVSTYVGLAWFAYWGQGTLVTVSAAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPG 34
13-E16  LC QIVLTQSPAIMSASPGEKVTITCSASSSVSYMHWFQQKPGTSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYFLTISRMEAEDAATYYCQQRSSYPYTFGGGTKLERKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC 35
13-E16  CDR-H1 GFTFSTNAMN 36
13-E16  CDR-H2 RIRSKSNNYATHYADSV 37
13-E16  CDR-H3 VRDSHYYVSTYVGLA 38
13-E16  CDR-L1 SASSSVSYMH 39
13-E16  CDR-L2 TSNLAS 40
13-E16  CDR-L3 QQRSSYPYT 41
13-E16嵌合HC EVQLVETGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFSTNAMNWVRQAPGKGLEWIARIRSKSNNYATHYADSVKDRFTISRDDSQSILHLQMNNLKNEDTAMYYCVRDSHYYVSTYVGLAWFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 42
13-E16嵌合LC QIVLTQSPAIMSASPGEKVTITCSASSSVSYMHWFQQKPGTSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYFLTISRMEAEDAATYYCQQRSSYPYTFGGGTKLERKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 43
19-O07  VH EVQLQQSVAELVRPGASVKLSCTASGFNIKNTQMHWVKQRPEQGLEWIGRIDPANGNTKYAPKFQGKATITGDTSSNTAYLQLSSLTSEDTAIYYCARFDYYYGSGDYAMDYWGQGTSVTVSS 44
19-O07  VL DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLYSNGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCVQGTRFPWTFGGGTNLEIK 45
19-O07  HC EVQLQQSVAELVRPGASVKLSCTASGFNIKNTQMHWVKQRPEQGLEWIGRIDPANGNTKYAPKFQGKATITGDTSSNTAYLQLSSLTSEDTAIYYCARFDYYYGSGDYAMDYWGQGTSVTVSSTTTAPSVYPLVPGCSDTSGSSVTLGCLVKGYFPEPVTVKWNYGALSSGVRTVSSVLQSGFYSLSSLVTVPSSTWPSQTVICNVAHPASKTELIKRIEPRIPKPSTPPGSSCPPGNILGGPSVFIFPPKPKDALMISLTPKVTCVVVDVSEDDPDVHVSWFVDNKEVHTAWTQPREAQYNSTFRVVSALPIQHQDWMRGKEFKCKVNNKALPAPIERTISKPKGRAQTPQVYTIPPPREQMSKKKVSLTCLVTNFFSEAISVEWERNGELEQDYKNTPPILDSDGTYFLYSKLTVDTDSWLQGEIFTCSVVHEALHNHHTQKNLSRSPELELNETCAEAQDGELDGLWTTITIFISLFLLSVCYSASVTLFKVKWIFSSVVQVKQTAIPDYRNMIGQGA 46
19-O07  LC DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLYSNGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCVQGTRFPWTFGGGTNLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC 47
19-O07  CDR-H1 GFNIKNTQMH 48
19-O07  CDR-H2 RIDPANGNTKYAP 49
19-O07  CDR-H3 ARFDYYYGSGDYAMDY 50
19-O07  CDR-L1 KSSQSLLYSNGKTYLN 51
19-O07  CDR-L2 LVSKLDS 52
19-O07  CDR-L3 VQGTRFPWT 53
19-O07嵌合HC EVQLQQSVAELVRPGASVKLSCTASGFNIKNTQMHWVKQRPEQGLEWIGRIDPANGNTKYAPKFQGKATITGDTSSNTAYLQLSSLTSEDTAIYYCARFDYYYGSGDYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 54
19-O07嵌合LC DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLYSNGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCVQGTRFPWTFGGGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 55
1-K17  VH QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGQGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMHLSSLTSEDSAVYYCARKGGTPFAYWGQGTLLTVSA 56
1-K17  VL DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLYWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIK 57
1-K17  HC QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGQGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMHLSSLTSEDSAVYYCARKGGTPFAYWGQGTLLTVSAAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLESDLYTLSSSVTVPSSPRPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPG 58
1-K17  LC DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLYWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC 59
1-K17, 1-K17.015 CDR-H1, 1-K17.044   CDR-H1 GYTFTSYNMH 60
1-K17  CDR-H2 AIYPGNGDTSYNQ 61
1-K17, 1-K17.015 CDR-H1, 1-K17.044   CDR-H3 ARKGGTPFAY 62
1-K17  CDR-L1 RSSQSLVHSNGNTYLY 63
1-K17, 1-K17.015 CDR-H1, 1-K17.044   CDR-L2 KVSNRFS 64
1-K17, 1-K17.015 CDR-H1, 1-K17.044   CDR-L3 SQSTHVPYT 65
1-K17嵌合HC QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGQGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMHLSSLTSEDSAVYYCARKGGTPFAYWGQGTLLTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 66
1-K17嵌合LC DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLYWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 67
1-K17.015 VH EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQRLEWIGAIYPGQGDTSYNQKFKGRATLTADKSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARKGGTPFAYWGQGTLVTVSS 68
1-K17.015 VL DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVHSNAQTYLYWYQQRPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSTHVPYTFGQGTKLEIK 69
1-K17.015 HC EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQRLEWIGAIYPGQGDTSYNQKFKGRATLTADKSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARKGGTPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 70
1-K17.015 LC DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVHSNAQTYLYWYQQRPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSTHVPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 71
1-K17.015 CDR-H2 AIYPGQGDTSYNQ 72
1-K17.015 CDR-L1 RSSQSLVHSNAQTYLY 73
1-K17.044 VH EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGAIYPGAGDTSYNQKFKGRATLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARKGGTPFAYWGQGTLVTVSS 74
1-K17.044 VL DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVHSNAATYLYWYQQRPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSTHVPYTFGQGTKLEIK 75
1-K17.044 HC EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGAIYPGAGDTSYNQKFKGRATLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARKGGTPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 76
1-K17.044 LC DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVHSNAATYLYWYQQRPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSTHVPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 77
1-K17.044 CDR-H2 AIYPGAGDTSYNQ 78
1-K17.044 CDR-L1 RSSQSLVHSNAATYLY 79
7-B16  VH EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRGLLRYRFFDVWGAGTTVTVSS 80
7-B16  VL DIVMTQAEPSVPVTPGESISISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGGGTKLEIK 81
7-B16  HC EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRGLLRYRFFDVWGAGTTVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLESDLYTLSSSVTVPSSPRPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPG 82
7-B16  LC DIVMTQAEPSVPVTPGESISISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC 83
7-B16, 7-B16.001  CDR-H1 GFTFNTYAMN 84
7-B16, 7-B16.001, 7-B16.033   CDR-H2 RIRSKSNNYATYYADSVKD 85
7-B16, 7-B16.001, 7-B16.033   CDR-H3 VRGLLRYRFFDV 86
7-B16, 7-B16.001, 7-B16.033   CDR-L1 RSSKSLLHSNGNTYLY 87
7-B16, 7-B16.001, 7-B16.033   CDR-L2 RMSNLAS 88
7-B16, 7-B16.001, 7-B16.033  CDR-L3 MQHLEYPFT 89
7-B16嵌合HC EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRGLLRYRFFDVWGAGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 90
7-B16嵌合LC DIVMTQAEPSVPVTPGESISISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 91
7-B16.001 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGLLRYRFFDVWGQGTTVTVSS 92
7-B16.001 VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGGGTKVEIK 93
7-B16.001 HC EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQASGKGLEWVGRIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGLLRYRFFDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 94
7-B16.001 LC DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 95
7-B16.033 VH EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFATYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKSILYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGLLRYRFFDVWGQGTTVTVSS 96
7-B16.033 VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGGGTKVEIK 97
7-B16.033 HC EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFATYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKSILYLQMNSLKTEDTAVYYCVRGLLRYRFFDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 98
7-B16.033 LC DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 99
7-B16.033 CDR-H1 GFTFATYAMN 100
人類CCR8 MDYTLDLSVTTVTDYYYPDIFSSPCDAELIQTNGKLLLAVFYCLLFVFSLLGNSLVILVLVVCKKLRSITDVYLLNLALSDLLFVFSFPFQTYYLLDQWVFGTVMCKVVSGFYYIGFYSSMFFITLMSVDRYLAVVHAVYALKVRTIRMGTTLCLAVWLTAIMATIPLLVFYQVASEDGVLQCYSFYNQQTLKWKIFTNFKMNILGLLIPFTIFMFCYIKILHQLKRCQNHNKTKAIRLVLIVVIASLLFWVPFNVVLFLTSLHSMHILDGCSISQQLTYATHVTEIISFTHCCVNPVIYAFVGEKFKKHLSEIFQKSCSQIFNYLGRQMPRESCEKSSSCQQHSSRSSSVDYIL 101
小鼠CCR8 MDYTMEPNVTMTDYYPDFFTAPCDAEFLLRGSMLYLAILYCVLFVLGLLGNSLVILVLVGCKKLRSITDIYLLNLAASDLLFVLSIPFQTHNLLDQWVFGTAMCKVVSGLYYIGFFSSMFFITLMSVDRYLAIVHAVYAIKVRTASVGTALSLTVWLAAVTATIPLMVFYQVASEDGMLQCFQFYEEQSLRWKLFTHFEINALGLLLPFAILLFCYVRILQQLRGCLNHNRTRAIKLVLTVVIVSLLFWVPFNVALFLTSLHDLHILDGCATRQRLALAIHVTEVISFTHCCVNPVIYAFIGEKFKKHLMDVFQKSCSHIFLYLGRQMPVGALERQLSSNQRSSHSSTLDDIL 102
食蟹獼猴CCR8 MDYTLDPSMTTMTDYYYPDSLSSPCDGELIQRNDKLLLAVFYCLLFVFSLLGNSLVILVLVVCKKLRNITDIYLLNLALSDLLFVFSFPFQTYYQLDQWVFGTVMCKVVSGFYYIGFYSSMFFITLMSVDRYLAVVHAVYAIKVRTIRMGTTLSLVVWLTAIMATIPLLVFYQVASEDGVLQCYSFYNQQTLKWKIFTNFEMNILGLLIPFTIFMFCYIKILHQLKRCQNHNKTKAIRLVLIVVIASLLFWVPFNVVLFLTSLHSMHILDGCSISQQLNYATHVTEIISFTHCCVNPVIYAFVGEKFKKHLSEIFQKSCSHIFIYLGRQMPRESCEKSSSCQQHSFRSSSIDYIL 103
7B16.002 CDRH3 ARGLLRYRFFDV 104
7B16.003 CDRH3 VAGLLRYRFFDV 105
7B16.004 CDRH3 VRALLRYRFFDV 106
7B16.005 CDRH3 VRGALRYRFFDV 107
7B16.006 CDRH3 VRGLARYRFFDV 108
7B16.007 CDRH3 VRGLLAYRFFDV 109
7B16.008 CDRH3 VRGLLRARFFDV 110
7B16.009 CDRH3 VRGLLRYAFFDV 111
7B16.010 CDRH3 VRGLLRYRAFDV 112
7B16.011 CDRH3 VRGLLRYRFADV 113
7B16.012 CDRH3 VRGLLRYRFFAV 114
7B16.013 CDRH3 VRGLLRYRFFDA 115
7B16-H3C1.001 CDRH3 A RGLLRA RFFDV 116
7B16-H3C2.001 CDRH3 A RGLLRYRFFDA 117
7B16-H3C3.001 CDRH3 VRGLLRA RFFDA 118
7B16-H3C4.001 CDRH3 A RGLLRA RFFDA 119
7B16-L1.001 CDRL1 RSSQSLLHSNGYNYLD 120
7B16-L2.001 CDRL2 LGSNRAS 121
7B16-L3.001 CDRL3 MQALQTPFV 122
7B16-H1.001 CDRH1 GFTFSGSAMH 123
7B16-H2.001 CDRH2 RIRSKANSYATAYAASVKD 124
7B16-H3.001 CDRH3 TRYYYYYGMDV 125
KRpep-2 RRCPLYISYDPVCRR 126
KRpep-2d RRRRCPLYISYDPVCRRRR 127
CCR8-NT.MBP EEGKLVIWINGDKGYNGLAEVGKKFEKDTGIKVTVEHPDKLEEKFPQVAATGDGPDIIFWAHDRFGGYAQSGLLAEITPDKAFQDKLYPFTWDAVRYNGKLIAYPIAVEALSLIYNKDLLPNPPKTWEEIPALDKELKAKGKSALMFNLQEPYFTWPLIAADGGYAFKYENGKYDIKDVGVDNAGAKAGLTFLIDLIKNKHMNADTDYSIAEAAFNKGETAMTINGPWAWSNIDTSKVNYGVTVLPTFKGQPSKPFVGVLSAGINAASPNKELAKEFLENYLLTDEGLEAVNKDKPLGAVALKSYEEELAKDPRIAATMENAQKGEIMPNIPQMSAFWYAVRTAVINAASGRQTVDEALKDAQTSGGGSGGGSGGGSGGGSHHHHHHGGGSGGGGSGGENLYFQGMDYTLDLSVTTVTDYYYPDIFSSPCDAELIQTNGK    128
圖1展示藉由微陣列測定之CCR8 mRNA表現量的散佈圖。y軸上為如根據螢光強度(AU)所量測的CCR8基因表現。x軸表示白血病亞型或健康骨髓。對於各組而言，x軸上的直線表示白血病亞型的中值CCR8表現量。所示白血病亞型包括急性淋巴球性白血病(ALL)、T細胞急性淋巴球性白血病(TALL)、B細胞急性淋巴球性白血病(BALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓發育不良症候群(MDS)。
圖2展示盒鬚圖，其展示藉由RNA定序測定的CCR8 mRNA表現量。y軸上為如根據對數轉換的轉錄物數/百萬(TPM)所量測的CCR8基因表現。x軸上為淋巴瘤亞型、白血病亞型，或健康血液或組織。
圖3A及3B展示人類腫瘤浸潤性(TIL) Tregs優先表現CCR8，但以低受體數目(基於每個細胞)表現。所示為說明性流式細胞術圖(以腫瘤T CD4+細胞設門)(A)及數量圖(B)。
圖4A-4B展示抗CCR8單株抗體對表現人類CCR8之CHO-S細胞(A)及表現人類CCR4之CHO-S細胞(B)的結合。
圖5展示使用DiscoverX分析(Eurofins)所得之抗CCR8嵌合抗體的拮抗活性。
圖6展示使用ADCC報導子生物分析(Promega)所得之某些抗CCR8嵌合抗體的抗體依賴性細胞性細胞毒性(ADCC)。
圖7A-7B展示人類IgG1抗CCR8抗體之去岩藻糖基化係殺滅低量表現CCR8之靶細胞所必需的。抗人類CCR8純系1K17之經滴定之人類IgG1 (A)及去岩藻糖基化之人類IgG1 (B)形式在ADCC報導子活性方面的變化倍數。CHO靶細胞在細胞表面上表現300,000個(黑色實心圓)或10,000個(白色實心圓)人類CCR8分子/細胞。
圖8A-8C展示抗小鼠CCR8 mAb之Fc效應功能係活體內有效殺滅腫瘤浸潤性(TIL) Tregs所必需的。Fc勝任型(小鼠IgG2a，白色全圓)抗小鼠CCR8 mIgG2a抗體能夠耗竭小鼠MC38同基因模型活體內的TIL Tregs，而Fc不勝任型(小鼠IgG1，黑色全圓)抗小鼠CCR8 mIgG1抗體則不然。說明性流式細胞術圖(以腫瘤T CD4+細胞設門)(A)及數量圖(B及C)展示200 μg指定抗體(n=4)注射後第三天的TIL Tregs頻率。
圖9A-9B展示Fc勝任型(小鼠IgG2a，白色全圓)抗小鼠CCR8 mIgG2a抗體使MC38同基因小鼠模型的腫瘤生長減慢(A)及存活率增加(B)，而Fc不勝任型(小鼠IgG1，黑色全圓)抗小鼠CCR8 mIgG1抗體則不然。所示為MC38小鼠在用同型對照物、Fc勝任型(小鼠IgG2a)或Fc不勝任型(小鼠IgG1)抗小鼠CCR8抗體加以治療性治療之後的腫瘤生長曲線(A)及存活率曲線(B)(n=10-15)。
圖10展示相較於正常健康血液，多種血液惡性病中的CCR8 mRNA表現。* 指示依FDR調整之p 值＜0.05的癌症類型。N指示癌症類型的樣本數目。所示癌症包括急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性骨髓性白血病(CML)、套細胞淋巴瘤(MCL)、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(ATCL)、肝脾T細胞淋巴瘤(HTCL)、未特指的周邊T細胞淋巴瘤(PTCL NOS)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)、成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、濾泡性淋巴瘤(FL)、T細胞淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤(TLLL)、結外NK/T細胞淋巴瘤(NKTCL)、原發滲出性淋巴瘤(PEL)、急性淋巴球性白血病/急性骨髓性白血病(ALL、AML)、組織細胞淋巴瘤(HL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)及邊緣區淋巴瘤(MZL)。
圖11展示使用ADCC報導子生物分析(Promega)所得之抗CCR8嵌合抗體7-B16之CDR H3變異體之抗體依賴性細胞引起的細胞毒性(ADCC)。
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Claims (46)

  1. 一種結合至人類CCR8之經分離之抗體，其中該抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：84或100之重鏈互補決定區1(HCDR1)、包含胺基酸序列SEQ ID NO：85之重鏈互補決定區2(HCDR2)、包含胺基酸序列SEQ ID NO：86之重鏈互補決定區3(HCDR3)、包含胺基酸序列SEQ ID NO：87之輕鏈互補決定區1(LCDR1)、包含胺基酸序列SEQ ID NO：88之輕鏈互補決定區2(LCDR2)，及包含胺基酸序列SEQ ID NO：89之輕鏈互補決定區3(LCDR3)。
  2. 如請求項1之經分離之抗體，其中該抗體包含：i)包含與胺基酸序列SEQ ID NO：92至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，及包含與胺基酸序列SEQ ID NO：93至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)；或ii)包含與胺基酸序列SEQ ID NO：96至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的VH，及包含與胺基酸序列SEQ ID NO：97至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的VL。
  3. 如請求項1之經分離之抗體，其中該抗體包含： (i)包含胺基酸序列SEQ ID NO：92的VH，及包含胺基酸序列SEQ ID NO：93的VL；或(ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO：96的VH，及包含胺基酸序列SEQ ID NO：97的VL。
  4. 如請求項1之經分離之抗體，其中該抗體係單株抗體。
  5. 如請求項1之經分離之抗體，其中該抗體係人類化抗體。
  6. 如請求項1之經分離之抗體，其中該抗體係全長抗體。
  7. 如請求項1之經分離之抗體，其中該抗體係IgG1或IgG3抗體。
  8. 如請求項1之經分離之抗體，其中該抗體包含：i)包含與胺基酸序列SEQ ID NO：94至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的重鏈(HC)，及包含與胺基酸序列SEQ ID NO：95至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的輕鏈(LC)；或ii)包含與胺基酸序列SEQ ID NO：98至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的HC，及包含與胺基酸序列SEQ ID NO：99至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的LC。
  9. 如請求項1之經分離之抗體，其中該抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：94的HC，及包含胺基酸序列SEQ ID NO：95的LC。
  10. 如請求項1之經分離之抗體，其中該抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：98的HC，及包含胺基酸序列SEQ ID NO：99的LC。
  11. 如請求項1至10中任一項之經分離之抗體，其中該抗體包含至少一種修飾，其增強細胞殺滅。
  12. 如請求項11之經分離之抗體，其中該增強之細胞殺滅為增強的抗體依賴性細胞性細胞毒性(ADCC)及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)。
  13. 如請求項11之經分離之抗體，其中該至少一種修飾為去岩藻糖基化。
  14. 如請求項1之經分離之抗體，其中該抗體包含：包含與胺基酸序列SEQ ID NO：92至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的重鏈可變區(VH)，及包含與胺基酸序列SEQ ID NO：93至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
  15. 如請求項1之經分離之抗體，其中該抗體包含：包含與胺基酸序列SEQ ID NO：96至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的VH，及包含與胺基酸序列SEQ ID NO：97至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的VL。
  16. 如請求項1之經分離之抗體，其中該抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：92的VH，及包含胺基酸序列SEQ ID NO：93的VL。
  17. 如請求項1之經分離之抗體，其中該抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：96的VH，及包含胺基酸序列SEQ ID NO：97的VL。
  18. 如請求項1之經分離之抗體，其中該抗體包含：包含與胺基酸序列SEQ ID NO：94至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的重鏈(HC)，及包含與胺基酸序列SEQ ID NO：95至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的輕鏈(LC)。
  19. 如請求項1之經分離之抗體，其中該抗體包含：包含與胺基酸序列SEQ ID NO：98至少90%、91%、92%、93%、 94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的HC，及包含與胺基酸序列SEQ ID NO：99至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列的LC。
  20. 如請求項1之經分離之抗體，其中該HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO：84，該HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO：85，該HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO：86，該LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO：87，該LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO：88，且該LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO：89；且其中該抗體係去岩藻糖基化。
  21. 如請求項1之經分離之抗體，其中該HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO：100，該HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO：85，該HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO：86，該LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO：87，該LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO：88，且該LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO：89；且其中該抗體係去岩藻糖基化。
  22. 如請求項1之經分離之抗體，其中該抗體包含： 包含胺基酸序列SEQ ID NO：92的VH，及包含胺基酸序列SEQ ID NO：93的VL；且其中該抗體係去岩藻糖基化。
  23. 如請求項1之經分離之抗體，其中該抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：96的VH，及包含胺基酸序列SEQ ID NO：97的VL；且其中該抗體係去岩藻糖基化。
  24. 如請求項1之經分離之抗體，其中該抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：94的HC，及包含胺基酸序列SEQ ID NO：95的LC；且其中該抗體係去岩藻糖基化。
  25. 如請求項1之經分離之抗體，其中該抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO：98的HC，及包含胺基酸序列SEQ ID NO：99的LC；且其中該抗體係去岩藻糖基化。
  26. 如請求項11之經分離之抗體，其中該至少一種修飾為位於一或多個選自以下之位置的一或多個重鏈恆定區突變：L234、L235、G236、S239、F243、H268、D270、R292、S298、Y300、V305、K326、A330、I332、E333、K334及P396。
  27. 如請求項26之經分離之抗體，其中該一或多個重鏈恆定區突變為一或多個選自以下之突變：S239D、S239M、F243L、H268D、D270E、R292P、S298A、Y300L、V305I、K326D、A330L、A330M、I332E、E333A、K334A、K334E及P396L。
  28. 如請求項26之經分離之抗體，其中該一或多個重鏈恆定區突變係選自：F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L、S239D/I332E、S239D/I332E/A330L、S298A/E333A/K334A、L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A及D270E/K326D/A330M/K334E。
  29. 如請求項11之經分離之抗體，其中該至少一種修飾為半乳糖基化。
  30. 如請求項1之經分離之抗體，其中該抗體結合人類CCR8的親和力(KD)小於10nM、或小於5nM、或小於1nM、或小於500pM、或小於250pM、或小於100pM、或小於75pM、或小於50pM、或小於25pM。
  31. 如請求項1之經分離之抗體，其中該抗體以小於10nM、或小於5nM、或小於1nM、或小於500pM、或小於250pM、或小於100pM、或小於75pM、或小於50pM、或小於25pM之細胞上親和力(KD)結合人類CCR8。
  32. 如請求項30或31之經分離之抗體，其中該親和力(KD)係藉由動力學排除分析測定。
  33. 一種經分離之核酸，其編碼如請求項1至32中任一項之經分離之抗體之胺基酸序列。
  34. 一種載體，其包含如請求項33之經分離之核酸。
  35. 一種宿主細胞，其包含如請求項34之載體。
  36. 一種宿主細胞，其表現如請求項1至32中任一項之經分離之抗體。
  37. 一種產生結合CCR8之抗體的方法，其包含在適於表現該抗體之條件下培養如請求項35或36之宿主細胞。
  38. 一種如請求項1至32中任一項之經分離之抗體之用途，其係用於製備治療癌症之醫藥品。
  39. 一種選擇患有癌症之個體之方法，該方法包含偵測來自該個體之樣品中的CCR8表現以決定使用如請求項1至32中任一項之經分離之抗體之治療。
  40. 一種結合至人類CCR8之經分離之抗體，其中：該抗體包含： HCDR1，其包含：SEQ ID NO：84或100之胺基酸序列；HCDR2，其包含：SEQ ID NO：85之胺基酸序列；HCDR3，其包含：包含1、2或3個突變之SEQ ID NO：86之胺基酸序列之變體；LCDR1，其包含：SEQ ID NO：87之胺基酸序列；LCDR2，其包含：SEQ ID NO：88之胺基酸序列；及LCDR3，其包含：SEQ ID NO：89之胺基酸序列；且其中該抗體結合至人類CCR8且具有ADCC活性。
  41. 一種經分離之核酸，其編碼如請求項40之任一經分離之抗體之胺基酸序列。
  42. 一種載體，其包含如請求項41之經分離之核酸。
  43. 一種宿主細胞，其包含如請求項42之載體。
  44. 一種宿主細胞，其表現如請求項40之經分離之抗體。
  45. 一種產生結合CCR8之抗體之方法，其包含在適於表現該抗體之條件下培養如請求項43或44之宿主細胞。
  46. 一種如請求項40之經分離之抗體之用途，其係用於製備治療癌症之醫藥品。
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3664845A4 (en) * 2017-08-08 2021-03-10 Pionyr Immunotherapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR DEACTIVATING MEYLOID CELLS EXPRESSING TREM1
BR112022014623A2 (pt) * 2020-02-14 2022-09-13 Jounce Therapeutics Inc Anticorpos e proteínas de fusão que se ligam a ccr8 e usos dos mesmos
TW202216771A (zh) * 2020-06-26 2022-05-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於治療應用之ccr8抗體
MX2023004349A (es) 2020-10-16 2023-08-22 Lanova Medicines Ltd Anticuerpos monoclonales anti-ccr8 y sus usos.
WO2022200303A1 (en) * 2021-03-23 2022-09-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of t cell-lymphomas
EP4317439A4 (en) 2021-03-31 2025-04-02 Shionogi & Co., Ltd. Chimeric antigen receptor that recognizes CCR8 as an antigen
CR20230581A (es) 2021-06-04 2024-02-13 Amgen Inc Anticuerpos anti-CCR8 y usos de los mismos
HUE069018T2 (hu) 2021-07-27 2025-02-28 Abbvie Inc Anti-CCR8 antitestek
US20250019451A1 (en) * 2021-08-20 2025-01-16 Hifibio, Inc. Anti-ccr8 antibodies and uses thereof
AU2022375782A1 (en) 2021-10-28 2024-05-02 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
PE20241186A1 (es) 2021-10-29 2024-06-03 Gilead Sciences Inc Compuestos de cd73
EP4441098A1 (en) * 2021-12-02 2024-10-09 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. Ccr8 antigen binding unit and uses thereof
CA3237577A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
EP4452414A2 (en) 2021-12-22 2024-10-30 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
WO2023178181A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
IL315728A (en) * 2022-03-25 2024-11-01 Judo Bio Inc Targeted delivery
WO2023205719A1 (en) 2022-04-21 2023-10-26 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
WO2023208182A1 (zh) * 2022-04-29 2023-11-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗ccr8抗体及其用途
KR20250018387A (ko) 2022-05-24 2025-02-05 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인간 ccr8에 결합하는 항체
WO2024003310A1 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the diagnosis and treatment of acute lymphoblastic leukemia
CA3260083A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences Inc CD73 COMPOUNDS
AU2023325323A1 (en) * 2022-08-19 2025-03-27 Fibrogen, Inc. Anti-ccr8 antibodies and uses thereof
AU2023336565A1 (en) 2022-09-09 2025-02-20 Bayer Aktiengesellschaft Medical use of ccr8 antibodies and dosing schedule
WO2024062076A1 (en) * 2022-09-21 2024-03-28 Domain Therapeutics Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use
WO2024062019A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Synabs Anti-ccr8 antibodies and uses thereof
AU2023356218A1 (en) * 2022-10-07 2025-04-24 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with anti-c-c motif chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies
EP4611805A1 (en) 2022-11-04 2025-09-10 Gilead Sciences, Inc. Anticancer therapies using anti-ccr8 antibody, chemo and immunotherapy combinations
KR20250099234A (ko) * 2022-11-04 2025-07-01 바이오세우스 인크. 항-ccr8 항체 및 이의 용도
WO2024109657A1 (zh) 2022-11-22 2024-05-30 上海宏成药业有限公司 抗ccr8抗体及其用途
CN120344540A (zh) * 2022-12-19 2025-07-18 杭州中美华东制药有限公司 Kras-protac嵌合化合物及其制备方法和用途
US20240254118A1 (en) 2022-12-22 2024-08-01 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
CN118324910A (zh) * 2023-01-10 2024-07-12 北京天诺健成医药科技有限公司 Ccr8抗体的应用
TW202436351A (zh) 2023-02-06 2024-09-16 德商拜耳廠股份有限公司 Ccr8抗體及dgk抑制劑之組合
AU2024252725A1 (en) 2023-04-11 2025-11-06 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
CN121079300A (zh) 2023-04-21 2025-12-05 吉利德科学公司 Prmt5抑制剂及其用途
CN116473938B (zh) * 2023-06-09 2023-09-19 上海晟燃生物科技有限公司 一种血液肿瘤靶向外泌体递送载体及其应用
WO2024255467A1 (en) * 2023-06-16 2024-12-19 Genor Biopharma Co., Ltd. Anti-ccr8 antibody and anti-ccr8/ctla4 bispecific antibody
WO2025006720A1 (en) 2023-06-30 2025-01-02 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
WO2025024811A1 (en) 2023-07-26 2025-01-30 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
US20250066328A1 (en) 2023-07-26 2025-02-27 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
WO2025054347A1 (en) 2023-09-08 2025-03-13 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
US20250109147A1 (en) 2023-09-08 2025-04-03 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
WO2025061993A1 (en) * 2023-09-21 2025-03-27 Domain Therapeutics Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use
WO2025096589A1 (en) 2023-11-03 2025-05-08 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2025113643A1 (en) 2023-12-01 2025-06-05 Gilead Sciences Inc. Anti-fap-light fusion protein and use thereof
WO2025137640A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Gilead Sciences, Inc. Azaspiro wrn inhibitors
WO2025145207A1 (en) 2023-12-29 2025-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy of kras inhibitor and treg-depleting agent
WO2025146065A1 (en) * 2024-01-05 2025-07-10 LaNova Medicines Limited Clinical regimens of anti-ccr8 antibodies
WO2025186043A1 (en) 2024-03-06 2025-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical formulation for anti-ccr8 antibodies
WO2025191147A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Synabs Anti-ccr8 antibodies and uses thereof
US20250376484A1 (en) 2024-05-21 2025-12-11 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007044756A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Icos Corporation Monoclonal antibodies recognizing human ccr8
WO2018112032A1 (en) * 2016-12-13 2018-06-21 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for targeting tumor-infiltrating tregs using inhibitors of ccr8 and tnfrsf8

Family Cites Families (362)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
US4943593A (en) 1988-02-25 1990-07-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4965288A (en) 1988-02-25 1990-10-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5182297A (en) 1988-02-25 1993-01-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5059714A (en) 1988-02-25 1991-10-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5021456A (en) 1988-02-25 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5252608A (en) 1988-02-25 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5120764A (en) 1988-11-01 1992-06-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4997854A (en) 1989-08-25 1991-03-05 Trustees Of Boston University Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in-situ using adjacently positioned diamine analogue substrates
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US20030125519A1 (en) 1990-08-27 2003-07-03 Peter Besmer Ligand for the c-kit receptor and methods of use thereof
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1992009690A2 (en) 1990-12-03 1992-06-11 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with altered binding properties
US6319494B1 (en) 1990-12-14 2001-11-20 Cell Genesys, Inc. Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways
DE4205148A1 (de) 1991-05-25 1993-01-21 Boehringer Mannheim Gmbh Monoklonale antikoerper gegen c-kit
EP0590058B1 (en) 1991-06-14 2003-11-26 Genentech, Inc. HUMANIZED Heregulin ANTIBODy
IL104570A0 (en) 1992-03-18 1993-05-13 Yeda Res & Dev Chimeric genes and cells transformed therewith
AU1583397A (en) 1996-01-30 1997-08-22 Brigham And Women's Hospital Antibodies for modulating cd47-mediated neutrophil transmigration
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
EP0994903B1 (en) 1997-06-24 2005-05-25 Genentech, Inc. Methods and compositions for galactosylated glycoproteins
US6342220B1 (en) 1997-08-25 2002-01-29 Genentech, Inc. Agonist antibodies
AU759779B2 (en) 1997-10-31 2003-05-01 Genentech Inc. Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms
EP1030865A2 (en) 1997-11-13 2000-08-30 Schering Corporation Th2 CELL DEPLETION; COMPOSITIONS; METHODS
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
JP4460155B2 (ja) 1997-12-05 2010-05-12 ザ・スクリプス・リサーチ・インステイチユート マウス抗体のヒト化
CA2226962A1 (en) 1998-02-16 1999-08-16 Marie Sarfati Use of binding agents to cd47 and its ligands in the treatment or the prophylaxis of various inflammatory, autoimmune and allergic diseases and in the treatment of graft rejection
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
DE69937291T2 (de) 1998-04-02 2008-07-10 Genentech, Inc., South San Francisco Antikörpervarianten und fragmente davon
JP4334141B2 (ja) 1998-04-20 2009-09-30 グリカート バイオテクノロジー アクチェンゲゼルシャフト 抗体依存性細胞傷害性を改善するための抗体のグリコシル化操作
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
CA2369292C (en) 1999-04-09 2010-09-21 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Method of modulating the activity of functional immune molecules
WO2001029246A1 (fr) 1999-10-19 2001-04-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Procede de production d'un polypeptide
AU1701001A (en) 1999-11-30 2001-06-12 Eberhard-Karls-Universitat Tubingen Universitatsklinikum Antibodies against signal regulator proteins
US20030180714A1 (en) 1999-12-15 2003-09-25 Genentech, Inc. Shotgun scanning
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
EA013563B1 (ru) 2000-10-06 2010-06-30 Киова Хакко Кирин Ко., Лтд. Трансгенное животное, продуцирующее антитела с измененными углеводными цепями, способ получения антител и содержащее антитела лекарственное средство
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
DK1354034T3 (da) 2000-11-30 2008-03-25 Medarex Inc Transgene transchromosomale gnavere til fremstilling af humane antistoffer
US7282556B2 (en) 2001-05-15 2007-10-16 Emory University Polynucleotides and polypeptides relating to the modulation of SIRPα-CD47
FR2828206B1 (fr) 2001-08-03 2004-09-24 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'inhibiteurs des lysyl oxydases pour la culture cellulaire et le genie tissulaire
CA2455365C (en) 2001-08-03 2014-07-29 Glycart Biotechnology Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
ATE430580T1 (de) 2001-10-25 2009-05-15 Genentech Inc Glycoprotein-zusammensetzungen
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
WO2003085119A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. METHOD OF ENHANCING ACTIVITY OF ANTIBODY COMPOSITION OF BINDING TO FcϜ RECEPTOR IIIa
CN1930288B (zh) 2002-04-09 2012-08-08 协和发酵麒麟株式会社 基因组被修饰的细胞
WO2003084570A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. DRUG CONTAINING ANTIBODY COMPOSITION APPROPRIATE FOR PATIENT SUFFERING FROM FcϜRIIIa POLYMORPHISM
JPWO2003085118A1 (ja) 2002-04-09 2005-08-11 協和醗酵工業株式会社 抗体組成物の製造方法
CA2481920A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Antibody composition-containing medicament
ES2362419T3 (es) 2002-04-09 2011-07-05 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Células con depresión o deleción de la actividad de la proteína que participa en el transporte de gdp-fucosa.
CA2488441C (en) 2002-06-03 2015-01-27 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US7217797B2 (en) 2002-10-15 2007-05-15 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
PT1572744E (pt) 2002-12-16 2010-09-07 Genentech Inc Variantes de imunoglobulina e utilizações destas
US20050079574A1 (en) 2003-01-16 2005-04-14 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
ATE508747T1 (de) 2003-03-10 2011-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd C-kit kinase-hemmer
JP5010917B2 (ja) 2003-08-29 2012-08-29 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｃ−Ｋｉｔ調節因子および使用方法
AU2004279742A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Fused protein composition
EP1705251A4 (en) 2003-10-09 2009-10-28 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd PROCESS FOR PRODUCING ANTIBODY COMPOSITION BY RNA INHIBITION OF FUNCTION OF $ G (A) 1,6-FUCOSYLTRANSFERASE
HUE033349T2 (en) 2003-10-22 2017-11-28 Keck Graduate Inst Procedures for the Synthesis of Heteromultimer Polypeptides in Yeast Using an Hagloid Mating Strategy
ME01775B (me) 2003-11-05 2011-02-28 Glycart Biotechnology Ag Cd20 antitijela sa povećanim afinitetom vezivanja za fc receptor i efektornom funkcijom
EP1693385A4 (en) 2003-11-11 2009-11-04 Chugai Pharmaceutical Co Ltd ANTI-CD47 ANTIBODIES HUMANIZED
JPWO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2007-06-28 協和醗酵工業株式会社 抗体組成物を含有する医薬
CA2561686C (en) 2004-03-31 2014-12-02 Genentech, Inc. Humanized anti-tgf-beta antibodies
US7785903B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
WO2005113556A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
DE602005011617D1 (de) 2004-05-19 2009-01-22 Medigene Ltd Hochaffiner ny-eso-t-zellen-rezeptor
WO2006009797A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
CA2580412A1 (en) 2004-09-13 2006-03-23 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary , Department Of Health And Human Services Compositions comprising t cell receptors and methods of use thereof
AU2005316091B2 (en) 2004-12-17 2011-12-01 Merck Canada Inc. 2-(phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-D]imidazoles as mPGES-1 inhibitors
US7442716B2 (en) 2004-12-17 2008-10-28 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mPGES-1 inhibitors
WO2006081430A2 (en) 2005-01-27 2006-08-03 Five Prime Therapeutics, Inc. Leader sequences for directing secretion of polypeptides and methods for production thereof
US20090142345A1 (en) 2005-03-15 2009-06-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic/therapeutic agent for cancer
BRPI0611521A2 (pt) 2005-05-18 2010-09-14 Wyeth Corp inibidores de 4,6-diamino-[1,7]naftiridina-3-carbonitrila de quìnase tpl2 e métodos de fabricação e uso dos mesmos
EP1888529A2 (en) 2005-05-18 2008-02-20 Wyeth 3-cyanoquinoline inhibitors of tpl2 kinase and methods of making and using the same
US7923538B2 (en) 2005-07-22 2011-04-12 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Recombinant antibody composition
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
TW201402124A (zh) 2005-08-19 2014-01-16 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
JP5276846B2 (ja) 2005-09-13 2013-08-28 国立大学法人三重大学 Ｔ細胞レセプターをコードする核酸が挿入されてなるベクター及び該レセプターを発現する細胞
AU2006297126A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Methods and compositions for modulating immune tolerance
EP2465870A1 (en) 2005-11-07 2012-06-20 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences
US20070237764A1 (en) 2005-12-02 2007-10-11 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
KR100788161B1 (ko) 2006-01-06 2007-12-21 (주)아모레퍼시픽 벤즈이미다졸 아민 유도체 또는 아미노퀴놀린 유도체를 함유하는 피부 미백용 조성물
TW200740776A (en) 2006-02-06 2007-11-01 Osi Pharm Inc N-phenylbenzotriazolyl c-kit inhibitors
TWI395754B (zh) 2006-04-24 2013-05-11 Amgen Inc 人類化之ｃ-ｋｉｔ抗體
EP2019675A4 (en) 2006-05-02 2011-03-02 Merck Frosst Canada Ltd METHOD FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEOPLASIA
WO2007134050A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Genentech, Inc. Binding polypeptides with optimized scaffolds
US20080131431A1 (en) 2006-05-15 2008-06-05 Viral Logic Systems Technology Corp. CD47 related compositions and methods for treating immunological diseases and disorders
DK2463297T3 (en) 2006-05-22 2017-01-09 Univ California Oxygen Compositions and Methods
ITMI20061053A1 (it) 2006-05-30 2007-11-30 Manuli Rubber Ind Spa Raccordo per tubi flessibili per applicazioni oleodinamiche,industriali e aria condizionata,avente caratteristiche di tenuta migliorate.
WO2008005877A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of c-kit and uses thereof
WO2008073160A2 (en) 2006-08-17 2008-06-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for converting or inducing protective immunity
DE102006058450A1 (de) 2006-12-12 2008-06-19 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Zubereitungen zur Hemmung der Prostaglandin E2 Synthese
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
CA2676529C (en) 2007-01-24 2014-03-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Genetically recombinant antibody composition having enhanced effector activity
CN100592373C (zh) 2007-05-25 2010-02-24 群康科技(深圳)有限公司 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法
CA2691444C (en) 2007-06-29 2016-06-14 Gilead Sciences, Inc. Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7
CN110372795A (zh) 2007-08-02 2019-10-25 吉利德生物制剂公司 Lox和loxl2抑制剂及其应用
CN101970478A (zh) 2007-10-11 2011-02-09 大学健康网络 调节SIRPα-CD47相互作用以增加造血干细胞植入以及用于此的化合物
TW200930368A (en) 2007-11-15 2009-07-16 Astrazeneca Ab Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy
TW200930369A (en) 2007-11-15 2009-07-16 Astrazeneca Ab Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy
US20090163586A1 (en) 2007-12-20 2009-06-25 Astrazeneca Ab Bis-(Sulfonylamino) Derivatives in Therapy 205
US20100324086A1 (en) 2008-02-19 2010-12-23 Novasaid Ab Compounds and methods
WO2009117987A2 (de) 2008-03-26 2009-10-01 Universität Tübingen Verwendung von boswelliasäuren und synthetischen boswelliasäurederivaten zur hemmung der mikrosomalen prostaglandin e2 synthase und des cathepsin g
WO2009130242A1 (en) 2008-04-23 2009-10-29 Novasaid Ab Low molecular weight derivatives and use thereof in treatment of prostaglandin e synthase related diseases
EP2119705A1 (en) 2008-05-14 2009-11-18 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. 3-Aminocarbozole compound, pharmaceutical composition containing it and preparation method therefor
DE102008027331A1 (de) 2008-06-07 2009-12-10 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Verwendung von Indol-3-carbonsäureestern zur Hemmung der mikrosomalen Prostaglandin E2 Synthase
DE102008015432A1 (de) 2008-06-12 2009-12-17 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Verwendung von Pirinixinsäure-Derivaten zur Hemmung der Prostaglandin E2 Synthese
WO2010014913A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Toll-like receptor agonist formulations and their use
US8652843B2 (en) 2008-08-12 2014-02-18 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. DDR1-binding agents and methods of use thereof
UY32138A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
NZ593110A (en) 2008-12-09 2013-06-28 Gilead Sciences Inc pteridinone derivatives as MODULATORS OF TOLL-LIKE RECEPTORS
CA2747678A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Novartis Ag Soluble polypeptides for use in treating autoimmune and inflammatory disorders
WO2010083253A2 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Viral Logic Systems Technology Corp. Cd47 related compositions and methods for treating immunological diseases and disorders
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
WO2010106431A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd High affinity t-cell receptor-like ny-eso-1 peptide antibodies, methods, and uses thereof
TWI625121B (zh) 2009-07-13 2018-06-01 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
CN102781933B (zh) 2009-08-18 2016-01-20 文蒂雷克斯药品公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂*
RU2016125705A (ru) 2009-08-18 2018-12-04 Вентиркс Фармасьютикалз, Инк. Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов тoll-подобных рецепторов
WO2011023812A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Novasaid Ab Microsomal prostaglandin e synthase-1 (mpges1) inhibitors
CA2777824C (en) 2009-10-22 2016-11-29 Gilead Sciences, Inc. Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
WO2011048004A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin e2 synthase-1
EP3018146A1 (en) 2009-11-18 2016-05-11 MannKind Corporation Monoclonal antibodies and diagnostic uses thereof
AU2010334974A1 (en) 2009-12-22 2012-07-12 Novartis Ag Tetravalent CD47-antibody constant region fusion protein for use in therapy
RU2015108348A (ru) 2010-02-04 2015-07-20 Джилид Байолоджикс, Инк. Антитела, связывающиеся с лизилоксидазоподобным ферментом-2 (loxl2), и способы их применения
US9717777B2 (en) * 2010-05-05 2017-08-01 Rappaport Family Institute For Research In The Medical Sciences Use of CCL1 in therapy
HRP20170254T1 (hr) 2010-05-14 2017-04-21 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Office of the General Counsel Humanizirana i kimerna monoklonska protutijela usmjerena na cd47
US9089520B2 (en) 2010-05-21 2015-07-28 Baylor College Of Medicine Methods for inducing selective apoptosis
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
AU2011293125B2 (en) 2010-08-27 2015-02-05 Gilead Sciences, Inc. Antibodies to matrix metalloproteinase 9
CA2812787A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Robert Hershberg Methods for the treatment of allergic diseases
RU2016141322A (ru) 2010-10-01 2018-12-14 Вентиркс Фармасьютикалз, Инк. Терапевтическое применение агониста tlr и комбинированная терапия
WO2012054825A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Anti-mage-a3 t cell receptors and related materials and methods of use
PH12013501201A1 (en) 2010-12-09 2013-07-29 Univ Pennsylvania Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
UY33779A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxamidas novedosas?
US9096532B2 (en) 2010-12-13 2015-08-04 The Regents Of The University Of California Pyrazole inhibitors of COX-2 and sEH
AR084174A1 (es) 2010-12-21 2013-04-24 Lilly Co Eli Compuestos de imidazol-2-benzamida utiles para el tratamiento de osteoartritis y una composicion farmaceutica
BR112013017947A2 (pt) 2011-01-12 2018-12-18 Array Biopharma Inc benzoazepinas substituídas como moduladores de receptor toll-like
CN103562186B (zh) 2011-01-12 2017-02-15 帆德制药股份有限公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂卓
WO2012110860A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Glenmark Pharmaceuticals S.A. TRICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
MY170941A (en) 2011-04-08 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
AR086044A1 (es) 2011-05-12 2013-11-13 Imclone Llc Anticuerpos que se unen especificamente a un dominio extracelular de c-kit y usos de los mismos
BR112013029537B1 (pt) 2011-05-18 2020-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de quinazolina, seu uso no tratamento de infecções virais e outras doenças e composição farmacêutica que os compreende
AR086254A1 (es) 2011-05-26 2013-11-27 Lilly Co Eli Derivados de imidazol utiles para el tratamiento de artritis
WO2012170250A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Radiation Control Technologies, Inc. Morpholino oligonucleotides capable of inhibiting cd47-mediated cellular damage and uses thereof
DK2717941T3 (da) 2011-06-13 2020-07-13 Tla Targeted Immunotherapies Ab Behandling af cancer
UA108950C2 (uk) 2011-08-18 2015-06-25 Гетероциклічна похідна і фармацевтичний засіб
US9550835B2 (en) 2011-08-23 2017-01-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-DDR1 antibody having anti-tumor activity
GB201115529D0 (en) 2011-09-08 2011-10-26 Imp Innovations Ltd Antibodies, uses and methods
SI2755997T1 (sl) 2011-09-15 2018-11-30 The United States of America, as represented by Secretary, Department of Health and Human Services, Office of Technology Transfer, National Institutes of Health T-celični receptorji, ki prepoznajo HLA-A1- ali HLA-CW7-omejeni mage
WO2013041865A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Immunocore Limited T cell receptors
CA2850763A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Gilead Calistoga Llc Novel quinoxaline inhibitors of pi3k
US20140242095A1 (en) 2011-10-19 2014-08-28 University Health Network Antibodies and antibody fragments targeting sirp-alpha and their use in treating hematologic cancers
WO2013072825A1 (en) 2011-11-16 2013-05-23 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Phtalazinone derivatives as mpegs -1 inhibitors
EA026368B1 (ru) 2011-12-21 2017-03-31 Новира Терапьютикс, Инк. Противовирусные агенты против гепатита в
EP3766511A1 (en) 2012-01-17 2021-01-20 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University High affinity sirp-alpha reagents
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
WO2013116562A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Calistoga Llc Compositions and methods of treating a disease with (s)-4 amino-6-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile
EP3578569A1 (en) 2012-02-06 2019-12-11 Inhibrx, Inc. Cd47 antibodies and methods of use thereof
SG11201404743TA (en) 2012-02-08 2014-09-26 Janssen R & D Ireland Piperidino-pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
AR089939A1 (es) 2012-02-09 2014-10-01 Glenmark Pharmaceuticals Sa COMPUESTOS BICICLICOS COMO INHIBIDORES DE mPGES-1
WO2013131010A2 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Function of chemokine receptor ccr8 in melanoma metastasis
WO2013153535A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Glenmark Pharmaceuticals S.A. TRICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
WO2014023813A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Janssen R&D Ireland Alkylpyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
WO2014039714A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
UY35044A (es) 2012-09-24 2014-04-30 Gilead Sciences Inc ANTICUERPOS ANTI-dDr1
MX365114B (es) 2012-10-10 2019-05-23 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados pirrolo[3,2-d]pirimidinicos para el tratamiento de infecciones viricas y otras enfermedades.
IN2015DN03795A (zh) 2012-10-24 2015-10-02 Inserm Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale
WO2014066834A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
MY171115A (en) 2012-11-16 2019-09-26 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
RU2693078C2 (ru) 2012-12-03 2019-07-01 Новиммун С.А. Анти-cd47 антитела и способы их применения
MX2015007446A (es) 2012-12-12 2015-12-07 Vasculox Inc Anticuerpos terapeuticos para cd47.
AU2013364068B2 (en) 2012-12-21 2016-10-20 Gilead Calistoga Llc Substituted pyrimidine aminoalkyl-quinazolones as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US9029384B2 (en) 2012-12-21 2015-05-12 Gilead Calistoga, LLC. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
BR112015014752B1 (pt) 2012-12-21 2022-07-05 Plexxikon, Inc Compostos e seus uso para modulação de cinase
CA2897018C (en) 2013-01-07 2021-07-27 Omniox, Inc. Polymeric forms of h-nox proteins
EP3747899A3 (en) 2013-01-29 2021-02-24 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) High avidity binding molecules recognizing mage-a1
UA118751C2 (uk) 2013-02-21 2019-03-11 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Похідні 2-амінопіримідину для лікування вірусних інфекцій
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
CN105324362B (zh) 2013-03-15 2017-05-24 百时美施贵宝公司 Ido抑制剂
WO2014167444A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. SUBSTITUTED BICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
TWI644909B (zh) 2013-06-14 2018-12-21 基利科學股份有限公司 磷脂酸肌醇３－激酶抑制劑
GB201313377D0 (en) 2013-07-26 2013-09-11 Adaptimmune Ltd T cell receptors
WO2015059618A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6606505B2 (ja) 2014-03-11 2019-11-13 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 抗ＳＩＲＰα抗体および二重特異性マクロファージ増強抗体
US10377744B2 (en) 2014-03-27 2019-08-13 Eicosis, Llc Potent soluble epdxide hydrolase inhibitors
SG11201608393TA (en) 2014-04-10 2016-11-29 Seattle Children S Hospital Dba Seattle Children S Res Inst Transgene genetic tags and methods of use
RU2681537C2 (ru) 2014-04-14 2019-03-07 Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Ко., Лтд. Амидные производные и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и медицинское применение
US10087259B1 (en) 2014-04-28 2018-10-02 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Depleting tumor-specific tregs
CN106413751A (zh) * 2014-05-21 2017-02-15 辉瑞大药厂 用于治疗癌症的抗ccr4抗体和4‑1bb激动剂的组合
US10087257B2 (en) 2014-08-08 2018-10-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University SIRP alpha-antibody fusion proteins
CN113621075B (zh) 2014-08-08 2024-09-20 Alx肿瘤生物技术公司 SIRP-α变体构建体及其用途
WO2016024021A1 (en) 2014-08-15 2016-02-18 Merck Patent Gmbh Sirp-alpha immunoglobulin fusion proteins
TWI805109B (zh) 2014-08-28 2023-06-11 美商奇諾治療有限公司 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體
JO3474B1 (ar) 2014-08-29 2020-07-05 Amgen Inc مشتقات تيتراهيدرونافثالين التي تثبط بروتين mcl-1
GB201417803D0 (en) 2014-10-08 2014-11-19 Adaptimmune Ltd T cell receptors
JO3581B1 (ar) 2014-10-29 2020-07-05 Lilly Co Eli مركبات ميثيل-بيبيريدين جديدة مفيدة لتثبيط إنزيم سينثاز -1 بروستاجلاندين e2 ميكروسومي
TW201627299A (zh) 2014-10-29 2016-08-01 美國禮來大藥廠 用於抑制微粒體前列腺素ｅ合成酶１之新穎羧酸化合物
AU2015350190B2 (en) 2014-11-18 2021-08-05 Janssen Pharmaceutica Nv CD47 antibodies, methods, and uses
JP2017537929A (ja) 2014-12-05 2017-12-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸アンタゴニスト及びｈｐｋ１アンタゴニストを用いたがん治療のための方法及び組成物
CA2966234A1 (en) 2014-12-15 2016-06-23 Bellicum Pharmaceuticals, Inc. Methods for controlled elimination of therapeutic cells
EP3240569A4 (en) 2014-12-30 2018-05-30 Celgene Corporation Anti-cd47 antibodies and uses thereof
AU2016225993B2 (en) 2015-03-04 2020-09-24 Yuhan Corporation Antibody therapeutics that bind CD47
CA2978171A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 J.H. Frederik Falkenburg T-cell receptors directed against the preferentially expressed antigen of melanoma and uses thereof
WO2016149562A2 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Omniox, Inc. Modulation of tumor immunity by protein-mediated 02 delivery
CN106188275A (zh) 2015-05-06 2016-12-07 广州市香雪制药股份有限公司 识别ny-eso-1抗原短肽的t细胞受体
US10358472B2 (en) 2015-05-06 2019-07-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University High affinity CD47 analogs
TWI716405B (zh) 2015-05-07 2021-01-21 美商艾吉納斯公司 抗ox40抗體及其使用方法
CN107921127B (zh) 2015-05-22 2022-04-08 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 对于prame肽具有特异性的t细胞受体样抗体
CN104804093A (zh) 2015-05-27 2015-07-29 江苏春申堂药业有限公司 一种针对cd47的单域抗体
WO2016196388A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Juno Therapeutics, Inc. Composition and methods for regulating inhibitory interactions in genetically engineered cells
WO2016205042A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University SIRPα AGONIST ANTIBODY
WO2016210365A2 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting ny-eso-1 peptide/mhc complexes and uses thereof
SG10202105964RA (en) 2015-06-25 2021-07-29 Univ Health Network Hpk1 inhibitors and methods of using same
JP6898303B2 (ja) 2015-08-07 2021-07-07 エーエルエックス オンコロジー インコーポレイテッド Ｓｉｒｐ−アルファドメインまたはそのバリアントを有する構築物
WO2017044661A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Immune Design Corp. Ny-eso-1 specific tcrs and methods of use thereof
MX2018003353A (es) 2015-09-17 2018-09-17 Novartis Ag Terapias con celulas cart con una eficacia mejorada.
BR112018005322A2 (pt) 2015-09-18 2018-12-11 Arch Oncology, Inc. anticorpo monoclonal ou seu fragmento de ligação a antígenos, composição farmacêutica, anticorpo monoclonal ou seu fragmento de ligação a antígenos para uso, método de tratamento de lesão de isquemia-reperfusão, método de tratamento de câncer em um paciente humano, método de avaliação da expressão de cd47 em células tumorais e/ou imunes usando um anticorpo monoclonal ou seu fragmento de ligação a antígenos
CN108290948B (zh) 2015-09-21 2021-10-29 伊拉兹马斯大学医疗中心 抗-cd47抗体及使用方法
CN106632660B (zh) 2015-11-04 2021-01-29 广东香雪精准医疗技术有限公司 识别ny-eso-1抗原短肽的tcr
CA3007022A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Agenus Inc. Anti-gitr antibodies and methods of use thereof
EP3383430A4 (en) 2015-12-02 2019-12-18 Agenus Inc. ANTIBODIES AND METHOD FOR USE THEREOF
EP3383914A4 (en) 2015-12-02 2019-10-30 Agenus Inc. ANTI-OX40 ANTIBODIES AND METHOD OF USE THEREOF
WO2017096276A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Agenus Inc. Anti-gitr antibodies and methods of use thereof
WO2017096182A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agenus Inc. Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof
GB201522592D0 (en) 2015-12-22 2016-02-03 Immunocore Ltd T cell receptors
EA038880B1 (ru) 2016-01-11 2021-11-01 Форти Севен, Инк. Гуманизированные моноклональные антитела, моноклональные антитела мыши или химерные моноклональные антитела против cd47
US11306107B2 (en) 2016-02-25 2022-04-19 Amgen Inc. Compounds that inhibit MCL-1 protein
WO2017160861A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 The Regents Of The University Of California Inhibitors for soluble epoxide hydrolase (seh) and fatty acid amide hydrolase (faah)
CN107286077B (zh) 2016-04-01 2021-04-02 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一种选择性的c-kit激酶抑制剂
CN109476724B (zh) 2016-04-08 2023-04-04 艾达普特免疫有限公司 T细胞受体
SG11201808751SA (en) 2016-04-08 2018-11-29 Adaptimmune Ltd T cell receptors
DK3440105T3 (da) 2016-04-08 2022-06-13 Immunocore Ltd T-cellereceptorer
EP4389898A3 (en) 2016-04-08 2024-09-04 Adaptimmune Ltd T cell receptors
SG11201808465UA (en) 2016-04-14 2018-10-30 Ose Immunotherapeutics NEW ANTI-SIRPa ANTIBODIES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS
AU2017258745B2 (en) 2016-04-26 2022-03-31 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Anti-KK-LC-1 T cell receptors
TW201741340A (zh) 2016-05-09 2017-12-01 賽基公司 Cd47抗體及使用其之方法
EP3243522A1 (en) 2016-05-10 2017-11-15 Université Pierre et Marie Curie (Paris 6) Agonist agents of cd47 inducing programmed cell death and their use in the treatments of diseases associated with defects in programmed cell death
EA202092442A3 (ru) 2016-06-07 2021-08-31 Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
CN106084052B (zh) 2016-06-17 2019-12-27 长春金赛药业股份有限公司 抗cd47单克隆抗体及其应用
CA3029457A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diaminoquinazolines as cot modulators and methods of use thereof
CN109862910A (zh) 2016-08-03 2019-06-07 小利兰·斯坦福大学托管委员会 破坏巨噬细胞上的Fc受体接合增强抗SIRPα抗体疗法的功效
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
US10280164B2 (en) 2016-09-09 2019-05-07 Incyte Corporation Pyrazolopyridone compounds and uses thereof
AR109595A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1
UA125650C2 (uk) 2016-09-09 2022-05-11 Інсайт Корпорейшн Регулятори нрk1 на основі похідних піразолопіридину та їх застосування для лікування раку
JOP20190009A1 (ar) 2016-09-21 2019-01-27 Alx Oncology Inc أجسام مضادة ضد بروتين ألفا منظم للإشارات وطرق استخدامها
WO2018075857A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 I-Mab Novel cd47 monoclonal antibodies and uses thereof
EP3529276A4 (en) 2016-10-21 2020-06-17 Arch Oncology, Inc. CD47 THERAPEUTIC ANTIBODIES
TWI781120B (zh) * 2016-11-02 2022-10-21 美商永斯醫療股份有限公司 Ｐｄ-１之抗體及其用途
US11352425B2 (en) 2016-11-08 2022-06-07 Absos, Llc Anti-CD47 antibodies
MA46770A (fr) 2016-11-09 2019-09-18 Agenus Inc Anticorps anti-ox40, anticorps anti-gitr, et leurs procédés d'utilisation
WO2018097951A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Anti-mage-a3/a6 antibodies
EP3544957B1 (en) 2016-11-22 2024-05-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN108779179B (zh) 2016-11-28 2022-02-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 Cd47抗体、其抗原结合片段及其医药用途
US11180482B2 (en) 2016-11-30 2021-11-23 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Anilinopyrimidines as haematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1) inhibitors
JP7173971B2 (ja) 2016-12-09 2022-11-16 アレクトル エルエルシー 抗ＳＩＲＰ－α抗体及びその使用方法
MA53150A (fr) 2016-12-15 2021-05-26 Ariad Pharma Inc Composés de benzimidazole en tant qu'inhibiteurs de c-kit
CA3047106A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Aminothiazole compounds as c-kit inhibitors
MX2019007649A (es) 2016-12-23 2019-09-10 Arvinas Operations Inc Compuestos y metodos para la degradacion dirigida de polipeptidos de fibrosarcoma acelerado rapidamente.
BR112019014510A2 (pt) 2017-01-13 2020-02-18 Agenus Inc. Receptores de célula t que se ligam ao ny-eso-1 e métodos de uso dos mesmos
PT3383916T (pt) * 2017-01-24 2022-03-30 I Mab Biopharma Us Ltd Anticorpos anti-cd73 e seus usos
JP7117311B2 (ja) 2017-01-26 2022-08-12 ゼットリップ ホールディング リミテッド Ｃｄ４７抗原結合単位およびその使用
EP3577109A4 (en) 2017-01-31 2020-11-18 Arvinas Operations, Inc. CEREMONY LIGANDS AND BIFUNCTIONAL COMPOUNDS CONTAINING THEM
BR112019018863A8 (pt) 2017-03-15 2023-05-02 Hutchinson Fred Cancer Res Tcrs de alta afinidade específicos para mage-a1 e usos dos mesmos
WO2018167147A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Azaindoles as inhibitors of hpk1
DE102017106305A1 (de) 2017-03-23 2018-09-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Neue T-Zellrezeptoren und deren Verwendung in Immuntherapien gegen prame-positive Krebsarten
KR102317480B1 (ko) 2017-03-23 2021-10-25 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
EP3431105B1 (en) 2017-03-29 2020-01-01 Shionogi&Co., Ltd. Medicinal composition for treating cancer
US20180282282A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Genentech, Inc. Isoquinolines as inhibitors of hpk1
AU2018244935A1 (en) 2017-03-30 2019-08-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Naphthyridines as inhibitors of HPK1
JP6453507B2 (ja) 2017-03-30 2019-01-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物
SG11201908813QA (en) 2017-04-13 2019-10-30 Aduro Biotech Holdings Europe B V Anti-sirp alpha antibodies
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
US11274159B2 (en) 2017-05-16 2022-03-15 Byondis B.V. Anti-SIRPα antibodies
CN108976278B (zh) 2017-06-05 2021-04-06 海创药业股份有限公司 一种嵌合分子及其制备和应用
ES2991091T3 (es) 2017-06-05 2024-12-02 Univ Mie Proteína de unión a antígeno que reconoce el péptido derivado de MAGE-A4
US20180353501A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Arvinas, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
CN109096395B (zh) 2017-06-20 2022-06-24 华兰生物工程股份有限公司 阻断型cd47纳米抗体及其用途
CN118440096A (zh) 2017-06-20 2024-08-06 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
GB201709866D0 (en) 2017-06-20 2017-08-02 Immunocore Ltd T cell receptors
ES2963157T3 (es) 2017-07-26 2024-03-25 Forty Seven Inc Anticuerpos anti-SIRP-alfa y métodos relacionados
AU2018312222B2 (en) 2017-08-02 2024-11-21 Phanes Therapeutics, Inc. Anti-CD47 antibodies and uses thereof
ES2983651T3 (es) 2017-08-18 2024-10-24 Centessa Pharmaceuticals Uk Ltd Agentes de unión
CN109422811A (zh) 2017-08-29 2019-03-05 信达生物制药(苏州)有限公司 抗cd47抗体及其用途
CN108503708B (zh) 2017-09-01 2021-07-30 北京智仁美博生物科技有限公司 抗人cd47抗体及其用途
WO2019043208A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROQUINOLINONES
CN111315735B (zh) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 二氢苯并咪唑酮
CN109422726B (zh) 2017-09-04 2022-10-28 华东理工大学 CD47/SIRPα的阻断剂及其应用
WO2019067733A1 (en) 2017-09-27 2019-04-04 Vividion Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING PROTEIN DEGRADATION
US11505560B2 (en) 2017-10-20 2022-11-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Heterobifunctional compounds with improved specificity
WO2019084026A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE
WO2019084030A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HYDROXAMATE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
WO2019084538A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Board Of Regents, The University Of Texas System TUMOR SPECIFIC ANTIBODIES, T CELL RECEPTORS AND METHODS OF IDENTIFICATION THEREOF
EP3704157A1 (en) 2017-11-01 2020-09-09 Hummingbird Bioscience Holdings Pte. Ltd. Cd47 antigen-binding molecules
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
KR102436084B1 (ko) 2017-11-24 2022-08-25 주식회사 젬백스앤카엘 신규 펩티드 및 이를 포함한 조성물
AR113862A1 (es) 2017-12-01 2020-06-17 Seattle Genetics Inc Anticuerpos anti-cd47 y sus usos para tratar cáncer
CN109879957B (zh) 2017-12-06 2022-03-18 香雪生命科学技术（广东）有限公司 针对prame的高亲和力t细胞受体
KR102800305B1 (ko) 2018-01-12 2025-04-28 오리진 온콜로지 리미티드 Cd47 신호전달 경로의 저해제로서의 1,2,4-옥사다이아졸 화합물
TW201932493A (zh) 2018-01-24 2019-08-16 大陸商南京傳奇生物科技有限公司 不致顯著紅血球凝集的抗－ｃｄ４７抗體
WO2019157098A1 (en) * 2018-02-06 2019-08-15 Advaxis, Inc. Compositions comprising a recombinant listeria strain and an anti-ccr8 antibody and methods of use
GB201802201D0 (en) 2018-02-09 2018-03-28 Ultrahuman Five Ltd Binding agents
JP7062792B2 (ja) 2018-02-13 2022-05-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
CN110144009B (zh) 2018-02-14 2020-01-21 上海洛启生物医药技术有限公司 Cd47单域抗体及其用途
CA3090917A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Medigene Immunotherapies Gmbh Nyeso tcr
TWI823906B (zh) 2018-03-09 2023-12-01 美商艾吉納斯公司 抗-cd73 抗體及其使用方法
CN112105646A (zh) 2018-03-13 2020-12-18 Ose免疫疗法 抗人SIRPa v1抗体的用途和生产抗SIRPa v1抗体的方法
WO2019179366A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. Novel anti-cd47 antibodies
PE20201265A1 (es) 2018-03-21 2020-11-19 Alx Oncology Inc Anticuerpos contra proteina alfa reguladora de senal y metodos de uso
GB201804860D0 (en) 2018-03-27 2018-05-09 Ultrahuman Two Ltd CD47 Binding agents
CN110305212A (zh) 2018-03-27 2019-10-08 信达生物制药(苏州)有限公司 抗cd47抗体及其用途
CN110386984B (zh) 2018-04-17 2022-04-22 杭州尚健生物技术有限公司 结合cd47蛋白的融合蛋白及其应用
EP3784255B1 (en) 2018-04-19 2025-09-17 Board of Regents, The University of Texas System T cell receptors with mage-b2 specificity and uses thereof
CN110577597B (zh) 2018-06-11 2021-10-22 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司 一种阻断CD47和SIRPα相互作用的抗体
US11634490B2 (en) 2018-06-15 2023-04-25 Accurus Biosciences, Inc. Blocking antibodies against CD47 and methods of use thereof
EP3817769A4 (en) 2018-07-05 2022-03-30 Trican Biotechnology Co., Ltd Human anti-cd47 antibodies and uses thereof
CN112673023B (zh) 2018-07-10 2023-09-12 国立大学法人神户大学 抗SIRPα抗体
CN118221646A (zh) 2018-07-13 2024-06-21 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
WO2020019135A1 (zh) 2018-07-23 2020-01-30 中国科学院微生物研究所 一种抗cd47抗体及其应用
EP3836960A4 (en) 2018-08-13 2022-05-11 Arch Oncology, Inc. THERAPEUTIC CD47 ANTIBODIES
CN110835371A (zh) * 2018-08-19 2020-02-25 普米斯生物技术(苏州)有限公司 抗ccr8单克隆抗体及其应用
US11987627B2 (en) 2018-08-31 2024-05-21 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-CD47 antibody and application thereof
US20210324035A1 (en) 2018-09-05 2021-10-21 The Regents Of The University Of California Composition of ny-eso-1-specific t cell receptors restricted on multiple major histocompatibility complex molecules
CN110950949B (zh) 2018-09-26 2022-04-05 香雪生命科学技术（广东）有限公司 一种识别ssx2抗原的t细胞受体
BR112021005585A2 (pt) 2018-09-27 2021-06-29 Celgene Corporation proteínas de ligação a sirpa e métodos de uso das mesmas
KR102716514B1 (ko) 2018-10-10 2024-10-15 주식회사 노벨티노빌리티 신규 항-c-KIT 항체
KR20210093908A (ko) 2018-10-23 2021-07-28 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Ny-eso-1 t 세포 수용체 및 이의 사용 방법
CN117105933A (zh) 2018-10-31 2023-11-24 吉利德科学公司 具有hpk1抑制活性的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
MX2021005047A (es) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabenzimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1.
CR20210272A (es) 2018-11-26 2021-07-14 Forty Seven Inc Anticuerpos humanizados contra c-kit
TW202039575A (zh) 2018-12-27 2020-11-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 新穎之抗ｃｃｒ８抗體
PE20220231A1 (es) 2019-06-25 2022-02-07 Gilead Sciences Inc Proteinas de fusion flt3l-fc y metodos de uso
BR112022014623A2 (pt) 2020-02-14 2022-09-13 Jounce Therapeutics Inc Anticorpos e proteínas de fusão que se ligam a ccr8 e usos dos mesmos
JP2023516388A (ja) 2020-03-05 2023-04-19 メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター 抗ｃｃｒ８剤
CA3172697A1 (en) 2020-03-23 2021-09-30 Ruth Yin-Zong LAN Anti-ccr8 antibodies for treating cancer
TW202216771A (zh) 2020-06-26 2022-05-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於治療應用之ccr8抗體
US20230256092A1 (en) 2020-06-30 2023-08-17 Shionogi & Co., Ltd. Combined use of anti-ccr8 antibody and chemotherapeutic agent
WO2022003156A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Oncurious Nv Ccr8 non-blocking binders
EP4175949A4 (en) 2020-07-03 2024-02-28 Nanjing Immunophage Biotech Co., Ltd. METHODS AND COMPOSITIONS FOR TARGETING TREGS USING CCR8 INHIBITORS
MX2023002511A (es) 2020-08-28 2023-04-20 Harbour Biomed Us Inc Anticuerpo anti-ccr8 y aplicacion del mismo.
CA3198456A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Five Prime Therapeutics, Inc. Anti-c-c chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies and methods of use thereof
MX2023004349A (es) 2020-10-16 2023-08-22 Lanova Medicines Ltd Anticuerpos monoclonales anti-ccr8 y sus usos.
WO2022117569A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Oncurious Nv A ccr8 antagonist antibody in combination with a lymphotoxin beta receptor agonist antibody in therapy against cancer
WO2022136650A1 (en) 2020-12-24 2022-06-30 Oncurious Nv Murine cross-reactive human ccr8 binders
EP4267618A1 (en) 2020-12-24 2023-11-01 Vib Vzw Non-blocking human ccr8 binders
EP4267617A1 (en) 2020-12-24 2023-11-01 Vib Vzw Human ccr8 binders
WO2022200303A1 (en) 2021-03-23 2022-09-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of t cell-lymphomas
WO2022216965A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Actinium Pharmaceuticals, Inc. Radioimmunotherapy directed to ccr8 for depletion of tumor infiltrating regulatory t cells
CN117597364A (zh) 2021-05-12 2024-02-23 百进生物科技公司 抗ccr8抗体、其抗原结合片段、以及试剂和组合物及其制备和使用方法
IL309856A (en) 2021-07-14 2024-02-01 Genentech Inc Antibodies anti-C-C motif receptor 8 (CCR8) and methods of use
HUE069018T2 (hu) 2021-07-27 2025-02-28 Abbvie Inc Anti-CCR8 antitestek
US20250019451A1 (en) 2021-08-20 2025-01-16 Hifibio, Inc. Anti-ccr8 antibodies and uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007044756A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Icos Corporation Monoclonal antibodies recognizing human ccr8
WO2018112032A1 (en) * 2016-12-13 2018-06-21 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for targeting tumor-infiltrating tregs using inhibitors of ccr8 and tnfrsf8

Also Published As

Publication number Publication date
BR112022014623A2 (pt) 2022-09-13
CA3169451A1 (en) 2021-08-19
JP2025137625A (ja) 2025-09-19
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EP4103285A2 (en) 2022-12-21
IL295023A (en) 2022-09-01
AU2021219668B2 (en) 2025-06-12
JP2023512837A (ja) 2023-03-29
TW202144414A (zh) 2021-12-01
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CN115087488A (zh) 2022-09-20
CO2022011332A2 (es) 2022-11-18
US20230312736A1 (en) 2023-10-05
KR20220142484A (ko) 2022-10-21
CN120623349A (zh) 2025-09-12
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