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TWI443087B - ４－〔２－（２－氟苯氧基甲基）苯基〕哌啶化合物 - Google Patents

４－〔２－（２－氟苯氧基甲基）苯基〕哌啶化合物 Download PDF

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TWI443087B
TWI443087B TW098138707A TW98138707A TWI443087B TW I443087 B TWI443087 B TW I443087B TW 098138707 A TW098138707 A TW 098138707A TW 98138707 A TW98138707 A TW 98138707A TW I443087 B TWI443087 B TW I443087B
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fluoro
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TW098138707A
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Lori Jean Patterson
Eric Stangeland
Sheila Zipfel
Daniel D Long
Original Assignee
Theravance Inc
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Publication date
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Application filed by Theravance Inc filed Critical Theravance Inc
Publication of TW201024264A publication Critical patent/TW201024264A/zh
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Description

4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物
本發明係關於具有作為血清素(5-HT)及去甲腎上腺素(NE)再吸收抑制劑之活性之4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物。本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合物、製備該等化合物之方法及中間物以及使用該等化合物治療疼痛病症(諸如神經痛)及其他疾病的方法。
疼痛為一種與實際或潛在之組織損傷相關的令人不愉快之感覺及情緒經歷，或依據該損害加以描述(國際疼痛研究協會(International Association for the Study of Pain，IASP)，疼痛術語)。慢性疼痛持續時間超過急性疼痛或超過所預期之損傷痊癒之時間(美國疼痛學會(American Pain Society).「Pain Control in the Primary Care Setting.」2006:15)。神經痛為由神經系統中之原發性病變或功能障礙所引發或引起之疼痛。當病變或功能障礙影響到周邊神經系統時會出現周邊神經痛，且當病變或功能障礙影響到中樞神經系統時會出現中樞神經痛(IASP)。
目前使用數種類型之治療劑來治療神經痛，包括例如三環抗抑鬱劑(TCA)、血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、鈣離子通道配位體(例如加巴噴丁(gabapentin)及普瑞巴林(pregabalin))、局部用利多卡因(lidocaine)，及類鴉片促效劑(例如嗎啡(morphine)、羥考酮(oxycodone)、美沙酮(methadone)、左啡諾(levorphanol)及曲馬多(tramadol))。然而，神經痛可能極難治療，其中至多40%至60%之患者最佳也只不過達成其疼痛之部分緩解(Dworkin等人(2007)Pain 132:237-251)。此外，目前用於治療神經痛之所有治療劑皆具有各種副作用(例如噁心、鎮靜、眩暈及嗜眠)，此可限制其對一些患者之有效性(同上文Dworkin等人)。
SNRI，諸如度洛西汀(duloxetine)及維拉法辛(venlafaxine)，通常被用作治療神經痛之第一線療法。此等藥劑藉由結合血清素(5-羥色胺，5-HT)轉運體及去甲腎上腺素(NE)轉運體(分別為SERT及NET)來抑制血清素及去甲腎上腺素之再吸收。然而，度洛西汀及維拉法辛對於SERT之親和性高於NET(Vaishnavi等人(2004)Biol. Psychiatry 55(3):320-322)。
臨床前研究表明，SERT及NET之抑制可為最大限度地有效治療神經痛及其他慢性疼痛狀況所必需(Jones等人(2006)Neuropharmacology 51(7-8):1172-1180；Vickers等人(2008)Bioorg. Med. Chem. Lett . 18:3230-3235；Fishbain等人(2000)Pain Med . 1(4):310-316；及Mochizucki(2004)Human Psychopharmacology 19:S15-S19)。然而，在臨床研究中，已報導SERT之抑制與噁心及其他副作用有關(Greist等人(2004)Clin. Ther . 26(9):1446-1455)。因此，預期對於SERT及NET具有較為均衡之親和性之治療劑或對於NET具有略高親和性之治療劑將特別適用於治療慢性疼痛，同時亦產生較少副作用，諸如噁心。
因此，需要適用於治療慢性疼痛(諸如神經痛)之新穎化合物。詳言之，需要適用於治療慢性疼痛且具有較少副作用(諸如噁心)之新穎化合物。亦需要以高親和性(例如pKi )及均衡抑制作用(例如結合SERT/NET之Ki 比率為0.1至100)抑制SERT及NET的新穎雙重作用之化合物。
本發明提供一種新穎化合物，已發現其具有血清素再吸收抑制活性及去甲腎上腺素再吸收抑制活性。因此，預期本發明化合物適用於且宜作為可藉由抑制血清素及/或去甲腎上腺素轉運體治療之疾病及病症(諸如神經痛)的治療劑。
本發明之一態樣係關於式I化合物：
其中：a為0、1、2、3或4；各R1 獨立地為鹵基或三氟甲基；R3 為氫、鹵基或-C1-6 烷基；R4 、R5 及R6 獨立地為氫或鹵基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係關於式II化合物：
其中：
(a) R3 及R5 均為氫且：
(i) R4 為氟，R6 為氟，且a為0；
(ii) R4 為氟，R6 為氟，a為1，且R1 為4-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟；
(iii) R4 為氟，R6 為氟，a為2，且R1 為4,5-二氟、4,6-二氟或5,6-二氟；
(iv) R4 為氟，R6 為氯，且a為0；
(v) R4 為氯，R6 為氟，且a為0；或
(vi) R4 為溴，R6 為氯，且a為0；或
(b) R3 及R4 均為氫，R5 為氟，R6 為氯，且：
(i) a為0；
(ii) a為1，且R1 為5-氟或6-氟；或
(iii) a為2，且R1 為4,6-二氟；或
(c) R4 及R5 均為氫，R6 為氟，且：
(i) R3 為氟，且a為0；
(ii) R3 為氟，a為1，且R1 為3-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟；
(iii) R3 為氟，a為2，且R1 為4,6-二氟；或
(iv) R3 為氯或甲基，且a為0；或
(d) R3 、R4 及R5 均為氫，且：
(i) R6 為H，且a為0；
(ii) R6 為H，a為1，且R1 為5-氟或6-氟；
(iii) R6 為氟，且a為0；
(iv) R6 為氟，a為1，且R1 為4-氟、5-氟或6-氟；
(v) R6 為氟，a為2，且R1 為4,5-二氟或4,6-二氟；
(vi) R6 為氯，且a為0；
(vii) R6 為氯，a為1，且R1 為4-氟、6-氟或5-三氟甲基；
(viii) R6 為氯，a為2，且R1 為4,5-二氟；或
(ix) R6 為溴，且a為0；
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物。該等組合物可視情況含有其他活性劑，諸如抗阿茲海默氏病劑(anti-Alzheimer's agent)、抗驚厥劑、抗抑鬱劑、抗帕金森氏病劑(anti-Parkinson's agent)、血清素-去甲腎上腺素再吸收雙重抑制劑、非類固醇消炎劑、去甲腎上腺素再吸收抑制劑、類鴉片促效劑、類鴉片拮抗劑、選擇性血清素再吸收抑制劑、鈉離子通道阻斷劑、交感神經抑制劑，及其組合。因此，在本發明之另一態樣中，醫藥組合物包含本發明化合物、第二活性劑及醫藥學上可接受之載劑。本發明之另一態樣係關於一種活性劑組合，其包含本發明化合物及第二活性劑。本發明化合物可與其他藥劑一起調配或與其他藥劑分開調配。當分開調配時，可包括醫藥學上可接受之載劑及其他藥劑。因此，本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物之組合，該組合包含：第一醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第一醫藥學上可接受之載劑；及第二醫藥組合物，其包含第二活性劑及第二醫藥學上可接受之載劑。本發明亦係關於一種含有該等醫藥組合物之套組，例如第一醫藥組合物與第二醫藥組合物為獨立醫藥組合物之情形。
本發明化合物具有血清素再吸收抑制活性及去甲腎上腺素再吸收抑制活性，且因此預期其適用作治療患有藉由抑制血清素及/或去甲腎上腺素轉運體治療之疾病或病症之患者的治療劑。因此，本發明之一態樣係關於一種治療以下病症之方法：疼痛病症，諸如神經痛或肌肉纖維疼痛；抑鬱症，諸如嚴重抑鬱症；情感障礙，諸如焦慮症；注意力不足過動症；認知病症，諸如癡呆；應力性尿失禁；慢性疲勞症候群；肥胖症；或與停經相關之血管舒縮症狀，該方法包含向患者投與治療有效量之本發明化合物。
本發明之又一態樣係關於一種抑制哺乳動物之血清素再吸收的方法，其包含向該哺乳動物投與抑制血清素轉運體之量之本發明化合物。本發明之另一態樣係關於一種抑制哺乳動物之去甲腎上腺素再吸收的方法，其包含向該哺乳動物投與抑制去甲腎上腺素轉運體之量之本發明化合物。且本發明之另一態樣係關於一種抑制哺乳動物之血清素再吸收及去甲腎上腺素再吸收的方法，其包含向該哺乳動物投與抑制血清素轉運體及去甲腎上腺素轉運體之量之本發明化合物。
在式I化合物中，特別令人感興趣之化合物為對於SERT之抑制常數(pKi )大於或等於約7.9且對於NET之抑制常數(pKi )大於或等於約8.0之化合物。在另一實施例中，令人感興趣之化合物具有均衡之SERT及NET活性，亦即對於SERT及NET具有相同之pK1 值(±0.5)。其他特別令人感興趣之化合物為抑制血清素再吸收之pIC50 值大於或等於約7.0且抑制去甲腎上腺素再吸收之pIC50 值大於或等於約7.0之化合物。
因為本發明化合物具有血清素再吸收抑制活性及去甲腎上腺素再吸收抑制活性，所以該等化合物亦可用作研究工具。因此，本發明之一態樣係關於使用本發明化合物作為研究工具的方法，其包含使用本發明化合物進行生物分析法。亦可使用本發明化合物來評估新型化合物。因此，本發明之另一態樣係關於一種在生物分析法中評估測試化合物的方法，其包含：(a)用測試化合物進行生物分析法以提供第一分析值；(b)用本發明化合物進行該生物分析法以提供第二分析值；其中步驟(a)係在步驟(b)之前、之後或與步驟(b)同時進行；及(c)將來自步驟(a)之第一分析值與來自步驟(b)之第二分析值相比較。例示性生物分析法包括血清素再吸收分析法及去甲腎上腺素再吸收分析法。本發明之又一態樣係關於一種研究包含血清素轉運體、去甲腎上腺素轉運體或血清素轉運體與去甲腎上腺素轉運體兩者之生物系統或樣品的方法，該方法包含：(a)使該生物系統或樣品與本發明化合物接觸；及(b)測定由該化合物所引起的對該生物系統或樣品之作用。
本發明亦係關於一種適用於製備本發明化合物之方法及中間物。因此，本發明之一態樣係關於一種製備式I化合物之方法，該方法包含使式III化合物：
或其鹽(其中P為胺基保護基)脫除保護基以提供式I或II化合物，其中a、R1 及R3-6 分別如關於式I或II所定義。在其他態樣中，本發明係關於該等方法中所使用之新穎中間物。
本發明之另一態樣係關於使用本發明化合物製造藥物、尤其製造適用於治療疼痛病症、抑鬱症、情感障礙、注意力不足過動症、認知病症、應力性尿失禁、抑制哺乳動物血清素再吸收或抑制哺乳動物去甲腎上腺素再吸收之藥物的用途。本發明之又一態樣係關於使用本發明化合物作為研究工具。本文中將揭示本發明之其他態樣及具體實例。
 定義
除非另外指出，否則當描述本發明之化合物、組合物、方法及製程時，以下術語具有以下含義。另外，除非使用之上下文另外明確指出，否則如本文中所用，單數形式「一」及「該」包括相應的複數形式。術語「包含」、「包括」及「具有」意欲為包括性的，且意謂可能存在除所列元件以外的其他元件。除非另外指出，否則本文中所使用之表示成份數量、諸如分子量之性質、反應條件等的所有數字應理解為在所有情況下均由術語「約」修飾。因此，本文中闡述之數字為可視本發明所設法獲得之所要性質而變化之近似值。最低限度上，且不欲將等同原則之應用限制於申請專利範圍之範疇內，每一數字應至少根據所報導之有效數位且藉由應用常用捨入技術來解釋。
術語「烷基」意謂單價飽和烴基，其可為直鏈或分支鏈。除非另外定義，否則該等烷基通常含有1至10個碳原子且包括例如-C1-2 烷基、-C1-3 烷基、-C1-4 烷基、-C1-6 烷基及-C1-8 烷基。代表性烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及其類似基團。
當本文中之特定術語意欲使用特定數目之碳原子時，將碳原子數目作為下標在該術語之前顯示。舉例而言，術語「-C1-6 烷基」意謂具有1至6個碳原子之烷基，且術語「-C1-4 伸烷基」意謂具有1至4個碳原子之伸烷基，其中碳原子為任何可接受之構型。
術語「伸烷基」意謂二價飽和烴基，其可為直鏈或分支鏈。除非另外定義，否則該等伸烷基通常含有0至10個碳原子且包括例如-C0-1 伸烷基、-C0-2 伸烷基、-C0-3 伸烷基、-C0-6 伸烷基、-C1-4 伸烷基、-C2-4 伸烷基及-C1-6 伸烷基。代表性伸烷基包括例如亞甲基、乙烷-1,2-二基(「伸乙基」)、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基及其類似基團。應瞭解當伸烷基術語包括零個碳時，諸如-C0-1 伸烷基-、-C0-3 伸烷基-或-C0-6 伸烷基-，該等術語意欲包括無碳原子之情況，亦即除連接由伸烷基術語所分開之基團的共價鍵之外，不存在伸烷基。
術語「炔基」意謂單價不飽和烴基，其可為直鏈或分支鏈，且其具有至少一個且通常1、2或3個碳-碳參鍵。除非另外定義，否則該等炔基通常含有2至10個碳原子且包括例如-C2-4 炔基、-C2-6 炔基及-C3-10 炔基。代表性炔基包括例如乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基及其類似基團。
術語「鹵基」意謂氟、氯、溴及碘。
如本文中所用，片語「式」、「具有式」或「具有結構」並不意欲為限制性，且與通常使用之術語「包含」同樣之方式使用。
術語「醫藥學上可接受」係指當在本發明中使用時不為生物學上不可接受或在其他方面不可接受之物質。舉例而言，術語「醫藥學上可接受之載劑」係指可併入組合物中並投與患者而不造成不可接受之生物效應或以不可接受之方式與組合物中其他組份相互作用的物質。該等醫藥學上可接受之物質通常符合毒理學及製造測試所需標準，且包括由美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)鑑別為適當非活性成份之物質。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂由投藥至患者(諸如哺乳動物)可接受之鹼或酸所製備之鹽(例如，對於指定給藥方案具有可接受之哺乳動物安全性之鹽)。然而，應瞭解本發明所涵蓋之鹽並不需要為醫藥學上可接受之鹽，諸如不意欲投與患者之中間化合物之鹽。醫藥學上可接受之鹽可源自醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼，及源自醫藥學上可接受之無機酸或有機酸。此外，當式I化合物含有鹼性部分(諸如胺)及酸性部分(諸如羧酸)時，可形成兩性離子且其包括於如本文所使用之術語「鹽」之內。源自醫藥學上可接受之無機鹼之鹽包括銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽，及其類似鹽。源自醫藥學上可接受之有機鹼之鹽包括以下各鹼之鹽：一級胺、二級胺及三級胺，包括經取代之胺、環胺、天然存在之胺及其類似胺，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N' -二苄基伸乙基二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N -乙基嗎啉、N -乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似鹼。源自醫藥學上可接受之無機酸之鹽包括以下各酸之鹽：硼酸、碳酸、氫鹵酸(氫溴酸、鹽酸、氫氟酸或氫碘酸)、硝酸、磷酸、胺磺酸及硫酸。源自醫藥學上可接受之有機酸之鹽包括以下各酸之鹽：脂族羥基酸(例如檸檬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸及酒石酸)、脂族單羧酸(例如乙酸、丁酸、甲酸、丙酸及三氟乙酸)、胺基酸(例如天冬胺酸及麩胺酸)、芳族羧酸(例如苯甲酸、對氯苯甲酸、二苯基乙酸、龍膽酸(gentisic acid)、馬尿酸及三苯基乙酸)、芳族羥基酸(例如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-甲酸及3-羥基萘-2-甲酸)、抗壞血酸、二羧酸(例如反丁烯二酸、順丁烯二酸、草酸及丁二酸)、葡糖醛酸、杏仁酸、黏液酸、菸鹼酸、乳清酸、雙羥萘酸、泛酸、磺酸(例如苯磺酸、樟腦磺酸、1,2-乙二磺酸(edisylic acid)、乙烷磺酸、羥乙基磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸及對甲苯磺酸)、羥萘甲酸(xinafoic acid)及其類似酸。
術語「溶劑合物」意謂由一或多個溶質分子(例如式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子形成之複合物或聚集體。該等溶劑合物通常為具有實質上固定之溶質與溶劑莫耳比的結晶固體。代表性溶劑包括例如水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸及其類似物。當溶劑為水時，所形成之溶劑合物為水合物。
術語「治療有效量」意謂當投與有需要之患者時足以實現治療之量，亦即獲得所要治療效果所需要之藥物量。舉例而言，治療神經痛之治療有效量為例如減少、抑止、消除或預防神經痛之症狀或者治療神經痛之潛在病因所需要之化合物之量。另一方面，術語「有效量」意謂足以獲得所要結果(其未必為治療結果)之量。舉例而言，當研究包含去甲腎上腺素轉運體之系統時，「有效量」可為抑制去甲腎上腺素再吸收所需之量。
如本文中所用之術語「治療」意謂對於諸如哺乳動物(尤其人類)之患者之疾病或醫學病狀(諸如神經痛)之治療，其包括以下一或多種：(a)預防患者之疾病或醫學病狀發生，亦即進行預防性治療；(b)改善患者之疾病或醫學病狀，亦即消除疾病或醫學病狀或者使其消退；(c)抑止患者之疾病或醫學病狀，亦即減緩或停滯該疾病或醫學病狀之發展；或(d)減輕患者之疾病或醫學病狀之症狀。舉例而言，術語「治療神經痛」包括預防神經痛發生、改善神經痛、抑止神經痛以及減輕神經痛之症狀。術語「患者」意欲包括哺乳動物，諸如人類，其需要治療或疾病預防；目前正進行針對特定疾病或醫學病狀之疾病預防或治療的治療；以及進行本發明化合物評估或分析法中所使用之測試個體，例如動物模型。
本文中所使用之所有其他術語意欲具有如一般熟習其所屬領域技術者所瞭解之其一般意義。
在一態樣中，本發明係關於式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文中所用，術語「本發明化合物」包括式I、II及III所涵蓋之所有化合物，諸如式IIa、IIb、IIc及IId中所包括之種類，及該等式之所有其他亞類。此外，當本發明化合物含有鹼性基團或酸性基團(例如胺基或羧基)時，該化合物可以游離鹼、游離酸、兩性離子形式或以各種鹽形式存在。所有該等鹽形式皆包括在本發明之範疇內。因此，除非另外指出，否則熟習此項技術者將瞭解提及本文之化合物，例如提及「本發明化合物」或「式I化合物」，將包括式I化合物以及該化合物之醫藥學上可接受之鹽。此外，溶劑合物亦包括在本發明之範疇內。
本發明化合物以及其合成中所使用之化合物亦可包括經同位素標記之化合物，亦即其中一或多個原子已經具有與自然界發現之主要原子質量不同之原子質量的原子富集。可併入本發明化合物中之同位素之實例例如包括(但不限於)2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、35 S、36 Cl及18 F。特別令人感興趣的為富集氚或碳-14之式I化合物，其可用於例如組織分布研究；富集氘之式I化合物，尤其在產生例如具有較高代謝穩定性之化合物的代謝部位處富集者；及富集正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)之式I化合物，其可用於例如正電子發射斷層攝影(Positron Emission Topography，PET)研究中。
已發現本發明化合物具有血清素再吸收抑制活性及去甲腎上腺素再吸收抑制活性。連同其他性質一起，該等化合物預期將適用作治療慢性疼痛(諸如神經痛)之治療劑。藉由將雙重活性組合於單一化合物中，可使用單一活性組份達成雙重療效，亦即血清素再吸收抑制活性及去甲腎上腺素再吸收抑制活性。由於含有一種活性組份之醫藥組合物通常比含有兩種活性組份之組合物易於調配，故該等單一組份組合物將提供優於含有兩種活性組份之組合物之顯著優勢。
許多組合血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)對SERT之選擇性比對NET之選擇性大。舉例而言，米那普侖(milnacipran)、度洛西汀及維拉法辛分別顯示優先於NET之對SERT之2.5倍、10倍及100倍的選擇性(根據pKi 值量測)。然而，有些化合物具有較小選擇性，諸如比西發定(bicifadine)，其對於SERT之pKi 值為7.0且對於NET之pKi 值為6.7。由於可能需要避免選擇性化合物，故在本發明之一實施例中化合物具有較為均衡之SERT及NET活性，亦即對於SERT及NET具有相同之pKi 值(±0.5)。
本文描述之化合物通常使用市售之ISIS/Draw軟體(Symyx,Santa Clara,California)的AutoNom特徵來命名。通常，本發明化合物命名為4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶。本文描述之化合物的部分編號如下：
代表性實施例
以下取代基及值意欲提供本發明之各種態樣及實施例之代表性實例。此等代表性值意欲進一步定義且說明該等態樣及實施例，且不欲排除其他實施例或限制本發明之範疇。就此而言，除非特別指出，否則特定值或取代基較佳之表達並不意欲以任何方式排除本發明中之其他值或取代基。
在一態樣中，本發明係關於式I化合物：
在式I化合物中，整數a可為0、1、2、3或4。各R1 獨立地為鹵基或三氟甲基。R3 為氫、鹵基或-C1-6 烷基。R4 、R5 及R6 獨立地為氫或鹵基。例示性鹵基包括氟、氯、溴及碘。例示性-C1-6 烷基包括-CH3 、-CH2 CH3 及-CH(CH3 )2 。在一實施例中，R3 為氫、氟、氯或甲基。在一實施例中，R4 為氫、氟、氯或溴。在一實施例中，R5 為氫或氟。
在一實施例中，R6 為氫、氟、氯或溴。
在式I化合物之一實施例中，a為0。此可以式Ia描述：
在式Ia化合物之一實施例中，R3 為氫、氟、氯或甲基；R4 為氫、氟、氯或溴；R5 為氫或氟；且R6 為氫、氟、氯或溴。
在式I化合物之另一實施例中，a為1。此可以式Ib描述：
在式Ib化合物之一實施例中，R1 為3-氟、4-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟。在式Ib化合物之另一實施例中，R3 為氫或氟；R4 為氫或氟；R5 為氫或氟；且R6 為氫、氟或氯。
在式I化合物之另一實施例中，a為2。此可以式Ic描述：
在式Ic化合物之一實施例中，R1 為4,5-二氟、4,6-二氟或5,6-二氟。在式Ib化合物之另一實施例中，R3 為氫或氟；R4 為氫或氟；R5 為氫或氟；且R6 為氫、氟或氯。
在本發明之一特定態樣中，式I化合物展示SERT及NET。
在另一態樣中，本發明係關於式II化合物：
其中：
(a) R3 及R5 均為氫且：
(i) R4 為氟，R6 為氟，且a 為0；
(ii) R4 為氟，R6 為氟，a為1，且R1 為4- 氟、5- 氟、5-三氟甲基或6-氟；
(iii) R4 為氟，R6 為氟，a為2，且R1 為4,5-二氟、4,6-二氟或5,6-二氟；
(iv) R4 為氟，R6 為氯，且a為0；
(v) R4 為氯，R6 為氟，且a為0；或
(vi) R4 為溴，R6 為氯，且a為0；或
(b) R3 及R4 均為氫，R5 為氟，R6 為氯，且：
(i) a為0；
(ii) a為1，且R1 為5-氟或6-氟；或
(iii) a為2，且R1 為4,6-二氟；或
(c) R4 及R5 均為氫，R6 為氟，且：
(i) R3 為氟，且a為0；
(ii) R3 為氟，a為1，且R1 為3-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟；
(iii) R3 為氟，a為2，且R1 為4,6-二氟；或
(iv) R3 為氯或甲基，且a為0；或
(d) R3 、R4 及R5 均為氫，且：
(i) R6 為H，且a為0；
(ii) R6 為H，a為1，且R1 為5-氟或6-氟；
(iii) R6 為氟，且a為0；
(iv) R6 為氟，a為1，且R1 為4-氟、5-氟或6-氟；
(v) R6 為氟，a為2，且R1 為4,5-二氟或4,6-二氟；
(vi) R6 為氯，且a為0；
(vii) R6 為氯，a為1，且R1 為4-氟、6-氟或5-三氟甲基；
(viii) R6 為氯，a為2，且R1 為4,5-二氟；或
(ix) R6 為溴，且a為0；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式II化合物之一實施例中，R3 及R5 均為氫。此可以式IIa描述：
在式IIa化合物之一實施例中，R4 為氟，R6 為氟且a為0。在另一實施例中，R4 為氟，R6 為氟，a為1且R1 為4-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟。在另一實施例中，R4 為氟，R6 為氟，a為2且R1 為4,5-二氟、4,6-二氟或5,6-二氟。在一實施例中，R4 為氟，R6 為氯，且a為0。在另一實施例中，R4 為氯，R6 為氟，且a為0。在另一實施例中，R4 為溴，R6 為氯，且a為0。在另一實施例中，此等式IIa化合物展示SERT及NET。
在式II化合物之另一實施例中，R3 及R4 均為氫，R5 為氟，且R6 為氯。此可以式IIb描述：
在式IIb化合物之一實施例中，a為0。在另一實施例中，a為1且R1 為5-氟或6-氟。在另一實施例中，a為2且R1 為4,6-二氟。在另一實施例中，此等式IIb化合物展示SERT及NET。
在式II化合物之又一實施例中，R4 及R5 均為氫，且R6 為氟。此可以式IIc描述：
在式IIc化合物之一實施例中，R3 為氟且a為0。在另一實施例中，R3 為氟，a為1，且R1 為3-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟。在另一實施例中，R3 為氟，a為2，且R1 為4,6-二氟。在另一實施例中，R3 為氯或甲基，且a為0。在另一實施例中，此等式IIc化合物展示SERT及NET。
在式II化合物之另一實施例中，R3 、R4 及R5 均為氫。此可以式IId描述：
在式IId化合物之一實施例中，R6 為H且a為0。在另一實施例中，R6 為H，a為1，且R1 為5-氟或6-氟。在另一實施例中，R4 為氟或氯，且a為0。在另一實施例中，R6 為氟，a為1，且R1 為4-氟、5-氟或6-氟。在另一實施例中，R6 為氯，a為1，且R1 為4-氟、6-氟或5-三氟甲基。在一實施例中，R6 為氟，a為2，且R1 為4,5-二氟或4,6-二氟。在一實施例中，R6 為氯，a為2，且R1 為4,5-二氟。在另一實施例中，R6 為溴且a為0。在另一實施例中，此等式IId化合物展示SERT及NET。
在一實施例中，本發明化合物對NET具有高親和性，且對於SERT之親和性與對於NET之親和性相對均衡，且在一實施例中對於NET之親和性高於SERT。在一特定實施例中，本發明化合物展示SERT及NET。令人驚訝的是，此對於SERT與NET之活性之均衡在一些結構類似之化合物中並未發現。舉例而言，以下本發明化合物：
展示SERT pKi 值為7.9及NET pKi 值為8.3，如分析法1中所測定。如在同一分析法中所評估，以下化合物展示與SERT及NET兩個靶(未經取代)之弱結合或與SERT之結合比NET強(2-氯及2-甲基)：
通用合成程序
本發明化合物可使用以下通用方法、各實例中闡述之程序由容易獲得之起始物質製備，或藉由使用熟習此項技術者已知之其他方法、試劑及起始物質製備。雖然以下程序可說明本發明之特定實施例，但應瞭解本發明之其他實施例可使用相同或類似方法或者藉由使用一般熟習此項技術者已知之其他方法、試劑及起始物質類似地製備。除非另作說明，否則亦應瞭解當典型或較佳之方法條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)既定時，亦可使用其他方法條件。雖然最佳反應條件通常會視各種反應參數(諸如所使用之特定反應物、溶劑及數量)而變化，但一般熟習此項技術者可使用常規優化程序容易地確定適當反應條件。
此外，如熟習此項技術者將顯而易知，習知保護基可為防止某些官能基經歷不當反應所必需或想要的。特定官能基之適當保護基以及該等官能基之保護及脫除保護基之適當條件及試劑的選擇係此項技術中眾所熟知的。必要時，可使用除本文描述之程序中所說明之保護基以外的其他保護基。舉例而言，許多保護基以及其引入及移除描述於T. W. Greene及G. M. Wuts,Protecting Groupsin OrganicSynthesis ,第三版,Wiley,New York,1999及其中引用之參考文獻中。
更詳言之，在以下流程中，P表示「胺基保護基」，其為本文中使用之術語，意謂適於防止胺基發生不當反應的保護基。代表性胺基保護基包括(但不限於)第三丁氧羰基(Boc)、三苯甲基(Tr)、苄氧羰基(Cbz)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、甲醯基、苄基及其類似基團。當存在保護基時，可使用標準脫除保護基技術及試劑，諸如DCM中之TFA或者1,4-二噁烷、甲醇或乙醇中之HCl來予以移除。舉例而言，可使用諸如鹽酸、三氟乙酸及其類似物之酸性試劑來移除Boc基團；而Cbz基團則可藉由使用催化氫化條件(諸如H2 (1個大氣壓)、醇溶劑中之10% Pd/C)來移除。該等流程係以Boc作為保護基來說明。
在以下流程中，L表示「離去基」，其為本文中使用之術語，意謂在諸如親核取代反應之取代反應中可由另一官能基或原子置換之官能基或原子。舉例而言，代表性離去基包括氯基、溴基及碘基；磺酸酯基，諸如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、溴苯磺酸酯基、硝基苯磺酸酯基及其類似基團；及醯氧基，諸如乙醯氧基、三氟乙醯氧基及其類似基團。
此等流程中使用之適當惰性稀釋劑或溶劑包括(說明性而非限制性)：四氫呋喃(THF)、乙腈、N,N -二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、甲苯、二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3 )及其類似物。
所有反應通常係在約-78℃至約110℃範圍內之溫度(例如室溫)下進行。反應可藉由使用薄層層析法(TLC)、高效液相層析法(HPLC)及/或LCMS監測直至完成。反應可在數分鐘內完成；可耗費數小時，通常1至2小時且多達48小時；或可耗費數日，諸如多達3至4日。當完成時，可進一步處理所得混合物或反應產物以獲得想要之產物。舉例而言，所得混合物或反應產物可經歷以下一或多個程序：稀釋(例如用飽和NaHCO3 )；萃取(例如用乙酸乙酯、CHCl3 、DCM、HCl水溶液)；洗滌(例如用DCM、飽和NaCl水溶液或飽和NaHCO3 水溶液)；乾燥(例如經由MgSO4 或Na2 SO4 ，或在真空中)；過濾；濃縮(例如在真空中)；再溶解(例如在1:1之乙酸：水之溶液中)；及/或純化(例如藉由製備型HPLC、逆相製備型HPLC或結晶法)。
舉例說明，本發明化合物可藉由以下一或多個流程來製備，該等流程將在各實例中詳述。
起始物質1(例如4-(2-羧基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(P=Boc))為市售的，並經歷硼烷還原以形成化合物2。適當之還原劑包括甲硼烷二甲硫醚錯合物、9-硼雙環[3.3.1]壬烷、甲硼烷1,2-雙(第三丁基硫基)乙烷錯合物、甲硼烷第三丁基胺錯合物、甲硼烷二(第三丁基)膦錯合物、甲硼烷-四氫呋喃錯合物，等等。下一步驟涉及將化合物2之羥基轉化成離去基。舉例而言，可用適當試劑(諸如對甲苯磺醯氯(TsCl))在適當鹼(諸如三伸乙二胺)中使化合物2經歷甲苯磺醯化以形成甲苯磺酸酯，化合物3。參見例如Hartung等人(1997)Synthesis 12:1433-1438。或者，化合物2可與甲烷磺酸酐在N,N -二異丙基乙胺中化合。
2-氟苯酚化合物4與化合物3藉由親核置換而偶合。隨後受保護之胺經脫除保護基以獲得本發明化合物。化合物4可為市售的，或易於藉由此項技術中熟知之技術合成。
本發明化合物亦可使用光延偶合反應(Mitsunobu coupling reaction)(Mitsunobu及Yamada(1967)M. Bull. Chem. Soc. JPN . 40:2380-2382)，隨後使胺脫除保護基來製備。此反應通常係使用標準光延偶合反應條件，使用含有偶氮二羧酸酯(諸如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD))及膦催化劑(諸如三苯基膦(PPh3 ))之氧化還原系統進行。
起始物質化合物5可如下合成：
化合物6及化合物7係使用鈴木偶合反應(Suzuki coupling reaction)條件偶合以形成化合物8。代表性催化劑包括鈀及鎳催化劑，諸如雙(三苯基膦)鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)、雙[1,2-雙(二苯基膦基)丙烷]鈀(0)、乙酸鈀(II)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鎳(II)及其類似物。視情況在此反應中使用鹼，諸如碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀、三乙胺及其類似物。通常使用佩爾曼氏催化劑(Pearlman's Catalyst)(濕Pd(OH)2 /C)將化合物8氫化以形成化合物9，其隨後經歷硼烷還原以形成化合物5。
起始物質6及7可為市售的，或易於藉由此項技術中熟知之技術合成。較佳之離去基(L)包括鹵素及三氟甲磺酸酯，且化合物6之實例包括2-溴-5-氟苯甲酸甲酯。化合物7之實例包括4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯。
必要時，式I或式II化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由分別使式I或式II化合物之游離酸或游離鹼形式與醫藥學上可接受之鹼或酸接觸來製備。
咸信某些本文中描述之中間物為新穎的，且因此提供該等化合物作為本發明之進一步態樣，包括例如式III化合物：
或其鹽，其中P表示胺基保護基，尤其第三丁氧羰基(Boc)，其中a、R1 及R3-6 如關於式I或式II所定義。在本發明之一實施例中，本發明化合物可藉由使式III化合物脫除保護基以提供式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽來製備。
關於製備本發明之代表性化合物或其中間物之具體反應條件及其他程序的更多細節將於以下闡述之實例中描述。
效用
本發明化合物具有血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制活性。因此，預期此等化合物具有如組合血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)般之治療效用。在一實施例中，本發明化合物具有相等或近似相等之血清素再吸收抑制活性與去甲腎上腺素再吸收抑制活性。
化合物之抑制常數(Ki )為競爭分析法中競爭性配位體之濃度，當不存在放射性配位體時，該競爭性配位體佔據50%的轉運體。Ki 值可由以3 H-尼索西汀(nisoxetine)(針對去甲腎上腺素轉運體，NET)及3 H-西酞普蘭(citalopram)(針對血清素轉運體，SERT)進行之放射性配位體競爭結合研究測定，如分析法1中所述。此等Ki 值係由結合分析法中之IC50 值使用Cheng-Prusoff方程式及放射性配位體之Kd 值得到(Cheng及Prusoff(1973)Biochem. Pharmacol. 22(23):3099-3108)。功能性IC50 值可在分析法2中描述之功能性吸收抑制分析法中測定。可使用Cheng-Prusoff方程式及傳遞質對於轉運體之Km 值將此等IC50 值轉化成Ki 值。然而，應注意到因為分析法2中所使用之神經傳遞質(5-HT或NE)濃度正好低於其對於各別轉運體之Km 值，所以若想要進行數學轉化，則該分析法中描述之吸收分析條件應使得IC50 值極其接近Ki 值。
化合物對SERT或NET之親和性的一種度量為結合轉運體之抑制常數(pKi )。pKi 值為Ki 值之底數為10的負對數。特別令人感興趣之本發明化合物為對SERT之pKi 值大於或等於約7.5且在一特定實施例中大於或等於約7.9之化合物。特別令人感興趣之本發明化合物亦包括對NET之pKi 值大於或等於約7.5且在一特定實施例中大於或等於約8.0之化合物。在另一實施例中，令人感興趣之化合物對NET之pKi 值在8.0至9.0之範圍內。在另一實施例中，令人感興趣之化合物對SERT之pKi 值大於或等於約7.9且對NET之pKi 值大於或等於約8.0。在另一實施例中，令人感興趣之化合物對SERT之pKi 值及對NET之pKi 值大於或等於約8.0。該等值可藉由此項技術中熟知之技術以及在本文描述之分析法中測定。
在一實施例中，本發明化合物展示NET且：SERT Ki /NET Ki 在0.1至100之範圍內；SERT Ki /NET Ki 在0.3至100之範圍內；SERT Ki /NET Ki 在0.3至10之範圍內；或SERT Ki /NET Ki 在0.1至30之範圍內。在另一實施例中，本發明化合物展示NET且：SERT Ki /NET Ki 在0.1至100之範圍內；SERT Ki /NET Ki 在0.3至100之範圍內；SERT Ki /NET Ki 在0.3至10之範圍內；或SERT Ki /NET Ki 在0.1至30之範圍內。
血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制之另一種度量為pIC50 值。在一實施例中，令人感興趣之化合物具有之血清素再吸收抑制之pIC50 值大於或等於約7.0且去甲腎上腺素再吸收抑制之pIC50 值大於或等於約7.0；且在另一實施例中，令人感興趣之化合物具有之血清素再吸收抑制之pIC50 值大於或等於約7.5且去甲腎上腺素再吸收抑制之pIC50 值大於或等於約7.5。在一特定實施例中，化合物具有之血清素再吸收抑制之pIC50 值大於或等於約8.0且去甲腎上腺素再吸收抑制之pIC50 值大於或等於約8.0。在一特定實施例中，本發明化合物具有均衡之pIC50 值，亦即對於SERT及NET具有相同之pIC50 值(±0.6)。
在另一實施例中，本發明化合物對於SERT及NET之抑制的選擇性優於對於多巴胺轉運體(DAT)之抑制的選擇性。舉例而言，在此實施例中，特別令人感興趣之化合物係對於SERT及NET之結合親和性為對於DAT之結合親和性之至少5倍，或為DAT之至少10倍，或為DAT之至少20倍或30倍的化合物。在另一實施例中，化合物不展示顯著之DAT抑制。在又一實施例中，當在794nM之濃度下量測時，化合物展示小於50%之DAT活性之抑制。在所用分析條件下，展示抑制之化合物對於DAT將具有之估計pKi 值。
在又一實施例中，本發明化合物具有多巴胺再吸收抑制活性以及SERT及NET活性。舉例而言，在此實施例中，特別令人感興趣之化合物為對於SERT及NET之pKi 值大於或等於約7.5且對於DAT之pKi 值大於或等於約7.0之化合物。
應注意到在一些情況下，本發明化合物可能具有弱的血清素再吸收抑制活性或弱的去甲腎上腺素再吸收抑制活性。在該等情況下，一般熟習此項技術者將瞭解該等化合物仍具有分別主要作為NET抑制劑或SERT抑制劑之效用，或者將具有作為研究工具之效用。
測定本發明化合物之血清素及/或去甲腎上腺素再吸收抑制活性的例示性分析法包括(說明性而非限制性)量測SERT及NET結合之分析法，例如如分析法1中所述。此外，其對瞭解分析法(諸如分析法1中所描述者)中DAT結合及吸收之水準有用。適用之其他分析法包括量測表現各別人類或大鼠重組轉運體(hSERT、hNET或hDAT)之細胞中血清素及去甲腎上腺素吸收之競爭性抑制的神經傳遞質吸收分析法，如分析法2中所述；及用於測定組織中SERT、NET及DAT之活體內佔有率的離體放射性配位體結合及神經傳遞質吸收分析法，如分析法3中所述。其他適用於評估測試化合物之藥理學性質之分析法包括分析法4中所列出者。例示性活體內分析法包括分析法5中描述之爪福馬林(formalin)測試，其為治療神經痛之臨床功效的可靠預測測試；及分析法6中描述之脊髓神經結紮模型。上述分析法適用於測定本發明化合物之治療效用，例如神經痛緩解活性。本發明化合物之其他性質及效用可使用熟習此項技術者熟知的各種活體外及活體內分析法來說明。
預期本發明化合物適用於治療及/或預防涉及單胺轉運體功能調節的醫學病狀，尤其由抑制血清素及去甲腎上腺素再吸收所介導或對抑制血清素及去甲腎上腺素再吸收起反應之病狀。因此預期患有藉由抑制血清素及/或去甲腎上腺素轉運體治療之疾病或病症的患者可藉由投與治療有效量之本發明血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑來治療。該等醫學病狀包括例如：疼痛病症，諸如神經痛、肌肉纖維疼痛及慢性疼痛；抑鬱症，諸如嚴重抑鬱症；情感障礙，諸如焦慮症；注意力不足過動症；認知病症，諸如癡呆；應力性尿失禁；慢性下背痛；及骨關節炎。
每劑投與之活性劑之量或每日投與之總量可為預定的，或其可考慮到許多因素基於個別患者確定，包括患者病狀之性質及嚴重程度、所治療之病狀、患者之年齡、體重及一般健康狀況、患者對活性劑之耐受性、投藥途徑、藥理學考慮因素(諸如所投與之活性劑及任何第二藥劑的活性、功效、藥物動力學及毒理學概況)，及其類似因素。治療患有疾病或醫學病狀(諸如神經痛)之患者可以預定劑量或由治療醫師所確定之劑量開始，且將持續一段預防、改善、抑止或減輕該疾病或醫學病狀之症狀所必需之時間。經歷該治療之患者通常將經歷常規監測以確定治療有效性。舉例而言，在治療神經痛時，治療有效性之度量可涉及評定患者之生活品質，例如患者睡眠模式、出勤率、運動能力及步行能力之改良等。亦可使用以點為基礎操作之疼痛量表來幫助評估患者之疼痛程度。本文描述之其他疾病及病狀之指標為熟習此項技術者所熟知且易於為治療醫師獲得。醫師之持續監測將確保在任何既定時間投與活性劑之最佳量，以及促進治療持續時間之確定。當同時投與第二藥劑時，此特別有用，因為該等其他藥劑之選擇、劑量及療法之持續時間亦需要調節。以此方式，可在療程內調節治療方案及給藥時程以便投與最少量之活性劑而展示理想的有效性，且另外僅僅只要持續該投藥一段成功治療疾病或醫學病狀所必需的時間。
疼痛病症
SNRI已顯示對疼痛(諸如疼痛性糖尿病性神經病)(度洛西汀，Goldstein等人(2005)Pain 116:109-118；維拉法辛，Rowbotham等人(2004)Pain 110:697-706)、肌肉纖維疼痛(度洛西汀，Russell等人(2008)Pain 136(3):432-444；米那普侖，Vitton等人(2004)Human Psychopharmacology 19:S27-S35)及偏頭痛(維拉法辛，Ozyalcin等人(2005)Headache 45(2):144-152)具有有益效果。因此，本發明之一實施例係關於一種治療疼痛病症之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明化合物。通常，治療有效量為足以緩解疼痛之量。例示性疼痛病症包括(舉例說明)急性疼痛、持續性疼痛、慢性疼痛、發炎性疼痛及神經痛。更詳言之，此等疼痛病症包括與以下相關或由以下引起之疼痛：關節炎；背痛，包括慢性下背痛；癌症，包括腫瘤相關疼痛(例如骨痛、頭痛、面部疼痛或內臟疼痛)及與癌症療法相關之疼痛(例如化學療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群及放射後症候群)；腕隧道症候群；肌肉纖維疼痛；頭痛，包括慢性緊張性頭痛；與多肌痛、類風濕性關節炎及骨關節炎相關之發炎；偏頭痛；神經痛，包括複雜區域疼痛症候群；全身疼痛；術後疼痛；肩痛；中樞性疼痛症候群，包括中風後疼痛，以及與脊髓損傷及多發性硬化症相關之疼痛；幻肢痛；與帕金森氏病相關之疼痛；及內臟疼痛(例如大腸急躁症)。特別令人感興趣的為治療神經痛，其包括糖尿病性周圍神經病(DPN)、HIV相關神經病、疱疹後神經痛(PHN)及化學療法誘發之周圍神經病。當用於治療諸如神經痛之疼痛病症時，本發明化合物可與其他治療劑(包括抗驚厥劑、抗抑鬱劑、肌肉鬆弛劑、NSAID、類鴉片促效劑、類鴉片拮抗劑、選擇性血清素再吸收抑制劑、鈉離子通道阻斷劑及交感神經抑制劑)組合投與。此等種類中之例示性化合物將在本文中描述。
抑鬱症
本發明之另一實施例係關於一種治療抑鬱症之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明化合物。通常，治療有效量為足以減輕抑鬱並提供一般健康感覺的量。例示性抑鬱症包括(說明性而非限制性)：與阿茲海默氏病、雙極症、癌症、虐待兒童、不育症、帕金森氏病、心肌梗塞後及精神病相關之抑鬱症；心境惡劣；老人性情乖戾或易怒症候群；誘發性抑鬱症；嚴重抑鬱症；兒科抑鬱症；停經後抑鬱症；產後抑鬱症；復發性抑鬱症；單次發作抑鬱症；及亞症候群性抑鬱症(subsyndromal symptomatic depression)。特別令人感興趣者為嚴重抑鬱症之治療。當用於治療抑鬱症時，本發明化合物可與其他治療劑(包括抗抑鬱劑及血清素-去甲腎上腺素再吸收雙重抑制劑)組合投與。此等種類中之例示性化合物將在本文中描述。
情感障礙
本發明之另一實施例係關於一種治療情感障礙之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明化合物。例示性情感障礙包括(說明性而非限制性)：焦慮症，諸如廣泛性焦慮症；逃避型人格障礙；進食障礙，諸如神經性厭食症、神經性貪食症及肥胖症；強迫症；恐慌症；人格障礙，諸如逃避型人格障礙及注意力不足過動症(ADHD)；創傷後壓力症候群；恐怖症，諸如畏曠症以及單純性及其他特定恐怖症，及社交恐怖症；經前症候群；精神病症，諸如精神分裂症及躁狂症；季節性情感障礙；性功能障礙，包括早洩、男性陽痿，及女性性功能障礙，諸如女性性喚起障礙；社交焦慮症；及藥物濫用病症，包括對酒精、苯并二氮呯、可卡因、海洛因、菸鹼及苯巴比妥(phenobarbital)之化學依賴，諸如成癮，以及可能由於此等依賴性而引起之戒斷症候群。當用於治療情感障礙時，本發明化合物可與其他治療劑(包括抗抑鬱劑)組合投與。此等種類中之例示性化合物將在本文中描述。
阿托西汀(Atomoxetine)具有10倍之NET選擇性，被批准用於注意力不足過動症(ADHD)療法，且臨床研究顯示SNRI維拉法辛亦可具有治療ADHD之有益效果(Mukaddes等人(2002)Eur. Neuropsychopharm. 12(增刊3):421)。因此，亦預期本發明化合物適用於藉由向患者投與治療有效量之本發明化合物來治療注意力不足過動症的方法中。當用於治療抑鬱症時，本發明化合物可與其他治療劑(包括抗抑鬱劑)組合投與。此等種類中之例示性化合物將在本文中描述。
認知病症
本發明之另一實施例係關於一種治療認知病症之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明化合物。例示性認知病症包括(說明性而非限制性)：癡呆，其包括退化性癡呆(例如阿茲海默氏病、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨丁頓氏舞蹈病(Huntingdon's chorea)、帕金森氏症、皮克氏病(Pick's disease)及老年癡呆)、血管型癡呆(例如多發梗塞性癡呆)，及與顱內佔位性病變、創傷、感染及相關病狀(包括HIV感染)、代謝、毒素、缺氧及維生素缺乏相關之癡呆；及與老化相關之輕度認知障礙，諸如年齡相關性記憶障礙、健忘症及年齡相關性認知衰退。當用於治療認知病症時，本發明化合物可與其他治療劑(包括抗阿茲海默氏病劑及抗帕金森氏病劑)組合投與。此等種類中之例示性化合物將在本文中描述。
其他病症
SNRI亦顯示對治療應力性尿失禁之功效(Dmochowski(2003)Journal of Urology 170(4):1259-1263)。因此，本發明之另一實施例係關於一種治療應力性尿失禁之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明化合物。當用於治療應力性尿失禁時，本發明化合物可與其他治療劑(包括抗驚厥劑)組合投與。此等種類中之例示性化合物將在本文中描述。
度洛西汀，一種SNRI，正經歷用於評估其治療慢性疲勞症候群之功效的臨床試驗，且最近顯示其可有效治療肌肉纖維疼痛(Russell等人(2008)Pain 136(3):432-444)。由於本發明化合物具有抑制SERT及NET之能力，故亦預期其具有此效用，且本發明之另一實施例係關於一種治療慢性疲勞症候群之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明化合物。
諾美婷(Sibutramine)，一種去甲腎上腺素及多巴胺再吸收抑制劑，已顯示適用於治療肥胖症(Wirth等人(2001)JAMA 286(11):1331-1339)。由於本發明化合物具有抑制NET之能力，故亦預期其具有此效用，且本發明之另一實施例係關於一種治療肥胖症之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明化合物。
去甲維拉法辛(Desvenlafaxine)，一種SNRI，已顯示能緩解與停經相關之血管舒縮症狀(Deecher等人(2007)Endocrinology 148(3):1376-1383)。由於本發明化合物具有抑制SERT及NET之能力，故亦預期其具有此效用，且本發明之另一實施例係關於一種治療與停經相關之血管舒縮症狀的方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明化合物。
研究工具
由於本發明化合物具有血清素再吸收抑制活性及去甲腎上腺素再吸收抑制活性，故該等化合物亦可用作調查或研究具有血清素或去甲腎上腺素轉運體之生物系統或樣品的研究工具。具有血清素及/或去甲腎上腺素轉運體之任何適當生物系統或樣品皆可用於可活體外或活體內進行之該等研究中。適於該等研究之代表性生物系統或樣品包括(但不限於)：細胞、細胞提取物、質膜、組織樣品、離體器官、哺乳動物(諸如小鼠、大鼠、天竺鼠、兔、犬、豬、人類，等等)及其類似物，其中哺乳動物特別令人感興趣。在本發明之一特定實施例中，藉由投與抑制血清素再吸收之量之本發明化合物來抑制哺乳動物中之血清素再吸收。在本發明之另一特定實施例中，藉由投與抑制去甲腎上腺素再吸收之量之本發明化合物來抑制哺乳動物中之去甲腎上腺素再吸收。本發明化合物亦可藉由使用該等化合物進行生物分析法而用作研究工具。
當用作研究工具時，通常使包含血清素轉運體及/或去甲腎上腺素轉運體之生物系統或樣品與抑制血清素再吸收或抑制去甲腎上腺素再吸收之量之本發明化合物接觸。在生物系統或樣品曝露於該化合物之後，使用習知程序及設備測定抑制血清素再吸收及/或去甲腎上腺素再吸收之效果。曝露涵蓋使細胞或組織與化合物接觸、例如經腹膜內或靜脈內投藥向哺乳動物投與化合物等等。此測定步驟可包含量測反應，亦即定量分析；或可包含觀測，亦即定性分析。量測反應涉及例如使用習知程序及設備測定化合物對生物系統或樣品之作用，諸如血清素及去甲腎上腺素再吸收分析法。分析結果可用來確定達成理想結果所必需之化合物之活性水準以及量，亦即抑制血清素再吸收及抑制去甲腎上腺素再吸收之量。
另外，本發明化合物可用作評估其他化合物之研究工具，且因此亦適用於篩選分析法以發現例如具有血清素再吸收抑制活性及去甲腎上腺素再吸收抑制活性之新型化合物。如此，將本發明化合物用作分析法中之標準物以便比較利用測試化合物與利用本發明化合物得到之結果，從而鑑別出具有大致相等或優良之再吸收抑制活性的測試化合物(若存在)。舉例而言，將一種測試化合物或一組測試化合物之再吸收數據與本發明化合物之再吸收數據比較以鑑別具有理想性質之測試化合物，例如再吸收抑制活性大致等於或優於本發明化合物之測試化合物(若存在)。作為獨立實施例，本發明之此態樣包括產生比較數據(使用適當分析法)及分析測試數據以鑑別令人感興趣之測試化合物。因此，可在生物分析法中藉由包含以下步驟之方法評估測試化合物：(a)用測試化合物進行生物分析法以提供第一分析值；(b)用本發明化合物進行該生物分析法以提供第二分析值；其中步驟(a)係在步驟(b)之前、之後或與步驟(b)同時進行；及(c)將來自步驟(a)之第一分析值與來自步驟(b)之第二分析值相比較。例示性生物分析法包括血清素及去甲腎上腺素再吸收分析法。
醫藥組合物及調配物
本發明化合物通常係以醫藥組合物或調配物之形式投與患者。該等醫藥組合物可藉由任何可接受之投藥途徑投與患者，該等途徑包括(但不限於)經口、經直腸、經陰道、經鼻、吸入、局部(包括經皮)及非經腸模式投藥。另外，本發明化合物可例如以每日多劑(例如每日兩劑、三劑或四劑)、以每日一劑、以每日兩劑、以每週一劑等等經口投與。應瞭解適於特定投藥模式的本發明化合物之任何形式(亦即游離鹼、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物等)均可用於本文所討論之醫藥組合物中。
因此，在一實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物。必要時該組合物可含有其他治療劑及/或調配劑。當討論組合物時，「本發明化合物」在本文中亦可稱為「活性劑」以將其與調配物中其他組份(諸如載劑)區分開。因此，應瞭解術語「活性劑」包括式I化合物以及該化合物之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
本發明醫藥組合物通常含有治療有效量之本發明化合物。然而，熟習此項技術者將認識到，醫藥組合物可含有大於治療有效量，亦即總成份；或小於治療有效量，亦即設計用於多次投藥以達成治療有效量的個別單位劑量。通常，組合物將含有約0.01wt%至95wt%之活性劑，包括約0.01wt%至30wt%，諸如約0.01wt%至10wt%，其中實際量視調配物本身、投藥途徑、給藥頻率等等而定。在一實施例中，適於經口劑型之組合物例如可含有約5wt%至70wt%或約10wt%至60wt%之活性劑。
任何習知載劑或賦形劑皆可用於本發明之醫藥組合物中。對特定載劑或賦形劑或者載劑或賦形劑之組合的選擇將視用以治療特定患者或者特定類型之醫學病狀或疾病狀態的投藥模式而定。就此而言，用於特定投藥模式之適當組合物之製備正好在熟習醫藥技術者之技能範疇內。另外，該等組合物中所使用之載劑或賦形劑為市售的。為進一步說明，習知調配技術描述於Remington:The Science and Practice of Pharmacy ,第20版,Lippincott Williams ＆ White,Baltimore,Maryland(2000)；及H. C. Ansel等人,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems ,第7版,Lippincott Williams ＆ White,Baltimore,Maryland(1999)中。
可用作醫藥學上可接受之載劑之物質的代表性實例包括(但不限於)以下：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素，諸如微晶纖維素，及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃耆膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；經壓縮推進劑氣體，諸如氯氟碳化物及氫氟碳化物；及其他用於醫藥組合物中之無毒可相容物質。
通常藉由將活性劑與醫藥學上可接受之載劑及一或多種視情況選用之成份充分且精細混合或摻合來製備醫藥組合物。隨後可使用習知程序及設備使所得經均勻摻合之混合物成形或裝入錠劑、膠囊、丸劑、小罐、藥筒、分配器及其類似物中。
在一實施例中，醫藥組合物適於經口投與。一種例示性給藥方案為每日一次或兩次投與經口劑型。適於經口投與之組合物可呈膠囊、錠劑、丸劑、口含錠、扁膠劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑形式；呈於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液形式；呈水包油或油包水液體乳液形式；呈酏劑或糖漿形式；及其類似形式；每種形式皆含有預定量之活性劑。
當欲經口投與固體劑型(亦即呈膠囊、錠劑、丸劑及其類似物形式)時，組合物通常包含活性劑及一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣)。固體劑型亦可包含：填充劑或增量劑，諸如澱粉、微晶纖維素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；保濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及/或碳酸鈉；溶解延遲劑，諸如石蠟；吸收促進劑，諸如第四銨化合物；濕潤劑，諸如十六醇及/或單硬脂酸甘油酯；吸附劑，諸如高嶺土及/或膨潤土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、及/或其混合物；著色劑；及緩衝劑。
脫模劑、濕潤劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於醫藥組合物中。用於錠劑、膠囊、丸劑及其類似物之例示性包衣劑包括用於腸溶包衣者，諸如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、苯偏三酸乙酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素及其類似物。醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉及其類似物；油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
亦可使用例如不同比例之羥丙基甲基纖維素或其他聚合物基質、脂質體及/或微球體調配組合物以提供活性劑之緩慢或控制釋放。此外，本發明之醫藥組合物可含有乳濁劑且可經調配以使其視情況以延遲方式僅在或優先在胃腸道之某一部分釋放活性劑。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。活性劑亦可呈適當時與一或多種上述賦形劑囊封之微囊封形式。
適於經口投與之液體劑型包括(舉例說明)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。液體劑型通常包含活性劑及惰性稀釋劑，諸如水或其它溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。懸浮液可含有懸浮劑，諸如乙氧化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃耆膠，及其混合物。
當意欲經口投藥時，本發明之醫藥組合物可以單位劑型封裝。術語「單位劑型」係指適合給予患者之物理離散單位，亦即每一單位含有預定量之活性劑，該等量係經計算以單獨或與一或多個額外單位組合而產生理想治療效果。舉例而言，該等單位劑型可為膠囊、錠劑、丸劑及其類似劑型。
在另一實施例中，本發明組合物適於經吸入投與，且通常會呈氣霧劑或散劑之形式。該等組合物一般使用眾所周知之傳遞裝置(諸如噴霧器、乾粉或定劑量吸入器)投與。噴霧器裝置產生高速氣流，其使得組合物以細霧形式噴灑，從而能夠被攜帶進入患者之呼吸道中。例示性噴霧器調配物包含活性劑溶於載劑中形成之溶液，或活性劑微粉化並與載劑組合形成之具有可呼吸尺寸之微粉化粒子的懸浮液。乾粉吸入器投與呈流動性粉末形式之活性劑，其在患者吸氣期間分散至患者之氣流中。例示性乾粉調配物包含活性劑與賦形劑(諸如乳糖、澱粉、甘露糖醇、右旋糖、聚乳酸、聚丙交酯-共-乙交酯及其組合)之乾摻合物。定劑量吸入器使用經壓縮推進劑氣體放出經量測量之活性劑。例示性定劑量調配物包含活性劑於液化推進劑(諸如氯氟碳化物或氫氟烷烴)中之溶液或懸浮液。該等調配物中視情況選用之組份包括共溶劑(諸如乙醇或戊烷)及界面活性劑(諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸、卵磷脂及甘油)。該等組合物通常係藉由向含有活性劑、乙醇(若存在)及界面活性劑(若存在)之適當容器中添加經冷卻或加壓之氫氟烷烴製備得到。為製備懸浮液，將活性劑微粉化且接著與推進劑組合。或者，可藉由噴霧乾燥活性劑之微粉化粒子上之界面活性劑塗層來製備懸浮液調配物。該調配物隨後裝入氣霧劑小罐中，其形成吸入器之一部分。
本發明化合物亦可非經腸(例如經皮下、靜脈內、肌肉內或腹膜內注射)投與。對於此類投藥而言，活性劑係以無菌溶液、懸浮液或乳液形式提供。製備該等調配物之例示性溶劑包括水、生理食鹽水、低分子量醇(諸如丙二醇)、聚乙二醇、油、明膠、脂肪酸酯(諸如油酸乙酯)及其類似物。典型的非經腸調配物為活性劑之無菌pH 4至pH 7水溶液。非經腸調配物亦可含有一或多種增溶劑、穩定劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由使用無菌可注射介質、滅菌劑、過濾、照射或加熱使此等調配物無菌。
本發明化合物亦可使用已知之經皮傳遞系統及賦形劑經皮投與。舉例而言，該化合物可與滲透增強劑(諸如丙二醇、聚乙二醇單月桂酸酯、氮雜環烷-2-酮及其類似物)混合，且併入貼片劑或類似傳遞系統中。必要時，包括膠凝劑、乳化劑及緩衝劑之額外賦形劑亦可用於該等經皮組合物中。
必要時，本發明化合物可與一或多種其他治療劑組合投與。因此，在一實施例中，本發明組合物可視情況含有與本發明化合物共投與之其他藥物。舉例而言，組合物可另外包含一或多種選自以下之群的藥物(亦稱為「第二藥劑」)：抗阿茲海默氏病劑、抗驚厥劑(抗癲癇藥)、抗抑鬱劑、抗帕金森氏病劑、血清素-去甲腎上腺素再吸收雙重抑制劑(SNRI)、非類固醇消炎劑(NSAID)、去甲腎上腺素再吸收抑制劑、類鴉片促效劑(類鴉片止痛劑)、類鴉片拮抗劑、選擇性血清素再吸收抑制劑、鈉離子通道阻斷劑、交感神經抑制劑及其組合。該等治療劑之許多實例為此項技術中所熟知，且實例於本文中描述。藉由將本發明化合物與第二藥劑組合，可使用僅僅兩種活性組份，達成三重療效，亦即血清素再吸收抑制活性、去甲腎上腺素再吸收抑制活性及與第二藥劑相關之活性(例如抗抑鬱劑活性)。由於含有兩種活性組份之醫藥組合物通常比含有三種活性組份之組合物易於調配，故該等兩組份組合物可提供優於含有三種活性組份之組合物之顯著優勢。因此，在本發明之另一態樣中，醫藥組合物包含本發明化合物、第二活性劑及醫藥學上可接受之載劑。組合物中亦可包括第三活性劑、第四活性劑等。在組合療法中，所投與之本發明化合物之量以及第二藥劑之量可能小於單方療法中通常所投與之量。
可依物理方式將本發明化合物與第二活性劑混合，以形成含有兩種藥劑之組合物；或各藥劑可能以同時或依次投與患者之獨立且不同之組合物的形式存在。舉例而言，可使用習知程序及設備，將本發明化合物與第二活性劑組合，形成包含本發明化合物及第二活性劑的活性劑組合。另外，活性劑可與醫藥學上可接受之載劑組合，形成包含本發明化合物、第二活性劑及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在此實施例中，組合物中各組份通常經混合或摻合，產生物理性混合物。隨後使用任何本文描述之途徑投與治療有效量之物理性混合物。
或者，在投與患者之前，活性劑可保持分開且獨立。在此實施例中，該等藥劑在投藥之前未依物理方式混合在一起，而是作為獨立組合物同時投與或分次投與。該等組合物可單獨封裝或可一起封裝在套組中。當分次投與時，通常在投與本發明化合物之後不到24小時內(範圍為自與本發明化合物同時投藥至給藥後約24小時內任何時間)投與第二藥劑。此亦稱為依次投藥。因此，可使用兩種錠劑將本發明化合物與另一種活性劑同時或依次經口投與，其中每種活性劑對應一種錠劑，其中依次可意謂在投與本發明化合物之後立即投與或在一定預定時間以後(例如一小時後或三小時後)投與。或者，可藉由不同投藥途徑投與該組合，亦即一種為經口投與而另一種為經吸入投與。
在一實施例中，該套組包含包括本發明化合物之第一劑型，及至少一種包括一或多種本文闡述之第二藥劑之其他劑型，其數量足以進行本發明之方法。第一劑型及第二(或第三等)劑型一起包含治療或預防患者之疾病或醫學病狀的治療有效量之活性劑。
當包括第二藥劑時，其係以治療有效量存在，亦即通常以當與本發明化合物共投與時產生治療有益作用之量投與。第二藥劑可呈醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、光學純立體異構體等等形式。因此，下列第二藥劑意欲包括所有該等形式，且可為市售的或可使用習知程序及試劑製備。
代表性抗阿茲海默氏病劑包括(但不限於)：冬尼培唑(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)、美金剛(memantine)、雷斯替明(rivastigmine)、司來吉蘭(selegiline)、他克林(tacrine)及其組合。
代表性抗驚厥劑(抗癲癇藥)包括(但不限於)：乙醯偶氮胺(acetazolamide)、阿布妥因(albutoin)、4-胺基-3-羥丁酸、貝克拉胺(beclamide)、卡馬西平(carbamazepine)、桂溴胺(cinromide)、氯美噻唑(clomethiazole)、氯硝西泮(clonazepam)、安定(diazepam)、二甲雙酮(dimethadione)、依特比妥(eterobarb)、依沙雙酮(ethadione)、乙琥胺(ethosuximide)、乙苯妥英(ethotoin)、非爾胺酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenytoin)、加巴噴丁、拉庫醯胺(lacosamide)、拉莫三嗪(lamotrigine)、羅拉西泮(lorazepam)、溴化鎂、硫酸鎂、美芬妥英(mephenytoin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲琥胺(methsuximide)、咪達唑侖(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、奧卡西平(oxcarbazepine)、甲乙雙酮(paramethadione)、苯乙醯脲(phenacemide)、苯丁醯脲(pheneturide)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯琥胺(phensuximide)、苯妥英(phenytoin)、溴化鉀、普瑞巴林、撲米酮(primidone)、普羅加比(progabide)、溴化鈉、丙戊酸鈉(sodiumvalproate)、硫噻嗪(sulthiame)、噻加賓(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、三甲雙酮(trimethadione)、丙戊酸(valproicacid)、丙戊醯胺(valpromide)、胺己烯酸(vigabatrin)、唑尼沙胺(zonisamide)及其組合。在一特定實施例中，抗驚厥劑係選自卡馬西平、加巴噴丁、普瑞巴林及其組合。
代表性抗抑鬱劑包括(但不限於)：阿地唑侖(adinazolam)、阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多硫平(dothiepin)(例如鹽酸多硫平)、多慮平(doxepin)、米帕明(imipramine)、洛夫帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazapine)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、維拉法辛、苯吡烯胺(zimelidine)及其組合。
代表性抗帕金森氏病劑包括(但不限於)：三環癸胺(amantadine)、阿樸嗎啡(apomorphine)、苯紮托品(benztropine)、溴麥角環肽(bromocriptine)、卡比多巴(carbidopa)、苯海拉明(diphenhydramine)、恩他卡朋(entacapone)、左旋多巴(levodopa)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼洛(ropinirole)、司來吉蘭、托卡朋(tolcapone)、苯海索(trihexyphenidyl)及其組合。
代表性血清素-去甲腎上腺素再吸收雙重抑制劑(SNRI)包括(但不限於)：比西發定、去甲維拉法辛、度洛西汀、米那普侖、奈法唑酮(nefazodone)、維拉法辛及其組合。
代表性非類固醇消炎劑(NSAID)包括(但不限於)：阿西美辛(acemetacin)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、乙醯水楊酸、阿氯芬酸(alclofenac)、阿明洛芬(alminoprofen)、胺芬酸(amfenac)、胺普立糖(amiprilose)、阿莫普林(amoxiprin)、阿尼羅酸(anirolac)、阿紮丙宗(apazone)、阿紮丙酮(azapropazone)、貝諾酯(benorilate)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、苄哌立隆(bezpiperylon)、溴哌莫(broperamole)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、地弗他酮(diftalone)、依諾利康(enolicam)、依託度酸(etodolac)、依託考昔(etoricoxib)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、非諾洛芬(fenoprofen)、芬替酸(fentiazac)、非普拉宗(feprazone)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟苯柳(flufenisal)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、伊索克酸(isoxepac)、伊索昔康(isoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸(ketorolac)、洛非咪唑(lofemizole)、氯諾昔康(lornoxicam)、美洛芬(meclofenamate)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、美沙拉嗪(mesalamine)、咪洛芬(miroprofen)、莫非布宗(mofebutazone)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼氟酸(niflumic acid)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、奧沙拉秦(olsalazine)、噁丙嗪(oxaprozin)、奧平酸(oxpinac)、羥布宗(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、雙水楊酯(salsalate)、舒多昔康(sudoxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、舒洛芬(suprofen)、替諾昔康(tenoxicam)、硫平酸(tiopinac)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、硫噁洛芬(tioxaprofen)、托芬那酸(tolfenamic acid)、托美丁(tolmetin)、三氟米酯(triflumidate)、齊多美辛(zidometacin)、佐美酸(zomepirac)及其組合。在一特定實施例中，NSAID係選自依託度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮洛酸、美洛昔康、萘普生、噁丙嗪、吡羅昔康及其組合。在一特定實施例中，NSAID係選自布洛芬、吲哚美辛、萘丁美酮、萘普生(例如萘普生鈉)及其組合。
代表性肌肉鬆弛劑包括(但不限於)：肌安寧(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、環苯紮平(cyclobenzaprine)、二氟尼柳、美他沙酮(metaxalone)、美索巴莫(methocarbamol)及其組合。
代表性去甲腎上腺素再吸收抑制劑包括(但不限於)：阿托西汀、丁胺苯丙酮(buproprion)及丁胺苯丙酮代謝物羥基丁胺苯丙酮、麥普替林(maprotiline)、瑞波西汀(reboxetine)(例如(S,S) -瑞波西汀)、維洛沙嗪(viloxazine)及其組合。在一特定實施例中，去甲腎上腺素再吸收抑制劑係選自阿托西汀、瑞波西汀及其組合。
代表性類鴉片促效劑(類鴉片止痛劑)及拮抗劑包括(但不限於)：丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、可待因(codeine)、雙氫可待因(dihydrocodeine)、芬太尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左洛啡烷(levallorphan)、左啡諾、哌替啶(meperidine)、美沙酮、嗎啡、納布啡(nalbuphine)、納美芬(nalmefene)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、納洛芬、羥考酮、氧化嗎啡酮(oxymorphone)、戊唑星(pentazocine)、丙氧芬(propoxyphene)、曲馬多及其組合。在某些實施例中，類鴉片促效劑係選自可待因、雙氫可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮、氧化嗎啡酮、曲馬多及其組合。
代表性選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)包括(但不限於)：西酞普蘭及西酞普蘭代謝物去甲基西酞普蘭(desmethylcitalopram)、達泊西汀(dapoxetine)、依地普蘭(escitalopram)(例如草酸依地普蘭)、氟西汀(fluoxetine)及氟西汀去甲基代謝物去甲氟西汀(norfluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)(例如順丁烯二酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate))、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)及舍曲林代謝物去甲基舍曲林(demethylsertraline)，及其組合。在某些實施例中，SSRI係選自西酞普蘭、帕羅西汀、舍曲林及其組合。
代表性鈉離子通道阻斷劑包括(但不限於)：卡馬西平、磷苯妥英、拉莫三嗪(lamotrignine)、利多卡因、美西律(mexiletine)、奧卡西平、苯妥英及其組合。代表性交感神經抑制劑包括(但不限於)：阿替洛爾(atenolol)、可樂定(clonidine)、多沙唑嗪(doxazosin)、胍乙啶(guanethidine)、胍法辛(guanfacine)、莫達非尼(modafinil)、酚妥拉明(phentolamine)、哌唑嗪(prazosin)、蛇根素鹼(reserpine)、妥拉唑林(tolazoline)(例如鹽酸妥拉唑林)、他蘇洛辛(tamsulosin)及其組合。
以下調配物說明本發明之代表性醫藥組合物：
供經口投藥之例示性硬明膠膠囊
充分摻合本發明化合物(50g)、經噴霧乾燥之乳糖(440g)及硬脂酸鎂(10g)。隨後將所得組合物裝入硬明膠膠囊中(每膠囊500mg組合物)。
或者，將本發明化合物(20mg)與澱粉(89mg)、微晶纖維素(89mg)及硬脂酸鎂(2mg)充分摻合。接著使混合物通過45目美國篩(U.S. sieve)並裝入硬明膠膠囊中(每膠囊200mg組合物)。
供經口投藥之例示性明膠膠囊調配物
將本發明化合物(100mg)與聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(50mg)及澱粉(250mg)充分摻合。隨後將混合物裝入明膠膠囊中(每膠囊400mg組合物)。
或者，將本發明化合物(40mg)與微晶纖維素(Avicel PH 103；259.2mg)及硬脂酸鎂(0.8mg)充分摻合。隨後將混合物裝入明膠膠囊中(1號尺寸，白色不透明)(每膠囊300mg組合物)。
供 經口投藥之例示性錠劑調配物
使本發明化合物(10mg)、澱粉(45mg)及微晶纖維素(35mg)通過20目美國篩並充分混合。在50℃至60℃下乾燥由此產生之顆粒並通過16目美國篩。將聚乙烯吡咯啶酮之溶液(4mg於無菌水中之10%溶液)與羧甲基澱粉鈉(4.5mg)、硬脂酸鎂(0.5mg)及滑石(1mg)混合，且隨後使此混合物通過16目美國篩。隨後將羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石添加至該等顆粒中。混合之後，在壓錠機上壓製該混合物以提供重100mg之錠劑。
或者，將本發明化合物(250mg)與微晶纖維素(400mg)、煙霧狀二氧化矽(10mg)及硬脂酸(5mg)充分摻合。隨後壓製混合物以形成錠劑(每錠劑665mg組合物)。
或者，將本發明化合物(400mg)與玉米澱粉(50mg)、交聯羧甲基纖維素鈉(25mg)、乳糖(120mg)及硬脂酸鎂(5mg)充分摻合。隨後壓製混合物以形成單刻痕錠劑(每錠劑600mg組合物)。
供 經口投藥之例示性懸浮液調配物
將以下成份混合以形成每10mL懸浮液含有100mg活性劑的懸浮液：
供注射投藥之例示性可注射調配物
將本發明化合物(0.2g)與0.4M乙酸鈉緩衝溶液(2.0mL)摻合。必要時，使用0.5N鹽酸水溶液或0.5N氫氧化鈉水溶液將所得溶液之pH值調節至pH 4，且接著添加足夠注射用水，得到20mL之總體積。隨後經由無菌過濾器(0.22微米)過濾混合物得到適於注射投藥之無菌溶液。
供 吸入投藥之例示性組合物
將本發明化合物(0.2mg)微粉化且接著與乳糖(25mg)摻合。隨後將此經摻合混合物裝入明膠吸入藥筒中。使用例如乾粉吸入器來投與該藥筒之內容物。
或者，將本發明之微粉化化合物(10g)分散於藉由將卵磷脂(0.2g)溶於去礦物質水(200mL)中而製備之溶液中。將所得懸浮液噴霧乾燥且接著微粉化以形成微粉化組合物，其包含平均直徑小於約1.5μm之粒子。隨後將微粉化組合物裝入含有經加壓1,1,1,2-四氟乙烷之定劑量吸入器藥筒中，裝入量為當經吸入器投藥時每劑足以提供約10μg至約500μg本發明化合物。
或者，將本發明化合物(25mg)溶於經檸檬酸鹽緩衝(pH 5)之等張生理食鹽水(125mL)中。攪拌混合物並音波處理直至化合物溶解。檢查溶液之pH值，且必要時藉由緩慢添加1N氫氧化鈉水溶液將其調節至pH 5。使用每劑提供約10μg至約500μg本發明化合物的噴霧器裝置投與該溶液。
實例
提供以下製備及實例以說明本發明之具體實施例。然而，除非特別指出，否則該等具體實施例並不意欲以任何方式限制本發明之範疇。
除非另外指出，否則以下縮寫具有以下含義，且本文中所用且未定義之任何其他縮寫具有其標準含義：
AcOH　乙酸
Boc　第三丁氧羰基
BSA　牛血清白蛋白
DCM　二氯甲烷
DIAD　偶氮二甲酸二異丙酯
DIPEA　N,N -二異丙基乙胺
DMEM　達爾伯克氏經改良伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)
DMSO　二甲亞碸
EDTA　乙二胺四乙酸
EtOAc　乙酸乙酯
EtOH　乙醇
FBS　胎牛血清
hDAT　人類多巴胺轉運體
HEPES　4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
hNET　人類去甲腎上腺素轉運體
hSERT　人類血清素轉運體
5-HT　5-羥色胺
IPA　異丙醇
IPAc　乙酸異丙酯
MeCN　乙腈(CH3 CN)
MeOH　甲醇
NA　去甲腎上腺素
PBS　經磷酸鹽緩衝之生理食鹽水
PPh3 　三苯基膦
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
TsCl　對甲苯磺醯氯或4-甲基苯磺醯氯
本文中所用但未定義之任何其他縮寫皆具有其一般公認之標準含義。除非另外指出，否則所有物質，諸如試劑、起始物質及溶劑，皆購自供應商(諸如Sigma-Aldrich、Fluka Riedel-de Han及其類似公司)且無需進一步純化即可使用。
製備14-[2-(甲苯-4-磺醯基氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，在氮氣下將4-(2-羧基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.0g，16mmol，1.0eq.)與THF(130mL，1.7mol)組合。逐滴添加甲硼烷二甲硫醚錯合物(2.9mL，33mmol，2.0eq.)且攪拌混合物5分鐘，隨後在回流下加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，且以逐滴MeOH(40mL)中止反應，隨後藉由旋轉蒸發濃縮。將該物質與MeOH(2×40mL)共沸。隨後以EtOAc(100mL)稀釋混合物，且依次用1M HCl(2×50mL)、NaHCO3 (2×50mL)、NaCl飽和水溶液(1×50mL)洗滌。經無水Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，並在真空中濃縮，獲得呈澄清、淡黃色油狀的4-(2-羥甲基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.8g)，其在靜置時固化。
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm) 7.34-7.22(m,3H);7.19(dt,J =1.6Hz,7.2,1H);4.73(s,2H);4.32-4.14(m,2H);3.00(tt,J =4.0Hz,12.0,1H);2.80(t,J =11.6Hz,2H);1.78-1.56(m,4H);1.47(m,9H)。
將4-(2-羥甲基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.4g，1.0mmol，1.0eq.)與三伸乙二胺(220mg，2.0mmol，1.4eq.)溶於DCM(11mL，170mmol)中。在0℃下於氮氣下冷卻混合物，添加TsCl(290mg，1.5mmol，1.1eq.)，且在0℃下再攪拌混合物60分鐘。以EtOAc(50mL)稀釋混合物且用水(2×25mL)洗滌。經無水Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並藉由旋轉蒸發濃縮，獲得標題化合物(500mg)，其無需進一步純化即可使用。
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm) 7.81(t,J =2.0Hz,1H);7.79(t,J =2.0Hz,1H);7.37-7.32(m,4H);7.25-7.21(m,1H);7.21-7.13(m,1H),5.12(s,2H);4.34-4.12(m,2H);2.81-2.61(m,3H);2.45(s,3H);1.70-1.52(m,4H);1.48(s,9H)。
製備24-(2-甲烷磺醯基氧基甲基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，在氮氣下將4-(2-羧基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.0g，160mmol，1.0eq.)與THF(100mL，1.0mol)組合。經10分鐘逐滴添加1.0M甲硼烷-THF錯合物之THF溶液(32.7mL，32.7mmol，2.0eq.)(5℃放熱，放出氣體)。在室溫下攪拌混合物5分鐘，隨後在50℃下加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，且以MeOH(30mL)緩慢中止反應(輕微放熱，顯著放出氣體)，隨後藉由旋轉蒸發濃縮。將該物質與MeOH(2×50mL)共沸。將粗產物溶於EtOAc(100mL，1mol)中，依次用NaHCO3 (50mL)、NaCl飽和水溶液(50mL)洗滌。經無水Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，並在真空中濃縮，獲得呈澄清、淡黃色油狀的4-(2-羥甲基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.4g)，其在靜置時固化。
將4-(2-羥甲基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(50.0g，172mmol，1.0eq.)溶於DCM(500mL，8000mmol)中。在0℃下於氮氣下冷卻混合物且一次性添加甲烷磺酸酐(44.8g，257mmol，1.5 eq.)。經5分鐘逐滴添加DIPEA(47.8mL，274mmol，1.6 eq.)且在0℃下攪拌混合物90分鐘。添加水(400mL，20mol)且攪拌混合物5分鐘。分離各相，且用水(300mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，且移除溶劑，獲得呈濃稠油狀之標題化合物(70g)，其無需進一步純化即可使用。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ(ppm) 7.37-7.43(m,3H),7.31(d,1H),7.22(m,2H),5.38(s,2H),4.28(m,2H),2.92-3.10(m,1H),2.92(s,3H),2.80-2.92(m,2H),1.63-1.81(m,4H),1.51(s,9H)。
實例14-12-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶
將4-[2-(甲苯-4-磺醯基氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.1g，4.7mmol，1.0eq.)溶於MeCN(46mL，890mmol)中且添加至K2 CO3 (1.9g，14mmol，3.0 eq.)及2,4,6-三氟苯酚(1.0g，7.0mmol，1.5eq.)中。在50℃下震盪該混合物隔夜，隨後冷卻至室溫。將上清液與K2 CO3 及其他固體分離。將TFA(7mL，90mmol，20.0eq.)添加至上清液中並在室溫下震盪混合物隔夜。隨後濃縮溶液，獲得粗殘餘物。將殘餘物溶於5.0mL 1:1之AcOH/H2 O中，隨後溶於額外2.0mL AcOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，獲得呈TFA鹽形式之標題化合物(1.3g，97.5%純度)。MSm/z :C18 H18 F3 NO之[M+H]+ 計算值為322.13；實驗值為322.2。
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm) 9.83(br.s,1H);9.32(br.s,1H);7.46-7.39(m,2H);7.32(d,J =6.8Hz,1H);7.26-7.21(m,1H);6.76-6.66(m,2H);5.07(s,2H);3.69-3.50(m,2H);3.38(t,J =11.6Hz,1H);3.20-3.02(m,2H);2.19(q,J =12.8Hz,2H);2.12-2.01(m,2H)。
合成呈結晶鹽酸鹽形式之4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶
將4-(2-甲烷磺醯基氧基甲基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(27.0g，60.6mmol，1.0eq.)溶於MeCN(540mL)中且添加至K2 CO3 (25g，180mmol，3.0eq.)及2,4,6-三氟苯酚(13.5g，90.9mmol，1.5eq.)中。在50℃下劇烈攪拌混合物6小時，停止加熱，且攪拌隔夜。在室溫下冷卻混合物，且以EtOAc(700mL)及水(700mL)稀釋。分離各相，且用1.0M NaOH水溶液(2×400mL)及飽和NaCl水溶液(1×400mL)洗滌有機層兩次，隨後經Na2 SO4 乾燥並移除溶劑，獲得4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)-苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯粗品(25.0g)合併若干較小批次之粗產物，總共30g，且藉由層析法(0-10% EtOAc於己烷中)純化，獲得4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(22.0g)。
將第三丁酯(22.0g，31.3mmol，1.0eq)與1.25M HCl之EtOH溶液(250mL，310mmol，10.0eq.)組合。在室溫下攪拌混合物8小時，隨後於-10℃儲存約48小時。藉由旋轉蒸發移除大部分溶劑。向所得稠漿中添加EtOAc(80mL)，隨後在室溫下攪拌2小時。藉由過濾分離第一批產物，且用EtOAc(20mL)洗滌濾餅並乾燥，獲得呈鹽酸鹽形式之白色固體狀標題化合物(8.5g，>99%純度)。濾液之HPLC顯示產物之面積為約25%。藉由旋轉蒸發移除第二批產物之溶劑且於EtOAc(40mL)中將所得固體(約10g)調成漿料，首先在室溫下，接著在60℃下且再在室溫下處理，獲得呈鹽酸鹽形式的標題化合物(1.7g，>99%純度)。
將兩批鹽酸鹽(18.5g，51.7mmol)與EtOAc(75mL，770mmol)組合。將所得濃稠但自由流動之漿料在65℃下加熱30分鐘，冷卻至室溫，且過濾。用EtOAc(20mL)洗滌燒瓶及濾餅，且在高真空下於室溫乾燥固體隔夜，獲得結晶鹽酸鹽(18.2g，99.3%純度)。
藉由XRPD觀測到良好結晶度。發現LC-MS(2mg於2mL1:1之MeCN:1M HCl水溶液中；API 150EX LC/MS系統)與結構一致。發現NMR(DMSO-d6 ,Varian VnmrJ 400)與結構及鹽形式一致。
呈結晶鹽酸鹽形式之4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的替代合成
將乙醯氯(83.5mL，1170mmol)緩慢添加至EtOH(140mL，2.4mol)中。添加溶於EtOH(100mL，2.0mol)中之4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(55.0g，117mmol)且在室溫下攪拌所得混合物6小時。藉由旋轉蒸發移除大部分溶劑。向所得稠漿中添加EtOAc(300mL)，隨後移除部分溶劑使體積為約100mL。添加新鮮EtOAc(200mL)且攪拌所得漿料1小時，過濾並乾燥，獲得鹽酸鹽(28.0g，約99%純度)。將濾液濃縮成濃稠糊狀物且添加IPAc(100mL)，攪拌1小時，過濾並乾燥，另外獲得5.0g鹽酸鹽(約99%純度)。
將兩批鹽酸鹽(83.0g，230mmol，約99%純度)與EtOAc(250mL，2.6mol)組合。將所得漿料在70℃下加熱且接著緩慢冷卻至室溫，隨後攪拌隔夜。過濾所得自由流動之漿料且用EtOAc(50mL)洗滌濾餅，接著在高真空下乾燥約48小時，獲得結晶鹽酸鹽(81.0g，>99%純度)。發現1 H NMR(DMSO-d6 ，400Hz)與實例1之結構及鹽形式一致。
將結晶鹽酸鹽(50.0g，1.40mol，>99%純度)溶於IPA(250mL，3.3mol)中，且將所得漿料加熱至75℃。添加水(25mL，1.4mol)。5分鐘內觀測到完全溶解，且溶液之內溫為65℃。將溶液緩慢冷卻至室溫且接著在室溫下攪拌隔夜。將所得固體過濾且在空氣下乾燥2小時，獲得半乾產物。接著在高真空下於室溫下乾燥固體約48小時，獲得標題結晶鹽酸鹽(44.1g，99.5%純度)。根據XRPD及DSC，該物質展示良好結晶度。
亦以類似方式，使用175.0g鹽酸鹽及10體積含5%水之IPA(總共90mL水及1.8L IPA)製備標題結晶鹽酸鹽(151.1g，99.5%純度)。
實例24-[2-(2,6-二氟苯氧基甲基)苯基]哌啶
將4-[2-(甲苯-4-磺醯基氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(225mg，505μmol，1.0eq.)溶於MeCN(5.0mL，97mmol)中且添加至K2 CO3 (210mg，1.5mmol，3.0eq.)及2,6-二氟苯酚(98mg，760μmol，1.5eq.)中。在50℃下震盪該混合物隔夜，隨後冷卻至室溫。將上清液與K2 CO3 及其他固體分離。
將TFA(800μL，10mmol，20.0eq.)添加至上清液中並在室溫下震盪混合物隔夜。隨後濃縮溶液，獲得粗殘餘物。將殘餘物溶於1.5mL 1:1之AcOH/H2 O中，隨後溶於額外0.3mL AcOH中，過濾且藉由製備型HPLC純化，獲得呈TFA鹽形式之標題化合物(115mg，95%純度)。MSm/z :C18 H19 F2 NO之[M+H]+ 計算值為304.14；實驗值為304.2。
以下NMR數據係由以類似於上文所述之方式製備的另一批物質獲得：
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm) 9.60(br.s,1H);9.25(br.s,1H);7.42-7.37(m,2H);7.33(d,J=7.6Hz,1H);7.26-7.20(m,1H);7.03-6.86(m,3H);5.11(s,2H);3.64-3.50(m,2H);3.38(t,J=11.0Hz,1H);3.16-3.00(m,2H);2.18(q,J=12.4Hz,2H);2.10-2.01(m,2H)。
實例3
根據上述實例中所描述之程序，且替換適當起始物質及試劑，亦製備出具有式Ia之化合物3-1至3-10：
製備34-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯
將Boc-4-哌啶酮(1.99g，10mmol)溶於THF(10mL，0.2mol)中並在-20℃下冷卻。緩慢添加1.0M雙(三甲基矽烷基)胺基鈉之THF溶液(11.0mL，11mmol)。在-30℃至-20℃下攪拌混合物30分鐘。將N -苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(3.57g，10mmol)添加至THF(7mL)中。在-20℃至-10℃下攪拌所得混合物60分鐘，接著添加1.0M NaOH水溶液(9.4mL，9.4mmol)。使混合物升溫至室溫。將EtOAc(60.0mL)及庚烷(30mL)添加至混合物中並攪拌5分鐘。分離各層且用1N NaOH(5×25mL)、飽和NaCl水溶液(10.0mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，獲得呈淺黃色油狀之4-三氟甲烷磺醯基氧基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.1g)，其無需進一步純化即可使用。
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm) 5.76(m,1H);4.04(m,2H);3.62(m,2H);2.45(m,2H);1.48(s,9H)。
將4-三氟甲烷磺醯基氧基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(990mg，3.0mmol)溶於1,4-二噁烷(9mL，100mmol)中，且添加乙酸鉀(883.3mg，9.0mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(788mg，3.1mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(52mg，63μmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(38mg，68μmol)。將混合物脫氣且以氮氣淨化(4次)，隨後在80℃下加熱17小時。使混合物冷卻至室溫且經由過濾，使用EtOAc(25mL)洗滌產物，獲得呈半蠟狀白色固體狀之標題化合物(296mg)。
製備44-(4-氟-2-羥甲基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(1.8g，7.5mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.3g，7.5mmol)、THF(69mL，850mmol)及2M碳酸鈉水溶液(15.0mL，30.0mmol)組合，且將混合物脫氣並以氮氣沖洗。添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(158mg，225μmol)，且再將混合物脫氣並以氮氣沖洗。在80℃下加熱混合物1小時。接著冷卻混合物且分離各層，以EtOAc(50mL)稀釋，用飽和NaCl水溶液(30mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析法(0-50% EtOAc於己烷中)純化粗產物。在1個大氣壓下於室溫下氫化粗物質與佩爾曼氏催化劑(0.1:0.4，氫氧化鈀：碳黑，1.1g，1.5mmol)於MeOH(60.8mL，150mmol)中之溶液。接著抽空混合物，以氮氣淨化，經由過濾並濃縮，獲得無色油狀物。將此油狀物溶於THF(30mL，400mmol)中並在室溫下用甲硼烷-二甲硫醚錯合物(1.3mL，15.0mmol)處理。將混合物加熱至回流，歷時5小時。冷卻至室溫後，緩慢添加MeOH(20mL)並藉由旋轉蒸發移除。再添加20mL MeOH並藉由旋轉蒸發移除。接著將殘餘物溶於EtOAc(100mL)中且以1N HCl及飽和NaHC03 洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。接著藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc於己烷中)純化該物質，獲得呈無色黏性固體狀之標題化合物(924mg)。
1 H NMR(CDCl3 )δ(ppm) 7.21(br.s,1H);7.16(m,1H);6.98(m,1H);4.76(br.s,2H);4.24(m,2H);2.89(m,1H);2.80(m,2H);1.72(m,2H);1.60(m,2H);1.47(s,9H)。
實例44-[4-氟-2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶
將DIAD(23.6μL，120μmol)添加至PPh3 (28.9mg，110μmol)於甲苯(533μL，5mmol)中之溶液中。簡短攪拌混合物，並添加4-(4-氟-2-羥甲基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(30.9mg，100μmol)。將此混合物與2,4,6-三氟苯酚(14.8mg)組合，在80℃下加熱4小時，接著濃縮。使用1.25MHCl之EtOH溶液(1mL)使粗物質脫除保護基隔夜。接著濃縮該物質且藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈TFA鹽形式之標題化合物(7.8mg，100%純度)。MSm/z :C18 H17 F4 NO之[M+H]+ 計算值為340.12；實驗值為340.0。
實例5
根據上述實例中所描述之程序，且替換適當起始物質及試劑，亦製備出具有式Ib之化合物5-1至5-17：
實例6
根據上述實例中所描述之程序，且替換適當起始物質及試劑，亦製備出具有式Ic之化合物6-1至6-7：
分析法1 hSERT、hNET及hDAT結合分析法
使用膜放射性配位體結合分析法來量測經標記配位體(3 H-西酞普蘭或3 H-尼索西汀或3 H-WIN35428)與自表現各別人類重組轉運體(hSERT或hNET或hDAT)之細胞製備之膜結合的競爭性抑制，以便測定處測試化合物對轉運體之pKi 值。
自表現hSERT、hNET或hDAT之細胞製備膜
在37℃下於含5% CO2 之含濕氣培育箱中，使分別經hSERT或hNET穩定轉染之重組人類胎腎(HEK-293)源性細胞株在補充有10%經透析FBS(對於hSERT)或FBS(對於hNET)、100μg/ml青黴素(penicillin)、100μg/ml鏈黴素(streptomycin)、2mM L-麩胺醯胺及250 μg/ml胺基醣苷抗生素G418的DMEM培養基中生長。當培養物達到80%匯合時，於PBS(不含Ca2+ 及Mg2+ )中充分洗滌細胞，且用5mM EDTA之PBS溶液剝離(lifted)。在4℃下，藉由離心使細胞成球狀，再懸浮於溶解緩衝液(含有1mM EDTA之10mM Tris-HCl，pH 7.5)中，均質化，藉由離心使其成球狀，接著再懸浮於50mM Tris-HCl(pH 7.5)及10%蔗糖中。使用Bio-Rad Bradford蛋白質分析套組測定膜懸浮液中之蛋白質濃度。將膜急速冷凍並在-80℃下儲存。自PerkinElmer購買表現hDAT之中國倉鼠卵巢膜(CHO-DAT)且於-80℃下儲存。
結合分析法
在96孔分析板中，於總體積為200μl之分析緩衝液(50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl，pH 7.4)中，利用0.5μg、1μg及3μg膜蛋白分別對SERT、NET及DAT進行結合分析法。使用在0.005-10nM(3 H-西酞普蘭)、0.01-20nM(3 H-尼索西汀)及0.2-50nM(3 H-WIN35428)範圍內的12種不同濃度之放射性配位體進行飽和結合研究，以分別測定3 H-西酞普蘭、3 H-尼索西汀或3 H-WIN35428之放射性配位體Kd 值。用1.0nM3 H-西酞普蘭、1.0nM3 H-尼索西汀或3.0nM3 H-WIN35428，以在10pM至100μM範圍內的11種不同濃度之測試化合物進行置換分析法以測定測試化合物之pKi 值。
製備測試化合物之儲備溶液(10mM之DMSO溶液)且使用稀釋緩衝液(50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl(pH 7.4)，0.1% BSA、400μM抗壞血酸)進行連續稀釋。分別在1μM度洛西汀、1μM地昔帕明或10μM GBR12909(各溶於稀釋緩衝液中)存在下測定hSERT、hNET或hDAT分析法中之非特異性放射性配位體結合。
在22℃下培育60分鐘(或足以達成平衡之時期)之後，經用0.3%聚(伸乙基亞胺)預處理之96孔UniFilter GF/B板快速過濾來收集膜，且用300μl洗滌緩衝液(4℃，50mM Tris-HCl、0.9% NaCl，pH 7.5)洗滌6次。在室溫下將板乾燥隔夜，添加約45μl MicroScintTM -20(Perkin Elmer)且經由液體閃爍光譜法定量經結合放射能。使用GraphPad Prism套裝軟體(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)分析競爭性抑制曲線及飽和等溫線。由使用Prism GraphPad中之S形劑量反應(可變斜率)演算法得到之濃度反應曲線得到IC50 值。由使用Prism GraphPad中之飽和結合全局擬合演算法(Saturation Binding Global Fit algorithm)得到之飽和等溫線得到放射性配位體之Kd 值及Bmax 值。測試化合物之pKi 值(Ki 之底數為10的負對數)係使用Cheng-Prusoff方程(Cheng及Prusoff(1973)Biochem. Pharmacol. 22(23):3099-3108)：Ki =IC50 /(1+[L]/Kd )(其中[L]=放射性配位體之濃度)，自最佳擬合IC50 值及放射性配位體之Kd 值計算得到。
在此分析法中測試所有上述化合物且發現其展示SERT及NET。
分析法2 hSERT、hNET及hDAT神經傳遞質吸收分析法
使用神經傳遞質吸收分析法來量測對於3 H-血清素(3 H-5-HT)、3 H-去甲腎上腺素(3 H-NE)及3 H-多巴胺(3 H-DA)吸收至表現各別轉運體(hSERT、hNET或hDAT)之細胞中的競爭性抑制，以便測定處測試化合物對轉運體之pIC50 值。
3 H-5-HT、 3 H-NE及 3 H-DA吸收分析法
在37℃下於含5% CO2 之含濕氣培育箱中，使分別經hSERT、hNET或hDAT穩定轉染之HEK-293源性細胞株在補充有10%經透析FBS(對於hSERT)或FBS(對於hNET及hDAT)、100μg/ml青黴素、100μg/ml鏈黴素、2mM L-麩胺醯胺及250μg/ml胺基醣苷抗生素G418(對於hSERT及hNET)或800μg/ml(對於hDAT)的DMEM培養基中生長。當培養物達到80%匯合時，於PBS(不含Ca2+ 及Mg2+ )中充分洗滌該等細胞，且用5mM EDTA之PBS溶液剝離。藉由以1100rpm離心5分鐘來收集細胞，藉由再懸浮於PBS中來洗滌一次，接著離心。棄去上清液且藉由在含有HEPES(10mM)、CaCl2 (2.2mM)、抗壞血酸(200μM)及巴吉林(pargyline)(200μM)之室溫克雷布-林格氏(Krebs-Ringer)碳酸氫鹽緩衝液(pH 7.4)中小心研磨使細胞小球再懸浮。對於SERT、NET及DAT細胞株，細胞懸浮液中細胞之最終濃度分別為7.5×104 個細胞/毫升、1.25×105 個細胞/毫升及5.0×104 個細胞/毫升。
在96孔分析板中，於總體積為400μl之分析緩衝液(含有HEPES(10mM)、CaCl2 (2.2mM)、抗壞血酸(200μM)及巴吉林(200μM)的克雷布-林格氏碳酸氫鹽緩衝液，pH 7.4)中，利用1.5×104 個及2.5×104 個細胞，分別對SERT及NET進行神經傳遞質吸收分析法。用在10pM至100μM範圍內的11種不同濃度進行競爭分析法以測定測試化合物之pIC50 值。製備測試化合物之儲備溶液(10mM之DMSO溶液)，且使用50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl(pH 7.4)、0.1% BSA、400μM抗壞血酸製備連續稀釋液。在37℃下將測試化合物與各別細胞一起培育30分鐘，隨後添加經放射性標記之神經傳遞質3 H-5-HT(20nM最終濃度)、3 H-NE(50nM最終濃度)或3 H-DA(100nM最終濃度)。分別在2.5μM度洛西汀或2.5μM地昔帕明(各溶於稀釋緩衝液中)存在下測定hSERT、hNET或hDAT分析法中之非特異性神經傳遞質吸收。
在37℃下與放射性配位體一起培育10分鐘之後，經用1% BSA預處理之96孔UniFilter GF/B板快速過濾來收集細胞，且用650μl洗滌緩衝液(冰冷PBS)洗滌6次。在37℃下將板乾燥隔夜，添加約45μl MicroScintTM -20(Perkin Elmer)且經由液體閃爍光譜法定量併入之放射能。使用GraphPad Prism套裝軟體(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)分析競爭性抑制曲線。由使用Prism GraphPad中之S形劑量反應(可變斜率)演算法得到之濃度反應曲線得到IC50 值。
分析法3 離體SERT及NET轉運體佔有率研究
使用離體放射性配位體結合及神經傳遞質吸收分析法來測定活體內投與(短期或長期)測試化合物之後所選腦區中SERT及NET之活體內佔有率。在(經靜脈內、腹膜內、經口、皮下或其他途徑)投與適當劑量(0.0001mg/kg至100mg/kg)測試化合物之後，在特定時間點(10分鐘至48小時)藉由斷頭術對大鼠(每組)實施安樂死，且在冰上解剖大腦。解剖相關腦區，冷凍且於-80℃下儲存待用。
離體SERT及NET放射性配位體結合分析法
對於離體放射性配位體結合分析法，監測SERT(3 H-西酞普蘭)及NET-(3 H-尼索西汀)選擇性放射性配位體與由經媒劑及測試化合物處理之動物製備的大鼠腦粗勻漿之初始締合速率(參見Hess等人(2004)J. Pharmacol. Exp. Ther. 310(2):488-497)。藉由在0.15mL(每毫克濕重)含有50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl(pH 7.4)之緩衝液中均質化冷凍組織片來製備粗腦組織勻漿。在96孔分析板中於總體積為200μl之分析緩衝液(50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl、0.025% BSA，pH 7.4)中，利用650μg濕重之組織(等同於25μg蛋白質)進行放射性配位體締合分析法。將勻漿分別與3 H-西酞普蘭(3nM)及3 H-尼索西汀(5nM)一起培育5分鐘，隨後經用0.3%聚(伸乙基亞胺)預處理之96孔UniFilter GF/B板快速過濾來終止分析。隨後用300μl洗滌緩衝液(50mM Tris-HCl、0.9% NaCl，pH 7.4，4℃)洗滌濾板6次。分別在1μM度洛西汀或1μM地昔帕明存在下測定3 H-西酞普蘭或3 H-尼索西汀之非特異性放射性配位體結合。在室溫下將板乾燥隔夜，添加約45μl MicroScintTM -20(Perkin Elmer)且經由液體閃爍光譜法定量經結合放射能。使用GraphPad Prism套裝軟體(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)藉由線性回歸測定3 H-西酞普蘭及3 H-尼索西汀之初始締合速率。測定放射性配位體與經媒劑處理之動物之腦組織勻漿之平均締合速率。隨後使用以下方程式測定測試化合物之佔有率%：
佔有率%=100×(1-(經測試化合物處理之組織的初始締合速率/經媒劑處理之組織的平均締合速率))
藉由將測試化合物之劑量的log 10對佔有率%繪圖來測定ED50 值。由使用GraphPad Prism中之S形劑量反應(可變斜率)演算法得到的濃度反應曲線得到ED50 值。
離體SERT及NET吸收分析法
使用離體神經傳遞質吸收分析法(其中3 H-5-HT或3 H-NE經吸收至由經媒劑及測試化合物處理之動物製備的大鼠腦粗勻漿中)來量測活體內SERT及NET轉運體佔有率(參見Wong等人(1993)Neuropsychopharmacology 8(1):23-33)。在22℃下藉由在0.5mL(每毫克濕重)含有0.32M蔗糖、200μM抗壞血酸及200μM巴吉林的10mM HEPES緩衝液(pH 7.4)中均質化冷凍組織片，來製備粗腦組織勻漿。在96孔Axygen板中，於總體積為350μl之分析緩衝液(具有10mM HEPES、2.2mM CaCl2 、200μM抗壞血酸及200μM巴吉林之克雷布-林格氏碳酸氫鹽緩衝液，pH 7.4)中利用50μg蛋白質進行神經傳遞質吸收分析法。在37℃下將勻漿分別與3 H-5-HT(20nM)及3 H-NE(50nM)一起培育5分鐘，隨後經用1% BSA預處理之96孔UniFilter GF/B板快速過濾來終止分析。以650μl洗滌緩衝液(冰冷PBS)洗滌板6次且在37℃下乾燥隔夜，隨後添加約45μl MicroScintTM -20(Perkin Elmer)。經由液體閃爍光譜法定量併入之放射能。在平行分析法中測定非特異性神經傳遞質吸收，其中組織勻漿在4℃下與3 H-5-HT(20nM)或3 H-NE(50nM)一起培育5分鐘。
分析法4 其他分析法
用於評估測試化合物之藥理學性質的其他分析法包括(但不限於)：利用由表現hSERT或hNET之細胞製備之膜的冷配位體結合動力學分析法(Motulsky及Mahan(1984)Molecular Pharmacol. 25(1):1-9)；使用經放射性標記(例如經氚化)之測試化合物的習知膜放射性配位體結合分析法；使用例如來自齧齒動物或人腦之天然組織的放射性配位體結合分析法；使用人類或齧齒動物血小板的神經傳遞質吸收分析法；使用來自齧齒動物腦之粗或純突觸體標本的神經傳遞質吸收分析法。
分析法5 福馬林爪測試
評定化合物抑制由50μl之福馬林(5%)注射液誘發之行為反應的能力。將金屬帶固定於雄性史泊格多利(Sprague-Dawley)大鼠(200-250g)之左後足且使每隻大鼠在塑膠圓筒(15cm直徑)內適應該金屬帶60分鐘。在醫藥學上可接受之媒劑中製備化合物且在預先指定之時間全身(經腹膜內、經口)投與，隨後進行福馬林激發。使用自動傷痛刺激分析器(automated nociception analyzer)(UCSD Anesthesiology Research,San Diego,CA)在連續60分鐘內對由經注射(紮帶)後爪退縮組成之自發性傷痛刺激行為進行計數。藉由比較經媒劑處理與經化合物處理之大鼠的退縮次數來測定測試物之抗傷痛刺激性(Yaksh等人,「An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay」(2001)J .Appl .Physiol . 90(6):2386-2402)。
分析法6 脊髓神經結紮模型
評定化合物逆轉由神經損傷誘發之觸摸痛(對無害機械刺激之增大的敏感性)的能力。如Kim及Chung之「An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat」(1992)Pain 50(3):355-363中所述，以手術方式準備雄性史泊格多利大鼠。機械敏感性係以在神經損傷之前及之後對無害機械刺激之50%縮回反應測定(Chaplan等人,「Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw」(1994)J. Neurosci. Methods 53(1):55-63)。手術後一至四週，在醫藥學上可接受之媒劑中製備化合物且全身(經腹膜內、經口)投與。在處理之前及之後神經損傷誘發之機械敏感性之程度作為化合物之抗傷痛刺激性的指標。
儘管本發明已參照其具體態樣或實施例加以描述，但一般熟習此項技術者應瞭解，在不脫離本發明之真實精神及範疇之情況下，可進行多種變化或可取代相等物。另外，在適用之專利狀況及條例許可之情況下，本文引用之所有公開案、專利及專利申請案均係以全文引用的方式併入本文中，其引用程度就如同各文獻係以引用的方式個別地併入本文中一般。

Claims (33)

  1. 一種式I化合物， 其中：a為0、1、2、3或4；各R1 獨立地為鹵基或三氟甲基；R3 為氫、鹵基或-C1-6 烷基；R4 、R5 及R6 獨立地為氫或鹵基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R3 為氫、氟、氯或甲基。
  3. 如請求項1之化合物，其中R4 為氫、氟、氯或溴。
  4. 如請求項1之化合物，其中R5 為氫或氟。
  5. 如請求項1之化合物，其中R6 為氫、氟、氯或溴。
  6. 如請求項1之化合物，其中a為0。
  7. 如請求項6之化合物，其中R3 為氫、氟、氯或甲基；R4 為氫、氟、氯或溴；R5 為氫或氟；且R6 為氫、氟、氯或溴。
  8. 如請求項1之化合物，其中a為0，R3 及R5 均為氫，且R4 及R6 均為氟。
  9. 如請求項1之化合物，其中a為1。
  10. 如請求項9之化合物，其中R1 為3-氟、4-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟。
  11. 如請求項9之化合物，其中R3 為氫或氟；R4 為氫或氟； R5 為氫或氟；且R6 為氫、氟或氯。
  12. 如請求項1之化合物，其中a為2。
  13. 如請求項12之化合物，其中R1 為4,5-二氟、4,6-二氟或5,6-二氟。
  14. 如請求項12之化合物，其中R3 為氫或氟；R4 為氫或氟；R5 為氫或氟；且R6 為氫、氟或氯。
  15. 如請求項1之化合物，其中R3 為氫、鹵素或甲基及其展示SERT pKi 7.9及NET pKi 8。
  16. 如請求項1之化合物，其中：(a)R3 及R5 均為氫且：(i)R4 為氟，R6 為氟，且a為0；(ii)R4 為氟，R6 為氟，a為1，且R1 為4-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟；(iii)R4 為氟，R6 為氟，a為2，且R1 為4,5-二氟、4,6-二氟或5,6-二氟；(iv)R4 為氟，R6 為氯，且a為0；(v)R4 為氯，R6 為氟，且a為0；或(vi)R4 為溴，R6 為氯，且a為0；或(b)R3 及R4 均為氫，R5 為氟，R6 為氯，且：(i)a為0；(ii)a為1，且R1 為5-氟或6-氟；或(iii)a為2，且R1 為4,6-二氟；或(c)R4 及R5 均為氫，R6 為氟，且： (i)R3 為氟，且a為0；(ii)R3 為氟，a為1，且R1 為3-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟；(iii)R3 為氟，a為2，且R1 為4,6-二氟；或(iv)R3 為氯或甲基，且a為0；或(d)R3 、R4 及R5 均為氫，且：(i)R6 為H，且a為0；(ii)R6 為H，a為1，且R1 為5-氟或6-氟；(iii)R6 為氟，且a為0；(iv)R6 為氟，a為1，且R1 為4-氟、5-氟或6-氟；(v)R6 為氟，a為2，且R1 為4,5-二氟或4,6-二氟；(vi)R6 為氯，且a為0；(vii)R6 為氯，a為1，且R1 為4-氟、6-氟或5-三氟甲基；(viii)R6 為氯，a為2，且R1 為4,5-二氟；或(ix)R6 為溴，且a為0；或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項16之化合物，其中R3 及R5 均為氫，且：(i)R4 為氟，R6 為氟，且a為0；(ii)R4 為氟，R6 為氟，a為1，且R1 為4-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟；(iii)R4 為氟，R6 為氟，a為2，且R1 為4,5-二氟、4,6-二氟或5,6-二氟；(iv)R4 為氟，R6 為氯，且a為0； (v)R4 為氯，R6 為氟，且a為0；或(vi)R4 為溴，R6 為氯，且a為0。
  18. 如請求項17之化合物，其中R4 為氟，R6 為氟且a為0。
  19. 如請求項16之化合物，其中R3 及R4 均為氫，R5 為氟，R6 為氯，且：(i)a為0；(ii)a為1且R1 為5-氟或6-氟；或(iii)a為2且R1 為4,6-二氟。
  20. 如請求項16之化合物，其中R4 及R5 均為氫，R6 為氟，且：(i)R3 為氟，且a為0；(ii)R3 為氟，a為1，且R1 為3-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟；(iii)R3 為氟，a為2，且R1 為4,6-二氟；或(iv)R3 為氯或甲基，且a為0。
  21. 如請求項16之化合物，其中R3 、R4 及R5 均為氫，且：(i)R6 為H，且a為0；(ii)R6 為H，a為1，且R1 為5-氟或6-氟；(iii)R6 為氟，且a為0；(iv)R6 為氟，a為1，且R1 為4-氟、5-氟或6-氟；(v)R6 為氟，a為2，且R1 為4,5-二氟或4,6-二氟；(vi)R6 為氯，且a為0；(vii)R6 為氯，a為1，且R1 為4-氟、6-氟或5-三氟甲基； (viii)R6 為氯，a為2，且R1 為4,5-二氟；或(ix)R6 為溴，且a為0。
  22. 一種式III化合物，其適用於合成如請求項1至21中任一項之化合物： 其中P表示胺基保護基，或其鹽。
  23. 如請求項22之化合物，其中a為0，R3 及R5 均為氫，且R4 及R6 均為氟。
  24. 一種製備如請求項1至21中任一項之化合物的方法，該方法包含使式III化合物： 或其鹽脫除保護基，其中P表示胺基保護基，以提供式II或式I化合物。
  25. 如請求項24之方法，其中a為0，R3 及R5 均為氫，且R4 及R6 均為氟。
  26. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至21中任一項之化 合物及醫藥學上可接受之載劑。
  27. 如請求項26之醫藥組合物，其進一步包含第二治療劑。
  28. 如請求項27之組合物，其中該第二治療劑係選自抗阿茲海默氏病劑(anti-Alzheimer's agent)、抗驚厥劑、抗抑鬱劑、抗帕金森氏病劑(anti-Parkinson's agent)、血清素-去甲腎上腺素再吸收雙重抑制劑、非類固醇消炎劑、去甲腎上腺素再吸收抑制劑、類鴉片促效劑、類鴉片拮抗劑、選擇性血清素再吸收抑制劑、鈉離子通道阻斷劑、交感神經抑制劑及其組合。
  29. 一種如請求項1至21中任一項之化合物的用途，其係用於製造具有作為血清素再吸收及去甲腎上腺素再吸收抑制劑之活性之藥物。
  30. 如請求項29之用途，其中該藥物適用於治療疼痛病症、抑鬱症、情感障礙、注意力不足過動症、認知病症、應力性尿失禁、慢性疲勞症候群、肥胖症及與停經相關之血管舒縮症狀。
  31. 如請求項30之用途，其中該疼痛病症為神經痛或肌肉纖維疼痛。
  32. 如請求項29之用途，其中該藥物適用於治療慢性下背痛或骨關節炎。
  33. 一種在生物分析法中評估測試化合物的方法，該生物分析法係選自血清素或去甲腎上腺素再吸收分析法，該方法包含：(a)用測試化合物進行生物分析法以提供第一分析值； (b)用如請求項1至21中任一項之化合物進行該生物分析法以提供第二分析值；其中步驟(a)係在步驟(b)之前、之後或與步驟(b)同時進行；及(c)將該來自步驟(a)之第一分析值與該來自步驟(b)之第二分析值相比較。
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