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TWI387453B - 取代環烯衍生物 - Google Patents

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TWI387453B
TWI387453B TW095133883A TW95133883A TWI387453B TW I387453 B TWI387453 B TW I387453B TW 095133883 A TW095133883 A TW 095133883A TW 95133883 A TW95133883 A TW 95133883A TW I387453 B TWI387453 B TW I387453B
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ethyl
carboxylate
ene
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TW095133883A
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Tomio Kimura
Nobuyuki Ohkawa
Takayoshi Nagasaki
Atsuhiro Sugidachi
Osamu Ando
Original Assignee
Sankyo Co
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Description

取代環烯衍生物
本發明為有關具有抑制由內毒素引起之單核球、巨噬細胞、血管內皮細胞等種種細胞中細胞內信號傳達或細胞活性化及由彼等起因之TNF－α等炎症性介質之產生作用，而作為敗血症(敗血症性休克、播種性血管內凝固症候群、多臓器衰竭等)等種種疾病之預防及/或治療藥有用之新穎化合物、其製造法及其用途。
敗血症為基於對細菌感染之過剩炎症反應引起之全身性炎症反應症候群(SIRS：systemic inflammatory response syndrome)、伴隨休克和臓器障礙則致死之疾病。至今對敗血症有效之藥劑少、故認為難預防及治療之疾病、但因致死率高、患者數多等而其治療藥之開發極為重要(參照例如非專利文獻1)。
細菌之膜構成成分之內毒素(脂多糖：LPS)對單核球、巨噬細胞、血管內皮細胞等細胞作用而引起TNF－α等種種炎症性介質之過剩產生等、除了全身性炎症反應之外、誘發急激血壓降低、血液凝固異常、循環障礙等、而呈敗血症(參照例如非專利文獻2)。脂多精及相當於其部分構造之脂質A經與CD14之結合、仲介細胞表面之機能受體之TLR4(Toll－like receptor 4)使細胞內信號傳達活性化(參照例如非專利文獻3)、來開始炎症性介質產生所代表之多樣細胞應答。故抑制由內毒素引起之細胞內信號傳達或細胞活性化及由彼等起因之TNF－α等炎症性介質之過剩產生所代表之種種細胞應答之物質可能成為敗血症有效之預防及治療藥(參照例如非專利文獻3、非專利文獻4、專利文獻1、專利文獻2)。
由內毒素引起之細胞內信號傳達或細胞活性化及由彼等起因之TNF－α等炎症性介質之過剩產生等之種種細胞應答，除了上述敗血症之外、可引起虛血性腦障礙、動脈硬化、冠狀動脈形成術後之予後不良、心衰竭、糖尿病、糖尿病性合併症、關節炎、骨質疏鬆症、骨減少症、自己免疫疾病、臓器移植後之組織障礙及排斥反應、細菌感染症、病毒感染症、胃炎、胰炎、腎炎、肺炎、肝炎、白血病等種種疾病之發症或進展(例如非專利文獻5、專利文獻3)。
故抑制由內毒素引起之細胞內信號傳達或細胞活性化及由彼等起因之TNF－α等炎症性介質之過剩產生所代表之種種細胞應答之物質、可能作為對此等各種疾病之預防及/或治療藥、而殷望開發優異之治療藥。
【非專利文獻1】Iqbal et al.,Expert Opin.Emerging Drugs、第7卷、第111項、2002年【非專利文獻2】Hawkins et al.,Current Topics in Medicinal Chemistry、第4卷、第1147頁、2004年【非專利文獻3】Beutler、Nature、第430卷、第257－263頁、2004年【非專利文獻4】Kakutani et al.,Inflammation Research、第48卷、第461項、1999年【非專利文獻5】Donald N.Cook et al.,Nature Immunology、第5卷、第975－979頁、2004年
【專利文獻1】特開2000－178246號公報【專利文獻2】特開2004－2370號公報【專利文獻3】國際公開第00/41698號小冊
本發明者等為開發具有抑制由內毒素引起之單核球、巨噬細胞、血管內皮細胞等種種細胞內信號傳達或細胞活性化及由彼等起因之TNF－α等炎症性介質之產生等種種細胞應答作用之化合物，就種種取代環烯衍生物之藥理活性致力研究之結果，發現具有特異構造之取代環烯衍生物對由內毒素引起之細胞內信號傳達或細胞活性化及由彼等起因之炎症性介質產生等細胞應答具有優異之抑制作用，可作為由內毒素引起之細胞內信號傳達或細胞活性化及由彼等起因之種種細胞應答有關之敗血症等各種疾病之預防藥及/或治療藥，終於完成本發明。
本發明為提供具有抑制由內毒素引起之細胞內信號傳達或細胞活性化及由彼等起因之TNF－α等炎症性介質之產生等種種細胞應答作用之取代環烯衍生物、其藥理容許鹽、彼等製法、及以對包括由內毒素引起之細胞內信號傳達或細胞活性化及由彼等起因之TNF－α等炎症性介質之過剩產生之種種細胞應答所引起之疾病之預防及/或治療優異之上述取代環烯衍生物為有效成分含有之醫藥。
即本發明為提供：(1)一種如下式(I)化合物或其藥理容許鹽， {式中X及Y為與彼等結合之環B之碳原子一起形成環A之基、或X及Y一起為環B之取代基、或X及Y各為氫原子，1)X及Y為與環B之碳原子一起形成環A之基時：環A為3~7員雜環[該雜環中，X及Y各自為可有由碳原子、式NR之基(R為氫原子、或可有由取代基群α選擇之基取代之C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、或C1 －C6 烷醯基)、氧原子、硫原子、式SO之基及式SO2 之基選擇之任一，該雜環可含有不飽和鍵，可與3~7員雜環或3~7員環烷基環形成稠環或螺環，環A包括稠環和螺環、皆可有由酮基、硫酮基、取代基群α、環丙基C1 －C6 烷基、1~5個可有由取代基群α選擇之基取代之C1 －C6 烷基、1~5個可有由取代基群α選擇之基取代之C2 －C6 烯基、及1~5個之可有由取代基群α選擇之基取代之C2 －C6 炔基而成之群選擇之相同或相異之1~4個基取代]或3~7員環烷基環(該環烷基環可含有不飽和鍵、也可與3~7員雜環或3~7員環烷基環形成稠環或螺環、環A包括稠環和螺環、可有由取代基群α、環丙基C1 －C6 烷基、1~5個之可有由取代基群α選擇之基取代之C1 －C6 烷基、1~5個之可有由取代基群α選擇之基取代之C2 －C6 烯基、及1~5個之可有由取代基群α選擇之基取代之C2 －C6 炔基而成之群選擇之相同或相異之1~4個基取代)，2)X及Y一起為環B之取代基時：X及Y為酮基或硫酮基，l及m各自為0~3之整數，l＋m為1~3，R1 為可有由取代基群β及取代基群γ選擇之基取代之脂肪族烴基(該脂肪族烴基為C1 －C2 0 烷基、C3 －C1 0 環烷基、C4 －C1 2 環烷基烷基、C3 －C6 烯基或C3 －C6 炔基)、可有由取代基群δ選擇之基取代之苯基、式OR4 之基(式中R4 為氫原子、或可有由取代基群β及取代基群γ選擇之基取代之脂肪族烴基、該脂肪族烴基與前同義)或鹵素原子，n為0~3之整數，R2 為氫原子、可有由取代基群β選擇之基取代之C1 －C6 烷基、可有由取代基群β選擇之基取代之C2 －C6 烯基、或可有由取代基群β選擇之基取代之C2 －C6 炔基，R3 為可有由取代基群ε選擇之基取代之苯基、或可有由取代基群ε選擇之基取代之5~6員雜芳基(該雜芳基可含有由氮原子，氧原子及硫原子選擇之1~3個雜原子)，R5 為氫原子、可有由取代基群β選擇之基取代之C1 －C6 烷基、可有由取代基群β選擇之基取代之C2 －C6 烯基、或可有由取代基群β選擇之基取代之C2 －C6 炔基，但R3 為可有由取代基群ε選擇之基取代之苯基時，X及Y同前述1)或2)，取代基群α為羥基、鹵素原子、C1 －C6 烷氧基、鹵C1 －C6 烷氧基、羧基、C1 －C6 烷氧基－羰基：可有由C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、C1 －C6 烷醯基或C2 －C6 烯基－羰基選擇之基取代之胺甲醯基：及式NR6 R7 之基，R6 及R7 各自為氫原子、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、C1 －C6 烷醯基、或C2 －C6 烯基－羰基，或R6 及R7 與結合之氮原子一起形成雜環基，取代基群β為可有由酮基、羥基、環丙基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 烷硫基、硝基、鹵素原子、氰基、羧基、C1 －C1 0 烷氧基－羰基、C1 －C6 烷醯基、C2 －C4 烯基－羰基、C2 －C6 烷醯氧基、C2 －C4 烯基－羰氧基；C1 －C4 烷基、苯基、C1 －C7 醯基及C1 －C4 烷氧基－苯基選擇之基取代之胺甲醯基；可有C1 －C4 烷基或苯基取代之硫胺甲醯基、可有C1 －C4 烷基或苯基取代之胺甲醯氧基、C1 －C6 烷醯胺基、C1 －C1 0 烷氧基－羧醯胺基、C1 －C1 0 烷氧基－羰氧基、及可有C1 －C4 烷基或苯基取代之脲基，取代基群γ為雜環基、C3 －C1 0 環烷氧基、C6 －C1 0 芳氧基、C7 －C1 9 芳烷氧基、雜環氧基、C3 －C1 0 環烷硫基、C6 －C1 0 芳硫基、C7 －C1 9 芳烷硫基、雜環硫基、雜環亞磺醯基、雜環磺醯基、C3 －C6 環烷氧基－羰基、C6 －C1 0 芳氧基－羰基、C7 －C1 9 芳烷氧基－羰基、雜環氧羰基、C6 －C1 0 芳基－羰基、C6 －C1 0 芳基－羰氧基、C6 －C1 0 芳基－羰胺基、C6 －C1 0 芳氧基－羧醯胺基、C7 －C1 9 芳烷氧基－羧醯胺基、C6 －C1 0 芳氧基－羰氧基、C7 －C1 9 芳烷氧基－羰氧基、C3 －C1 0 環烷氧基－羰氧基、及可有由取代基群β選擇之基取代之C6 －C1 0 芳基，取代基群δ為羥基、硝基、氰基、鹵素原子、C1 －C6 烷基、鹵C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、鹵C1 －C6 烷氧基、羧基、C1 －C6 烷醯基、C1 －C6 烷氧基－羰基、C1 －C6 烷醯胺基、C1 －C6 烷硫基、胺甲醯基、C1 －C6 烷基－胺甲醯基、C1 －C6 烷氧基－羰基C1 －C6 烷基－胺甲醯基、1,3－二醯胍基C1 －C6 烷基、式NR6 R7 之基(R6 及R7 與取代基群α中R6 及R7 同義)、C3 －C6 環烷基、C6 －C1 0 芳基及5員雜芳基，取代基群ε為羥基、硝基、氰基、鹵素原子、C1 －C1 4 烷基、環丙基C1 －C1 4 烷基、鹵C1 －C1 4 烷基、C1 －C1 4 烷氧基、鹵C1 －C1 4 烷氧基、羧基、C1 －C1 4 烷醯基、C1 －C1 4 烷氧基－羰基、C1 －C1 4 烷醯胺基、C1 －C1 4 烷硫基、胺甲醯基、C1 －C1 4 烷基－胺甲醯基、C1 －C1 4 烷氧基－羰基C1 －C1 4 烷基－胺甲醯基、1,3－二醯胍基C1 －C1 4 烷基、式NR6 R7 之基(R6 及R7 與取代基群α中R6 及R7 同義)、C3 －C6 環烷基、C6 －C1 0 芳基及5員雜芳基}。
(2)如(1)之化合物或其藥理容許鹽，其中l為0，m為1~3之整數。
(3)如(1)之化合物或其藥理容許鹽，其中l為0，m為2。
(4)如(1)~(3)項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中X及Y與環B之碳原子一起形成環A，環A為3~7員雜環[該雜環中，X及Y各自為由碳原子、式NR之基(R為氫原子、或可有由取代基群α選擇之基取代之C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、或C1 －C6 烷醯基)、氧原子、硫原子、式SO之基及式SO2 之基選擇之任一，該雜環也可與5~6員雜環(該雜環含有1~2個氧原子及/或氮原子為雜原子)或5~6員環烷基環形成稠環或螺環，環A包括稠環與螺環、也可有由酮基、硫酮基、取代基群α、環丙基C1 －C6 烷基及可有1~5個取代基群α選擇之基取代之C1 －C6 烷基而成之群選擇之相同或相異之1~4個基取代]或3~7員飽和環烷基環(該3~7員飽和環烷基環也可有由羥基、羥甲基、1,2－二羥乙基、1,2,3－三羥丙基、1,2,3,4－四羥丁基、及乙醯胺基而成之群選擇之1~2個基取代)。
(5)如(1)~(3)項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中X及Y為與環B之碳原子一起形成環A之基，環A為3~7員雜環[該雜環中，X及Y各自為由碳原子、氧原子、硫原子、式SO之基及式SO2 之基選擇之任一，該雜環也可與5~6員雜環(該雜環含有1~2個氧原子及/或氮原子為雜原子)或5~6員環烷基環形成稠環或螺環，環A包括稠環與螺環、也可有由酮基、硫酮基、取代基群α及可有1~4個由取代基群α選擇之基取代之C1 －C6 烷基而成之群選擇之相同或相異之1~4個基取代]或3~5員飽和環烷基環(該3~5員飽和環烷基環可有由羥甲基、1,2-二羥乙基、1,2,3-三羥丙基、1,2,3,4-四羥丁基、及乙醯胺基而成之群選擇之1~2個基取代)。
(6)如(1)~(3)項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中X及Y為與環B之碳原子一起形成環A之基，環A為3~7員雜環[該3~7員雜環為丙環(oxirane)、戊烷(oxolane)、四氫呋喃、四氫吡喃、1,3-二戊烷、1,3-二烷、1,3-二庚環(1,3-dioxepane)、1,3-二噻戊烷(1,3-dithiolane)、1,3-二噻己環(1,3-dithiane)、1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、1,3-噻戊烷(1,3-oxathiolane)、1,3-噻己環(1,3-oxathiane)、或1,3-噻庚環(1,3-oxathiepane)、 此等雜環也可與5~6員雜環(該5~6員雜環為四氫呋喃、四氫吡喃、吡咯啶、哌啶或1,3-二烷)或環己基環形成稠環或螺環、 環A包括稠環與螺環、也可有由酮基、硫酮基、取代基群α(該取代基群α為羥基及式NR6 R7 之基、R6 及R7 各自為氫原子或C1 -C6 烷醯基)、甲基、乙基及有1~4個羥基取代之C1 -C6 烷基而成之群選擇之1~2個基取代]，或環丙基或環戊基(該環丙基或環戊基可有由羥甲基、1,2-二羥乙基、1,2,3- 三羥丙基、及1,2,3,4-四羥丁基而成之群選擇之1~2個基取代)。
(7))如(1)~(3)項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中X及Y為與環B之碳原子一起形成環A之基，環A為3~6員雜環{該雜環為丙環、四氫呋喃、1,3-二戊烷、1,3-二烷、1,3-二噻戊烷、1,3-二噻己環、1,3-噻戊烷或1,3-噻己環，此等雜環也可與5~6員雜環(該5~6員雜環為四氫呋喃、四氫吡喃或1，3-二烷)或環己基形成稠環或螺環， 環A包括稠環與螺環、也可有由取代基群α[該取代基群α為羥基、及式NR6 R7 之基(R6 及R7 各自為氫原子或乙醯基)]、甲基、乙基、羥甲基、1,2-二羥乙基、1,2,3-三羥丙基、及1,2,3,4-四羥丁基而成之群選擇之1~2個基取代}。
(8)如(1)~(7)項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中n為0或1，R1 為羥基、鹵素原子、C1 -C6 烷基或C1 -C6 烷氧基。
(9)如(1)~(7)項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中n為0或1，R1 為氟原子或甲基。
(10)如(1)~(7)項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中n為0。
(11)如(1)~(10)項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R2 為C1 －C6 烷基。
(12)如(1)~(10)項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R2 為C1 －C4 烷基。
(13)如(1)~(10)項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R2 為乙基。
(14)如(1)~(13)項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R3 為可有由取代基群ε選擇之基取代之苯基，或可有由取代基群ε選擇之基取代之吡咯基，取代基群ε為鹵素原子、C1 －C1 4 烷基及鹵C1 －C1 4 烷基。
(15)如(1)~(13)項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R3 為可有由取代基群ε選擇之基取代之苯基，或可有由取代基群ε選擇之基取代之吡咯基，取代基群ε為氟原子、氯原子、溴原子、C3 －C8 烷基及鹵C4 －C8 烷基。
(16)如(1)~(13)項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R3 為可有由取代基群ε選擇之基取代之苯基，取代基群ε為氟原子、氯原子及C3 －C8 烷基。
(17)如(1)~(16)項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R5 為氫原子或C1 －C6 烷基。
(18)如(1)~(16)項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R5 為氫原子或甲基。
(19)如(1)~(16)項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R5 為氫原子。
(20)如(1)項之化合物或其藥理容許鹽，其係選自下述群之化合物或彼等藥理容許鹽：乙基8－[N－(2－氯苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(2－氯苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(2,4－二氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(2,4－二氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2－羥甲基－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2－(1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2－(1,2,3－三羥丙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2－(1,2,3,4－四羥丁基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基2,3－雙(乙醯胺甲基)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基9－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3－羥－1,5－二螺[5.5]十一－7－烯－8－羧酸酯、乙基3－乙醯胺基－9－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,5－二螺[5.5]十一－7－烯－8－羧酸酯、乙基9－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3,3－雙(羥甲基)1,5－二螺[5.5]十一－7－烯－8－羧酸酯、乙基8－[N－(2－丁基－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(2－丁基－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(2－己基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(2－己基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(4－氟－2－己基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基2,3－雙(1,2－二羥乙基)－8－[N－(4－氟－2－己基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(2－庚基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(2－庚基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(4－氟－2－庚基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基2,3－雙(1,2－二羥乙基)－8－[N－(4－氟－2－庚基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(2－溴苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(2－溴苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(2－氯－6－甲基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(2－氯－6－甲基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(2－溴－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(2－溴－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基2,3－雙(羥甲基)－8－[N－(2－戊基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基2,3－雙(1,2－二羥乙基)－8－[N－(2－戊基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(4－氟－2－戊基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基2,3－雙(1,2－二羥乙基)－8－[N－(4－氟－2－戊基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(4－氟－2－辛基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基2,3－雙(1,2－二羥乙基)－8－[N－(4－氟－2－辛基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基8－[N－(4－氟－2－丙基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、乙基2,3－雙(1,2－二羥乙基)－8－[N－(4－氟－2－丙基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、及乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)－N－甲基胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯。
(21)一種醫藥，其係含有如(1)~(20)項中任一項之化合物，其中或其藥理容許鹽為有效成分。
(22)如(21)項之醫藥，其係用以抑制由內毒素引起之細胞內信號傳達或細胞活性化。
(23)如(21)項之醫藥，其係用以抑制由內毒素引起之細胞內信號傳達或細胞活性化而起因之炎症性介質之產生。
(24)如(21)項之醫藥，其係用於由內毒素引起之細胞內之信號傳達或細胞活性化而起因之疾病之預防或治療劑。
(25)如(21)項之醫藥，其係用於由內毒素產生引起之炎症性介質介在之疾病之預防及/或治療劑。
(26)如(21)項之醫藥，其係用於由內毒素引起之細胞內之信號傳達或細胞活性化起因而產生之炎症性介質介在之疾病之預防及/或治療劑。
(27)如(21)項之醫藥，其係用於敗血症之預防及/或治療劑。並提供將上述如(1)~(20)項中任一項之化合物或其藥理容許鹽有效量投與溫血動物(宜人)而成之(i)抑制由內毒素引起之細胞內信號傳達及由此為起因之TNF－α等炎症性介質之過剩產生之方法、(ii)如此細胞內信號傳達及由此為起因產生之炎症性介質介在之疾病之預防及/或治療方法。
本發明之式(I)取代環烯衍生物為具有抑制由內毒素引起之細胞內信號傳達或細胞活性化及由彼等起因之TNF－α等炎症性介質之過剩產生作用而可作為優異之醫藥，特對由細胞內信號傳達或細胞活性化及由彼等起因之炎症性介質介在而引起之處血性腦障礙、動脈硬化、冠狀動脈形成術後之予後不良、心衰竭、糖尿病、糖尿病性合併症、關節炎、骨質疏鬆症、骨減少症、敗血症、自己免疫疾病、臓器移植後之組織障礙及排斥反應、細菌感染症、病毒感染症、胃炎、胰炎、腎炎、肺炎、肝炎、白血病等作為預防藥及/或治療藥有用。
【實施發明之最佳形態】
R1 、取代基群α、取代基群β、取代基群δ、取代基群ε之定義中「鹵素原子」為例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
R1 宜氟原子或氯原子，尤宜氟原子。
取代基群ε宜氟原子、氯原子或溴原子，尤宜氟原子、或氯原子。
環A可含有之NR基、環A之取代基、R1 、R2 、R5 、R6 、R7 、取代基群β、取代基群δ、取代基群ε之定義中「烷基」為直鏈或分岐狀之烷基。
環A可含有之NR基之定義中「可有由取代基群α選擇之基取代之、C1 －C6 烷基」之「C1 －C6 烷基」；環A之取代基之定義中「環丙基C1 －C6 烷基」之「C1 －C6 烷基」；環A之取代基之定義中「1~5個之可有由取代基群α選擇之基取代之C1 －C6 烷基」之「C1 －C6 烷基」；R2 及R5 之定義中「可有由取代基群β選擇之基取代之C1 －C6 烷基」之「C1 －C6 烷基」；取代基群δ、R6 及R7 之定義中「C1 －C6 烷基」可為例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2－甲基丁基、新戊基、1－乙基丙基、正己基、異己基、4－甲基戊基、3－甲基戊基、2－甲基戊基、1－甲基戊基、3,3－二甲基丁基、2,2－二甲基丁基、1,1－二甲基丁基、1,2－二甲基丁基、1,3－二甲基丁基、2,3－二甲基丁基、2－乙基丁基等。
「C1 －C6 烷基」之中、環A可含有之NR基、宜甲基。
環A之取代基宜C1 －C4 烷基。
R2 宜C1 －C4 烷基、尤宜乙基。
R5 宜甲基。
R6 、R7 宜甲基。
取代基群δ宜C1 －C4 烷基。
取代基群ε之定義中「C1 －C1 4 烷基」、「環丙基C1 －C1 4 烷基」之C1 －C1 4 烷基可為例如上述「C1 －C6 烷基」、辛基、壬基、癸基、十二基、十四基等。
取代基群ε之定義中「C1 －C1 4 烷基」宜C3 －C8 烷基。
R1 之定義中「C1 －C2 0 烷基」為例如上述「C1 －C1 4 烷基」、十五基、十六基、十七基、十八基、十九基、二十基等。宜C1 －C6 烷基、尤宜甲基。
環A可含有之NR基、環A之取代基、R1 、R2 、R5 、R6 、R7 、取代基群α之定義中「烯基」為直鏈或分岐狀之烯基。
R1 之定義中「C3 －C6 烯基」可為例如2－丙烯基、1－甲基－2－丙烯基、2－甲基－2－丙烯基、2－乙基－2－丙烯基、2－丁烯基、1－甲基－2－丁烯基、2－甲基－2－丁烯基、1－乙基－2－丁烯基、3－丁烯基、1－甲基－3－丁烯基、2－甲基－3－丁烯基、1－乙基－3－丁烯基、2－戊烯基、1－甲基－2－戊烯基、2－甲基－2－戊烯基、3－戊烯基、1－甲基－3－戊烯基、2－甲基－3－戊烯基、4－戊烯基、1－甲基－4－戊烯基、2－甲基－4－戊烯基、2－己烯基、3－己烯基、4－己烯基、5－己烯基、宜C3 －C4 烯基。
環A可含有之NR基之定義中「可有由取代基群α選擇之基取代之C2 －C6 烯基」之「C2 －C6 烯基」；環A之取代基之定義中「1~5個之可有由取代基群α選擇之基取代之C2 －C6 烯基」之「C2 －C6 烯基」；R2 及R5 之定義中「可有由取代基群β選擇之基取代之C2 －C6 烯基」之「C2 －C6 烯基」；R6 及R7 之定義中「C2 －C6 烯基」可為例如乙烯基、上述「C3 －C6 烯基」、宜C3 －C4 烯基。
環A可含有之NR基、環A之取代基、R1 、R2 、R5 、R6 、R7 、取代基群α之定義中「炔基」為直鏈或分岐狀之炔基。
R1 之定義中「C3 －C6 炔基」可為例如2－丙炔基、1－甲基－2－丙炔基、2－丁炔基、1－甲基－2－丁炔基、1－乙基－2－丁炔基、3－丁炔基、1－甲基－3－丁炔基、2－甲基－3－丁炔基、1－乙基－3－丁炔基、2－戊炔基、1－甲基－2－戊炔基、3－戊炔基、1－甲基－3－戊炔基、2－甲基－3－戊炔基、4－戊炔基、1－甲基－4－戊炔基、2－甲基－4－戊炔基、2－己炔基、3－己炔基、4－己炔基、5－己炔基、宜C3 －C4 炔基。
環A可含有之NR基之定義中「可有由取代基群α選擇之基取代之C2 －C6 炔基」之「C2 －C6 炔基」；環A之取代基之定義中「1~5個之可有由取代基群α選擇之基取代之C2 －C6 炔基」之「C2 －C6 炔基」；R2 及R5 之定義中「可有由取代基群β選擇之基取代之C2 －C6 炔基」之「C2 －C6 炔基」；R6 及R7 之定義中「C2 －C6 炔基」可為例如乙炔基、上述「C3 －C6 炔基」、宜C3 －C4 炔基。
取代基群δ、取代基群ε之定義中「C3 －C6 環烷基」可為例如環丙基、環戊基、環己基。
環A之定義中「3~7員環烷基環」為可含有不飽和鍵、如此環可為例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、環己二烯、環庚烷、環庚二烯。
上述「3~7員環烷基環」也可與3~7員雜環或3~7員環烷基環形成稠環或螺環、如此環烷基環可為例如2－－雙環[4,3,0]壬烷－8－亞基、3－－雙環[3,3,0]庚烷－7－亞基、2,4－二－螺[6.6]十一烷－8－亞基、雙環[4,3,0]壬烷－7－亞基、螺[6.6]十一烷－8－亞基等。
上述「3~7員環烷基環」可不形成稠環或螺環、可有酮基或硫酮基取代。
上述「環烷基環」可於環烷基環、與環烷基環縮合之稠環或與環烷基環螺結合之螺環中、可有由取代基群α 、環丙基C1 －C6 烷基、可有1~5個由取代基群α選擇之基取代之C1 －C6 烷基、可有1~5個由取代基群α選擇之基取代之C2 －C6 烯基、及可有1~5個由取代基群α選擇之基取代之C2 －C6 炔基之群選擇之相同或相異之1~4個(宜1~2個)基取代。
適宜環之例可為3－羥環戊烷、4－羥環己烷、3－羥甲基環戊烷、3,4－二羥甲基環戊烷、4－羥甲基環己烷、4,4－二羥甲基環己烷、3－(1,2－二羥乙基)環戊烷、4－(1,2－二羥乙基)環己烷、3,4－雙(1,2－二羥乙基)環戊烷、4,4－雙(1,2－二羥乙基)環己烷、3－(1,2,3－三羥丙基)環戊烷、4－(1,2,3－三羥丙基)環己烷、3－(1,2,3,4－四羥丁基)環戊烷、4－(1,2,3,4－四羥丁基)環己烷、3－乙氧羰基環戊烷、4－乙氧羰基環己烷、4,4－二乙氧羰基環己烷、3－胺甲醯基環戊烷、4－胺甲醯基環己烷、3－乙醯胺基環戊烷、4－乙醯胺基環己烷、3,4－二乙醯胺甲基環戊烷、2,3,4,5－四羥雙環[4,3,0]壬烷(與環B之結合位置為8位)、3－－雙環[3,3,0]辛烷(與環B之結合位置為7位)、2,4－二羥甲基－3－－雙環[3,3,0]辛烷(與環B之結合位置為7位)、2,4－二螺[5.5]十一烷(與環B之結合位置為9位)等環。
環A之定義中「環烷基環」為上述之中宜可有由羥基、1,2,3－三羥丙基、1,2,3,4－四羥丁基、及乙醯胺基而成之羥甲基、1,2－二羥乙基、1,2,3群選擇之1~2個基取代之3~7員之飽和環烷基環、更宜可有由羥甲基、1,2－二羥乙基、1,2,3－三羥丙基、1,2,3,4－四羥丁基、及乙醯胺基而成之群選擇之1~2個基取代之3~5員飽和環烷基環、特宜可有由羥甲基、1,2－二羥乙基、1,2,3－三羥丙基、及1,2,3,4－四羥丁基而成之群選擇之1~2個基取代之環丙基或環戊基。
R1 之定義中「C3 －C1 0 環烷基」可為例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。
R1 之定義中「C4 －C1 2 環烷基烷基」可為例如環丙基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、宜C4 －C8 環烷基烷基、尤宜C4 －C7 環烷基烷基。
環A之定義中「3~7員雜環」為環中含有之X及Y各自為可有由碳原子、式NR之基(R為氫原子、或可有由取代基群α選擇之基取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、或C1 -C6 烷羰基)、可有由氧原子、硫原子、式SO之基及式SO2 之基選擇之任一、宜可有由碳原子、氧原子、硫原子、式SO之基及式SO2 之基選擇之任一。3~7員雜環可含有不飽和鍵。
如此環可為例如吖丙啶、吖丁啶、吡咯啶、吡咯啉、哌啶、咪唑啶等含有氮原子之雜環；丙環、丁環(oxetane)、四氫呋喃、二戊烷、四氫吡喃、二氫吡喃、二庚環、1,3-二戊烷、1,3-二烷、1,3-二庚環等含有氧原子之雜環；噻丙環(thiirane)、噻丁環(thietane)、噻戊烷、噻丙烯(thiolene)、噻己環、噻庚環、1,3-二噻戊烷、1,3-二噻己環、1,3-二噻庚環、1,3-二酮基-1,3-二噻戊烷、1,3-二酮基-1,3-二噻己環、1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、1,1,3,3-四氧-1,3-二噻己環等含有硫原子、式SO之基或式SO2 之基之雜環；1,3-噻戊烷、1,3-噻己環、1,3-噻庚環等含有氧原子及硫原子之雜環；1,3-吡咯啶、1,3-吡咯啉等含有氮原子及氧原子之雜環；1,3-噻吡咯啶、1,3-噻吡咯啉等含有氮原子及硫原子之雜環等。
宜丙環、四氫呋喃、四氫吡喃、1,3-二戊烷、1,3-二烷、1,3-二庚環、1,3-二噻戊烷、1,3-二噻己環、1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、1,3-噻戊烷、1,3-噻己環、或1,3-噻庚環。
尤宜丙環、四氫呋喃、1,3-二戊烷、1,3-二烷、1,3-二噻戊烷、1,3-二噻己環、1,3-噻戊烷、1,3-噻己 環。
更宜丙環、1,3-二戊烷、1,3-二烷、1,3-噻戊烷。
上述「3~7員雜環」可與3~7員雜環或3~7員環烷基環形成稠環或螺環、宜5~6員雜環(該雜環含有1~2個氧原子及/或氮原子為雜原子)或可與5~6員環烷基環形成稠環或螺環、尤宜可與四氫呋喃、四氫吡喃、吡咯啶、哌啶、1,3-二烷或環己基環形成稠環或螺環。
如此雜環可為例如2,4-二-雙環[3,3,0]辛烷(與環B之結合位置為3位)、2,4,7-三-雙環[3,3,0]辛烷(與環B之結合位置為3位)、7,9-二-雙環[4,3,0]壬烷(與環B之結合位置為8位)、7-吖-2,4-二-雙環[3,3,0]辛烷(與環B之結合位置為3位)、2,4,8,10-四螺[5.5]十一烷(與環B之結合位置為3位)等。此等環與環B之結合位置與於此記載之位置以下皆同。
上述「3~7員雜環」可不形成稠環或螺環、可有酮基或硫酮基取代。
上述「雜環」可雜環、與雜環縮合之稠環或與雜環螺結合之螺環各可有相同或相異之1~4個(宜1~2個)取代基取代。
該取代基為可有由酮基、硫酮基、取代基群α、環丙基C1 -C6 烷基、1~5個之可有由取代基群α選擇之基取代之C1 -C6 烷基、1~5個之可有由取代基群α選擇之基取代之C2 -C6 烯基、及1~5個之可有由取代基群α選擇之基取代 之C2 -C6 炔基而成之群選擇之基。
該取代基為可有由酮基、硫酮基、取代基群α、環丙基C1 -C6 烷基及1~5個可有由取代基群α選擇之基取代之C1 -C6 烷基而成之群選擇之基。
尤宜可有由酮基、硫酮基、取代基群α及1~4個可有由取代基群α選擇之基取代之C1 -C6 烷基而成之群選擇之基。
更宜由酮基、硫酮基、取代基群α(該取代基群α為羥基及式NR6 R7 之基。R6 及R7 各自為氫原子或C1 -C6 烷羰基)、甲基、乙基及1~4個有羥基取代之C1 -C6 烷基而成之群選擇之1~2個基。
更宜由取代基群α[該取代基群α為羥基、及式NR6 R7 之基(R6 及R7 各自為氫原子或甲羰基)]、甲基、乙基、羥甲基、1,2-二羥乙基、1,2,3-三羥丙基、及1,2,3,4-四羥丁基而成之群選擇之1~2個基。
如此例可為丙環、戊烷、四氫呋喃(慣用名。依IUPAC命名法為戊烷)、四氫吡喃(慣用名。依IUPAC命名法為烷)、1,3-二戊烷、1,3-二烷、1,3-二庚環、1,3-二噻戊烷、1,3-二噻己環、1,3-噻戊烷、1,3-噻己環、1,3-噻庚環、四氫唑、四氫-1,3-、四氫噻唑、四氫-1,3-噻、1,1,3,3-四氧-1,3-二噻己環、2,4,7-三-雙環[3,3,0]辛烷、2,4-二噻-7--雙環[3,3,0]辛烷、2-噻-4,7-二-雙環[3,3,0]辛烷、2,4,8,10-四螺[5.5]十一烷、2,4-二噻-8,10-二螺[5.5]十一烷、2-噻-4,8,10-三螺 [5.5]十一烷、2-羥四氫呋喃、4-羥-1,3-二戊烷、4,5-二羥-1,3-二戊烷、5-羥-1,3-二烷、5,5-二羥-1,3-二烷、4-羥-1,3-二噻戊烷、4,5-二羥-1,3-二噻戊烷、5-羥-1,3-二噻己環、5,5-二羥-1,3-二噻己環、4-羥-1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、4,5-二羥-1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、4-羥-1,3-噻戊烷、5-羥-1,3-噻己環、5,5-二羥-1,3-噻己環、6,8-二羥-2,4-二-雙環[3,3,0]辛烷、6,8-二羥-2,4,7-三-雙環[3,3,0]辛烷、2,3,4,5-四羥-7,9-二-雙環[4,3,0]壬烷、6,8-二羥-7-吖-2,4-二-雙環[3,3,0]辛烷、9-羥-2,4,8,10-四螺[5.5]十一烷、2,3,4,5-四氫-7,9-二噻-雙環[4,3,0]壬烷、2,3,4,5-四氫-7-噻-9--雙環[4,3,0]壬烷、2-羧基四氫呋喃、4-羧基-1,3-二戊烷、5-羧基-1,3-二烷、4-羧基-1,3-二噻戊烷、5-羧基-1,3-二噻己環、4-羧基-1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、4-羧基-1,3-噻戊烷、5-羧基-1,3-噻己環、2-甲氧羰基四氫呋喃、4-甲氧羰基-1,3-二戊烷、5-甲氧羰基-1,3-二烷、5,5-二甲氧羰基-1,3-二烷、4-甲氧羰基-1,3-二噻戊烷、5-甲氧羰基-1,3-二噻己環、5,5-二甲氧羰基-1,3-二噻己環、4-甲氧羰基-1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、4-甲氧羰基-1,3-噻戊烷、5-甲氧羰基-1,3-噻己環、5,5-二甲氧羰基-1,3-噻己環、6,8-二甲氧羰基-2,4-二-雙環[3,3,0]辛烷、6,8-二甲氧羰基-2,4,7-三-雙環[3,3,0]辛烷、6,8-二甲氧羰基-7-吖-2,4-二-雙環[3,3,0]辛 烷、8-甲氧羰基-2,4,7,9-四螺[5.5]十一烷、2-乙氧羰基四氫呋喃、4-乙氧羰基-1,3-二戊烷、5-乙氧羰基-1,3-二烷、5,5-二乙氧羰基-1,3-二烷、4-乙氧羰基-1,3-二噻戊烷、5-乙氧羰基-1,3-二噻己環、5,5-二乙氧羰基-1,3-二噻己環、4-乙氧羰基-1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、4-乙氧羰基-1,3-噻戊烷、5-乙氧羰基-1,3-噻己環、5,5-二乙氧羰基-1,3-噻己環、6,8-二乙氧羰基-2,4-二-雙環[3,3,0]辛烷、6,8-二乙氧羰基-2,4,7-三-雙環[3,3,0]辛烷、6,8-二乙氧羰基-7-吖-2,4-二-雙環[3,3,0]辛烷、8-乙氧羰基-2,4,7,9-四螺[5.5]十一烷、2-胺基四氫呋喃、4-胺基-1,3-二戊烷、4,5-二胺基-1,3-二戊烷、5-胺基-1,3-二烷、4-胺基-1,3-二噻戊烷、4,5-二胺基-1,3-二噻戊烷、5-胺基-1,3-二噻己環、4-胺基-1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、4-胺基-1,3-噻戊烷、5-胺基-1,3-噻己環、2-乙醯胺基四氫呋喃、4-乙醯胺基-1,3-二戊烷、4,5-雙(乙醯胺基)-1,3-二戊烷、5-乙醯胺基-1,3-二烷、4-乙醯胺基-1,3-二噻戊烷、4,5-雙(乙醯胺基)-1,3-二噻戊烷、5-乙醯胺基-1,3-二噻己環、4-乙醯胺基-1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、4-乙醯胺基-1,3-噻戊烷、5-乙醯胺基-1,3-噻己環、6,8-二乙醯胺基-2,4-二-雙環[3,3,0]辛烷、6,8-二乙醯胺基-2,4,7-三-雙環[3,3,0]辛烷、6,8-二乙醯胺基-7-吖-2,4-二-雙環[3,3,0]辛烷、8-乙醯胺基-2,4,7,9-四螺[5.5]十一烷、 2-甲基四氫呋喃、4-甲基-1,3-二戊烷、4,5-二甲基-1,3-二戊烷、5-甲基-1,3-二烷、4-甲基-1,3-二噻戊烷、4,5-二甲基-1,3-二噻戊烷、5-甲基-1,3-二噻己環、4-甲基-1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、4-甲基-1,3-噻戊烷、5-甲基-1,3-噻己環、5,5-二甲基-1,3-二烷、5,5-二甲基-1,3-二噻己環、5,5-二甲基-1,3-噻己環、2-乙基四氫呋喃、4-乙基-1,3-二戊烷、4,5-二乙基-1,3-二戊烷、5-乙基-1,3-二烷、4-乙基-1,3-二噻戊烷、4,5-二乙基-1,3-二噻戊烷、5-乙基-1,3-二噻己環、4-乙基-1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、4-乙基-1,3-噻戊烷、5-乙基-1,3-噻己環、2-羥甲基四氫呋喃、4-羥甲基-1,3-二戊烷、5-羥甲基-1,3-二烷、5,5-二羥甲基-1,3-二烷、4-羥甲基-1,3-二噻戊烷、5-羥甲基-1,3-二噻己環、5,5-二羥甲基-1,3-二噻己環、4-羥甲基-1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、4-羥甲基-1,3-噻戊烷、5-羥甲基-1,3-噻己環、5,5-二羥甲基-1,3-噻己環、4,5-二羥甲基-1,3-二戊烷、4,5-二羥甲基-1,3-二噻戊烷、4,5-二羥甲基-1,3-噻戊烷、5,5-二羥甲基-1,3-二烷、5,5-二羥甲基-1,3-二噻己環、5,5-二羥甲基-1,3-噻己環、6,8-二羥甲基-2,4,7-三-雙環[3,3,0]辛烷、6,8-二羥甲基-2,4-二噻-7--雙環[3,3,0]辛烷、6,8-二羥甲基-2-噻-4,7-二-雙環[3,3,0]辛烷、6-酮 基-8-羥甲基-2,4,7-三-雙環[3,3,0]辛烷、2-(1,2-二羥乙基)四氫呋喃、4-(1,2-二羥乙基)-1,3-二戊烷、5-(1,2-二羥乙基)-1,3-二烷、5,5-雙(1,2-二羥乙基)-1,3-二烷、4-(1,2-二羥乙基)-1,3-二噻戊烷、5-(1,2-二羥乙基)-1,3-二噻己環、5,5-雙(1,2-二羥乙基)-1,3-二噻己環、4-(1,2-二羥乙基)-1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、4-(1,2-二羥乙基)-1,3-噻戊烷、5-(1,2-二羥乙基)-1,3-噻己環、5,5-雙(1,2-二羥乙基)-1,3-噻己環、4,5-雙(1,2-二羥乙基)-1,3-二戊烷、4,5-雙(1,2-二羥乙基)-1,3-二噻戊烷、4,5-雙(1,2-二羥乙基)-1,3-噻戊烷、4,5-雙(1-羥乙基)-1,3-二戊烷、4,5-雙(1-羥丙基)-1,3-二戊烷、2-(1,2,3-三羥丙基)四氫呋喃、4-(1,2,3-三羥丙基)-1,3-二戊烷、5-(1,2,3-三羥丙基)-1,3-二烷、5,5-雙(1,2,3-三羥丙基)-1,3-二烷、4-(1,2,3-三羥丙基)-1,3-二噻戊烷、5-(1,2,3-三羥丙基)-1,3-二噻己環、5,5-雙(1,2,3-三羥丙基)-1,3-二噻己環、4-(1,2,3-三羥丙基)-1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、4-(1,2,3-三羥丙基)-1,3-噻戊烷、5-(1,2-二羥乙基)-1,3-噻己環、5,5-雙(1,2,3-三羥丙基)-1,3-噻己環、2-(1,2,3,4-四羥丁基)四氫呋喃、4-(1,2,3,4-四羥丁基)-1,3-二戊烷、5-(1,2,3,4-四羥丁基)-1,3-二烷、5,5-雙(1,2,3,4-四羥丁基)-1,3-二烷、4-(1,2,3,4-四羥丁基)-1,3-二噻戊烷、5-(1,2,3,4-四羥丁基)-1,3-二噻己環、5,5-雙 (1,2,3,4-四羥丁基)-1,3-二噻己環、4-(1,2,3,4-四羥丁基)-1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、4-(1,2,3,4-四羥丁基)-1,3-噻戊烷、5-(1,2,3,4-四羥丁基)-1,3-噻己環、5,5-雙(1,2,3,4-四羥丁基)-1,3-噻己環、2-乙醯胺甲基四氫呋喃、4-乙醯胺甲基-1,3-二戊烷、4,5-二乙醯胺甲基-1,3-二戊烷、5-乙醯胺甲基-1,3-二烷、4-乙醯胺甲基-1,3-二噻戊烷、4,5-二乙醯胺甲基-1,3-二噻戊烷、5-乙醯胺甲基-1,3-二噻己環、4-乙醯胺甲基-1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、4-乙醯胺甲基-1,3-噻戊烷、5-乙醯胺甲基-1,3-噻己環、4,5-二乙醯胺甲基-1,3-二戊烷、4,5-二乙醯胺甲基-1,3-二噻戊烷、4,5-二乙醯胺甲基-1,3-噻戊烷、2-乙烯基四氫呋喃、4-乙烯基-1,3-二戊烷、4,5-二乙烯基-1,3-二戊烷、5-乙烯基-1,3-二烷、4-乙烯基-1,3-二噻戊烷、4,5-二乙烯基-1,3-二噻戊烷、5-乙烯基-1,3-二噻己環、4-乙烯基-1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、4-乙烯基-1,3-噻戊烷、5-乙烯基-1,3-噻己環、2-丙烯基四氫呋喃、4-丙烯基-1,3-二戊烷、4,5-二丙烯基-1,3-二戊烷、5-丙烯基-1,3-二烷、4-丙烯基-1,3-二噻戊烷、4,5-二丙烯基-1,3-二噻戊烷、5-丙烯基-1,3-二噻己環、4-丙烯基-1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、4-丙烯基-1,3-噻戊烷、5-丙烯基-1,3-噻己環、2-丙炔基四氫呋喃、4-丙炔基-1,3-二戊烷、4,5-二丙炔基-1,3-二戊烷、5-丙炔基-1,3-二烷、4-丙炔基-1,3-二 噻戊烷、4,5-二丙炔基-1,3-二噻戊烷、5-丙炔基-1,3-二噻己環、4-丙炔基-1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、4-丙炔基-1,3-噻戊烷、5-丙炔基-1,3-噻己環。
取代基群γ之定義中「可有由取代基群β選擇之基取代之C6 -C10 芳基」之「C6 -C10 芳基」；取代基群δ、取代基群ε之定義中「C6 -C10 芳基」可為例如苯基、萘基。
「可有由取代基群β選擇之基取代之C6 -C10 芳基」中，「C6 -C10 芳基」為取代可能之部位可有由取代基群β選擇之基取代，取代基不限於1個，可相同或相異之複數個(2~4個)。
R3 之定義中「5~6員雜芳基」含有由氮原子、氧原子及硫原子選擇之1~3個雜原子。如此雜芳基可為例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基或吡基、宜呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基、尤宜吡咯基。
取代基群δ、取代基群ε之定義中「5員雜芳基」可為例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基。
取代基群δ之定義中「鹵C1 -C6 烷基」可為例如三氟甲基、三氟乙基。
取代基群ε之定義中「鹵C1 -C14 烷基」可為例如上述「鹵C1 -C6 烷基」、4,4,4-三氟丁基、5,5,5-三氟戊基、6,6,6-三氟己基、7,7,7-三氟庚基、8,8,8-三氟辛基、宜鹵C4 －C8 烷基。
取代基群α、取代基群β、取代基群δ之定義中「C1 －C6 烷氧基」為於上述「C1 －C6 烷基」結合氧原子之基、例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2－甲基丁氧基、1－乙基丙氧基、2－乙基丙氧基、新戊氧基、己氧基、4－甲基戊氧基、3－甲基戊氧基、2－甲基戊氧基、3,3－二甲基丁氧基、2,2－二甲基丁氧基、1,1－二甲基丁氧基、1,2－二甲基丁氧基、1,3－二甲基丁氧基、2,3－二甲基丁氧基、宜C1 －C4 烷氧基、尤宜C1 －C2 烷氧基。
取代基群ε之定義中「C1 －C1 4 烷氧基」為於前述「C1 －C1 4 烷基」結合氧原子之基、例如上述「C1 －C6 烷氧基」、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十二氧基、十四氧基等、宜C1 －C1 0 烷氧基、尤宜C4 －C3 烷氧基。
取代基群α、取代基群δ之定義中「鹵C1 －C6 烷氧基」為上述「C1 －C6 烷基」之1個或2個以上之氫原子由前述「鹵素原子」取代之基、宜鹵C1 －C4 烷氧基、尤宜二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2－三氟乙氧基、更宜三氟甲氧基。
取代基群ε之定義中「鹵C1 －C1 4 烷氧基」為上述「C1 －C1 4 烷基」之1個或2個以上之氫原子由前述「鹵素原子」取代之基，宜鹵C1 －C1 0 烷氧基，尤宜鹵C4 －C8 烷氧基，更宜4,4,4－三氟丁氧基、5,5,5－三氟戊氧基、6,6,6－三氟己氧基、7,7,7－三氟庚氧基、8,8,8－三氟辛氧基。
取代基群γ之定義中「C3 －C1 0 環烷氧基」可為例如環丙氧基、環己氧基等。
取代基群γ之定義中「C6 －C1 0 芳氧基」可為例如苯氧基、萘氧基。
取代基群γ之定義中「C7 －C1 9 芳烷氧基」可為例如苄氧基、1－苯乙氧基、2－苯乙氧基、二苯甲氧基、1－萘甲氧基。
取代基群β、取代基群δ之定義中「C1 －C6 烷硫基」為於前述「C1 －C6 烷基」結合硫原子之基，該硫原子可氧化。宜C1 －C4 烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、正丁硫基、甲亞磺醯基、甲磺醯基。
取代基群ε之定義中「C1 －C1 4 烷硫基」之烷基結合之硫原子可氧化，例如上述「C1 －C6 烷硫基」、正庚硫基、3－甲基己硫基、正辛硫基、2,4－二甲基己硫基、正辛硫基、2,3,6－三甲基庚硫基，宜C1 －C1 0 烷硫基，尤宜C4 －C8 烷硫基。
取代基群γ之定義中「C3 －C1 0 環烷硫基」之硫原子可氧化，例如環丙硫基、環己硫基、環戊亞磺醯基、環己磺醯基。
取代基群γ之定義中「C6 －C1 0 芳硫基」之硫原子可氧化，例如苯硫基、萘硫基、苯亞磺醯基、苯磺醯基。
取代基群γ之定義中「C7 －C1 9 芳烷硫基」之硫原子可氧化，例如苄硫基、苯乙硫基、二苯甲硫基、苄亞磺醯基、苄磺醯基。
R6 、R7 、取代基群β、取代基群δ之定義中「C1 －C6 烷醯基」為氫原子或C1 －C5 烷基與羰基結合之基，例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、特戊醯基。
取代基群ε之定義中「C1 －C1 4 烷醯基」為例如上述「C1 －C6 烷醯基」、辛醯基、癸醯基、十二醯基、十四醯基。
取代基群β之定義中「C2 －C4 烯基－羰基」為例如丙烯醯基、丁烯醯基。
R6 、R7 之定義中「C2 －C6 烯基－羰基」為例如上述之「C2 －C4 烯基－羰基」、1,3－丁二烯羰基、3－甲基－2－丁烯羰基。
取代基群γ之定義中「C6 －C1 0 芳基－羰基」可為例如苄醯基、萘甲醯基、苯乙醯基。
取代基群α、取代基群δ之定義中「C1 －C6 烷氧基－羰基」為前述「C1 －C6 烷氧基」與羰基結合之基，例如甲氧羰基、乙氧羰基「正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、第三丁氧羰基等。
取代基群β之定義中「C1 －C1 0 烷氧基－羰基」可為例如上述之「C1 －C6 烷氧羰基」、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基。
取代基群ε之定義中「C1 －C1 4 烷氧基－羰基」可為例如上述之「C1 －C1 0 烷氧基－羰基」、十二氧羰基、十四氧羰基、宜C1 －C1 0 烷氧基－羰基、尤宜C4 －C8 烷氧基－羰基。
取代基群γ之定義中「C3 －C6 環烷氧羰基」可為例如環丙氧羰基、環戊氧羰基、環己氧羰基、降莰氧羰基。
取代基群γ之定義中「C6 －C1 0 芳氧基－羰基」可為例如苯氧羰基、萘氧羰基。
取代基群γ之定義中「C7 －C1 9 芳烷氧基－羰基」可為例如苄氧羰基、二苯甲氧羰基、2－苯乙氧羰基。
取代基群β之定義中「C2 －C6 烷醯氧基」為C2 －C6 烷醯基與氧原子結合之基、例如乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、戊醯氧基、特戊醯氧基。
取代基群β之定義中「C1 －C1 0 烷氧基－羰氧基」可為例如甲氧羰氧基、乙氧羰氧基、正丙氧羰氧基、異丙氧羰氧基、正丁氧羰氧基、第三丁氧羰氧基、正戊氧羰氧基、正己氧羰氧基。
取代基群γ之定義中「C6 －C1 0 芳基－羰氧基」可為例如苄醯氧基、萘甲醯氧基、苯基乙醯氧基。
取代基群α之定義中「可有由C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、C1 －C6 烷醯基或C2 －C6 烯基－羰基選擇之基取代之胺甲醯基」為可由甲基、乙基、丙基等C1 －C6 烷基、由乙烯基、丙烯基、異丙烯基等C2 －C6 烯基、乙炔基等C2 －C6 炔基、乙炔基等C1 －C6 烷醯基、及丙烯醯基等C2 －C6 烯基－羰基選擇之1~2個取代基取代之胺甲醯基或環狀胺羰基、宜具體為可有由.例如C1 －C6 烷基或C1 －C6 烷醯基選擇之1~2個取代基取代之胺甲醯基或環狀胺羰基、尤宜有1~2個C1 －C2 烷醯基取代之胺甲醯基或環狀胺羰基。具體而言、胺甲醯基、N－甲基胺甲醯基、N－乙基胺甲醯基、N,N－二甲基胺甲醯基、N,N－二乙基胺甲醯基、N－乙醯基胺甲醯基、宜N－乙醯基胺甲醯基。
取代基群β之定義中「可有由C1 －C4 烷基、苯基、C1 －C7 醯基及C1 －C4 烷氧苯基選擇之基取代之胺甲醯基」為可有由甲基、乙基等C1 －C4 烷基、苯基、乙醯基、丙醯基、苄醯基等C1 －C7 醯基、及甲氧基苯基等C1 －C4 烷氧苯基選擇之1~2個取代基取代之胺甲醯基或環狀胺羰基、具體而言、例如胺甲醯基、N－甲基胺甲醯基、N－乙基胺甲醯基、N,N－二甲基胺甲醯基、N,N－二乙基胺甲醯基、N－苯基胺甲醯基、N－乙醯基胺甲醯基、N－苄醯基胺甲醯基、N－(對甲氧基苯基)胺甲醯基、1－吡咯啶羰基、N－哌啶羰基、1－哌羰基、N－嗎啉羰基。
取代基群β之定義中「可有由C1 －C4 烷基或苯基取代之硫胺甲醯基」為可有由甲基、乙基等C1 －C4 烷基、苯基選擇之1~2個取代基取代之硫胺甲醯基、具體而言、例如硫胺甲醯基、N－甲硫基胺甲醯基、N－苯硫基胺甲醯基。
取代基群β之定義中「可有C1 －C4 烷基或苯基取代之胺甲醯氧基」為可有由甲基、乙基等C1 －C4 烷基、苯基選擇之1~2個取代基取代之胺甲醯氧基、具體而言、例如胺甲醯氧基、N－甲基胺甲醯氧基、N,N－二甲基胺甲醯氧基、N－乙基胺甲醯氧基、N－苯基胺甲醯氧基。
取代基群α、取代基群δ、取代基群ε之定義中「式NR6 R7 之基」為R6 及R7 各自為氫原子、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、C1 －C6 烷醯基、或C2 －C6 烯基－羰基、或R6 及R7 與其結合之氮原子一起形成雜環基。宜R6 及R7 為氫原子、C1 －C6 烷基或C1 －C6 烷醯基之基，尤宜R6 及R7 為氫原子、C1 －C4 烷基或C1 －C4 烷醯基之基，尤宜R6 及R7 為氫原子或C1 －C2 烷醯基。具體而言，胺基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、乙醯胺基、宜乙醯胺基。
取代基群β、取代基群δ之定義中「C1 －C6 烷醯胺基」可為例如乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、戊醯胺基、特戊醯胺基。
取代基群ε之定義中「C1 －C1 4 烷醯胺基」可為例如上述之「C1 －C6 烷醯胺基」、辛醯胺基、癸醯胺基、十二醯胺基、十四醯胺基。
取代基群β之定義中「C1 －C1 0 烷氧基－羧醯胺基」可為例如甲氧羧醯胺基、乙氧羧醯胺基、第三丁氧羧醯胺基。
取代基群β之定義中「可有C1 －C4 烷基或苯基取代之脲基」可為例如可有由甲基、乙基等C1 －C4 烷基、苯基選擇之1~3個(宜1~2個)取代基取代之脲基、例如脲基、1－甲脲基、3－甲脲基、3,3－二甲脲基、1,3－二甲脲基、3－苯脲基。
取代基群γ之定義中「C6 －C1 0 芳基－羰胺基」可為例如苄醯胺基、萘甲醯胺基、酞醯胺基。
取代基群γ之定義中「C6 －C1 0 芳氧基－羧醯胺基」可為例如苯氧羧醯胺基。
取代基群γ之定義中「C7 －C1 9 芳烷氧基－羧醯胺基」可為例如苄氧羧醯胺基、二苯甲氧羧醯胺基。
取代基群γ之定義中「C3 －C1 0 環烷氧基－羰氧基」可為例如環丙氧羰氧基、環己氧羰氧基。
取代基群γ之定義中「C6 －C1 0 芳氧基－羰氧基」可為例如苯氧羰氧基、萘氧羰氧基。
取代基群γ之定義中「C7 -C19 芳烷氧基-羰氧基」可為例如苄氧羰氧基、1-苯基乙氧羰氧基、2-苯基乙氧羰氧基、二苯甲氧羰氧基。
取代基群γ之定義中「雜環基」；「雜環氧基」、「雜環硫基」、「雜環亞磺醯基」、「雜環磺醯基」、「雜環氧羰基」之「雜環基」為含有氮原子(可氧化)、氧原子、硫原子等雜原子1~數個(宜1~4個)之5~8員環(宜5~6員環)基、或其縮合環基、如此「雜環基」之例可為例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吲哚基、吡喃基、硫吡喃基、二英基、二戊基、喹啉基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,6-或2,7-萘啶基、噻吩并[2,3-d]吡啶基、苯并吡喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二戊烷基、二烷基。
此等雜環基可有由甲基、乙基等C1 -C4 烷基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基等C1 -C4 烷氧基等選擇之1~3個取代基於取代可能部位取代。
取代基群δ之定義中「C1 -C6 烷基-胺甲醯基」可為例如甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、丙基胺甲醯基。
取代基群ε之定義中「C1 －C1 4 烷基－胺甲醯基」可為例如上述之「C1 －C6 烷基－胺甲醯基」、辛基胺甲醯基、癸基胺甲醯基、十二基胺甲醯基、十四基胺甲醯基，宜C1 －C1 0 烷基－胺甲醯基，尤宜C4 －C8 烷基－胺甲醯基。
取代基群δ之定義中「C1 －C6 烷氧基－羰基C1 －C6 烷基－胺甲醯基」可為例如丁氧羰甲基胺甲醯基、乙氧羰甲基胺甲醯基。
取代基群ε之定義中「C1 －C1 4 烷氧基－羰基C1 －C1 4 烷基－胺甲醯基」可為例如上述之「C1 －C6 烷氧基－羰基C1 －C6 烷基－胺甲醯基」、辛氧羰甲基胺甲醯基，宜C1 －C1 0 烷氧基－羰基C1 －C1 0 烷基－胺甲醯基，尤宜C4 －C8 烷氧基－羰基C4 －C8 烷基－胺甲醯基。
取代基群δ之定義中「1,3－二醯胍基C1 －C6 烷基」可為例如1,3－二乙醯胍甲基、1,3－雙－第三丁氧羰胍甲基。
取代基群ε之定義中「1,3－二醯胍基C1 －C1 4 烷基」可為例如上述之「1,3－二醯胍基C1 －C6 烷基」、1,3－二乙醯胍基辛基、1,3－雙－第三丁氧羰胍基辛基，宜1,3－二醯胍基C1 －C1 0 烷基，尤宜1,3－二醯胍基C4 －C8 烷基。
X及Y為與彼等結合之環B之碳原子一起形成環A之基、或各為氫原子、或X及Y共為環B之取代基(該取代基為酮基或硫酮基)，宜與彼等結合之環B之碳原子一起形成環A之基、或各為氫原子。
適宜例中、X及Y為與環B之碳原子一起形成環A之基時、環A為3~7員雜環、或3~7員飽和環烷基環。
該雜環為該環所含之X及Y各自為碳原子、式NR之基(R為可有由氫原子、取代基群α選擇之基取代之C1 －C6 烷基、可有由取代基群α選擇之基取代之C2 －C6 烯基、可有由取代基群α選擇之基取代之C2 －C6 炔基、或可有由取代基群α選擇之基取代之C1 －C6 烷醯基)、可有由氧原子、硫原子、式SO之基及式SO2 之基選擇之任一、可與5~6員雜環(該雜環為以1~2個氧原子及/或氮原子為雜原子含有)或與5~6員環烷基環形成稠環或螺環、該雜環、與該雜環縮合之稠環或螺結合之螺環之任一環也可有由酮基、硫酮基、取代基群α、環丙基C1 －C6 烷基及1~5個可有由取代基群α選擇之基取代之C1 －C6 烷基之群選擇之相同或相異之1~4個基取代。
該3~7員飽和環烷基環可有由羥基、羥甲基、1,2－二羥乙基、1,2,3－三羥丙基、1,2,3,4－四羥丁基、及乙醯胺基之群選擇之1~2個基取代。
環A尤宜3~7員雜環或3~5員環烷基環。
環A之適宜例之該雜環為該環含有之X及Y各自為可有由碳原子、氧原子、硫原子、式SO之基及式SO2 之基選擇之任一、可與5~6員雜環(該雜環含有1~2個氧原子及/或氮原子為雜原子)或與5~6員環烷基環形成稠環或螺環、該雜環、與該雜環縮合之稠環或螺結合之螺環之任一環可有由酮基、硫酮基、取代基群α及可有1~4個由取代基群α選擇之基取代之C1 －C6 烷基而成之群選擇之相同或相異之1~4個基取代。
該3~5員環烷基環為可有由羥甲基、1,2-二羥乙基、1,2,3-三羥丙基、1,2,3,4-四羥丁基、及乙醯胺基而成之群選擇之1~2個基取代。
環A尤宜下述雜環、或下述環丙基或環戊基。如此雜環可為例如丙環、四氫呋喃、四氫吡喃、1,3-二戊烷、1,3-二烷、1,3-二庚環、1,3-二噻戊烷、1,3-二噻己環、1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、1,3-噻戊烷、1,3-噻己環或1,3-噻庚環、此等雜環可與5~6員雜環(該雜環為四氫呋喃、四氫吡喃、吡咯啶、哌啶或1,3-二烷)或環己基環形成稠環或螺環、雜環、與該雜環縮合之稠環或螺結合之螺環之任一環也可有由酮基、硫酮基、取代基群α(該取代基群α為羥基及式NR6 R7 之基、R6 及R7 各自為氫原子或C1 -C6 烷醯基)、甲基、乙基及有1~4個羥基取代之C1 -C6 烷基而成之群選擇之1~2個基取代。
該環丙基或環戊基為可有由羥甲基、1,2-二羥乙基、1,2,3-三羥丙基、及1,2,3,4-四羥丁基而成之群選擇之1~2個基取代之環丙基或環戊基。
環A更宜例如丙環、四氫呋喃、1,3-二戊烷、1,3-二烷、1,3-二噻戊烷、1,3-二噻己環、1,3-噻戊烷或1,3-噻己環、此等雜環可與5~6員雜環(該雜環為四氫呋喃、四氫吡喃或1,3-二烷)或環己基形成稠環或螺環、 雜環、與該雜環縮合之稠環或螺結合之螺環之任一環也可有由取代基群α[該取代基群α為羥基、及式NR6 R7 之基(R6 及R7 各自為氫原子或乙醯基)]、甲基、乙基、羥甲基、1,2-二羥乙基、1,2,3-三羥丙基、及1,2,3,4-四羥丁基而成之群選擇之1~2個基取代。
環A特宜丙環、1,3-二戊烷、1,3-二烷、或1,3-噻戊烷、此等雜環可與5~6員雜環(該雜環為四氫呋喃、四氫吡喃或1,3-二烷)或環己基形成稠環或螺環、雜環、與該雜環縮合之稠環或螺結合之螺環之任一環也可有由取代基群α[該取代基群α為羥基、及式NR6 R7 之基(R6 及R7 各自為氫原子或乙醯基)]、甲基、羥甲基、1,2-二羥乙基、1,2,3-三羥丙基、及1,2,3,4-四羥丁基選擇之1~2個基取代。
環A之適宜具體例可為環丙基、1-羥甲基環丙基、1,2-二羥甲基環丙基、環戊基、2-羥甲基環戊基、2,3-二羥甲基環戊基、2,3-雙(1,2-二羥乙基)環戊基、2-(1,2-二羥乙基)環戊基、2-(1,2,3-三羥丙基)環戊基、2-(1,2,3,4-四羥丁基)環戊基、丙環、四氫呋喃、四氫吡喃、1,3-二戊烷、1,3-二烷、1,3-噻戊烷、4-羥甲基-1,3-二戊烷、4,5-二羥甲基-1,3-二戊烷、4,5-雙(1,2-二羥乙基)-1,3-二戊烷、4-(1,2-二羥乙基)-1,3-二戊烷、4-(1,2,3-三羥丙基)-1,3-二戊烷、4-(1,2,3,4-四羥丁基)-1,3-二戊烷、4,5-二乙醯胺甲基-1,3-二戊烷、5-羥-1,3-二烷、5,5-二羥甲基- 1,3-二烷、5-乙醯胺基-1,3-二烷、5,5-二乙氧羰基-1,3-二烷、2,4,7,9-四螺[5.5]十一烷、更適宜具體例可為4-羥甲基-1,3-二戊烷、4,5-二羥甲基-1,3-二戊烷、4,5-雙(1,2-二羥乙基)-1,3-二戊烷、4-(1,2-二羥乙基)-1,3-二戊烷、4-(1,2,3-三羥丙基)-1,3-二戊烷、4-(1,2,3,4-四羥丁基)-1,3-二戊烷、4,5-二乙醯胺甲基-1,3-二戊烷、5-羥-1,3-二烷、5-乙醯胺基-1,3-二烷、5,5-二羥甲基-1,3-二烷。
環B為5~7員之環烯基。此時、決定環B之員數之參數之l與m各自為0~3之整數、l+m為1~3。l+m為1~3乃指環B為5~7員、宜l為0、m為1~3之整數。尤宜l為0、m為1之環己炔基。
R1 定義之基中、宜羥基、鹵素原子、C1 -C6 烷基或C1 -C6 烷氧基、尤宜羥基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基或乙氧基、更宜氟原子或甲基。
R1 之對環B之取代數n為0~3個、宜0或1個。更宜n為0個。
R2 定義之基中、宜可有由取代基群β選擇之基取代之C1 -C6 烷基、尤宜C1 -C6 烷基、更宜C1 -C4 烷基、特宜乙基。
R3 定義之基中、「可有由取代基群ε選擇之基取代之5~6員雜芳基」之「5~6員雜芳基」特宜吡咯基。即R3 宜可有由取代基群ε選擇之基取代之苯基或吡咯基。宜可有由鹵素原子、C1 -C14 烷基及鹵C1 -C14 烷基選擇之基取代之苯基或吡咯基、尤宜可有由氟原子、氯原子、C1 －C1 0 烷基、鹵C1 －C1 0 烷基及環丙基C1 －C1 0 烷基選擇之基取代之苯基或吡咯基、更宜可有由氟原子、氯原子、溴原子、C3 －C8 烷基及鹵C4 －C8 烷基選擇之基取代之苯基或吡咯基、更宜可有由氟原子、氯原子及C3 －C8 烷基選擇之基取代之苯基。
若有取代基取代時、取代位置宜2位和4位。
R3 可為例如苯基、鹵苯基、C1 －C1 4 烷基苯基、環丙基C1 －C1 4 烷基苯基、C1 －C1 4 烷氧苯基、C1 －C1 4 烷氧羰基苯基、羧苯基、硝基苯基、氰基苯基、鹵C1 －C1 4 烷基苯基、鹵C1 －C1 4 烷氧苯基、C1 －C1 4 烷醯基苯基、有5員雜芳基取代之苯基、C1 －C1 4 烷氧基－羰基－C1 －C1 4 烷基－胺甲醯基苯基、1,3－二醯胍基－C1 －C1 4 烷基苯基、有鹵素及C1 －C1 4 烷基取代之苯基、有鹵素及C1 －C1 4 烷氧羰基取代之苯基、有鹵素及氰基取代之苯基、有鹵素及5員雜芳基取代之苯基、有鹵素及C1 －C1 4 烷氧基－羰基－C1 －C1 4 烷基－胺甲醯基取代之苯基、吡咯基、鹵吡咯基、C1 －C1 4 烷基吡咯基、環丙基C1 －C1 4 烷基吡咯基、C1 －C1 4 烷氧基吡咯基、C1 －C1 4 烷氧羰基吡咯基、羧基吡咯基、硝基吡咯基、氰基吡咯基、鹵C1 －C1 4 烷基吡咯基、鹵C1 －C1 4 烷氧基吡咯基、C1 －C1 4 烷醯基吡咯基、有5員雜芳基取代之吡咯基、C1 －C1 4 烷氧基－羰基－C1 －C1 4 烷基－胺甲醯基吡咯基、1,,3－二醯胍基－C1 －C1 4 烷基吡咯基、有鹵素及C1 －C1 4 烷基取代之吡咯基、有鹵素及C1 －C1 4 烷氧羰基取代之吡咯基、有鹵素及氰基取代之吡咯基、有鹵素及5員雜芳基取代之吡咯基、有鹵素及C1 －C1 4 烷氧基－羰基－C1 －C1 4 烷基－胺甲醯基取代之吡咯基等。
其中適宜具體例為苯基、2－氟苯基、2－氯苯基、2－溴苯基、2－碘苯基、3－氟苯基、3－氯苯基、4－氟苯基、4－氯苯基、2,3－二氟苯基、2,3－二氯苯基、2,4－二氟苯基、2,4－二氯苯基、2,5－二氟苯基、2,5－二氯苯基、2,6－二氟苯基、2,6－二氯苯基、3,4－二氟苯基、3,4－二氯苯基、3,5－二氟苯基、3,5－二氯苯基、2,4－二溴苯基、2,6－二溴苯基、4－氯－2－氟苯基、2－氯－4－氟苯基、4－溴－2－氟苯基、2－溴－4－氟苯基、3－氯－4－氟苯基、2－溴－4－氯苯基、5－氯－2－氟苯基、4－溴－2－氯苯基、2－氯－6－氟苯基、2,4－二甲氧基苯基、2,3,4－三氟苯基、2,4,5－三氟苯基、2,4,6－三氟苯基、2－氯－4、6－二氟苯基、2,6－二氯－4－氟苯基、2－溴－6－氯－4－氟苯基、2－甲基苯基、2－乙基苯基、2－(正丙基)苯基、2－(正丁基)苯基、2－(正戊基)苯基、2－(正己基)苯基、2－(正庚基)苯基、2－(正辛基)苯基、2－(正壬基)苯基、2－(正癸基)苯基、2－(正十一基)苯基、2－(正十二基)苯基、2－(正十三基)苯基、2－(正十四基)苯基、2－乙炔基苯基、2－異丙基苯基、2－第三丁基苯基、2－第二丁基苯基、2－甲氧基苯基、2－乙氧基苯基、2－二氟甲氧基苯基、2－甲硫烷苯基、2－乙醯基苯基、2－苄基苯基、2－(嗎啉－4－基)苯基、2－[2－(吡啶－4－基)乙基]苯基、2－[2－(第三丁氧羰胺基)乙基]苯基、2－胺基苯基、2,6－二異丙基苯基、2－氯－4－甲基苯基、4－氟－3－三氟甲基苯基、4－氟－3－甲氧基苯基、4－氯－2－甲氧羰基苯基、2－氟－4－甲氧基苯基、4－氯－2－甲基苯基、2－氟－4－甲基苯基、2－氟－5－甲基苯基、2－氯－4－甲基苯基、2－氯－6－甲基苯基、4－第三丁基－2－氯苯基、2－溴－4－異丙基苯基、4－氯－2－甲氧基－5－甲基苯基、4－氟－2－甲基苯基、2－乙基－4－氟苯基、4－氟－2－(正丙基)苯基、2－(正丁基)－4－氟苯基、4－氟－2－(正戊基)苯基、4－氟－2－(正己基)苯基、4－氟－2－(正庚基)苯基、4－氟－2－(正辛基)苯基、4－氟－2－(正壬基)苯基、2－(正癸基)－4－氟苯基、4－氟－2－(正十一基)苯基、2－(正十二基)－4－氟苯基、4－氟－2－(正十三基)苯基、4－氟－2－(正十四基)苯基、2－三氟甲基苯基、2－(2,2,2－三氟乙基)苯基、2－(3,3,3－三氟丙基)苯基、2－(4,4,4－三氟丁基)苯基、2－(5,5,5－三氟戊基)苯基、2－(6,6,6－三氟己基)苯基、2－(7,7,7－三氟庚基)苯基、2－(8,8,8－三氟辛基)苯基、2－(9,9,9－三氟壬基)苯基、2－(10,10,10－三氟癸基)苯基、2－環丙基乙基苯基、2－[3－環丙基－(正丙基)]苯基、2－[4－環丙基－(正丁基)]苯基、2－[5－環丙基－(正戊基)]苯基、2－[6－環丙基－(正己基)]苯基、2－[7－環丙基－(正庚基)]苯基、2－[8－環丙基－(正辛基)]苯基、吡咯基、2－氟吡咯基、2－氯吡咯基、2－溴吡咯基、2,5－二氟吡咯基、2,5－二氯吡咯基、2,5－二溴吡咯基、2－氯－5－氟吡咯基、2－甲基吡咯基、2－乙基吡咯基、2－(正丙基)吡咯基、2－(正丁基)吡咯基、2－(正戊基)吡咯基、2－(正己基)吡咯基、2－(正庚基)吡咯基、2－(正辛基)吡咯基、2－(正壬基)吡咯基、2－(正癸基)吡咯基、尤宜2－氟苯基、2－氯苯基、2－溴苯基、2－碘苯基、4－氟苯基、2,4－二氟苯基、2,4－二氯苯基、2－氯－4－氟苯基、2－溴－4－氟苯基、3－氯－4－氟苯基、2－溴－4－氯苯基、2,4－二甲氧基苯基、2－氯－4、6－二氟苯基、2,6－二氯－4－氟苯基、2－溴－6－氯－4－氟苯基、2－甲基苯基、2－乙基苯基、2－(正丙基)苯基、2－(正丁基)苯基、2－(正戊基)苯基、2－(正己基)苯基、2－(正庚基)苯基、2－(正辛基)苯基、2－(正壬基)苯基、2－(正癸基)苯基、2－乙炔基苯基、2－第二丁基苯基、2－甲氧基苯基、2－甲硫烷苯基、2－苄基苯基、2－[2－(第三丁氧羰胺基)乙基]苯基、4－氯－2－甲基苯基、2－氟－5－甲基苯基、2－氯－4－甲基苯基、2－氯－6－甲基苯基、4－氯－2－甲氧基－5－甲基苯基、4－氟－2－甲基苯基、2－乙基－4－氟苯基、4－氟－2－(正丙基)苯基、2－(正丁基)－4－氟苯基、4－氟－2－(正戊基)苯基、4－氟－2－(正己基)苯基、4－氟－2－(正庚基)苯基、4－氟－2－(正辛基)苯基、4－氟－2－(正壬基)苯基、2－(正癸基)－4－氟苯基、2－(正丁基)吡咯基、2－(正戊基)吡咯基、2－(正己基)吡咯基、2－(正庚基)吡咯基、2－(正辛基)吡咯基、更宜2－氯苯基、2－溴苯基、2,4－二氟苯基、2－氯－4－氟苯基、2－溴－4－氟苯基、2－(正戊基)苯基、2－(正己基)苯基、2－(正庚基)苯基、2－氯－6－甲基苯基、4－氟－2－(正丙基)苯基、2－(正丁基)－4－氟苯基、4－氟－2－(正戊基)苯基、4－氟－2－(正己基)苯基、4－氟－2－(正庚基)苯基、4－氟－2－(正辛基)苯基。
「其藥理容許鹽」為本發明之式(I)化合物若有胺基等鹼性之基時與酸反應、或有羧基等酸性基時與鹼反應、而作成之其鹽、基於鹼性基之鹽宜鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；或甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽。
基於酸性基之鹽宜鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽、鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽、第三辛胺鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸烷酯鹽、乙二胺鹽、N－甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N,N’－二苄基乙二胺鹽、氯普羅卡因鹽、普羅卡因鹽、二乙醇胺鹽、N－苄基苯乙胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)胺基甲烷鹽等有機鹽等胺鹽；或甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽。
本發明之式(I)化合物或其藥理容許鹽於分子內有不對稱碳原子，而有R配位、S配位之立體異構物存在，其各個、或彼等之任意比例之化合物皆包含在本發明。如此立體異構物可使用例如光學分割之原料化合物來合成化合物(I)或令合成之化合物(I)依所望使用通常之光學分割或分離法來光學分割。
本發明之式(I)化合物或其藥理容許鹽有光學異構物存在，各光學異構物和彼等光學異構物之混合物皆包括於本發明。
本發明之式(I)化合物或其藥理容許鹽於大氣中放置或再結晶，則有吸收水分、附著吸著水、或成為水合物之情況，如此含水之化合物及鹽也包含於本發明。
本發明之代表化合物可為例如下表1~3之化合物，但本發明不限於此等化合物。
表中之簡称，「環1」~「環18」如下。
Ac：乙醯基
Boc：丁氧羰基
Bn：苄基
nBu：正丁基
sBu：第二丁基
tBu：第三丁基
cBu：環亞丁基
nDec：正癸烷
Flu：茀-1-基
CPent：環亞戊基
cPr：環亞丙基
cPrl：環丙基
cHept：環亞庚基
cHex：環亞己基
dioxa：1,3-二烷-2-亞基
dioxe：1,3-二庚環-2-亞基
dioxo：1,3-二戊烷-2-亞基
dithia：1,3-二噻己環-2-亞基
dithio：1,3-二噻戊烷-2-亞基
Et：乙基
HB：1,2,3,4-四羥丁基
HE：1,2-二羥乙基
n hept：正庚基
nHex：正己基
HM：羥甲基
HP：1,2,3-三羥丙基
Me：甲基
Mor：N-嗎啉基
nNon：正壬烷
O=：酮基
nOct：正辛基
nPent：正戊基
Ph：苯基
n Pr：正丙基
Pyr：吡咯基
Pyrd：吡啶基
S=：硫酮基
oxa：2-亞英基
oxathia：1,3-噻己環-2-亞基
oxathio：1,3-噻戊烷-2-亞基
oxe：2-亞丁環基
oxi：2-亞丙環基
oxo：2-亞戊烷基ozl：四氫唑－2－亞基ozn：四氫－1,3－－2－亞基tzl：四氫噻唑－2－亞基tzn：四氫－1,3－噻－2－亞基
表中，「di」乃指同取代基2個，「tri」乃指同取代基3個。
環1~21與環B之結合位置為上述化學構造式之右端之黒點之位置。
表1之X，Y將以簡稱列示列取代基如下圖所示。
本發明之式(I)化合物中，適宜化合物為例示化合物編號：1－12、1－13、1－19、1－20、1－26、1－28、1－30、1－32、1－34、1－36、1－38、1－40、1－42、1－44、1－46、1－48、1－50、1－54、1－58、1－60、1－62、1－66、1－68、1－70、1－72、1－74、1－78、1－80、1－82、1－86、1－100、1－101、1－107、1－108、1－114、1－116、1－118、1－120、1－122、1－124、1－126、1－128、1－130、1－132、1－134、1－136、1－138、1－142、1－146、1－148、1－150、1－154、1－156、1－158、1－160、1－162、1－166、1－168、1－170、1－174、1－188、1－189、1－195、1－196、1－202、1－204、1－206、1－208、1－210、1－212、1－214、1－216、1－218、1－220、1－222、1－224、1－226、1－230、1－234、1－236、1－238、1－242、1－244、1－246、1－248、1－250、1－254、1－256、1－258、1－262、1－276、1－277、1－283、1－284、1－290、1－292、1－294、1－296、1－298、1－300、1－302、1－304、1－306、1－308、1－310、1－312、1－314、1－318、1－322、1－324、1－326、1－330、1－332、1－334、1－336、1－338、1－342、1－344、1－346、1－350、1－353、1－355、1－360至1－369、1－371、1－372、1－378、1－380、1－382、1－384、1－386、1－388、1－390、1－392、1－394、1－396、1－398、1－400、1－402、1－406、1－410、1－412、1－414、1－418、1－420、1－422、1－424、1－426、1－430、1－432、1－434、1－438、1－452、1－453、1－459、1－460、1－466、1－468、1－470、1－472、1－474、1－476、1－478、1－480、1－482、1－484、1－486、1－488、1－490、1－494、1－498、1－500、1－502、1－506、1－508、1－510、1－512、1－514、1－518、1－520、1－522、1－526、1－540、1－541、1－547、1－548、1－554、1－556、1－558、1－560、1－562、1－564、1－566、1－568、1－570、1－572、1－574、1－576、1－578、1－582、1－586、1－588、1－590、1－594、1－596、1－598、1－600、1－602、1－604、1－606、1－608、1－610、1－614、1－628、1－629、1－635、1－636、1－642、1－644、1－646、1－648、1－650、1－652、1－654、1－656、1－658、1－660、1－662、1－664、1－666、1－670、1－674、1－676、1－678、1－682、1－684、1－686、1－688、1－690、1－694、1－696、1－698、1－702、1－712至1－720、1－723、1－724、1－730、1－732、1－734、1－736、1－738、1－740、1－742、1－744、1－746、1－748、1－750、1－752、1－754、1－758、1－762、1－764、1－766、1－770、1－772、1－774、1－776、1－778、1－782、1－784、1－786、1－790、1－804、1－805、1－811、1－812、1－818、1－820、1－822、1－824、1－826、1－828、1－830、1－832、1－834、1－836、1－838、1－840、1－842、1－846、1－850、1－852、1－854、1－858、1－860、1－862、1－864、1－866、1－870、1－872、1－874、1－878、1－888至1－896、1－899、1－900、1－906、1－908、1－910、1－912、1－914、1－916、1－918、1－920、1－922、1－924、1－926、1－928、1－930、1－934、1－938、1－940、1－942、1－946、1－948、1－950、1－952、1－954、1－958、1－960、1－962、1－966、1－980、1－981、1－987、1－988、1－994、1－996、1－998、1－1000、1－1002、1－1004、1－1006、1－1008、1－1010、1－1012、1－1014、1－1016、1－1018、1－1022、1－1026、1－1028、1－1030、1－1034、1－1036、1－1038、1－1040、1－1042、1－1046、1－1048、1－1050、1－1054、1－1057、1－1062、1－1063、1－1066、1－1067至1－1070、1－1074、1－1079、1－1080、1－1083、1－1085至1－1087、1－1091、1－1096、1－1097、1－1100、1－1102至1－1104、1－1108、1－1113、1－1114、1－1117、1－1119至1－1121、1－1125、1－1130、1－1131、1－1134、1－1136至1－1138、1－1142、1－1147、1－1148、1－1151、1－1153至1－1155、1－1159、1－1164、1－1165、1－1168、1－1170至1－1172、1－1176、1－1181、1－1182、1－1185、1－1187至1－1189、1－1193、1－1198、1－1199、1－1202、1－1204至1－1206、1－1210、1－1215、1－1216、1－1219、1－1221至1－1223、1－1227、1－1232、1－1233、1－1236、1－1238至1－1240、1－1244、1－1249、1－1250、1－1253、1－1255至1－1257、1－1261、1－1266、1－1267、1－1270、1－1272至1－1274、1－1278、1－1283、1－1284、1－1287、1－1289至1－1291、1－1295、1－1300、1－1301、1－1304、1－1306至1－1308、1－1312、1－1317、1－1318、1－1321、1－1323至1－1325、1－1329、1－1334、1－1335、1－1337、1－1340至1－1342、1－1346、1－1351、1－1352、1－1355、1－1357至1－1359、1－1374、1－1375、1－1381、1－1382、1－1388、1－1390、1－1392、1－1394、1－1396、1－1398、1－1400、1－1402、1－1404、1－1406、1－1408、1－1410、1－1412、1－1416、1－1420、1－1422、1－1428、1－1430、1－1432、1－1434、1－1436、1－1440、1－1442、1－1444、1－1448、1－1462、1－1463、1－1469、1－1470、1－1476、1－1478、1－1480、1－1482、1－1484、1－1486、1－1488、1－1490、1－1492、1－1494、1－1496、1－1498、1－1500、1－1504、1－1508、1－1510、1－1516、1－1518、1－1520、1－1522、1－1524、1－1528、1－1530、1－1532、1－1536、1－1550、1－1551、1－1557、1－1558、1－1564、1－1566、1－1568、1－1570、1－1572、1－1574、1－1576、1－1578、1－1580、1－1582、1－1584、1－1586、1－1588、1－1592、1－1596、1－1598、1－1604、1－1606、1－1608、1－1610、1－1612、1－1616、1－1618、1－1620、1－1624、1－1638、1－1639、1－1645、1－1646、1－1652、1－1654、1－1656、1－1658、1－1660、1－1662、1－1664、1－1666、1－1668、1－1670、1－1672、1－1674、1－1676、1－1680、1－1684、1－1686、1－1692、1－1694、1－1696、1－1698、1－1700、1－1704、1－1706、1－1708、1－1712、1－1726、1－1727、1－1733、1－1734、1－1740、1－1742、1－1744、1－1746、1－1748、1－1750、1－1752、1－1754、1－1756、1－1758、1－1760、1－1762、1－1764、1－1768、1－1772、1－1774、1－1780、1－1782、1－1784、1－1786、1－1788、1－1792、1－1794、1－1796、1－1800、1－1814、1－1815、1－1821、1－1822、1－1828、1－1830、1－1832、1－1834、1－1836、1－1838、1－1840、1－1842、1－1844、1－1846、1－1848、1－1850、1－1852、1－1856、1－1860、1－1862、1－1868、1－1870、1－1872、1－1874、1－1876、1－1880、1－1882、1－1884、1－1888、1－1902、1－1903、1－1909、1－1910、1－1916、1－1918、1－1920、1－1922、1－1924、1－1926、1－1928、1－1930、1－1932、1－1934、1－1936、1－1938、1－1940、1－1944、1－1948、1－1950、1－1956、1－1958、1－1960、1－1962、1－1964、1－1968、1－1970、1－1972、1－1976、1－1989、1－1990、1－1996、1－1997、1－2003、1－2005、1－2007、1－2009、1－2011、1－2013、1－2015、1－2017、1－2019、1－2021、1－2023、1－2025、1－2027、1－2031、1－2035、1－2037、1－2043、1－2045、1－2047、1－2049、1－2051、1－2055、1－2057、1－2059、1－2063、1－2o77、1－2078、1－2084、1－2085、1－2091、1－2093、1－2095、1－2097、1－2099、1－2101、1－2103、1－2105、1－2107、1－2109、1－2111、1－2113、1－2115、1－2119、1－2123、1－2125、1－2131、1－2133、1－2135、1－2137、1－2139、1－2143、1－2145、1－2147、1－2151、1－2154、1－2157、1－2160、1－2163、1－2166、1－2169、1－2172、1－2175、1－2178、1－2181、1－2184、1－2187、1－2190、1－2193、1－2196、1－2199、1－2202、1－2205、1－2208、1－2211、1－2214、1－2217至1－2221、1－2224至1－2228、1－2231至1－2235、1－2238至1－2242、1－2245至1－2249、1－2252至1－2256、1－2259至1－2263、1－2266至1－2270、1－2273至1－2277、1－2280至1－2284、1－2287至1－2291、1－2294至1－2298、1－2301至1－2305、1－2308至1－2312、1－2315至1－2319、1－2322至1－2326、1－2329至1－2333、1－2336至1－2340、1－2343至1－2347、1－2350至1－2354、1－2357至1－2361、1－2364至1－2368、1－2371至1－2375、1－2378至1－2382、1－2385至1－2389、1－2392至1－2396、1－2399至1－2403、1－2406至1－2410、1－2413至1－2417、1－2420至1－2424、1－2427至1－2431、1－2434至1－2438、1－2441至1－2445、1－2448至1－2452、1－2455至1－2459、1－2462至1－2466、1－2469至1－2473、1－2476至1－2480、1－2483至1－2487、1－2490至1－2494、1－2497至1－2501、1－2504至1－2508、1－2511至1－2515、1－2518至1－2522、1－2525至1－2529、1－2532至1－2536、1－2539至1－2543、1－2546至1－2550、1－2553至1－2557、1－2560至1－2564、1－2567至1－2571、1－2574至1－2578、1－2581至1－2585、1－2588至1－2592、1－2595至1－2599、1－2602至1－2606、1－2609至1－2613、1－2616至1－2620、1－2623至1－2627、2－3、2－4、2－7、2－8、2－11、2－12、2－15、2－16、2－19、2－20、2－23、2－24、2－27、2－28、2－31、2－32、2－35、2－36、2－39、2－40、2－43、2－44、2－47、2－48、2－51、2－52、2－59、2－60、2－83、2－84、3－3、3－4、3－7、3－8、3－11、3－12、3－15、3－16、3－27、3－28、3－31、3－32、3－35、3－36、3－39、3－40、3－51、3－52、3－55、3－56、3－59、3－60、3－63、3－64、3－75、3－76、3－79、3－80、3－83、3－84、3－87、3－88、3－99、3－100、3－103、3－104、3－107、3－108、3－111、3－112、3－123、3－124、3－127、3－128、3－131、3－132、3－135、3－136、3－147、3－148、3－151、3－152、3－155、3－156、3－159、3－160、3－171、3－172、3－175、3－176、3－179、3－180、3－183、3－184、3－195、3－196、3－199、3－200、3－203、3－204、3－207、3－208、3－219、3－220、3－223、3－224、3－227、3－228、3－231、3－232、3－243、3－244、3－247、3－248、3－251、3－252、3－255、3－256、3－267、3－268、3－271、3－272、3－275、3－276、3－279、3－280、3－291、3－292、3－295、3－296、3－299、3－300、3－303、3－304、3－339、3－340、3－343、3－344、3－347、3－348、3－351、3－352、3－483、3－484、3－487、3－488、3－491、3－492、3－495、3－496、尤宜例示化合物編號：1－12、1－26、1－30、1－34、1－38、1－42、1－46、1－58、1－66、1－70、1－78、1－100、1－114、1－118、1－122、1－126、1－130、1－134、1－146、1－154、1－158、1－166、1－188、1－202、1－206、1－210、1－214、1－218、1－222、1－234、1－242、1－246、1－254、1－276、1－290、1－294、1－298、1－302、1－306、1－310、1－322、1－330、1－334、1－342、1－364、1－378、1－382、1－386、1－390、1－394、1－398、1－410、1－418、1－422、1－430、1－452、1－466、1－470、1－474、1－478、1－482、1－486、1－498、1－506、1－510、1－518、1－540、1－554、1－558、1－562、1－566、1－570、1－574、1－586、1－594、1－598、1－604、1－606、1－628、1－642、1－646、1－650、1－654、1－658、1－662、1－674、1－682、1－686、1－694、1－716、1－730、1－734、1－738、1－742、1－746、1－750、1－762、1－770、1－774、1－782、1－804、1－818、1－822、1－826、1－830、1－834、1－838、1－850、1－858、1－862、1－870、1－892、1－906、1－910、1－914、1－918、1－922、1－926、1－938、1－946、1－950、1－958、1－980、1－994、1－998、1－1002、1－1006、1－1010、1－1014、1－1026、1－1034、1－1038、1－1046、1－1227、1－1232、1－1239、1－1240、1－1244、1－1249、1－1256、1－1257、1－1261、1－1266、1－1273、1－1274、1－1278、1－1283、1－1290、1－1291、1－1295、1－1300、1－1307、1－1308、1－1374、1－1388、1－1392、1－1396、1－1400、1－1404、1－1408、1－1420、1－1428、1－1432、1－1440、1－1462、1－1476、1－1480、1－1484、1－1488、1－1492、1－1496、1－1508、1－1516、1－1520、1－1528、1－1550、1－1564、1－1568、1－1572、1－1576、1－1580、1－1584、1－1596、1－1604、1－1608、1－1616、1－1638、1－1652、1－1656、1－1660、1－1664、1－1668、1－1672、1－1684、1－1692、1－1696、1－1704、1－1726、1－1740、1－1744、1－1748、1－1752、1－1756、1－1760、1－1772、1－1780、1－1784、1－1792、1－1814、1－1828、1－1832、1－1836、1－1840、1－1844、1－1848、1－1860、1－1868、1－1872、1－1880、1－1902、1－1916、1－1920、1－1924、1－1928、1－1932、1－1936、1－1948、1－1956、1－1960、1－1968、1－1989、1－2003、1－2007、1－2011、1－2015、1－2019、1－2023、1－2035、1－2043、1－2047、1－2055、1－2077、1－2091、1－2095、1－2099、1－2103、1－2107、1－2111、1－2123、1－2131、1－2135、1－2143、1－2219、1－2220、1－2226、1－2227、1－2233、1－2234、1－2240、1－2241、1－2247、1－2248、1－2254、1－2255、1－2261、1－2262、1－2268、1－2269、1－2275、1－2276、1－2282、1－2283、1－2289、1－2290、1－2296、1－2297、1－2303、1－2304、1－2310、1－2311、1－2317、1－2318、1－2324、1－2325、1－2331、1－2332、1－2338、1－2339、1－2345、1－2346、1－2352、1－2353、1－2359、1－2360、1－2366、1－2367、1－2373、1－2374、1－2380、1－2381、1－2387、1－2388、1－2394、1－2395、1－2401、1－2402、1－2408、1－2409、1－2415、1－2416、1－2422、1－2423、1－2429、1－2430、1－2436、1－2437、1－2443、1－2444、1－2450、1－2451、1－2457、1－2458、1－2464、1－2465、1－2471、1－2472、1－2478、1－2479、1－2485、1－2486、1－2492、1－2493、1－2499、1－2500、1－2506、1－2507、1－2513、1－2514、1－2520、1－2521、1－2527、1－2528、1－2534、1－2535、1－2541、1－2542、1－2548、1－2549、1－2555、1－2556、1－2562、1－2563、1－2569、1－2570、1－2576、1－2577、1－2583、1－2584、1－2590、1－2591、1－2597、1－2598、1－2604、1－2605、1－2611、1－2612、1－2618、1－2619、1－2625、1－2626、2－3、2－7、2－11、2－15、2－19、2－23、2－27、2－31、2－35、2－39、2－43、2－47、2－51、2－59、2－83、3－7、3－31、3－55、3－79、3－103、3－127、3－151、3－175、3－199、3－223、3－247、3－271、3－295、3－343、3－487、更宜例示化合物編號1－206：乙基8－[N－(2－氯苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－210：乙基8－[N－(2－氯苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－294：乙基8－[N－(2,4－二氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－298：乙基8－[N－(2,4－二氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－378：乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2－羥甲基－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－382：乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－386：乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－390：乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2－(1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－394：乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2－(1,2,3－三羥丙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－398：乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2－(1,2,3,4－四羥丁基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－410：乙基2,3－雙(乙醯胺甲基)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－418：乙基9－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3－羥－1,5－二螺[5.5]十一－7－烯－8－羧酸酯、例示化合物編號1－422：乙基3－乙醯胺基－9－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,5－二螺[5.5]十一－7－烯－8－羧酸酯、例示化合物編號1－430：乙基9－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3,3－雙(羥甲基)－1,5－二螺[5.5]十一－7－烯－8－羧酸酯、例示化合物編號1－646：乙基8－[N－(2－丁基－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－650：乙基8－[N－(2－丁基－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－734：乙基8－[N－(2－己基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－738：乙基8－[N－(2－己基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－822：乙基8－[N－(4－氟－2－己基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－826：乙基2,3－雙(1,2－二羥乙基)－8－[N－(4－氟－2－己基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－910：乙基8－[N－(2－庚基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－914：乙基8－[N－(2－庚基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－998：乙基8－[N－(4－氟－2－庚基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－1002：乙基2,3－雙(1,2－二羥乙基)－8－[N－(4－氟－2－庚基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－1392：乙基8－[N－(2－溴苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－1396：乙基8－[N－(2－溴苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－1480：乙基8－[N－(2－氯－6－甲基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－1484：乙基8－[N－(2－氯－6－甲基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－1568：乙基8－[N－(2－溴－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－1572：乙基8－[N－(2－溴－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－1656：乙基2,3－雙(羥甲基)－8－[N－(2－戊基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－1660：乙基2,3－雙(1,2－二羥乙基)－8－[N－(2－戊基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－1744：乙基8－[N－(4－氟－2－戊基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－1748：乙基2,3－雙(1,2－二羥乙基)－8－[N－(4－氟－2－戊基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－1920：乙基8－[N－(4－氟－2－辛基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－1924：乙基2,3－雙(1,2－二羥乙基)－8－[N－(4－氟－2－辛基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－2095：乙基8－[N－(4－氟－2－丙基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、例示化合物編號1－2099：乙基2,3－雙(1,2－二羥乙基)－8－[N－(4－氟－2－丙基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯、及例示化合物編號2－15：乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)－N－甲基胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯。
本發明之式(I)化合物可依如下示A法~C法容易製造。
A法為於製造之最初階段導入環狀縮酮來製造式(I)化合物之方法。
B法為於製造之最後階段導入來製造式(I)化合物之方法。
C法為於製造之最後階段導入R5 來製造式(I)化合物之方法。
上述A法~C法中、環A、環B、X、Y、R1 、R2 、R3 、R5 、m及n與前述同意義、L為脫離基、Z為保護基。
A法~C法之反應中，作為反應基質之化合物具有胺基、羥基及/或羧基等阻礙目的反應之基時，可視必要而宜令此等基由保護基保護。如此阻礙目的反應之基之保護基只要為進行反應而通常使用之保護基，則無特限，可為例如Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,T.W.Greene & P.G.M.Wuts；John Wiley & Sons,Inc.記載之保護基。
胺基之保護基只要為一般作為胺基之保護基使用之基，則無特限，宜甲醯基、前述C1 －C6 烷羰基；前述芳羰基；前述C1 －C6 烷氧羰基；前述有鹵素取代之C1 －C6 烷醯基；苄基、苯乙基、3－苯丙基、4－苯丁基、α－萘甲基、β－萘甲基、二苯甲基、三苯甲基、α－萘基二苯甲基或9－蒽甲基等芳烷基；前述芳烷氧羰基等。
羥基之保護基只要為一般作為羥基之保護基使用之基，則無特限，宜甲醯基、乙醯基等C1 －C6 烷羰基、苄醯基等芳羰基類；2－甲氧基乙氧甲基等烷氧基化烷氧甲基類。
羧基之保護基只要為一般作為羧基之保護基使用之基，則無特限，宜前述C1 －C6 烷基；苄基、苯乙基、苯丙基等芳烷基。
視必要而可適宜除去阻礙此等目的之反應之基之保護基。所望反應之此等保護基之除去反應可依有機合成化學之常法(例如上述Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,T.W.Greene & P.G.M.Wuts；John Wiley & Sons,Inc.記載之方法)施行。
<A法>
A法之第1工程為令酮化合物(1)於惰性溶劑中，有酸之存在下，與於化合物(2)或化合物(2)之末端有三甲基矽烷基(上述式中記載為TMS)取代之化合物(3)反應，來製造環狀縮酮化合物(4)之工程。
本工程可採用通常有機合成中汎用之酮之環狀縮酮化反應(保護)，例如T.W.Greene,P.G.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.Third Edition,1999年，第4章，293－368頁，John Wiley & Sons,Inc.等記載之方法或仿此方法施行。
環狀縮酮化合物(4)也可依如下方法(A法第1，工程)製造。
A法第1’工程為令二甲基縮酮化合物(5)於惰性溶劑中，有酸之存在下，與化合物(2)或化合物(3)反應來製造環狀縮酮化合物(4)之工程。本反應可與第1工程同樣之方法或仿此方法施行。
A法第2工程為令第1工程或第1’工程所得環狀縮酮化合物(4)予以Dieckmann反應，而製造酮酯化合物(7)之工程。
本工程可採用通常有機合成中汎用之Dieckmann反應，可依例如Chem.Pharm.Bull.第29卷，3238－3248頁(1981)等記載之方法或仿此方法施行。
酮酯化合物(7)也可依如下方法(A法第2’工程)製造。
A法第2’工程為令酮化合物(6)於惰性溶劑中，有鹼之存在下，與碳酸二烷酯反應，而製造酮酯化合物(7)之工程。
本工程可採用通常有機合成中汎用之酯基之導入反應，可依例如Can.J.Chem.第70卷，1406－1426頁(1992)記載之方法或仿此方法施行。
A法第3工程為令第2工程或第2’工程所得酮酯化合物(7)於惰性溶劑中，有鹼之存在下，予以烯醇化來製造有脫離基L之化合物(8)之工程。
本工程可依例如J.Am.Chem.Soc.，第120卷，3664－3670頁(1998)記載之方法或仿此方法施行。
L之定義中「脫離基」可為通常以親核殘基脫離之基，例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵素原子；甲磺醯氧基、乙磺醯氧基等低級烷磺醯氧基；三氟甲磺醯氧基、五氟乙磺醯氧基等鹵低級烷磺醯氧基；苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、對硝基苯磺醯氧基等芳磺醯氧基。宜鹵低級烷磺醯氧基，特宜三氟甲磺醯氧基。
使用之惰性溶劑只要為不阻礙反應，能將出發物質某程度溶解則無特限定，例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；甲醯胺、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、N－甲基－2－吡咯啶酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲亞碸、環丁碸等亞碸類；或此等混合溶劑，宜鹵化烴類，更宜二氯甲烷。
使用鹼可為例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹼金屬碳酸氫鹽類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氟化鈉、氟化鉀等鹼金屬氟化物類等無機鹼類；甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、甲醇鋰等鹼金屬烷氧化物類；N－甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N－甲基哌啶、吡啶、4－吡咯并吡啶、甲基吡啶、4－(N,N－二甲胺基)吡啶、2,6－二(第三丁基)－4－甲基吡啶、喹啉、N,N－二甲基苯胺、N,N－二乙基苯胺、1,5－二吖雙環[4.3.0]壬－5－烯)DBN)、1,4－二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8－二吖雙環[5.4.0]十一－7－烯)DBU)等有機鹼類，宜鹼金屬氫化物類或有機鹼類，更宜氫化鈉或二異丙基乙胺。
反應溫度依原料化合物、反應試藥而異，可為－100℃~100℃，宜－78℃~50℃。
反應時間依反應溫度、原料化合物、反應試藥或使用溶劑之種類而異，通常為1分~48小時，宜5分~12小時。
A法第4工程為將第3工程所得具有脫離基L之化合物(8)，在惰性溶劑中，鹼之存在下，與硫醇化合物(9)反應，來製造化合物(10)之工程。
Z之定義中硫烷基之「保護基」只要通常有機合成中汎用之硫烷基之保護基則無特限定，可為例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基等烷醯基、苄醯基、α－萘甲醯基、β萘甲醯基、吡啶甲醯基、噻吩甲醯基、呋喃甲醯基等芳羰基，宜形成藥理學上容許酯之基，更宜乙醯基。
使用惰性溶劑只要不阻礙反應，能將出發物質某程度溶解則無特限，可為例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；甲醯胺、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、二甲亞碸等非質子性極性溶劑；或此等混合溶劑，宜非質子性極性溶劑，更宜N,N－二甲基甲醯胺。
使用鹼可為例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹼金屬碳酸氫鹽類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氟化鈉、氟化鉀等鹼金屬氟化物類等無機鹼類；甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、甲醇鋰等鹼金屬烷氧化物類；N－甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N－甲基哌啶、吡啶、4－吡咯并吡啶、甲基吡啶、4－(N,N－二甲胺基)吡啶、2,6－二(第三丁基)－4－甲基吡啶、喹啉、N,N－二甲基苯胺、N,N－二乙基苯胺、1,5－二吖雙環[4.3.0]壬－5－烯)DBN)、1,4－二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8－二吖雙環[5.4.0]十一－7－烯)DBU)等有機鹼類，宜鹼金屬氫化物類，更宜氫化鈉或氫化鉀。
反應溫度依原料化合物、反應試藥而異，可在－78℃~100℃施行，宜－20℃~50℃。
反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試藥或使用溶劑之種類而異，通常為1分~120小時，宜10分~72小時。
A法第5工程為將第4工程所得化合物(10)之硫烷基之保護基在惰性溶劑中，脫保護來製造化合物(11)之工程。
本工程為通常有機合成中汎用之硫烷基之保護基之脫保護工程，可依例如上述Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,T.W.Greene & P.G.M.Wuts；John Wiley & Sons,Inc.記載之方法或仿此方法施行，宜惰性溶劑中，鹼之存在下，脫保護之方法施行。
使用惰性溶劑只要不阻礙反應，能將出發物質某程度溶解則無特限，例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、異戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、環己醇、2－甲氧基乙醇等醇類；甲醯胺、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、N－甲基－2－吡咯啶酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲亞碸、環丁碸等亞碸類；或此等混合溶劑，宜醇類，更宜甲醇或乙醇。
使用鹼可為例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹼金屬碳酸氫鹽類；甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、甲醇鋰等鹼金屬烷氧化物類；N－甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N－甲基哌啶、吡啶、4－吡咯并吡啶、甲基吡啶、4－(N,N－二甲胺基)吡啶、2,6－二(第三丁基)－4－甲基吡啶、喹啉、N,N－二甲基苯胺、N,N－二乙基苯胺、1,5－二吖雙環[4.3.0]壬－5－烯)DBN)、1,4－二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8－二吖雙環[5.4.0]十一－7－烯)DBU)等有機鹼類，宜鹼金屬碳酸鹽類，更宜碳酸鉀。
反應溫度乃依原料化合物、反應試藥而異，可在－78℃~100℃施行，宜－20℃~50℃。
反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試藥或使用溶劑之種類而異，通常為1分~24小時，宜5分~5小時。
A法第6工程為將第5工程所得化合物(11)之硫醇基，在惰性溶劑中，氯磺醯基化來製造化合物(12)之工程。
本工程可依例如J.Org.Chem.)，第16卷，621－625頁(1951)記載之方法或仿此方法施行。
使用惰性溶劑只要不阻礙反應，能將出發物質某程度溶解則無特限，例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等鹵化烴類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、異戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、環己醇、2－甲氧基乙醇等醇類；N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、二甲亞碸等非質子性極性溶劑；乙腈等腈類；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類；甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等羧酸類；水或此等混合溶劑，宜羧酸類與水之混合溶劑，或腈類與水之混合溶劑，更宜乙酸與水之混合溶劑，或乙腈與水之混合溶劑。
反應溫度乃依原料化合物、反應試藥而異，可在－78℃~100℃施行，宜－20℃~50℃。
反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試藥或使用溶劑之種類而異，通常為1分~12小時，宜5分~1小時。
A法第7工程為將第6工程所得化合物(12)在惰性溶劑中，鹼之存在下或非存在下，與胺化合物(13)反應來製造式(I)化合物之工程。
使用惰性溶劑只要不阻礙反應，能將出發物質某程度溶解則無特限，例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等鹵化烴類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、二甲亞碸等非質子性極性溶劑；乙腈等腈類；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類；或此等混合溶劑，宜酯類，更宜乙酸乙酯。
使用鹼可為例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；N－甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N－甲基哌啶、吡啶、4－吡咯并吡啶、甲基吡啶、4－(N,N－二甲胺基)吡啶、2,6－二(第三丁基)－4－甲基吡啶、喹啉、N,N－二甲基苯胺、N,N－二乙基苯胺、1,5－二吖雙環[4.3.0]壬－5－烯)DBN)、1,4－二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8－二吖雙環[5.4.0]十一－7－烯)DBU)等有機鹼類，宜有機鹼類，更宜三乙胺。
反應溫度乃依原料化合物、反應試藥而異，可在－78℃~100℃施行，宜－20℃~50℃。
反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試藥或使用溶劑之種類而異，通常為1分~120小時，宜10分~48小時。
<B法>
B法第8工程為將A法所得環狀縮酮化合物(14)在惰性溶劑中，酸之存在下，加水分解來製造酮化合物(15)之工程。
本工程可採用通常有機合成中汎用之環狀縮酮化合物之脫保護反應，可依例如前述T.W.Greene,P.G.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.Third Edition,1999年，第4章，293－368頁，John Wiley & Sons,Inc.記載之方法或仿此方法施行。
B法第9工程為將第8工程所得酮化合物(15)在惰性溶劑中，酸之存在下，製造二甲基縮酮化合物(16)之工程。
本工程可採用通常有機合成中汎用之酮之二甲基縮酮化反應(保護)，可依例如前述T.W.Greene,P.G.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.Third Edition,1999年，第4章，293－368頁，John Wiley & Sons,Inc.記載之方法或仿此方法施行。
B法第10工程為將第8工程所得酮化合物(15)，在惰性溶劑中，酸之存在下，與化合物(2)或化合物(3)反應來製造式(I)化合物之工程。
本反應可與第1工程同樣方法施行。
B法第10’工程為將第9工程所得二甲基縮酮化合物(16)，在惰性溶劑中，酸之存在下與化合物(2)或化合物(3)反應來製造式(I)化合物之工程。
本反應可與第1’工程同樣之方法施行。
<C法>
C法第11工程為在A法所得環狀縮酮化合物(14)或B法所得式(I)化合物中R5 為氫原子時，在惰性溶劑中，鹼之存在下與R5 －L(17)反應，來製造取代為所望R5 之式(I)化合物之工程。
R5 及L與前述同意義，L之定義中「脫離基」為通常以親核殘基脫離之基，例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵素原子；甲磺醯氧基、乙磺醯氧基等低級烷磺醯氧基；三氟甲磺醯氧基、五氟乙磺醯氧基等鹵低級烷磺醯氧基；苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、對硝基苯磺醯氧基等芳磺醯氧基。宜鹵素原子，特宜碘原子。
使用惰性溶劑只要不阻礙反應，能將出發物質某程度溶解則無特限，可為例如丙酮、丁酮、甲基戊酮、異佛爾酮、環己酮等酮類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二烷等醚類；二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸等非質子性極性溶劑；乙腈等腈類；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；戊烷、己烷、庚烷等脂肪族烴類，宜醚類、酮類或非質子性極性溶劑，更宜四氫呋喃、丙酮或二甲基甲醯胺。
使用鹼可為例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹼金屬碳酸氫鹽類；甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、甲醇鋰等鹼金屬烷氧化物類；N－甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N－甲基哌啶、吡啶、4－吡咯并吡啶、甲基吡啶、4－(N,N－二甲胺基)吡啶、2,6－二(第三丁基)－4－甲基吡啶、喹啉、N,N－二甲基苯胺、N,N－二乙基苯胺、1,5－二吖雙環[4.3.0]壬－5－烯)DBN)、1,4－二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8－二吖雙環[5.4.0]十一－7－烯)DBU)等有機鹼類，宜鹼金屬碳酸鹽類，更宜碳酸鉀。
反應溫度乃依原料化合物、反應試藥而異，可在－78℃~150℃施行，宜－20℃~100℃。
反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試藥或使用溶劑之種類而異，通常為1分~24小時，宜10分~5小時。
上述各反應終了後，目的化合物可依常法由反應混合物採集。
例如將反應混合物適宜中和，又若有不溶物存在時，濾除後，將反應液以乙酸乙酯等不與水混和之有機溶劑萃取，以水等洗淨後，分離含有目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。
所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、或通常在有機化合物之分離精製慣用之方法，用例如矽膠、矽石、鎂－矽膠系之phlorizil等載體之吸著柱層析法；用SephadexLH－20(Pharmacia公司製)、AmberliteXAD－11(Rhom & Haas公司製)、DiaionHP－20(三菱化學公司製)等載體當作分配柱層析等合成吸著劑之方法，使用離子交換層析之方法，或將依矽膠或烷基化矽膠之順相．逆相柱層析法(宜高速液體層析)適宜組合，以適切之溶離劑溶出來分離、精製。
當作本發明反應基質之原料化合物(1)、(2)、(3)、(5)、(6)、(9)、(13)、及(17)等為公知或依公知之方法容易製造。
本發明之式(I)化合物或其藥理容許鹽對由內毒素引起之單核球、巨噬細胞、血管內皮細胞等種種細胞中細胞內信號傳達或細胞活性化及彼等起因之TNF－α等炎症性介質之過剩產生等種種細胞應答，具有優異之抑制作用，作為醫藥，尤其由內毒素引起之細胞內信號傳達或細胞活性化及彼等起因之種種細胞應答(例如TNF－α等炎症性介質之過剩產生)有關係之各種疾病之預防及/或治療藥有效。如此醫藥可為例如虛血性腦障礙、動脈硬化、冠狀動脈形成術後之予後不良、心衰竭、糖尿病、糖尿病性合併症、關節炎、骨質疏鬆症、骨減少症、敗血症、自己免疫疾病、臓器移植後之組織障礙及排斥反應、細菌感染症、病毒感染症、胃炎、胰炎、腎炎、肺炎、肝炎、白血病之預防劑及/或治療劑。
本發明之式(I)化合物或其藥理容許鹽作為上述疾病之治療藥及/或預防藥使用時，以其本身或適宜之藥理學容許之賦形劑、稀釋劑等混合，以例如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等經口劑或以腹腔內投與、皮下投與、肌肉內投與、或靜脈內投與等之注射劑或坐劑等非經口劑投與。
這些製劑可用賦形劑(例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α澱粉、糊精等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯膠；聚葡萄糖；三聚葡萄糖等有機系賦形劑；及輕質矽酐、合成矽酸鋁、矽酸鈣、偏矽酸鋁酸鎂等矽酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽等無機系賦形劑)、滑澤劑(例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠狀矽石；蜂膠、鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL白胺酸；脂肪酸鈉鹽；十二基硫酸鈉、十二基硫酸鎂等十二基硫酸鹽；矽酐、矽酸水合物等矽酸類；及上述澱粉衍生物)、結合劑(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、及與前述賦形劑同樣之化合物)、崩壊劑(例如低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內部交聯羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；羧甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮等化學修飾之澱粉.纖維素類)、安定劑(對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯等對羥苯甲酸酯類；氯丁醇、苄醇、苯乙醇等醇類；苄烷氯化銨；苯酚、甲酚等酚類；柳硫汞；去氫乙酸；及山梨酸)、矯味矯臭劑(例如通常使用之甘味料、酸味料、香料等)、稀釋劑等添加劑依周知之方法製造。
其使用量乃依症狀、年齢等而異，宜將本發明化合物每日下限0.01mg/kg(宜0.10mg/kg)、上限1000mg/kg(宜100mg/kg)對成人分1日1回~數回依症狀而經口或非經口投與。
 【實施例】
以下舉實施例及試驗例更詳細説明本發明，但本發明之範圍不受此等限定。
(實施例1)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－364)
(1a)乙基8－乙醯硫烷基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯將乙基8－三氟甲磺醯氧基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯[在Tetrahedron Letter，第39卷，6139－6142頁(1998)當作化合物6記載之化合物]溶解在19.97g(55.4mmol)二甲基甲醯胺200ml，在冰冷攪拌下加硫乙酸鉀9.50g(83.1mmol)，在室溫攪拌91小時。在反應液加冰水，以乙酸乙酯萃取，有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝17：3)，得標題化合物7.15g，淡褐色油狀物(產率45%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.20(2H,q,7Hz),4.04－3.96(4H,m),2.73－2.66(4H,m),2.34(3H,s),1.87(2H,t,J＝6Hz),1.28(3H,t,J＝7Hz)。
(1b)乙基8－氫硫基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯將(1a)所得乙基8－乙醯硫烷基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯7.14g(24.9mmol)溶解在甲醇145ml，冰冷攪拌下加碳酸鉀2.58g(18.7mmol)，在同溫度1小時，更在室溫1小時之攪拌後，加1N鹽酸，使反應液為酸性，以乙酸乙酯萃取，有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。
殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝9：1)，得標題化合物5.63g，淡黄色油狀物(產率92%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.32(1H,s),4.21(2H,q,7Hz),4.04－3.95(4H,m),2.72－2.67(2H,m),2.59－2.57(2H,m),1.82(2H,t,J＝7Hz),1.30(3H,t,J＝7Hz)。
(1c)乙基8－氯磺醯基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯在乙腈－水(1：1)之混合液80ml吹入氯氣20分，在調製之飽和溶液，冰冷攪拌下加(1b)所得乙基8－氫硫基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯5.00g(20.5mmol)之乙腈溶液10ml，更在同溫度吹入氯氣10分。在反應液加水而以乙酸乙酯萃取，有機層水洗而以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝2：1)，得標題化合物5.83g，無色油狀物(產率92%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.30(2H,q,7Hz),4.05－3.98(4H,m),2.91－2.86(2H,m),2.71－2.69(2H,m),1.93(2H,t,J＝7Hz),1.34(3H,t,J＝7Hz)。
(1d)乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯在2－氯－4－氟苯胺197mg(1.35mmol)及三乙胺0.20ml(1.42mmol)之乙酸乙酯溶液5ml在冰冷攪拌下，滴下(1c)所得乙基8－氯磺醯基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯400mg(1.29mmol)之乙酸乙酯溶液3ml，在室溫攪拌48小時。在反應液在加水而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝3：1)，更將所得固形物以己烷－異丙醚(1：1)之混合溶劑洗淨，得標題化合物325mg，白色粉末(產率60%)。
熔點117~119℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.67(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.16(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.05－6.98(2H,m),6.83(1H,s),4.43－4.41(1H,m),4.264.01(5H,m),3.95－3.88(1H,m),2.56－2.45(2H,m),2.24－2.11(1H,m),1.88－1.80(1H,m),1.27(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例2)
乙基8－(N－苯基胺磺醯基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－12)
2－氯－4－氟苯胺代之以苯胺，仿實施例(1d)之方法，得標題化合物，非晶質(產率81%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.37－7.31(4H,m),7.21－7.15(1H,m),6.95(1H,s),6.85－6.87(1H,m),4.30－4.20(3H,m),4.13－4.01(3H,m),3.94－3.88(1H,m),2.48－2.41(1H,m),2.31(1H,,td,J＝14Hz,3Hz),2.10－2.00(1H,m),1.86－1.80(1H,m),1.31(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例3)
乙基8－[N－(2－丁基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－540)
2－氯－4－氟苯胺代之以2－丁基苯胺，仿實施例(1d)之方法，得標題化合物，無色油狀物(產率56%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.55－7.52(1H,m),7.22－7.17(2H,m),7.13－7.08(1H,m),6.85－6.84(1H,m),6.63(1H,s),4.47－4.44(1H,m),4.25－4.02(5H,m),3.95－3.89(1H,m),2.71－2.62(2H,m),2.54－2.38(2H,m),2.19－2.09(1H,m),1.86－1.81(1H,m),1.62－1.53(2H,m),1.45－1.34(2H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz),0.95(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例4)
乙基8－[N－(2－己基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－716)
2－氯－4－氟苯胺代之以2－己基苯胺，仿實施例(1d)之方法，得標題化合物，淡黄色油狀物(產率82%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.55－7.52(1H,m),7.22－7.17(2H,m),7.13－7.08(1H,m),6.85－6.84(1H,m),6.63(1H,s),4.47－4.44(1H,m),4.25－4.02(5H,m),3.95－3.89(1H,m),2.70－2.61(2H,m),2.54－2.38(2H,m),2.19－2.09(1H,m),1.86－1.81(1H,m),1.64－1.54(2H,m),1.41－1.24(6H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz),0.91－0.85(3H,m)。
(實施例5)
乙基8－[N－(2－庚基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－892)
2－氯－4－氟苯胺代之以2－庚基苯胺，仿實施例(1d)之方法，得標題化合物，淡黄色油狀物(產率87%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.55－7.52(1H,m),7.22－7.17(2H,m),7.13－7.08(1H,m),6.85－6.84(1H,m),6.63(1H,s),4.47－4.44(1H,m),4.25－4.02(5H,m),3.95－3.89(1H,m),2.69－2.61(2H,m),2.54－2.38(2H,m),2.19－2.09(1H,m),1.86－1.81(1H,m),1.64－1.54(2H,m),1.42－1.23(8H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例6)
乙基8－[N－(1H－吡咯－1－基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－1062)
2－氯－4－氟苯胺代之以1H－吡咯－1－基胺，仿實施例(1d)之方法，得標題化合物，白色粉末(產率33%)。
熔點115~117℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：8.05(1H,s),6.99(2H,t,J＝2Hz),6.94(1H,s),6.17(2H,t,J＝2Hz),4.55－4.51(1H,m),4.30(2H,q,J＝7Hz),4.144.03(3H,m),3.98－3.89(1H,m),2.51－2.44(1H,m),2.26－2.05(2H,m),1.89－1.83(1H,m),1.35(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例7)
乙基6－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3－酮基－1－環己烯－1－羧酸酯(例示化合物編號1－353)
在實施例1所得乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯2.55g(6.07mmol)加1N鹽酸－四氫呋喃(1：1)之混合液100ml而在室溫攪拌64小時。減壓蒸除四氫呋喃，殘渣以乙酸乙酯萃取，有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝4：1)，得標題化合物2.19g，淡褐色粉末(產率96%)。
熔點128~130℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.69(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.20(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.09－7.03(1H,m),6.91(2H,s),4.68(1H,dd,J＝5Hz,2Hz),4.28－4.18(2H,m),3.21－3.09(1H,m),2.80－2.72(1H,m),2.57－2.49(1H,m),2.44－2.31(1H,m),1.28(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例8)
乙基9－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,5－二螺[5.5]十一－7－烯－8－羧酸酯(例示化合物編號1－365)
將實施例7所得乙基6－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3－酮基－1－環己烯－1－羧酸酯100mg(0.27mmol)溶解在甲苯2ml，加丙烷－1,3－二醇0.04ml(0.54mmol)及對甲苯磺酸吡錠68mg(0.27mmol)，加熱回流1小時。反應液冷却至室溫後，加飽和碳酸氫鈉水溶液以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝2：1)，更將所得固形物以己烷洗淨，得標題化合物60mg，白色粉末(產率51%)。
熔點120~121℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.65(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.36(1H,s),7.14(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.01(1H,dd,J＝7Hz,2Hz),6.98(1H,s),4.45－4.39(1H,m),4.27－4.12(2H,m),4.11－3.84(4H,m),2.46－2.06(4H,m),1.92－1.67(2H,m),1.28(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例9)
乙基9－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3,3－二甲基－1,5－二螺[5.5]十一－7－烯－8－羧酸酯(例示化合物編號1－426)
丙烷－1,3－二醇代之以2,2－二甲基丙烷－1,3－二醇，仿實施例8之方法，得標題化合物，淡褐色油狀物(產率64%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.64(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.31(1H,s),7.13(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.04－6.94(2H,m),4.45－4.39(1H,m),4.27－4.12(2H,m),3.69－3.46(4H,m),2.42－2.11(4H,m),1.28(3H,t,J＝7Hz),1.03(3H,s),0.97(3H,s)。
(實施例10)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二噻螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－367)
將實施例7所得乙基6－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3－酮基－1－環己烯－1－羧酸酯100mg(0.27mmol)溶解在二氯甲烷1ml，在冰冷攪拌下加乙烷－1,2－二硫醇0.034ml(0.405mmol)及三氟化硼乙醚錯合物0.025ml(0.203mmol)，在室溫攪拌1小時。反應液加1N氫氧化鈉水溶液，以乙醚萃取，將有機層水洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得固形物以乙醚，次以己烷洗淨，得標題化合物325mg，白色粉末(產率76%)。
熔點160~161℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.65(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.14(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.10(1H,s),7.04－6.96(2H,m),4.40(1H,d,J＝5Hz),4.25－4.10(2H,m),3.52－3.26(4H,m),2.82－2.72(1H,m),2.58－2.50(1H,m),2.33－2.24(1H,m),2.11－1.99(1H,m),1.27(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例11)
乙基9－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,5－二噻螺[5.5]十一－7－烯－8－羧酸酯(例示化合物編號1－368) 乙烷－1,2－二硫醇代之以丙烷－1,3－二硫醇，仿實施例10之方法，得標題化合物，非晶質(產率72%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.65(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.40(1H,s),7.14(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.03－6.96(1H,m),6.94(1H,s),4.51(1H,d,J＝5Hz),4.24－4.11(2H,m),3.17－3.07(1H,m),2.98－2.77(3H,m),2.61－2.51(1H,m),2.47－2.38(1H,m),2.36－2.27(1H,m),2.25－2.13(1H,m),2.12－1.95(2H,m),1.27(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例12)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1－－4－噻螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－371)
乙烷－1,2－二硫醇代之以2－氫硫基縮醛，仿實施例10之方法，得標題化合物，白色粉末(產率61%)。
熔點133~134℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.65(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.14(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.06(0.4H,s),7.04－6.96(2.6H,m),4.46(0.4H,dd,J＝5Hz,3Hz),4.39－4.01(4.6H,m),3.23－3.o6(2H,m),2.77－2.51(1.6H,m),2.45－2.36(0.4H,m),2.20－2.00(2H,m),1.27(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例13)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,1,4,4－四氧－1λ6,4λ6 －二噻螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－369)
將實施例10所得乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二噻螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯80mg(0.18mmol)溶解在二氯甲烷2ml，在冰冷攪拌下，加碳酸氫鈉91mg(1.08mmol)，次將間氯過苯甲酸(65%)239mg(0.90 mmol)分少量添加，在室溫攪拌5小時。在反應液加水而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠薄層層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝1：1)，得標題化合物42mg，白色粉末(產率45%)。
熔點88~90℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.65(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.15(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.06－6.98(2H,m),6.92(1H,s),4.57(1H,d,J＝5Hz),4.26－4.16(2H,m),3.79－3.60(4H,m),3.14－2.98(1H,m),2.69－2.60(1H,m),2.45－2.36(1H,m),2.29－2.16(1H,m),1.28(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例14)
乙基6－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1－螺[2.5]辛－4－烯－5－羧酸酯(例示化合物編號1－360)
將實施例7所得乙基6－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3－酮基－1－環己烯－1－羧酸酯50mg(0.133mmol)及二溴甲烷0.01ml(0.146mmol)溶解在四氫呋喃1ml，在－78℃滴下正丁基鋰/己烷溶液(1.58M)0.18ml(0.279mmol)後，在室溫攪拌4小時。將反應液冰冷後，加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠薄層層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝2：1)，得標題化合物7mg，黄色油狀物(產率14%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.68(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.15(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.07－6.91(2H,m),6.60(1H,s),4.50(1H,d,J＝4Hz),4.27－4.06(2H,m),2.98－2.92(1H,m),2.91－2.88(1H,m),2.83－2.70(1H,m),2.68－2.59(1H,m),2.21－2.07(2H,m),1.25(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例15)
乙基(2S)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2－羥甲基－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－378)
將實施例7所得乙基6－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3－酮基－1－環己烯－1－羧酸酯100mg(0.27mmol)及(R)－2,3－二羥丙基苯甲酸酯69mg(0.35mmol)溶解在二氯甲烷2ml，冰冷攪拌下，順次加異丙氧基三甲基矽烷0.19ml(1.05mmol)，三甲基矽烷基三氟甲磺酸酯2μl(0.014mmol)，在同溫度攪拌1小時。在反應液加水而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝1：1)，得乙基(2R)－2－苄醯氧甲基－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯121mg，淡黄色油狀物(產率81%)。
次將此121mg(0.22mmol)溶解在甲醇－四氫呋喃(1：1)之混合液2ml，在冰冷攪拌下，加1N氫氧化鈉水溶液0.5ml(0.50mmol)，在同溫度攪拌30分。反應液加水而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝1：1)，得標題化合物41mg，非晶質(產率41%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.64(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.14(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.06－6.97(2H,m),6.89(0.25H,s),6.86(0.25H,s),6.80(0.25H,s),6.78(0.25H,s),4.43－4.31(1.75H,m),4.26－4.02(3.25H,m),3.95－3.87(0.75H,m),3.85－3.77(1H,m),3.75－3.69(0.25H,m),3.68－3.59(1H,m),2.65－2.38(2H,m),2.25－2.11(1H,m),2.11－2.05(0.25H,m),2.03－1.97(0.25H,m),1.94－1.81(1.5H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例16)
乙基(2R)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2－羥甲基－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－378)
(16a)乙基6－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3,3－二甲氧基－1－環己烯－1－羧酸酯將實施例7所得乙基6－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3－酮基－1－環己烯－1－羧酸酯6.1g(16.2mmol)溶解在甲醇120ml，在冰冷攪拌下，順次加對甲苯磺酸吡錠4.1g(16.2mmol)，三甲氧基甲烷8.86ml(81.0mmol)，在室溫攪拌一夜。反應液加水而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝2：1)，得標題化合物6.0g，白色粉末(產率88%)。
熔點97~98℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.65(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.14(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.07－6.97(3H,m),4.41(1H,d,J＝4Hz),4.28－4.12(2H,m),3.29(3H,s),3.23(3H,s),2.47－2.38(1H,m),2.31－2.21(1H,m),2.18－2.06(1H,m),2.01－1.93(1H,m),1.28(3H,t,J＝7Hz)。
(16b)乙基(2R)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2－羥甲基－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯將(16a)所得乙基6－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3,3－二甲氧基－1－環己烯－1－羧酸酯342mg(0.81mmol)及(S)－2,3－二羥丙基苯甲酸酯206mg(1.05mmol)溶解在二氯甲烷7ml，在冰冷攪拌下，順次加異丙氧基三甲基矽烷0.56ml(3.15mmol)，三甲基矽烷基三氟甲磺酸酯7μl(0.041mmol)，在同溫度攪拌1小時。反應液加水而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝1：1)，得乙基(2S)－2－苄醯氧甲基－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯410mg，無色油狀物(產率91%)。
次將此410mg(0.74mmol)溶解在甲醇－四氫呋喃(1：1)之混合液10m1，加1N氫氧化鈉水溶液3ml(3.0mmol)，在室溫攪拌15分。反應液加水而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝1：1)，得標題化合物293mg，非晶質(產率88%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.64(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.14(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.04－6.95(2H,m),6.89(0.42H,s),6.86(0.02H,s),6.80(0.02H,s),6.78(0.42H,s),4.43－4.31(1.5H,m),4.26－4.02(2.5H,m),3.96－3.89(1H,m),3.83－3.77(0.5H,m),3.75－3.69(0.5H,m),3.68－3.59(1H,m),2.65－2.41(2H,m),2.25－2.10(1H,m),1.93－1.82(1H,m),1.77－1.67(0.5H,br.s),1.58(0.5H,br.s),1.26(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例17)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－382)
(S)－2,3－二羥丙基苯甲酸酯代之以1,4－二－O－苄醯基－D蘇糖醇，仿實施例(16b)之方法，得標題化合物，非晶質(產率44%)。
<別法>
(17a)乙基(2R,3R)－2,3－雙(苄醯氧甲基)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯將參考例18所得1,4－二－O－苄醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－D－蘇糖醇1.46g(3.08mmol)懸浮在乙腈2ml，在冰冷攪拌下，順次加三甲基矽烷基三氟甲磺酸酯0.04ml(0.24mmol)，實施例(16a)所得乙基6－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3,3－二甲氧基－1－環己烯－1－羧酸酯1.00g(2.37mmol)之乙腈溶液5ml，在同溫度攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝2：1)，得標題化合物1.50g，淡黄色粉末(產率92%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：8.10－8.04(4H,m),7.68－7.57(3H,m),7.49－7.44(4H,m),7.16(1H,dt,J＝8.0Hz,2.6Hz),7.05－7.00(2H,m),6.87(1H,d,J＝14.0Hz),4.66－4.07(9H,m),2.63－2.44(2H,m),2.25－2.19(1H,m),1.94(1H,t,J＝15.2Hz),1.19(3H,t,J＝7.0Hz)。
(17b)乙基(2R,3R)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯將(17a)所得乙基(2R,3R)－2,3－雙(苄醯氧甲基)－8－[N－(2氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯1.50g(2.18mmol)溶解在甲醇－四氫呋喃(4：1)之混合液10ml，在冰冷攪拌下，加1N氫氧化鈉水溶液10ml(10.0 mmol)，在同溫度攪拌15分。反應液加水而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝1：1)，得標題化合物900mg，白色非晶質(產率86%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.69－7.64(1H,m),7.16(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.05－6.99(2H,m),6.91－6.90(0.5H,m),6.85－6.84(0.5H,m),4.43－4.41(1H,m),4.27－4.09(3.5H,m),4.05－4.01(0.5H,m),3.93－3.81(2H,m),3.75－3.69(2H,m),2.59－2.45(2H,m),2.23－1.50(4H,m),1.29－1.24(3H,m)。
(實施例18)
乙基(2S,3S)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－382)
(S)－2,3－二羥丙基苯甲酸酯代之以1,4－二－O－苄醯基－L－蘇糖醇，仿實施例(16b)之方法,得標題化合物，非晶質(產率34%)。
<別法>
1,4－二－O－苄醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－D－蘇糖醇代之以參考例19所得1,4－二－O－苄醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－L－蘇糖醇，仿實施例17(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率73%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.69－7.64(1H,m),7.16(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.05－6.99(2H,m),6.91－6.90(0.5H,m),6.85－6.84(0.5H,m),4.43－4.41(1H,m),4.27－4.09(3.5H,m),4.05－4.01(0.5H,m),3.93－3.81(2H,m),3.75－3.69(2H,m),2.59－2.45(2H,m),2.23－1.50(4H,m),1.29－1.24(3H,m)。
(實施例19)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－內消旋－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－382)
將實施例(16a)所得乙基6－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3,3－二甲氧基－1－環己烯－1－羧酸酯200mg(0.47mmol)及參考例1所得1,4－二－O－苄醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－內消旋－赤藻糖醇290mg(0.61mmol)溶解在二氯甲烷4ml，在冰冷攪拌下，加三甲基矽烷基 三氟甲磺酸酯4μl(0.024mmol)，在同溫度攪拌1小時。反應液加水而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝2：1)，得乙基 內消旋－2,3－雙[(苄醯氧基)甲基]－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯171mg，非晶質(產率53%)。
次將此170mg(0.25mmol)溶解在甲醇－四氫呋喃(1：1)之混合液10ml，在冰冷攪拌下，加1N氫氧化鈉水溶液3ml(3.0mmol)，在同溫度攪拌15分。反應液加水而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯=1：3)，得標題化合物105mg，非晶質(產率89%)。
1 H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.64(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.15(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.04-6.95(2H,m),6.93(0.4H,s),6.72(0.6H,s),4.49-4.33(2.4H,m),4.32-4.26(0.6H,m),4.25-4.07(2H,m),3.93-3.70(4H,m),2.69-2.58(0.4H,m),2.58-2.35(3.6H,m),2.24-2.09(1H,m),1.99-1.91(0.6H,m),1.90-1.83(0.4H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
(實施例20) 乙基(2R)-8-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-2-((1R)-1,2-二羥乙基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯(例示化合物編號1-390)
將實施例(16a)所得乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,3-二甲氧基-1-環己烯-1-羧酸酯300mg(0.71mmol)及(4R,5R)-2,2-二甲基-4,5-雙[(三甲基矽烷基)氧基]甲基[1.3]二戊烷436mg(1.42mmol)溶解在二氯甲烷12ml，冰冷攪拌下，加三甲基矽烷基 三氟甲磺酸酯26μl(0.142 mmol) ，在室溫攪拌90小時。反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液而以二氯甲烷萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯=4：1)，得乙基(2R)-8-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-2-((4R)-2,2-二甲基[1.3]二戊烷-4-基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯90mg，非晶質(產率24%)。
次在此85mg(0.163mmol)加乙酸-水(1：1)之混合液4ml，在室溫攪拌一夜。反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液而中和後，以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；只乙酸乙酯)，得標題化合物46mg，非晶質(產率59%)。
1 H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.69-7.64(1H,m),7.19-7.15(1H,m),7.06-6.98(2H,m),6.89-6.80(1H,m),4.43-4.41(1H,m),4.38-4.08(4H,m),4.03-3.95(0.7H,m),3.86(0.3H,t,J=8Hz),3.77-3.63(3H,m),2.67-2.37(3H,m),2.22-1.84(3H,m),1.30-1.25(3H,m)。
(實施例21) 乙基(2R)-8-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-2-((2R)-1,2,3-三羥丙基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯(例示化合物編號1-394)
參考例2所得1,3,4,5,7－五－O－三甲基矽烷基－D－阿拉伯糖醇547mg(1.07mmol)溶解在硝基甲烷3ml，在冰冷攪拌下，加三甲基矽烷基三氟甲磺酸酯13μl(0.007mmol)，次加實施例(16a)所得乙基6－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3,3－二甲氧基－1－環己烯－1－羧酸酯300mg(0.71mmol)，在同溫度攪拌1小時。反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液而以二氯甲烷萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；只乙酸乙酯)，得標題化合物151mg，非晶質(產率42%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.66(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.19－7.15(1H,m),7.10－6.99(2H,m),6.86(0.5H,s),6.82－6.80(0.5H,m),4.42－4.39(1H,m),4.28－3.65(9H,m),3.20－1.40(3H,br),2.57－2.43(2H,m),2.23－2.09(1H,m),1.92－1.82(1H,m),1.29－1.25(3H,m)。
(實施例22)
乙基(2R)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2－((1S,2R,3R)－1,2,3,4－四羥丁基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－398)
將實施例(16a)所得乙基6－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3,3－二甲氧基－1－環己烯－1－羧酸酯200mg(0.47mmol)及1,2,3,4,5,6－己－O－三甲基矽烷基－D－甘露糖醇434mg(0.71mmol)溶解在二氯甲烷4ml，在冰冷攪拌下，順次加異丙氧基三甲基矽烷0.12ml(0.47mmol)，三甲基矽烷基三氟甲磺酸酯4μl(0.024mmol)，在室溫攪拌一夜。反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得標題化合物130mg，非晶質(產率51%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.62(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.22－7.12(2H,m),7.04－6.96(1H,m),6.88－6.84(0.2H,m),6.80－6.77(0.4H,m),6.76(0.4H,s),4.41－4.31(1H,m),4.25－4.03(4H,m),3.98－3.63(6H,m),2.54－2.41(2H,m),2.22－2.08(1H,m),1.92－1.81(1H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例23)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙((1R)－1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－386)
1,4－二－O－苄醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－內消旋－赤藻糖醇代之以參考例3所得1,6－二－O－苄醯基－2,3,4,5－四－O－三甲基矽烷基－D－甘露糖醇，仿實施例19之方法，得標題化合物白色粉末(產率11%)。
熔點55~56℃1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.65(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.20－7.13(2H,m),7.06－7.00(1H,m),6.8o(0.5H,S),6.78(0.5H,s),4.38(1H,d,J＝5Hz),4.26－4.00(5H,m),3.98－3.88(1.5H,m),3.87－3.65(5.5H,m),2.78－2.56(2H,m),2.55－2.40(2H,m),2.23－2.09(1H,m),1.92－1.80(1H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例24)
乙基9－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3－羥－1,5－二螺[5.5]十一－7－烯－8－羧酸酯(例示化合物編號1－418)
1,4－二－O－苄醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－內消旋－赤藻糖醇代之以參考例4所得2－三甲基矽烷氧基－1－三甲基矽烷氧基甲基乙基金剛烷－1－羧酸酯，仿實施例19之方法，得標題化合物非晶質(產率17%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.69－7.64(1H,m),7.52－7.51(0.5H,m),7.18－7.15(1H,m),7.08－6.99(2.5H,m),4.45－4.42(1H,m),4.31－4.05(4H,m),3.88－3.74(2H,m),3.72－3.63(1H,m),2.78－2.52(1H,br),2.48－1.97(4H,m),1.31－1.26(3H,m)。
(實施例25)
乙基12－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,4,8,5－四二螺[5.2.5.2]十六－10－烯－11－羧酸酯(例示化合物編號1－434)
將實施例7所得乙基6－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3－酮基－1－環己烯－1－羧酸酯100mg(0.266mmol)及5,5－雙[(三甲基矽烷基)氧基]甲基[1.3]二烷156mg(0.532mmol)溶解在二氯甲烷2ml，在－78℃加三甲基矽烷基三氟甲磺酸酯10μl(0.053mmol)，在同溫度30分，更在室溫2小時之攪拌後，反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液而以二氯甲烷萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝2：1)，更將所得固形物以異丙醚洗淨，得標題化合物49mg，白色粉末(產率52%)。
熔點156~157℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.66(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.17(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.05－6.98(2H,m),4.83(1H,d,J＝6Hz),4.78(1H,d,J＝6Hz),4.44－4.42(1H,m),4.29－4.14(2H,m),3.87－3.70(8H,m),2.44－2.38(1H,m),2.32－2.24(1H,m),2.18－2.08(2H,m),1.28(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例26)
乙基3－乙醯胺基－9－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,5－二螺[5.5]十一－7－烯－8－羧酸酯(例示化合物編號1－422)
將實施例(16a)所得乙基6－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3,3－二甲氧基－1－環己烯－1－羧酸酯500mg(1.19mmol)及N－(2－羥－1－羥甲基乙基)乙醯胺205mg(1.54mmol)溶解在二氯甲烷20ml，在冰冷攪拌下，順次加異丙氧基三甲基矽烷0.84ml(4.74mmol)，三甲基矽烷基三氟甲磺酸酯43μl(0.24mmol)，在同溫度30分，更在室溫66小時之攪拌後，反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液而以二氯甲烷萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；乙酸乙酯：甲醇＝39：1)，得標題化合物288mg，非晶質(產率50%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.66(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.62－7.60(0.5H,m),7.17(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.05－6.99(2H,m),6.93－6.91(0.5H,m),6.35(1H,br.d,J＝8Hz),4.46－4.42(1H,m),4.35－4.11(4H,m),4.03－3.95(1H,m),3.82－3.70(2H,m),2.60－2.55(0.5H,m),2.48－2.01(3H,m),2.06(3H,s),1.95－1.90(0.5H,m),1.30(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例27)
乙基9－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3,3－雙(羥甲基)－1,5－二螺[5.5]十一－7－烯－8－羧酸酯(例示化合物編號1－430)
將實施例(16a)所得乙基6－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3,3－二甲氧基－1－環己烯－1－羧酸酯500mg(1.19mmol)及1,3－雙[(三甲基矽烷基)氧基]－2,2－雙[(三甲基矽烷基)氧基]甲基丙烷1.0g(2.38mmol)溶解在二氯甲烷10ml，冰冷攪拌下，加三甲基矽烷基三氟甲磺酸酯10μl(0.06mmol)，在同溫度攪拌2小時。反應液加水而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；只乙酸乙酯)，得標題化合物510mg，非晶質(產率87%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.66(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.28(1H,s),7.17(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.11(1H,s),7.07－6.98(1H,m),4.42(1H,d,J＝4Hz),4.30－4.10(2H,m),3.92－3.68(8H,m),2.54－2.36(3H,m),2.34－2.23(1H,m),2.21－2.07(2H,m),1.28(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例28)
三乙基9－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,5－二螺[5.5]十一－7－烯－3,3,8－三羧酸酯(例示化合物編號1－438)
1,3－雙[(三甲基矽烷基)氧基]－2,2－雙[(三甲基矽烷基)氧基]甲基丙烷代之以參考例5所得二乙基2,2－雙[(三甲基矽烷基)氧基]甲基丙二酸酯，仿實施例27之方法，得標題化合物，非晶質(產率42%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.65(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.23－7.21(1H,m),7.16(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.04－6.99(1H,m),6.97(1H,s),4.43－4.36(3H,m),4.31－4.13(8H,m),2.44－2.37(1H,m),2.33－2.25(1H,m),2.19－2.06(2H,m),1.283(3H,t,J＝7Hz),1.280(6H,t,J＝7Hz)。
(實施例29)
乙基6－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]螺[2.5]辛－4－烯－5－羧酸酯(例示化合物編號1－355)
(29a)乙基3－[1－(2－乙氧羰基乙基)環丙基]丙酸酯將1.0M二乙基鋅/己烷溶液24.5ml(24.5mmol)加在二氯甲烷30ml中，次在冰冷攪拌下，加三氟乙酸1.89ml(24.5mmol)之二氯甲烷溶液10ml。在同溫度攪拌20分後，加二碘甲烷1.97ml(24.5mmol)之二氯甲烷溶液10ml而攪拌20分，更加二乙基4－亞甲基庚烷二羧酸酯(J.A.C.S.107,13,3981－3997(1985)記載之化合物)1.40g(6.13mmol)之二氯甲烷溶液10ml。在室溫攪拌6小時後，反應液加冰水而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝5：1)，得標題化合物1.48g，褐色油狀物(產率99%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.10(2H,q,J＝7Hz),3.37－2.31(4H,m),1.60－1.53(4H,m),1.25(6H,t,J＝7Hz),0.31(4H,s)。
(29b)乙基6－羥螺[2.5]辛－5－烯－5－羧酸酯將(29a)所得乙基3－[1－(2－乙氧羰基乙基)環丙基]丙酸酯1.46g(6.03mmol)溶解在四氫呋喃60ml，加第三丁醇鉀1.35g(12.1mmol)，在室溫攪拌1小時。將反應液冰冷後，加1N鹽酸使反應液為酸性而以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；只乙酸乙酯)，得標題化合物1.05g，黄色油狀物(產率89%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：12.23(0.7H,s),4.26－4.09(2H,m),3.50(0.3H,dd,J＝10Hz,6Hz),2.57－2.42(0.7H,m),2.36(2H,t,J＝6Hz),2.03－1.94(0.3H,m),1.66－1.52(1H,m),1.48(2H,t,J＝6Hz),1.28(3H,J＝7Hz),0.60－0.30(4H,m)。
(29c)乙基6－三氟甲磺醯氧基螺[2.5]辛－5－烯－5－羧酸酯將(29b)所得乙基乙基6－羥螺[2.5]辛－5－烯－5－羧酸酯1.05g(5.35mmol)溶解在二氯甲烷30ml，在－78℃攪拌下，順次加二異丙基乙胺0.99ml(5.89mmol)，三氟甲磺酸無水物1.40ml(8.03mmol)，在同溫度攪拌3小時後，昇溫至室溫。在飽和碳酸氫鈉水溶液注入反應液而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；只乙酸乙酯)，得標題化合物1.56g，褐色油狀物(產率89%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.26(2H,q,J＝7Hz),2.57－2.46(2H,m),2.35－2.29(2H,m),1.60－1.53(2H,m),1.32(3H,t,J＝7Hz),0.49－0.40(4H,m)。
(29d)乙基6－氫硫基螺[2.5]辛－5－烯－5－羧酸酯乙基8－三氟甲磺醯氧基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯代之以(29c)所得乙基6－三氟甲磺醯氧基螺[2.5]辛－5－烯－5－羧酸酯，仿實施例(1a)之方法，得乙基6－乙醯硫烷基螺[2.5]辛－5－烯－5－羧酸酯，淡黄色油狀物(產率58%)。
次將此700mg(2.75mmol)溶解在乙醇14ml，在冰冷攪拌下，加4N氯化氫/二烷溶液2.75ml(11mmol)，在室溫攪拌4小時。將反應液減壓濃縮，殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝10：1)，得標題化合物300mg，淡黄色油狀物(產率51%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.19(2H,q,J＝7Hz),4.12(1H,s),2.57(2H,t,J＝6Hz),2.22－2.18(2H,m),1.46(2H,t,J＝6Hz),1.29(3H,t,J＝7Hz),0.40－0.33(4H,m)。
(29e)乙基6－(氯磺醯基)螺[2.5]辛－5－烯－5－羧酸酯在過氧化硼酸鈉．四水合物651mg(4.23mmol)加乙酸7ml而加熱50℃，在此加(29d)所得乙基6－氫硫基螺[2.5]辛－5－烯－5－羧酸酯300mg(1.41mmol)之乙酸溶液3ml，在同溫度2小時，更在80℃ 3小時之攪拌後，將反應液冷却至室溫後，減壓濃縮，殘渣加亞磺醯氯5ml，加熱回流2小時。反應液再冷却至室溫後，減壓濃縮，殘渣加冰水而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝5：1)，得標題化合物195mg，無色油狀物(產率50%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz，CDCl3 )δppm：4.28(2H,q,J＝7Hz),2.77－2.69(2H,m),2.43－2.38(2H,m),1.62(2H,t,J＝6Hz),1.33(3H,t,J＝7Hz),0.52－0.46(4H,m)。
(29f)乙基6－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]螺[2.5]辛－4－烯－5－羧酸酯乙基8－氯磺醯基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯代之以(29e)所得乙基6－(氯磺醯基)螺[2.5]辛－5－烯－5－羧酸酯，仿實施例(1d)之方法，得標題化合物，白色粉末(產率17%)。
熔點125~126℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.69(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.13(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.03－6.96(2H,m),6.58(1H,s),4.53(1H,d,J＝5Hz),4.20－4.04(2H,m),2.62－2.50(2H,m),1.98－1.85(1H,m),1.23(3H,t,J＝7Hz),1.22－1.13(1H,m),1.09－0.99(2H,m),0.93－0.80(2H,m)。
(實施例30)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1－螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(低極性非對映體)，(高極性非對映體)(例示化合物編號1－362)
(30a)7－(1,3－二烷－2－基)－5－[2－(1,3－二烷－2－基)乙基]庚烷－1,5－二醇將γ－丁內酯430mg(5mmol)溶解在四氫呋喃10ml，在冰冷攪拌下，加0.5M(1,3－二烷－2－基乙基)溴化鎂/四氫呋喃溶液22ml(11mmol)，在50℃攪拌3小時，將反應液冰冷後，加飽和氯化銨水溶液而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；乙酸乙酯：乙醇＝10：1)，得標題化合物880mg，無色油狀物(產率55%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.51(2H,t,J＝5Hz),4.08(4H,dd,J＝10Hz,4Hz),3.79－3.70(4H,m),3.61(2H,t,J＝6Hz),2.13－2.00(2H,m),1.68－1.56(12H,m),1.55－1.49(2H,m),1.37－1.29(2H,m)。
(30b)2－(2－{2－[2－(1,3－二烷－2－基)乙基]四氫呋喃－2－基}乙基)－1,3－二烷將(30a)所得7－(1,3－二烷－2－基)－5－[2－(1,3－二烷－2－基)乙基]庚烷－1,5－二醇2.60g(8.17mmol)溶解在吡啶45ml，在冰冷攪拌下，加對甲苯磺醯氯1.64g(8.58mmol)之吡啶溶液15ml，在同溫度1小時，更在室溫3小時之攪拌後，反應液加水而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝1：1)，得標題化合物1.31g，無色油狀物(產率53%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.50(2H,t,J＝5Hz),4.09(2H,dd,J＝11Hz,5Hz),3.833.68(6H,m),2.15－1.99(2H,m),1.92－1.82(2H,m),1.73－1.48(12H,m),1.38－1.29(2H,m)。
(30c)乙基3－[2－(2－乙氧羰基乙基)四氫呋喃－2－基]丙酸酯將(30b)所得2－(2－{2－[2－(1,3－二烷－2－基)乙基]四氫呋喃－2－基}乙基)－1,3－二烷1.31g(4.36mmol)溶解在丙酮15ml，在冰冷攪拌下，加Jones試藥16.3ml(43.6mmol)，在室溫攪拌3小時。將反應液冰冷後，加異丙基醇而停止反應，加水而以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣溶解在乙醇15ml，加亞磺醯氯0.76ml(10.5mmol)，在室溫攪拌一夜。將反應液減壓濃縮，殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝1：1)，得標題化合物610mg，黄色油狀物(產率51%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.13(4H,q,J＝7Hz),3.78(2H,t,J＝7Hz),2.37－2.31(4H,m),1.95－1.87(2H,m),1.86－1.79(4H,m),1.71(2H,t,J＝7Hz),1.26(6H,t,J＝7Hz)。
(30d)乙基8－酮基－1－螺[4.5]癸烷－7－羧酸酯將(30c)所得乙基3－[2－(2－乙氧羰基乙基)四氫呋喃－2－基]丙酸酯610mg(2.24mmol)溶解在四氫呋喃18ml，加第三丁醇鉀503mg(4.48mmol)而加熱回流1小時。將反應液冰冷後，加1N鹽酸使反應液為酸性而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝2：1)，得標題化合物340mg，無色油狀物(產率67%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：12.24(1H,s),4.26－4.12(2H,m),3.96－3.79(2H,m),2.63－2.47(1H,m),2.43－2.12(3H,m),2.05－1.86(2H,m),1.86－1.60(4H,m),1.30(3H,t,J＝7Hz)。
(30e)乙基8－三氟甲磺醯氧基－1－螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯在55%氫化鈉72mg(1.65mmol)/二氯甲烷3ml之懸浮液冰冷攪拌下，加(29d)所得乙基8－酮基－1－螺[4.5]癸烷－7－羧酸酯340mg(1.50mmol)之二氯甲烷溶液4ml，在同溫度攪拌1小時。次將反應液冷却至－78℃，加三氟甲磺酸酐0.28ml(1.65mmol)，在同溫度1小時之攪拌後，昇溫至室溫。反應液加冰水使反應停止後，以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；只乙酸乙酯)，得標題化合物480mg，淡黄色油狀物(產率89%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.26(2H,q,J＝7Hz),3.92－3.81(2H,m),2.74－2.63(1H,m),2.62－2.48(2H,m),2.45－2.34(1H,m),2.04－1.68(6H,m),1.32(3H,t,J＝7Hz)。
(30f)乙基8－乙醯硫基－1－螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯乙基8－三氟甲磺醯氧基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯代之以(30e)所得乙基8－三氟甲磺醯氧基－1－螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯，仿實施例(1a)之方法，得標題化合物，黄色油狀物(產率32%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.18(2H,q,J＝7Hz),3.91－3.83(2H,m),2.65－2.60(1H,m),2.60－2.51(2H,m),2.40－2.35(1H,m),2.32(2.6H,s),2.29(0.4H,s),2.00－1.93(2H,m),1.87－1.67(4H,m),1.28(3H,t,J＝7Hz)。
(30g)乙基8－氫硫基－1－螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯將(30f)所得乙基8－乙醯硫基－1－螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯120mg(0.42mmol)溶解在乙醇3ml，加4N氯化氫/二烷溶液1ml(4mmol)而在室溫攪拌4小時。反應液減壓濃縮，殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝3：1)，得標題化合物100mg，淡黄色油狀物(產率98%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.24－4.16(2H,m),4.12(1H,s),3.91－3.80(2H,m),2.84－2.71(1H,m),2.52－2.34(3H,m),2.01－1.90(2H,m),1.82－1.58(4H,m),1.23(3H,t,J＝7Hz)。
(30h)乙基8－氯磺醯基－1－螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯將(30f)所得乙基8－氫硫基－1－螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯100mg(0.41mmol)溶解在乙酸與水之混合液(乙酸：水＝1：1)4ml，在冰冷攪拌下，吹入氯氣15分。反應液加冰水而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝3：1)，得標題化合物108mg，無色油狀物(產率85%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDC13 )δppm：4.28(2H,q,J＝7Hz),3.88(2H,t,J＝7Hz),2.92－2.81(1H,m),2.77－2.66(1H,m),1.58(2H,m),2.06－1.89(3H,m),1.80(2H,t,7Hz),1.77－1.67(1H,m),1.34(3H,t,J＝7Hz)。
(30i)乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1－螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(低極性非對映體)，(高極性非對映體)在冰冷攪拌下2－氯－4－氟苯胺57mg(0.39mmol)及三乙胺0.05ml(0.39mmol)之乙酸乙酯溶液1ml，滴下(29h)所得乙基8－氯磺醯基－1－螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯108mg(0.35mmol)之乙酸乙酯溶液2ml，在室溫攪拌一夜。反應液加水而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠薄層層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝3：1)，得標題化合物之低極性非對映體12mg，白色粉末，高極性非對映體20mg，非晶質(產率8%，14%)。
(低極性非對映體)
熔點112~114℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.65(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.14(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.04－6.97(1H,m),6.95(1H,s),6.90(1H,s),4.45(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.22－4.10(2H,m),3.96－3.88(1H,m),3.86－3.79(1H,m),2.41－2.33(1H,m),2.29－2.18(1H,m),2.13－2.01(4H,m),1.94－1.79(2H,m),1.25(3H,t,J＝7Hz)。
(高極性非對映體)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.66(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.13(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.04－6.96(2H,m),6.95(1H,s),4.36(1H,d,J＝5Hz),4.22－4.10(2H,m),4.03－3.96(1H,m),3.93－3.85(1H,m),2.56－2.48(1H,m),2.40－2.29(1H,m),2.06－1.63(6H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例31)
乙基6－[N－(1H－吡咯－1－基)胺磺醯基]－1－環己烯－1－羧酸酯(例示化合物編號1－1057)
在冰冷攪拌下，1H－吡咯－1－基胺1.0g(12.18mmol)及三乙胺1.8ml(13.40mmol)之乙酸乙酯溶液60ml，滴下乙基2－氯磺醯基－1－環己烯－1－羧酸酯(特開2000－178246記載之化合物)3.6g(12.18mmol)之乙酸乙酯溶液12ml，在室溫攪拌一夜。反應液加水而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝3：1)，更將所得固形物以異丙醚洗淨，得標題化合物1.9g，白色粉末(產率52%)。
熔點85~86℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：8.15(1H,s),7.44－7.42(1H,m),7.02(2H,t,J＝2Hz),6.17(2H,t,J＝2Hz),4.57－4.56(1H,m),4.29(2H,q,J＝7Hz),2.52－2.46(2H,m),2.32－2.23(1H,m),1.93－1.66(3H,m),1.34(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例32)
乙基6－[N－(2－甲基－1H－吡咯－1－基)胺磺醯基]－1－環己烯－1－羧酸酯(例示化合物編號1－1176)
1H－吡咯－1－基胺代之以2－甲基－1H－吡咯－1－基胺，仿實施例31之方法，得標題化合物，白色粉末(產率32%)。
熔點100~101℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.95(1H,s),7.43－7.39(1H,m),7.03－6.99(1H,m),6.07(1H,t,J＝4Hz),5.88－5.84(1H,m),4.60－4.55(1H,m),4.26(2H,q,J＝7Hz),2.56－2.43(2H,m),2.34－2.20(1H,m),2.29(3H,s),1.95－1.66(3H,m),1.33(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例33)
乙基6－[N－(2－乙基－1H－吡咯－1－基)胺磺醯基]－1－環己烯－1－羧酸酯(例示化合物編號1－1193)
1H－吡咯－1－基胺代之以2－乙基－1H－吡咯－1－基胺，仿實施例31之方法，得標題化合物，白色粉末(產率51%)。
熔點77~78℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.97(1H,s),7.46－7.41(1H,m),7.04－7.01(1H,m),6.13(1H,t,J＝4Hz),5.92－5.87(1H,m),4.62－4.57(1H,m),4.28(2H,q,J＝7Hz),2.79－2.64(2H,m),2.58－2.42(2H,m),2.35－2.21(1H,m),1.95－1.65(3H,m),1.33(3H,t,J＝7Hz),1.24(3H,t,J＝8Hz)。
(實施例34)
乙基6－[N－(2－丙基－1H－吡咯－1－基)胺磺醯基]－1－環己烯－1－羧酸酯(例示化合物編號1－1210)
1H－吡咯－1－基胺代之以2－丙基－1H－吡咯－1－基胺，仿實施例31之方法，得標題化合物，白色粉末(產率31%)。
熔點66~68℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.97(1H,s),7.46－7.41(1H,m),7.04－7.01(1H,m),6.12(1H,t,J＝3Hz),5.92－5.87(1H,m),4.62－4.57(1H,m),4.27(2H,q,J＝7Hz),2.73－2.62(2H,m),2.57－2.43(2H,m),2.34－2.21(1H,m),1.95－1.63(5H,m),1.33(3H,t,J＝7Hz),0.99(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例35)
乙基6－[N－(2－丁基－1H－吡咯－1－基)胺磺醯基]－1－環己烯－1－羧酸酯(例示化合物編號1－1227)
1H－吡咯－1－基胺代之以2－丁基－1H－吡咯－1－基胺，仿實施例31之方法，得標題化合物，白色粉末(產率26%)。
熔點49~50℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.94(1H,s),7.43－7.39(1H,m),7.01－6.98(1H,m),6.11－6.08(1H,m),5.89－5.85(1H,m),4.60－4.55(1H,m),4.26(2H,q,J＝7Hz),2.71－2.65(2H,m),2.56－2.43(2H,m),2.33－2.20(1H,m),1.94－1.57(5H,m),1.45－1.35(2H,m),1.32(3H,t,J＝7Hz),0.93(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例36)
乙基6－[N－(2－戊基－1H－吡咯－1－基)胺磺醯基]－1－環己烯－1－羧酸酯(例示化合物編號1－1244)
1H－吡咯－1－基胺代之以參考例6所得2－戊基－1H－吡咯－1－基胺，仿實施例31之方法，得標題化合物，白色粉末(產率33%)。
熔點60~61℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.96(1H,s),7.46－7.41(1H,m),7.04－7.00(1H,m),6.12(1H,t,J＝3Hz),5.92－5.86(1H,m),4.62－4.56(1H,m),4.28(2H,q,J＝7Hz),2.72－2.65(2H,m),2.57－2.44(2H,m),2.34－2.21(1H,m),1.95－1.59(5H,m),1.42－1.29(4H,m),1.34(3H,t,J＝7Hz),0.89(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例37)
乙基6－[N－(2－己基－1H－吡咯－1－基)胺磺醯基]－1－環己烯－1－羧酸酯(例示化合物編號1－1261)
1H－吡咯－1－基胺代之以參考例7所得2－己基－1H－吡咯－1－基胺，仿實施例31之方法，得標題化合物，黄色油狀物(產率46%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.93(1H,s),7.43－7.39(1H,m),7.01－6.98(1H,m),6.12－6.08(1H,m),5.89－5.85(1H,m),4.60－4.55(1H,m),4.27(2H,q,J＝’Hz),2.71－2.64(2H,m),2.56－2.43(2H,m),2.33－2.21(1H,m),1.91－1.58(5H,m),1.42－1.27(6H,m),1.33(3H,t,J＝7Hz),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例38)
乙基6－[N－(2－庚基－1H－吡咯－1－基)胺磺醯基]－1－環己烯－1－羧酸酯(例示化合物編號1－1278)
1H－吡咯－1－基胺代之以參考例8所得2－庚基－1H－吡咯－1－基胺，仿實施例31之方法，得標題化合物，無色油狀物(產率13%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.97(1H,s),7.46－7.41(1H,m),7.04－7.01(1H,m),6.11(1H,t,J＝3Hz),5.96－5.86(1H,m),4.62－4.56(1H,m),4.28(2H,q,J＝7Hz),2.72－2.62(2H,m),2.58－2.43(2H,m),2.35－2.21(1H,m),1.94－1.59(5H,m),1.41－1.22(8H,m),1.33(3H,t,J＝7Hz),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例39)
乙基6－[N－(2－辛基－1H－吡咯－1－基)胺磺醯基]－1－環己烯－1－羧酸酯(例示化合物編號1－1295)
1H－吡咯－1－基胺代之以參考例8所得2－辛基－1H－吡咯－1－基胺，仿實施例31之方法，得標題化合物，淡黄色油狀物(產率18%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.96(1H,s),7.46－7.41(1H,m),7.04－7.00(1H,m),6.11(1H,t,J＝4Hz),5.91－5.86(1H,m),4.61－4.57(1H,m),4.28(2H,q,J＝7Hz),2.71－2.64(2H,m),2.57－2.44(2H,m),2.34－2.20(1H,m),1.95－1.58(5H,m),1.42－1.19(10H,m),1.33(3H,t,J＝7Hz),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例40)
乙基6－[N－(2－環丙基－1H－吡咯－1－基)胺磺醯基]－1－環己烯－1－羧酸酯(例示化合物編號1－1312)
1H－吡咯－1－基胺代之以參考例10所得2－環丙基－1H－吡咯－1－基胺，仿實施例31之方法，得標題化合物，微桃色粉末(產率42%)。
熔點95~96℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.87(1H,s),7.41－7.37(1H,m),6.98－6.95(1H,m),6.05－6.02(1H,m),5.69－5.66(1H,m),4.66－4.61(1H,m),4.25(2H,q,J＝7Hz),2.60－2.43(2H,m),2.34－2.20(1H,m),2.05－1.87(2H,m),1.82－1.68(2H,m),1.31(3H,t,J＝7Hz),0.94－0.82(2H,m),0.73－0.65(1H,m),0.59－0.51(1H,m)。
(實施例41)
乙基6－[N－(2－苯基－1H－吡咯－1－基)胺磺醯基]－1－環己烯－1－羧酸酯(例示化合物編號1－1329)
1H－吡咯－1－基胺代之以2－苯基－1H－吡咯－1－基胺，仿實施例31之方法，得標題化合物，淡黄色粉末(產率21%)。
熔點160~161℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.99(1H,s),7.57(2H,d,J＝8Hz),7.39(2H,t,J＝8Hz),7.33－7.27(2H,m),7.14－7.11(1H,m),6.32－6.28(1H,m),6.25(1H,t,J＝4Hz),4.22(2H,q,J＝7Hz),4.18－4.14(1H,m),2.44－2.32(1H,m),2.24－2.07(2H,m),1.91－1.75(1H,m),1.67－1.51(1H,m),1.40－1.29(1H,m),1.28(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例42)
乙基6－[N－(2,5－二甲基－1H－吡咯－1－基)胺磺醯基]－1－環己烯－1－羧酸酯(例示化合物編號1－1346)
1H－吡咯－1－基胺代之以2,5－二甲基－1H－吡咯－1－基胺，仿實施例31之方法，得標題化合物，白色粉末(產率29%)。熔點96~97℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.88(1H,s),7.40－7.35(1H,m),5.75(2H,s),4.58－4.52(1H,m),4.24(2H,q,7Hz),2.69－2.61(1H,m),2.53－2.42(1H,m),2.33－2.19(1H,m),2.26(6H,s),2.02－1.91(1H,m),1.86－1.73(2H,m),1.30(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例43)
乙基6－[N－(2－氯－1H－吡咯－1－基)胺磺醯基]－1－環己烯－1－羧酸酯(例示化合物編號1－1091)
將實施例31所得乙基6－[N－(1H－吡咯－1－基)胺磺醯基]－1－環己烯－1－羧酸酯150mg(0.503mmol)溶解在四氫呋喃3ml，在冰冷攪拌下，加N－氯丁二醯亞胺70mg(0.528mmol)，在室溫攪拌一夜。反應液加水而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠薄層層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝2：1)，更將所得固形物以異丙醚洗淨，得標題化合物50mg，白色粉末(產率30%)。
熔點60~61℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.91(1H,s),7.43－7.37(1H,m),7.04(1H,dd,J＝4Hz,2Hz),6.14(1H,t,J＝4Hz),6.10(1H,dd,J＝4Hz,2Hz),4.65－4.61(1H,m),4.26(2H,q,J＝7Hz),2.61－2.44(2H,m),2.33－2.21(1H,m),2.05－1.90(1H,m),1.83－1.71(2H,m),1.30(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例44)
乙基6－[N－(2－溴－1H－吡咯－1－基)胺磺醯基]－1－環己烯－1－羧酸酯(例示化合物編號1－1108)
N－氯丁二醯亞胺代之以N－溴丁二醯亞胺，仿實施例43之方法，得標題化合物，白色粉末(產率50%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.85(1H,s),7.42－7.38(1H,m),7.15(1H,dd,J＝4Hz,2Hz),6.22－6.17(2H,m),4.67－4.62(1H,m),4.25(2H,q,J＝7Hz),2.60－2.44(2H,m),2.33－2.20(1H,m),2.05－1.92(1H,m),1.83－1.70(2H,m),1.30(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例45)
乙基6－[N－(2,5－二氯－1H－吡咯－1－基)胺磺醯基]－1－環己烯－1－羧酸酯(例示化合物編號1－1142)
將N－氯丁二醯亞胺對實施例31所得乙基6－[N－(1H－吡咯－1－基)胺磺醯基]－1－環己烯－1－羧酸酯以2.1當量使用，依實施例42之方法，得標題化合物，淡黄色油狀物(產率25%)。
熔點144~145℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：8.08(1H,s),7.39－7.33(1H,m),6.07(2H,s),4.89－4.83(1H,m),4.24(2H,q,J＝7Hz),2.67－2.58(1H,m),2.52－2.42(1H,m),2.31－2.19(1H,m),2.03－1.88(1H,m),1.87－1.72(2H,m),1.29(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例46)
乙基6－[N－(2,5－二溴－1H－吡咯－1－基)胺磺醯基]－1－環己烯－1－羧酸酯(例示化合物編號1－1159)
將N－溴丁二醯亞胺對實施例31所得乙基6－[N－(1H－吡咯－1－基)胺磺醯基]－1－環己烯－1－羧酸酯以2.1當量使用，依實施例44之方法，得標題化合物，白色粉末(產率3%)。
熔點123~124℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：8.05(1H,s),7.40－7.35(1H,m),6.24(2H,s),5.02－4.95(1H,m),4.25(2H,q,J＝7Hz),2.69－2.60(1H,m),2.53－2.42(1H,m),2.33－2.19(1H,m),2.02－1.90(1H,m),1.87－1.72(2H,m),1.29(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例47)
第三丁基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號3－89)
(47a)8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸將實施例1所得乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯1.8g(4.29mmol)溶解在水－四氫呋喃(1：1)之混合液60ml，加氫氧化鋰900mg(21.45 mmol)而在50℃攪拌7小時。將反應液冰冷後，加1N鹽酸使反應液為酸性而以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以己烷洗淨，得標題化合物1.43g，淡褐色粉末(產率85%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.68(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.16(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.04－6.93(3H,m),4.36(1H,d,J＝5Hz),4.16－4.02(3H,m),3.97－3.88(1H,m),2.57－2.45(3H,m),2.25－2.13(1H,m),1.90－1.82(1H,m)。
(47b)第三丁基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯將(47a)所得8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸100mg(0.26mmol)溶解在甲苯2ml，加N,N－二甲基甲醯胺二第三丁基縮醛1ml，在100℃攪拌3小時。反應液冷却至室溫後，加水而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠薄層層析(溶劑；二氯甲烷：甲醇＝1：50)，得標題化合物52mg，白色非晶質(產率45%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.64(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.15(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.05－6.98(2H,m),6.71(1H,s),4.42－4.38(1H,m),4.13－4.01(3H,m),3.95－3.88(1H,m),2.51－2.40(2H,m),2.21－2.10(1H,m),1.86－1.79(1H,m),1.46(9H,s)。
N,N－二甲基甲醯胺二－第三丁基縮醛代之以對應之種種縮醛類，仿實施例(47b)之方法，合成實施例48~51之化合物。
(實施例48)
甲基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號3－73)
白色粉末(產率50%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.67(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.16(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.06－6.99(1H,m),6.98(1H,s),6.84(1H,s),4.43－4.38(1H,m),4.15－3.99(3H,m),3.95－3.88(1H,m),3.73(3H,s),2.56－2.43(2H,m),2.24－2.12(1H,m),1.88－1.79(1H,m)。
(實施例49)
丙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號3－77)
白色非晶質(產率18%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.67(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.16(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.05－6.97(2H,m),6.81(1H,s),4.42(1H,d,J＝5Hz),4.16－3.99(5H,m),3.95－3.88(1H,m),2.55－2.44(2H,m),2.24－2.11(1H,m),1.88－1.81(1H,m),1.71－1.60(2H,m),0.94(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例50)
丁基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號3－81)
白色粉末(產率26%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.66(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.16(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.05－6.96(2H,m),6.80(1H,S),4.42(1H,d,J＝5Hz),4.20－4.00(5H,m),3.95－3.87(1H,m),2.55－2.44(2H,m),2.24－2.11(1H,m),1.88－1.80(1H,m),1.66－1.57(2H,m),1.43－1.32(2H,m),0.93(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例51)
異丙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號3－85)
白色粉末(產率21%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.66(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.16(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.06－6.98(2H,m),6.78(1H,s),5.11－4.99(1H,m),4.42(1H,d,J＝5Hz),4.15－3.99(3H,m),3.95－3.88(1H,m),2.55－2.43(2H,m),2.24－2.11(1H,m),1.99－1.79(1H,m),1.26(3H,d,J＝2Hz),1.24(3H,d,J＝2Hz)。
(實施例52)
乙醯氧甲基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號3－93)
將實施例(47a)所得8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸1g(2.55mmol)溶解在乙腈20ml，順次加乙酸溴甲酯0.50ml(5.10mmol)，碳酸銫499mg(1.53mmol)及碘化四丁基銨471mg(1.28mmol)，在室溫攪拌1小時。反應液加0.1N鹽酸而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；二氯甲烷：甲醇＝49：1)，得標題化合物833mg，非晶質(產率70%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.67(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.18(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.08－7.02(1H,m),7.01(1H,s),6.92(1H,s),5.80(2H,s),4.41(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.15－4.01(3H,m),3.94－3.88(1H,m),2.48(1H,td,J＝14Hz,4Hz),2.44－2.37(1H,m),2.22－2.14(1H,m),2.12(3H,s),1.85－1.79(1H,m)。
2－氯－4－氟苯胺代之以対應之種種苯胺類，仿實施例(1d)之方法，合成實施例53~121之化合物。
(實施例53)
乙基8－[N－(2－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2217)
油狀物(產率61%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.67－7.62(1H,m),7.17－7.09(3H,m),6.96(1H,d,J＝3Hz),6.83(1H,t,J＝1Hz),4.43－4.40(1H,m),4.24－4.01(5H,m),3.95－3.89(1H,m),2.55－2.41(2H,m),2.21－2.10(1H,m),1.89－1.81(1H,m),1.27(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例54)
乙基8－[N－(2－氯苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－188)
淡褐色粉末(產率69%)
熔點157~160℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.70(1H,dd,J＝8Hz,1Hz),7.39(1H,dd,J＝8Hz,2Hz),7.31－7.26(1H,m),7.10－7.05(2H,m),6.83(1H,t,J＝1Hz),4.49－4.46(1H,m),4.24－4.02(5H,m),3.95－3.89(1H,m),2.60－2.48(2H,m),2.24－2.13(1H,m),1.88－1.81(1H,m),1.24(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例55)
乙基8－[N－(2－溴苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－1374)
油狀物(產率59%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.70(1H,dd,J＝8Hz,1Hz),7.55(1H,dd,J＝8Hz,2Hz),7.36－7.30(1H,m),7.04－6.98(2H,m),6.83(1H,t,J＝1Hz),4.50－4.47(1H,m),4.23－4.01(5H,m),3.95－3.88(1H,m),2.62－2.49(2H,m),2.24－2.13(1H,m),1.88－1.81(1H,m),1.24(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例56)
乙基8－[N－(2－碘苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2224)
非晶質(產率53%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.79(1H,dd,J＝8Hz,1Hz),7.67(1H,dd,J＝8Hz,1Hz),7.38－7.33(1H,m),6.88－6.82(3H,m),4.49(1H,d,J＝5Hz),4.24－4.01(5H,m),3.95－3.88(1H,m),2.63－2.49(2H,m),2.24－2.13(1H,m),1.88－1.81(1H,m),1.24(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例57)
乙基8－[N－(4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－100)
白色粉末(產率87%)
熔點141~146℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.38－7.33(2H,m),7.07－7.01(3H,m),6.87(1H,t,J＝1Hz),4.30－4.21(3H,m),4.14－4.01(3H,m),3.95－3.89(1H,m),2.45－2.38(1H,m),2.27(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.09－1.99(1H,m),1.87－1.80(1H,m),1.33(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例58)
乙基8－[N－(4－氯苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2231)
白色粉末(產率81%)
熔點153~156℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.31(4H,s),7.03(1H,s),6.87(1H,t,J＝1Hz),4.29－4.19(3H,m),4.14－4.02(3H,m),3.95－3.89(1H,m),2.47－2.40(1H,m),2.27(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.10－2.00(1H,m),1.88－1.81(1H,m),1.32(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例59)
乙基8－[N－(2－甲基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2238)
白色粉末(產率75%)
熔點101~104℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.56－7.53(1H,m),7.23－7.18(2H,m),7.11－7.06(1H,m),6.85(1H,t,J＝1Hz),6.62(1H,s),4.44(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.25－4.01(5H,m),3.95－3.89(1H,m),2.55－2.48(1H,m),2.42(1H,td,J＝14Hz,4Hz),2.34(3H,s),2.19－2.09(1H,m),1.88－1.81(1H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例60)
乙基8－[N－(2－乙基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2245)
白色粉末(產率66%)
熔點83~87℃
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.54(1H,dd,J＝8Hz,1Hz),7.25－7.19(2H,m),7.14(1H,td,J＝7Hz,1Hz),6.85(1H,s),6.63(1H,s),4.47(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.25－4.02(5H,m),2.75－2.66(2H,m),2.54－2.48(1H,m),2.43(1H,td,J＝14Hz,4Hz),2.19－2.11(1H,m),1.87－1.81(1H,m),1.28－1.23(6H,m)。
(實施例61)
乙基8－[N－(2－丙基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－1989)
油狀物(產率53%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.55－7.52(1H,m),7.23－7.18(2H,m),7.14－7.09(1H,m),6.85(1H,t,J＝1Hz),6.64(1H,s),4.48－4.44(1H,m),4.24－4.02(5H,m),3.95－3.89(1H,m),2.67－2.62(2H,m),2.54－2.39(2H,m),2.20－2.10(1H,m),1.87－1.81(1H,m),1.69－1.58(2H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz),0.99(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例62)
乙基8－[N－(2－乙炔基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2252)
油狀物(產率19%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.66(1H,dd,J＝8Hz,1Hz),7.47(1H,dd,J＝8Hz,2Hz),7.37(1H,td,J＝8Hz,2Hz),7.21(1H,s),7.07(1H,td,J＝8Hz,1Hz),6.82(1H,t,J＝1Hz),4.52－4.49(1H,m),4.22－4.01(5H,m),3.95－3.88(1H,m),3.49(1H,s),2.65－2.5o(2H,m),2.24－2.13(1H,m),1.88－1.81(1H,m),1.22(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例63)
乙基8－[N－(2－異丙基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2259)
淡褐色粉末(產率65%)
熔點115~118℃
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.53－7.49(1H,m),7.34－7.30(1H,m),7.23－7.17(2H,m),6.86(1H,s),6.69(1H,s),4.47(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.27－4.02(5H,m),3.95－3.89(1H,m),3.33－3.24(1H,m),2.53－2.47(1H,m),2.42(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.18－2.10(1H,m),1.86－1.81(1H,m),1.29－1.21(9H,m)。
(實施例64)
乙基8－[N－(2－第三丁基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2266)
白色粉末(產率53%)
熔點117~120℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.45(1H,dd,J＝8Hz,1Hz),7.38(1H,dd,J＝8Hz,2Hz),7.23(1H,td,J＝8Hz,2Hz),7.12－7.07(1H,m),6.86(1H,t,J＝1Hz),6.64(1H,s),4.64－4.61(1H,m),4.24－4.03(5H,m),3.97－3.90(1H,m),2.65－2.53(2H,m),2.28－2.18(1H,m),1.90－1.83(1H,m),1.45(9H,s),1.23(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例65)
乙基8－[N－(2－第二丁基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2273)
油狀物(產率71%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.54－7.49(1H,m),7.29－7.16(3H,m),6.86(1H,dt,J＝5Hz,1Hz),6.68(1H,d,J＝10Hz),4.47－4.44(1H,m),4.27－4.02(5H,m),3.95－3.89(1H,m),3.12－2.95(1H,m),2.53－2.35(2H,m),2.19－2.07(1H,m),1.86－1.80(1H,m),1.70－1.55(2H,m),1.31－1.19(6H,m),0.91－0.80(3H,m)。
(實施例66)
乙基8－[N－(2－甲氧基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2280)
白色粉末(產率70%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.57(1H,dd,J＝8Hz,2Hz),7.11－7.05(2H,m),6.96(1H,td,J＝8Hz,1Hz),6.89(1H,dd,J＝8Hz,1Hz),6.79(1H,t,J＝1Hz),4.44(1H,d,J＝4Hz),4.21－4.00(5H,m),3.94－3.84(4H,m),2.58(1H,td,J＝14Hz,4Hz),2.50－2.43(1H,m),2.18－2.08(1H,m),1.84－1.77(1H,m),1.23(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例67)
乙基8－[N－(2－乙氧基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2287)
白色粉末(產率60%)
熔點129~134℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.58(1H,dd,J＝8Hz,2Hz),7.12(1H,s),7.06(1H,td,J＝8Hz,2Hz),6.95(1H,td,J＝8Hz,2Hz),6.87(1H,dd,J＝8Hz,1Hz),6.79(1H,t,J＝1Hz),4.45－4.42(1H,m),4.20－4.00(7H,m),3.94－3.87(1H,m),2.57(1H,td,J＝14Hz,4Hz),2.50－2.44(1H,m),2.18－2.08(1H,m),1.85－1.78(1H,m),1.45(3H,t,J＝7Hz),1.23(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例68)
乙基8－[N－(2－二氟甲氧基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2294)
白色粉末(產率48%)
熔點85~88℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.69(1H,dd,J＝8Hz,2Hz),7.25－7.08(4H,m),6.84(1H,s),6.57(1H,dd,J＝74Hz,73Hz),4.44－4.41(1H,m),4.21－4.02(5H,m),3.95－3.89(1H,m),2.57－2.44(2H,m),2.21－2.10(1H,m),1.90－1.82(1H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例69)
乙基8－[N－(2－甲硫烷苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2301)
白色粉末(產率56%)
熔點93~95℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.70(1H,s),7.63(1H,dd,J＝8Hz,1Hz),7.51(1H,dd,J＝8Hz,2Hz),7.33－7.28(1H,m),7.08(1H,td,J＝8Hz,1Hz),6.82(1H,q,J＝1Hz),4.50(1H,d,J＝4Hz),4.21－4.01(5H,m),3.95－3.88(1H,m),7.65－2.50(2H,m),2.38(3H,s),2.23－2.12(1H,m),1.88－1.81(1H,m),1.25－1.21(3H,m)。
(實施例70)
乙基8－[N－(2－乙醯基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2308)
油狀物(產率25%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：11.46(1H,s),7.91(1H,dd,J＝8Hz,1Hz),7.85(1H,dd,J＝8Hz,1Hz),7.59－7.54(1H,m),7.15－7.10(1H,m),6.80(1H,t,J＝1Hz),4.50－4.47(1H,m),4.16－4.00(5H,m),3.94－3.88(1H,m),2.68－2.59(4H,m),2.56－2.49(1H,m),2.20－2.09(1H,m),1.87－1.80(1H,m),1.25(3H,t,J＝7Hz )。
(實施例71)
乙基8－[N－(2－苄基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2315)
白色粉末(產率73%)
熔點127~129℃
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.58(1H,dd,J＝8Hz,1Hz),7.32－7.13(8H,m),6.80(1H,s),6.50(1H,s),4.36(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.23－4.00(7H,m),3.93－3.87(1H,m),2.36(1H,td,J＝14Hz,4Hz ),2.19－2.13(1H,m),2.03－1.94(1H,m),1.76－1.70(1H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例72)
乙基8－{N－[2－(嗎啉－4－基)苯基]胺磺醯基}－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2322)
白色粉末(產率71%)
熔點118~121℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：8.10(1H,s),7.58(1H,dd,J＝8Hz,2Hz),7.23(1H,dd,J＝8Hz,2Hz),7.20－7.15(1H,m),7.07(1H,td,J＝8Hz,2Hz),6.82(1H,t,1Hz),4.47－4.44(1H,m),4.15－4.00(5H,m),3.95－3.85(5H,m),2.92－2.83(4H,m),2.59－2.50(2H,m),2.24－2.12(1H,m),1.90－1.82(1H,m),1.23(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例73)
乙基8－[N－(9H－茀－1－基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2329)
淡褐色粉末(產率60%)
熔點156~160℃
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.78(1H,d,J＝7Hz),7.62(1H,d,J＝8Hz),7.58(1H,d,J＝7Hz),7.54(1H,d,J＝8Hz),7.42－7.37(2H,m),7.34(1H,td,J＝7Hz,1Hz),6.92(1H,s),6.86(1H,s),4.45(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.22－4.00(5H,m),3.96(2H,s),3.94－3.89(1H,m),2.56－2.50(1H,m),2.37(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.17－2.08(1H,m),1.88－1.82(1H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例74)
乙基8－(N－{2－[2－(吡啶－4－基)乙基]苯基}胺磺醯基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2336)
白色粉末(產率26%)
熔點77~80℃
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：8.50－8.47(2H,m),7.54－7.52(1H,m),7.26－7.22(1H,m),7.19－7.13(4H,m),6.89(1H,t,J＝1Hz),6.80(1H,s),4.43(1H,dd,J＝6Hz,3Hz),4.25－4.18(2H,m),4.14－4.03(3H,m),3.96－3.90(1H,m),3.15－3.00(2H,m),2.99－2.89(2H,m),2.54－2.48(1H,m),2.33(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.172.09(1H,m),1.88－1.82(1H,m),1.29(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例75)
乙基8－(N－{2－[2－(第三丁氧羰胺基)乙基]苯基}胺磺醯基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2343)
非晶質(產率65%)
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：8.00(1H,s),7.62(1H,d,J＝8Hz),7.24(1H,td,J＝8Hz,2Hz),7.17(1H,d,J＝7Hz),7.10(1H,t,J＝7Hz),6.83(1H,S),4.90(1H,brs),4.46(1H,d,J＝5Hz),4.23－4.01(5H,m),3.94－3.88(1H,m),3.27(2H,q,J＝7Hz),2.96－2.83(2H,m),2.59－2.52(2H,m),2.18－2.09(1H,m),1.83－1.78(1H,m),1.48－1.41(9H,m),1.27(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例76)
乙基8－[N－(2－胺基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2350)
油狀物(產率13%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.39(1H,dd,J＝8Hz,2Hz),7.11－7.06(1H,m),6.89(1H,t,J＝1Hz),6.79－6.73(2H,m),4.46(1H,dd,J＝6Hz,3Hz),4.31－3.86(3H,m),4.28(2H,q,J＝7Hz),4.11－4.02(3H,m),3.95－3.89(1H,m),2.48－2.41(1H,m),2.24(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.13－2.03(1H,m),1.86－1.79(1H,m),1.32(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例77)
乙基8－[N－(2,4－二氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－276)
白色粉末(產率74%)
熔點128~131℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.64－7.57(1H,m),6.97(1H,brs),6.93－6.86(2H,m),6.84(1H,t,J＝1Hz),4.36(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.28－4.02(5H,m),3.95－3.90(1H,m),2.53－2.46(1H,m),2.40(1H,td,J＝14Hz,4Hz),2.21－2.10(1H,m),1.88－1.81(1H,m),1.29(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例78)
乙基8－[N－(2－溴－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－1550)
淡黄色粉末(產率48%)
熔點106~111℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.68(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.32(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.10－7.04(1H,m),6.94(1H,s),6.82(1H,t,J＝1Hz),4.46－4.43(1H,m),4.26－4.01(5H,m),3.95－3.89(1H,m),2.57－2.47(2H,m),2.24－2.13(1H,m),1.87－1.81(1H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例79)
乙基8－[N－(4－氟－2－甲基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2357)
白色粉末(產率79%)
熔點103~105℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.49(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.96－6.85(3H,m),6.64(1H,brs),4.39(1H,dd,J＝6Hz,3Hz),4.27－4.18(2H,m),4.14－4.02(3H,m),3.96－3.89(1H,m),2.52－2.45(1H,m),2.40－2.31(4H,m),2.18－2.08(1H,m),1.87－1.80(1H,m),1.29(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例80)
乙基8－[N－(3－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2364)
淡褐色粉末(產率81%)
熔點111~118℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.47(1H,dd,J＝6Hz,3Hz),7.29－7.25(1H,m),7.15－7.09(2H,m),6.88(1H,s),4.28(2H,q,J＝7Hz),4.21－4.18(1H,m),4.14－4.02(3H,m),3.96－3.89(1H,m),2.49－2.41(1H,m),2.25(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.12－2.01(1H,m),1.89－1.82(1H,m),1.34(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例81)
乙基8－[N－(4－氟－3－三氟甲基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2371)
白色粉末(產率78%)
熔點109~111℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.64－7.57(2H,m),7.27－7.17(2H,m),6.89(1H,s),4.28(2H,q,J＝7Hz),4.19－4.16(1H,m),4.14－4.03(3H,m),3.96－3.89(1H,m),2.49－2.42(1H,m),2.26(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.13－2.03(1H,m),1.89－1.83(1H,m),1.34(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例82)
乙基8－[N－(4－氟－3－甲氧基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2378)
油狀物(產率72%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.09(1H,dd,J＝7Hz,2Hz),7.03(1H,dd,J＝11Hz,9Hz),6.96(1H,brs),6.88－6.83(2H,m),4.30－4.23(3H,m),4.14－4.02(3H,m),3.95－3.89(4H,m),2.46－2.38(1H,m),2.27(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.10－2.00(1H,m),1.88－1.81(1H,m),1.33(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例83)
乙基8－[N－(3,4－二氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2385)
淡褐色粉末(產率94%)
熔點118~121℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.33－7.26(1H,m),7.18－7.06(3H,m),6.89(1H,s),4.28(2H,q,J＝7Hz),4.19(1H,dd,J＝5Hz,3Hz),4.14－4.02(3H,m),3.96－3.89(1H,m),2.48－2.41(1H,m),2.25(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.11－2.01(1H,m),1.89－1.82(1H,m),1.34(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例84)
乙基8－[N－(2,4－二甲氧基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2392)
白色粉末(產率49%)
熔點118~121℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.47－7.45(1H,m),6.78(2H,d,J＝9.8Hz),6.50－6.47(2H,m),4.38(1H,d,J＝4.7Hz),4.21－3.80(12H,m),2.54(1H,dt,J＝14.2Hz,7.2Hz),2.45－2.38(1H,m),2.14－2.08(1H,m),1.81－1.76(1H,m),1.25(3H,t,J＝7.0Hz)。
(實施例85)
乙基8－[N－(2－丁基－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－628)
褐色油狀物(產率82%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.49(1H,dd,,J＝9Hz,5Hz),6.94(1H,dd,J＝10Hz,3Hz),6.92－6.86(2H,m),6.60(1H,s),4.41(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.28－4.18(2H,m),4.14－4.02(3H,m),3.96－3.89(1H,m),2.75－2.63(2H,m),2.52－2.45(1H,m),2.37(1H,dt,J＝14Hz,3Hz),2.18－2.08(1H,m),1.87－1.80(1H,m),1.63－1.52(2H,m),1.44－1.35(2H,m),1.29(3H,t,J＝7Hz),0.95(3H,t,J＝8Hz)。
(實施例86)
乙基8－[N－(4－氟－2－戊基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－1726)
褐色油狀物(產率78%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.49(1H,dd,,J＝9Hz,5Hz),6.94(1H,dd,J＝10Hz,3Hz),6.92－6.85(2H,m),6.61(1H,s),4.40(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.27－4.18(2H,m),4.14－4.02(3H,m),3.95－3.90(1H,m),2.76－2.61(2H,m),2.52－2.45(1H,m),2.37(1H,dt,J＝14Hz,3Hz),2.18－2.09(1H,m),1.87－1.81(1H,m),1.65－1.52(2H,m),1.39－1.32(4H,m),1.30(3H,t,J＝7Hz),0.90(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例87)
乙基8－[N－(4－氟－2－己基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－804)
淡褐色油狀物(產率58%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.49(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.96－6.85(3H,m),6.61(1H,s),4.40(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.28－4.18(2H,m),4.14－4.02(3H,m),3.95－3.89(1H,m),2.76－2.61(2H,m),2.52－2.45(1H,m),2.37(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.18－2.08(1H,m),1.87－1.81(1H,m),1.63－1.52(2H,m),1.42－1.25(9H,m),0.91－0.85(3H,m)。
(實施例88)
乙基8－[N－(4－氟－2－庚基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－980)
淡黄色油狀物(產率85%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.49(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.96－6.87(3H,m),6.63(1H,s),4.41(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.27－4.19(2H,m),4.14－3.91(4H,m),2.76－2.62(2H,m),2.52－2.46(1H,m),2.37(1H,dt,J＝14Hz,3Hz), 2.18－2.09(1H,m),1.84(1H,dt,J＝13Hz,4Hz),1.62－1.55(2H,m),1.40－1.24(11H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例89)
乙基8－[N－(4－氟－2－辛基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－1902)
淡黄色油狀物(產率72%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.49(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.96－6.87(3H,m),6.62(1H,s),4.40(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.27－4.19(2H,m),4.15－3.90(4H,m),2.74－2.62(2H,m),2.52－2.46(1H,m),2.37(1H,dt,J＝14Hz,3Hz),2.18－2.10(1H,m),1.86－1.81(1H,m),1.63－1.53(2H,m),1.40－1.24(13H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例90)
乙基8－[N－(4－氟－2－壬基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2602)
淡橙色油狀物(產率82%)
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.49(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.94(1H,dd,J＝9Hz,3Hz),6.92－6.85(2H,m),6.62(1H,s),4.40(1H,dd,J＝6Hz ,2Hz),4.28－4.17(2H,m),4.15－4.03(3H,m),3.95－3.90(1H,m),2.75－2.62(2H,m),2.52－2.45(1H,m),2.37(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.18－2.09(1H,m),1.86－1.81(1H,m),1.63－1.53(2H,m),1.39－1.22(15H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例91)
乙基8－[N－(2－癸基－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2616)
淡黄色油狀物(產率83%)
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.49(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.94(1H,dd,J＝9Hz,3Hz),6.92－6.85(2H,m),6.62(1H,s),4.40(1H,dd,J＝5Hz,3Hz),4.28－4.17(2H,m),4.15－4.03(3H,m),3.95－3.90(1H,m),2.75－2.62(2H,m),2.51－2.45(1H,m),2.37(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.18－2.09(1H,m),1.86－1.81(1H,m),1.63－1.53(2H,m),1.39－1.22(17H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例92)
乙基8－[N－(4－氯－2－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2399)
白色粉末(産率65%)
熔點130~133℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.62－7.56(1H,m),7.18－7.11(2H,m),7.02(1H,s),6.84(1H,t,J＝1Hz),4.37(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.25－4.02(5H,m),3.96－3.89(1H,m),2.55－2.48(1H,m),2.42(1H,td,J＝14Hz,4Hz),2.21－2.11(lH,m),1.88－1.82(1H,m),1.29(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例93)
乙基8－[N－(2－溴－4－氯苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2406)
淡褐色粉末(產率51%)
熔點100~110℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.64(1H,d,J＝9Hz),7.56(1H,d,J＝3Hz),7.31(1H,dd,J＝9Hz,3Hz),7.02(1H,s),6.83(1H,t,J＝1Hz),4.47－4.43(1H,m),4.23－4.02(5H,m),3.95－3.89(1H,m),2.58－2.48(2H,m),2.24－2.14(1H,m),1.89－1.82(1H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例94)
乙基8－[N－(4－氯－2－甲基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2413)
白色粉末(產率74%)
熔點123~126℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.49(1H,d,J＝9Hz),4.21－4.15(2H,m),6.86(1H,t,J＝1Hz),6.65(1H,s),4.38(1H,dd,J＝6Hz,3Hz),4.24－4.15(2H,m),4.14－4.02(3H,m),3.96－3.89(1H,m),2.54－2.47(1H,m),2.41－2.32(4H,m),2.19－2.09(1H,m),1.88－1.82(1H,m),1.29(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例95)
乙基8－[N－(4－氯－2－甲氧羰基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2420)
白色粉末(產率46%)
熔點131~134℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：10.48(1H,s),8.00(1H,d,J＝3Hz),7.79(1H,d,J＝9Hz),7.50(1H,dd,J＝9Hz,3Hz),6.80(1H,t,J＝1Hz),4.47(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.14－4.01(5H,m),3.95－3.88(4H,m),2.66－2.50(2H,m),2.22－2.11(1H,m),1.88－1.81(1H,m),1.25(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例96)
乙基8－[N－(3,4－二氯苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2427)
白色粉末(產率66%)
熔點163~164℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.49(1H,d,J＝2Hz),7.41(1H,d,J＝9Hz),7.23(1H,dd,J＝9Hz,3Hz),7.16(1H,s),6.88(1H,t,J＝1Hz),4.27(2H,q,J＝7Hz),4.2l(1H,q,J＝3Hz),4.14－4.02(3H,m),3.96－3.88(1H,m),2.50－2.43(1H,m),2.27(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.13－2.03(1H,m),1.89－1.82(1H,m),1.33(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例97)
乙基8－[N－(2,5－二氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2434)
淡褐色粉末(產率61%)
熔點125~128℃
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.45－7.41(1H,m),7.09－7.00(2H,m),6.86(1H,s),6.80－6.74(1H,m),4.41(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.26－4.02(5H,m),3.95－3.90(1H,m),2.58－2.52(1H,m),2.44(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.23－2.14(1H,m),1.89－1.84(1H,m),1.28(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例98)
乙基8－[N－(2,6－二氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2441)
白色粉末(產率56%)
熔點129~131℃
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.25－7.18(1H,m),7.01－6.95(2H,m),6.89－6.87(2H,m),4.64(1H,dd,J＝5Hz,2Hz),4.31－4.21(2H,m),4.15－4.03(3H,m),3.96－3.91(1H,m),2.63－2.57(1H,m),2.36(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.26－2.17(1H,m),1.87－1.82(1H,m),1.29(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例99)
乙基8－[N－(2－氟－4－甲基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2448)
白色粉末(產率69%)
熔點136~138℃
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.49(1H,t,J＝9Hz),6.95－6.92(2H,m),6.86(1H,d,J＝2Hz),6.83(1H,s),4.40－4.37(1H,m),4.26－4.15(2H,m),4.13－4.01(3H,m),3.94－3.89(1H,m),2.51－2.40(2H,m),2.32(3H,s),2.18－2.09(1H,m),1.86－1.81(1H,m),1.27(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例100)
乙基8－[N－(2－氟－5－甲基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2455)
油狀物(產率63%)
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.43(1H,dd,J＝8Hz,2Hz),6.98(1H,dd,J＝10Hz,8Hz),6.91－6.87(2H,m),6.83(1H,t,J＝1Hz),4.42(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.26－4.02(5H,m),3.95－3.89(1H,m),2.54－2.42(2H,m),2.20－2.12(1H,m),1.87－1.82(1H,m),1.27(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例101)
乙基8－[N－(2－氟－4－甲氧基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2462)
淡褐色粉末(產率57%)
熔點167~169℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.50(1H,t,J＝9Hz),6.82(1H,t,J＝1Hz),6.79(1H,brs),6.71－6.67(2H,m),4.38－4.35(1H,m),4.28－4.19(2H,m),4.14－4.01(3H,m),3.95－3.88(1H,m),3.79(3H,s),2.49－2.36(2H,m),2.18－2.08(1H,m),1.86－1.79(1H,m),1.29(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例102)
乙基8－[N－(5－氯－2－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2469)
白色粉末(產率55%)
熔點88~90℃
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.68－7.65(1H,m),7.07－7.01(3H,m),6.86(1H,s),4.40(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.27－4.15(2H,m),4.14－4.03(3H,m),3.96－3.90(1H,m),2.58－2.52(1H,m),2.43(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.23－2.15(1H,m),1.89－1.84(1H,m),1.29(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例103)
乙基8－[N－(2,3,4－三氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2476)
白色粉末(產率71%)
熔點149~152℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.41－7.34(1H,m),7.14(1H,brs),7.02－6.93(1H,m),6.85(1H,t,J＝1Hz),4.36(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.28－4.20(2H,m),4.14－4.02(3H,m),3.96－3.90(1H,m),2.55－2.46(1H,m),2.38(1H,td,J＝14Hz,4Hz),2.22－2.12(1H,m),1.89－1.82(1H,m),1.31(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例104)
乙基8－[N－(2,4,5－三氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2483)
白色粉末(產率72%)
熔點104~107℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.60－7.52(1H,m),7.05－6.97(2H,m),6.86(1H,t,J＝1Hz),4.35(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.28－4.19(2H,m),4.15－4.02(3H,m),3.96－3.90(1H,m),2.56－2.49(1H,m),2.38(1H,td,J＝14Hz,4Hz),2.23－2.12(1H,m),1.90－1.83(1H,m),1.30(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例105)
乙基8－[N－(2,4、6－三氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2490)
白色粉末(產率61%)
熔點131~133℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：6.91(1H,s),6.88(1H,t,J＝1Hz),6.8o－6.72(2H,m),4.55(1H,dd,J＝6Hz,3Hz),4.31－4.23(2H,m),4.14－4.03(3H,m),3.96－3.90(1H,m),2.62－2.55(1H,m),2.32(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.25－2.15(1H,m),1.88－1.81(1H,m),1.31(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例106)
乙基8－[N－(2,4－二氯苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2497)
淡褐色粉末(產率67%)
熔點109~111℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.65(1H,d,J＝9Hz),7.41(1H,d,J＝2Hz),7.28－7.24(1H,m),7.07(1H,s),6.83(1H,s),4.46－4.42(1H,m),4.24－4.02(5H,m),3.98－3.89(1H,m),2.56－2.46(2H,m),2.24－2.13(1H,m),1.89－1.82(1H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例107)
乙基8－[N－(4－溴－2－氯苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2504)
白色粉末(產率74%)
熔點102~107℃
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.59(1H,d,J＝9Hz),7.55(1H,d,J＝2Hz),7.40(1H,dd,J＝9Hz,2Hz),7.08(1H,s),6.83(1H,s),4.44(1H,d,J＝5Hz),4.23－4.02(5H,m),3.95－3.89(1H,m),2.55－2.47(2H,m),2.23－2.14(1H,m),1.89－1.83(1H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例108)
乙基8－[N－(2－氯－4－甲基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－452)
淡褐色粉末(產率69%)
熔點130~135℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.57(1H,d,J＝9Hz),7.20(lH,d,J＝2Hz),7.10－7.06(1H,m),6.97(1H,s),6.81(1H,d,J＝1Hz),4.44(1H,d,J＝5Hz),4.25－4.00(5H,m),3.95－3.87(1H,m),2.59－2.45(2H,m),2.31(3H,s),2.22－2.10(1H,m),1.87－1.79(1H,m),1.25(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例109)
乙基8－[N－(4－第三丁基－2－氯苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2511)
非晶質(產率49%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.61(1H,d,J＝9Hz),7.38(1H,d,J＝2Hz),7.29(1H,dd,J＝9Hz,2Hz),7.00(1H,s),6.82(1H,s),4.46(1H,d,J＝4Hz),4.23－4.01(5H,m),3.95－3.88(1H,m),2.59－2.47(2H,m),2.23－2.12(1H,m),1.87－1.80(1H,m),1.29(9H,s),1.25－1.21(3H,m)。
(實施例110)
乙基8－[N－(2－氯－6－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2518)
非晶質(產率62%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.27－7.24(1H,m),7.21－7.15(1H,m),7.12－7.06(1H,m),6.98(1H,s),6.86(1H,s),4.77－4.74(1H,m),4.30－4.21(2H,m),4.15－4.03(3H,m),3.96－3.90(1H,m),2.67－2.60(1H,m),2.38(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.28－2.17(1H,m),1.88－1.81(1H,m),1.29(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例111)
乙基8－[N－(2,6－二氯苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2525)
非晶質(產率24%)
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.39(1H,s),7.38(1H,s),7.27(1H,s),7.17(1H,t,J＝8Hz),6.87(1H,s),4.88(1H,dd,J＝5Hz,3Hz),4.29(2H,q,J＝7Hz),4.15－4.03(3H,m),3.96－3.91(1H,m),2.68－2.62(1H,m),2.31(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.26－2.18(1H,m),1.88－1.82(1H,m),1.31(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例112)
乙基8－[N－(2－氯－6－甲基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－1462)
非晶質(產率55%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.29－7.23(1H,m),7.20－7.09(3H,m),6.84(1H,t,J＝1Hz),4.80－4.77(1H,m),4.30－4.20(2H,m),4.13－4.00(3H,m),3.95－3.89(1H,m),2.58－2.46(4H,m),2.33(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.25－2.14(1H,m),1.85－1.78(1H,m),1.28(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例113)
乙基8－[N－(2,3－二氯苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2532)
非晶質(產率70%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.66－7.61(1H,m),7.26－7.19(3H,m),6.83(1H,s),4.46(1H,d,J＝5Hz),4.22－4.01(5H,m),3.95－3.89(1H,m),2.57－2.48(2H,m),2.25－2.14(1H,m),1.89－1.82(1H,m),1.25(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例114)
乙基8－[N－(2,5－二氯苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2539)
白色粉末(產率78%)
熔點120~124℃
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.72(1H,d,J＝2Hz),7.31(1H,d,J＝9Hz),7.11(1H,s),7.05(1H,dd,J＝9Hz,2Hz),6.86(1H,s),4.46(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.25－4.03(5H,m),3.95－3.90(1H,m),2.58－2.48(2H,m),2.26－2.17(1H,m),1.90－1.84(1H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例115)
乙基8－[N－(2－氯－4、6－二氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2546)
油狀物(產率29%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.07－7.03(1H,m),6.99(1H,s),6.91－6.83(2H,m),4.67(1H,dd,J＝5Hz,3Hz),4.31－4.23(2H,m),4.14－4.03(3H,m),3.97－3.90(1H,m),2.65－2.57(1H,m),2.34(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.27－2.17(1H,m),1.88－1.81(1H,m),1.31(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例116)
乙基8－[N－(2,6－二氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2553)
非晶質(產率39%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.22(1H,s),7.17(2H,d,J＝7Hz),6.88(1H,t,J＝1Hz),4.84－4.81(1H,m),4.29(2H,q,J＝7Hz),4.14－4.03(3H,m),3.97－3.90(1H,m),2.67－2.60(1H,m),2.34－2.17(2H,m),1.88－1.81(1H,m),1.33(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例117)
乙基8－[N－(2－溴－6－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2560)
非晶質(產率46%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.35(1H,dd,J＝7.5Hz,2.8Hz),7.24－7.21(2H,m),7.24(1H,s),4.90(1H,d,J＝5.1Hz),4.30(2H,q,J＝7.2Hz),4.14－3.92(4H,m),2.67－2.62(1H,m),2.33－2.18(2H,m),1.88－1.84(1H,m),1.33(3H,t,J＝6.6Hz)。
(實施例118)
乙基8－[N－(4－氯－2－甲氧基－5－甲基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2567)
白色粉末(產率54%)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.43(1H,s),6.96(1H,s),6.87(1H,s),6.78(1H,t,J＝1Hz),4.41(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.20－4.00(5H,m),3.94－3.88(1H,m),3.85(3H,s),2.58－2.43(2H,m),2.31(3H,s),2.20－2.08(1H,m),1.85－1.78(1H,m),1.25(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例119)
乙基8－[N－(2,4－二溴苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2574)
油狀物(產率56%)
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.70(1H,d,J＝2Hz),7.59(1H,d,J＝9Hz),7.44(1H,dd,J＝9Hz,2Hz),7.02(1H,s),6.83(1H,s),4.47－4.44(1H,m),4.23－4.02(5H,m),3.95－3.90(1H,m),2.57－2.49(2H,m),2.232.15(1H,m),1.88－1.83(1H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例120)
乙基8－[N－(2,6－二溴苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2581)
非晶質(產率41%)
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.61(2H,d,J＝8Hz),7.26(1H,brs),7.02(1H,t,J＝8Hz),6.88(1H,s),5.02－5.00(1H,m),4.29(2H,q,J＝7Hz),4.15－3.91(4H,m),2.70－2.64(1H,m),2.33－2.19(2H,m),1.87－1.83(1H,m),1.32(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例121)
乙基8－[N－(2－溴－4－異丙基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2588)
白色粉末(產率51%)
熔點130~134℃
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.60(1H,d,J＝8Hz),7.40(1H,d,J＝2Hz),7.18(1H,dd,J＝8Hz,2Hz),6.94(1H,s),6.82(1H,s),4.48－4.46(1H,m),4.24－4.01(5H,m),3.94－3.88(1H,m),2.89－2.83(1H,m),2.60－2.47(2H,m),2.22－2.13(1H,m),1.86－1.81(1H,m),1.25－1.21(9H,m)。
(實施例122)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(低極性化合物，第1峰)、(高極性化合物，第2峰)(例示化合物編號1－364)
將實施例1所得乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯予以高速液體層析(柱；CHIRALPAK AD－H，大小；內徑2cm，長25cm，溶劑；己烷：2－丙醇)，分離精製2種光學異構物，低極性化合物(第1峰)及高極性化合物(第2峰)各以白色粉末而得。所得2種光學異構物依下述條件予以HPLC分析之結果，彼等光學純度各>99%ee。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝1：1流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：6.1分高極性化合物(第2峰)：10.5分
(低極性化合物，第1峰)熔點116~117℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.68(1H,dd,J＝9.2Hz,5.3Hz),7.17(1H,dd,J＝7.8Hz,2.7Hz),7.05－7.00(2H,m),6.83(1H,s),4.43(1H,d,J＝5.4Hz),4.26－3.90(6H,m),2.55－2.47(2H,m),4.15－2.47(1H,m),4.02－2.13(1H,m),1.27(3H,t,J＝7.0Hz)。
(高極性化合物，第2峰)熔點116~117℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.68(1H,dd,J＝9.0Hz,5.5Hz),7.17(1H,dd,J＝8.0Hz,2.9Hz),7.06－7.00(2H,m),6.84(1H,s),4.43(1H,d,J＝5.4Hz),4.26－3.90(6H,m),2.55－2.47(2H,m),1.13－2.23(1H,m),1.87－1.83(1H,m),1.27(3H,t,J＝6.6Hz)。
(實施例123)
乙基9－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸7－烯－8－羧酸酯
(123a)乙基7－三氟甲磺醯氧基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－8－羧酸酯乙基8－酮基－1－螺[4.5]癸烷－7－羧酸酯代之以乙基7－酮基－1,4－二螺[4.5]癸烷－8－羧酸酯[在美國專利US2004/259914 A1以化合物292c記載之化合物]，仿實施例(30e)之方法，得標題化合物，白色粉末(產率96%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.28(2H,q,J＝7Hz),4.04－3.96(4H,m),2.65－2.61(4H,m),1.82－1.78(2H,m),1.32(3H,t,J＝7Hz)。
(123b)乙基7－乙醯硫烷基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－8－羧酸酯乙基8－三氟甲磺醯氧基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯代之以(123a)所得乙基7－三氟甲磺醯氧基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－8－羧酸酯，仿實施例(1a)之方法，得標題化合物，淡褐色油狀物(產率83%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.21(2H,q,7Hz),4.04－3.96(4H,m),2.72－2.65(4H,m),2.32(3H,s),1.85(2H,t,J＝7Hz),1.29(3H,t,J＝7Hz)。
(123c)乙基7－氫硫基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－8－羧酸酯乙基8－乙醯硫烷基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯代之以(123b)所得乙基7－乙醯硫烷基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－8－羧酸酯，仿實施例(1b)之方法，得標題化合物，淡褐色粉末(產率85%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.22(2H,q,7Hz),4.20(1H,s),4.02－3.95(4H,m),2.69－2.66(2H,m),2.61－2.56(2H,m),1.82－1.78(2H,m),1.30(3H,t,J＝7Hz)。
(123d)乙基7－氯磺醯基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－8－羧酸酯乙基8－氫硫基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯代之以(123c)所得乙基7－氫硫基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－8－羧酸酯，仿實施例(1c)之方法，得標題化合物，無色油狀物(產率62%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.31(2H,q,7Hz),4.09－4.00(4H,m),2.82－2.73(4H,m),1.86(2H,t,J＝7Hz),1.35(3H,t,J＝7Hz)。
(123e)乙基9－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－8－羧酸酯乙基8－氯磺醯基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－7－羧酸酯代之以(123d)所得乙基7－氯磺醯基－1,4－二螺[4.5]癸－7－烯－8－羧酸酯，仿實施例(1d)之方法，得標題化合物，白色粉末(產率61%)。
熔點120~122℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.81(1H,s),7.66(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.14－7.10(2H,m),6.98－6.92(1H,m),4.71－4.67(1H,m),4.22－3.96(6H,m),2.75－2.56(3H,m),2.08－2.02(1H,m),1.24(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例124)
乙基2－溴乙基－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯
1,4－二－O－苄醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－D－蘇糖醇代之以1－溴－2,3－雙[(三甲基矽烷基)氧基]丙烷，仿實施例(17a)之方法，得標題化合物，白色非晶質(產率100%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.67(1H,dd,J＝9.2 and 5.3Hz),7.17(1H,dd,J＝7.8 and 2.8Hz),7.05－6.99(2H,m),6.86－6.77(1H,m),4.53－3.84(6H,m),3.53－3.31(2H,m),2.66－2.41(2H,m),2.24－2.12(1H,m),1.89－1.86(1H,m),1.28－1.24(3H,m)。
(實施例125)
乙基(2S)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2－甲氧羰甲基－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯
1,4－二－O－苄醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－D－蘇糖醇代之以參考例20所得甲基(S)－3,4－雙[(三甲基矽烷基)氧基]丁酸酯,仿實施例(17a)之方法，得標題化合物，無色油狀物(產率96%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.67(1H,dd,J＝9.0Hz,5.4Hz),7.16(1H,dd,J＝7.9Hz,2.8Hz),7.05－6.98(2H,m),6.88－6.76(1H,m),4.63－4.58(1H,m),4.47－4.41(1H,m),4.32－4.10(3H,m),3.84－3.59(4H,m),2.85－2.39(4H,m),2.21－2.16(1H,m),1.89－1.80(1H,m),1.29－1.24(3H,m)。
(實施例126)
乙基3－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－7,12－二螺[5.6]十二-1-烯-2-羧酸酯(例示化合物編號1-366)
將1,4-丁烷二醇34mg(0.61mmol)溶解在二氯甲烷5ml，在冰冷攪拌下，順次加異丙氧基三甲基矽烷0.32ml(1.83mmol)，實施例(16a)所得乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,3-二甲氧基-1-環己烯-1-羧酸酯200mg(0.47mmol)及三甲基矽烷基三氟甲磺酸酯4μl(0.024mmol)，在同溫度攪拌2小時。反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯=3：1)，更將所得固形物以己烷洗淨，得標題化合物6mg，白色粉末(產率3%)。
熔點142~144℃
1 H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.68(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.16(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.04(1H,s),7.03-6.98(2H,m),4.44-4.40(1H,m),4.27-4.11(2H,m),3.91-3.62(4H,m),2.46-2.38(1H,m),2.31-2.21(1H,m),2.17-1.94(2H,m),1.71-1.58(4H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
(實施例127) 乙基4-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3a’,4’,6’,6a’-四氫螺[環己-2-烯-1,2’-呋喃并[3.4-d][1.3]二戊]-3-羧酸酯(例示化合物編號1-402)
1,3,4,5,7－五－O－三甲基矽烷基－D－阿拉伯糖醇代之以參考例21所得1,4－無水－2,3－二－O－三甲基矽烷基－內消旋－赤藻糖醇，仿實施例21之方法，得標題化合物，白色粉末(產率56%)。
熔點227~228℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 ＋CD3 OD)δppm：7.61(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.17(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.07－6.97(1H,m),6.91(1H,s),4.93(1H,dd,J＝6Hz,4Hz),4.81(1H,dd,J＝6Hz,4Hz),4.39(1H,d,J＝5Hz),4.26－4.05(3H,m),4.01(1H,d,J＝11Hz),3.51－3.41(2H,m),2.54－2.34(2H,m),2.20－2.07(1H,m),1.90－1.79(1H,m),1.25(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例128)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,2,3,3－四甲基－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯
1,4－二－O－苄醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－D－蘇糖醇代之以2,3－二甲基－2,3－雙[(三甲基矽烷基)氧基]丁烷，實施例(17a)之方法，得標題化合物，淡黄色油狀物(產率10%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.66(1H,dd,J＝8.8Hz,5.6Hz),7.16(1H,dd,J＝7.8Hz,2.7Hz),7.04－7.03(1H,m),6.89(1H,s),4.37(1H,d,J＝4.0Hz),4.25－4.10(2H,m),2.51－2.43(2H,m),2.24－2.14(1H,m),1.94－1.89(1H,m),1.31－1.23(15H,m)。
(實施例129)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,2,3－三乙基－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯
1,4－二－O－苄醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－D－蘇糖醇代之以參考例22所得3－乙基－3,4－雙[(三甲基矽烷基)氧基]己烷，仿實施例(17a)之方法，得標題化合物，白色粉末(產率88%)。
熔點124~126℃
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.69－7.66(1H,m),7.17－7.15(1H,m),7.04－7.00(2H,m),6.88－6.69(1H,m),4.40－4.39(1H,m),4.28－4.10(2H,m),3.90－3.68(1H,m),2.54－2.31(2H,m),2.25－2.12(1H,m),1.85－1.37(7H,m),1.29－1.24(3H,m),1.08－0.84(9H,m)。
(實施例130)
乙基(3R)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,2,3－三苯基－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯
1,4－二－O－苄醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－D－蘇糖醇代之以參考例23所得(R)－1,2－雙[(三甲基矽烷基)氧基]－1,1,2－三苯基乙烷，仿實施例(17a)之方法，得標題化合物，無色油狀物(產率30%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.22－6.91(20H,m),5.99－5.76(1H,m),4.54－4.32(1H,m),4.34－4.08(2H,m),2.87－1.97(4H,m),1.36－1.14(3H,m)。
(實施例131)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2－氯苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－206)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例54所得乙基8－[N－(2－氯苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7，(16a)及17(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率31%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.71－7.67(1H,m),7.41－7.38(1H,m),7.32－7.26(1H,m),7.14－7.06(2H,m),6.90(0.5H,t,J＝1Hz),6.84(0.5H,t,J＝1Hz),4.47(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.26－4.07(3.5H,m),4.05－4.00(0.5H,m),3.94－3.80(2H,m),3.77－3.67(2H,m),2.64－2.47(2H,m),2.27－1.87(4H,m),1.27－1.22(3H,m)。
(實施例132)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2－溴苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－1392)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例55所得乙基8－[N－(2－溴苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7，(16a)及17(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率28%)。
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.71－7.67(1H,m),7.56(1H,d,J＝8Hz),7.35－7.31(1H,m),7.07－6.98(2H,m),6.90(0.5H,s),6.84(0.5H,s),4.48(1H,d,J＝5Hz),4.25－4.08(3.5H,m),4.06－4.01(0.5H,m),3.94－3.80(2H,m),3.76－3.68(2H,m),2.65－2.48(2H,m),2.23－1.87(4H,m),1.27－1.22(3H,m)。
(實施例133)
乙基(2R,3R)－2,3－雙(羥甲基)－8－[N－(2－碘苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2226)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例56所得乙基8－[N－(2－碘苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7，(16a)及17(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率26%)。
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.80(1H,d,J＝8Hz),7.68－7.63(1H,m),7.38－7.33(1H,m),6.90－6.83(3H,m),4.50－4.46(1H,m),4.27－4.09(3.5H,m),4.06－4.02(0.5H,m),3.94－3.80(2H,m),3.77－3.68(2H,m),3.53(1H,brs),2.66－2.56(1H,m),2.55－2.49(1H,m),2.24－2.14(1H,m),2.00－1.85(2H,m),1.27－1.23(3H,m)。
(實施例134)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2－己基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－734)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例4所得乙基8－[N－(2－己基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7，(16a)及17(別法)之方法，得標題化合物，無色油狀物(產率28%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.54－7.50(1H,m),7.23－7.17(2H,m),7.15－7.09(1H,m),6.94－6.91(0.5H,m),6.88－6.85(0.5H,m),6.70(0.5H,s),6.65(0.5H,s),4.48－4.43(1H,m),4.28－4.08(3.5H,m),4.06－4.00(0.5H,m),3.93－3.80(2H,m),3.76－3.68(2H,m),2.70－2.61(2H,m),2.55－2.41(2H,m),2.21－2.07(1H,m),1.96－1.75(3H,m),1.64－1.52(2H,m),1.42－1.23(9H,m),0.91－0.85(3H,m)。
(實施例135)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2－庚基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－910)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例5所得乙基8－[N－(2－庚基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7，(16a)及17(別法)之方法，得標題化合物，無色油狀物(產率33%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.54－7.50(1H,m),7.23－7.18(2H,m),7.14－7.09(1H,m),6.94－6.91(0.5H,m),6.88－6.85(0.5H,m),6.70(0.5H,s),6.65(0.5H,s),4.47－4.43(1H,m),4.28－4.08(3.5H,m),4.06－4.00(0.5H,m),3.93－3.80(2H,m),3.76－3.68(2H,m),2.70－2.61(2H,m),2.54－2.41(2H,m),2.20－2.08(1H,m),1.96－1.74(3H,m),1.64－1.53(2H,m),1.41－1.22(11H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例136)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2－氯－4－甲基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－470)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例108所得乙基8－[N－(2－氯－4－甲基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7，(16a)及17(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率50%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.56(1H,dd,J＝8Hz,2Hz),7.23－7.21(1H,m),7.11－7.07(1H,m),7.01(1H,brs),6.90(0.5H,t,J＝1Hz),6.84－6.82(0.5H,m),4.44(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.27－4.08(3.5H,m),4.05－4.00(0.5H,m),3.93－3.80(2H,m),3.77－3.68(2H,m),2.63－2.44(2H,m),2.31(3H,s),2.22－1.62(4H,m),1.29－1.23(3H,m)。
(實施例137)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2,4－二氯苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2499)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例106所得乙基8－[N－(2,4－二氯苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7，(16a)及17(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率22%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.64(1H,dd,J＝9Hz,2Hz),7.41(1H,d,J＝2Hz),7.28－7.25(1H,m),7.07(1H,brs),6.91(0.5H,t,J＝1Hz),6.85(0.5H,t,J＝1Hz),4.43(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.26－4.09(3.5H,m),4.07－4.02(0.5H,m),3.94－3.81(2H,m),3.77－3.68(2H,m),2.60－2.47(2H,m),2.24－1.85(4H,m),1.29－1.24(3H,m)。
(實施例138)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2－溴－4－氯苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2408)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例93所得乙基8－[N－(2－溴－4－氯苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7，(16a)及l7(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率10%)。
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.64(1H,dd,J＝9Hz,3Hz),7.57(1H,d,J＝2Hz),7.31(1H,dd,J＝9Hz,2Hz),7.01(1H,brs),6.91(0.5H,s),6.85(0.5H,s),4.45(1H,d,J＝4Hz),4.26－4.10(3.5H,m),4.06－4.02(0.5H,m),3.94－3.82(2H,m),3.77－3.69(2H,m),2.61－2.48(2H,m),2.24－2.15(1H,m),2.02－1.85(3H,m),1.29－1.24(3H,m)。
(實施例139)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2－氯－6－甲基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－1480)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例112所得乙基8－[N－(2－氯－6－甲基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7，(16a)及17(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率45%)。
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.28(1H,dd,J＝8Hz,1Hz),7.23－7.07(3H,m),6.93－6.91(0.5H,m),6.86－6.85(0.5H,m),4.80－4.76(1H,m),4.30－4.17(3H,m),4.11－4.07(0.5H,m),4.04－4.00(0.5H,m),3.92－3.81(2H,m),3.75－3.69(2H,m),2.59－2.48(3H,m),2.42－2.33(1H,m),2.26－2.15(1H,m),2.07(1H,brs),1.94－1.85(1H,m),1.63(1H,brs),1.29－1.24(3H,m)。
(實施例140)
乙基(2R,3R)－8－[N－(3－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2366)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例80所得乙基8－[N－(3－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7，(16a)及17(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率47%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.47(1H,dd,J＝6Hz,3Hz),7.29－7.25(1H,m),7.17－7.06(2H,m),6.97(0.5H,t,J＝1Hz),6.93－6.92(0.5H,m),4.33－4.09(4.5H,m),4.06－4.02(0.5H,m),3.94－3.82(2H,m),3.77－3.68(2H,m),2.48－2.40(1H,m),2.34－2.24(1H,m),2.12－2.01(2H,m),1.97－1.89(2H,m),1.35(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例141)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2－氯－4,6－二氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2548)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例115所得乙基8－[N－(2－氯－4,6－二氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7，(16a)及17(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率35%)。
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.07－6.85(4H,m),4.67(1H,dd,J＝10Hz,6Hz),4.32－4.19(3H,m),4.14－4.02(1H,m),3.93－3.82(2H,m),3.76－3.70(2H,m),2.66－2.55(1H,m),2.43－2.34(1H,m),2.28－2.17(1H,m),2.06－1.88(3H,m),1.33－1.29(3H,m)。
(實施例142)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2,6－二氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2555)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例116所得乙基8－[N－(2,6－二氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7、(16a)及17(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率25%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.26－7.05(3H,m),6.97－6.95(0.5H,m),6.90－6.89(0.5H,m),4.85－4.80(1H,m),4.33－4.19(3H,m),4.13－4.08(0.5H,m),4.06－4.02(0.5H,m),3.93－3.82(2H,m),3.76－3.70(2H,m),2.72－2.56(1H,m),2.39－2.20(2H,m),2.05－1.59(3H,m),1.35－1.30(3H,m)。
(實施例143)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2－溴－6－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2562)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例117所得乙基8－[N－(2－溴－6－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7、(16a)及17(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率29%)。
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.36－7.31(1H,m),7.23－7.19(1H,m),7.16(1H,brs),6.95(0.5H,s),6.90－6.88(0.5H,m),4.91－4.85(1H,m),4.33－4.17(3H,m),4.15－4.00(1H,m),3.94－3.80(2H,m),3.76－3.70(2H,m),3.55(1H,brs),2.70－2.57(1H,m),2.38－2.16(2H,m),1.96－1.87(2H,m),1.35－1.30(3H,m)。
(實施例144)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2,4－二氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－294)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例77所得乙基8－[N－(2,4－二氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7、(16a)及17(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率35%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.63－7.56(1H,m),7.07(1H,brs),6.94－6.85(3H,m),4.38－4.34(1H,m),4.30－4.08(3.5H,m),4.06－4.00(0.5H,m),3.93－3.81(2H,m),3.78－3.68(2H,m),2.53－2.40(2H,m),2.38－1.87(4H,m),1.31－1.27(3H,m)。
(實施例145)
乙基(2S,3S)－8－[N－(2,4－二氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－294)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例77所得乙基8－[N－(2,4－二氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7、(16a)及18(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率58%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.62－7.57(1H,m),6.93－6.86(3H,m),4.37－4.34(1H,m),4.29－4.18(3H,m),4.13－4.09(0.5H,m),4.06－4.01(0.5H,m),3.94－3.82(2H,m),3.76－3.69(2H,m),2.53－2.39(2H,m),2.21－1.50(4H,m),1.32－1.27(3H,m)。
(實施例146)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2－溴－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－1568)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例78所得乙基8－[N－(2－溴4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7、(16a)及17(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率33%)。
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.69－7.64(1H,m),7.33(1H,dd,J＝7Hz,3Hz),7.10－7.05(1H,m),6.93(1H,brs),6.93(0.5H,s),6.84(0.5H,s),4.44(1H,d,J＝4Hz),4.27－4.09(3.5H,m),4.06－4.01(0.5H,m),3.94－3.80(2H,m),3.77－3.68(2H,m),3.54(1H,brs),2.61－2.46(2H,m),2.23－2.14(1H,m),2.02－1.85(2H,m),1.29－1.24(3H,m)。
(實施例147)
乙基(2S,3S)－8－[N－(2－溴－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－1568)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例78所得乙基8－[N－(2－溴－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7、(16a)及18(別法)之方法，得標題化合物，白色非晶質(產率49%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.69－7.65(1H,m),7.33(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.10－7.06(1H,m),6.99(1H,brs),6.91(0.5H,s),6.83(0.5H,s),4.44(1H,d,J＝4Hz),4.24－3.73(8H,m),2.61－2.48(2H,m),2.61－2.48(1H,m),1.96－1.87(1H,m),1.26(3H,t,J＝6Hz)。
(實施例148)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2－丁基－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－646)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例85所得乙基8－[N－(2－丁基－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7、(16a)及17(別法)之方法，得標題化合物，淡紅色非晶質(產率40%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.51－7.45(1H,m),6.97－6.85(3H,m),6.65(0.5H,s),6.59(0.5H,s),4.43－4.36(1H,m),4.29－4.16(3H,m),4.13－4.08(0.5H,m),4.07－4.01(0.5H,m),3.95－3.80(2H,m),3.77－3.68(2H,m),2.78－2.62(2H,m),2.53－2.35(2H,m),2.191.84(4H,m),1.65－1.49(2H,m),1.44－1.35(2H,m),1.33－1.27(3H,m),0.95(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例149)
乙基(2S,3S)－8－[N－(2－丁基－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－646)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例85所得乙基8－[N－(2－丁基－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7、(16a)及18(別法)之方法，得標題化合物，淡紅色非晶質(產率14%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.50－7.44(1H,m),6.98－6.86(3H,m),6.73(0.4H,s),6.68(0.6H,s),4.43－4.37(1H,m),4.26－4.16(3H,m),4.11－4.07(0.4H,m),4.05－3.99(0.6H,m),3.90－3.80(2H,m),3.78－3.68(2H,m),2.77－2.62(2H,m),2.53－2.23(3H,m),2.20－2.07(2H,m),1.96－1.86(1H,m),1.63－1.53(2H,m),1.44－l.34(2H,m),1.32－1.26(3H,m),0.95(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例150)
乙基(2R,3R)－8－[N－(4－氟－2－戊基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－1744)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例86所得乙基8－[N－(4－氟－2－戊基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7、(16a)及17(別法)之方法，得標題化合物，淡紅色非晶質(產率33%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.50－7.43(1H,m),6.97－6.85(3H,m),6.67(0.5H,s ),6.61(0.5H,s),4.42－4.37(1H,m),4.30－4.17(3H,m),4.12－4.08(0.5H,m),4.05－4.01(0.5H,m),3.93－3.82(2H,m),3.76－3.68(2H,m),2.77－2.61(2H,m),2.53－2.35(2H,m),2.19－1.80(4H,m),1.66－1.50(2H,m),1.40－1.22(7H,m),0.95－0.87(3H,m)。
(實施例151)
乙基(2S,3S)－8－[N－(4－氟－2－戊基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－1744)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例86所得乙基8－[N－(4－氟－2－戊基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7、(16a)及18(別法)之方法，得標題化合物，淡紅色非晶質(產率30%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.50－7.42(1H,m),6.97－6.84(3H,m),6.77(0.5H,s),6.72(0.5H,s),4.42－4.36(1H,m),4.30－4.14(3H,m),4.12－4.05(0.5H,m),4.04－3.98(0.5H,m),3.91－3.77(2H,m),3.76－3.67(2H,m),2.76－2.59(2H,m),2.53－2.20(4H,m),2.20－2.06(1H,m),1.97－1.84(1H,m),1.66－1.52(2H,m),1.41－1.22(7H,m),0.95－0.88(3H,m)。
(實施例152)
乙基(2R,3R)－8－[N－(4－氟－2－己基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－822)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例87所得乙基8－[N－(4－氟－2－己基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7、(16a)及17(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率54%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.50－7.45(1H,m),6.96－6.86(3H,m),6.67(0.5H,s),6.61(0.5H,s),4.41－4.37(1H,m),4.30－4.16(3H,m),4.13－4.08(0.5H,m),4.06－4.01(0.5H,m),3.93－3.81(2H,m),3.763.69(2H,m),2.76－2.61(2H,m),2.52－2.36(2H,m),2.20－1.50(6H,m),1.41－1.26(9H,m),0.91－0.86(3H,m)。
(實施例153)
乙基(2S,3S)－8－[N－(4－氟－2－己基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－822)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例87所得乙基8－[N－(4－氟－2－己基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7、(16a)及18(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率54%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.50－7.44(1H,m),6.96－6.86(3H,m),6.70－6.67(0.5H,m),6.64－6.61(0.5H,m),4.41－4.37(1H,m),4.29－4.15(3H,m),4.12－4.07(0.5H,m),4.05－4.00(0.5H,m),3.93－3.80(2H,m),3.76－3.68(2H,m),2.76－2.61(2H,m),2.52－2.35(2H,m),2.31－1.51(6H,m),1.40－1.26(9H,m),0.91－0.86(3H,m)。
(實施例154)
乙基(2R,3R)－8－[N－(4－氟－2－庚基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－998)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例88所得乙基8－[N－(4－氟－2－庚基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7、(16a)及17(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率41%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.49(1H,m),6.96－6.87(3H,m),6.68(0.5H,s),6.61(0.5H,s),4.41－4.40(1H,m),4.30－3.71(8H,m),2.72－2.65(2H,m),2.48－2.39(2H,m),2.14－2.10(2H,m),1.95－1.87(2H,m),1.37－1.22(11H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例155)
乙基(2S,3S)－8－[N－(4－氟－2－庚基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－998)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例88所得乙基8－[N－(4－氟－2－庚基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7、(16a)及18(別法)之方法，得標題化合物，白色非晶質(產率70%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.50,7.48(1H,m),6.97－6.88(3H,m),6.70(o.5H,s),6.70(0.5H,s),4.41－4.39(1H,m),4.28－3.71(8H,m),2.75－2.63(2H,m),2.51－2.37(2H,m),2.19－2.10(2H,m),1.95－1.88(2H,m),1.35－1.23(11H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例156)
乙基(2R,3R)－8－[N－(4－氟－2－辛基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－1920)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例89所得乙基8－[N－(4－氟－2－辛基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7、(16a)及17(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率47%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.51－7.47(1H,m),6.97－6.88(3H,m),6.71(0.5H,s),6.64(0.5H,s),4.41－4.39(1H,m),4.28－3.72(8H,m),2.76－2.62(2H,m),2.51－2.37(2H,m),2.18－1.89(4H,m),1.37－1.27(13H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例157)
乙基(2S,3S)－8－[N－(4－氟－2－辛基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－1920)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例89所得乙基8－[N－(4－氟－2－辛基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7、(16a)及18(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率51%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.49(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.97－6.88(3H,m),6.69(0.5H,s),6.63(0.5H,s),4.41－4.39(1H,m),4.31－3.70(8H,m),2.72－2.66(2H,m),2.52－2.37(2H,m),2.19－1.88(4H,m),1.37－1.27(13H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例158)
乙基(2R,3R)－8－[N－(4－氟－2－壬基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2604)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例90所得乙基8－[N－(4－氟－2－壬基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7、(16a)及17(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率48%)。本化合物依下述HPLC條件可分離為2種光學異構物。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝7：3流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：4.43分高極性化合物(第2峰)：4.73分
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.50－7.45(1H,m),6.97－6.86(3H,m),6.66(0.5H,s),6.60(0.5H,s),4.42－4.37(1H,m),4.28－4.18(3H,m),4.13－4.08(0.5H,m),4.06－4.01(0.5H,m),3.95－3.81(2H,m),3.76－3.69(2H,m),2.77－2.61(2H,m),2.53－2.35(2H,m),2.19－1.99(2H,m),1.96－1.86(2H,m),1.64－1.52(2H,m),1.40－1.18(15H,m),0.91－0.85(3H,m)。
(實施例159)
乙基(2S,3S)－8－[N－(4－氟－2－壬基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2604)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例90所得乙基8－[N－(4－氟－2－壬基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7、(16a)及18(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率54%)。本化合物依下述HPLC條件可分離依為2種光學異構物。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝4：1流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：6.7分高極性化合物(第2峰)：10.1分
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.50－7.45(1H,m),6.97－6.86(3H,m),6.71(0.5H,s),6.65(0.5H,s),4.42－4.37(1H,m),4.30－4.16(3H,m),4.13－4.08(0.5H,m),4.05－4.00(0.5H,m),3.93－3.80(2H,m),3.77－3.69(2H,m),2.76－2.61(2H,m),2.52－2.01(5H,m),1.95－1.86(1H,m),1.64－1.52(2H,m),1.41－1.22(15H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例160)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2－癸基－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2618)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例91所得乙基8－[N－(2－癸基－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7、(16a)及17(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率35%)。本化合物依下述HPLC條件可分離為2種光學異構物。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝7：3流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：4.30分高極性化合物(第2峰)：4.55分
1 H－核磁共振譜(400MHz，CDCl3 )δppm：7.51－7.45(1H,m),6.97－6.86(3H,m),6.67(0.5H,s),6.61(0.5H,s),4.42－4.36(1H,m),4.30－4.17(3H,m),4.13－4.08(0.5H,m),4.06－4.01(0.5H,m),3.94－3.80(2H,m),3.76－3.69(2H,m),2.76－2.61(2H,m),2.53－2.35(2H,m),2.19－2.00(2H,m),1.99－1.86(2H,m),1.65－1.51(2H,m),1.40－1.18(17H,m),0.91－0.85(3H,m)。
(實施例161)
乙基(2S,3S)－8－[N－(2－癸基－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2618)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例91所得乙基8－[N－(2－癸基－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，仿實施例7、(16a)及18(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率56%)。本化合物依下述HPLC條件可分離為2種光學異構物。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝4：1流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：6.4分高極性化合物(第2峰)：9.1分
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.50－7.45(1H,m),6.97－6.87(3H,m),6.70(0.5H,s),6.64(0.5H,s),4.42－4.38(1H,m),4.30－4.17(3H,m),4.12－4.08(0.5H,m),4.05－4.01(0.5H,m),3.93－3.81(2H,m),3.783.69(2H,m),2.76－2.62(2H,m),2.52－2.37(2H,m),2.33－2.09(2H,m),2.06－1.87(2H,m),1.63－1.52(2H,m),1.40－1.22(17H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例162)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(低極性化合物，第1峰)、(高極性化合物，第2峰)(例示化合物編號1－382)
將實施例17所得乙基(2R,3R)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯予以高速液體層析(柱；CHIRALPAK AD－H，大小；內徑2cm，長25cm，溶劑；己烷：2－丙醇)而分離精製2種光學異構物，低極性化合物(第1峰)及高極性化合物(第2峰)各以白色非晶質而得。所得2種光學異構物依下述條件而HPLC分析之結果，彼等光學純度各>99%ee。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝4：1流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：12.0分高極性化合物(第2峰)：16.5分
(低極性化合物，第1峰)旋光度[α]D ＋86.7(c＝2.0，MeOH)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.67(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.17(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.07－6.98(2H,m),6.91(1H,s),4.42(1H,dd,J＝6Hz,2Hz),4.28－4.08(4H,m),3.91(1H,dd,J＝12Hz,4Hz),3.84(1H,dd,J＝12Hz,4HZ),3.77－3.68(2H,m),2.60－2.43(2H,m),2.26－2.11(1H,m),1.99－1.87(1H,m),1.58(2H,bs),1.27(3H,t,J＝7Hz)。
(高極性化合物，第2峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.66(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.17(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.07－6.98(2H,m),6.84(1H,s),4.42(1H,d,J＝5Hz),4.28－4.08(3H,m),4.07－4.01(1H,m),3.93－3.82(2H,m),3.77－3.68(2H,m),2.61－2.46(2H,m),2.24－2.11(1H,m),1.95－1.87(1H,m),1.57(2H,bs),1.27(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例163)
乙基(2S,3S)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(低極性化合物，第1峰)、(高極性化合物，第2峰)(例示化合物編號1－382)
將實施例18所得乙基(2S,3S)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯予以高速液體層析(柱；CHIRALPAK AD－H，大小；內徑2cm，長25cm，溶劑；己烷：2－丙醇)而分離精製2種光學異構物，低極性化合物(第1峰)及高極性化合物(第2峰)各以白色非晶質而得。所得2種光學異構物依下述條件予以HPLC分析之結果，彼等光學純度各>99%ee。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝4：1流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：11.4分高極性化合物(第2峰)：27.4分
(低極性化合物，第1峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.66(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.17(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.06－7.00(1H,m),6.98(1H,s),6.84(1H,s),4.42(1H,d,J＝5Hz),4.27－4.09(3H,m),4.07－4.00(1H,m),3.93－3.83(2H,m),3.76－3.68(2H,m),2.6o－2.47(2H,m),2.24－2.12(1H,m),1.95－1.60(3H,m),1.27(3H,t,J＝7Hz)。
(高極性化合物，第2峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.67(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.17(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.06－6.99(2H,m),6.90(1H,s),4.44－4.41(1H,m),4.27－4.09(4H,m),3.91(1H,dd,J＝12Hz,4Hz),3.84(1H,dd,J＝12Hz,4HZ),3.77－3.68(2H,m),2.60－2.45(2H,m),2.242.12(1H,m),2.00－1.65(3H,m),1.27(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例164)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2,4－二氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(低極性化合物，第1峰)、(高極性化合物，第2峰)(例示化合物編號1－294)
將實施例144所得乙基(2R,3R)－8－[N－(2,4－二氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯予以高速液體層析(柱；CHIRALPAK AD－H，大小；內徑2cm，長25cm，溶劑；己烷：2－丙醇)而分離精製2種光學異構物，低極性化合物(第1峰)及高極性化合物(第2峰)各以非晶質而得。所得2種光學異構物依下述條件予以HPLC分析之結果，彼等光學純度各>99%ee。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝4：1流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：13.7分高極性化合物(第2峰)：15.9分
(低極性化合物，第1峰)1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.62－7.57(1H,m),6.93－6.87(3H,m),4.36(1H,q,J＝3Hz),4.28－4.18(3H,m),4.15－4.09(1H,m),3.91(1H,dd,J＝12Hz,4Hz),3.84(1H,dd,J＝12Hz,4Hz),3.75－3.70(2H,m),2.51－2.40(2H,m),2.20－2.12(1H,m),1.96－1.90(1H,m),1.61(2H,brs),1.29(3H,t,J＝7Hz)。
(高極性化合物，第2峰)1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.62－7.57(1H,m),6.97(1H,brs),6.93－6.86(3H,m),4.37－4.35(1H,m),4.29－4.17(3H,m),4.06－4.02(1H,m),3.91－3.84(2H,m),3.76－3.69(2H,m),2.53－2.41(2H,m),2.20－2.11(1H,m),2.05(1H,brs),1.94－1.88(2H,m),1.29(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例165)
乙基(2S,3S)－8－[N－(2,4－二氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(低極性化合物，第1峰)、(高極性化合物，第2峰)(例示化合物編號1－294)
將實施例145所得乙基(2S,3S)－8－[N－(2,4－二氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯予以高速液體層析(柱；CHIRALPAK AD－H，大小；內徑2cm，長25cm，溶劑；己烷：2－丙醇)，分離精製2種光學異構物，低極性化合物(第1峰)及高極性化合物(第2峰)各以非晶質而得。所得2種光學異構物依下述條件予以HPLC分析之結果，彼等光學純度各>99%ee。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝7：3流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：6.9分高極性化合物(第2峰)：10.7分
(低極性化合物，第1峰)1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.62－7.57(1H,m),6.93－6.86(3H,m),4.36(1H,d,J＝4Hz),4.29－4.18(3H,m),4.06－4.01(1H,、m),3.91－3.84(2H,m),3.75－3.70(2H,m),2.52－2.42(2H,m),2.19－1.50(4H,m),1.29(3H,t,J＝7Hz)。
(高極性化合物，第2峰)1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.62－7.57(1H,m),6.93－6.87(3H,m),4.36(1H,dd,J＝6Hz,3Hz),4.29－4.18(3H,m),4.13－4.09(1H,m),3.91(1H,dd,J＝12Hz,4Hz),3.84(1H,dd,J＝12Hz,4Hz),3.75－3.70(2H,m),2.51－2.40(2H,m),2.20－1.50(4H,m),1.29(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例166)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2－溴－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(低極性化合物，第1峰)、(高極性化合物，第2峰)(例示化合物編號1－1568)
將實施例146所得乙基(2R,3R)－8－[N－(2－溴－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯予以高速液體層析(柱；CHIRALPAK AD－H，大小；內徑2cm，長25cm，溶劑；己烷：2－丙醇)，分離精製2種光學異構物，低極性化合物(第1峰)及高極性化合物(第2峰)各以非晶質而得。所得2種光學異構物依下述條件予以HPLC分析之結果，彼等光學純度各>99%ee。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝7：3流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：6.8分高極性化合物(第2峰)：8.8分
(低極性化合物，第1峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.68(1H,dd,J＝9.2Hz,5.2Hz),7.34(1H,dd,J＝7.6Hz,2.9Hz),7.11－7.06(1H,m),6.91(1H,s),4.44(1H,dd,J＝5.8Hz,2.0Hz),4.28－4.10(4H,m),3.93－3.70(4H,m),2.60－2.47(2H,m),2.24－2.14(1H,m),1.97－1.92(1H,m),1.27(3H,t,J＝7.0Hz)。
(高極性化合物，第2峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.67(1H,dd,J＝9.2Hz,5.3Hz),7.34(1H,dd,J＝7.6Hz,2.9Hz),7.11－7.06(1H,m),6.85(1H,s),4.44(1H,d,J＝5.0Hz),4.27－4.02(4H,m),3.92－3.84(2H,m),3.763.70(2H,m),2.61－2.48(2H,m),2.23－2.15(1H,m),1.92－1.88(1H,m),1.27(3H,t,J＝7.2Hz)。
(實施例167)
乙基(2S,3S)－8－[N－(2－溴－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(低極性化合物，第1峰)、(高極性化合物，第2峰)(例示化合物編號1－1568)
將實施例147所得乙基(2S,3S)－8－[N－(2－溴－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯予以高速液體層析(柱；CHIRALPAK AD－H，大小；內徑2cm，長25cm，溶劑；己烷：2－丙醇)，分離精製2種光學異構物、低極性化合物(第1峰)及高極性化合物(第2峰)各以非晶質而得。所得2種光學異構物依下述條件予以HPLC分析之結果，彼等光學純度各>99%ee。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝7：3流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：6.7分高極性化合物(第2峰)：13.2分
(低極性化合物，第1峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.67(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.33(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.10－7.06(1H,m),6.84(1H,s),4.44(1H,d,J＝5Hz),4.24－3.70(8H,m),2.61－2.48(2H,m),2.24－1.87(2H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz)。
(高極性化合物,第2峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm7.67(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.33(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.10－7.05(1H,m),6.91(1H,s),4.44(1H,d,J＝6Hz),4.27－3.69(8H,m),2.59－2.48(2H,m),2.23－1.91(2H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例168)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2－丁基－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(低極性化合物，第1峰)、(高極性化合物，第2峰)(例示化合物編號1－646)
將實施例148所得乙基(2R,3R)－8－[N－(2－丁基－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯予以高速液體層析(柱；CHIRALPAK AD－H，大小；內徑2cm，長25cm，溶劑；己烷：2－丙醇)，分離精製2種光學異構物，低極性化合物(第1峰)以淡紅色非晶質、高極性化合物(第2峰)以白色粉末而得。所得2種光學異構物依下述條件HPLC分析之結果，彼等光學純度各>99%ee。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝7：3流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：5.02分高極性化合物(第2峰)：5.24分
(低極性化合物，第1峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.49(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.98－6.93(2H,m),6.90(1H,dt,J＝8Hz,3Hz),6.67(1H,s),4.40(1H,dd,J＝6Hz,3Hz),4.29－4.19(3H,m),4.13－4.08(1H,m),3.92(1H,dd,J＝12Hz,4Hz),3.85(1H,dd,12Hz,4Hz),3.76－3.69(2H,m),2.78－2.62(2H,m),2.53－2.35(2H,m),2.19－1.80(4H,m),1.65－1.49(2H,m),1.44－1.34(2H,m),1.31(3H,t,J＝7Hz),0.95(3H,t,J＝7Hz)。
(高極性化合物，第2峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.48(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.95(1H,dd,J＝9Hz,3Hz,),6.93－6.86(2H,m),6.62(1H,s),4.41(1H,d,J＝4Hz),4.28－4.17(3H,m),4.05－4.01(1H,m),3.91－3.83(2H,m),3.77－3.69(2H,m),2.77－2.62(2H,m),2.53－2.35(2H,m),2.18－1.76(4H,m),1.65－1.50(2H,m),1.44－1.35(2H,m),1.30(3H,t,J＝7Hz),0.95(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例169)
乙基(2S,3S)－8－[N－(2－丁基－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(低極性化合物，第1峰)、(高極性化合物，第2峰)(例示化合物編號1－646)
將實施例149所得乙基(2S,3S)－8－[N－(2－丁基－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯予以高速液體層析(柱；CHIRALPAK AD－H，大小；內徑2cm，長25cm，溶劑；己烷：2－丙醇)，分離精製2種光學異構物、低極性化合物(第1峰)以白色粉末、高極性化合物(第2峰)以淡紅色非晶質而得。所得2種光學異構物依下述條件而HPLC分析之結果，彼等光學純度各>99%ee。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝7：3流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：5.08分高極性化合物(第2峰)：6.58分
(低極性化合物，第1峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.47(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.95(1H,dd,J＝9Hz,3Hz,),6.93－6.86(2H,m),6.61(1H,s),4.41(1H,d,J＝4Hz),4.26－4.16(3H,m),4.05－3.99(1H,m),3.90－3.80(2H,m),3.78－3.68(2H,m),2.77－2.62(2H,m),2.53－2.39(2H,m),2.33－2.05(2H,m),1.96－1.86(1H,m),1.80－1.65(1H,m),1.63－1.52(2H,m),1.44－1.35(2H,m),1.29(3H,t,J＝7Hz),0.95(3H,t,J＝7Hz)。
(高極性化合物，第2峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.48(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.99－6.86(3H,m),6.70(1H,s),4.40(1H,dd,J＝6Hz,3Hz),4.29－4.17(3H,m),4.13－4.07(1H,m),3.90(1H,dd,J＝12Hz,4Hz),3.84(1H,dd,12Hz,4Hz),3.76－3.69(2H,m),2.77－2.62(2H,m),2.53－2.23(3H,m),2.20－2.00(2H,m),1.96－1.86(1H,m),1.63－1.52(2H,m),1.44－1.34(2H,m),1.30(3H,t,J＝7Hz),0.95(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例170)
乙基(2R,3R)－8－[N－(4－氟－2－戊基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(低極性化合物，第1峰)、(高極性化合物，第2峰)(例示化合物編號1－1744)
將實施例150所得乙基(2R,3R)－8－[N－(4－氟－2－戊基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯予以高速液體層析(柱；CHIRALPAK AD－H，大小；內徑2cm，長25cm，溶劑；己烷：2－丙醇)，分離精製2種之光學異構物、低極性化合物(第1峰)以淡紅色非晶質、高極性化合物(第2峰)以白色粉末而得。所得2種光學異構物依下述條件予以HPLC分析之結果，彼等光學純度各>99%ee。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝7：3流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：4.83分高極性化合物(第2峰)：5.01分
(低極性化合物，第1峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.48(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.97－6.92(2H,m),6.90(1H,dt,J＝8Hz,3Hz),6.66(1H,s),4.40(1H,dd,J＝6Hz,3Hz),4.28－4.18(3H,m),4.14－4.07(1H,m),3.92(1H,dd,J＝12Hz,4Hz),3.85(1H,dd,12Hz,4Hz),3.76－3.69(2H,m),2.76－2.61(2H,m),2.50－2.35(2H,m),2.19－2.08(1H,m),1.97－1.87(1H,m),1.81－1.49(4H,m),1.40－1.32(4H,m),1.30(3H,t,J＝7Hz),0.90(3H,t,J＝7Hz)。
(高極性化合物，第2峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.48(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.95(1H,dd,J＝9Hz,3Hz),6.93－6.86(2H,m),6.60(1H,s),4.41(1H,d,J＝5Hz),4.294.17(3H,m),4.07－4.01(1H,m),3.93－3.84(2H,m),3.76－3.69(2H,m),2.76－2.61(2H,m),2.54－2.36(2H,m),2.192.07(1H,m),2.06－1.70(3H,m),1.66－1.50(2H,m),1.40－1.32(4H,m),1.30(3H,t,J＝7Hz),0.90(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例171)
乙基(2S,3S)－8－[N－(4－氟－2－戊基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(低極性化合物，第1峰)、(高極性化合物，第2峰)(例示化合物編號1－1744)
將實施例151所得乙基(2S,3S)－8－[N－(4－氟－2－戊基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯予以高速液體層析(柱；CHIRALPAK AD－H，大小；內徑2cm，長25cm，溶劑；己烷：2－丙醇)，分離精製2種光學異構物，低極性化合物(第1峰)以白色粉末、高極性化合物(第2峰)以淡紅色非晶質而得。所得2種光學異構物依下述條件予以HPLC分析之結果，彼等光學純度各>99%ee。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝7：3流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：4.90分高極性化合物(第2峰)：6.18分
(低極性化合物，第1峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.48(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.97－6.85(3H,m),6.59(1H,s),4.40(1H,d,J＝5Hz),4.29－4.17(3H,m),4.06－4.00(1H,m),3.91－3.83(2H,m),3.76－3.69(2H,m),2.76－2.59(2H,m),2.53－2.36(2H,m),2.20－2.06(1H,m),1.94－1.85(1H,m),1.80－1.50(4H,m),1.41－1.22(7H,m),0.91(3H,t,J＝7Hz)。
(高極性化合物，第2峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.47(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.97－6.92(2H,m),6.89(1H,dt,J＝8Hz,3Hz),6.73(1H,s),4.40(1H,dd,J＝6Hz,3Hz),4.28－4.17(3H,m),4.12－4.05(1H,m),3.89(1H,dd,J＝12Hz,4Hz),3.82(1H,dd,12Hz,4Hz),3.76－3.69(2H,m),2.76－2.61(2H,m),2.51－2.35(2H,m),2.26－2.01(2H,m),1.97－1.68(2H,m),1.66－1.54(2H,m),1.41－1.31(4H,m),1.29(3H,t,J＝7Hz),0.90(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例172)
乙基(2R,3R)－8－[N－(4－氟－2－己基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(低極性化合物，第1峰)、(高極性化合物，第2峰)(例示化合物編號1－822)
將實施例152所得乙基(2R,3R)－8－[N－(4－氟－2－己基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯予以高速液體層析(柱；CHIRALPAK AD－H，大小；內徑2cm，長25cm，溶劑；己烷：2－丙醇)，分離精製2種光學異構物，低極性化合物(第1峰)及高極性化合物(第2峰)各以非晶質而得。所得2種光學異構物依下述條件予以HPLC分析之結果，彼等光學純度各>99%ee。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝9：1流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：25.2分高極性化合物(第2峰)：29.3分
(低極性化合物，第1峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.48(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.97－6.87(3H,m),6.66(1H,S),4.41－4.37(1H,m),4.29－4.19(3H,m),4.13－4.09(1H,m),3.95－3.88(1H,m),3.87－3.81(1H,m),3.77－3.69(2H,m),2.77－2.62(2H,m),2.51－2.36(2H,m),2.19－2.09(2H,m),1.95－1.89(2H,m),1.63－1.52(2H,m),1.40－1.28(9H,m),0.91－0.86(3H,m)。
(高極性化合物，第2峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.47(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.96－6.86(3H,m),6.63(1H,s),4.42－4.39(1H,m),4.30－4.16(3H,m),4.06－4.01(1H,m),3.91－3.83(2H,m),3.77－3.69(2H,m),2.76－2.61(2H,m),2.53－2.37(2H,m),2.18－2.08(2H,m),2.03－1.98(1H,m),1.93－1.86(1H,m),1.63－1.52(2H,m),1.41－1.26(9H,m),0.91－0.86(3H,m)。
(實施例173)
乙基(2S,3S)－8－[N－(4－氟－2－己基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(低極性化合物，第1峰)、(高極性化合物，第2峰)(例示化合物編號1－822)
將實施例153所得乙基(2S,3S)－8－[N－(4－氟－2－己基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯予以高速液體層析(柱；CHIRALPAK AD－H，大小；內徑2cm，長25cm，溶劑；己烷：2－丙醇)，分離精製2種光學異構物，低極性化合物(第1峰)及高極性化合物(第2峰)各以非晶質而得。所得2種光學異構物依下述條件予以HPLC分析之結果，彼等光學純度各>99%ee。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝4：1流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：7.6分高極性化合物(第2峰)：10.6分
(低極性化合物，第1峰)1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.48(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.95(1H,dd,J＝9Hz,3Hz),6.92－6.87(2H,m),6.61(1H,s),4.40(1H,d,J＝4Hz),4.29－4.17(3H,m),4.06－4.02(1H,m),3.91－3.84(2H,m),3.76－3.70(2H,m),2.75－2.62(2H,m),2.52－2.46(1H,m),2.42(1H,td,J＝14Hz,3Hz),2.17－2.09(1H,m),2.05(1H,dd,J＝8Hz,5Hz),1.96－1.87(2H,m),1.64－1.53(2H,m),1.40－1.27(9H,m),0.91－0.87(3H,m)。
(高極性化合物，第2峰)1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：7.48(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.96－6.93(2H,m),6.90(1H,td,J＝8Hz,3Hz),6.67(1H,m),4.39(1H,dd,J＝6Hz,4Hz),4.30－4.19(3H,m),4.13－4.09(1H,m),3.91(1H,dt,J＝12Hz,4Hz),3.84(1H,dt,J＝12Hz,4Hz),3.76－3.69(2H,m),2.76－2.63(2H,m),2.50－2.44(1H,m),2.40(1H,td,J＝13Hz,3Hz),2.18－2.10(2H,m),1.95－1.89(2H,m),1.63－1.53(2H,m),1.40－1.28(9H,m),0.91－0.87(3H,m)。
(實施例174)
乙基(2R,3R)－8－[N－(4－氟－2－庚基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(低極性化合物，第1峰)、(高極性化合物，第2峰)(例示化合物編號1998)
將實施例154所得乙基(2R,3R)－8－[N－(4－氟－2－庚基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯予以高速液體層析(柱；CHIRALPAK AD－H，大小；內徑2cm，長25cm，溶劑；己烷：2－丙醇)，分離精製2種光學異構物，低極性化合物(第1峰)及高極性化合物(第2峰)各以白色非晶質而得。所得2種光學異構物依下述條件予以HPLC分析之結果，彼等光學純度各>99%ee。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝9：1流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：23.9分高極性化合物(第2峰)：27.4分
(低極性化合物，第1峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.48(1H,dd,J＝8Hz,5Hz),6.96－6.88(3H,m),6.67(1H,s),4.40－4.38(1H,m),4.27－3.69(8H,m),2.72－2.62(2H,m),2.49－1.89(6H,m),1.34－1.25(11H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(高極性化合物，第2峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.47(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.96－6.87(3H,m),6.64(1H,brs),4.40(1H,d,J＝4Hz),4.29－3.71(8H,m),2.75－2.61(2H,m),2.51－2.37(2H,m),2.17－1.86(4H,m),1.42－1.22(11H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例175)
乙基(2S,3S)－8－[N－(4－氟－2－庚基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(低極性化合物，第1峰)、(高極性化合物，第2峰)(例示化合物編號1－998)
將實施例155所得乙基(2S,3S)－8－[N－(4－氟－2－庚基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯予以高速液體層析(柱；CHIRALPAK AD－H，大小；內徑2cm，長25cm，溶劑；己烷：2－丙醇)，分離精製2種光學異構物，低極性化合物(第1峰)以白色粉末、高極性化合物(第2峰)以白色非晶質而得。所得2種光學異構物依下述條件予以HPLC分析之結果，彼等光學純度各>99%ee。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝7：3流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：4.8分高極性化合物(第2峰)：6.3分
(低極性化合物，第1峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.48(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.97－6.88(3H,m),6.64(1H,s),4.41(1H,d,J＝4Hz),4.27－3.72(8H,m),2.75－2.62(2H,m),2.51－2.38(2H,m),2.18－1.38(4H,m),1.38－1.28(11H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(高極性化合物，第2峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.49(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.97－6.88(3H,m),6.69(1H,s),4.41－4.39(1H,m),4.29－3.71(8H,m),2.77－2.62(2H,m),2.49－1.90(6H,m),1.38－1.29(11H,m),0.89(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例176)
乙基(2R,3R)－8－[N－(4－氟－2－辛基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(低極性化合物，第1峰)、(高極性化合物，第2峰)(例示化合物編號11920)
將實施例156所得乙基(2R,3R)－8－[N－(4－氟－2－辛基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯予以高速液體層析(柱；CHIRALPAK AD－H，大小；內徑2cm，長25cm，溶劑；己烷：2－丙醇)，分離精製2種光學異構物，低極性化合物(第1峰)及高極性化合物(第2峰)各以白色非晶質而得。所得2種光學異構物依下述條件予以HPLC分析之結果，彼等光學純度各>99%ee。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝9：1流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：22.9分高極性化合物(第2峰)：25.8分
(低極性化合物，第1峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.48(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.96－6.88(3H,m),6.68(1H,s),6.68－4.40(1H,m),4.28－3.70(8H,m),4.28－3.70(2H,m),2.52－1.89(6H,m),1.36－1.19(13H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(高極性化合物，第2峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.46(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.95－6.87(3H,m),4.40(1H,d,J＝5Hz),4.28－3.71(8H,m),2.73－2.60(2H,m),2.50－1.87(6H,m),1.31－1.25(13H,m),0.89(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例177)
乙基(2S,3S)－8－[N－(4－氟－2－辛基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(低極性化合物，第1峰)、(高極性化合物，第2峰)(例示化合物編號1－1920)
將實施例157所得乙基(2S,3S)－8－[N－(4－氟－2－辛基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯予以高速液體層析(柱；CHIRALPAK AD－H，大小；內徑2cm，長25cm，溶劑；己烷：2－丙醇)，分離精製2種光學異構物，低極性化合物(第1峰)以白色粉末、高極性化合物(第2峰)以無色油狀物而得。所得2種光學異構物依下述條件予以HPLC分析之結果，彼等光學純度各>99%ee。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝7：3流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：4.7分高極性化合物(第2峰)：6.1分
(低極性化合物，第1峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.48(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),6.97－6.88(3H,m),6.63(1H,s),4.41(1H,d,J＝5Hz),4.28－3.71(8H,m),2.75－2.62(2H,m),2.51－1.88(6H,m),1.38－1.27(13H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(高極性化合物，第2峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.49(1H,dd,J＝9Hz,6Hz),6.97－6.88(3H,m),6.97－6.88(1H,m),4.41－4.38(1H,m),4.31－3.71(8H,m),2.772.63(2H,m),2.50－1.90(6H,m),2.50－1.90(13H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例178)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(甲氧甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯
1,4－二－O－苄醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－D－蘇糖醇代之以1,4－二－O－甲基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－D－蘇糖醇，仿實施例(17a)之方法，得標題化合物，無色油狀物(產率89%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.68－7.64(1H,m),7.16(1H,dd,J＝8.1Hz,3.0Hz),7.17－7.16(3H,m),4.39(1H,d,J＝3.5Hz),4.24－3.98(4H,m),3.43－3.42(4H,m),3.43(1.5H,s),3.42(1.5H,s),3.39(1.5H,s),3.38(1.5H,s),2.57－2.45(2H,m),2.57－2.45(1H,m),1.96－1.86(1H,m),1.27(3H,dt,J＝6.9Hz,2.1Hz)。
(實施例179)
乙基(2S,3S)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(甲氧甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯
1,4－二－O－苄醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－D－蘇糖醇代之以1,4－二－O－甲基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－L－蘇糖醇，仿實施例(17a)之方法，得標題化合物，無色油狀物(產率91%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.68－7.64(1H,m),7.16(1H,dd,J＝7.8 and 2.4Hz),7.04－7.00(2H,m),6.89(1H,s),4.40－4.39(1H,m),4.23－3.97(4H,m),3.62－3.47(4H,m),3.43(1.5H,s),3.41(1.5H,s),3.39(1.5H,s),3.38(1.5H,s),2.58－2.45(2H,m),2.26－2.16(1H,m),1.96－1.86(1H,m),1.26(3H,dt,J＝7.0 and 3.5Hz)。
(實施例180)
乙基(2S,3S)－2,3－雙(苄氧甲基)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯
1,4－二－O－苄醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－D－蘇糖醇代之以1,4－二－O－苄基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－L－蘇糖醇，仿實施例(17a)之方法，得標題化合物，無色油狀物(產率94%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.69－7.64(1H,m),7.37－7.26(10H,m),7.16(1H,dd,J＝7.8Hz,2.8Hz),7.04－6.90(3H,m),4.64－4.51(4H,m),4.40(1H,t,J＝4.5Hz),4.30－4.05(4H,m),3.68－3.57(4H,m),2.58－2.45(2H,m),2.25－2.17(1H,m),1.96－1.86(1H,m),1.21(3H,dt,J＝7.0Hz,3.5Hz)。
(實施例181)
乙基(2R,3R)－2,3－雙(乙醯氧甲基)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯
1,4－二－O－苄醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－D－蘇糖醇代之以參考例24所得1,4－二－O－乙醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－D－蘇糖醇，仿實施例(17a)之方法，得標題化合物，白色非晶質(產率50%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.67(1H,dd,J＝9.2Hz,5.3Hz),7.17(1H,dd,J＝7.9Hz,2.8Hz),7.05－7.00(2H,m),6.90－6.76(1H,m),4.41(1H,d,J＝4.7Hz),4.37－4.37(8H,m),2.60－2.46(2H,m),2.23－2.04(8H,m),1.26(3H,t,J＝7.0Hz)。
(實施例182)
乙基(2S,3S)－2,3－雙(乙醯胺甲基)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－410)
將N－(4－乙醯胺基－2R,3R－二羥丁基)乙醯胺218mg(1.07mmol)及異丙氧基三甲基矽烷0.57ml(3.20mmol)溶解在硝基甲烷3ml，在冰冷攪拌下，順次加三甲基矽烷基三氟甲磺酸酯13μl(0.071mmol)，實施例(16a)所得乙基6－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－3,3－二甲氧基－1－環己烯－1－羧酸酯300mg(0.711mmol)，在同溫度3小時，更在室溫116小時之攪拌後，反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；乙酸乙酯：甲醇＝9：1)，得標題化合物203mg，非晶質(產率51%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.68－7.63(1H,m),7.20－7.15(1H,m),7.08－7.00(2H,m),6.78－6.73(1H,m),6.46－6.38(1H,m),6.34－6.26(1H,m),4.42－4.39(1H,m),4.29－4.14(2H,m),3.96－3.85(1.5H,m),3.75－3.69(0.5H,m),3.61－3.42(4H,m),2.55－2.43(2H,m),2.21－2.01(7H,m),1.90－1.78(1H,m),1.31－1.25(3H,m)。
(實施例183)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙((R)－1－羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2163)
1,4－二－O－苄醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－D－蘇糖醇代之以參考例25所得(1R,2R,3R,4R)－4－苄醯氧基－1－甲基－2,3－雙[(三甲基矽烷基)氧基]戊基苯甲酸酯,仿實施例17(別法)之方法，得標題化合物，白色非晶質(產率33%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.66(1H,dd,J＝9.0 and 5.0Hz),7.17(1H,dd,J＝7.8 and 2.7Hz),7.09(1H,d,J＝9.0Hz),7.05－7.00(1H,m),6.80(0.5H,s),6.76(0.5H,s),4.39(1H,d,J＝5.4Hz),4.27－4.09(2H,m),3.88－3.56(4H,m),2.50－2.42(2H,m),2.19－2.11(1H,m),1.85－1.79(1H,m),1.33(3H,t,J＝5.3Hz),1.27(6H,t,J＝7.0Hz)。
(實施例184)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙((R)-1-羥丙基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯(例示化合物編號1-2164)
1,4-二-O-苄醯基-2,3-二-O-三甲基矽烷基-D-蘇糖醇代之以參考例26所得(1R,2R,3R,4R)-4-苄醯氧基-1-乙基-2,3-雙[(三甲基矽烷基)氧基]己基 苯甲酸酯，依實施例17(別法)之方法，得標題化合物，白色非晶質(產率21%)。
1 H-核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.68(1H,dd,J=9.2Hz,5.2Hz),7.18(1H,dd,J=7.4Hz,2.4Hz),7.06-7.01(2H,m),6.81(0.5H,s),6.78(0.5H,s),4.40(1H,d,J=5.1Hz),4.29-4.12(2H,m),3.88-3.55(4H,m),3.03(1H,brs),2.92(1H,brs),2.51-2.41(2H,m),2.21-2.13(2H,m),1.90-1.73(1H,m),1.55-1.43(3H,m),1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.05-0.97(6H,m)。
(實施例185) 乙基(3a’R,6a’R,6’R)-4-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-6’-羥甲基-4’-酮基-3a’,4’,6’,6a’-四氫螺[環己-2-烯-1,2’-呋喃并[3.4-d][1.3]二戊]-3-羧酸酯(例示化合物編號1-2165)
1,4－二－O－苄醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－D－蘇糖醇代之以(3R,4R,5R)－3,4－雙[(三甲基矽烷基)氧基]－5－[(三甲基矽烷基)氧基]甲基二氫呋喃－2－酮，仿實施例(17a)之方法，得標題化合物，白色非晶質(產率25%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.69－7.64(1H,m),7.20－7.16(1H,m),7.06－6.96(2H,m),6.82－6.68(1H,m),5.04－4.62(3H,m),4.44－4.40(1H,m),4.26－4.14(2H,m),4.05－3.98(1H,m),3.90－3.81(1H,m),2.74－2.46(2H,m),2.24－2.12(1H,m),1.97－1.83(2H,m),1.30－1.26(3H,m)。
(實施例186)
乙基(2R,3R)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙((1R)－1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(低極性化合物，第1峰)、(高極性化合物，第2峰)(例示化合物編號1－386)
將實施例23所得乙基(2R,3R)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙((1R)－1,2－二羥乙基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯予以高速液體層析(柱；CHIRALPAK AD－H，大小；內徑2cm，長25cm，溶劑；己烷：2－丙醇)，分離精製2種光學異構物，低極性化合物(第1峰)及高極性化合物(第2峰)各以白色非晶質而得。所得2種光學異構物依下述條件予以HPLC分析之結果，彼等光學純度各>99%ee。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝7：3流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：7.3分高極性化合物(第2峰)：9.9分
(低極性化合物，第1峰)1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.65(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.21(1H,bs),7.17(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.06－6.99(1H,m),6.80(1H,s),4.38(1H,d,J＝5Hz),4.27－4.12(4H,m),4.08(2H,d,J＝7Hz),3.95－3.88(1H,m),3.87－3.64.(5H,m),2.98－2.68(2H,m),2.54－2.42(2H,m),2.22－2.08(1H,m),1.91－1.82(1H,m),1.25(3H,t,J＝7Hz)。
(高極性化合物，第2峰)
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.63(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.15(1H,bs),7.12(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.05－6.97(1H,m),6.76(1H,s),4.37(1H,d,J＝6Hz),4.27－4.01(5H,m),3.97－3.86(2H,m),3.85－3.45(5H,m),2.77－2.57(2H,m),2.52－2.41(2H,m),2.21－2.08(1H,m),1.89－1.80(1H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz)。
(實施例187)
乙基－(2R,3R)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)－N－甲基胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號2－15)
將實施例17所得乙基(2R,3R)－8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯235mg(0.49mmol)溶解在丙酮1.5ml，順次加甲基碘84mg(0.59mmol)，碳酸鉀138mg(1.00mmol)，在50℃攪拌3小時。反應液過濾後，將濾液減壓濃縮，殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝1：3)，得標題化合物175mg，白色非晶質(產率73%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.57(1H,brs),7.22(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),7.05－7.00(1H,m),6.87(0.5H,s),6.79(0.5H,s),4.58(1H,brs),4.28－3.73(8H,m),3.25(3H,s),2.60－1.80(6H,m),1.26(3H,t,J＝7Hz)。(實施例188)
乙基8－[N－(4－氟－2－丙基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2077)
2－氯－4－氟苯胺代之以參考例27所得4－氟－2－丙基苯胺，仿實施例(1d)之方法，得標題化合物，油狀物(產率84%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：8.09－8.07(4H,m),7.59－7.55(2H,m),7.47－7.43(4H,m),7.47－7.43(2H,m),3.96(2H,s),2.00－1.79(4H,m),1.02(6H,t,J＝7Hz),0.07(18H,s)。
(實施例189)
乙基(2S,3S)－8－[N－(4－氟－2－丙基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2095)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例188所得乙基8－[N－(4－氟2－丙基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯,依實施例7、(16a)及18(別法)之方法，得標題化合物，白色非晶質(產率38%)。本化合物依下述HPLC條件可分離為2種光學異構物。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝4：1流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：9.6分高極性化合物(第2峰)：14.1分
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.51－7.47(1H,m),6.97－6.88(3H,m),6.70(0.5H,s),6.64(0.5H,s),4.42－4.39(1H,m),4.28－3.72(8H,m),2.75－2.61(2H,m),2.52－2.37(2H,m),2.19－1.87(4H,m),1.68－1.57(2H,m),1.32－1.28(3H,m),0.99(3H,t,J＝8Hz)。
(實施例190)
乙基(2R,3R)－2,3－雙((1R)－1,2－二羥乙基)－8－[N－(4－氟－2－戊基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－1748)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例86所得乙基8－[N－(4－氟－2－戊基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，依實施例7、(16a)及23之方法，得標題化合物，白色粉末(產率33%)。本化合物依下述HPLC條件可分離為2種光學異構物。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝7：3流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：5.29分高極性化合物(第2峰)：5.82分
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.49－7.44(1H,m),6.97－6.86(2H,m),6.84(0.5H,m),6.82(0.5H,m),6.73(0.5H,s),6.69(0.5H,s),4.41－4.36(1H,m),4.27－4.17(2H,m),4.12－4.01(1.5H,m),3.97－3.88(1.5H,m),3.88－3.67(5H,m),2.77－2.60(2H,m),2.50－2.30(2H,m),2.20－1.40(8H,m),1.39－1.25(7H,m),0.93－0.86(3H,m)。
(實施例191)
乙基(2S,3S)－8－[N－(4－氟－2－甲基苯基)胺磺醯基]－2,3－雙(羥甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯(例示化合物編號1－2359)
乙基8－[N－(2－氯－4－氟苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯代之以實施例79所得乙基8－[N－(4－氟－2－甲基苯基)胺磺醯基]－1,4－二螺[4.5]癸－6－烯－7－羧酸酯，依實施例7、(16a)及18(別法)之方法，得標題化合物，非晶質(產率49%)。本化合物依下述HPLC條件可分離為2種光學異構物。
HPLC條件柱：CHIRALPAK AD－H(戴西爾化學工業公司製，內徑0.46cm，長25cm)移動相：己烷：2－丙醇＝4：1流速：1.0ml/min溫度：40℃檢出：254nm(UV)留存時間：低極性化合物(第1峰)：13.5分高極性化合物(第2峰)：19.6分
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.49(1H,dd,J＝8.8Hz,5.3Hz),6.96－6.88(3H,m),6.70(0.5H,brs),6.64(0.5H,brs),4.40－4.37(1H,m),4.28－3.70(8H,m),2.51－2.32(5H,m),2.21－1.87(2H,m),1.31－1.27(3H,m)。
【參考例】 (參考例1)
1,4－二－O－苄醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－內消旋－赤藻糖醇將1,4－二－O－苄醯基－內消旋－赤藻糖醇(J.Am.Chem.Soc.,82,2585(1960)記載之化合物)300mg(0.90mmol)，三乙胺0.28ml(1.98mmol)及4－二甲胺基吡啶11mg(0.09mmol)溶解在二氯甲烷6ml，在冰冷攪拌下加三甲基矽烷基氯0.24ml(1.89mmol)，在同溫度攪拌2小時。反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；只乙酸乙酯)，得標題化合物418mg，白色粉末(產率98%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：8.04(4H,d,J＝7Hz),7.55(2H,t,J＝7Hz),7.43(4H,t,J＝7Hz),4.53(2H,dd,J＝12Hz,J＝3Hz),4.36(2H,dd,J＝12Hz,5Hz),4.13－4.08(2H,m),0.13(18H,s)。
(參考例2)
1,3,4,5,7－五－O－三甲基矽烷基－D－阿拉伯糖醇1,4－二－O－苄醯基－內消旋－赤藻糖醇代之以D－阿拉伯糖醇，參考例1之方法，得標題化合物，無色油狀物(產率26%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：3.84－3.80(1H,m),3.76－3.68(3H,m),3.63－3.54(2H,m),3.49(1H,dd,J＝10Hz,J＝7Hz),0.14－0.09(45H,m)。
(參考例3)
1,6－二－O－苄醯基－2,3,4,5－四－O－三甲基矽烷基－D－甘露糖醇1,4－二－O－苄醯基－內消旋－赤藻糖醇代之以1,6－二－O－苄醯基－D－甘露糖醇，仿參考例1之方法，得標題化合物，淡褐色油狀物(產率98%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：8.05(4H,d,J＝7Hz),7.55(2H,t,J＝7Hz),7.43(4H,t,J＝7Hz),4.59(2H,dd,J＝12Hz,2Hz),4.38－4.31(2H,m),4.24－4.20(2H,m),3.83(2H,br.s),0.17(18H,s),0.11(18H,s)。
(參考例4)
2－三甲基矽烷氧基－1－三甲基矽烷氧基甲基乙基金剛烷－1羧酸酯(4a)2－苯基[1.3]二烷－5－基金剛烷－1－羧酸酯將2－苯基[1.3]二烷－5－醇1.00g(5.55mmol)，三乙胺1.16ml(8.32mmol)及4－二甲胺基吡啶68mg(0.56mmol)溶解在二氯甲烷20ml，在冰冷攪拌下加1－金剛烷羰基氯1.28g(6.10mmol)，在同溫度30分，更在室溫15小時之攪拌後，減壓蒸除二氯甲烷，殘渣加飽和碳酸氫鈉水溶液而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝9：1)，得標題化合物1.52g，淡黄色粉末(產率80%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.52－7.48(2H,m),7.42－7.33(3H,m),5.54(1H,s),4.68－4.66(1H,m),4.26－4.22(2H,m),4.18－4.13(2H,m),2.07－2.01(3H,m),2.01－1.97(6H,m),1.77－1.69(6H,m)。
(4b)2－羥－1－羥甲基乙基金剛烷－1－羧酸酯將(4a)所得2－苯基[1.3]二烷－5－基 金剛烷－1－羧酸酯400mg(1.17mmol)溶解在乙酸乙酯8ml，在此加20%氫氧化鈀－碳(50%含水)400mg，在氫大氣下，室溫攪拌4小時。濾別觸媒後，將濾液減壓濃縮，得標題化合物294mg，白色粉末(產率99%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.90－4.85(1H,m),3.84－3.76(4H,m),2.16－2.00(5H,m),1.94－1.87(6H,m),1.78－1.67(6H,m)。
(4c)2－三甲基矽烷氧基－1－三甲基矽烷氧基甲基乙基金剛烷－1－羧酸酯1,4－二－O－苄醯基－內消旋－赤藻糖醇代之以(4b)所得2－羥－1－羥甲基乙基金剛烷－1－羧酸酯，仿參考例1之方法，得標題化合物，無色油狀物(產率70%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.85－4.79(1H,m),3.72－3.61(4H,m),2.04－1.97(3H,m),1.92－1.83(6H,m),1.76－1.65(6H,m),0.11(18H,s)。
(參考例5)
二乙基2,2－雙[(三甲基矽烷基)氧基]甲基丙二酸酯1,4－二－O－苄醯基－內消旋－赤藻糖醇代之以二乙基2,2－雙(羥甲基)丙二酸酯，仿參考例1之方法，得標題化合物，無色油狀物(產率75%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.17(4H,q,J＝7Hz),4.04(4H,s),1.23(6H,t,J＝7Hz),0.07(18H,s)。
(參考例6)
2－戊基－1H－吡咯－1－基胺(6a)(2E)－4－酮基－2－壬烯醛將2－戊基呋喃2.0g(14.47mmol)溶解在二氯甲烷60ml，冰冷攪拌下，將65%間氯過苯甲酸3.84g(14.47mmol)分少量添加，在同溫度攪拌1小時。反應液加飽和碳酸鈉水溶液而以二氯甲烷萃取。將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，得標題化合物1.62g，黄色油狀物(產率73%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：10.23(1H,d,J＝7Hz),6.95(1H,d,J＝12Hz),6.18(1H,dd,J＝12Hz,7Hz),2.26(2H,t,J＝7Hz),1.73－1.61(2H,m),1.40－1.26(4H,m),0.91(3H,t,J＝6Hz)。
(6b)4－氧壬醛將(6a)所得(2E)－4－酮基－2－壬烯醛1.62g(10.5mmol)溶解在乙酸乙酯30ml，在此加10%鈀－碳(含水50%)160mg，在氫大氣下，室溫攪拌2小時。濾別觸媒後，將濾液減壓濃縮，得標題化合物1.50g，淡黄色油狀物(產率91%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：9.81(1H,s),2.81－2.67(4H,m),2.47(2H,t,J＝7HZ),1.67－1.53(2H,m),1.38－1.21(4H,m),0.89(3H,t,J＝7Hz)。
(6c)苄基2－戊基－1H－吡咯－1－基胺甲酸酯將(6b)所得4－氧壬醛1.50g(9.60mmol)溶解在乙醇－乙酸(2：1)之混合液45ml，加肼羧酸苄酯1.60g(9.60mmol)，在80℃攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝2：1)，得標題化合物2.12g，黄色油狀物(產率77%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.36(5H,bs),7.21(1H,ds),6.63－6.59(1H,m),6.07(1H,t,J＝4Hz),5.89－5.84(1H,m),5.22(2H,ds),2.46－2.36(2H,m),1.63－1.49(2H,m),1.37－1.22(4H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(6d)2－戊基－1H－吡咯－1－胺將(6c)所得苄基2－戊基－1H－吡咯－1－基胺甲酸酯1.0g(3.49mmol)溶解在乙醇20ml,在此加10%鈀－碳(含水50%)100mg，在氫大氣下，室溫攪拌2小時。濾別觸媒後，將濾液減壓濃縮，殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝2：1)，得標題化合物430mg，黄色油狀物(產率81%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：6.68(1H,m),5.97(1H,t,J＝3Hz),5.82－5.77(1H,m),4.52(2H,s),2.58(2H,t,J＝8Hz),1.69－1.57(2H,m),1.44－1.31(4H,m),0.91(3H,t,J＝7Hz)。
(參考例7)2－己基－1H－吡咯－1－基胺
2－戊基呋喃代之以2－己基呋喃作為出發原料，仿參考例6之方法，得標題化合物，黄色油狀物(產率29%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：6.67－6.63(1H,m),5.99－5.94(1H,m),5.81－5.77(1H,m),4.52(2H,br.s),2.62－2.55(2H,m),1.67－1.56(2H,m),1.44－1.21(6H,m),0.89(3H,t,J＝7Hz)。
(參考例8)
2－庚基－1H－吡咯－1－基胺2－戊基呋喃代之以2－庚基呋喃作為出發原料，仿參考例6之方法，得標題化合物，淡黄色固體(產率59%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：6.67－6.63(1H,m),5.99－5.94(1H,m),5.81－5.77(1H,m),4.52(2H,br.s),2.62－2.55(2H,m),1.67－1.53(2H,m),1.44－1.21(8H,m),0.89(3H,t,J＝7Hz)。
(參考例9)
2－辛基－1H－吡咯－1－基胺2－戊基呋喃代之以2－辛基呋喃作為出發原料，仿參考例6之方法，得標題化合物，黄色油狀物(產率11%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：6.65－6.61(1H,m),5.97－5.93(1H,m),5.78－5.75(1H,m),4.51(2H,br.s),2.60－2.55(2H,m),1.66－1.54(2H,m),1.42－1.21(10H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(參考例10)
2－環丙基－1H－吡咯－1－基胺(10a)4－環丙基－4－氧丁醛將1－環丙基－4－羥－1－丁酮230mg(1.79mmol)溶解在二氯甲烷7ml，在冰冷攪拌下，加氯鉻酸吡錠580mg(2.69mmol)，在室溫攪拌1小時。反應液加乙醚而以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；只乙醚)，得標題化合物176mg，淡黄色油狀物(產率78%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：9.78(1H,s),2.91(2H,t,J＝7Hz),2.78－2.71(2H,m),2.01－1.93(1H,m),1.08－1.01(2H,m),0.96－0.88(2H,m)。
(10b)2－環丙基－1H－吡咯－1－基胺4－氧壬醛代之以(10a)所得4－環丙基－4－氧丁醛，仿參考例(6c)及(6d)之方法，得標題化合物，淡黄色油狀物(產率45%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：6.70－6.64(1H,m),5.94－5.88(1H,m),5.71－5.64(1H,m),4.69(2H,br.s),1.83－1.72(1H,m),0.91－0.83(2H,m),0.64－0.57(2H,m)。
(參考例11)
4－氟－2－庚基苯胺(11a)4－氟－2－(庚－1－烯基)－1－硝基苯將己基三苯基溴化鏻3.0g(7.0mmol)懸浮在四氫呋喃30ml，在－10℃滴下正丁基鋰/己烷溶液(1.56M)4.5ml(7.0mmol)。在同溫度攪拌10分後，加4－氟－2－硝基苄醛846mg(5.0mmol)，更攪拌1小時。反應液加1N硫酸氫鉀水溶液而以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液，水順次洗淨而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝19：1)，得標題化合物917mg，淡黄色油狀物(產率77%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：8.09(1.7H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.97(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),7.26－6.99(5.4H,m),6.89(1H,d,J＝16Hz),6.69(1.7H,d,J＝11Hz),6.26(1H,dt,J＝16Hz,7Hz),5.87(1.7H,dt,J＝12Hz,8Hz),2.28(2H,q,J＝7Hz),2.10(3.4H,q,J＝7Hz),1.52－1.23(16.2H,m),0.91(3H,m),0.86(5.1H,m)。
(11b)4－氟－2－庚基苯胺將(11a)所得4－氟－2－(庚－1－烯基)－1－硝基苯910mg(3.8mmol)溶解在乙醇5ml，在此加10%鈀－碳(50%含水)100mg，在氫大氣下，室溫攪拌2小時。濾別觸媒後，將濾液減壓濃縮，殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝9：1)，得標題化合物730mg，淡黄色油狀物(產率91%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：6.80－6.71(2H,m),6.61(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),3.47(2H,brs),2.45(2H,t,J＝7Hz),1.64－1.58(2H,m),1.42－1.24(8H,m),0.89(3H,t,J＝6Hz)。
(參考例12)
2－丁基－4－氟苯胺己基三苯基溴化鏻代之以丙基三苯基溴化鏻，仿參考例11之方法，得標題化合物，褐色油狀物(產率78%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：6.80－6.69(2H,m),6.60(1H,dd,,J＝9Hz,5Hz),3.51(2H,bs),2.46(2H,t,J＝8Hz),1.63－1.56(2H,m),1.45－1.37(2H,m),0.96(3H,t,J＝7Hz)。
(參考例13)
4－氟－2－戊基苯胺己基三苯基溴化鏻代之以丁基三苯基溴化鏻，仿參考例11之方法，得標題化合物，黄色油狀物(產率78%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：6.80－6.69(2H,m),6.60(1H,dd,,J＝9Hz,5Hz),3.50(2H,bs),2.45(2H,t,J＝8Hz),1.64－1.58(2H,m),1.45－1.36(4H,m),0.91(3H,t,J＝7Hz)。
(參考例14)
4－氟－2－己基苯胺己基三苯基溴化鏻代之以戊基三苯基溴化鏻，仿參考例11之方法，得標題化合物，淡褐色油狀物(產率63%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：6.81－6.71(2H,m),6.66(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),4.19(2H,brs),2.48(2H,t,J＝8Hz),1.65－1.57(2H,m),1.43－1.25(6H,m),0.92－0.85(3H,m)。
(參考例15)
4－氟－2－辛基苯胺己基三苯基溴化鏻代之以庚基三苯基溴化鏻，仿參考例11之方法，得標題化合物，淡黄色油狀物(產率65%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：6.80－6.71(2H,m),6.61(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),2.45(2H,t,J＝7Hz),1.64－1.56(2H,m),1.38－1.22(10H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(參考例16)
4－氟－2－壬基苯胺己基三苯基溴化鏻代之以辛基三苯基溴化鏻，仿參考例11之方法，得標題化合物，淡褐色油狀物(產率97%)。
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：6.77(1H,dd,J＝10Hz,3Hz),6.72(1H,td,J＝8Hz,3Hz),6.59(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),3.46(2H,brs),2.45(2H,t,J＝8Hz),1.64－1.56(2H,m),1.44－1.21(12H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(參考例17)
2－癸基－4－氟苯胺己基三苯基溴化鏻代之以壬基三苯基溴化鏻，仿參考例11之方法，得標題化合物，淡褐色油狀物(產率67%)。
1 H－核磁共振譜(500MHz,CDCl3 )δppm：6.77(1H,dd,J＝10Hz,3Hz),6.73(1H,dd,J＝8Hz,3Hz),6.60(1H,dd,J＝9Hz,5Hz),3.47(2H,brs),2.45(2H,t,J＝8Hz),1.64－1.56(2H,m),1.43－1.21(14H,m),0.88(3H,t,J＝7Hz)。
(參考例18)
4－二－O－苄醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－D－蘇糖醇將1,4－二－O－苄醯基－D－蘇糖醇17.48g(52.9mmol)及咪唑10.8g(159mmol)溶解在二氯甲烷250ml，在冰冷攪拌下，加氯三甲基矽烷12.6g(116mmol)，在室溫攪拌1小時。將反應液直接予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝20：1~5：1)，得標題化合物24.59g，白色粉末(產率98%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：8.04(4H,dd,J＝8Hz,J＝1Hz),7.57－7.52(2H,m),7.46－7.40(4H,m),4.50(2H,dd,J＝11Hz,J＝4Hz),4.48－4.33(2H,m),4.13－4.08(2H,m),0.14(18H,s)。
(參考例19)
4－二－O－苄醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－L－蘇糖醇1,4－二－O－苄醯基－D－蘇糖醇代之以1,4－二－O－苄醯基－L－蘇糖醇，仿參考例18之方法，得標題化合物，白色粉末(產率98%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：8.04(4H,dd,J＝8Hz,J＝1Hz),7.57－7.52(2H,m),7.46－7.40(4H,m),4.50(2H,dd,J＝11Hz,J＝4Hz),4.48－4.33(2H,m),4.13－4.08(2H,m),0.14(18H,s)。
(參考例20)
甲基(S)－3,4－雙[(三甲基矽烷基)氧基]丁酸酯1,4－二－O－苄醯基－D－蘇糖醇代之以甲基(S)－3,4－二羥丁酸酯，仿參考例18之方法，得標題化合物，油狀物(產率62%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.18－4.12(1H,m),3.67(3H,s),3.52(1H,dd,J＝10Hz,6Hz),3.40(1H,dd,J＝10Hz,6Hz),2.59(1H,dd,J＝15Hz,5Hz),2.37(1H,dd,J＝15Hz,7Hz),0.10(18H,s)。
(參考例21)
4－無水－2,3－二－O－三甲基矽烷基－內消旋－赤藻糖醇1,4－二－O－苄醯基－內消旋－赤藻糖醇代之以1,4－無水赤藻糖醇，仿參考例1之方法，得標題化合物，無色油狀物(產率21%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.15－4.10(2H,m),3.92－3.85(2H,m),3.68－3.62(2H,m),0.14(18H,s)。
(參考例22)
3－乙基－3,4－雙[(三甲基矽烷基)氧基]己烷(22a)3－乙基己烷－3,4－二醇將草酸二甲酯590mg(5.0mmol)溶解在四氫呋喃20ml，在冰冷攪拌下，加1.0M乙基溴化鎂/四氫呋喃溶液22ml(22mmol)，在同溫度攪拌2小時。加1N鹽酸使反應液為酸性，以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝3：1)，得標題化合物276mg，油狀物(產率38%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：3.45－3.41(1H,m),1.87(1H,d,J＝6Hz),1.75(1H,s),1.70－1.31(6H,m),1.04(3H,t,J＝7Hz),0.89(3H,t,J＝8Hz),0.89(3H,t,J＝8Hz)。
(22b)3－乙基－3,4－雙[(三甲基矽烷基)氧基]己烷將(22a)所得3－乙基己烷－3,4－二醇270mg(1.85mmol)溶解在吡啶5ml，在冰冷攪拌下，順次加1,1,1,3,3,3－六甲基矽氮烷597mg(3.7mmol)，氯三甲基矽烷1.20g(11mmol)，在同溫度2小時，更在室溫一夜之攪拌後，反應液加水而以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗而以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣予以矽膠柱層析(溶劑；己烷：乙酸乙酯＝9：1)，得標題化合物469mg，油狀物(產率88%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：3.38(1H,dd,J＝9.0Hz,3.0Hz),1.68－1.33(6H,m),0.90(3H,t,J＝6.0Hz),0.92－0.90(6H,m),0.11－0.08(18H,m)。
(參考例23)
(R)－1,2－雙[(三甲基矽烷基)氧基]－1,1,2－三苯基乙烷1,4－二－O－苄醯基－D－蘇糖醇代之以(R)－1,1,2－三苯基－1,2乙烷二醇，仿參考例18之方法，得標題化合物，粉末(產率99%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：7.28－7.18(15H,m),5.51(1H,s),－0.05(9H,s),－0.16(9H,s)。
(參考例24)
4－二－O－乙醯基－2,3－二－O－三甲基矽烷基－D－蘇糖醇1,4－二－O－苄醯基－D－蘇糖醇代之以1,4－二－O－乙醯基－D－蘇糖醇，仿參考例18之方法，得標題化合物，油狀物(產率96%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：4.20(2H,dd,J＝11Hz,4Hz),4.01(2H,dd,J＝11Hz,7Hz),3.88－3.84(2H,m),2.06(6H,s),0.13(18H,s)。
(參考例25)
(1R,2R,3R,4R)－4－苄醯氧基－1－甲基－2,3－雙[(三甲基矽烷基)氧基]戊基苯甲酸酯1,4－二－O－苄醯基－D－蘇糖醇代之以(1R,2S,3S,4R)－4－苄醯氧基－2,3－二羥－1－甲基戊基苯甲酸酯，仿參考例18之方法，得標題化合物，油狀物(產率86%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz，CDCl3 )δppm：8.06－8.04(4H,m),7.57－7.54(2H,m),7.46－7.42(4H,m),5.31－5.25(2H,m),3.98－3.97(2H,m),1.41(6H,d,J＝6Hz),0.12(18H,s)。
(參考例26)
(1R,2R,3R,4R)－4－苄醯氧基－1－乙基－2,3－雙[(三甲基矽烷基)氧基]己基苯甲酸酯1,4－二－O－苄醯基－D－蘇糖醇代之以(1R,2S,3S,4R)－4－苄醯氧基－1－乙基－2,3－二羥己基苯甲酸酯、仿參考例18之方法，得標題化合物，油狀物(產率82%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：8.09－8.07(4H,m),7.59－7.55(2H,m),7.47－7.43(4H,m),7.47－7.43(2H,m),3.96(2H,s),2.00－1.79(4H,m),1.02(6H,t,J＝7Hz),0.07(18H,s)。
(參考例27)
4－氟－2－丙基苯胺己基三苯基溴化鏻代之以乙基三苯基溴化鏻、仿參考例11之方法，得標題化合物，淡黄色油狀物(產率17%)。
1 H－核磁共振譜(400MHz,CDCl3 )δppm：6.80－6.59(3H,m),3.48(2H,brs),2.45(2H,t,J＝7Hz),1.701.58(2H,m),1.01(3H,t,J＝8Hz)。
<試驗例>
(試驗例1)由內毒素刺激對細胞之TNF－α產生之抑制效果(活體外)測定令人單核球系細胞株U937予以內毒素刺激時本發明化合物對TNF－α產生之抑制率。即於含有非活化新生牛血清10%(容積%)之RPMI1640培養基，令12－O－十四醯基phorbo113－乙酸酯添加成終濃度30ng/ml。於該培養基懸浮U937細胞，在96穴培養板(Sumilon)播種成毎穴之細胞數/容量為2×104 個/0.1ml，於37℃，5%二氧化碳，濕度100%之二氧化碳保育箱中培養3日。培養終了後，除去培養上清。於各穴添加種種濃度之本發明化合物，併添加脂多糖(LPS)(E.coli 0111：B4，細馬公司)使終濃度為30ng/ml。令培養板再於二氧化碳保育箱中培養4.5小時後，回收培養上清。使用384半穴黒底板(格來納公司)及西斯生技國際公司製之HTRF定量套組，令培養上清中之TNF－α濃度以Discovery(派克公司)當作時間分解螢光測定。由LPS非存在下之測定值(X)，本發明化合物之非存在下之測定值(Y)及本發明化合物之存在下之測定值(Z)，使用下述計算式[I]求出TNF－α產生抑制率。
TNF－α產生抑制率(%)＝{1－(Z－X)/(Y－X)}×100 [I]
本試驗中，本發明化合物對由內毒素刺激細胞之TNF－α產生有優異之抑制效果。
(試驗例2)對血中TNF－α濃度上昇之抑制效果(活體內)檢討對血中TNF－α濃度上昇之本發明化合物之抑制效果。血中TNF－α濃度上昇試驗仿Journal of Leukocyte Biology，第47卷，第164項(1990年)記載之Parant等之方法實施。
試驗使用雄性Sprague Dawley老鼠(8~9週齢)1群3~4隻。
於LPS投與4小時前，令溶解於生理食鹽液之胞壁醯基(muramyl)二肽(1mg/ml)以1ml/kg之比例由尾靜脈投與。於LPS投與0.5小時前以戊基巴比妥(40mg/kg)麻醉，令溶解於5%二甲基乙醯胺/95%聚乙二醇400溶液之本發明化合物由右大腿靜脈以1ml/kg之比例投與。於對照群令5%二甲基乙醯胺/95%聚乙二醇400溶液以1ml/kg之比例投與。令溶解於生理食鹽液之LPS(3μg/ml)以1ml/kg之比例由左大腿靜脈投與。LPS投與2小時後，作為抗凝固劑使用3.8%(w/v)檸檬酸鈉溶液來採血，離心(10,000g，5分，4℃)來分離血漿。使用TNF－α定量套組(生物資源國際公司)，測定血漿中之TNF－α濃度。由對照群之血中TNF－α濃度(X)，本發明化合物投與群之血中TNF－α濃度(Y)，依下述計算式[II]求出TNF－α產生抑制率。
TNF－α產生抑制率(%)＝{1－Y/X}×100 [II]
本試驗中，本發明化合物對血中TNF－α濃度上昇有優異之抑制效果。

Claims (27)

  1. 一種如下式(I)化合物或其藥理容許鹽， {式中，X及Y為與該等結合之環B之碳原子一起形成環A之基、或X及Y一起為環B之取代基，(1)X及Y為與環B之碳原子一起形成環A之基時：環A為3~7員雜環[該雜環中，X及Y各自為可有由碳原子、具有式NR之基(R為氫原子、或可有由取代基群α選擇之基取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、或C1 -C6 烷醯基)、氧原子、硫原子、具有式SO之基及具有式SO2 之基選擇之任一，該雜環可含有不飽和鍵，可與3~7員雜環或3~7員環烷基環形成稠環或螺環，環A包括稠環和螺環、皆可有由酮基、硫酮基、取代基群α、環丙基C1 -C6 烷基、1~5個可有由取代基群α選擇之基取代之C1 -C6 烷基、1~5個可有由取代基群α選擇之基取代之C2 -C6 烯基、及1~5個之可有由取代基群α選擇之基取代之C2 -C6 炔基 而成之群選擇之相同或相異之1~4個基取代]或3~7員環烷基環(該環烷基環可含有不飽和鍵，也可與3~7員雜環或3~7員環烷基環形成稠環或螺環，環A包括稠環和螺環、可有由取代基群α、環丙基C1 -C6 烷基、1~5個之可有由取代基群α選擇之基取代之C1 -C6 烷基、1~5個之可有由取代基群α選擇之基取代之C2 -C6 烯基、及1~5個之可有由取代基群α選擇之基取代之C2 -C6 炔基而成之群選擇之相同或相異之1~4個基取代)；(2)X及Y一起為環B之取代基時：X及Y為酮基或硫酮基；l及m各自為0~3之整數，l+m為1~3；R1 為可有由取代基群β及取代基群γ選擇之基取代之脂肪族烴基(該脂肪族烴基為C1 -C20 烷基、C3 -C10 環烷基、C4 -C12 環烷基烷基、C3 -C6 烯基或C3 -C6 炔基)、可有由取代基群δ選擇之基取代之苯基、具有式OR4 之基(式中R4 為氫原子、或可有由取代基群β及取代基群γ選擇之基取代之脂肪族烴基、該脂肪族烴基與前同義)或鹵素原子；n為0~3之整數； R2 為氫原子、可有由取代基群β選擇之基取代之C1 -C6 烷基、可有由取代基群β選擇之基取代之C2 -C6 烯基、或可有由取代基群β選擇之基取代之C2 -C6 炔基；R3 為可有由取代基群ε選擇之基取代之苯基、或可有由取代基群ε選擇之基取代之5~6員雜芳基(該雜芳基可含有由氮原子、氧原子及硫原子選擇之1~3個雜原子)；R5 為氫原子、可有由取代基群β選擇之基取代之C1 -C6 烷基、可有由取代基群β選擇之基取代之C2 -C6 烯基、或可有由取代基群β選擇之基取代之C2 -C6 炔基；但R3 為可有由取代基群ε選擇之基取代之苯基時，X及Y同前述(1)或(2)；取代基群α為：羥基、鹵素原子、C1 -C6 烷氧基、鹵C1 -C6 烷氧基、羧基、C1 -C6 烷氧基-羰基，可有由C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷醯基或C2 -C6 烯基-羰基選擇之基取代之胺甲醯基，及具有式NR6 R7 之基；R6 及R7 各自為氫原子、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷醯基、或C2 -C6 烯基-羰基、或R6 及R7 與結合之氮原子一起形成雜環基； 取代基群β為：可有由酮基、羥基、環丙基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷硫基、硝基、鹵素原子、氰基、羧基、C1 -C10 烷氧基-羰基、C1 -C6 烷醯基、C2 -C4 烯基-羰基、C2 -C6 烷醯氧基、C2 -C4 烯基-羰氧基，C1 -C4 烷基、苯基、C1 -C7 醯基及C1 -C4 烷氧基-苯基選擇之基取代之胺甲醯基，可有C1 -C4 烷基或苯基取代之硫胺甲醯基、可有C1 -C4 烷基或苯基取代之胺甲醯氧基、C1 -C6 烷醯胺基、C1 -C10 烷氧基-羧醯胺基、C1 -C10 烷氧基-羰氧基、及可有C1 -C4 烷基或苯基取代之脲基；取代基群γ為：雜環基、C3 -C10 環烷氧基、C6 -C10 芳氧基、C7 -C19 芳烷氧基、雜環氧基、C3 -C10 環烷硫基、C6 -C10 芳硫基、C7 -C19 芳烷硫基、雜環硫基、雜環亞磺醯基、雜環磺醯基、C3 -C6 環烷氧基-羰基、C6 -C10 芳氧基-羰基、C7 -C19 芳烷氧基-羰基、雜環氧羰基、C6 -C10 芳基-羰基、C6 -C10 芳基-羰氧基、C6 -C10 芳基-羰胺基、C6 -C10 芳氧基-羧醯胺基、C7 -C19 芳烷氧基-羧醯胺基、C6 -C10 芳氧基-羰氧基、C7 -C19 芳烷氧基-羰氧基、C3 -C10 環烷氧基-羰氧基、及可有由取代基群β選擇之基取代之C6 -C10 芳基；取代基群δ為：羥基、硝基、氰基、鹵素原子、C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷 基、C1 -C6 烷氧基、鹵C1 -C6 烷氧基、羧基、C1 -C6 烷醯基、C1 -C6 烷氧基-羰基、C1 -C6 烷醯胺基、C1 -C6 烷硫基、胺甲醯基、C1 -C6 烷基-胺甲醯基、C1 -C6 烷氧基-羰基C1 -C6 烷基-胺甲醯基、1,3-二醯胍基C1 -C6 烷基、具有式NR6 R7 之基(R6 及R7 與取代基群α中R6 及R7 同義)、C3 -C6 環烷基、C6 -C10 芳基及5員雜芳基；取代基群ε為：羥基、硝基、氰基、鹵素原子、C1 -C14 烷基、環丙基C1 -C14 烷基、鹵C1 -C14 烷基、C1 -C14 烷氧基、鹵C1 -C14 烷氧基、羧基、C1 -C14 烷醯基、C1 -C14 烷氧基-羰基、C1 -C14 烷醯胺基、C1 -C14 烷硫基、胺甲醯基、C1 -C14 烷基-胺甲醯基、C1 -C14 烷氧基-羰基C1 -C14 烷基-胺甲醯基、1,3-二醯胍基C1 -C14 烷基、具有式NR6 R7 之基(R6 及R7 與取代基群α中R6 及R7 同義)、C3 -C6 環烷基、C6 -C10 芳基及5員雜芳基}。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中l為0，m為1~3之整數。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中l為0，m為2。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中X及Y與環B之碳原子一起形成環A，環A為3~7員雜環[該雜環中，X及Y各自為由碳原子、具有式NR之基(R 為氫原子、或可有由取代基群α選擇之基取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、或C1 -C6 烷醯基)、氧原子、硫原子、具有式SO之基及具有式SO2 之基選擇之任一，該雜環也可與5~6員雜環(該雜環含有1~2個氧原子及/或氮原子為雜原子)或5~6員環烷基環形成稠環或螺環，環A包括稠環與螺環、也可有由酮基、硫酮基、取代基群α、環丙基C1 -C6 烷基及可有1~5個取代基群α選擇之基取代之C1 -C6 烷基而成之群選擇之相同或相異之1~4個基取代]或3~7員飽和環烷基環(該3~7員飽和環烷基環也可有由羥基、羥甲基、1,2-二羥乙基、1,2,3-三羥丙基、1,2,3,4-四羥丁基、及乙醯胺基而成之群選擇之1~2個基取代)。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中X及Y為與環B之碳原子一起形成環A之基，環A為3~7員雜環[該雜環中，X及Y各自為由碳原子、氧原子、硫原子、具有式SO之基及具有式SO2 之基選擇之任一，該雜環也可與5~6員雜環(該雜環含有1~2個氧原子及/或氮原子為雜原子)或5~6員環烷基環形成稠環或螺環， 環A包括稠環與螺環、也可有由酮基、硫酮基、取代基群α及可有1~4個由取代基群α選擇之基取代之C1 -C6 烷基而成之群選擇之相同或相異之1~4個基取代]或3~5員飽和環烷基環(該3~5員飽和環烷基環可有由羥甲基、1,2-二羥乙基、1,2,3-三羥丙基、1,2,3,4-四羥丁基、及乙醯胺基而成之群選擇之1~2個基取代)。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中X及Y為與環B之碳原子一起形成環A之基，環A為3~7員雜環[該3~7員雜環為丙環(oxirane)、戊烷(oxolane)、四氫呋喃、四氫吡喃、1,3-二戊烷、1,3-二烷、1,3-二庚環(1,3-dioxepane)、1,3-二噻戊烷(1,3-dithiolane)、1,3-二噻己環(1,3-dithiane)、1,1,3,3-四氧-1,3-二噻戊烷、1,3-噻戊烷(1,3-oxathiolane)、1,3-噻己環(1,3-oxathiane)、或1,3-噻庚環(1,3-oxathiepane)、此等雜環也可與5~6員雜環(該5~6員雜環為四氫呋喃、四氫吡喃、吡咯啶、哌啶或1,3-二烷)或環己基環形成稠環或螺環，環A包括稠環與螺環、也可有由酮基、硫酮基、取代 基群α(該取代基群α為羥基及具有式NR6 R7 之基；R6 及R7 各自為氫原子或C1 -C6 烷醯基)、甲基、乙基及有1~4個羥基取代之C1 -C6 烷基而成之群選擇之1~2個基取代]、或環丙基或環戊基(該環丙基或環戊基可有由羥甲基、1,2-二羥乙基、1,2,3-三羥丙基、及1,2,3,4-四羥丁基而成之群選擇之1~2個基取代)。
  7. 如申請專利範圍第1~3項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中X及Y為與環B之碳原子一起形成環A之基，環A為3~6員雜環{該雜環為丙環、四氫呋喃、1,3-二戊烷、1,3-二烷、1,3-二噻戊烷、1,3-二噻己環、1,3-噻戊烷或1,3-噻己環，此等雜環也可與5~6員雜環(該5~6員雜環為四氫呋喃、四氫吡喃或1,3-二烷)或環己基形成稠環或螺環，環A包括稠環與螺環、也可有由取代基群α[該取代基群α為羥基、及具有式NR6 R7 之基(R6 及R7 各自為氫原 子或乙醯基)]、甲基、乙基、羥甲基、1,2-二羥乙基、1,2,3-三羥丙基、及1,2,3,4-四羥丁基而成之群選擇之1~2個基取代}。
  8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中n為0或1，R1 為羥基、鹵素原子、C1 -C6 烷基或C1 -C6 烷氧基。
  9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中n為0或1，R1 為氟原子或甲基。
  10. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中n為0。
  11. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R2 為C1 -C6 烷基。
  12. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R2 為C1 -C4 烷基。
  13. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R2 為乙基。
  14. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R3 為可有由取代基群ε選擇之基取代之苯基、或可有由取代基群ε選擇之基取代之吡咯基，取代基群ε為鹵素原子、C1 -C14 烷基及鹵C1 -C14 烷基。
  15. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R3 為可有由取代基群ε選擇之基取代之苯基、或可有由取代基群ε選擇之基取代之吡咯基，取代基群ε為氟原子、氯原子、溴原子、C3 -C8 烷基及鹵C4 -C8 烷基。
  16. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R3 為可有由取代基群ε選擇之基取代之苯基、取代基群ε為氟原子、氯原子及C3 -C8 烷基。
  17. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R5 為氫原子或C1 -C6 烷基。
  18. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R5 為氫原子或甲基。
  19. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R5 為氫原子。
  20. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其係選自下述群之化合物或該等藥理容許鹽：乙基8-[N-(2-氯苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(2-氯苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(1,2-二羥乙基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、 乙基8-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]2,3-雙(1,2-二羥乙基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-2-羥甲基-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(1,2-二羥乙基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-2-(1,2-二羥乙基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-2-(1,2,3-三羥丙基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-2-(1,2,3,4-四羥丁基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基2,3-雙(乙醯胺甲基)-8-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基9-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]3-羥-1,5-二螺[5.5]十一-7-烯-8-羧酸酯、乙基3-乙醯胺基-9-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1,5-二螺[5.5]十一-7-烯-8-羧酸酯、乙基9-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,3-雙(羥甲基)-1,5-二螺[5.5]十一-7-烯-8-羧酸酯、乙基8-[N-(2-丁基-4-氟苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、 乙基8-[N-(2-丁基-4-氟苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(1,2-二羥乙基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(2-己基苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(2-己基苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(1,2-二羥乙基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(4-氟-2-己基苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基2,3-雙(1,2-二羥乙基)-8-[N-(4-氟-2-己基苯基)胺磺醯基]-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(2-庚基苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(2-庚基苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(1,2-二羥乙基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(4-氟-2-庚基苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基2,3-雙(1,2-二羥乙基)-8-[N-(4-氟-2-庚基苯基)胺磺醯基]-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(2-溴苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(2-溴苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(1,2-二羥乙基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(2-氯-6-甲基苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、 乙基8-[N-(2-氯-6-甲基苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(1,2-二羥乙基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(2-溴-4-氟苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(2-溴-4-氟苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(1,2-二羥乙基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基2,3-雙(羥甲基)-8-[N-(2-戊基苯基)胺磺醯基]-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基2,3-雙(1,2-二羥乙基)-8-[N-(2-戊基苯基)胺磺醯基]-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(4-氟-2-戊基苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基2,3-雙(1,2-二羥乙基)-8-[N-(4-氟-2-戊基苯基)胺磺醯基]-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(4-氟-2-辛基苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基2,3-雙(1,2-二羥乙基)-8-[N-(4-氟-2-辛基苯基)胺磺醯基]-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基8-[N-(4-氟-2-丙基苯基)胺磺醯基]-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、乙基2,3-雙(1,2-二羥乙基)-8-[N-(4-氟-2-丙基苯基)胺磺醯基]-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯、及乙基8-[N-(2-氯-4-氟苯基)-N-甲基胺磺醯基]-2,3-雙(羥甲基)-1,4-二螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸酯。
  21. 一種醫藥，其係含有如申請專利範圍第1至20項中任一項之化合物或其藥理容許鹽為有效成分。
  22. 如申請專利範圍第21項之醫藥，其係用以抑制由內毒素引起之細胞內信號傳達或細胞活性化。
  23. 如申請專利範圍第21項之醫藥，其係用以抑制由內毒素引起之細胞內信號傳達或細胞活性化而起因之炎症性介質之產生。
  24. 如申請專利範圍第21項之醫藥，其係用於由內毒素引起之細胞內之信號傳達或細胞活性化而起因之疾病之預防或治療劑。
  25. 如申請專利範圍第21項之醫藥，其係用於由內毒素引起產生炎症性介質介在之疾病之預防及/或治療劑。
  26. 如申請專利範圍第21項之醫藥，其係用於由內毒素引起之細胞內之信號傳達或細胞活性化起因而產生之炎症性介質介在之疾病之預防及/或治療劑。
  27. 如申請專利範圍第21項之醫藥，其係用於敗血症之預防及/或治療劑。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2435767C1 (ru) * 2010-07-05 2011-12-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он, проявляющий анальгетическую активность
WO2012039447A1 (ja) 2010-09-24 2012-03-29 第一三共株式会社 置換シクロアルケン誘導体の結晶
JPWO2016181894A1 (ja) * 2015-05-08 2018-03-01 武田薬品工業株式会社 環状化合物
TW201704206A (zh) * 2015-05-08 2017-02-01 武田藥品工業股份有限公司 環狀化合物
JP7029400B2 (ja) 2016-09-09 2022-03-03 武田薬品工業株式会社 環状化合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4497954A (en) * 1983-11-15 1985-02-05 Riker Laboratories, Inc. Cyclopentanone derivatives
US5001144A (en) * 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
HRP940124A2 (en) * 1994-02-21 1997-10-31 Pliva Pharm & Chem Works Novel sulfonamidodioxepanes, methods of preparation, intermediates, salts and the use thereof
KR100492098B1 (ko) * 1998-03-09 2005-06-01 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 시클로알켄 유도체, 그의 제조 방법 및 용도
ATE538794T1 (de) 1999-01-13 2012-01-15 Bayer Healthcare Llc Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer
JP4108260B2 (ja) 1999-08-06 2008-06-25 武田薬品工業株式会社 置換芳香環化合物、その製造法および用途
ATE482930T1 (de) * 1999-08-06 2010-10-15 Takeda Pharmaceutical Substituierte aromatische ringverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
AU1553001A (en) 1999-11-29 2001-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Process for the production of optically active cyclohexene derivatives and intermediates therefor
CA2685447C (en) 2000-08-10 2013-05-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical composition
JP2004002370A (ja) 2002-04-08 2004-01-08 Takeda Chem Ind Ltd 重症セプシス予防治療剤
JPWO2008004673A1 (ja) 2006-07-07 2009-12-10 武田薬品工業株式会社 シクロアルケン誘導体、その製造法および用途

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