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TW201300381A - 用於降低β－類澱粉製造之化合物 - Google Patents

用於降低β－類澱粉製造之化合物 Download PDF

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TW201300381A
TW201300381A TW101118387A TW101118387A TW201300381A TW 201300381 A TW201300381 A TW 201300381A TW 101118387 A TW101118387 A TW 101118387A TW 101118387 A TW101118387 A TW 101118387A TW 201300381 A TW201300381 A TW 201300381A
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TW101118387A
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羅林Ａ 三世 湯普森
許建良
吳永珍
羅倫斯Ｒ 瑪欣
羅庫瑪 雷賈曼恩
曼蒂Ａ 希金斯
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必治妥美雅史谷比公司
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Abstract

本文闡述式(I)化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽：□其中X係選自CH2、O及NR2之群；m為0或1；R1在各情況下係選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、C1-4烷胺基、C1-4二烷胺基、鹵基C1-4烷基、CN、C1-C6烷基或環烷基、C1-C6烷氧基及C2-C4炔基；L為一鍵、-NHCO-、-NH-，或L連同Z可不存在；Z為C6-C10芳基或5員至10員雜環基，其可進一步經0至3個選自以下之群的取代基取代：鹵素、鹵基C1-4烷氧基、4-甲氧基苯基、羥基、胺基、C1-4烷胺基、C1-4二烷胺基、鹵基C1-4烷基、CN、C1-C6烷基或環烷基、C1-C6烷氧基及C2-C4炔基；R2係選自以下之群：氫、苯甲基、C1-C6烷基或環烷基、C1-C6烷氧基、乙醯基及甲烷磺醯基；且R3、R4及R5獨立地選自氫或C1-4烷基。

Description

用於降低β-類澱粉製造之化合物
本發明係關於作為β-類澱粉肽(Aβ)產生抑制劑之化合物以及使用作為β-類澱粉肽(Aβ)產生抑制劑的化合物治療阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease，AD)及其他與β-類澱粉產生有關之病狀的方法。本發明進一步係關於包含此等化合物之醫藥組合物。
相關申請案之交叉引用
此非臨時申請案主張2011年5月24日申請之美國臨時申請案第61/489,438號之權益。
阿茲海默氏病(AD)為一種進行性神經退化性疾病，其始於記憶喪失且進展成包括重度認知障礙、行為改變及運動功能減退(Grundman,M.等人，Arch Neurol.(2004)61：59-66；Walsh,D.M.等人，Neuron(2004)44：181-193)。其為癡呆之最常見形式且為繼心血管病症及癌症之後第三大主要死亡原因。AD之代價巨大且包括患者與家屬之痛苦及患者與照顧者之生產力喪失。當前無有效預防AD或逆轉臨床症狀及潛在病理生理學之治療。
對癡呆患者之明確AD診斷需要在屍體剖檢後對神經炎斑塊及神經原纖維纏結之數目及定位進行組織病理學評估(Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease.Neurobiol Aging(1997)18：S1-2)。對第21對染色體三體症(唐氏症候群(Down syndrome))患者 觀測到類似改變。斑塊主要由β-類澱粉(Aβ)肽組成，該等β-類澱粉肽係由類澱粉前驅蛋白(APP)經以下酶逐步蛋白水解裂解而形成：β-位點APP裂解酶1(BACE1)(產生N端)及γ-分泌酶(產生C端)(Selkoe,D.J.,Physiol Rev.(2001)81：741-766)。γ-分泌酶為一種跨膜蛋白質複合物，其包括呆蛋白(Nicastrin)、Aph-1、PEN-2及早老素-1(PS-1)或早老素-2(PS-2)(Wolfe,M.S.等人，Science(2004)305：1119-1123)。PS-1及PS-2被認為含有γ-分泌酶之催化位點。BACE1酶為一種跨膜天冬胺醯基蛋白酶且由若干獨立團隊描述於文獻中[參見Hussain,I.等人，(1999)Mol.Cell.Neurosci.,14：419-427；Lin,X.等人，(2000)Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,97：1456-1460；Sinha,S.等人，(1999)Nature(London),402：537-540；Vassar,R.等人，(1999)Science(Washington,D.C.),286：735-741；Walsh,D.M.等人，(2002)；Wolfe,M.S.(2001)；Yan,R.等人，(1999)Nature(London),402：533-537]。
Aβ40為所合成之最大量之Aβ形式(80%至90%)，而Aβ42與AD發病機制最密切相關。特定而言，APP、PS-1及PS-2基因中引起罕見之家族形式AD之突變涉及Aβ42聚集體作為主要毒性物質(Selkoe,D.J.,Physiol Rev.,(2001)81：741-766)。當前有證據表明寡聚、基原纖維及細胞內Aβ42在疾病過程中發揮顯著作用(Cleary,J.P.等人，Nat Neurosci.(2005)8：79-84)。形成Aβ42之酶(諸如BACE1)的 抑制劑代表用於治療AD之潛在疾病改善性治療劑。
有證據表明藉由抑制BACE降低腦Aβ含量可防止AD發病及進展(Selkoe,D.Physiol.Rev.(2001)81：741-766；Wolfe,M.,J.Med.Chem.(2001)44：2039-2060)。有資料顯示Aβ在其他疾病中之作用，該等疾病包括輕度認知障礙(MCI)、唐氏症候群、大腦類澱粉血管病(CAA)、路易體癡呆(dementia with Lewy bodies，DLB)、肌萎縮性側索硬化(ALS-D)、包涵體肌炎(IBM)及與年齡相關之黃斑部變性。抑制BACE1及減少Aβ產生之化合物可適宜地用於治療此等或其他Aβ依賴性疾病。
Aβ過量產生及/或清除率降低會引起CAA(Thal,D.等人，J.Neuropath.Exp.Neuro.(2002)61：282-293)。在此等患者中，血管類澱粉沈積物引起血管壁退化及動脈瘤，此可能是造成年長患者10%至15%出血性中風的原因。如同在AD中，編碼Aβ之基因突變會引起CAA之早期發病形式(稱為荷蘭型腦出血伴澱粉樣變性)且表現此突變蛋白之小鼠產生類似於患者之CAA。降低Aβ含量之化合物可減輕或預防CAA。
DLB表現有幻視、妄想症及帕金森氏症(parkinsonism)。有趣的是，產生Aβ沈積物之家族性AD突變亦可能引起路易體及DLB症狀(Yokota,O.等人，Acta Neuropathol(Berl)(2002)104：637-648)。此外，偶發性DLB患者所具有之Aβ沈積物類似於AD患者中之Aβ沈積物(Deramecourt,V.等人，J Neuropathol Exp Neurol(2006)65：278-288)。基於 此資料，Aβ有可能在DLB中引發路易體病變，且因此降低Aβ含量之化合物可減輕或預防DLB。
約25%之ALS患者患有顯著癡呆或失語症(Hamilton,R.L.等人，Acta Neuropathol(Berl)(2004)107：515-522)。大多數(約60%)此等患者(指定為ALS-D)含有主要包含TDP-43蛋白之泛素陽性包涵體(Neumann,M.等人，Science(2006)314：130-133)。約30%之ALS-D患者具有類澱粉斑塊，與Aβ引起其癡呆相符(Hamilton,R.L.等人，Acta Neuropathol(Berl)(2004)107：515-522)。此等患者應可用類澱粉顯影劑鑑別且潛在地可由降低Aβ含量之化合物治療。
IBM為一種罕見之與年齡相關之骨骼肌退化性疾病。IBM肌肉中出現Aβ沈積物及在轉殖基因小鼠中藉由引導APP之過度表現至肌肉中可再現疾病之若干態樣支持Aβ在IBM中之作用(評述於Murphy,M.P.等人，Neurology(2006)66：S65-68中)。降低Aβ含量之化合物可減輕或預防IBM。
在與年齡相關之黃斑部變性中，Aβ係鑑別為脈絡膜小疣之若干組分之一，脈絡膜小疣為視網膜色素上皮(RPE)下之細胞外沈積物(Anderson,D.H.等人，Exp Eye Res(2004)78：243-256)。新近研究已展示小鼠中Aβ與黃斑部變性之間的潛在聯繫(Yoshida,T.等人，J Clin Invest(2005)115：2793-2800)。Aβ沈積增加及核上白內障已見於AD患者(Goldstein,L.E.等人，Lancet(2003)361：1258-1265)。降低Aβ含量之化合物可減輕或預防與年齡相關之黃斑部變 性。
喬治敦大學醫藥中心(Georgetown University Medical Center)研究人員之新近研究表明BACE1抑制劑可預防創傷性腦損傷之長期損傷(Loane,D.J.等人，Nature Medicine(2009)15：377-379)。
降低Aβ含量之合理途徑為阻斷分泌酶之作用。β-分泌酶(BACE)負責裂解APP且形成Aβ之胺基端，引發促澱粉樣變性路徑。藉由基因靶向移除小鼠之BACE活性可完全消除Aβ產生[參見Luo,Y.等人，(2001)Nature Neuroscience,4：231-232；Roberds,S.L.等人，(2001)Human Molecular Genetics,10：1317-1324]。BACE-/-小鼠亦未展示顯著負性表型，表明妨礙BACE介導之APP裂解不產生其他不合需要之影響。因此，減少Aβ1-42產生之化合物及其醫藥組合物為有益藥劑，其可預防因Aβ過度產生而引起之損傷且適用於治療阿茲海默氏病、唐氏症候群、CAA及包涵體肌炎、DLB及Aβ過度產生之其他病症。
因此在此項技術中需要抑制β-類澱粉肽(Aβ)產生之新化合物，以及含有此等化合物之組合物及使用此等化合物之治療方法。
在本發明第一態樣中，本發明提供式(I)化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽： 其中X係選自CH2、O及NR2之群；m=0或1；n=0至3；R1在各情況下係選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、C1-4烷胺基、C1-4二烷胺基、鹵基C1-4烷基、CN、C1-C6烷基或環烷基、C1-C6烷氧基或C2-C4炔基；L為一鍵、-NHCO-、-NH-，或L連同Z可不存在；Z為C6-C10芳基或5員至10員雜環基，其可進一步經0至3個選自以下之取代基取代：鹵素、鹵基C1-4烷氧基、4-甲氧基苯基、羥基、胺基、C1-4烷胺基、C1-4二烷胺基、鹵基C1-4烷基、CN、C1-C6烷基或環烷基、C1-C6烷氧基或C2-C4炔基；R2係選自以下之群：氫、苯甲基、C1-C6烷基或環烷基、C1-C6烷氧基、乙醯基及甲烷磺醯基；且R3、R4及R5各自獨立地選自氫或C1-4烷基。
在第二態樣中，本發明提供用於治療對β-類澱粉肽產生減少有反應之病症的醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
在第三態樣中，本發明提供治療有需要之哺乳動物之對β-類澱粉肽產生減少有反應之病症的方法，其包含投與該哺乳動物治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在第三態樣之第一實施例中，該病症係選自阿茲海默氏病(AD)、唐氏症候群、輕度認知障礙(MCI)、大腦類澱粉血管病(CAA)、路易體癡呆(DLB)、肌萎縮性側索硬化(ALS-D)、包涵體肌炎(IBM)、與年齡相關之黃斑部變性及癌症。在第三態樣之第二實施例中，該病症係選自阿茲海默氏病及唐氏症候群。在第三態樣之第三實施例中，該病症為阿茲海默氏病。
本發明之其他態樣可包括本文揭示之實施例之適合組合。
其他態樣及實施例可見於本文提供之描述中。
本文中對本發明之描述應依照化學鍵結之規律及原則加以解釋。在有些情況下，可能需要移除氫原子以在任何既定位置上容納取代基。
應瞭解，本發明所涵蓋之化合物為適當地穩定用作藥劑之彼等化合物。
預期分子中特定位置上之任何取代基或變數的定義獨立於其在彼分子中別處之定義。
本說明書中所引用之所有專利、專利申請案及參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。在不一致之狀況下，將以本發明(包括定義)為準。
在有些情況下，在任何特定基團敍述之前示出該基團中之碳原子數。舉例而言，術語「鹵基C1-6烷氧基」表示含有1至6個碳原子之鹵烷氧基且術語「C1-4烷氧基C1-2烷基」表示經由具有一或兩個碳原子之烷基連接至母分子部分的含有1至4個烷氧基之烷氧基。在此等名稱存在的情況下，其替代本文所含之所有其他定義。
如本文所用且除非在本申請案中別處另外明確闡述，否則以下術語應具有以下含義：除非上下文另外明確規定，否則如本文所用之單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。
如本文所用之術語「烷氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分之烷基。
如本文所用之術語「烷氧基烷基」係指經一個、兩個或三個烷氧基取代之烷基。
如本文所用之術語「烷氧基烷基羰基」係指經由羰基連接至母分子部分之烷氧基烷基。
如本文所用之術語「烷氧羰基」係指經由羰基連接至母分子部分之烷氧基。
如本文所用之術語「烷基」係指衍生自含有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴之基團。
如本文所用之術語「烷基胺基」係指-NHRx，其中Rx為烷基。
如本文所用之術語「烷基胺基烷氧基」係指經由烷氧基連接至母分子部分之烷基胺基。
如本文所用之術語「烷基羰基」係指經由羰基連接至母分子部分之烷基。
如本文所用之術語「烷基磺醯基」係指經由磺醯基連接至母分子部分之烷基。
如本文所用之術語「烷基磺醯基醯胺基」係指-C(O)NHS(O)2Rx，其中Rx為烷基。
如本文所用之術語「胺基」係指-NH2。
如本文所用之術語「羰基」係指-C(O)-。
如本文所用之術語「氰基」係指-CN。
如本文所用之術語「環烷基」係指具有3至14個碳原子及0個雜原子之飽和單環烴環系統。
如本文所用之術語「(環烷基)烷基」係指經一個、兩個或三個環烷基取代之烷基。
如本文所用之術語「環烷基胺基」係指-NHRx，其中Rx為環烷基。
如本文所用之術語「環烷基羰基」係指經由羰基連接至母分子部分之環烷基。
如本文所用之術語「環烷基磺醯基」係指經由磺醯基連接至母分子部分之環烷基。
如本文所用之術語「二烷基胺基」係指-NRxRy，其中Rx及Ry各自為烷基。
如本文所用之術語「二烷基胺基烷氧基」係指經由烷氧基連接至母分子部分之二烷基胺基。
如本文所用之術語「二烷基胺基烷基」係指經一個、兩 個或三個二烷基胺基取代之烷基。
如本文所用之術語「二烷基胺基烷基羰基」係指經由羰基連接至母分子部分之二烷基胺基烷基。
如本文所用之術語「H」係指氫，包括其同位素。
如本文所用之術語「鹵基」及「鹵素」指F、Cl、Br及I。
如本文所用之術語「鹵烷氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分之鹵烷基。
如本文所用之術語「鹵烷基」係指經一個、兩個、三個或四個鹵素原子取代之烷基。
如本文所用之術語「羥基」係指-OH。
如本文所用之術語「羥烷基」係指經一個、兩個或三個羥基取代之烷基。
如本文所用之術語「甲胺基」係指-NHCH3。
如本文所用之術語「側氧基」係指=O。
如本文所用之術語「磺醯基」係指-SO2-。
應瞭解，本發明涵蓋所有具有減少β-類澱粉肽產生之能力的立體化學形式或其混合物。
本發明之某些化合物亦可以可分離之不同穩定構形形式存在。歸因於例如由於位阻或環應力而圍繞不對稱單鍵之限制性旋轉的扭轉不對稱性可允許分離不同構象異構體。本發明包括此等化合物之各構形異構體及其混合物。
本發明意欲包括本發明化合物中存在之原子之所有同位素。同位素包括原子序數相同但質量數不同之彼等原子。 舉一般實例且不加以限制，氫同位素包括氘及氚。碳同位素包括13C及14C。經同位素標記之本發明化合物可一般藉由為熟習此項技術者所知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法，使用適當之經同位素標記之試劑替代本應使用之未經標記之試劑來製備。此等化合物可具有多種潛在用途，例如用作測定生物活性之標準物及試劑。在穩定同位素之狀況下，此等化合物可具有有利地改變生物學、藥理學或藥物動力學特性之潛能。
本發明之某些化合物可以兩性離子形式存在且本發明包括此等化合物之各兩性離子形式及其混合物。
本發明之化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式存在。如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」表示具水或油溶性或分散性之本發明化合物之鹽或兩性離子形式，其在正確醫學判斷範疇內適合與患者組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理效益/風險比率相稱，且有效用於其預期用途。該等鹽可在最終分離及純化化合物期間製備或單獨藉由使適合氮原子與適合酸反應來製備。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽；二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、乙 二酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。可用於形成醫藥學上可接受之加成鹽之酸的實例包括無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及有機酸，諸如乙二酸、順丁烯二酸、丁二酸及檸檬酸。
鹼加成鹽可在最終分離及純化化合物期間藉由使羧基與適合之鹼(諸如金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應來製備。醫藥學上可接受之鹽之陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁，以及無毒四級胺陽離子，諸如銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環己胺、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、N,N-二苯甲基苯乙胺及N,N'-二苯甲基乙二胺。其他適用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌嗪。
如上文所述，本發明提供式(I)化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽： 其中X係選自CH2、O及NR2之群；m=0或1；n=0至3；R1在各情況下係選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、C1-4烷胺基、C1-4二烷胺基、鹵基C1-4烷基、CN、C1-C6烷基或環烷基、C1-C6烷氧基或C2-C4炔基；L為一鍵、-NHCO-、-NH-，或L連同Z可不存在；Z為C6-C10芳基或5員至10員雜環基，其可進一步經0至3個選自以下之取代基取代：鹵素、鹵基C1-4烷氧基、4-甲氧基苯基、羥基、胺基、C1-4烷胺基、C1-4二烷胺基、鹵基C1-4烷基、CN、C1-C6烷基或環烷基、C1-C6烷氧基或C2-C4炔基；R2係選自以下之群：氫、苯甲基、C1-C6烷基或環烷基、C1-C6烷氧基、乙醯基及甲烷磺醯基；且R3、R4及R5各自獨立地選自氫或C1-4烷基。
亦較佳為式(I)化合物，其中X係選自CH2及O；m=0或1；n=0至3；R1在各情況下係選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、C1-4烷胺基、C1-4二烷胺基、鹵基C1-4烷基、CN、C1-C6烷基或環烷基、C1-C6烷氧基或C2-C4炔基；L為一鍵或為-NHCO-；Z為苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其可進一步經0至3個選自以下之群的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、C1-4烷胺基、C1-4二烷胺基、鹵基C1-4烷基、CN、C1-C6烷基或環烷基、C1-C6烷氧基及C2-C4炔基；且R3、R4及R5獨立地選自氫或C1-4烷基。
更佳，X係選自CH2及O；m=0或1；n=0至3；R1在各情況下係選自鹵素；L為一鍵或為-NHCO-；Z為苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其可進一步經0至3個選自以下之取代基取代：鹵素、CN或C2-C4炔基；R3係選自氫或C1-4烷基；且R4及R5為氫。
亦較佳為與胺基噻嗪之氮相鄰之對掌中心的組態為(S)型的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
較佳之本發明化合物之一個實例為5-氯-吡啶-2-甲酸((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-10-基)-醯胺。
其他尤其較佳之本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)包括以下：(4aS,11bS)-10-嘧啶-5-基-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-2-基胺；rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-嘧啶-5-基-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-2-基胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；(E)-2-(5-氯吡啶甲醯胺基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯；rel-(4aS,10bS)-10b-甲基-9-(嘧啶-5-基)-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；rel-(4aS,10bS)-9-(5-氯吡啶-3-基)-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；N-((4aS,10bS)-2-胺基-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并 [1,2-d][1,3]噻嗪-9-基)-5-氯吡啶甲醯胺；rel-N-((4aS,10bS)-2-胺基-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-9-基)-3,5-二氟吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽；rel-N-((4aS,10bS)-2-胺基-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-9-基)-5-氟吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽；rel-(4aS,11bS)-10-(5-甲氧基吡啶-3-基)-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；rel-(4aS,11bS)-10-(3-甲氧基苯基)-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽；rel-(4aS,11bS)-10-(5-氯吡啶-3-基)-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；rel-(4aS,11bS)-10-(5-氟吡啶-3-基)-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；rel-(4aR,10bS)-8-氟-10b-甲基-9-(嘧啶-5-基)-4,4a,5,10b-四氫烯并[4,3-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；rel-(4aS,10bS)-10b-甲基-9-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；(4aS,11bS)-11b-甲基-10-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺；rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；(4aS,11bS)-11b-甲基-10-(2-甲基噻唑-5-基)-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺；rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-(嘧啶-5-基)-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；rel-(4aS,11bS)-10-(異喹啉-4-基)-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氯吡啶甲醯胺；N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)-3,5-二氯吡啶甲醯胺； N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氰基吡啶甲醯胺；N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氟吡啶甲醯胺；rel-(4aS,11bS)-N10-(3-氯吡啶-2-基)-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2,10-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；rel-(4aS,11bS)-N10-(3-甲氧基吡啶-2-基)-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2,10-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；rel-(4aS,11bS)-N10-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2,10-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氟吡啶甲醯胺；N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氰基吡啶甲醯胺；N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-3,5-二氯吡啶甲醯胺；N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶甲醯胺；及rel-(4aS,11bS)-9-氟-11b-甲基-10-(嘧啶-5-基)-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三 氟乙酸鹽)。
當有可能將治療有效量之式(I)化合物以及其醫藥學上可接受之鹽以化學原料形式投與以用於療法中時，有可能以醫藥組合物形式呈遞活性成分。因此，本發明進一步提供醫藥組合物，其包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽係如上文所述。載劑、稀釋劑或賦形劑須在與調配物之其他成分相容且對其接受者無害的意義上為可接受的。根據本發明之另一態樣，亦提供製備醫藥調配物之方法，其包括混合式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
式I化合物達成治療作用之劑量將不僅視諸如患者年齡、體重及性別以及投藥模式之因素而定，且亦視所需之β-AP降低程度及用於相關疾病之特定病症之特定化合物之效能而定。亦預期可以單位劑型投與特定化合物之治療及劑量且單位劑型應由熟習此項技術者相應調整以反映相對活性度。關於欲使用之特定劑量(及每日投與之次數)的決定處於醫師之判斷範圍內，且可藉由針對本發明之特定情況滴定劑量以產生所需治療作用來改變。
式I化合物或其醫藥組合物在非經腸投與時適用於患有或可能患有任何如本文所述與β-AP產生有關之病狀的哺乳動物(包括人)之劑量(一般為日劑量)應為約0.05 mg/kg至約10 mg/kg且較佳為約0.1 mg/kg至2 mg/kg。對於經口投 藥，劑量可在每公斤體重約0.1 mg至約75 mg範圍內且較佳在每公斤體重0.1 mg至10 mg範圍內。活性成分較佳以等劑量每天投與一至四次。然而，通常先投與小劑量，且逐漸增加劑量直至確定用於所治療之主體的最佳劑量為止。根據良好臨床試驗規範，較佳以將產生有效抗類澱粉作用而不引起任何有害或不適當副作用之濃度投與本發明化合物。然而，應瞭解實際上投與之化合物的量將由醫師根據相關情況確定，該等相關情況包括欲治療之病狀、欲投與之化合物的選擇、所選投藥途徑、個別患者之年齡、體重及反應，及患者症狀之嚴重度。
醫藥調配物可適於藉由任何適當途徑投與，例如藉由經口(包括經頰或舌下)、直腸、經鼻、局部(包括經頰、舌下或經皮)、陰道或非經腸(包括皮下、皮內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內腔、病變內、靜脈內或皮內注射或輸注)途徑投與。該等調配物可由藥學技術中已知之任何方法(例如，藉由將活性成分與載劑或賦形劑締合)來製備。
適於經口投與之醫藥調配物可以個別單元形式存在，諸如膠囊或錠劑；散劑或顆粒；於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用泡沫劑或發泡劑(whip)；或水包油液體乳液或油包水乳液。
舉例而言，對於以錠劑或膠囊之形式經口投與，可將活性藥物組分與經口、無毒、醫藥學上可接受之惰性載劑(諸如乙醇、甘油、水及其類似物)組合。藉由將化合物粉 碎至適合之精細尺寸且與同樣經粉碎之醫藥載劑(諸如可食用碳水化合物，例如澱粉或甘露糖醇)混合來製備散劑。亦可存在調味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。
藉由如上文所述製備粉末混合物且填充成形明膠外殼來製造膠囊。在填充操作之前，可將諸如膠狀二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇之滑動劑及潤滑劑添加至粉末混合物中。亦可添加諸如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉之崩解劑或增溶劑以改良攝取膠囊時藥物之可用性。
此外，需要或必要時，亦可將適合之黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。適合之黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇及其類似物。用於此等劑型中之潤滑劑包括油酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠(xanthan gum)及其類似物。例如藉由製備粉末混合物，造粒或乾壓(slugging)，添加潤滑劑及崩解劑且壓成錠劑來調配錠劑。藉由將適當粉碎之化合物與如上文所述之稀釋劑或基質，且視情況與諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯啶酮之黏合劑，諸如石蠟之溶解延遲劑，諸如四級鹽之再吸收促進劑及/或諸如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣之吸收劑混合來製備粉末混合物。粉末混合物可藉由以黏合劑(諸如糖漿、澱粉糊、阿拉伯膠漿(acadia mucilage)或纖維素或聚合物質之溶液)潤濕且迫使其穿過篩網來造 粒。作為造粒之替代方法，可使粉末混合物穿過製錠機且使得不完全成形之乾壓物分裂成顆粒。可藉助於添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油來潤滑顆粒以防止黏住錠劑成形模具。接著將經潤滑之混合物壓製成錠劑。亦可將本發明之化合物與自由流動性惰性載劑組合且直接壓製成錠劑而不進行造粒或乾壓步驟。可提供由蟲膠密封包衣、糖或聚合物質包衣及蠟拋光包衣組成的透明或不透明保護包衣。可將染料添加至該等包衣中以區分不同單位劑量。
諸如溶液、糖漿及酏劑之口服液體可製備成單位劑型以使得既定量含有預定量之化合物。糖漿可藉由將化合物溶解於經適當調味之水溶液中來製備，而酏劑係經由使用無毒媒劑來製備。亦可添加增溶劑及乳化劑(諸如乙氧基化異硬脂醇及聚氧化乙烯山梨糖醇醚)、防腐劑、調味添加劑(諸如薄荷油或天然甜味劑，或糖精或其他人工甜味劑)及其類似物。
適當時，用於經口投與之劑量單位調配物可經微囊封。亦可例如藉由塗佈或包埋顆粒物質於聚合物、蠟或其類似物中來製備調配物以延長或持續釋放。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽亦可以脂質體傳遞系統(諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒)之形式投與。脂質體可由多種磷脂(諸如膽固醇、十八胺或磷脂醯膽鹼)形成。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽亦可藉由使用單株抗體作為與化合物分子偶合之個別載劑來傳遞。該等化合 物亦可與作為靶向性藥物載劑之可溶性聚合物偶合。該等聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或經棕櫚醯基殘基取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，該等化合物可偶合至一類適用於達成藥物控制釋放之生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。
適於經皮投與之醫藥調配物可以意欲與接受者之表皮保持緊密接觸較長時段之個別貼片形式存在。舉例而言，活性成分可藉由如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中一般所述之離子導入療法自貼片傳遞。
適於局部投藥之醫藥調配物可調配成軟膏、乳膏、懸浮液、洗劑、散劑、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油劑。
為治療眼或其他外部組織(例如口腔及皮膚)，較佳以局部軟膏或乳膏形式施用調配物。當調配成軟膏時，活性成分可與石蠟或水混溶性軟膏基質一起使用。或者，可將活性成分與水包油乳膏基質或油包水基質一起調配成乳膏。
適於局部投與眼睛之醫藥調配物包括滴眼劑，其中活性成分係溶解或懸浮於適合載劑，尤其水性溶劑中。
適於局部投與口腔中之醫藥調配物包括口含錠、片劑及漱口劑。
適於經直腸投與之醫藥調配物可以栓劑形式或以灌腸劑 形式存在。
適於經鼻投與之其中載劑為固體之醫藥調配物包括以鼻吸(亦即藉由自保持貼近鼻之粉末容器經由鼻腔快速吸入)之方式投與的粗粉(course powder)。用於以經鼻噴霧劑或滴鼻劑形式投與之其中載劑為液體之適合調配物包括活性成分之水性溶液或油性溶液。
適於藉由吸入投與之醫藥調配物包括細粒粉劑或霧狀物，其可藉助於各種類型之定劑量加壓氣溶膠、噴霧器或吹入器產生。
適於陰道投與之醫藥調配物可以子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑調配物形式呈遞。
適於非經腸投與之醫藥調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使得調配物與預期接受者的血液等張之溶質的水性及非水性無菌注射溶液；及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。調配物可存在於單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)中，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，僅需要在臨用前添加無菌液體載劑(例如注射用水)。即用型注射溶液及懸浮液可自無菌粉末、顆粒及錠劑製備。
應瞭解，除以上特定提及之成分以外，考慮到所討論調配物之類型，調配物亦可包括此項技術中習知之其他試劑，例如適於經口投與之彼等調配物可包括調味劑。
本發明現將結合某些實施例加以描述，該等實施例不意欲限制其範疇。相反，本發明涵蓋可包括於申請專利範圍 之範疇內的所有替代物、修改及等效物。因此，以下實例(包括特定實施例)將說明本發明之一種實施方式，應瞭解該等實例係用於達成說明某些實施例之目的且提出該等實例以提供關於本發明之程序及概念態樣的被認為是最適用且易於理解之描述。
本申請案之化合物可使用下文所述之方法，以及合成有機化學之技術中已知之合成方法，或如熟習此項技術者所瞭解之其變體來合成。較佳方法包括(但不限於)下文所述之方法。本文引用之所有參考文獻以全文引用之方式併入本文中。
該等化合物可使用本部分所述之反應及技術來製備。反應係在適於所採用之試劑及物質之溶劑中進行且適用於所達成之轉化。同樣，在下文所述之對合成方法之描述中，應瞭解所有建議之反應條件，包括溶劑之選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序係選擇為用於該反應之標準條件，其應易於由熟習此項技術者鑑別。熟習有機合成技術者應瞭解，存在於分子之各個部分上之官能基須與所建議之試劑及反應相容。該等對與反應條件相容之取代基的限制將為熟習此項技術者所顯而易見且因此須使用替代方法。
適用於合成本發明化合物之起始物質為熟習此項技術者所知且可易於製造或可購得。
下文闡述之以下方法係出於說明性目的提供而不意欲限制申請專利範圍之範疇。應瞭解，可能需要製備使用習知 保護基保護官能基之此化合物，隨後移除保護基以提供本發明化合物。與根據本發明之保護基之使用有關的細節為熟習此項技術者所知。
本申請案(尤其包括以下說明性流程及實例)中使用之縮寫為熟習此項技術者所熟知。所用之一些縮寫如下：本說明書及實例中所用之化學縮寫係如下定義：「dba」為二苯亞甲基丙酮；「t-Bu」為第三丁基；「DCM」為二氯甲烷；「DIEA」為N,N-二異丙基乙胺；「LDA」為二異丙基胺化鋰；「Ph」為苯基；「TFA」為三氟乙酸；「Et」為乙基；「DMF」為N,N-二甲基甲醯胺；「OAc」為乙酸酯；「h」為小時，「min」為分鐘；且「THF」為四氫呋喃。
技術方案1之一類化合物之一般合成呈現於以下流程1中。可在鹼性條件下用碳酸二甲酯醯化3-溴苯并環庚酮1，形成β-酮酯2。用硼氫化鈉或其他還原劑還原，產生醇3，其在酸性條件下發生消除反應，形成α,β不飽和酯4。還原該酯，繼而鹵化所得醇，產生烯丙基氯6，其可與硫脲縮合，繼而酸性環化，製得胺基噻嗪7。在使用標準條件保護胺基噻嗪(包括製備雙boc保護之中間物)後，核心可進行諸多反應以官能化3-溴基。此等反應包括安置芳基或乙烯基之鈀催化偶合反應，或安置N鍵聯之雜環或胺基雜環之銅催化反應及鈀催化反應。最終使用酸(包括TFA)脫除經保護化合物之保護基，得到技術方案I之標題化合物。
在流程1中呈現之化學處理之一種適用變體中，可使中間物2與三氟甲磺酸酐在鹼性條件下反應，得到三氟甲磺酸乙烯酯(流程2)。此等中間物與鋰銅酸鹽(包括二甲基銅酸鹽)反應，得到β-甲基烯酮11。接著可對此等中間物進行類似於流程1中所示之化學處理，得到保留其他烷基之技術方案I之其他類似物。
在流程1中呈現之化學處理之一種適用變體中，用N-三氟乙醯胺基置換中間物11(或相應二甲基中間物4)上之溴原子(流程3)。接著容易地在輕度鹼性條件下脫除保護基三氟乙 醯胺基，得到苯胺。苯胺12用作為熟習此項技術者所知之偶合反應的前驅體，該等偶合反應包括與羧酸或酸等效物縮合產生醯胺(13)，或與磺醯氯進行類似反應產生磺醯胺或與異氰酸酯進行類似反應產生脲。接著脫除偶合之中間物的保護基，得到技術方案I之所需化合物。
本發明之其他化合物可使用流程4中所述之化學處理來製備。將苯酚14溴化，產生類型15之中間物，可用高烯丙基溴將其烷基化，得到中間物16。在標準條件下進行鈴木偶合(Suzuki coupling)可在溴位置上引入多種芳基，此處使用嘧啶基酸作為一個此類實例。其他已知之基於銅之化學處理可使一級醯胺經由醯胺氮原子偶合至相同位置，包括流程3中所顯示之反應序列。使所得中間物17環化，使得產物18形成，該產物18代表另一類式I化合物。
技術方案I之其他化合物可如流程5中所示來製備。可使經取代之四氫萘酮19與多聚甲醛反應，形成環外烯酮20。與二氯化甲基鈰或其他烷基金屬反應，產生醇21。在邁克爾(Michael)(1,4-加成)意義上與硫脲發生酸性縮合，形成S鍵聯之前驅體22。在三氟乙酸中用三氟甲磺酸環化，得到三環胺基噻嗪23。接著保護游離胺基，且根據為熟習此項技術者所知之技術偶合芳基酸、醯胺或其他試劑，包括流程3中所示之序列，得到偶合之產物24。接著脫除保護基，得到技術方案I之其他產物。
「HPLC」為本文中用於高壓液相層析之縮寫。當描述為在「標準條件」下進行時，將樣品溶解於甲醇(1 mg/mL)中且使用梯度程式以1.0毫升/分鐘之溶劑流速操作。逆相製備型HPLC：當描述為在「標準條件」下進行時，將樣品(約20 mg)溶解於甲醇(10 mg/mL)中且在30 mm×100 mm Waters-Atlantis S5管柱上以40毫升/分鐘使用含0%至100%緩衝液B之緩衝液A的10分鐘梯度溶離(緩衝液A=10% CH3OH/90%水/0.1% TFA且緩衝液B=90% MeOH/10%水/0.1% TFA)來純化。「MS」係指在具有質譜偵測器之高壓液相層析系統上收集之質譜資料，且通常使用電噴霧電離收集。「TLC」為本文中用於薄層層析之縮寫。在Bruker 400或500光譜儀上獲得質子NMR譜。資料係以選用的溶劑(lock solvent)作參考。
所提供之實例意欲有助於進一步理解本發明。所用之特定物質、種類及條件意欲進一步說明本發明之特定實施例 而不限制其合理範疇。
合成中間物 製備A rel-(4aS,11bS)-10-溴-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-2-基胺雙-N,N-(第三丁基)胺基甲酸酯
步驟A1. 3-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮
向裝有冷凝器之3頸250 mL燒瓶中饋入三氯化鋁(45.0 g，337 mmol)，接著在氮氣下將其加熱至75℃。經由加料漏斗逐滴緩慢添加6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(20.0 g，125 mmol)。添加完成後，形成深棕色漿料。攪拌20分鐘後，在75℃下極緩慢逐滴添加溴(8.36 ml，162 mmol)，且在75℃下再攪拌反應混合物20分鐘。將熱混合物緩慢傾注至400 g冰及30 mL濃HCl中。攪拌所得混合物30分鐘，接著用乙醚(3×400 mL)萃取。濃縮乙醚萃取物且使用矽膠管柱層析(己烷-10% EtOAc)純化殘餘物，得到3-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(8.3 g，28%)。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.86(d,J=2.1 Hz,1H),7.54(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),7.10(d,J=8.2 Hz,1H),2.94-2.88(m,2H),2.80-2.72(m,2H),1.94-1.80(m,4H)。
步驟A2. 3-溴-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-6-甲 酸甲酯
向來自步驟A1之3-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(600 mg，2.51 mmol)於純碳酸二甲酯(2.81 mL，33.3 mmol)中之溶液中緩慢添加分散於礦物油中之60% NaH(251 mg，6.27 mmol)。在85℃下攪拌混合物3小時，接著冷卻至室溫，用1 N HCl(40 mL)處理，且用EtOAc(2×50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，得到粗3-溴-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-6-甲酸甲酯(800 mg，2.69 mmol，107%產率)，其未經純化即用於下一步。LCMS(M+H)+=297.2。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 12.56(s,1H),7.78(d,J=2.1 Hz,1H),7.47(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),7.12(d,J=7.9 Hz,1H),3.86(s,3H),2.61(t,J=6.9 Hz,2H),2.18-2.05(m,4H)。
步驟A3. 3-溴-5-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-6-甲酸甲酯
在0℃下向來自步驟A2之粗3-溴-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-6-甲酸甲酯(350 mg，1.18 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中緩慢添加NaBH4(44.6 mg，1.18 mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘。在真空中在室溫下移除溶劑。添加EtOAc(100 mL)且用水洗滌有機層。濃縮有機層且使用矽膠管柱層析(己烷-60% EtOAc)純化殘餘物，得到3-溴-5-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-6-甲酸甲酯(230 mg，0.769 mmol，65%產率)。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.81-7.39(m,1H),7.35-7.23(m,1H),7.01-6.87 (m,1H),5.13-4.96(m,1H),3.77-3.65(m,3H),3.39-3.22(m,1H),3.20-2.56(m,3H),2.47-1.86(m,3H),1.65-1.30(m,1H)。
步驟A4.(E)-2-溴-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯
向來自步驟A3之3-溴-5-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-6-甲酸甲酯(230 mg，0.769 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加單水合對甲苯磺酸(29.2 mg，0.154 mmol)。在回流下加熱混合物4小時。在真空中移除溶劑，且使用矽膠管柱層析(己烷-10% EtOAc)純化殘餘物，得到2-溴-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯(175 mg，0.622 mmol，81%產率)。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.61(s,1H),7.44(d,J=1.8 Hz,1H),7.32(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.02(d,J=7.9 Hz,1H),3.83(s,3H),2.79-2.72(m,2H),2.63(t,J=6.6 Hz,2H),2.09-2.00(m,2H)。
步驟A5.(E)-(2-溴-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基)甲醇
在-78℃下向來自步驟A4之2-溴-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯(170 mg，0.605 mmol)於乙醚(2 mL)及THF(1 mL)中之溶液中添加1.0 M DIBAL-H/己烷(0.726 mL，0.726 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。在0℃下再添加一份0.726 mL之DIBAL-H，且在室溫下再攪拌混合物2小時。用50 mL乙醚稀釋反應混合物，用水淬滅且用EtOAc(100 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮，得到(2-溴-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基)甲醇(150 mg，0.593 mmol，98%產率)。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.30(s,1H),7.22(dd,J=7.9,1.8 Hz,1H),6.98(d,J=7.9 Hz,1H),6.45(s,1H),4.21(br.s.,2H),2.81-2.71(m,2H),2.34(t,J=6.4 Hz,2H),2.08-1.98(m,2H)。
步驟A6.(E)-2-溴-8-(氯甲基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯
在0℃下向來自步驟A5之(2-溴-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基)甲醇(150 mg，0.593 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加DIEA(0.310 mL，1.78 mmol)，繼而添加甲烷磺醯氯(0.053 mL，0.681 mmol)。使混合物逐漸升溫至室溫且攪拌18小時。添加乙醚(50 mL)，用水洗滌混合物，分配有機層且濃縮。使用矽膠管柱層析(己烷-10% EtOAc)純化殘餘物，得到2-溴-8-(氯甲基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯(135 mg，0.497 mmol，84%產率)。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.31-7.29(m,1H),7.26(dd,J=8.2,1.8 Hz,1H),7.00(d,J=7.9 Hz,1H),6.51(s,1H),4.21(s,2H),2.80-2.74(m,2H),2.48(t,J=6.7 Hz,2H),2.10-2.02(m,2H)。
步驟A7. rel-(4aS,11bS)-10-溴-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-2-基胺
向來自步驟A6之2-溴-8-(氯甲基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯(60 mg，0.221 mmol)於乙醇(1 mL)中之溶液中添加硫脲(16.82 mg，0.221 mmol)。在回流下加熱混合物4小時。移除溶劑，且用己烷濕磨固體殘餘物且在真空中乾燥，得到硫代甲醯亞胺酸(2-溴-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基)甲酯鹽酸鹽(70 mg，0.201 mmol，91%產率)。在0℃下向硫代 甲醯亞胺酸(2-溴-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基)甲酯鹽酸鹽(60 mg，0.173 mmol)於TFA(1 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.2 mL)。在室溫下攪拌混合物18小時，接著加熱至80℃並維持4小時。再添加2 mL TFA及0.2 mL三氟甲磺酸，且在60℃下攪拌混合物20小時。移除溶劑。將殘餘物溶解於50 mL EtOAc中且用飽和碳酸氫鈉/水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物(60 mg，0.193 mmol，112%產率)，其未經純化即用於下一步。
步驟A8. rel-(4aS,11bS)-10-溴-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-2-基胺雙-N,N-(第三丁基)胺基甲酸酯
向於乙腈(1 mL)中之步驟A7之粗產物(60 mg，0.193 mmol)中添加DMAP(18 mg，0.147 mmol)及二碳酸二第三丁酯(0.340 mL，1.47 mmol)。在室溫下攪拌混合物20小時。移除溶劑，且使用矽膠管柱層析(已烷-100% EtOAc)純化殘餘物，得到製備A之標題化合物(22 mg，0.043 mmol，22%產率)。LCMS(M+H)+=513.3。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.55(d,J=1.8 Hz,1H),7.35(dd,J=7.9,1.8 Hz,1H),7.00(d,J=7.9 Hz,1H),5.70(br.s.,1H),2.89-2.76(m,3H),2.66-2.58(m,3H),1.98-1.77(m,3H),1.56(s,9H),1.41(s,9H)。
製備B rel-(4aS,11bS)-10-溴-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜- 1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-2-基胺雙-N,N-(第三丁基)胺基甲酸酯
步驟B1.(Z)-2-溴-9-(三氟甲磺醯基氧基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯
在0℃下向來自步驟A2之粗3-溴-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-6-甲酸甲酯(150 mg，0.505 mmol)於DME(3 mL)中之溶液中緩慢添加60% NaH(20.2 mg，0.505 mmol)。攪拌10分鐘後，添加三氟甲烷磺酸酐(0.111 mL，0.656 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。用50 mL乙醚稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌有機層。分離有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷-10% EtOAc)純化殘餘物，得到(Z)-2-溴-9-(三氟甲磺醯基氧基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯(52 mg，0.121 mmol，24%產率)。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.61(d,J=1.8 Hz,1H),7.53(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.18(d,J=7.9 Hz,1H),3.92(s,3H),2.70(t,J=6.9 Hz,2H),2.32-2.24(m,4H)。
步驟B2.(E)-2-溴-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯
在冰鹽浴(-10℃)中向CuI(760 mg，4.0 mmol)於無水乙醚 (5 mL)中之懸浮液中逐滴添加1.6 M甲基鋰溶液(8 mmol，5 mL)。攪拌20分鐘後，得到均質之0.4 M(Me)2CuLi溶液備用。在-78℃下向來自步驟B1之(Z)-2-溴-9-(三氟甲磺醯基氧基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯(52 mg，0.121 mmol)於乙醚(0.5 mL)中之溶液中逐滴添加上述Me2CuLi溶液(0.727 mmol，1.82 mL)。經2小時將混合物自-78℃攪拌至-40℃。接著用10 mL水淬滅反應混合物，且用乙醚(3×15 mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，得到(E)-2-溴-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯(38 mg，0.129 mmol，106%產率)。物質未經純化即用於下一步。LCMS(M+H)+=297.0。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.43(d,J=1.8 Hz,1H),7.35(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.07(d,J=8.2 Hz,1H),3.82(s,3H),2.56-2.49(m,2H),2.38(s,3H),2.17-2.07(m,4H)。
步驟B3.(E)-(2-溴-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基)甲醇
以類似於步驟A5之程序的方式，將步驟B2之化合物轉化成步驟B3之化合物(77%產率)。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.39(d,J=1.8 Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.06(d,J=7.9 Hz,1H),4.39(s,2H),2.51(t,J=7.2 Hz,2H),2.17-2.06(m,5H),2.01-1.93(m,2H)。
步驟B4.(E)-2-溴-8-(氯甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯
以類似於步驟A6之程序的方式，將步驟B3之化合物轉 化成步驟B4之化合物(84%產率)。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.38(t,J=2.6 Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.06(dd,J=7.9,3.4 Hz,1H),4.34(d,J=3.4 Hz,2H),2.53(td,J=7.1,3.2 Hz,2H),2.22-2.12(m,5H),2.02-1.95(m,2H)。
步驟B5. rel-(4aS,11bS)-10-溴-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-2-基胺雙-N,N-(第三丁基)胺基甲酸酯
以與對於步驟A7及A8所報導類似之方式，將步驟B4之化合物轉化成製備B之標題化合物。LCMS(M+H)+=527.1。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.68(d,J=2.1 Hz,1H),7.27(dd,J=7.9,2.1 Hz,1H),6.98(d,J=7.9 Hz,1H),3.07-2.97(m,1H),2.88(dd,J=12.2,10.7 Hz,1H),2.81(dd,J=14.8,5.0 Hz,1H),2.76-2.65(m,1H),2.33-2.21(m,1H),2.14(ddt,J=8.0,5.1,2.7 Hz,1H),2.08-1.98(m,1H),1.89-1.76(m,1H),1.71(s,3H),1.56(s,18H),1.35-1.25(m,1H)。
製備C rel-(4aS,10bS)-9-溴-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基胺基甲酸第三丁酯
步驟C1. 7-溴-2-亞甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
在室溫下將7-溴-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(2.00 g，8.89 mmol)於THF(50 mL)中之溶液添加至三氟乙酸N-甲基苯銨(2.95 g，13.3 mmol)與多聚甲醛(1.20 g，40.0 mmol)之混合物中。在回流下加熱所得混合物6小時。移除油浴且將混合物冷卻至室溫。將乙醚添加至反應混合物中，從而誘導紅色膠狀物分離。將乙醚溶液自紅色膠狀物傾析至分液漏斗中且用半飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用乙醚濕磨紅色膠狀物，接著將所得乙醚溶液用於萃取洗滌水。經硫酸鎂乾燥合併之有機層。過濾且濃縮有機層，得到厚重紅色油狀物。使用矽膠管柱層析(20：1己烷/EtOAc)純化油狀物，得到呈黏稠黃色油狀之7-溴-2-亞甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(0.850 g，3.59 mmol，40%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 8.23(d,J=2.0 Hz,1H),7.60(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),7.16(d,J=8.3 Hz,1H),6.26(q,J=1.3 Hz,1H),5.50(q,J=1.7 Hz,1H),3.01-2.91(m,2H),2.91-2.82(m,2H)。
步驟C2. 7-溴-1-甲基-2-亞甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
在乾氮下將無水THF(200 mL)添加至裝有無水氯化鈰(III)(3.90 g，15.8 mmol)的用火焰乾燥之燒瓶中。劇烈攪拌混合物2小時，得到不透明懸浮液。將懸浮液冷卻至-78℃。將甲基鋰(1.6 M乙醚溶液)(9.89 mL，15.8 mmol)添加至氯化鈰(III)之懸浮液中，得到二氯化甲基鈰(III)之鮮黃色溶液。在-78℃下攪拌1小時後，添加來自步驟C1之7-溴-2-亞甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(1.5 g，6.33 mmol)於THF(20 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物30分 鐘，接著將其傾注至裝有飽和氯化銨水溶液之錐形瓶中。用乙酸乙酯萃取水性混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(10：1 Hex/EtOAc)純化殘餘物，得到呈澄清黏性油狀之7-溴-1-甲基-2-亞甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(0.670 g，2.66 mmol，42%產率)。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.81(d,J=2.0 Hz,1H),7.29(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),6.93(d,J=8.1 Hz,1H),5.29-5.25(m,1H),4.98(d,J=1.2 Hz,1H),2.86-2.76(m,2H),2.65-2.57(m,2H),1.87-1.84(m,1H),1.60(s,3H)。
步驟C3.硫代甲醯亞胺酸(7-溴-1-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲酯鹽酸鹽
將1.0 M鹽酸/乙酸溶液(5.93 mL，5.93 mmol)添加至來自步驟C2之7-溴-1-甲基-2-亞甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(1.0 g，3.95 mmol)及硫脲(0.316 g，4.15 mmol)於乙酸(10 mL)中之經攪拌混合物中。將所得混合物加蓋且在40℃下加熱20小時。將混合物冷卻至室溫且固體緩慢沈澱。4小時後，使用真空過濾收集固體。用EtOAc(150 mL)沖洗固體且在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之硫代甲醯亞胺酸(7-溴-1-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲酯鹽酸鹽(810 mg，2.330 mmol，59.0%產率)。1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 7.46(d,J=2.0 Hz,1H),7.32(dd,J=7.9,2.0 Hz,1H),7.08(d,J=7.9 Hz,1H),4.17(s,2H),2.77-2.70(m,2H),2.43-2.35(m,2H),2.14(t,J=1.5 Hz,3H)。
步驟C4. rel-(4aS,10bS)-9-溴-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基胺基甲酸第三丁酯
在0℃下將三氟甲磺酸(0.25 mL，2.82 mmol)添加至裝有來自步驟C3之硫代甲醯亞胺酸(7-溴-1-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲酯(255 mg，0.819 mmol)於TFA(2.5 mL)中之經攪拌溶液之燒瓶中。將所得混合物加蓋且在0℃下攪拌2小時。將反應內含物小心地添加至冰與過量固體碳酸氫鈉之經渦旋混合物中。氣體逸出停止後，用EtOAc萃取所得混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之rel-(4aS,10bR)-9-溴-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺。將粗產物溶解於THF(2.5 mL)中。將三乙胺(0.457 mL，3.28 mmol)、二碳酸二第三丁酯(0.571 mL，2.458 mmol)及DMAP(5.00 mg，0.041 mmol)添加至粗產物中。16小時後，在真空中濃縮反應混合物且使用矽膠管柱層析(10：1己烷/EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之rel-((4aS,10bS)-9-溴-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(244 mg，0.581 mmol，71.0%產率)。LCMS(M+H)+=225.0。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.61(br.s.,1H),7.32(dd,J=8.2,1.8 Hz,1H),6.98(d,J=8.2 Hz,1H),3.04(dd,J=12.9,3.6 Hz,1H),2.88(dd,J=13.0,8.2 Hz,1H),2.83(t,J=6.9 Hz,2H),2.36-2.20(m,1H),2.19-2.08(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.62(s,3H),1.49(s,9H)。
製備D rel-(4aS,10bS)-9-胺基-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基胺基甲酸第三丁酯
步驟D1. rel-(4aS,10bS)-9-疊氮基-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基胺基甲酸第三丁酯
向來自製備C之rel-((4aS,10bS)-9-溴-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg，0.729 mmol)於乙醇(3.6 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(228 mg，3.51 mmol)、反-1,2-雙(甲胺基)環己烷(55 mg，0.387 mmol)、0.66 M L-抗壞血酸鈉鹽水溶液(0.780 mL，0.515 mmol)及水(0.70 mL)且用氮氣吹掃混合物10分鐘。添加0.33 M五水合硫酸銅(II)水溶液(0.780 mL，0.257 mmol)且將反應物加熱至80℃並維持12分鐘。將反應物傾注至水中且用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(2：1己烷/EtOAc)純化粗產物，得到呈澄清黏性油狀之rel-((4aS,10bS)-9-疊氮基-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(190 mg，0.509 mmol，70%產率)。LCMS(M+Na)+=396.1。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.11(br.s.,1H), 7.09(d,J=8.2 Hz,1H),6.89(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),3.03(dd,J=12.9,3.6 Hz,1H),2.94-2.79(m,3H),2.27(br.s.,1H),2.21-2.07(m,1H),1.99(dq,J=13.8,6.7 Hz,1H),1.62(s,3H),1.48(s,9H)。
步驟D2. rel-(4aS,10bS)-9-胺基-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基胺基甲酸第三丁酯
在乾氮下將10%鈀/碳(54 mg，0.051 mmol)添加至裝有來自步驟D1之rel-((4aS,10bS)-9-疊氮基-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(190 mg，0.509 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液的燒瓶中。用氫氣反覆吹拂容器。在氫氣球下攪拌反應混合物20小時。用氮氣吹拂容器。經矽藻土過濾內含物。用甲醇沖洗矽藻土及容器。在真空中濃縮合併之濾液。在高真空下乾燥殘餘物，得到呈灰色油狀之((4aS,10bS)-9-胺基-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(180 mg，0.518 mmol，100%產率)。LCMS(M+Na)+=270.1。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 6.89(d,J=8.1 Hz,1H),6.81-6.72(m,1H),6.58(dd,J=8.1,2.4 Hz,1H),3.66(br.s,2H),3.03(dd,J=13.0,3.7 Hz,1H),2.92(dd,J=12.9,8.3 Hz,1H),2.77(t,J=6.9 Hz,2H),2.26(dt,J=7.2,3.6 Hz,1H),2.11(dtd,J=14.0,7.1,3.6 Hz,1H),1.97(dq,J=13.7,6.7 Hz,1H),1.63(s,3H),1.49(s,9H)。
製備E rel-((4aS,11bS)-10-溴-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并 [6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
步驟E1. 3-溴-6-亞甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮
以類似於步驟C1之程序的方式，但使用來自步驟A1之3-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(2.36 g，9.89 mmol)，分離呈黏稠黃色油狀之步驟E1之標題化合物(1.2 g，4.78 mmol，48%產率)。使用1H NMR分析產物，揭示產物受約20重量%異構化合物3-溴-6-甲基-8,9-二氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮污染。3-溴-6-亞甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮之資料：1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.85(d,J=2.1 Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.08(d,J=8.1 Hz,1H),6.28(d,J=1.8 Hz,1H),5.48(dt,J=1.8,0.9 Hz,1H),2.78(t,J=6.9 Hz,2H),2.42-2.35(m,2H),1.93(五重峰，J=6.9 Hz,2H)。
步驟E2. 7-溴-1-甲基-2-亞甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
以類似於步驟C2之程序的方式，但使用來自步驟E1之3-溴-6-亞甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(1.15 g，4.58 mmol)，分離呈澄清油狀之步驟E2之標題化合物(400 mg，1.50 mmol，33%產率)。使用1H NMR分析產物，揭示其受約50%異構化合物3-溴-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并 [7]輪烯-5-酮污染。7-溴-1-甲基-2-亞甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-醇之資料：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 7.86(d,J=2.3 Hz,1H),7.29(dd,J=8.0,2.3 Hz,1H),7.01(d,J=8.3 Hz,1H),5.39-5.25(m,1H),4.99(d,J=1.0 Hz,1H),2.86-2.69(m,2H),2.55(dd,J=7.7,5.9 Hz,1H),2.37-2.31(m,2H),2.02-1.96(m,1H),1.71(s,3H)。
步驟E3.硫代甲醯亞胺酸(2-溴-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基)甲酯鹽酸鹽
以類似於步驟C3之程序的方式，但使用來自步驟E2之7-溴-1-甲基-2-亞甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-醇(0.298 g，1.12 mmol)，分離呈白色固體狀之步驟E3之標題化合物(543 mg，定量產率)。
步驟E4. rel-(4aS,11bS)-10-溴-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽
在0℃下將三氟甲磺酸(1.33 mL，15.0 mmol)添加至裝有來自步驟E3之硫代甲醯亞胺酸(2-溴-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基)甲酯鹽酸鹽(540 mg，1.5 mmol)於TFA(5.0 mL)中之經攪拌溶液的燒瓶中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌6小時。將反應內含物小心地添加至冰與過量固體碳酸氫鈉之經渦旋混合物中。氣體逸出停止後，用乙酸乙酯萃取所得混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用製備型HPLC(SunFire PrepC18 OBD 10 mm，50×250 mm管柱，90% MeOH/10%水/0.1% TFA-90% MeOH/10%水/0.1% TFA，線性梯度，經34分鐘，50毫升/分鐘)純化粗產物，得到呈白色固體狀之(4aS,11bS)-10-溴-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺三氟乙酸鹽(77 mg，0.18 mmol，12%產率)。LCMS(M+H)+=327.0。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 7.43(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),7.26(d,J=2.1 Hz,1H),7.20(d,J=8.1 Hz,1H),3.17-3.06(m,1H),2.96(dd,J=12.1,3.1 Hz,1H),2.89(dd,J=15.4,5.6 Hz,1H),2.80(t,J=12.4 Hz,1H),2.57-2.39(m,2H),2.08(dd,J=14.8,4.0 Hz,1H),1.94-1.86(m,1H),1.84(s,3H),1.67-1.48(m,1H)。
步驟E5. rel-((4aS,11bS)-10-溴-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下於THF(5 mL)中攪拌來自步驟E4之rel-(4aS,11bS)-10-溴-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺三氟乙酸鹽(176 mg，0.401 mmol)、二碳酸二第三丁酯(0.279 mL，1.20 mmol)、TEA(0.223 mL，1.60 mmol)及DMAP(2.5 mg，0.020 mmol)之混合物2小時。在真空中濃縮反應混合物且使用矽膠管柱層析(5：1至2：1己烷/EtOAc)純化，得到呈澄清殘餘物形式之rel-((4aS,11bS)-10-溴-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(142 mg，0.327 mmol，82%產率)。LCMS(M+Na)+ 449.0。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.37(d,J=2.0 Hz,1H),7.29(dd,J=8.0,2.1 Hz,1H),6.99(d,J=8.1 Hz,1H), 3.04-2.93(m,1H),2.79(dd,J=15.3,5.6 Hz,1H),2.74-2.65(m,1H),2.50(dd,J=12.1,2.7 Hz,1H),2.41-2.29(m,2H),1.98(dd,J=13.9,2.6 Hz,1H),1.89-1.78(m,1H),1.71(s,3H),1.52(s,9H),1.55-1.44(m,1H)。
製備F (4aR,10bS)-9-溴-8-氟-10b-甲基-4,4a,5,10b-四氫烯并[4,3-d][1,3]噻嗪-2-基胺基甲酸第三丁酯
步驟F1. 1-(2-(烯丙氧基)-4-氟苯基)乙酮
在室溫下劇烈攪拌1-(4-氟-2-羥基苯基)乙酮(7.50 g，48.7 mmol)、3-溴丙-1-烯(6.48 g，53.5 mmol)及碳酸鉀(13.5 g，97.0 mmol)於DMF(75 mL)中之混合物24小時。在攪拌同時用水(100 mL)稀釋反應混合物。藉由真空過濾收集白色沈澱物。用水(300 mL)沖洗固體。在高真空下乾燥固體，得到呈白色固體狀之1-(2-(烯丙氧基)-4-氟苯基)乙酮(7.92 g，40.0 mmol，82%產率)。LCMS(M+Na)+=217.1。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.82(dd,J=8.7,7.0 Hz,1H),6.71(ddd,J=8.7,7.6,2.3 Hz,1H),6.66(dd,J=10.8,2.3 Hz,1H),6.08(ddt,J=17.3,10.6,5.3 Hz,1H),5.55-5.41(m,1H),5.41-5.29(m,1H),4.63(dt,J=5.4,1.4 Hz,2H),2.62(s,3H)。
步驟F2. rel-(3aR,9bS)-1-苯甲基-7-氟-9b-甲基-3,3a,4,9b-四氫-1H-烯并[4,3-c]異噁唑
在室溫下將N-苯甲基羥胺鹽酸鹽(2.99 g，18.7 mmol)添加至來自步驟F1之1-(2-(烯丙氧基)-4-氟苯基)乙酮(2.8 g，14.42 mmol)於乙醇(100 mL)中之溶液中。在密封管中於70℃下加熱反應混合物2小時。使溫度升高至100℃且繼續攪拌4天。將混合物冷卻至室溫且使其老化20小時。在反應溶液中形成結晶固體。使用真空過濾收集固體且用乙醇(3 mL)沖洗。在高真空下乾燥固體，得到呈白色結晶固體狀之rel-(3aR,9bS)-1-苯甲基-7-氟-9b-甲基-3,3a,4,9b-四氫-1H-烯并[4,3-c]異噁唑(1.2 g，4.0 mmol，28%產率)。LCMS(M+H)+=300.2。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.42(dd,J=8.6,6.5 Hz,1H),7.38(d,J=7.5 Hz,2H),7.34-7.28(m,2H),7.26-7.22(m,1H),6.71(td,J=8.5,2.6 Hz,1H),6.60(dd,J=10.0,2.5 Hz,1H),4.32-4.21(m,2H),4.21-4.14(m,1H),4.01-3.92(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.87(dd,J=8.1,5.5 Hz,1H),2.80(dtd,J=9.0,5.5,3.4 Hz,1H),1.59(s,3H)。
步驟F3. rel-((3S,4S)-4-胺基-7-氟-4-甲基烷-3-基)甲醇
在氮氣氛圍下將10%鈀/碳(0.213 g，0.200 mmol)添加至來自步驟F2之rel-(3aR,9bS)-1-苯甲基-7-氟-9b-甲基-3,3a,4,9b-四氫-1H-烯并[4,3-c]異噁唑(1.2 g，4.01 mmol)於MeOH(200 mL)中之溶液中。用氫氣反覆吹拂所得燒瓶 且在氫氣氛圍下(雙氣球)劇烈攪拌24小時。用氮氣吹掃反應混合物，經矽藻土過濾且在真空中濃縮。將濾液溶解於MeOH中且通過0.45 μm過濾器。在真空中濃縮濾液且在高真空下乾燥，得到呈黏性油狀之rel-((3S,4S)-4-胺基-7-氟-4-甲基烷-3-基)甲醇(0.80 g，3.8 mmol，94%產率)。粗產物未經純化或表徵即用於後續化學處理。
步驟F4. rel-N-(((3S,4S)-7-氟-3-(羥甲基)-4-甲基烷-4-基)硫代胺甲醯基)苯甲醯胺
在室溫下攪拌來自步驟F3之((3S,4S)-4-胺基-7-氟-4-甲基烷-3-基)甲醇(795 mg，3.76 mmol)及苯甲醯基異硫氰酸酯(614 mg，3.76 mmol)於THF(50 mL)中之溶液1.5小時。在真空中濃縮所得混合物。使用矽膠管柱層析(95：5氯仿/MeOH)純化粗殘餘物，得到rel-N-(((3S,4S)-7-氟-3-(羥甲基)-4-甲基烷-4-基)硫代胺甲醯基)苯甲醯胺(1.32 g，3.53 mmol，94%產率)。LCMS(M+Na)+=397.2。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.45(s,1H),11.26(s,1H),7.91(dd,J=8.4,1.2 Hz,2H),7.68-7.58(m,1H),7.57-7.41(m,3H),6.86(td,J=8.5,2.7 Hz,1H),6.70(dd,J=10.4,2.7 Hz,1H),4.84(t,J=4.7 Hz,1H),4.56(dd,J=11.4,3.1 Hz,1H),4.20(dd,J=11.4,1.6 Hz,1H),3.64-3.52(m,1H),3.26-3.12(m,2H),2.07(s,2H)。
步驟F5. rel-N-((4aR,10bS)-8-氟-10b-甲基-4,4a,5,10b-四氫烯并[4,3-d][1,3]噻嗪-2-基)苯甲醯胺
在乾氮氛圍下將DCM(40 mL)及吡啶(0.539 mL，6.67 mmol)添加至來自步驟F4之rel-N-(((3S,4S)-7-氟-3-(羥甲基)-4-甲基烷-4-基)硫代胺甲醯基)苯甲醯胺(832 mg，2.22 mmol)中。將混合物冷卻至-78℃。將三氟甲磺酸酐(0.751 mL，4.44 mmol)經10分鐘緩慢添加至反應溶液中。攪拌所得混合物15分鐘，接著再攪拌1小時，同時升溫至0℃。添加乙酸乙酯後，添加飽和碳酸氫鈉溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗產物溶解於二氯甲烷中且添加1滴水及1滴TFA。攪拌反應物15分鐘，接著在真空中濃縮，得到rel-N-((4aR,10bS)-8-氟-10b-甲基-4,4a,5,10b-四氫烯并[4,3-d][1,3]噻嗪-2-基)苯甲醯胺。粗產物未經進一步純化即用於後續化學處理。LCMS(M+H)+=357.2。
步驟F6. rel-(4aR,10bS)-8-氟-10b-甲基-4,4a,5,10b-四氫烯并[4,3-d][1,3]噻嗪-2-胺
在50℃下加熱來自步驟F5之rel-N-((4aR,10bS)-8-氟-10b-甲基-4,4a,5,10b-四氫烯并[4,3-d][1,3]噻嗪-2-基)苯甲醯胺(1.27 g，3.56 mmol)、吡啶(1.0 mL，12.36 mmol)及羥胺甲醚鹽酸鹽(1.0 g，12.0 mmol)於乙醇(100 mL)中之混合物24小時。在減壓下濃縮混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋殘餘物。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(5%至10% MeOH/二氯甲烷)純化粗產物，得到呈黏性黃色油狀之rel-(4aR,10bS)-8-氟-10b-甲基-4,4a,5,10b-四氫 烯并[4,3-d][1,3]噻嗪-2-胺(644 mg，2.50 mmol，70%產率)。LCMS(M+H)+=253.1。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.59(dd,J=8.8,6.6 Hz,1H),6.73-6.65(m,1H),6.51(dd,J=10.1,2.6 Hz,1H),4.40(dd,J=11.4,2.8 Hz,1H),4.21(dd,J=11.4,5.7 Hz,1H),3.15-3.02(m,2H),2.14(dddd,J=8.4,5.7,3.7,2.9 Hz,1H),1.60(s,3H)。
步驟F7. rel-(4aR,10bS)-9-溴-8-氟-10b-甲基-4,4a,5,10b-四氫烯并[4,3-d][1,3]噻嗪-2-胺
在室溫下將溴(0.20 mL，3.80 mmol)逐滴添加至來自步驟F6之rel-(4aR,10bS)-8-氟-10b-甲基-4,4a,5,10b-四氫烯并[4,3-d][1,3]噻嗪-2-胺(644 mg，2.55 mmol)於乙酸(20 mL)中之溶液中。攪拌混合物30分鐘。將反應物傾注至冰上。在緩慢添加50% NaOH/水時使漿料達到pH 3。藉由添加固體碳酸氫鈉使水性混合物達到鹼性pH 7至8。用EtOAc萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(0.25%至10% MeOH/CHCl3)純化殘餘物，得到呈黏性油狀之rel-(4aR,10bS)-9-溴-8-氟-10b-甲基-4,4a,5,10b-四氫烯并[4,3-d][1,3]噻嗪-2-胺(667 mg，1.62 mmol，64%產率)。LCMS(M+H)+=333.02。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 7.73(d,J=7.5 Hz,1H),6.79(d,J=9.8 Hz,1H),4.53(dd,J=11.9,2.9 Hz,1H),4.30(dd,J=12.0,6.0 Hz,1H),3.50(dd,J=13.7,3.9 Hz,1H),3.23(dd,J=13.6,8.1 Hz,1H),2.64(dtd,J=10.0,3.9,3.0 Hz,1H),1.80(s,3H)。
步驟F8. rel-((4aR,10bS)-9-溴-8-氟-10b-甲基-4,4a,5,10b-四氫烯并[4,3-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下將二碳酸二第三丁酯(1.37 mL，5.89 mmol)添加至裝有來自步驟F7之rel-(4aR,10bS)-9-溴-8-氟-10b-甲基-4,4a,5,10b-四氫烯并[4,3-d][1,3]噻嗪-2-胺(650 mg，1.963 mmol)於THF(50 mL)中之經攪拌溶液的燒瓶中。將所得混合物加蓋且攪拌24小時。在真空中濃縮反應混合物。使用矽膠管柱層析(20：1己烷/EtOAc)純化粗殘餘物，得到呈澄清黏性油狀之rel-((4aR,10bS)-9-溴-8-氟-10b-甲基-4,4a,5,10b-四氫烯并[4,3-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(615 mg，1.43 mmol，73%產率)。LCMS(M+Na)+=433.2。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.76-7.52(m,1H),6.61(d,J=9.5 Hz,1H),4.40(dd,J=11.4,2.6 Hz,1H),4.22(dd,J=11.4,5.3 Hz,1H),3.11-3.00(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.25(br.s.,1H),1.63(br.s.,3H),1.49(s,9H)。
製備G rel-(4aR,10bS)-9-胺基-8-氟-10b-甲基-4,4a,5,10b-四氫烯并[4,3-d][1,3]噻嗪-2-基胺基甲酸第三丁酯
以類似於用於製備D之兩步驟程序的方式，但使用來自製備F之rel-((4aR,10bS)-9-溴-8-氟-10b-甲基-4,4a,5,10b-四氫烯并[4,3-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(250 mg，0.580 mmol)，製備呈灰色油狀之製備G之標題化合物(204 mg，0.555 mmol，95%產率)。LCMS(M+Na)+=390.2。
製備H rel-((4aS,11bS)-10-溴-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
步驟H1. 1-(5-溴-2-(2-溴乙氧基)苯基)乙酮
向1-(5-溴-2-羥基苯基)乙酮(9.66 g，44.9 mmol)於2-丁酮(100 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(13 g，94 mmol)，接著添加1,2-二溴乙烷(19.4 mL，225 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌16小時。過濾粗混合物，用丙酮洗滌，且在真空中濃縮濾液。用乙醚/EtOAc之混合物(4：1；250 mL)處理殘餘物，且藉由過濾移除所得固體。用2 M NaOH(150 mL)洗滌濾液，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之1-(5-溴-2-(2-溴乙氧基)苯基)乙酮(9.0 g，28.0 mmol，62%產率)。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.96-7.80(m,1H),7.63-7.48(m,1H),6.82(d, J=8.7 Hz,1H),4.41(t,J=5.7 Hz,2H),3.73(t,J=5.7 Hz,2H),2.77-2.63(m,3H)。
步驟H2. 7-溴-3,4-二氫苯并[b]氧呯-5(2H)-酮
將來自步驟H之1-(5-溴-2-(2-溴乙氧基)苯基)乙酮(9.0 g，28.0 mmol)溶解於THF(175 mL)中，冷卻至0℃且用氫化鈉(0.805 g，33.5 mmol)處理。將反應混合物小心地加熱至回流且繼續加熱20小時。冷卻粗混合物，用2 M HCl(50 mL)淬滅且將其分配於鹽水(300 mL)與EtOAc(250 mL)之間。經硫酸鈉乾燥有機層，在真空中濃縮且藉由矽膠管柱層析(10%至30% EtOAc/己烷)純化。在真空中濃縮純淨溶離份，得到呈無色油狀之7-溴-3,4-二氫苯并[b]氧呯-5(2H)-酮(5.41 g，22.4 mmol，80%產率)。LCMS(M+H)+=242.95。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.91-7.85(m,1H),7.54-7.48(m,1H),6.98(d,J=8.5 Hz,1H),4.25(t,J=6.6 Hz,2H),2.91(t,J=6.9 Hz,2H),2.23(五重峰，J=6.8 Hz,2H)。
步驟H3. 7-溴-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b]氧呯-4-甲酸甲酯
向來自步驟H2之7-溴-3,4-二氫苯并[b]氧呯-5(2H)-酮(5.41 g，22.4 mmol)於碳酸二甲酯(28.3 mL，337 mmol)中之溶液中緩慢添加於礦物油中之氫化鈉分散液(2.69 g，112 mmol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘，接著在80℃下攪拌2小時。接著將混合物冷卻至室溫且攪拌16小時。在真空中濃縮混合物且添加乙醚(150 mL)。用1 N HCl(100 mL)洗滌有機層，繼而用水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。在真 空中移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(10%至40% EtOAc/己烷，線性梯度)純化粗產物，得到呈白色固體狀之7-溴-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b]氧呯-4-甲酸甲酯(3.32 g，11.1 mmol，50%產率)。LCMS(M+H)+=300.95。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.91(d,J=2.4 Hz,1H),7.61-7.48(m,1H),7.03-6.89(m,1H),4.49(ddd,J=12.4,6.7,3.9 Hz,1H),4.15-4.03(m,2H),3.77(s,3H),2.68-2.47(m,2H)。
步驟H4. 7-溴-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3-二氫苯并[b]氧呯-4-甲酸甲酯
在0℃下於氮氣下向來自步驟H3之7-溴-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b]氧呯-4-甲酸甲酯(6.5 g，21.73 mmol)於DME(150 mL)中之溶液中緩慢添加氫化鈉(1.22 g，30.4 mmol)。攪拌10分鐘後，緩慢添加三氟甲磺酸酐(4.41 mL，26.1 mmol)。將混合物經12小時自0℃攪拌至室溫。用乙醚(100 mL)稀釋混合物。用水、鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色蠟樣固體狀之7-溴-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3-二氫苯并[b]氧呯-4-甲酸甲酯(8.55 g，19.9 mmol，92%產率)。LCMS(M+H)+=430.9。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.64(d,J=2.4 Hz,1H),7.53(dd,J=8.7,2.4 Hz,1H),7.01(d,J=8.7 Hz,1H),4.61(t,J=5.7 Hz,2H),3.92(s,3H),2.76(t,J=5.7 Hz,2H)。
步驟H5. 7-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[b]氧呯-4-甲酸甲酯
經由在冰鹽浴中將甲基鋰之己烷溶液(1.6 M，72 mmol，45 mL)逐滴添加至CuI(6.86 g，36 mmol)於無水乙醚(45 mL)中之懸浮液中來製備0.4 M(Me)2CuLi溶液。攪拌20分鐘後，得到均質溶液。在-78℃下將二甲基銅酸鹽溶液緩慢添加至來自步驟H4之7-溴-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3-二氫苯并[b]氧呯-4-甲酸甲酯(5.1 g，11.8 mmol)於乙醚(40 mL)中之溶液中。將混合物經2小時自-78℃攪拌至-40℃。用30 mL水淬滅反應且用乙醚(2×200 mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層且濃縮，得到7-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[b]氧呯-4-甲酸甲酯(3.41 g，11.5 mmol，97%產率)。粗混合物未經純化即用於下一步中。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.45(d,J=2.4 Hz,1H),7.40(dd,J=8.5,2.4 Hz,1H),6.95(d,J=8.5 Hz,1H),4.53(t,J=6.1 Hz,2H),3.84(s,3H),2.54-2.49(m,2H),2.45-2.42(m,3H)。
步驟H6.(7-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[b]氧呯-4-基)甲醇
在-60℃下向來自步驟H5之7-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[b]氧呯-4-甲酸甲酯(2.0 g，6.73 mmol)於THF(75 mL)中之經攪拌溶液中添加DIBAL-H/THF(1.0 M，67.3 mL，67.3 mmol)。經3小時使混合物升溫至室溫。將反應物冷卻至-78℃且再添加於THF中之DIBAL-H(5.0當量)。再使反應物經3小時升溫至室溫。再過20小時後，小心地用水淬滅反應混合物。用乙醚萃取水性混合物。在真空中濃縮有機層。藉由矽膠管柱層析(己烷-50% EtOAc)純化殘餘物，得到(7-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[b]氧呯-4-基)甲醇(1.53 g， 5.68 mmol，84%產率)。MS(M+H-水)+=251。
步驟H7. 7-溴-4-(氯甲基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b]氧呯
在0℃下向來自步驟H6之(7-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[b]氧呯-4-基)甲醇(1.53 g，5.68 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加DIPEA(2.98 mL，17.1 mmol)，繼而添加甲烷磺醯氯(0.886 mL，11.4 mmol)。使混合物逐漸升溫至室溫。在室溫下18小時後，添加乙醚(50 mL)，用水洗滌混合物，且分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到7-溴-4-(氯甲基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b]氧呯(2.05 g，7.13 mmol，125%產率)。粗物質未經進一步純化即用於下一步中。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.40(d,J=2.4 Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),6.96(s,1H),4.56(t,J=6.3 Hz,2H),4.37(s,2H),2.34(t,J=1.0 Hz,2H),2.17(s,3H)。
步驟H8.硫代甲醯亞胺酸(7-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[b]氧呯-4-基)甲酯鹽酸鹽
向來自步驟H7之7-溴-4-(氯甲基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b]氧呯(2.05 g，7.13 mmol)於乙醇(75 mL)中之溶液中添加硫脲(0.651 g，8.55 mmol)。使混合物回流3小時。白色固體沈澱。移除溶劑。用己烷洗滌固體殘餘物且在真空中乾燥，得到硫代甲醯亞胺酸(7-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[b]氧呯-4-基)甲酯鹽酸鹽(2.64 g，7.26 mmol，102%產率)。粗混合物未經進一步純化即用於下一步中。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 7.48(d,J=2.4 Hz,1H),7.43-7.36(m, 1H),6.97(d,J=8.5 Hz,1H),4.53(t,J=6.3 Hz,2H),4.25(s,2H),2.34(t,J=6.1 Hz,2H),2.18(s,3H)。
步驟H9. rel-(4aS,11bS)-10-溴-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺
向來自步驟H8之硫代甲醯亞胺酸(7-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[b]氧呯-4-基)甲酯鹽酸鹽(2.59 g，7.12 mmol)於TFA(20 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(5.0 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時。將反應混合物冷卻至0℃，接著用乙醚(150 mL)稀釋。用50% NaOH水溶液緩慢中和所得混合物且用飽和NaHCO3水溶液使其呈鹼性(pH值=12)。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(30%至100% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到rel-(4aS,11bS)-10-溴-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺(1.31 g，4.00 mmol，56%產率)。LCMS(M+H)+=329.0。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 7.50(dd,J=8.5,2.4 Hz,1H),7.18(d,J=2.4 Hz,1H),7.05(d,J=8.4 Hz,1H),4.38-4.31(m,1H),3.76(td,J=13.2,1.5 Hz,1H),3.05-2.92(m,2H),2.85(ddt,J=15.5,13.4,4.5 Hz,1H),2.55-2.47(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.86(s,3H)。
步驟H10. rel-((4aS,11bS)-10-溴-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下於THF(10 mL)中攪拌來自步驟A9之rel-(4aS,11bS)-10-溴-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺(500 mg，1.53 mmol)、二碳 酸二第三丁酯(1.06 mL，4.58 mmol)及TEA(0.852 mL，6.11 mmol)之混合物2小時。在真空中濃縮反應混合物且使用矽膠管柱層析(0%至50% EtOAc/己烷，線性梯度)純化，得到呈淺黃色固體狀之rel-((4aS,11bS)-10-溴-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(235 mg，0.550 mmol，36%產率)。LCMS(M+H)+=429.0。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.40(d,J=8.2 Hz,1H),7.28(s,1H),6.96(s,1H),4.35(d,J=11.3 Hz,1H),3.65(t,J=12.5 Hz,1H),2.96-2.77(m,2H),2.63(br.s.,1H),2.41(d,J=11.9 Hz,1H),2.09-1.76(m,4H),1.64-1.44(m,9H)。
製備I rel-((4aS,11bS)-10-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
以類似於用於製備D之兩步驟程序的方式，但使用來自製備H之rel-((4aS,11bS)-10-溴-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg，1.17 mmol)，製備呈灰色固體狀之製備I之標題化合物(93 mg，0.256 mmol，22%產率)。LCMS(M+H)+ 364.1。
製備J (E)-(2-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基)甲醇
步驟J1.(E)-2-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯
向來自製備B之步驟B2之(E)-2-溴-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯(500 mg，1.694 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙醯胺(1.92 g，16.94 mmol)、碘化銅(I)(323 mg，1.69 mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(448 mg，5.08 mmol)及碳酸鉀(702 mg，5.08 mmol)。在微波反應器中於120℃下加熱混合物2小時15分鐘。接著添加水(3 mL)、MeOH(3 mL)及碳酸鉀(1 g)。在室溫下攪拌混合物16小時。濃縮混合物，用水(50 mL)稀釋殘餘物，且用EtOAc萃取混合物。合併有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷-50% EtOAc)純化殘餘物，得到2-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯(260 mg，1.12 mmol，66%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 6.96(d,J=8.0 Hz,1H),6.65(d,J=2.3 Hz,1H),6.58(dd,J=7.8,2.5 Hz,1H),3.80(s,3H),3.62(br.s.,2H),2.46(t,J=6.9 Hz,2H),2.37(s,3H),2.17-2.01(m,4H)。
步驟J2.(2-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基)甲醇
在-20℃下向來自步驟J1之2-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H- 苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯(65 mg，0.281 mmol)於THF(2 mL)中之經攪拌溶液中添加LAH之THF溶液(1.0 M，0.337 mL，0.337 mmol)。經2小時使混合物升溫至室溫。用幾滴1 N NaOH淬滅反應。添加EtOAc。經硫酸鈉乾燥混合物，過濾且在真空中濃縮，得到(2-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基)甲醇(55.0 mg，0.271 mmol，96%產率)。LCMS(M+H)+=204.1。1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 6.96(d,J=7.9 Hz,1H),6.63(d,J=2.4 Hz,1H),6.54(dd,J=7.9,2.4 Hz,1H),4.36(d,J=3.4 Hz,2H),3.59(br.s.,2H),2.45(t,J=6.9 Hz,2H),2.19(d,J=2.9 Hz,1H),2.08(s,3H),2.07-2.01(m,2H),1.99-1.94(m,2H)。
製備K 5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸
步驟K1. 5-羥基吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽
在室溫下向5-羥基吡啶甲酸(820 mg，5.89 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(0.430 mL，5.89 mmol)。在60℃下攪拌混合物20小時。在真空中濃縮混合物，得到粗5-羥基吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽(1.12 g，5.89 mmol，100%產率)，其未經純化即用於下一步。LCMS(M+H)+=154.01。1H NMR(500 HMz，甲醇-d 4)δ 8.45(d,J=6.0 Hz,2H),8.08(dd,J=9.0,2.3 Hz,1H),4.09(s,3H)。
步驟K2. 5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸甲酯
在75℃下攪拌來自步驟K1之5-羥基吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽(1.12 g，5.91 mmol)、碳酸鉀(8.16 g，59.1 mmol)及α-氯-α,α-二氟苯乙酮(3.92 mL，26.6 mmol)於水(20 mL)及乙腈(20 mL)中之混合物5小時。濾出固體且用乙醚洗滌。用水洗滌濾液且濃縮。使用矽膠管柱層析(己烷-50% EtOAc)純化殘餘物，得到5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸甲酯(730 mg，3.59 mmol，61%產率)。1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 8.60(d,J=2.4 Hz,1H),8.20(dd,J=8.6,0.5 Hz,1H),7.62(dd,J=8.7,2.7 Hz,1H),6.81-6.49(m,1H),4.03(s,3H)。
步驟K3. 5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸
向來自步驟K2之5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸甲酯(730 mg，3.59 mmol)於THF(8 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(430 mg，18.0 mmol)於水(5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物3小時，接著在真空中濃縮。添加10 mL 1 N HCl後，添加150 mL EtOAc。用水洗滌所得混合物。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮，得到5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸(610 mg，3.23 mmol，90%產率)。LCMS(M+H)+=190.1。1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 8.52(d,J=2.0 Hz,1H),8.30(d,J=8.5 Hz,1H),7.74(dd,J=8.5,2.6 Hz,1H),6.84-6.53(m,1H)。
製備L rel-(4aS,11bS)-10-溴-9-氟-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-2-基胺雙-N,N-(第三丁基)胺基甲 酸酯
步驟L1.(E)-5-(4-溴-3-氟苯基)戊-4-烯酸
在室溫下向溴化3-羧基丙基三苯基鏻(8.6 g，20 mmol)於DMSO(20 mL)中之溶液中添加固體KOt-Bu(4.49 g，40.0 mmol)。攪拌40分鐘後，緩慢添加4-溴-3-氟苯甲醛(3.45 g，17.00 mmol)於DMSO中之溶液。在室溫下攪拌混合物16小時。用水(200 mL)淬滅反應，用EtOAc/己烷(1/1)洗滌。用濃鹽酸中和水層至pH值=2，用EtOAc萃取。濃縮有機層。藉由矽膠管柱層析(己烷-100% EtOAc)純化殘餘物，得到(E)-5-(4-溴-3-氟苯基)戊-4-烯酸(2.2 g，8.06 mmol，40%產率)。LCMS(M-H)-=273.1。1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 7.47(dd,J=8.2,7.2 Hz,1H),7.12(dd,J=9.9,2.0 Hz,1H),7.00(dd,J=8.2,2.0 Hz,1H),6.41-6.36(m,1H),6.29-6.22(m,1H),2.58-2.56(m,4H)。
步驟L2. 5-(4-溴-3-氟苯基)戊酸
向來自步驟L1之(E)-5-(4-溴-3-氟苯基)戊-4-烯酸(420 mg，1.54 mmol)於2-丙醇(5 mL)中之溶液中添加硫化鉑(5重量%)/碳(100 mg，0.513 mmol)。在填充氫氣之氣球下攪拌混合物3小時。濾出固體。在真空中濃縮濾液，得到5-(4-溴-3-氟苯基)戊酸(400 mg，1.45 mmol，95%產率)。1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 7.45(dd,J=8.0,7.4 Hz,1H),6.96(dd,J=9.7,1.9 Hz,1H),6.86(dd,J=8.1,1.5 Hz,1H),2.66-2.60(m,2H),2.43-2.38(m,2H),1.72-1.64(m,4H)。
步驟L3. 3-溴-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮
在145℃至150℃下攪拌來自步驟L2之5-(4-溴-3-氟苯基)戊酸(5.1 g，18.54 mmol)於聚磷酸(75 g，18.5 mmol)中之混合物3小時。冷卻至室溫後，將混合物傾注至冰中，用50% NaOH/水中和，且用EtOAc/乙醚萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。經由矽膠管柱層析(己烷-8% EtOAc)純化殘餘物，得到3-溴-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮(2.7 g，10.5 mmol，57%產率)。LCMS(M+H)+=257.0。1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 7.98(d,J=7.3 Hz,1H),6.99(d,J=8.9 Hz,1H),2.93-2.89(m,2H),2.77-2.73(m,2H),1.95-1.88(m,2H),1.87-1.81(m,2H)。
步驟L4. 3-溴-2-氟-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-6-甲酸甲酯
以類似於步驟A2之程序的方式，但使用來自步驟L3之3-溴-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-酮，製備步驟L4之標題化合物。LCMS(M+H)+=314.95。1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 12.57(s,1H),7.84(d,J=7.2 Hz,1H),7.02(d,J=8.8 Hz,1H),3.86(s,3H),2.61(t,J=6.8 Hz,2H),2.16-2.13(m,2H),2.13-2.09(m,2H)。
步驟L5.(Z)-2-溴-3-氟-9-(三氟甲磺醯基氧基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯
以類似於步驟B1之程序的方式，但使用來自步驟L4之3-溴-2-氟-5-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-6-甲酸甲酯，製備步驟L5之標題化合物。1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 7.68(d,J=6.7 Hz,1H),7.09(d,J=8.7 Hz,1H),3.92(s,3H),2.73-2.69(m,2H),2.32-2.27(m,4H)。
步驟L6.(E)-2-溴-3-氟-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯
以類似於步驟B2之程序的方式，但使用來自步驟L5之(Z)-2-溴-3-氟-9-(三氟甲磺醯基氧基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯，製備步驟L6之標題化合物。1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 7.47(d,J=6.9 Hz,1H),6.98(d,J=9.2 Hz,1H),3.82(s,3H),2.55-2.51(m,2H),2.37(s,3H),2.15-2.11(m,4H)。
步驟L7.(E)-(2-溴-3-氟-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基)甲醇
以類似於步驟A5之程序的方式，但使用來自步驟L6之(E)-2-溴-3-氟-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯，製備步驟L7之標題化合物。1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 7.39(d,J=7.0 Hz,1H),6.95(d,J=9.2 Hz,1H),4.37(s,2H),2.50(t,J=7.1 Hz,2H),2.12-2.08(m,2H),2.07(s,3H),1.98-1.93(m,2H),1.80(br.s.,1H)。
步驟L8.(E)-2-溴-8-(氯甲基)-3-氟-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯
以類似於步驟A6之程序的方式，但使用來自步驟L7之 (E)-(2-溴-3-氟-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基)甲醇，製備步驟L8之標題化合物。1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 7.41(d,J=6.9 Hz,1H),6.96(d,J=9.2 Hz,1H),4.33(s,2H),2.53(t,J=7.1 Hz,2H),2.17(t,J=7.2 Hz,2H),2.14(s,3H),2.01-1.96(m,2H)。
步驟L9. rel-(4aS,11bS)-10-溴-9-氟-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-2-基胺雙-N,N-(第三丁基)胺基甲酸酯
以類似於步驟A7及A8之程序的方式，但使用來自步驟L8之(E)-2-溴-8-(氯甲基)-3-氟-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯，製得製備L之標題化合物。LCMS(M+H)+=545.3。1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 7.76(d,J=7.5 Hz,1H),6.89(d,J=9.3 Hz,1H),3.07-2.99(m,1H),2.86(dd,J=12.1,10.8 Hz,1H),2.78(dd,J=15.0,5.5 Hz,1H),2.72(dd,J=12.1,2.1 Hz,1H),2.30-2.22(m,1H),2.16-2.10(m,1H),1.86-1.78(m,1H),1.70(s,3H),1.64-1.60(m,1H),1.56(s,18H)。
實例
以下實例闡述本發明之某些特定態樣，但不應視作限制其範疇：
實例1 rel-(4aS,11bS)-10-嘧啶-5-基-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-2-基胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
步驟1A. rel-(4aS,11bS)-10-嘧啶-5-基-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-2-基胺雙-N,N-(第三丁基)胺基甲酸酯
向製備A之化合物(22 mg，0.043 mmol)於DME(0.2 mL)中之溶液中添加嘧啶-5-基酸(37.3 mg，0.301 mmol)、Cs2CO3(98 mg，0.301 mmol)及二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(6.04 mg，8.60 μmol)。添加水(0.1 mL)及乙醇(0.1 mL)，得到均質溶液。在115℃下攪拌反應混合物1.5小時。接著在真空中濃縮反應混合物，且將粗反應產物溶解於20 mL EtOAc中且用水洗滌。分離有機層且濃縮，且使用矽膠管柱層析(己烷-100% EtOAc)純化殘餘物，得到步驟A1之標題化R合物(4 mg，7.83 μmol，18%產率)。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 9.02(s,1H),8.99(s,2H),7.76(s,1H),7.46(d,J=1.0 Hz,1H),7.30(d,J=1.0 Hz,1H),5.91(d,J=4.3 Hz,1H),2.93-2.88(m,2H),2.82-2.73(m,2H),2.70-2.64(m,1H),2.04-1.85(m,3H),1.85-1.76(m,1H),1.56(s,9H),1.45(s,9H)。
步驟1B. rel-(4aS,11bS)-10-嘧啶-5-基-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-2-基胺
向步驟1A之化合物(55 mg，0.108 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加TFA(1 mL，12.98 mmol)。在室溫下攪 拌混合物3小時。移除溶劑，且藉由與甲苯共沸乾燥來純化粗產物，得到純淨產物(53 mg，0.097 mmol，90%產率)。LCMS(M+H)+=331.2。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 9.16(s,1H),9.08(s,2H),7.68(dd,J=7.8,2.0 Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),7.43(d,J=7.9 Hz,1H),5.15(d,J=2.7 Hz,1H),3.35(d,J=2.7 Hz,1H),2.99(t,J=5.5 Hz,2H),2.91(dd,J=12.1,7.8 Hz,1H),2.63(dt,J=7.9,4.0 Hz,1H),2.12-2.01(m,1H),1.95-1.71(m,3H)。
實例1a (4aS,11bS)-10-嘧啶-5-基-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-2-基胺
實例1b (4aR,11bR)-10-嘧啶-5-基-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-2-基胺
藉由在以下條件下進行對掌性HPLC來分離實例1化合物之樣品(外消旋)：管柱=Chiralcel OJ 21×250 mm，10 μm， 流速=15毫升/分鐘，25%溶劑B/80%溶劑A之等度溶離，其中溶劑A=含0.1%二乙胺之正庚烷且溶劑B=乙醇。實例1a之化合物在第11.5分鐘時溶離且實例1b之化合物在第20.1分鐘時溶離。1H NMR及LCMS資料與對於實例1之外消旋化合物所報導之資料相同。化合物1a之絕對組態藉由X射線結晶學明確測定。
實例2 rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-嘧啶-5-基-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-2-基胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
步驟2A. rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-嘧啶-5-基-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-2-基胺雙-N-N-(第三丁基)胺基甲酸酯
以與對於實例1之步驟1A所報導類似之方式，使製備B之化合物轉化成步驟2A之化合物(67%產率)。LCMS(M+H)+=525.3。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 9.17(s,1H),9.10(s,2H),7.96(d,J=1.8 Hz,1H),7.40(dd,J=7.8,2.0 Hz,1H),7.27(d,J=1.0 Hz,2H),3.21(t,J=13.4 Hz,1H),2.98-2.85(m,2H),2.66(dd,J=11.9,2.4 Hz,1H),2.50-2.38(m,J=13.9,13.9 Hz,1H),2.21-2.12(m,1H), 2.11-2.03(m,J=3.7 Hz,1H),1.97-1.86(m,1H),1.84(s,3H),1.64-1.58(m,J=13.7 Hz,1H),1.55(s,18H)。
步驟2B. rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-嘧啶-5-基-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-2-基胺
以與對於實例1之步驟1B所報導類似之方式，使步驟2A之化合物轉化成實例2之化合物(87%產率)。MS(M+H)+=325.1。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 9.16(s,1H),8.90(s,2H),7.45-7.38(m,2H),7.31(d,J=7.6 Hz,1H),3.18-3.08(m,1H),2.91(dd,J=15.1,5.0 Hz,1H),2.83(t,J=12.4 Hz,1H),2.71(dd,J=11.9,2.7 Hz,1H),2.53-2.36(m,2H),2.08-1.99(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.88(s,3H),1.62-1.49(m,1H)。
實例3 5-氯-吡啶-2-甲酸(rel-(4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-10-基)-醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟3A.(E)-2-(5-氯吡啶甲醯胺基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯
向5-氯吡啶甲酸(354 mg，2.248 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加HATU(940 mg，2.473 mmol)及 DIPEA(0.589 mL，3.37 mmol)。攪拌10分鐘後，添加來自製備J步驟J1之2-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯(260 mg，1.124 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。添加乙酸乙酯(100 mL)且用水洗滌有機層。濃縮有機層後，使用矽膠管柱層析(己烷-100% EtOAc)純化殘餘物，得到2-(5-氯吡啶甲醯胺基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯(345 mg，0.930 mmol，83%產率)。LCMS(M+H)+=371.3。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 9.84(s,1H),8.56(dd,J=2.4,0.6 Hz,1H),8.25(dd,J=8.4,0.6 Hz,1H),7.88(dd,J=8.4,2.4 Hz,1H),7.73(d,J=2.3 Hz,1H),7.63(dd,J=8.0,2.3 Hz,1H),7.20(d,J=8.3 Hz,1H),3.82(s,3H),2.55(t,J=6.5 Hz,2H),2.44(s,3H),2.18-2.08(m,4H)。
步驟3B.(E)-5-氯-N-(8-(羥甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)吡啶甲醯胺
在-78℃下向來自步驟3A之2-(5-氯吡啶甲醯胺基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯(345 mg，0.930 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中緩慢添加1.0 M DIBAL-H/THF(4.65 mL，4.65 mmol)。在-78℃下攪拌混合物4小時，接著使其升溫至室溫。緩慢添加鹽水以淬滅反應。接著用3×100 mL EtOAc萃取反應混合物且合併有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。使用矽膠管柱層析(己烷-60% EtOAc)純化殘餘物，得到純淨(E)-5-氯-N-(8-(羥甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)吡啶甲醯胺(120 mg，0.350 mmol，37.6%產率)。LCMS(M+H)+=343.2。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 9.81(s,1H),8.56(dd,J=2.3,0.6 Hz,1H),8.25(dd,J=8.4,0.6 Hz,1H),7.87(dd,J=8.4,2.3 Hz,1H),7.66(d,J=2.3 Hz,1H),7.55(dd,J=8.1,2.3 Hz,1H),7.18(d,J=8.2 Hz,1H),4.39(s,2H),2.54(t,J=7.0 Hz,2H),2.14(s,3H),2.10(五重峰，J=7.1 Hz,2H),2.01-1.95(m,2H)。
步驟3C.(E)-5-氯-N-(8-(氯甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)吡啶甲醯胺
向來自步驟3B之5-氯-N-(8-(羥甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)吡啶甲醯胺(52 mg，0.15 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(0.015 mL，0.20 mmol)及DIPEA(0.048 mL，0.27 mmol)。在室溫下攪拌混合物20小時。對混合物進行層析(己烷-100% EtOAc)，得到5-氯-N-(8-(氯甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)吡啶甲醯胺(30 mg，0.083 mmol，55%產率)。LCMS(M+H)+=361.2。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 9.81(br.s.,1H),8.58(dd,J=2.3,0.6 Hz,1H),8.27(dd,J=8.4,0.6 Hz,1H),7.90(dd,J=8.4,2.3 Hz,1H),7.70(d,J=2.3 Hz,1H),7.57(dd,J=8.1,2.3 Hz,1H),7.20(d,J=8.1 Hz,1H),4.37(s,2H),2.57(t,J=7.0 Hz,2H),2.21(s,3H),2.17(五重峰，J=7.1 Hz,2H),2.05-1.98(m,2H)。
步驟3D. 5-氯-吡啶-2-甲酸(rel-(4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-10-基)-醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
向來自步驟3C之(E)-5-氯-N-(8-(氯甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)吡啶甲醯胺(30 mg，0.083 mmol)於乙醇(0.5 mL)中之溶液中添加硫脲(6.32 mg，0.083 mmol)。將混合物加熱至回流並維持3小時。移除溶劑，得到粗硫代甲醯亞胺酸(2-(5-氯吡啶甲醯胺基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基)甲酯鹽酸鹽(36.3 mg，0.083 mmol，100%產率)，其未經純化直接用於下一步。向粗硫代甲醯亞胺酸(2-(5-氯吡啶甲醯胺基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基)甲酯鹽酸鹽(36 mg，0.082 mmol)於TFA(2 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸(0.5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。接著濃縮混合物且藉由與甲苯共沸蒸餾來乾燥。接著將殘餘物溶解於1.5 mL MeOH中，且藉由過濾移除沈澱物。經由在標準條件下進行HPLC純化母液，得到5-氯-吡啶-2-甲酸(rel-(4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-10-基)-醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(16 mg，0.030 mmol，36%產率)。LCMS(M+H)+=401.2。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 8.72(br.s.,1H),8.21(br.s.,1H),8.08(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),7.90(d,J=2.1 Hz,1H),7.58(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),7.28(d,J=8.1 Hz,1H),3.22-3.10(m,1H),2.99-2.80(m,3H),2.57-2.40(m,2H),2.10(dd,J=14.7,3.7 Hz,1H),1.90(dd,J=14.5,3.5 Hz,1H),1.87(s,3H),1.64-1.52(m,1H)。
實例3a 5-氯-吡啶-2-甲酸((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-10-基)-醯胺
實例3b 5-氯-吡啶-2-甲酸((4aR,11bR)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-10-基)-醯胺
藉由在以下條件下進行對掌性HPLC分離實例3化合物之樣品(外消旋)：管柱=Chiralcel OD 21×250 mm，10 μm，流速=15毫升/分鐘，20%溶劑B/80%溶劑A之等度溶離，其中溶劑A=含0.1%二乙胺之正庚烷且溶劑B=乙醇。實例3a之化合物在第13.4分鐘時溶離且實例3b之化合物在第19.9分鐘時溶離。1H NMR及LCMS資料與對於實例3之外消旋化合物所報導之資料相同。
實例4 rel-(4aS,11bS)-8-氟-10-嘧啶-5-基-4a,5,6,11b-四氫-4H-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-2-基胺
步驟4A. 5-溴-3-氟-2-羥基苯甲醛
此物質係如J.Molecular Catalysis A,2007,30-33中所報導來製備。將市售之3-氟-2-羥基苯甲醛(0.280 g，2 mmol)溶解於MeCN(10 mL，191 mmol)中且在室溫下添加乙酸銨(0.015 g，0.200 mmol)及NBS(0.392 g，2.200 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。接著濃縮反應混合物且將粗化合物溶解於少量二氯甲烷中且饋入12 g矽膠濾筒中，將其用含0%至30%乙酸乙酯之己烷的25分鐘梯度以30毫升/分鐘溶離。彙集含有產物之溶離份且在真空中濃縮，得到5-溴-3-氟-2-羥基苯甲醛(0.43 g，1.963 mmol，98%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.89(s,1 H)9.87(s,1 H)7.39-7.65(m,2 H)。
步驟4B. 5-溴-2-(丁-3-烯氧基)-3-氟苯甲醛
向來自步驟4A之5-溴-3-氟-2-羥基苯甲醛(2.0 g，9.13 mmol)於DMF(36.5 ml)中之溶液中添加4-溴-1-丁烯(3.71 mL，36.5 mmol)及碳酸鉀(1.58 g，11.4 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用EtOAc(100 mL)稀釋反應混合物，用水(3×30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，接著過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(0%-20% EtOAc/己烷)純化，得到5-溴-2-(丁-3-烯氧基)-3-氟苯甲醛 (2.38 g，8.71 mmol，95%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.22(d,J=0.9 Hz,1H),7.98(dd,J=11.3,2.4 Hz,1H),7.63(dd,J=2.4,1.2 Hz,1H),5.89(ddt,J=17.1,10.4,6.7 Hz,1H),5.17(dd,J=17.2,1.7 Hz,1H),5.12-5.07(m,1H),4.29(t,J=6.4 Hz,1H),2.57-2.49(m,3H)。
步驟4C. 2-(丁-3-烯氧基)-3-氟-5-(嘧啶-5-基)苯甲醛
向來自步驟4B之5-溴-2-(丁-3-烯氧基)-3-氟苯甲醛(932 mg，3.41 mmol)及半水合嘧啶-5-基酸(1.81 g，13.7 mmol)於DME(15.5 mL)、乙醇(7.75 mL)及水(7.75 mL)中之溶液中添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(479 mg，0.683 mmol)及碳酸銫(4.44 g，13.7 mmol)。在密封管中於微波照射下使所得混合物達到150℃且攪拌15分鐘。接著冷卻反應混合物且用EtOAc(50 mL)稀釋，用水(2×25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(-65% EtOAc/己烷)純化，得到2-(丁-3-烯氧基)-3-氟-5-(嘧啶-5-基)苯甲醛(662 mg，2.43 mmol，71%產率)。MS(ESI,M+H)+=273.12。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.36(s,1H),9.26-9.17(m,3H),8.20(dd,J=13.0,2.3 Hz,1H),7.95(d,J=2.4 Hz,1H),5.93(ddt,J=17.2,10.3,6.6 Hz,1H),5.24-5.09(m,2H),4.37(td,J=6.1,1.5 Hz,2H),2.57(q,J=6.4 Hz,2H)。
步驟4D. rel-(4aS,11bS)-8-氟-10-嘧啶-5-基-4a,5,6,11b-四氫-4H-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-2-基胺
向來自步驟4C之2-(丁-3-烯氧基)-3-氟-5-(嘧啶-5-基)苯 甲醛(662 mg，2.43 mmol)於乙腈(1.62 ml)及DMF(0.810 ml)中之溶液中添加硫脲(185 mg，2.43 mmol)及氯三甲基矽烷(0.311 mL，2.43 mmol)。使所得混合物回流且攪拌1小時。接著用EtOAc(10 mL)稀釋反應混合物，用水(3×2 mL)、鹽水(5 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(0%-80% EtOAc/己烷)純化，得到所需產物(3.1 mg，8.44 μmol，0.35%產率)。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 7.63(d,J=2.1 Hz,1H),7.57(d,J=2.1 Hz,2H),6.03(s,1H),5.99(d,J=10.4 Hz,1H),3.12-3.01(m,J=6.1,6.1 Hz,1H),2.29-2.16(m,J=4.6 Hz,1H),1.82(d,J=1.2 Hz,2H),1.58(t,J=12.1 Hz,1H),1.35(dd,J=12.5,3.1 Hz,1H),0.62-0.47(m,2H),0.35-0.18(m,1H),-0.07--0.31(m,1H)。MS(ESI,M+H)+=331.16。
實例5 rel-(4aS,10bS)-10b-甲基-9-(嘧啶-5-基)-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
步驟5A. rel-(4aS,10bS)-9-溴-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺-雙-N,N-((第三丁基)胺基甲酸酯
用氮氣吹掃1,2-二甲氧基乙烷(5 mL)、水(2.5 mL)及乙醇(2 mL)之混合物15分鐘。將經脫氣之溶劑轉移至裝有來自 製備C之rel-((4aS,10bS)-9-溴-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(161 mg，0.391 mmol)、嘧啶-5-基酸(388 mg，3.13 mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(54.9 mg，0.078 mmol)及碳酸銫(1.14 g，3.52 mmol)之混合物的小瓶中。將小瓶加蓋且加熱至100℃並維持20分鐘。冷卻反應混合物，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。將二碳酸二第三丁酯(0.272 mL，1.173 mmol)、三乙胺(0.218 mL，1.564 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.388 mg，0.020 mmol)依序添加至偶合反應產物混合物於THF中之溶液(20 mL)中。攪拌反應混合物20小時，接著將其在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(20：1己烷/EtOAc)純化殘餘物，得到呈澄清黏性油狀之rel-(4aS,10bS)-9-溴-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺-雙-N,N-((第三丁基)胺基甲酸酯(89 mg，0.174 mmol，45%產率)。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 9.16(s,1H),8.95(s,2H),7.91(d,J=1.8 Hz,1H),7.37(dd,J=7.9,2.0 Hz,1H),7.21(d,J=7.9 Hz,1H),3.31(dd,J=12.8,3.5 Hz,1H),3.04-2.84(m,3H),2.20-2.09(m,1H),2.06-1.96(m,2H),1.65(s,3H),1.38(s,18H)。
步驟5B. rel-(4aS,10bS)-10b-甲基-9-(嘧啶-5-基)-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
在室溫下將三氟乙酸(1 mL)添加至來自步驟5A之rel- (4aS,10bS)-9-溴-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺-雙-N,N-((第三丁基)胺基甲酸酯(0.089 g，0.174 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物20小時。在減壓下濃縮反應混合物。使用逆相製備型HPLC(SunFire PrepC18 OBD 10 μm，50×250 mm管柱，90% MeOH/10%水/0.1% TFA-90% MeOH/10%水/0.1% TFA，線性梯度，經34分鐘，50毫升/分鐘)純化殘餘物，得到呈澄清固體殘餘物形式之rel-(4aS,10bS)-10b-甲基-9-(嘧啶-5-基)-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(三氟乙酸鹽)(53 mg，0.096 mmol，55%產率)。LCMS(M+H)+=311.1。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 9.14(s,1H),9.10(s,2H),7.91(d,J=1.7 Hz,1H),7.64(dd,J=7.9,1.8 Hz,1H),7.37(d,J=7.9 Hz,1H),3.47(dd,J=13.3,3.5 Hz,1H),3.15(dd,J=13.3,7.8 Hz,1H),3.01(t,J=6.8 Hz,2H),2.54(tt,J=7.5,3.5 Hz,1H),2.25(dtd,J=14.0,6.9,3.4 Hz,1H),2.05(dq,J=14.0,7.0 Hz,1H),1.82(s,3H)。
實例6 rel-(4aS,10bS)-9-(5-氯吡啶-3-基)-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
用氮氣吹掃1,2-二甲氧基乙烷(5 mL)、水(2.5 mL)及乙醇 (2 mL)之混合物15分鐘。將經脫氣之溶劑轉移至裝有來自製備C之芳基溴化物rel-((4aS,10bS)-9-溴-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(80 mg，0.194 mmol)、(5-氯吡啶-3-基)酸(122 mg，0.778 mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(27.3 mg，0.039 mmol)及碳酸銫(285 mg，0.875 mmol)之混合物的小瓶中。將小瓶加蓋且加熱至100℃並維持20分鐘。冷卻反應物，用水稀釋且用EtOAc萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。將粗產物溶解於二氯甲烷(5.00 mL)中。在室溫下添加TFA(1.0 mL)且在室溫下攪拌混合物20小時。在減壓下濃縮反應混合物。使用逆相製備型HPLC(SunFire PrepC18 OBD 10 μm，50×250 mm管柱，90% MeOH/10%水/0.1% TFA-90% MeOH/10%水/0.1% TFA，線性梯度，經34分鐘，50毫升/分鐘)純化殘餘物，得到呈澄清殘餘物形式之rel-(4aS,10bS)-9-(5-氯吡啶-3-基)-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(三氟乙酸鹽)(37 mg，0.063 mmol，33%產率)。LCMS(M+H)+=344.1。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 8.81(br.s.,1H),8.58(br.s.,1H),8.23(s,1H),7.96-7.73(m,1H),7.61(dd,J=7.9,1.7 Hz,1H),7.35(d,J=7.9 Hz,1H),3.47(dd,J=13.3,3.2 Hz,1H),3.15(dd,J=13.2,7.7 Hz,1H),3.08-2.86(m,2H),2.62-2.40(m,1H),2.25(td,J=6.9,3.2 Hz,1H),2.05(dq,J=14.0,6.9 Hz,1H),1.81(s,3H)。
實例7 rel-N-((4aS,10bS)-2-胺基-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-9-基)-5-氯吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
將HATU(164 mg，0.432 mmol)及DIEA(0.090 mL，0.518 mmol)依序添加至來自製備D之rel-((4aS,10bS)-9-胺基-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(60 mg，0.173 mmol)及5-氯吡啶甲酸(54.4 mg，0.345 mmol)於DCM(5.0 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌所得混合物20小時。將混合物傾注至飽和碳酸氫鈉水溶液(3 mL)中且用EtOAc(2×3 mL)萃取。用鹽水(1 mL)洗滌合併之有機物，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM(5.0 mL)及TFA(1.0 mL，13.0 mmol)中。在室溫下攪拌所得混合物2小時且在真空中濃縮。使用逆相製備型HPLC(SunFire PrepC18 OBD 10 mm，50×250 mm管柱，90% MeOH/10%水/0.1% TFA-90% MeOH/10%水/0.1% TFA，線性梯度，經34分鐘，50毫升/分鐘)純化粗產物，得到rel-N-((4aS,10bS)-2-胺基-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-9-基)-5-氯吡啶甲醯胺三氟乙酸鹽(45 mg，0.088 mmol，51%產率)。LCMS(M+H)+=387.1。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 8.70(d,J=1.8 Hz,1H),8.28-8.16(m,J=8.4 Hz,1H),8.11-8.01(m,2H),7.61 (dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),7.29-7.15(m,J=8.4 Hz,1H),3.50(dd,J=13.1,3.7 Hz,1H),3.14(dd,J=13.1,7.3 Hz,1H),2.95(t,J=6.8 Hz,2H),2.51(tt,J=7.6,3.6 Hz,1H),2.20(dtd,J=13.8,6.7,3.4 Hz,1H),2.00(dq,J=14.2,7.2 Hz,1H),1.78(s,3H)。
實例7a N-((4aR,10bR)-2-胺基-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-9-基)-5-氯吡啶甲醯胺
實例7b N-((4aS,10bS)-2-胺基-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-9-基)-5-氯吡啶甲醯胺
在以下條件下使用對掌性HPLC分離實例7化合物之樣品(外消旋)：管柱=Chiralcel OJ 21×250 mm 10 μ，流速=15毫升/分鐘，40%溶劑B/60%溶劑A之等度溶離，其中溶劑A=含0.1%二乙胺之正庚烷且溶劑B=乙醇。實例7a之化合物在第8.4分鐘時溶離且實例7b之化合物在第11.5分鐘時溶離。1H NMR及LCMS資料與對於實例7之外消旋化合物所 報導之資料相同。
實例8 rel-N-((4aS,10bS)-2-胺基-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-9-基)-3,5-二氟吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
以類似於用於製備實例7之兩步驟程序的方式，但使用來自製備D之rel-((4aS,10bS)-9-胺基-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(60 mg，0.173 mmol)及3,5-二氟吡啶甲酸(54.9 mg，0.345 mmol)作為起始物質，製備呈白色固體狀之實例8之標題化合物(46 mg，0.090 mmol，52%產率)。LCMS(M+H)+=398.1。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 8.51(d,J=2.1 Hz,1H),8.07(d,J=2.1 Hz,1H),7.80(ddd,J=10.7,8.6,2.4 Hz,1H),7.54(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),7.22(d,J=8.2 Hz,1H),3.50(dd,J=13.2,3.7 Hz,1H),3.14(dd,J=13.2,7.4 Hz,1H),2.95(t,J=6.8 Hz,2H),2.51(tt,J=7.5,3.6 Hz,1H),2.21(dtd,J=13.8,6.8,3.5 Hz,1H),2.00(dq,J=14.2,7.1 Hz,1H),1.78(s,3H)。
實例9 rel-N-((4aS,10bS)-2-胺基-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘 并[1,2-d][1,3]噻嗪-9-基)-5-氟吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
以類似於用於製備實例7之兩步驟程序的方式，但使用來自製備D之rel-((4aS,10bS)-9-胺基-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(60 mg，0.173 mmol)及5-氟吡啶甲酸作為起始物質，製備呈白色固體狀之實例9之標題化合物(51 mg，0.10 mmol，60%產率)。LCMS(M+H)+=371.1。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 8.61(d,J=2.7 Hz,1H),8.30(dd,J=8.7,4.6 Hz,1H),8.14-8.03(m,1H),7.82(td,J=8.5,2.7 Hz,1H),7.60(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),7.23(d,J=8.2 Hz,1H),3.52(dd,J=13.2,3.7 Hz,1H),3.15(dd,J=13.3,7.2 Hz,1H),2.95(t,J=6.8 Hz,2H),2.51(tt,J=7.6,3.6 Hz,1H),2.19(dtd,J=13.7,6.7,3.6 Hz,1H),2.07-1.95(m,1H),1.79(s,3H)。
實例10 rel-(4aS,10bS)-9-溴-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺
使來自製備C步驟C3之粗中間物之樣品自乙酸乙酯中再 結晶，得到呈白色結晶固體狀之rel-(4aS,10bS)-9-溴-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺。LCMS(M+H)+=313.0。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.77(d,J=2.0 Hz,1H),7.35(dd,J=8.2,2.0 Hz,1H),6.97(d,J=8.2 Hz,1H),3.06(dd,J=12.8,10.1 Hz,1H),2.96(dd,J=13.0,3.4 Hz,1H),2.89-2.77(m,2H),2.41-2.30(m,2H),2.05-1.97(m,1H),1.75(s,3H)。
實例11 rel-(4aS,11bS)-10-(5-甲氧基吡啶-3-基)-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
以類似於用於製備實例6之兩步驟程序的方式，但使用來自製備E之rel-((4aS,11bS)-10-溴-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(28 mg，0.066 mmol)及(5-甲氧基吡啶-3-基)酸(81 mg，0.527 mmol)作為起始物質，製備呈澄清殘餘物形式之實例11之標題化合物(13 mg，0.022 mmol，33%產率)。LCMS(M+H)+=354.1。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 8.55(br.s.,1H),8.45(br.s.,1H),8.02-7.92(m,1H),7.67(dd,J=7.8,2.0 Hz,1H),7.47(d,J=7.8 Hz,1H),7.44 (d,J=2.0 Hz,1H),3.28-3.20(m,1H),3.04-2.95(m,2H),2.83(t,J=12.4 Hz,1H),2.61-2.47(m,2H),2.12(dd,J=14.6,3.6 Hz,1H),2.01-1.92(m,1H),1.91(s,3H),1.72-1.56(m,1H)。
實例12 rel-(4aS,11bS)-10-(3-甲氧基苯基)-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽
以類似於用於製備實例6之兩步驟程序的方式，但使用來自製備E之rel-((4aS,11bS)-10-溴-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(28 mg，0.066 mmol)及(3-甲氧基苯基)酸(80 mg，0.527 mmol)作為起始物質，製備呈澄清殘餘物形式之實例12之標題化合物(10 mg，0.021 mmol，33%產率)。LCMS(M+H)+=353.1。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 7.50(dd,J=7.7,1.9 Hz,1H),7.37-7.29(m,3H),7.16-7.11(m,1H),7.11-7.05(m,1H),6.96-6.88(m,1H),3.84(s,3H),3.24-3.13(m,1H),3.00-2.88(m,2H),2.82(t,J=12.4 Hz,1H),2.58-2.40(m,2H),2.09(dd,J=14.7,3.7 Hz,1H),1.91(dt,J=14.4,3.1 Hz,1H),1.88(s,3H),1.60(q,J=13.9 Hz,1H)。
實例13 rel-(4aS,11bS)-10-(5-氯吡啶-3-基)-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
以類似於用於製備實例6之兩步驟程序的方式，但使用來自製備E之rel-((4aS,11bS)-10-溴-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(28 mg，0.066 mmol)及(5-氯吡啶-3-基)酸(83 mg，0.527 mmol)作為起始物質，製備呈澄清殘餘物形式之實例13之標題化合物(19 mg，0.032 mmol，48%產率)。LCMS(M+H)+=358.1。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 8.77-8.64(m,1H),8.57(d,J=1.8 Hz,1H),8.09(t,J=2.1 Hz,1H),7.59(dd,J=7.8,2.0 Hz,1H),7.43(d,J=7.8 Hz,1H),7.36(d,J=2.0 Hz,1H),3.26-3.17(m,1H),3.01-2.92(m,2H),2.81(t,J=12.4 Hz,1H),2.59-2.44(m,2H),2.10(dd,J=14.6,3.7 Hz,1H),1.97-1.91(m,1H),1.89(s,3H),1.62(q,J=13.8 Hz,1H)。
實例14 rel-(4aS,11bS)-10-(5-氟吡啶-3-基)-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三 氟乙酸鹽)
以類似於用於製備實例6之兩步驟程序的方式，但使用來自製備E之rel-((4aS,11bS)-10-溴-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(28 mg，0.066 mmol)及(5-氟吡啶-3-基)酸(74.2 mg，0.527 mmol)作為起始物質，製備呈澄清殘餘物形式之實例14之標題化合物(13 mg，0.022 mmol，34%產率)。LCMS(M+H)+=342.1。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 8.64(br.s.,1H),8.49(br.s.,1H),7.90-7.82(m,1H),7.61(dd,J=7.8,2.0 Hz,1H),7.43(d,J=7.8 Hz,1H),7.37(d,J=1.8 Hz,1H),3.26-3.18(m,1H),3.01-2.93(m,2H),2.81(t,J=12.4 Hz,1H),2.59-2.41(m,2H),2.16-2.05(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.89(s,3H),1.69-1.54(m,1H)。
實例15 rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
以類似於用於製備實例6之兩步驟程序的方式，但使用來自製備E之rel-((4aS,11bS)-10-溴-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(28 mg，0.066 mmol)及(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)酸(85 mg，0.527 mmol)作為起始物質，製備呈澄清殘餘物形式之實例15之標題化合物(10 mg，0.016 mmol，25%產率)。LCMS(M+H)+=362.1。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 8.70(br.s.,1H),8.57(br.s.,1H),8.09(t,J=1.9 Hz,1H),7.58(dd,J=7.8,2.0 Hz,1H),7.43(d,J=7.8 Hz,1H),7.35(d,J=2.0 Hz,1H),3.22(t,J=13.6 Hz,1H),3.03-2.92(m,2H),2.81(t,J=12.4 Hz,1H),2.61-2.41(m,2H),2.16-2.04(m,1H),2.10(s,3H),1.99-1.85(m,1H),1.89(s,3H),1.62(q,J=13.9Hz,1H)。
實例16 rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
如製備E步驟E4中所述來製備。LCMS(M+H)+ 327.0。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 7.43(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),7.26(d,J=2.1 Hz,1H),7.20(d,J=8.1 Hz,1H),3.17-3.06(m,1H),2.96(dd,J=12.1,3.1 Hz,1H),2.89(dd,J=15.4,5.6 Hz,1H),2.80(t,J=12.4 Hz,1H),2.57-2.39(m,2H),2.08(dd,J=14.8,4.0 Hz,1H),1.94-1.86(m,1H),1.84(s,3H),1.67-1.48(m,1H)。
實例17 rel-(4aR,10bS)-8-氟-10b-甲基-9-(嘧啶-5-基)-4,4a,5,10b-四氫烯并[4,3-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
以類似於用於製備實例6之兩步驟程序的方式，但使用來自製備F之rel-((4aR,10bS)-9-溴-8-氟-10b-甲基-4,4a,5,10b-四氫烯并[4,3-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(50 mg，0.116 mmol)及嘧啶-5-基酸(115 mg，0.927 mmol)作為起始物質，製備呈澄清殘餘物形式之實例17之標題化合物(26 mg，0.045 mmol，39%產率)。LCMS(M+H)+=331.1。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 7.89(br.s.,1H),7.75(br.s.,2H),6.51(d,J=8.2 Hz,1H),5.57(d,J=11.7 Hz,1H),3.32(dd,J=12.1,2.9 Hz,1H),3.10(dd,J=12.0,5.7 Hz,1H),2.24(dd,J=13.7,3.7 Hz,1H),1.99 (dd,J=13.6,8.4 Hz,1H),1.46-1.36(m,1H),0.59(s,3H)。
實例18 rel-N-((4aR,10bS)-2-胺基-8-氟-10b-甲基-4,4a,5,10b-四氫烯并[4,3-d][1,3]噻嗪-9-基)-5-氯吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
以類似於用於製備實例7之兩步驟程序的方式，但使用來自製備G之rel-((4aR,10bS)-9-胺基-8-氟-10b-甲基-4,4a,5,10b-四氫烯并[4,3-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.272 mmol)及5-氯吡啶甲酸(86 mg，0.544 mmol)作為起始物質，製備呈白色固體狀之實例18之標題化合物(40 mg，0.075 mmol，28%產率)。LCMS(M+H)+=407.1。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 8.73(dd,J=2.3,0.6 Hz,1H),8.29(d,J=8.4 Hz,1H),8.23(dd,J=8.4,0.6 Hz,1H),8.11(dd,J=8.4,2.4 Hz,1H),6.83(d,J=11.4 Hz,1H),4.56(dd,J=11.7,2.9 Hz,1H),4.31(dd,J=11.8,6.2 Hz,1H),3.54(dd,J=13.6,4.0 Hz,1H),3.28(dd,J=13.7,7.9 Hz,1H),2.68(tt,J=6.8,3.6 Hz,1H),1.85(s,3H)。
實例19 rel-(4aS,10bS)-10b-甲基-9-(1H-吡唑-4-基)-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
步驟19A. rel-((4aS,10bS)-10b-甲基-9-(1H-吡唑-4-基)-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
將二噁烷(1 mL)及水(0.1 mL)添加至來自製備C之rel-((4aS,10bS)-9-溴-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(10 mg，0.024 mmol)、(1H-吡唑-4-基)酸(27.2 mg，0.243 mmol)及碳酸鉀(33.6 mg，0.243 mmol)之混合物中。使氮氣鼓泡通過混合物5分鐘。添加二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)(甲苯，10 mg，0.012 mmol)且在100℃下加熱所得混合物1小時。將反應內含物冷卻至室溫且轉移至容納飽和NaHCO3水溶液(10 mL)之分液漏斗中。用EtOAc(3×25 mL)萃取水層。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。步驟19A之粗產物未經進一步純化即用於下一步中。LCMS(M+H)+=399.08。
步驟19B. rel-(4aS,10bS)-10b-甲基-9-(1H-吡唑-4-基)-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
將三氟乙酸(0.1 mL，1.3 mmol)添加至來自步驟19A之rel-((4aS,10bS)-10b-甲基-9-(1H-吡唑-4-基)-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(10 mg，0.025 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中。在室溫下攪 拌反應混合物3小時。在減壓下將反應物蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC管柱層析(Luna Axia C18，10 μm，30×100 mm管柱，90% MeOH/10%水/0.1% TFA-90% MeOH/10%水/0.1% TFA，線性梯度，經20分鐘，40毫升/分鐘)純化粗殘餘物，得到實例19之標題化合物(6.3 mg，0.012 mmol，47%產率)。LCMS(M+H)+=299.11。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 8.01(s,2H),7.75(s,1H),7.52(dd,J=7.9,1.8 Hz,1H),7.21(d,J=8.1 Hz,1H),3.54(dd,J=13.2,3.6 Hz,1H),3.18(dd,J=13.2,7.1 Hz,1H),2.96(t,J=6.7 Hz,2H),2.53(dt,J=7.8,3.7 Hz,1H),2.28-2.14(m,1H),2.02(dd,J=13.9,7.8 Hz,1H),1.82(s,3H)。
實例20 rel-(4aS,10bS)-9-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
以類似於對於實例19所述之兩步驟程序的方式，使製備C之化合物轉化成實例20之化合物(83%總產率)。LCMS(M+H)+ 327.13。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 7.64(d,J=1.7 Hz,1H),7.42(dd,J=7.9,1.8 Hz,1H),7.35(d,J=7.9 Hz,1H),6.27(s,1H),3.84(s,3H),3.46(dd,J=13.1,3.7 Hz,1H),3.16(dd,J=13.3,8.1 Hz,1H),3.03(t,J=6.8 Hz,2H),2.58-2.51(m,1H),2.32-2.25(m,4H),2.12-2.02(m,1H),1.80(s,3H)。
實例21 rel-(4aS,10bS)-10b-甲基-9-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
以類似於對於實例19所述之兩步驟程序的方式，使製備C之化合物轉化成實例21之化合物(29%總產率)。LCMS(M+H)+=348.12。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 9.02(br.s.,1H),8.71-8.63(m,2H),8.13(s,1H),7.56(d,J=8.1 Hz,1H),7.32(d,J=7.9 Hz,1H),3.26-3.19(m,1H),3.16-3.09(m,1H),3.00(t,J=6.6 Hz,2H),2.47(br.s.,1H),2.33-2.24(m,1H),2.18-2.09(m,4H),1.84(s,3H)。
實例22 rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
用氮氣(經由吸液管鼓泡)吹掃二甲氧基乙烷(2 mL)、水(1.0 mL)及乙醇(0.6 mL)之混合物15分鐘。將經脫氣之溶劑轉移至裝有來自製備H之rel-((4aS,11bS)-10-溴-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(25 mg，0.058 mmol)、(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)酸(75 mg，0.468 mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(8.2 mg，0.012 mmol)及Cs2CO3(152 mg，0.468 mmol)之混合物的小瓶中。將小瓶加蓋且加熱至100℃並維持20分鐘。冷卻反應物，用水稀釋且用EtOAc萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。將粗產物溶解於二氯甲烷(1.0 mL)中。添加TFA(0.3 mL)且在室溫下攪拌混合物20小時。在減壓下濃縮反應混合物。使用逆相製備型HPLC(Sunfire PrepC18 OBD 10 μm，50×250 mm管柱，90% MeOH/10%水/0.1% TFA-90% MeOH/10%水/0.1% TFA，線性梯度，經34分鐘，50毫升/分鐘)純化殘餘物，得到呈無色殘餘物形式之實例22之標題化合物(7.8 mg，0.013 mmol，21%產率)。LCMS(M+H)+=364.1。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 8.68(br.s.,1H),8.57(br.s.,1H),8.08-8.04(m,1H),7.67(dd,J=8.2,2.4 Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),4.45-4.36(m,1H),3.86-3.76(m,1H),3.08-2.96 (m,2H),2.95-2.84(m,1H),2.61-2.52(m,1H),2.12(s,3H),1.98(d,J=5.5 Hz,1H),1.92(s,3H)。
實例22a (4aR,11bR)-11b-甲基-10-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺
實例22b (4aS,11bS)-11b-甲基-10-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺
在以下條件下使用對掌性HPLC分離實例21之樣品(外消旋混合物)：管柱=Chiracel AS-H 4.6×100 mm 5 μm，流速=1.0毫升/分鐘，10%溶劑B/90%溶劑A之等度溶離，其中溶劑A=含0.1%二乙胺之正庚烷且溶劑B=乙醇。實例22a在第4.2分鐘時溶離且實例22b在第7.5分鐘時溶離。個別對映異構體之1H NMR及LCMS資料與對於實例22之外消旋樣品所報導之資料相同。
實例23 rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
以類似於用於製備實例22之兩步驟程序的方式，但使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(130 mg，0.585 mmol)、碳酸鉀(81 mg，0.585 mmol)及二氯化雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)(24 mg，0.029 mmol)作為起始物質，使製備H之化合物轉化，以製備呈白色殘餘物形式之實例23之標題化合物(19 mg，0.032 mmol，55%產率(經2個步驟))。LCMS(M+H)+=329.14。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 7.89(s,1H),7.72(s,1H),7.50(dd,J=8.2,2.2 Hz,1H),7.18(d,J=2.1 Hz,1H),7.11(d,J=8.1 Hz,1H),3.94(s,3H),3.75(td,J=13.1,1.4 Hz,1H),3.03-2.97(m,2H),2.86(ddt,J=15.4,13.4,4.5 Hz,1H),2.52(td,J=9.8,4.1 Hz,1H),1.90(s,3H)。
實例24 rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-(1H-吡唑-4-基)-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
以類似於對於實例23所報導之兩步驟程序的方式，使製備H之化合物轉化成實例24之標題化合物(35%總產率)。MS(M+H)+=315.13。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 7.91(br.s.,2H),7.54(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),7.21(d,J=2.1 Hz,1H),7.12(d,J=8.2 Hz,1H),4.38-4.32(m,1H),3.76(td,J=13.1,1.3 Hz,1H),3.03-2.97(m,2H),2.92-2.83(m,1H),2.56-2.50(m,1H),1.94(d,J=2.7 Hz,1H),1.91(s,3H)。
實例25 rel-(4aS,11bS)-10-(異噁唑-4-基)-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽
以類似於對於實例23所報導之兩步驟程序的方式，使製備H之化合物轉化成實例25之標題化合物(22%總產率)。LCMS(M+H)+=316.12。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 9.02(s,1H),8.76(s,1H),7.61(dd,J=8.2,2.2 Hz,1H),7.23(d,J=2.1 Hz,1H),7.19(d,J=8.2 Hz,1H),4.40-4.33 (m,1H),3.78(td,J=13.1,1.5 Hz,1H),3.05-2.95(m,2H),2.92-2.83(m,1H),2.58-2.51(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.90(s,3H)。
實例26 rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-(2-甲基噻唑-5-基)-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽
以類似於對於實例23所報導之兩步驟程序的方式，使製備H之化合物轉化成實例26之標題化合物(94%總產率)。MS(M+H)+=346.13。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 7.82(s,1H),7.60(dd,J=8.2,2.3 Hz,1H),7.22(d,J=2.1 Hz,1H),7.18(d,J=8.2 Hz,1H),4.40-4.34(m,1H),3.78(td,J=13.1,1.4 Hz,1H),3.05-2.95(m,2H),2.93-2.84(m,1H),2.74(s,3H),2.55(dq,J=12.0,4.0 Hz,1H),1.97-1.91(m,1H),1.90(s,3H)。
實例26a (4aR,11bR)-11b-甲基-10-(2-甲基噻唑-5-基)-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺
實例26b (4aS,11bS)-11b-甲基-10-(2-甲基噻唑-5-基)-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺
藉由在以下條件下進行對掌性HPLC來分離實例26化合物之樣品(外消旋)：管柱=Chiralpak AD-H 30×250 mm 5 μm，流速=70毫升/分鐘，15%溶劑B/85%溶劑A之等度溶離，其中溶劑A=含0.1%二乙胺之正庚烷且溶劑B=乙醇。實例26a之化合物在第18.3分鐘時溶離且實例26b之化合物在第22.0分鐘時溶離。1H NMR及LCMS資料與對於實例26之外消旋化合物所報導之資料相同。
實例27 rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-(嘧啶-5-基)-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
以類似於對於實例23所報導之兩步驟程序的方式，使製備H之化合物轉化成實例27之標題化合物(17%總產率)。LCMS(M+H)+=327.1。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 9.17(s,1H),9.02(s,2H),7.73(dd,J=8.2,2.4 Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),4.45-4.36(m,1H),3.82(td,J=13.2,1.6 Hz,1H),3.08-2.97(m,2H),2.96-2.85(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.01-1.88(m,4H)。
實例28 rel-2-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)-1H-吲哚-5-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽
以類似於對於實例23所報導之兩步驟程序的方式，使製備H之化合物轉化成實例28之標題化合物(42%總產率)。LCMS(M+H)+=389.13。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 11.36(s,1H),10.43(br.s.,1H),7.91(d,J=1.1 Hz,1H),7.73-7.63(m,2H),7.52(d,J=8.4 Hz,1H),7.38(dd,J=8.4,1.5 Hz,1H),7.16(d,J=8.2 Hz,1H),6.77(d,J=1.5 Hz,1H),4.40(dt,J=12.9,3.7 Hz,1H),3.81(td,J=12.6,1.8 Hz,1H),3.22(t,J=12.4 Hz,1H),2.89-2.77(m,2H),2.53(dd,J=12.6,3.7 Hz,3H),1.93(s,3H)。
實例29 rel-(4aS,11bS)-10-(異喹啉-4-基)-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
以類似於對於實例23所報導之兩步驟程序的方式，使製備H之化合物轉化成實例29之標題化合物(65%總產率)。LCMS(M+H)+=376.13。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 9.59(br.s.,1H),8.55(br.s.,1H),8.39(d,J=7.9 Hz,1H),8.21(d,J=8.5 Hz,1H),8.12(t,J=7.7 Hz,1H),8.00-7.94(m,1H),7.48(d,J=8.1 Hz,1H),7.33(d,J=8.1 Hz,2H),4.49(d,J=11.4 Hz,1H),3.81(t,J=13.1 Hz,1H),3.08(t,J=12.6 Hz,1H),3.03-2.93(m,1H),2.84(d,J=9.9 Hz,1H),2.52(d,J=10.7 Hz,1H),2.05(s,3H),1.92(d,J=14.8 Hz,1H)。
實例30 rel-(4aS,11bS)-10-(1H-吲哚-3-基)-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽
以類似於對於實例23所報導之兩步驟程序的方式，使製備H之化合物轉化成實例30之標題化合物(21%總產率)。LCMS(M+H)+=364.13。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 7.85(dd,J=7.9,0.9 Hz,1H),7.59(dd,J=8.2,2.2 Hz,1H),7.52-7.39(m,3H),7.25-7.06(m,3H),4.44-4.30(m,1H),3.87-3.70(m,1H),3.14-2.99(m,2H),2.90(d,J=1.8 Hz,1H),2.55(dd,J=12.4,3.8 Hz,1H),2.00-1.85(m,4H)。
實例31 rel-(4aS,11bS)-10-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
步驟31A. 7-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b]氧呯-4-甲酸甲酯
向烘乾之微波小瓶中添加來自步驟H5之7-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[b]氧呯-4-甲酸甲酯(200 mg，0.673 mmol)、4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(141 mg，0.808 mmol)、碳酸鉀(186 mg，1.35 mmol)及碘化銅(I)(72.9 mg，0.383 mmol)。 用隔片將小瓶加蓋且將系統脫氣且用氮氣(3×)吹拂。接著添加2,2,6,6-四甲基庚-3,5-二酮(0.194 mL，0.944 mmol)及DMF(5 mL)且將反應混合物脫氣且用氮氣(3×)吹拂。密封小瓶且置於在120℃下預先加熱之油浴中。在120℃下攪拌反應混合物20小時。將反應物傾注至水中，得到藍色混合物，將其用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(30%至100% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到7-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b]氧呯-4-甲酸甲酯(180 mg，0.461 mmol，69%產率)。LCMS(M+H)+=391.1。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.88(br.s.,1H),7.77(d,J=7.2 Hz,2H),7.39-7.33(m,3H),7.18(d,J=8.4 Hz,1H),6.94(d,J=7.5 Hz,2H),4.59(t,J=6.0 Hz,2H),3.87-3.82(m,6H),2.57(t,J=5.9 Hz,2H),2.49(s,3H)。
步驟31B.(7-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b]氧呯-4-基)甲醇
以與對於步驟H6所報導類似之方式，使步驟31A之化合物轉化成步驟31B之化合物(定量產率)。MS(M+H)+=363.15。
步驟31C. 1-(4-(氯甲基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b]氧呯-7-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑
以與對於步驟H7所報導類似之方式，使步驟31B之化合物轉化成步驟31C之化合物(定量產率)。MS(M+H)+=381.15。
步驟31D. rel-(4aS,11bS)-10-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
以與對於步驟H8及H9所報導類似之方式，使步驟31C之化合物轉化成實例31之標題化合物(27%總產率)。LCMS(M+H)+=421.15。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ 9.22(br.s.,4H),8.42(s,1H),7.84-7.75(m,3H),7.68(dd,J=8.7,2.7 Hz,1H),7.25(d,J=8.7 Hz,1H),7.11-7.02(m,2H),4.53(t,J=6.2 Hz,2H),4.25(br.s.,2H),3.82(s,3H),2.35-2.27(m,2H),2.21(s,3H)。
實例32 rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-(1H-吡唑-1-基)-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟32A. 5-甲基-7-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫苯并[b]氧呯-4-甲酸甲酯
以與對於步驟31A所報導類似之方式，使步驟H5之化合物轉化成步驟32A之化合物(32%產率)。MS(M+H)+=285.1。
步驟32B.(5-甲基-7-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫苯并[b]氧呯- 4-基)甲醇
以與對於步驟H6所報導類似之方式，使步驟32A之化合物轉化成步驟32B之化合物(定量產率)。MS(M+H)+=257.2。
步驟32C. 1-(4-(氯甲基)-5-甲基-2,3-二氫苯并[b]氧呯-7-基)-1H-吡唑
以與對於步驟H7所報導類似之方式，使步驟32B之化合物轉化成步驟32C之化合物(定量產率)。MS(M+H)+=275.1。
步驟32D. rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-(1H-吡唑-1-基)-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽
以與對於步驟H8及H9所報導類似之方式，使步驟32C之化合物轉化成實例32之標題化合物(62%總產率)。LCMS(M+H)+=315.15。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 8.20(dd,J=2.5,0.5 Hz,1H),7.75-7.69(m,2H),7.60(dd,J=8.6,2.7 Hz,1H),7.16(d,J=8.7 Hz,1H),6.54(t,J=2.2 Hz,1H),4.56(t,J=6.3 Hz,2H),4.27(s,2H),2.38(s,2H),2.26(s,3H)。
實例33 rel-N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氯吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
以類似於用於製備實例7之兩步驟程序的方式，但使用來自製備I之rel-((4aS,11bS)-10-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(89 mg，0.245 mmol)作為起始物質，製備呈白色固體狀之實例33之標題化合物(52 mg，0.099 mmol，40%產率)。LCMS(M+H)+ 403.1。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ 10.85(s,1H),10.33(br.s.,1H),8.79(dd,J=2.4,0.7 Hz,1H),8.23-8.18(m,1H),8.16-8.11(m,1H),7.85-7.76(m,2H),7.10-7.03(m,1H),4.26(dt,J=10.8,1.8 Hz,1H),3.64(t,J=12.7 Hz,1H),3.01(dd,J=12.3,3.1 Hz,1H),2.78(t,J=12.7 Hz,1H),2.71-2.60(m,1H),2.47-2.34(m,1H),1.87(d,J=13.9 Hz,1H),1.76(s,3H)。
實例33a N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氯吡啶甲醯胺
實例33b N-((4aR,11bR)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并 [2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氯吡啶甲醯胺
藉由在以下條件下進行對掌性HPLC來分離實例33化合物之樣品(外消旋)：管柱=Chiracel OD-H 4.6×100 mm 5 μm，流速=1.0毫升/分鐘，30%溶劑B/90%溶劑A之等度溶離，其中溶劑A=含0.1%二乙胺之正庚烷且溶劑B=乙醇。實例33a之化合物在第2.95分鐘時溶離且實例33b之化合物在第4.76分鐘時溶離。1H NMR及LCMS資料與對於實例33之外消旋化合物所報導之資料相同。
實例34 rel-N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)-3,5-二氯吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
以類似於用於製備實例7之兩步驟程序的方式，但使用來自製備I之rel-((4aS,11bS)-10-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯作為起始物質，製備實例34之標題化合物(41%產 率)。LCMS(M+H)+=437.1。1H NMR(500 MHz，甲醇d-4)δ 9.42(d,J=2.0 Hz,1H),9.04(s,1H),8.46(d,J=1.7 Hz,1H),8.36(dd,J=8.5,2.5 Hz,1H),7.85(d,J=8.5 Hz,1H),4.44(t,J=12.8 Hz,1H),4.03-3.99(m,1H),3.78-3.72(m,1H),3.64(t,J=12.6 Hz,1H),3.57-3.44(m,1H),3.21(dd,J=12.9,3.7 Hz,1H),2.64(d,J=13.6 Hz,1H),2.58(s,3H)。
實例34a N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)-3,5-二氯吡啶甲醯胺
實例34b N-((4aR,11bR)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)-3,5-二氯吡啶甲醯胺
藉由在以下條件下進行對掌性HPLC來分離實例34化合物之樣品(外消旋)：管柱=Chiracel OD 21×250 mm 10 μm，流速=15毫升/分鐘，20%溶劑B/90%溶劑A之等度溶 離，其中溶劑A=含0.1%二乙胺之正庚烷且溶劑B=乙醇。實例34a之化合物在第11.8分鐘時溶離且實例34b之化合物在第17.2分鐘時溶離。1H NMR及LCMS資料與對於實例34之外消旋化合物所報導之資料相同。
實例35 rel-N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氰基吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
以類似於用於製備實例7之兩步驟程序的方式，但使用來自製備I之rel-((4aS,11bS)-10-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯作為起始物質，製備實例35之標題化合物(29%產率)。LCMS(M+H)+ 394.21。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 9.88(s,1H),9.24(dd,J=8.1,1.8 Hz,1H),9.06(d,J=8.1 Hz,1H),8.63-8.59(m,1H),8.52(d,J=8.7 Hz,1H),7.86(d,J=8.7 Hz,1H),5.09-5.03(m,1H),4.45(t,J=12.6 Hz,1H),3.75(dd,J=12.4,3.2 Hz,1H),3.64(t,J=12.6 Hz,1H),3.56-3.44(m,1H),3.25-3.19(m,1H),2.65(d,J=13.9 Hz,1H),2.58(s,3H)。
實例35a N-((4aR,11bR)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氰基吡啶甲醯胺
實例35b N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氰基吡啶甲醯胺
藉由在以下條件下進行對掌性HPLC來分離實例35化合物之樣品(外消旋)：管柱=Chiracel AS 21×250 mm 10 μm，流速=15毫升/分鐘，25%溶劑B/90%溶劑A之等度溶離，其中溶劑A=含0.1%二乙胺之正庚烷且溶劑B=乙醇。實例35a之化合物在第13.8分鐘時溶離且實例35b之化合物在第21.4分鐘時溶離。1H NMR及LCMS資料與對於實例35之外消旋化合物所報導之資料相同。
實例36 rel-N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氟吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
以類似於用於製備實例7之兩步驟程序的方式，但使用來自製備I之rel-((4aS,11bS)-10-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯作為起始物質，製備實例36之標題化合物(48%產率)。MS(M+H)+ 387.1。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 8.61(s,1H),8.28(dd,J=8.8,4.5 Hz,1H),7.91-7.76(m,2H),7.63(dd,J=8.5,2.6 Hz,1H),7.13(d,J=8.5 Hz,1H),4.40-4.26(m,1H),3.75(td,J=13.2,1.4 Hz,1H),3.03-2.97(m,2H),2.87(ddt,J=15.3,13.4,4.5 Hz,1H),2.57-2.49(m,1H),1.95(br.s.,1H),1.93-1.89(m,3H)。
實例36a N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氟吡啶甲醯胺
實例36b N-((4aR,11bR)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氟吡啶甲醯胺
藉由在以下條件下進行對掌性HPLC來分離實例36化合物之樣品(外消旋)：管柱=Chiracel AD 21×250 mm 10 μm，流速=15毫升/分鐘，30%溶劑B/90%溶劑A之等度溶離，其中溶劑A=含0.1%二乙胺之正庚烷且溶劑B=乙醇。實例36a之化合物在第14.0分鐘時溶離且實例36b之化合物在第19.1分鐘時溶離。1H NMR及LCMS資料與對於實例36之外消旋化合物所報導之資料相同。
實例37 rel-(4aS,11bS)-N10-(3-氯吡啶-2-基)-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2,10-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
步驟37A. rel-((4aS,11bS)-10-((3-氯吡啶-2-基)胺基)-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向烘乾之小瓶中饋入brettphos預催化劑(12 mg，0.014 mmol)、brettphos(7.6 mg，0.014 mmol)、2,3-二氯吡啶(8.5 mg，0.058 mmol)、來自製備I之rel-((4aS,11bS)-10-胺 基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(25 mg，0.069 mmol)及LiHMDS(14 mg，0.086 mmol)。用氮氣吹掃小瓶。添加二噁烷(1 mL)。將小瓶置放於在100℃下預加熱之油浴中1小時。接著用乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液稀釋反應物。用水、鹽水洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥。過濾有機層且在真空中濃縮，得到rel-((4aS,11bS)-10-((3-氯吡啶-2-基)胺基)-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(27 mg，0.057 mmol，99%產率)。粗物質未經進一步純化即用於下一步中。MS(M+H)+=475.26。
步驟37B. rel-((4aS,11bS)-N10-(3-氯吡啶-2-基)-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2,10-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
將來自步驟37A之rel-((4aS,11bS)-10-((3-氯吡啶-2-基)胺基)-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(27 mg，0.057 mmol)溶解於DCM(2 mL)中且向其中添加TFA(0.5 mL，6.49 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在真空中移除溶劑。藉由製備型HPLC管柱層析(Luna Axia C18，10 μm，30×100 mm管柱，90% MeOH/10%水/0.1% TFA-90% MeOH/10%水/0.1% TFA，線性梯度，經20分鐘，40毫升/分鐘)純化粗殘餘物，得到呈淡橙色殘餘物形式之實例37之標題化合物(5.5 mg，8.7 μmol，15%產率)。LCMS (M+H)+ 375.1。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 8.03(dd,J=5.0,1.6 Hz,1H),7.79(d,J=2.7 Hz,1H),7.75(dd,J=7.8,1.5 Hz,1H),7.36(dd,J=8.5,2.7 Hz,1H),7.07(d,J=8.4 Hz,1H),6.81(dd,J=7.8,4.9 Hz,1H),4.36-4.29(m,1H),3.73(t,J=12.5 Hz,1H),3.10-3.03(m,1H),3.01-2.96(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.54-2.47(m,1H),1.95-1.89(m,4H)。
實例38 rel-(4aS,11bS)-N10-(3-甲氧基吡啶-2-基)-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2,10-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
以與對於實例37所報導類似之方式，使製備I之化合物轉化成實例38之化合物(4%總產率)。MS(M+H)+ 371.13。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 7.62-7.47(m,2H),7.44-7.33(m,2H),7.17(d,J=8.5 Hz,1H),6.89(dd,J=7.8,5.8 Hz,1H),4.46-4.29(m,1H),4.03(s,3H),3.76(t,J=12.5 Hz,1H),3.11-2.96(m,2H),2.88(dd,J=15.3,13.4 Hz,1H),2.62-2.43(m,1H),2.01-1.80(m,4H)。
實例39 rel-2-(((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯 并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)胺基)菸鹼腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
以與對於實例37所報導類似之方式，使製備I之化合物轉化成實例39之化合物(52%總產率)。MS(M+H)+ 366.1。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 8.56(dd,J=7.6,1.5 Hz,1H),8.30-8.17(m,1H),7.65-7.55(m,1H),7.47-7.38(m,2H),7.19-7.08(m,1H),4.50-4.42(m,1H),3.95-3.81(m,1H),3.10-2.99(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.63-2.50(m,1H),2.05-1.86(m,4H)。
實例40 rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-N10-(喹唑啉-4-基)-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2,10-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
以與對於實例37所報導類似之方式，使製備I之化合物轉化成實例40之化合物(6%總產率)。MS(M+H)+ 392.1。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 8.78(s,1H),8.63(d,J=8.2 Hz,1H),8.14(td,J=7.8,1.2 Hz,1H),7.98-7.86(m,2H),7.80-7.65(m,2H),7.24(d,J=8.5 Hz,1H),4.46-4.34(m,1H),3.82(t,J=12.5 Hz,1H),3.11-2.99(m,2H),2.96-2.85(m,1H),2.57(dd,J=10.3,6.0 Hz,1H),2.02-1.87(m,4H)。
實例41 rel-(4aS,11bS)-N10-(異喹啉-1-基)-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2,10-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
以與對於實例37所報導類似之方式，使製備I之化合物轉化成實例41之化合物(8%總產率)。MS(M+H)+ 391.1。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 8.58(s,1H),8.09-7.96(m,2H),7.92-7.81(m,1H),7.65-7.48(m,2H),7.35(dd,J=12.7,7.6 Hz,3H),4.48-4.36(m,1H),3.85(t,J=12.4 Hz,1H),3.13-3.00(m,2H),2.97-2.85(m,1H),2.63-2.50(m,1H),2.04-1.86(m,4H)。
實例42 rel-(4aS,11bS)-N10-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2,10-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
以與對於實例37所報導類似之方式，使製備I之化合物轉化成實例42之化合物(5%總產率)。LCMS(M+H)+ 372.1。1H NMR(500 MHz，甲醇-d 4)δ 8.10(d,J=6.1 Hz,1H),7.65-7.49(m,2H),7.10(d,J=8.5 Hz,1H),6.34(d,J=6.1 Hz,1H),4.39-4.28(m,1H),4.00(s,3H),3.73(t,J=13.0 Hz,1H),3.10-2.95(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.59-2.48(m,1H),1.98-1.85(m,4H)。
實例43 rel-N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氟吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟43A.(E)-2-(5-氟吡啶甲醯胺基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯
以類似於步驟3A之程序的方式，使來自製備J步驟J1之2-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯與5-氟吡啶甲酸偶合，得到步驟43A之標題化合物。1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 9.82(br.s.,1H),8.48(d,J=2.7 Hz, 1H),8.36(dd,J=8.7,4.6 Hz,1H),7.73(d,J=2.3 Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.22(d,J=8.1 Hz,1H),3.83(s,3H),2.57(t,J=6.6 Hz,2H),2.45(s,3H),2.17-2.10(m,4H)。
步驟43B.(E)-5-氟-N-(8-(羥甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)吡啶甲醯胺
以類似於步驟3B之程序的方式，用DIBAL還原來自步驟43A之(E)-2-(5-氟吡啶甲醯胺基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯，得到步驟43B之標題化合物。LCMS(M+H)+=327.2。1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 9.79(s,1H),8.44(d,J=2.7 Hz,1H),8.35-8.31(m,1H),7.65(d,J=2.3 Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.54(dd,J=8.1,2.3 Hz,1H),7.17(d,J=8.1 Hz,1H),4.38(s,2H),2.53(t,J=7.0 Hz,2H),2.13(s,3H),2.09(五重峰，J=7.1 Hz,2H),2.02-1.95(m,3H)。
步驟43C.(E)-N-(8-(氯甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)-5-氟吡啶甲醯胺
以類似於步驟3C之程序的方式，使來自步驟43B之(E)-5-氟-N-(8-(羥甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)吡啶甲醯胺轉化為步驟43C之標題化合物。1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 9.79(br.s.,1H),8.46(d,J=2.7 Hz,1H),8.35(dd,J=8.7,4.6 Hz,1H),7.70(d,J=2.1 Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.56(dd,J=8.1,2.3 Hz,1H),7.19(d,J=8.1 Hz,1H),4.36(s,2H),2.57(t,J=7.1 Hz,2H),2.21(s,3H),2.17(五重峰，J=7.1 Hz,2H),2.03-1.98(m,2H)。
步驟43D. rel-N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氟吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
以類似於步驟3D之程序的方式，使來自步驟43C之(E)-N-(8-(氯甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)-5-氟吡啶甲醯胺轉化為實例43之標題化合物。LCMS(M+H)+=385.2。1H NMR(500 HMz，甲醇-d 4)δ 8.61(d,J=2.9 Hz,1H),8.30-8.26(m,1H),7.87(d,J=2.3 Hz,1H),7.82(td,J=8.5,2.9 Hz,1H),7.60(dd,J=8.2,2.2 Hz,1H),7.27(d,J=8.1 Hz,1H),3.19-3.10(m,1H),2.96-2.82(m,3H),2.56-2.42(m,2H),2.10(dd,J=14.6,3.8 Hz,1H),1.90(dd,J=13.9,4.3 Hz,1H),1.86(s,3H),1.59(d,J=14.0 Hz,1H)。
實例43a N-((4aR,11bR)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氟吡啶甲醯胺
實例43b N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氟吡啶甲醯胺
藉由在以下條件下進行對掌性HPLC來分離實例43化合物之樣品(外消旋TFA鹽)：管柱=Chiralpak AD 21×250 mm 10 μm，流速=15毫升/分鐘，20%溶劑B/80%溶劑A之等度溶離，其中溶劑A=含0.1%二乙胺之正庚烷且溶劑B=乙醇。實例43a之化合物在第19.1分鐘時溶離且實例43b之化合物在第24.5分鐘時溶離。個別對映異構體43a及43b之1H NMR及LCMS資料相同。LCMS(M+H)+=385.2。1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 9.77(br.s.,1H),8.45(d,J=2.7 Hz,1H),8.33(dd,J=8.7,4.6 Hz,1H),7.91(dd,J=8.1,2.3 Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.34(d,J=2.3 Hz,1H),7.16(d,J=8.1 Hz,1H),3.17-3.08(m,1H),2.86-2.78(m,2H),2.57(dd,J=11.6,3.1 Hz,1H),2.48-2.39(m,1H),2.16-2.09(m,1H),1.96(dd,J=14.5,4.1 Hz,1H),1.73(s,3H),1.63-1.53(m,1H)。
實例44 rel-N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氰基吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟44A.(E)-5-氰基-N-(8-(羥甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)吡啶甲醯胺
以類似於步驟3A之程序的方式，使來自製備J之(E)-(2-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基)甲醇與5-氰基吡啶甲酸偶合，得到步驟44A之標題化合物。1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 9.84(s,1H),8.90(dd,J=2.0,0.8 Hz,1H),8.45(dd,J=8.1,0.8 Hz,1H),8.21(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.68(d,J=2.3 Hz,1H),7.56(dd,J=8.1,2.3 Hz,1H),7.21(d,J=8.2 Hz,1H),4.41(s,2H),2.56(t,J=7.0 Hz,2H),2.16(s,3H),2.12(五重峰，J=7.1 Hz,2H),2.02-1.96(m,2H),1.57(br.s.,1H)。
步驟44B.(E)-N-(8-(氯甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)-5-氰基吡啶甲醯胺
以類似於步驟3C之程序的方式，使來自步驟44A之(E)-5-氰基-N-(8-(羥甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)吡啶甲醯胺轉化為步驟44B之標題化合物。1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 9.85(br.s.,1H),8.92(dd,J=1.9,0.8 Hz,1H),8.46(dd,J=8.2,0.8 Hz,1H),8.23(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.70(d,J=2.3 Hz,1H),7.58(dd,J=8.2,2.3 Hz,1H),7.22(d,J=8.1 Hz,1H),4.37(s,2H),2.59(t,J=7.1 Hz,2H),2.22(s,3H),2.21-2.14(m,2H),2.04-1.99(m,2H)。
步驟44C. rel-N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氰基吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
以類似於步驟3D之程序的方式，使來自步驟44B之(E)-N-(8-(氯甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)-5-氰基吡啶甲醯胺轉化為實例44之標題化合物。1H NMR(500 HMz，甲醇-d 4)δ 9.04(dd,J=2.0,0.8 Hz,1H),8.41(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),8.37-8.33(m,1H),7.90(d,J=2.1 Hz,1H),7.63(dd,J=8.2,2.2 Hz,1H),7.28(d,J=8.2 Hz,1H),3.19-3.10(m,1H),2.98-2.88(m,2H),2.88-2.81(m,1H),2.57-2.42(m,2H),2.10(dd,J=14.6,3.7 Hz,1H),1.94-1.88(m,1H),1.87(s,3H),1.59(d,J=14.0 Hz,1H)。
實例44a N-((4aR,11bR)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氰基吡啶甲醯胺
實例44b N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氰基吡啶甲醯胺
藉由在以下條件下進行對掌性HPLC來分離實例44化合 物之樣品(外消旋TFA鹽)：管柱=Chiralpak AS 21×250 mm 10 μm，流速=15毫升/分鐘，18%溶劑B/82%溶劑A之等度溶離，其中溶劑A=含0.1%二乙胺之正庚烷且溶劑B=乙醇。實例44a之化合物在第15.9分鐘時溶離且實例44b之化合物在第21.7分鐘時溶離。個別對映異構體44a及44b之1H NMR及LCMS資料相同。LCMS(M+H)+=392.3。1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 9.75(br.s.,1H),8.76(d,J=1.1 Hz,1H),8.37(d,J=8.1 Hz,1H),8.16(dd,J=8.1,1.8 Hz,1H),7.81(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.39(s,1H),7.10(d,J=8.1 Hz,1H),4.44(br.s.,2H),3.13(t,J=13.7 Hz,1H),2.87-2.76(m,2H),2.56(d,J=10.4 Hz,1H),2.49-2.39(m,1H),2.11(dd,J=12.7,3.1 Hz,1H),1.95(dd,J=14.3,2.6 Hz,1H),1.88-1.80(m,1H),1.74(s,3H),1.56(q,J=13.6 Hz,1H)。
實例45 rel-N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-3,5-二氯吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟45A.(E)-3,5-二氯-N-(8-(羥甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)吡啶甲醯胺
以類似於步驟3A之程序的方式，使來自製備J之(E)-(2-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基)甲醇與3,5-二氯吡啶甲酸偶合，得到步驟45A之標題化合物。LCMS(M+H)+=375.2。1H NMR(500 HMz，甲醇-d 4)δ 8.62(d,J=2.0 Hz,1H),8.18(d,J=2.1 Hz,1H),7.65(d,J=2.1 Hz,1H),7.50(dd,J=8.1,2.3 Hz,1H),7.19(d,J=8.2 Hz,1H),4.33(s,2H),2.56(t,J=7.0 Hz,2H),2.14(s,3H),2.13-2.08(m,2H),2.00-1.95(m,2H)。
步驟45B.(E)-N-(8-(氯甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)-3,5-二氯吡啶甲醯胺
以類似於步驟3C之程序的方式，使來自步驟45A之(E)-3,3-二氯-N-(8-(羥甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)吡啶甲醯胺轉化為步驟45B之標題化合物。粗物質未經純化或表徵即用於下一步。
步驟45C. rel-N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-3,3-二氯吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
以類似於步驟3D之程序的方式，使來自步驟45B之(E)-N-(8-(氯甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)-3,3-二氯吡啶甲醯胺轉化為實例45之標題化合物。LCMS(M+H)+=435.2。
實例45a N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-3,5-二氯吡啶甲醯胺
實例45b N-((4aR,11bR)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-3,5-二氯吡啶甲醯胺
藉由在以下條件下進行對掌性HPLC來分離實例45化合物之樣品(外消旋TFA鹽)：管柱=Chiralpak AD 21×250 mm 10 μm，流速=15毫升/分鐘，25%溶劑B/75%溶劑A之等度溶離，其中溶劑A=含0.1%二乙胺之正庚烷且溶劑B=乙醇。實例45a之化合物在第13.5分鐘時溶離且實例45b之化合物在第18.7分鐘時溶離。個別對映異構體45a及45b之1H NMR及LCMS資料相同。LCMS(M+H)+=435.05。1H NMR(500 HMz，甲醇-d 4)δ 8.59(d,J=2.1 Hz,1H),8.15(d,J=2.0 Hz,1H),7.71(dd,J=8.1,2.3 Hz,1H),7.44(d,J=2.3 Hz,1H),7.17(d,J=8.1 Hz,1H),3.16(t,J=13.4 Hz,1H),2.83(dd,J=15.0,5.4 Hz,1H),2.76-2.69(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.51-2.42(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.98(dd,J=14.5,3.8 Hz,1H),1.86-1.79(m,1H),1.70(s,3H),1.62-1.52(m,1H)。
實例46 rel-N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟46A.(E)-5-(二氟甲氧基)-N-(8-(羥甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)吡啶甲醯胺
以類似於步驟3A之程序的方式，使來自製備J之(E)-(2-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-基)甲醇與來自製備K之5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸偶合，得到步驟46A之標題化合物。LCMS(M+H)+=375.27。1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 9.81(s,1H),8.46(d,J=2.1 Hz,1H),8.32(dd,J=8.6,0.5 Hz,1H),7.68-7.64(m,2H),7.55(dd,J=8.1,2.3 Hz,1H),7.18(d,J=8.1 Hz,1H),6.81-6.51(m,1H),4.39(s,2H),2.56-2.51(m,2H),2.14(s,3H),2.10(五重峰，J=7.1 Hz,2H),2.00-1.96(m,2H),1.89(br.s.,1H)。
步驟46B.(E)-N-(8-(氯甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶甲醯胺
以類似於步驟3C之程序的方式，使來自步驟46A之(E)-5-(二氟甲氧基)-N-(8-(羥甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)吡啶甲醯胺轉化為步驟46B之標題化合物。 1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 9.82(s,1H),8.49-8.46(m,1H),8.34(dd,J=8.6,0.5 Hz,1H),7.71-7.65(m,2H),7.56(dd,J=8.1,2.3 Hz,1H),7.20(d,J=8.1 Hz,1H),6.81-6.51(m,1H),4.37(s,2H),2.57(t,J=7.1 Hz,2H),2.21(s,3H),2.20-2.13(m,2H),2.03-1.98(m,2H)。
步驟46C. rel-N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
以類似於步驟3D之程序的方式，使來自步驟46B之(E)-N-(8-(氯甲基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶甲醯胺轉化為實例46之標題化合物。LCMS(M+H)+=431.4。
實例46a N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶甲醯胺
實例46b N-((4aR,11bR)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶甲醯胺
藉由在以下條件下進行對掌性HPLC來分離實例46化合物之樣品(外消旋TFA鹽)：管柱=Chiralpak AD 21×250 mm 10 μm，流速=15毫升/分鐘，25%溶劑B/75%溶劑A之等度溶離，其中溶劑A=含0.1%二乙胺之正庚烷且溶劑B=乙醇。實例46a之化合物在第8.8分鐘時溶離且實例46b之化合物在第15.8分鐘時溶離。個別對映異構體46a及46b之1H NMR及LCMS資料相同。1H NMR(500 HMz，甲醇-d 4)δ 8.55(d,J=2.4 Hz,1H),8.25(d,J=8.7 Hz,1H),7.80(dd,J=8.6,2.7 Hz,1H),7.72(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),7.51(d,J=2.1 Hz,1H),7.23-6.92(m,2H),3.16(t,J=13.6 Hz,1H),2.84(dd,J=15.0,5.1 Hz,1H),2.77-2.70(m,1H),2.67-2.61(m,1H),2.52-2.43(m,1H),2.13-2.06(m,1H),1.99(dd,J=14.5,3.5 Hz,1H),1.87-1.80(m,1H),1.72(s,3H),1.57(d,J=13.6 Hz,1H)。
實例47 rel-(4aS,11bS)-9-氟-11b-甲基-10-(嘧啶-5-基)-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
步驟47A. rel-(4aS,11bS)-9-氟-11b-甲基-10-(嘧啶-5-基)-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙-N-N-(第三丁基)胺基甲酸酯
以與對於實例1之步驟1A所報導類似之方式，使製備L之化合物轉化成步驟47A之化合物。LCMS(M+H)+=543.5。1H NMR(500 HMz，氯仿-d)δ 9.17(s,1H),9.07(d,J=1.1 Hz,2H),7.85(d,J=8.2 Hz,1H),7.02(d,J=11.3 Hz,1H),3.19(t,J=13.2 Hz,1H),2.93-2.87(m,1H),2.87-2.82(m,1H),2.68(dd,J=12.1,2.6 Hz,1H),2.46-2.38(m,1H),2.17-2.11(m,1H),2.10-2.04(m,1H),1.94-1.87(m,1H),1.81(s,3H),1.53(s,18H),1.49-1.45(m,1H)。
步驟2B. rel-(4aS,11bS)-9-氟-11b-甲基-10-(嘧啶-5-基)-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
以與對於實例1之步驟1B所報導類似之方式，使步驟47A之化合物轉化成實例47之化合物。LCMS(M+H)+=525.3。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 9.17(s,1H),9.10(s,2H),7.96(d,J=1.8 Hz,1H),7.40(dd,J=7.8,2.0 Hz,1H),7.27(d,J=1.0 Hz,2H),3.21(t,J=13.4 Hz,1H),2.98-2.85(m,2H),2.66(dd,J=11.9,2.4 Hz,1H),2.50-2.38(m,J=13.9,13.9 Hz,1H),2.21-2.12(m,1H),2.11-2.03(m,J=3.7 Hz,1H),1.97-1.86(m,1H),1.84(s,3H),1.64-1.58(m,J=13.7 Hz,1H),1.55(s,18H)。
生物方法 抑制Aβ1-40及Aβ1-42產生之細胞分析
將以含有Swedish突變之APP751穩定轉染之H4細胞(H4 APP751 SWE純系8.20，在BMS研發)經由以1：20平分比率(split)每週兩次繼代而維持於對數期。為測定IC50，將30 μl細胞(1.5×104個細胞/孔)於含有0.0125% BSA之DMEM培養基(Sigma A8412)中直接接種於含有0.1 μl於DMSO中連續稀釋之化合物的384孔化合物培養盤(Costar 3709)中。在5% CO2中於37℃下培育19小時後，短暫離心培養盤(1000 rpm，5分鐘)。自各孔轉移10 μl等分試樣至第二分析培養盤(Costar 3709)中以進行Aβ40量測。藉由在含0.2% BSA之40 mM Tris-HCl(pH 7.4)中稀釋來新鮮製備抗體混合液且添加至分析培養盤中。為量測Aβ42，混合對Aβ42新抗原決定基具特異性之抗體(565，在BMS研發；結合至Wallac試劑(Perkin Elmer))與對Aβ肽之N端序列具特異性之抗體(26D6，在SIBIA研發；結合至APC(Perkin Elmer))且將20 μl混合物添加至培育之細胞培養盤的各孔中，使得最終濃度為0.8奈克/孔565及75奈克/孔26D6。為量測Aβ40，混合對Aβ40新抗原決定基具特異性之抗體(TSD，在BMS研發；結合至Wallac試劑(Perkin Elmer))與如上文所述之26D6且將20 μl混合物添加至先前自細胞培養盤移出之10 μl等分試樣中，使得最終濃度為1.6奈克/孔TSD及17.5奈克/孔26D6。用鋁箔密封容納抗體之分析培養盤且在4℃下培育隔夜。使用Viewlux計數器(Perkin Elmer)測定信號且使用在CurveMaster(基於Excel Fit)中曲線擬合確定IC50值。
本發明代表性化合物基於對H4 APP751 SWE純系8.20之Aβ42細胞IC50值之活性說明於下表1中。
上述描述僅具說明性且不應理解為以任何方式限制本發明之範疇或潛在原理。實際上，除本文所示及所描述之修 改外，對本發明之各種修改對於熟習此項技術者而言亦將由以下實例及上述描述而變得顯而易見。該等修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。

Claims (8)

  1. 一種式(I)化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽： 其中X係選自CH2、O及NR2之群；m為0或1；n為0至3；R1在各情況下係選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、C1-4烷胺基、C1-4二烷胺基、鹵基C1-4烷基、CN、C1-C6烷基或環烷基、C1-C6烷氧基及C2-C4炔基；L為一鍵、-NHCO-、-NH-，或L連同Z可不存在；Z為C6-C10芳基或5員至10員雜環基，其可進一步經0至3個選自以下之群的取代基取代：鹵素、鹵基C1-4烷氧基、4-甲氧基苯基、羥基、胺基、C1-4烷胺基、C1-4二烷胺基、鹵基C1-4烷基、CN、C1-C6烷基或環烷基、C1-C6烷氧基及C2-C4炔基；R2係選自以下之群：氫、苯甲基、C1-C6烷基或環烷基、C1-C6烷氧基、乙醯基及甲烷磺醯基；且R3、R4及R5獨立地選自氫或C1-4烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中：X係選自CH2及O； m為0或1；n為0至3；R1在各情況下係選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、C1-4烷胺基、C1-4二烷胺基、鹵基C1-4烷基、CN、C1-C6烷基或環烷基、C1-C6烷氧基或C2-C4炔基；L為一鍵或為-NHCO-；Z為苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其可進一步經0至3個選自以下之群的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、C1-4烷胺基、C1-4二烷胺基、鹵基C1-4烷基、CN、C1-C6烷基或環烷基、C1-C6烷氧基及C2-C4炔基；且R3、R4及R5獨立地選自氫或C1-4烷基。
  3. 如請求項2之化合物，其中：X係選自CH2及O；m為0或1；n為0至3；R1在各情況下係選自鹵素，L為一鍵或為-NHCO-；Z為苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其可進一步經0至3個選自以下之取代基取代：鹵素、CN或C2-C4炔基；R3係選自氫或C1-4烷基；且R4及R5為氫。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中與該胺基噻嗪之氮相鄰的對掌中心之組態為(S)型，或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項4之化合物，其為5-氯-吡啶-2-甲酸((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-10-基)-醯胺。
  6. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：(4aS,11bS)-10-嘧啶-5-基-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-2-基胺；rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-嘧啶-5-基-4,4a,5,6,7,11b-六氫-3-硫雜-1-氮雜-二苯并[a,c]環庚烯-2-基胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；(E)-2-(5-氯吡啶甲醯胺基)-9-甲基-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-8-甲酸甲酯；rel-(4aS,10bS)-10b-甲基-9-(嘧啶-5-基)-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；rel-(4aS,10bS)-9-(5-氯吡啶-3-基)-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；N-((4aS,10bS)-2-胺基-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-9-基)-5-氯吡啶甲醯胺；rel-N-((4aS,10bS)-2-胺基-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-9-基)-3,5-二氟吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽；rel-N-((4aS,10bS)-2-胺基-10b-甲基-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-9-基)-5-氟吡啶甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽； rel-(4aS,11bS)-10-(5-甲氧基吡啶-3-基)-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；rel-(4aS,11bS)-10-(3-甲氧基苯基)-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽；rel-(4aS,11bS)-10-(5-氯吡啶-3-基)-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；rel-(4aS,11bS)-10-(5-氟吡啶-3-基)-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；rel-(4aR,10bS)-8-氟-10b-甲基-9-(嘧啶-5-基)-4,4a,5,10b-四氫烯并[4,3-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；rel-(4aS,10bS)-10b-甲基-9-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4a,5,6,10b-四氫-4H-萘并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)； (4aS,11bS)-11b-甲基-10-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺；rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；(4aS,11bS)-11b-甲基-10-(2-甲基噻唑-5-基)-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺；rel-(4aS,11bS)-11b-甲基-10-(嘧啶-5-基)-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；rel-(4aS,11bS)-10-(異喹啉-4-基)-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氯吡啶甲醯胺；N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)-3,5-二氯吡啶甲醯胺；N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氰基吡啶甲醯胺；N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氟吡啶甲醯胺； rel-(4aS,11bS)-N10-(3-氯吡啶-2-基)-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2,10-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；rel-(4aS,11bS)-N10-(3-甲氧基吡啶-2-基)-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2,10-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；rel-(4aS,11bS)-N10-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-11b-甲基-4a,5,6,11b-四氫-4H-苯并[2,3]氧呯并[4,5-d][1,3]噻嗪-2,10-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氟吡啶甲醯胺；N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-氰基吡啶甲醯胺；N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-3,5-二氯吡啶甲醯胺；N-((4aS,11bS)-2-胺基-11b-甲基-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-10-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶甲醯胺；及rel-(4aS,11bS)-9-氟-11b-甲基-10-(嘧啶-5-基)-4,4a,5,6,7,11b-六氫苯并[6,7]環庚并[1,2-d][1,3]噻嗪-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)。
  7. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至6中任一 項之化合物，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
  8. 一種如請求項1至6中任一項之化合物的用途，其係用於製造用於治療對β-類澱粉肽產生減少有反應之病症的藥物。
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