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TWI382030B - 新穎吡唑之氟糖苷衍生物，含有這些化合物之醫藥，及其用途 - Google Patents

新穎吡唑之氟糖苷衍生物，含有這些化合物之醫藥，及其用途 Download PDF

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TWI382030B
TWI382030B TW094118973A TW94118973A TWI382030B TW I382030 B TWI382030 B TW I382030B TW 094118973 A TW094118973 A TW 094118973A TW 94118973 A TW94118973 A TW 94118973A TW I382030 B TWI382030 B TW I382030B
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alkylene
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Harm Brummerhop
Wendelin Frick
Heiner Glombik
Oliver Plettenburg
Martin Bickel
Hubert Heuer
Stefan Theis
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Sanofi Aventis Deutschland
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Description

新穎吡唑之氟糖苷衍生物，含有這些化合物之醫藥，及其用途
本發明係關於吡唑類的經取代的氟糖苷衍生物、其生理容許之鹽類與生理官能的衍生物。
許多具有SGLT效果的物質已被揭露於文獻中，所有這些結構的模式為天然產物根皮苷(phlorizin)；由之衍生出被揭露取得專利權的下類性質：
- Tanabe的丙醯苯糖苷類(propiophenone glycosides)(WO0280936，WO0280935，JP 2000080041與EP850948)
- Kissei的2-(葡萄吡喃糖基氧)苯甲基苯類(WO0244192，WO0228872，WO03011880與WO0168660)
- Kissei，Bristol-Myers Squibb與Ajinomoto的葡萄吡喃糖氧基吡唑類(glucopyranosyloxypyrazoles)(WO 02068440，WO02068439，WO0236602，WO01016147，WO02053573，WO03020737，WO03090783，WO04014932，WO04019958與WO04018491)
- Bristol-Meyers Squibb的O-糖苷苯甲醯胺類(WO0174835與WO0174834)
- Aventis的葡萄吡喃糖基氧噻吩類(glucopyranosyloxythiophenes)(WO 04007517)，以及
- Bristol-Meyers Squibb的C-芳基葡萄糖苷類(WO03099836，WO0127128與US2002137903)。 所有已知的結構含有葡萄糖作為極重要的結構元素。
本發明的目的係提供可被用於預防及治療第1型與第2型的糖尿病之新穎的化合物；我們目前已驚喜地發現，吡唑類的氟糖苷衍生物可增加對SGLT的影響，這些化合物因此特別適於供預防及治療第1型與第2型的糖尿病。
本發明因此係關於具式I之化合物 其中的定義為R1與R2 彼此獨立地為F或H，其中R1或R2基中之一者必需為F；A 為O，NH，CH2，S或一個鍵結；R3 為氫，F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2，CN，COOH，CO-(C1-C6)-烷基，COO(C1-C6)-烷基，CONH2，CONH-(C1-C6)-烷基，CON[(C1-C6)-烷基]2， (C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環烷基，(C2-C6)-烯基，(C2-C6)-炔基，O-(C1-C6)-烷基，HO-(C1-C6)-伸烷基，(C1-C6)-伸烷基-O-(C1-C6)-烷基，苯基，苯甲基，(C1-C6)-烷氧基羰基，其中在烷基、烯基、炔基與O-烷基上的一個、多個或全部的氫，可被氟取代；SO2-NH2，SO2-NH(C1-C6)-烷基，SO2N[(C1-C6)-烷基]2，S-(C1-C6)-烷基，S-(CH2)o-苯基，SO-(C1-C6)-烷基，SO-(CH2)o-苯基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-(CH2)o-苯基，其中o可為0-6，且苯基可經至高達二個的F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2取代；NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，NH-CO-(C1-C7)-烷基，苯基，O-(CH2)o-苯基，其中o可為0-6，其中苯基環可經一至三個的F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，SO2-CH3，COOH，COO-(C1-C6)-烷基，CONH2取代；R4 為氫，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-烯基，(C3-C6)-環烷基，或苯基，其可選擇地經鹵素或(C1-C4)-烷基取代；B 為(C0-C15)-伸烷基，其中伸烷基之一或多個碳原 子可彼此獨立地被取代成-O-，-(C=O)-，-CH=CH-，-C≡C-，-S-，-CH(OH)-，-CHF-，-CF2-，-(S=O)-，-(SO2)-，-N((C1-C6)-烷基)-，-N((C1-C6)-烷基苯基)-或-NH-；R5，R6，R7 彼此獨立地為氫，F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2，CN，COOH，COO(C1-C6)-烷基，CO(C1-C4)-烷基，CONH2，CONH(C1-C6)-烷基，CON[(C1-C6)-烷基]2，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-烯基，(C2-C6)-炔基，O-(C1-C8)-烷基，HO-(C1-C6)-伸烷基，(C1-C6)-伸烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中在烷基，烯基，炔基與O-烷基上的一個、多個或全部的氫可被氟取代；SO2-NH2，SO2NH(C1-C6)-烷基，SO2N[(C1-C6)-烷基]2，S-(C1-C6)-烷基，S-(CH2)o-苯基，SCF3，SO-(C1-C6)-烷基，SO-(CH2)o-苯基，SO2(C1-C6)-烷基，SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，且苯環可經至高達二個的F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2取代；NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，苯基，O-(CH2)o-苯基，其中o可為0-6，其中苯基環可經一至三個的F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C8)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基， N((C1-C6)-烷基)2，SO2-CH3，COOH，COO-(C1-C6)-烷基，CONH2取代；或R6與R7 一起與攜帶其之C原子形成一種5至7員的、飽和的、部分地或完全不飽和的環Cyc1，其中環中的1或2個碳原子可被取代成N，O或S，且Cyc1可選擇地經取代(C1-C6)-烷基，(C2-C5)-烯基，(C2-C5)-炔基，其中各基中之一個CH2基可被取代成O，或被取代成H，F，Cl，OH，CF3，NO2，CN，COO(C1-C4)-烷基，CONH2，CONH(C1-C4)-烷基，OCF3；X 為CO，O，NH，S，SO，SO2或為一個鍵結；L 為(C1-C6)-伸烷基，(C2-C5)-伸烯基，(C2-C5)-亞炔基，其中各基中之一或兩個CH2基可被取代成O或NH；Y 為CO，NHCO，SO，SO2，或為一個鍵結；R8，R9 彼此獨立地為氫，SO3H，糖殘基，(C1-C6)-烷基，其中烷基之一或多個CH2基可彼此獨立地經下列取代：(C1-C6)-烷基，OH，(C1-C6)-伸烷基-OH，(C2-C6)-伸烯基-OH，O-糖殘基，OSO3H，NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N[(C1-C6)-烷基]2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-糖殘基，NH-SO3H，(C1-C6)-伸烷基-NH2，(C2-C6)-伸烯基-NH2，(C0-C6)-伸烷基-COOH，(C0-C6)-伸烷基 -CONH2，(C0-C6)-伸烷基-CONH-(C1-C6)-烷基，(C0-C6)-伸烷基-SONH2，(C0-C6)-伸烷基-SONH-(C1-C6)-烷基，(C0-C6)-伸烷基-SO2NH2，(C0-C6)-伸烷基-SO2NH-(C1-C6)-烷基，金鋼烷基；或R8與R9 一起與攜帶其之N原子形成一種5至7員的、飽和的環Cyc2，其中環中的一或多個CH2基也可經O，S，NH，NSO3H，N-糖殘基，N-(C1-C6)-烷基取代，其中烷基的一或多個CH2基可彼此獨立地經下列基取代：(C1-C6)-烷基，OH，(C1-C6)-伸烷基-OH，(C2-C6)-伸烯基-OH，NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N[(C1-C6)-烷基]2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-糖殘基，(C1-C6)-伸烷基-NH2，(C2-C6)-伸烯基-NH2，(C0-C6)-伸烷基-COOH，(C0-C6)-伸烷基-CONH2，(C0-C6)-伸烷基-CONH-(C1-C6)-烷基，(C0-C6)-伸烷基-SONH2，(C0-C6)-伸烷基-SONH-(C1-C6)-烷基，(C0-C6)-伸烷基-SO2NH2，(C0-C6)-伸烷基-SO2NH-(C1-C6)-烷基；以及其藥學可接受的鹽類。
糖殘基係指衍生自具有3至7個碳原子之醛糖與酮糖之化合物，它們可能屬於D或L系列；也包含於其內者為胺基醣類、糖醇類或醣酸類(Jochen Lehmann，Chemie der Kohlenhydrate，Thieme Verlag 1976)，其中可被提及 的實例為：葡萄糖，甘露糖，果糖，半乳糖，核糖，赤蘚糖，甘油醛，景天庚酮糖，葡萄糖胺，胺基半乳糖，葡萄糖醛酸，半乳糖醛酸，葡萄糖酸，半乳糖酸，甘露糖酸，還原葡糖胺，3-胺基-1,2-丙二醇，葡萄糖二酸與半乳糖二酸，這些化合物尚可呈alpha與beta型式。
A，B，R3與R5被連結至環上的點可不受限制被選擇，所有產生的式I化合物均被包含於本發明。
較佳的式I化合物，其中的定義為A 為O，NH，一個鍵結；R3 為氫，F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2，CN，COOH，CO-(C1-C6)-烷基，COO(C1-C6)-烷基，CONH2，CONH-(C1-C6)-烷基，CON[(C1-C6)-烷基]2，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-烯基，(C2-C6)-炔基，O-(C1-C6)-烷基，HO-(C1-C6)-伸烷基，(C1-C6)-伸烷基-O-(C1-C6)-烷基，苯基，苯甲基，(C1-C4)-伸烷基-COOH，SO-(C1-C6)-烷基，其中在烷基中之一個、多個或全部的氫可被取代成氟；或R4 為氫，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-烯基，(C3-C6)-環烷基；B 為(C0-C6)-伸烷基，其中伸烷基上的一個或多個碳原子彼此獨立地可被取代成-O-，-(C=O)-，-CH=CH-，-C≡C-，-S-，-CH(OH)-，-CHF-，-CF2-，-(S=O)-，-(SO2)-，-N((C1-C6)-伸烷基-，-N((C1-C6)-伸烷基-亞苯基)-或-NH-。
其他較佳的式I化合物為那些其中的糖殘基為beta(β)-連結的，且在糖殘基的2、3與5位置的立體化學為具有D-葡萄糖(D-gluco)組態者。
另外較佳的式I化合物，為其中R1 為氫且R2 為氟；或R1 為氟且R2 為氫；A 為O，NH；R3 為氫，F，Cl，Br，I，OH，CFs，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環烷基，(C2-C6)-烯基，O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中之一個、多個或全部的氫可被氟取代；R4 為氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環烷基；B 為(C0-C4)-伸烷基，其中伸烷基中之一個或多個C原子彼此獨立地可經取代成-O-，-(C=O)-，-CH=CH-，-CH(OH)-，-CHF-，-CF2-或-NH-；R5，R6，R7 彼此獨立地為氫，F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2，CN，COOH，COO(C1-C6)-烷基，CO(C1-C4)-烷基，CONH2，CONH(C1-C6)-烷基，CON[(C1-C6)-烷基]2，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-烯基，(C2-C6)-炔基，O-(C1-C8)-烷基，HO-(C1-C6)-伸烷基，(C1-C6)-伸烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中在烷基，烯基，炔 基與O-烷基中的一個、多個或全部的氫，可被取代成氟；NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，或R6與R7 一起與攜帶其之C原子形成一種5至7員的、飽和的、部分地或完全地不飽和的環Cyc1，其中環中的1或2個碳原子可被取代成N，O或S，且Cyc1可選擇地經(C1-C6)-烷基，(C2-C5)-烯基，(C2-C5)-炔基取代，其中各基中之一個CH2基可被取代成O，或被取代成H，F，Cl，OH，CF3，NO2，CN，COO(C1-C4)-烷基，CONH2，CONH(C1-C4)-烷基，OCF3；X 為CO，O，NH，一個鍵結；L 為(C1-C6)-伸烷基，(C2-C5)-伸烯基，其中各基之一或兩個CH2基可被取代成O或NH；Y 為CO，NHCO，鍵結。
特別佳的式I化合物為其中R1 為氫；R2 為氟；A 為O；R3 為CF3，甲基，異丙基；R4 為氫；B 為(C0-C4)-伸烷基，其中伸烷基之一或多個C原子 彼此獨立地可被取代成-O-，-(C=O)-，-CHF-或-CF2-；X 為CO，O，鍵結；L 為(C1-C4)-伸烷基，(C2-C4)-伸烯基，其中各基中之一或二個CH2基可被取代成O或NH；Y 為CO，NHCO，鍵結。
極佳的式I化合物為其中R1 為氫；R2 為氟；A 為O；B 為-CH2-；R5 為氫，Cl，甲基，乙基，OH，CF3；R6，R7 為氫；X 為CO，O，鍵結；L 為(C1-C3)-伸烷基，(C2-C3)-伸烯基，其中各基中之一個CH2基可被取代成O或NH；Y 為CO，NHCO，鍵結。
特別佳的式I化合物為那些其中取代基A與B佔據相鄰位置(鄰-位)且R3佔據相鄰於B之位置者。
另外的特別佳的式I化合物為其中R8，R9 彼此獨立地為氫，SO3H，糖殘基，(C1-C4)-烷基，其中烷基獨立地可經取代一或多個(C1-C2)-烷 基，OH，(C1-C2)-伸烷基-OH，OSO3H，NH2，CONH2，SO2NH2，NH-SO3H，金鋼烷基；或R8與R9 一起與攜帶其之N原子形成一種5至7員的、飽和的環Cyc2，選自六氫吡，其可為N-經取代以(C1-C2)-烷基，(C1-C2)-伸烷基-OH或SO3H，六氫吡啶，氮雜環庚烷(azapane)，吡咯啶或嗎啉。
在一特別的式I的具體實例中，取代基B與X佔據苯環之對-位的位置。
在另一式I的具體實例中，取代基A佔據吡唑環上之3-位置，B在4-位置而R3在5-位置。
在另一式I的具體實例中，取代基A佔據吡唑環上之5-位置，B在4-位置而R3在3-位置。
取代基R3，R4，R5，R6，R7，R8與R9中的烷基，可為直鏈或支鏈型式，鹵素係指F，Cl，Br，I，宜為F與Cl。
本發明相關的式I化合物係呈其互變異構物、外消旋異構物外消旋混合物以及純態的鏡像物、以及非對映立體異構物以及其混合物型式，本發明包括所有這些異構物，與，適當地，式I化合物之互變異構物型，這些異構物型式可用一般的已知方法取得，甚至是(某些情況下)未加以描述者。
藥學可接受的鹽類，由於其在水中的溶解性要比起始的或鹽基態的化合物之溶解性高，特別適於醫藥上之應 用，這些鹽必需具有藥學可接受的陰離子或陽離子，本發明化合物之適當的藥學可接受的酸加成鹽類為無機酸類(例如氫氯酸，氫溴酸，磷酸，偏磷酸，硝酸與硫酸)之鹽類與有機酸類(例如，乙酸，苯磺酸，苯甲酸，檸檬酸，乙磺酸，反丁烯二酸，葡萄糖酸，羥基乙酸，羥基乙磺酸，乳酸，乳糖酸，順丁烯二酸，蘋果酸，甲磺酸，琥珀酸，對甲苯磺酸與酒石酸)之鹽類；適當的藥學可接受的鹼性鹽類為，銨鹽，鹼金屬鹽類(例如鈉與鉀鹽)，鹼土金屬鹽類(例如鎂與鈣鹽)以及唑美他莫(trometamol,2-胺基-2-羥基甲基-1,3-丙二醇、二乙醇胺、離胺酸或乙二胺鹽。
帶有藥學上不能接受的陰離子(例如，三氟乙酸根)之鹽，同樣地也屬於本發明之一部分，可作為有用的中間物供製備或藥學可接受的鹽類之純化及/或供使用於非治療的用途，例如，試管中之應用。
用於此之"生理官能的衍生物"係指本發明式I化合物之任何生理容許之衍生物，例如，一種酯，當其被投與給哺乳動物，例如人類時，能(直接地或間接地)形成式I的化合物或其具活性的代謝物者。
生理官能的衍生物類也包括如上述的本發明的化合物之前劑類，例如，於H.Okada et al.,Chem.Pharm.Bull.1994,42,57-61中描述者，這樣的前劑可在體內被代謝成本發明的化合物，這些前劑本身可為具有活性或不具活性。
本發明的化合物也可呈現各種的多形型式，例如，為 不定形的與晶形的多形型式，本發明的化合物之所有多形型式屬於本發明的化合物且為本發明的目的之一。
後面所有提及"式I的化合物"係指前面描述的式I化合物，以及其鹽類、溶劑化物與生理官能的衍生物。
用途
本發明也關於使用式I的化合物以及其藥學組成物供抑制SGLT 1(鈉依賴的葡萄糖運輸物1)，SGLT 1被參與於小腸中的碳水化合物攝取，特別是小腸中的葡萄糖攝取(E.Turk et al.,Nature 1991,350,354-356)。抑制葡萄糖的吸收可抑制血糖濃度之上升，於是，SGLT 1的抑制劑類適合於供治療、控制及預防代謝性疾病，尤其是糖尿病。
式I的化合物以其有利的影響葡萄糖代謝作用而著稱；特別是，它們可降低血糖值並適於供治療第1型與第2型的糖尿病，此化合物因此可被單獨或併用其他的降血糖活性組成分(抗糖尿病劑)使用。
式I的化合物也適用於預防及治療來自糖尿病之末期傷害，例如，腎病變，視網膜病變，神經病變與X症候簇，肥胖，心肌梗塞，周圍動脈阻塞性疾病，血栓，動脈硬化，炎症，免疫疾病，自體免疫疾病，例如，AIDS，哮喘，骨質疏鬆症，癌症，牛皮癬，阿耳滋海默氏症，精神分裂症與感染性疾病，較佳地為用於治療第1型與第2型的糖尿病且供預防及治療來自糖尿病之末期傷害、X症候簇及肥胖。
配製劑
式I化合物要達到所要的生物效果要視許多的因素而定，例如選用的特殊化合物、使用目的、投藥模式與病患的臨床條件，每日劑量的範圍通常為對每公斤體重每天為自0.3毫克至100毫克(典型地為自3毫克與50毫克間)，例如3-10毫克/公斤/天，經由口服投與之單劑量配方，例如，錠劑或膠囊劑可含有，例如，自1.0至1000毫克，典型地為自10至600毫克，的劑量；對於供上述病狀的療法，式I的化合物可使用化合物本身，但它們宜與適當的載劑作成醫藥組成物被使用，此載劑當然需要為可被接受的物質，即，其應與組成物中的其他成分能相容且無害於病人的健康者，此載劑可能為固體或液體或為兩者且宜與化合物一起被配成單獨的劑量，例如錠劑，其可含有自0.05%至95%重量計的活性組成分；同樣地，可存在其他的藥學活性物質，包括其他的式I化合物，本發明的醫藥組成物可藉由被製藥學已知的方法產生，主要的方式為混合組成分與藥學可接受的載劑及/或賦形劑。
本發明的醫藥組成物為那些適於供口服、經直腸、局部的、經口的(例如舌下的)的投藥劑型，然而最適當的投藥模式要視個別的案例中受治療之病況本質與嚴重度以及所用的式I化合物之本質而定；經塗裝的配製劑與經塗覆的慢速-釋放的配製劑也屬於本發明的範圍中，較佳者為耐酸與耐胃液的配製劑，適當的對抗胃酸之塗覆物包括纖維素聚乙烯乙酸酯苯二甲酸鹽，羥基丙基-甲基纖維素 苯二甲酸鹽，纖維素苯二甲酸鹽與異丁烯酸與異丁烯甲酯之陰離子聚合物。
供口服投與之適當的藥學化合物可呈分開的劑量型式，例如，膠囊劑，藥包，可吮吸的錠劑或錠片，其各含有界定量之式I化合物；粉劑或粒劑；在水性或非水性液體內之溶液或懸浮液劑；或是呈油-於-水或水-於-油之乳液劑，這些組成物可以是，如已提過者，根據任何適當的製藥學方法製備，其中包括一個步驟，令活性組成分與載劑(其可包含一或多個額外的組成分)密切混合；組成物通常是將活性組成分與液體及/或細分的固體載劑混合形成均勻的且均質的產生，有必要的話，將其塑成某種形狀，於是，例如，錠劑可經由擠壓或模塑化合物的粉劑或粒劑(其中適當地加有一或多種額外的組成分)產生，壓製的錠片可產生自呈自由流動形式的化合物(例如粉劑與粒劑)，經適當地混合入粘結劑、滑動劑、惰性稀釋劑及/或一(或多)種的介面活性劑/分散劑，在適當的機器中壓片產生；模塑的錠劑可將呈粉末狀的化合物，以惰性液體稀釋劑潤濕後，在適當的機械中產生。
適於經口(舌下)投藥的藥學組成物包括可吮吸的錠片，其含有式I的化合物與風味劑，通常為蔗糖與阿拉伯膠或西黃蓍膠(tragacanth)，以及包含呈惰性基質(例如動物膠與甘油或蔗糖及阿拉伯膠)之糖錠。
適於供直腸施用之藥學組成物宜為呈單劑量的栓劑型式，這些可經由混合式I的化合物與一或多種傳統的固 體載劑(例如可可脂)，並將所得混合物塑形而成。
併用其他的醫藥
本發明的化合物可被單獨使用或併用一或多種另外的藥學活性物質，其為，例如，對代謝性紊亂或常隨其發生之疾病具有有利影響的物質，這類醫藥的實例為：1.降血糖之醫藥，抗糖尿病劑，2.供治療脂質代謝障礙的活性組成分，3.抗動脈硬化醫藥，4.抗肥胖劑，5.抗發炎的活性組成分，6.供治療惡性腫瘤的活性組成分，7.抗血栓的活性組成分，8.供治療高血壓的活性組成分，9.供治療心臟衰竭的活性組成分與10.供治療及/或預防因糖尿病而起或與糖尿病相隨的併發症之活性組成分。
它們可併用本發明的式I化合物，特別是有加乘的改善效果，投與活性化合物的複方可分開投與活性組成分給患者，或是投與複方，其中有多數的活性組成分係在同一醫藥製劑中。
可被提及的實例為： 抗糖尿病劑
適當的抗糖尿病劑被揭露於，例如，Rote Liste 2001，第12章，或於USAN的USP字典與International Drug Names，US藥典，Rockville 2003；抗糖尿病劑包括所有胰島素類與胰島素衍生物類，例如，Lantus®(see www.lantus.com)或Apidra®，以及其他的快途速-作用的胰島素類(見US 6,221,633)，被揭露於WO 01/04146之GLP-1受器調節物類或其他的，例如，那些被揭露於WO 98/08871 of Novo Nordisk A/S者。
口服有效的降血糖活性組成分包括，較佳地為，磺醯基尿素類，雙胍類，美格利耐得類(meglitinides)，氧雜二唑啶二酮類，噻唑啶二酮類，葡萄糖苷酶抑制劑類，胰增血糖素(glucagons)拮抗劑類，口服GLP-1興奮劑類，DPP-IV抑制劑類，鉀通道開啟物，例如，那些被揭露於WO 97/26265與WO 99/03861中者，胰島素增敏劑，包含於產生葡萄糖及/或糖解反應的肝的酵素類之抑制劑類，葡萄糖攝取之調節劑類，改變脂質代謝及導致血脂質組成的改變的化合物，減少食物攝入或食物吸收的化合物類，PPAR與PXR調節物類以及作用於beta細胞的ATP-依賴的鉀通道之活性組成分。
本發明的一具體實例中，式I的化合物的投與被併用胰島素。
本發明的一具體實例中，式I的化合物被併用會影響肝的葡萄糖產生之物質，例如，肝醣磷酸化酶抑制劑類(見：WO 01/94300，WO02/096864，WO03/084923，WO 03/084922，WO03/104188)。
本發明的一具體實例中，式I的化合物之投與係被併用磺醯基尿素，例如，甲糖寧(tolbutamide)，佑爾康(glibenclamide)，滅糖尿(glipizide)或瑪爾胰錠(glimepiride)。
本發明的一具體實例中，式I的化合物被併用作用於beta細胞的ATP-依賴的鉀通道之活性組成分，例如，甲糖寧(tolbutamide)，佑爾康(glibenclamide)，滅糖尿(glipizide)，瑪爾胰錠(glimepiride)或諾和隆錠(repaglinide)。
一具體實例中，式I的化合物被併用雙胍類，例如，美特福明(metformin)。
另一具體實例中，式I的化合物被併用美格利耐得(meglitinide)，例如，諾和隆錠(repaglinide)。
一具體實例中，式I的化合物被併用噻唑啶二酮，西格利他宗(ciglitazone)，皮歐格利他宗(pioglitazone)，羅西格利他宗(rosiglitazone)或揭露在下的化合物：WO 97/41097 of Dr.Reddy's Research Foundation，特別是5-[[4-[(3,4-二氫-3-甲基-4-酮基-2-醌唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2,4-噻唑啶二酮。
一具體實例中，式I的化合物被併用一種DPPIV抑制劑，其被揭露於，例如，WO98/19998，WO99/61431，WO99/67278，WO99/67279，WO01/72290，WO02/38541，WO03/040174，特別是P 93/01(1-環戊基-3-甲基-1-酮基-2- 五氯化銨)，P31/98，LAF237(1-[2-[3-羥基金鋼烷-1-基胺基]乙醯基]吡咯啶-2-(S)-甲腈，TS021((2S,4S)-4-氟-1-[[(2-羥基-1,1-二甲基乙基)胺基]乙醯基]吡咯啶-2-甲腈單苯磺酸鹽)。
本發明的一具體實例中，式I的化合物的投與係併用一種PPARgamma興奮劑，例如，羅西格利他宗(rosiglitazone)，皮歐格利他宗(pioglitazone)。
一具體實例中，式I的化合物的投與係併用對於SGLT-1及/或2有抑制效果的化合物，例如，被直接或間接地揭露於，例如WO 2004/007571，WO 2004/052902，WO 2004/052903中者。
一具體實例中，式I的化合物的投與係併用一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，例如，米格利多(miglitol)或醣祿(acarbose)。
一具體實例中，式I的化合物的投與係併用多於一種前述的化合物，例如，併用磺醯基尿素與美特福明，併用磺醯基尿素與糖錄，併用諾和隆錠(repaglinide)與美特福明，併用胰島素與磺醯基尿素，併用胰島素與美特福明，併用胰島素與唑格利他宗(troglitazone)，併用胰島素與羅發司他汀(lovastatin)，等等。
脂質調節劑類
本發明的一具體實例中，式I的化合物的投與係併用一種HMGCoA還原酶抑制劑，例如，羅發司他汀 (lovastatin)，福發司他汀(fluvastatin)，普發司他汀(pravastatin)，辛發司他汀(simvastatin)，艾發司他汀(ivastatin)，伊他發司他汀(itavastatin)，阿多發司他汀(atorvastatin)，羅蘇發司他汀(rosuvastatin)。
本發明的一具體實例中，式I的化合物的投與係併用膽酸吸收抑制劑(參見，例如，US 6,245,744，US 6,221,897，US 6,277,831，EP 0683 773，EP 0683 774)。
本發明的一具體實例中，式I的化合物的投與係併用聚合性膽酸吸收劑，例如，cholestyramine，colesevelam。
本發明的一具體實例中，式I的化合物的投與係併用一種膽固醇吸收抑制劑，如揭露於WO 0250027中者，或是ezetimibe，tiqueside，pamaqueside。
本發明的一具體實例中，式I的化合物的投與係併用一種LDL受器誘導物(參見，例如，US 6,342,512)。
一具體實例中，式I的化合物的投與係併用一種形成大體積的物質(bulking agents)，宜為不溶的大體積物(參考，例如，carob/Caromax®(Zunft H J；et al.,Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia,ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct),18(5),230-6),Caromax是一種含carob的產物，得自Nutrinova,Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH,Industriepark Höchst,65926 Frankfurt/Main))，擬併用Caromax®，有可能使用一個配製劑，或分開投與式I的化合物與Caromax®，也可將Caromax®以食物產品的方式投與，例如作成烘焙產 物或作成穆斯里棒(muesli bars)。
本發明的一具體實例中，式I的化合物的投與係併用一種PPARalpha奮劑。
本發明的一具體實例中，式I的化合物的投與係併用一種混合的PPAR alpha/gamma興奮劑，例如，AZ 242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺醯氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)，BMS 298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘胺酸)或如揭露於WO 99/62872，WO 99/62871，WO 01/40171，WO 01/40169，WO 96/38428，WO 01/81327，WO 01/21602，WO 03/020269，WO 00/64888或WO 00/64876中者。
本發明的一具體實例中，式I的化合物的投與係併用一種纖維酸物質(fibrate)，例如，fenofibrate，gemfibrozil，clofibrate，bezafibrate。
本發明的一具體實例中，式I的化合物的投與係併用菸鹼酸或菸鹼(niacin)。
本發明的一具體實例中，式I的化合物的投與係併用一種CETP抑制劑，例如，CP-529，414(torcetrapib)。
本發明的一具體實例中，式I的化合物的投與係併用一種ACAT抑制劑。
本發明的一具體實例中，式I的化合物的投與係併用一種MTP抑制劑，例如，implitapide。
本發明的一具體實例中，式I的化合物的投與係併用 一種抗氧化劑。
本發明的一具體實例中，式I的化合物的投與係併用一種脂蛋白脂肪酶抑制劑。
本發明的一具體實例中，式I的化合物的投與係併用一種ATP檸檬酸裂解酶抑制劑。
本發明的一具體實例中，式I的化合物的投與係併用一種角鯊烯合成酶抑制劑。
本發明的一具體實例中，式I的化合物的投與係併用一種脂蛋白(a)拮抗劑。
抗肥胖劑類
本發明的一具體實例中，式I的化合物的投與係併用一種脂肪酶抑制劑，例如，羅氏纖(orlistat)。
一具體實例中，另外的活性組成分為芬福拉明(fenfluramine)或右旋芬福拉明(dexfenfluramine)。
另一具體實例中，另外的活性組成分為吉布搓明(sibutramine)。
另一具體實例中，式I的化合物的投與係併用CART調節劑(見"Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism,anxiety and gastric emptying in mice"Asakawa,A,et al.,M.：Hormone and Metabolic Research(2001),33(9),554-558)，NPY拮抗劑類，例如，萘-1-磺酸{4-[(4-胺基喹唑啉-2-基胺基)甲基]環己基-甲基}醯胺鹽酸鹽(CGP 71683A))，MC4興奮劑類(例如，1-胺基 -1,2,3,4-四氫萘-2-羧酸[2-(3a-苯甲基-2-甲基-3-酮基-2,3,3a,4,6,7-六氫吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-酮基乙基]醯胺；(WO 01/91752))，俄列新(orexin)拮抗劑類(例如，1-(2-甲基苯並噁唑-6-基)-3-[1,5]萘啶-4-基尿素鹽酸鹽(SB-334867-A))，H3興奮劑類(3-環己基-1-(4,4-二甲基-1,4,6,7-四氫咪唑並[4,5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸鹽(WO 00/63208))；TNF興奮劑類，CRF拮抗劑類(例如，[2-甲基-9-(2,4,6-三甲基苯基)-9H-1,3,9-三氮雜茀-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))，CRF BP拮抗劑類(例如，促腎上腺皮質釋放激素中之urocortin)，urocortin興奮劑類，β3興奮劑類(例如，1-(4-氯-3-甲磺醯基甲基苯基)-2-[2-(2,3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧)乙基-胺基]乙醇鹽酸鹽(WO 01/83451))，MSH(黑色素細胞-刺激荷爾蒙)興奮劑類，CCK-A興奮劑類(例如，{2-[4-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-5-(2-環己基乙基)噻唑-2-基胺基甲醯基]-5,7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO 99/15525))，血清素再攝取抑制劑類(例如，右旋芬福拉明)，混合的5-羥色胺能的以及去甲腎上腺能的化合物類(例如，WO 00/71549)，5HT興奮劑類，例如，1-(3-乙基苯並呋喃-7-基)六氫吡草酸鹽(WO 01/09111)，鈴蟾素(bombesin)興奮劑類，胃泌素(galanin)拮抗劑類，生長激素(例如，人類生長激素)，生長荷爾蒙-釋放化合物類(6-苯甲氧基-1-(2-二異丙基胺基乙基胺基甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三-丁基酯(WO 01/85695))，TRH興奮劑類(參見，例如，EP 0 462 884)，解偶合蛋白質(uncoupling protein)2或3調節劑類，瘦體素(leptin)興奮劑類(參見，例如，Lee,Daniel W.；Leinung,Matthew C.； Rozhavskaya-Arena,Marina；Grasso,Patricia.瘦體素拮抗劑類作為治療肥胖之有潛力的方法，Drugs of the Future(2001),26(9),873-881)，DA興奮劑類(bromocriptine,Doprexin)，脂肪酶/澱粉酶抑制劑類(例如，WO 00/40569)，PPAR調節劑類(例如，WO 00/78312)，RXR調節劑類或TR-β興奮劑類。
本發明的一具體實例中，另外的活性組成分為瘦體素(leptin)。
一具體實例中，另外的活性組成分為右旋安非他命(dexamphetamine)，安非他命(amphetamine)，氯苯咪吲哚(mazindole)或phentermine。
一具體實例中，式I化合物的投與係併用對冠狀循環以及血管系統具有影響的醫藥，例如，ACE抑制劑類(例如，雷米普利(ramipril))，併用作用於血管緊張肽素-腎激素系統之醫藥，鈣拮抗劑類，beta阻斷劑等等。
一具體實例中，式I化合物的投與係併用具有抗發炎效果之醫藥。
一具體實例中，式I化合物的投與係併用被應用於癌症療法與癌症預防的醫藥。
可以領會的，每一種適當的本發明的化合物與一或多種上述的化合物以及選擇地一或多種其他的藥學活性物質配製成之複方，均被視為本發明主張受保護之範圍。
化合物的活性以如下方式測試：由兔子、大鼠與豬的小腸製備刷狀緣薄膜泡囊(brush border membrane vesicles)
由小腸的腸細胞製備刷狀緣薄膜泡囊的方式係利用所謂的Mg2+沈澱方法，將小腸的粘膜刮下並懸浮至60毫升的冰-冷的Tris/HCl緩衝液(pH 7.1)/300 mM甘露糖，5 mM EGTA後，以冰-冷的蒸餾水將其稀釋至300毫升，在冰上冷卻著，接著以Ultraturrax(18 shaft,IKA Werk Staufen,FRG)在75%的最大能力下均質2 x 1分鐘，添加3毫升的1M MgCl2溶液(最後濃度10 mM)，混合物在0℃下被正確地靜置15分鐘，Mg2+的添加造成除了刷狀緣薄膜外之細胞薄膜聚集與沈澱，在3000 x g(5000 rpm,SS-34 rotor)下離心15分鐘後，將沈澱丟棄，含刷狀緣薄膜之上澄液在26700 x g(15000rpm,SS-34 rotor)下離心30分鐘，除去上澄液，使用Potter Elvejhem均質機(Braun,Melsungen,900 rpm,10遍)將沈澱再均質入60毫升的12 mM Tris/HCl緩衝液(pH 7.1)/60 mM甘露糖醇，5 mM EGTA中，添加0.1毫升的1M MgCl2溶液並在0℃下培育15分鐘，接著再於3000 x g下離心15分鐘，上澄液再在46000 x g(20000 rpm,SS-34轉子)下離心30分鐘，沈澱被置入30毫升的20 mM Tris/Hepes緩衝液(pH 7.4)/280 mM甘露糖醇並在Potter Elveihem均質機中以1000 rpm經20次剩擊再均勻地懸浮著，在48000 x g(20000 rpm,SS-34轉子)中離心30分鐘後，將沈澱置入0.5至2毫升 的Tris/Hepes緩衝液(pH 7.4)/280 mM甘露糖醇(最後濃度為20毫克/毫升)並使用一種帶有27號針之結核菌素注射筒(tuberculin syringe with a 27 gauge needle)再懸浮。
製備後的泡囊可直接被使用供標記(labeling)或運輸(transport)研究或以4毫克的量被儲放在-196℃的液態氮中。
從大鼠的小腸準備刷狀緣薄膜泡囊時，選用6至10隻的雄性Wistar大鼠(繁殖自Kastengrund,Aventis Pharma)，利用斷頸法犧牲，取出小腸，以冷的等滲的鹽液洗滌，將小腸切開，刮下粘膜，依上述方法處理以分離刷狀緣薄膜；為除去細胞支架的劃分，將得自大鼠小腸之刷狀緣薄膜泡囊以KSCN作為崩解離子(chaotropic ion)加以處理。
從兔子的小腸準備刷狀緣薄膜時，兔子係經由靜脈內注射0.5毫升含下述物質之溶液被犧牲：2.5毫克的鹽酸丁卡因、100毫克的間-丁醯胺與25毫克的mebezonium iodide，取出小腸，以冷的生理鹽液淋洗並在-80℃的氮氣中，置於塑膠袋中予以冷凍儲存4至12星期，處理薄膜泡囊時，冷凍的小腸在30℃的水浴中將小腸解凍，然後刮下粘膜，依上述方法處理以分離薄膜泡囊。
從豬腸準備刷狀緣薄膜泡囊時，將取自剛被屠宰的豬隻之空腸部位以冰-冷的等滲鹽液淋洗並在-80℃的氮氣中，置於塑膠袋中予以冷凍儲存，處理薄膜泡囊方式依上述方法進行。
葡萄糖被刷狀緣薄膜泡囊攝入的測量
[14C]-標記的葡萄糖被攝入至刷狀緣薄膜泡囊係藉由薄膜過濾方法(membrane filtration method)進行測量，將10微升的刷狀緣薄膜泡囊懸浮至10 mM Tris/Hepes緩衝液(pH 7.4)/300 mM甘露糖醇後，在20℃下被加入至90微升的10 pM[14C]D葡萄糖的溶液與溶解於10 mM Tris/Hepes緩衝液(pH 7.4)/100mM NaCl/100mM之適當濃度的相關的抑制劑中。
培育15秒後，添加1毫升冰-冷的中止溶液(10mM Tris/Hepes緩衝液(pH 7.4)/150 mM KCl)中止傳輸過程，迅速經由硝酸纖維素薄膜過濾器(0.45微米，25毫米直徑，Schleicher & Schull)，在25至35毫巴的真空度下，將泡囊懸浮液進行吸引過濾，過濾器經5毫升冰-冷的中止溶液洗滌，各種測量被進行重覆二次或三次。
為測定被同位素標記的受質之攝入量，將薄膜過濾器溶解於4毫升的適當的閃爍偵測器(scintillator)(Quickszint 361,Zinsser Analytik GmbH,Frankfurt am Main)，利用液體閃爍測量法(liquid scintillation measurement)測定放射活性，使用標準樣品校準儀器後以及修正任何存在的化學冷光(chemiluminescence)後，測量得的值以dpm(每分鐘分解數)表示。
將活性組成分的活性加以比較，係就被選擇的物質，根據得自在兔子小腸刷狀緣薄膜泡囊上進行傳輸分析取得之IC50數據。(絕對值可能為品種-及實驗-依賴性的)。
另種供試驗化合物的活性的方法為，試管中的人類鈉-依賴的葡萄糖傳輸物1(SGLT1,SLC5A1)的傳輸活性之抑制作用試驗：
1.供人類SGLT1的一種表現載體之純系化(Cloning)
藉由被揭露於Sambrook et al.(Sambrook et al.,Molecular Cloning,A Laboratory Manual,2nd Edition)中之分子生物學的標準方法，將人類SGLT1之c DNA引導進入pcDNA4/TO載體(Invitrogen)，接著的插入段的序列化透露完全等同於人類SGLT1的11至2005的鹼基序列，人類的SGLT1已由Hediger et al.揭露(Hediger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1989,86,5748-5752.)且被放置在GenBank序列資料庫中(GenBank Accesion Number：M24847)，鹼基11至2005相當於人類SGLT1的完整編碼區域。
2.製備具有人類SGLT1的可誘導表現之重組細胞株
藉由FuGene6脂感染(lipofection)(Roche)將供人類SGLT1的表現載體引入CHO-Trex細胞(Invitrogen)，為選擇單個的細胞克隆(clones)，將600微克/毫升的Zeocin(Invitrogen)加至細胞培養介質中(Nutrient Mixture F-12(Ham)(Invitrogen)，其中補充有10%胎兒牛血清(BD Biosciences)、10微克/毫升保米黴素S(blasticidin S)(CN Biosciences)、100單位/毫升的青黴素、100單位/毫升的 鏈黴素)，從選擇的單獨的細胞克隆的官能性經由其攝取放射性標記的α-D-葡萄吡喃糖苷甲基酯的活性被測試，後面將以具有最大的α-D-葡萄吡喃糖苷甲基酯之攝入活性之細胞克隆當作CHO-TRex-Hsglt1，被選來供進一步實驗，並在600微克/毫升的zeocin存在下繼續被培育。
3.測量劑驗化合物對α-D-葡萄吡喃糖苷甲基酯(α-MDG)的攝入之抑制的效果
將CHO-TRex-hSGLT1細胞以每槽為50 000個細胞的濃度播種入Cytostar-T閃爍的96-槽板(Amersham Biosciences)內之細胞培養基中經24小時，經添加1微克/毫升的四環素(tetracycline)誘導重組的人類SGLT1的表現，再經12小時；就α-MDG的攝入實驗中，細胞經PBS洗滌，再於37℃下挨餓(PBS補充以10%的胎兒牛升清)一小時，再以傳輸分析緩衝液(140 mM氯化鈉，2 mM氯化鉀，1 mM氯化鎂，1 mM氯化鈣，10 mM HEPES/Tris,pH 7.5)洗滌，細胞在室溫下，在無試驗物質或含不同濃度試驗物質的培養基中被培育15分鐘，試驗物質從在DMSO中的10 mM儲備液開始，被適當地稀釋於傳輸分析緩衝液(40微升/槽)內，分析係開始於添加10微升的經放射性標記的α-D-[U-14C]葡萄吡喃糖苷甲基酯(Amersham)與無標記的α-D-葡萄吡喃糖苷甲基酯(Acros)，在分析時最後的α-D-葡萄吡喃糖苷甲基酯的濃度為50 μM，在室溫下培育30分鐘後，添加50微升/槽的10mM α-D-葡萄吡喃糖 苷甲基酯於傳輸分析緩衝液(4℃)以中止反應，在MicroBeta Scintillation Microplate Reader(Wallac)中測定被細胞攝取的放射性活性，以下述方法測定試驗化合物達到最大抑制效果的一半(IC50)值：
1.建立0%抑制作用的值，這是在無受質存在下的測量結果，是在含鈉的傳輸分析緩衝液中測量。
2.建立100%抑制作用的值，這是在無受質存在下的測量結果，是在不含鈉的傳輸分析緩衝液中(140mM膽鹼氯化物，2 mM氯化鉀，1 mM氯化鎂，1 mM氯化鈣，10mM HEPES/Tris，pH7.5)測量。
3.計算抑制作用的百分比係在各種不同濃度的試驗物質存在下進行，於是可由之確認受試驗的化合物可減少α-D-葡萄吡喃糖苷甲基酯被吸收達50%的濃度(IC50)。
試驗物質之IC50值(μM) [試管中試驗α-D-葡萄吡喃糖苷甲基酯之吸收]
下面詳述的實例係用於說明本發明，不是指本發明僅限於此。
相關的連結在實驗部分的實例之說明中指明。
＊ LCMS中之梯度：乙腈+0.05% TFA：水+0.05% TFA：5：95(0分鐘)至95：5(2.5分鐘)至95：5(3分鐘)；管柱：YMC J’shere 33x2,4μM,1.3毫升/分鐘之流速(梯度1)。
其他不同於其中的LCMS梯度係被指明於實驗的部分：
梯度2：0分鐘96% H2O(0.05% TFA)至2.0分鐘-95% MeCN，再至2.4分鐘95% MeCN；再至4% MeCN經2.45分鐘；1毫升/分鐘；110-1000MW；0.4微升(YMC J'sphere ODS H80 20X2 1.4 μ)；30°
梯度3：0分鐘95% H2O(5毫莫耳乙酸銨)至3.5分鐘95% MeCN，再2分鐘95% ACN；再1分鐘至5% MeCN；0.5毫升/分鐘；115-1000MW；1微升(Merck Purospher 3μ,2x55毫米)，30°
本發明也關於製備式I的化合物之方法， 實例的製備被詳細說明如下，本發明的化合物可依類似的或揭露於WO 0414932與WO 0418491中的方法製備。
實驗的部分：
甲基2,3,6-三-O-苯甲醯基-4-氟-4-脫氧-α-D-葡萄吡喃糖苷(2)
將3.0克的甲基2,3,6-三-O-苯甲醯基-α-D-吡喃半乳糖苷(Reist et al.,J.Org.Chem 1965,30,2312)溶解入二氯甲烷，冷卻至約-30℃，然後滴入3.06毫升的[雙(2-甲氧基乙基)胺基]硫三氟化物(BAST)，反應溶液被回溫至室溫並被攪拌經12小時，以二氯甲烷稀釋，有機層以H2O、NaHCO3溶液與飽和的NaCl溶液萃取，有機層以Na2SO4乾燥，濃縮，粗製品自乙酸乙酯與庚烷中再結晶，製得1.95克的產物2，為無色固體。C28H25FO8(508.51)MS(ESI+)526.18(M+NH4 +)；或者，反應也可使用2.8當量的二乙基胺基硫三氟化物(DAST)進行；此案例下，於添加後，反應溶液被迴流18小時，操作步驟依照類似於上面的說明進行。
1-O-乙醯基-2,3,6-三-O-苯甲醯基-4-氟-4-脫氧葡萄糖(3)
將12.0克的2,3,6-三-O-苯甲醯基-4-氟-4-脫氧-α-D-葡萄吡喃糖苷甲基酯懸浮入150毫升的乙酸酐，在冰浴冷卻中，加入由8.4毫升的濃硫酸與150毫升的冰醋酸所成之混合液，在室溫下攪拌60小時，將混合物倒入至NaHCO3溶液，以二氯甲烷萃取，有機層再經NaCl溶液萃取，以Na2SO4乾燥，濃縮，殘留物置於乙酸乙酯/庚烷中再結晶，可得無色固體之5.97克的產物3。C29H25FO9(536.52)MS(ESI+)554.15(M+NH4 +)
1-溴-4-脫氧-4-氟-2,3,6-三-O-苯甲醯基-α-D-葡萄糖(4)
將1.44克的1-O-乙醯基-2,3,6-三-O-苯甲醯基-4-氟-4-脫氧葡萄糖溶解於20毫升，在冰醋酸的氫溴酸(33%)後，在室溫下攪拌，5小時後，將混合物倒入至冰-水中，水溶液相以二氯甲烷萃取三遍，合併有機層，以飽和的氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，粗製品經由矽膠管柱過濾，以乙酸乙酯/庚烷(70：30)流洗，製得1.40克的產物4，為無色固體。C27H22BrFO7(557.37)MS(ESI+)574.05/576.05(M+NH4 +)
4-(4-溴苯甲基)-5-異丙基吡-3-唑(6)：
15.2克的異丁醯基乙酸甲酯(5)，以冰冷卻下，被加入至懸浮於250毫升四氫呋喃之氫化鈉(60%,3.85克)的懸浮液中，再加入溶解於100毫升的THF之20.0克的4-溴苯甲基激化物，在室溫下攪拌48小時，經添加300毫升的水與300毫升的EtOAc後，有機層經硫酸鎂乾燥，溶劑在旋轉濃縮器內被汽提除去，將所得粗製品溶解入120毫升的甲苯，混入聯胺水合物(8.01克)，在附有水捕捉器下加熱迴流12小時，將反應混合物的體積濃縮至50毫升，冷卻至0℃，吸引濾下結晶的產物，以庚烷洗滌，可製得呈淺黃色固體之10.8克的化合物6。C13H15BrN2O(295.18)MS(ESI+ 294.04(M+H+).
化合物7：
將530毫克的4-(4-溴苯甲基)-5-異丙基吡-3-唑(6)與 1.50克的溴化物4溶解於50毫升的二氯甲烷，將此溶液相繼加入1.86克的碳酸鉀，91毫克的苯甲基-三乙基銨溴與0.8毫升的水，再於室溫下攪拌24小時，反應溶液被移至分液漏斗，相繼以水及飽和的氯化鈉溶液洗滌，有機層經硫酸鎂乾燥並於旋轉濃縮器內濃縮，粗製品在矽膠上以層析法分離(EtOAc/庚烷)，可製得呈無色固體之193毫克的7。C40H36BrFN2O8(771.6)MS(ESI+)773.1(M+H+)。
化合物8：
將193毫克的糖苷7溶解於1.25毫升的DMF，加入2.3毫克的Pd(OAc)2，6.09毫克的三-鄰-甲苯基膦，0.25毫升的三乙基胺與84.6毫升的1-烯丙基六氫吡，在100℃的油浴中加熱18小時，在旋轉濃縮器內經濃縮將溶劑除去，粗製品被置於矽膠上以層析法純化(EtOAc/MeOH)，可製得117毫克，呈無色蠟質的化合物8。C47H49FN4O8(816.9)MS(ESI+)817.05(M+H+)。
化合物9(實例1)：
將98毫克的糖苷8置入4毫升之甲醇/水/三乙基胺(3：3：1)的混合液中，在室溫下攪拌48小時，反應混合物置於旋轉濃縮器中濃縮，殘留物置於矽膠上以層析法純化，(二氯甲烷/甲醇/濃氨水)，製得呈無色固體之34毫克的化合物9。C26H37FN4O5(504.61)MS(ESI+)505.47(M+H+)。
化合物10：
將7.20克的糖苷7溶解於109毫升的乙腈後，加入41.9毫克的Pd(OAc)2，113.6毫克的三-鄰-甲苯基膦，39.2毫升的三乙基胺與1.04克的乙烯基乙酸，將反應混合物迴流加熱16小時後，置於旋轉濃縮器中將溶劑除去，粗製品被置於矽膠上以層析法純化(CH2Cl2/MeOH/濃氨水=30/5/1)，製得呈無色蠟質之6.18克的化合物10，C44H41FN2O10(776.8)。
化合物11：
將100毫克的化合物10溶解於4.00毫升的二氯甲烷並加入9.41毫克的正-丁基胺，119.8毫克的二異丙基乙基胺，26.1毫克的1-羥基苯並三唑與30毫克的N-(3-二甲基胺基丙基)-N-乙基碳二醯胺，將反應混合物在20℃下攪拌16小時後，相繼以各5毫升的NaHCO3溶液、5毫升的0.2M鹽酸與5毫升的飽和的NaCl溶液洗滌，置於旋轉濃縮器中將溶劑除去，粗製品未經再精製而被轉變成化合物12，C48H50FN23O9(831.9)。
化合物12：
將82毫克的化合物11溶解於5.00毫升的甲醇後，加入10.5毫克的鈀/碳(10%)，在1巴的氫氣之大氣壓下攪拌16小時後，濾除鈀/碳，置於旋轉濃縮器中將溶劑除去，不需進一步將粗製品置於矽膠上純化，可製得72毫克的 所要化合物12，為無色蠟質物，C48H52FN23O9(834.0)。
化合物13(實例2)：
將72毫克的糖苷12溶解於10毫升的甲醇後，加入1.72毫升溶解於甲醇之的2M甲醇鈉溶液，在20℃下攪拌4小時，加入46.2毫克的氯化銨，置於旋轉濃縮器中將溶劑除去，粗製品在矽膠上進行純化(首先使用乙酸乙酯/庚烷=5/1；接著使用二氯甲烷/甲醇/濃氨水=30/5/1)，可製得24毫克的化合物13，為無色固體，C27H40FN3O9(521.63)：MS(ESI+)522.57(M+H+)。
化合物14(實例3)：
化合物14係以類似於製備化合物13(實例2)的合成方法被合成，開始於糖苷10，然而，其係與3-胺基丙醯 胺鹽酸鹽反應而非與正-丁基胺反應，且不進行接著的氫化反應，製得呈無色固體之化合物14，C26H35FN4O7(534.6)：MS(ESI+)535.44(M+H+)。
化合物15(實例4)：
化合物15係以類似於製備化合物13(實例2)的合成方法被合成，由糖苷10開始，然而，其係與3-胺基丙醯胺鹽酸鹽反應而非與正-丁基胺反應，製得呈無色固體之化合物15，C26H37FN4O7(536.6)：MS(ESI+)537.44(M+H+)。
化合物16(實例5)：
化合物16係以類似於製備化合物13(實例2)的合成方法被合成，由糖苷10開始，然而，其係與甘胺醯胺鹽 酸鹽反應而非與正-丁基胺反應，製得呈無色蠟質之化合物16，C25H35FN4O7(536.6)：MS(ESI+)523.38(M+H+)。
化合物17：
化合物17係以類似於製備化合物7(圖表1)的合成方法被合成，然而，係使用乙酸基乙酸乙酯作為起始化合物而非使用異丁醯基乙酸甲酯，製得呈無色固體之化合物17，C38H32BrFN2O8(743.6)。
化合物18(實例6)：
化合物18係以類似於製備化合物15(實例4)的合成方法被合成，然而起始化合物係使用糖苷17而非糖苷10，製得呈無色蠟質之化合物18，C24H33FN4O7(536.6)： MS(ESI+)509.33(M+H+)。
化合物19(實例7)：
化合物19係以類似於製備化合物15(實例4)的合成方法被合成，然而，係使用溴化合物7與丙烯酸而非乙烯基乙酸反應，製得呈無色蠟質之化合物19，C25H35FN4O7(522.6)：MS(ESI+)523.42(M+H+)。
化合物20(實例8)：
化合物20係以類似於製備化合物19(實例7)的合成方法被合成，然而在醯胺偶合反應中，係以甘胺醯胺鹽酸鹽取代3-胺基丙醯胺鹽酸鹽，製得呈無色蠟質之化合物 20，C24H33FN4O7(508.6)：MS(ESI+)509.29(M+H+)。
化合物21(實例9)：
化合物21係以類似於製備化合物13(實例2)的合成方法被合成，開始於糖苷10，然而，其不與正-丁基胺作用而係與L-絲胺醯胺鹽酸鹽反應，製得呈無色固體之化合物21，C26H37FN4O8(552.6)：MS(ESI+)553.29(M+H+)。
化合物22(實例10)：
化合物22係以類似於製備化合物18(實例6)的合成方法被合成，起始化合物係使用糖苷17，然而，其不是與3-胺基丙醯胺鹽酸鹽作用，而是與L-絲胺醯胺鹽酸鹽反應，製得呈無色蠟質之化合物22，C24H33FN4O8(524.6)：MS(ESI+)525.31(M+H+)。
化合物23(實例11)：
化合物23係以類似於製備化合物18(實例6)的合成方法被合成，起始化合物係使用糖苷17，然而，其不是與3-胺基丙醯胺鹽酸鹽作用，而是與N-(2-羥基乙基)六氫吡反應，製得呈無色蠟質之化合物23，C27H39FN4O7(550.6)：MS(ESI+)551.30(M+H+)。
化合物24(實例12)：
化合物24係以類似於製備化合物13(實例2)的合成方法被合成，起始化合物係使用糖苷10，然而，其不是與正-丁基胺作用，而是與N-甲基六氫吡反應，製得呈無色蠟質之化合物24，C28H41FN4O6(548.7)：MS(ESI+) 549.30(M+H+)。
化合物25(實例13)：
化合物25係以類似於製備化合物13(實例2)的合成方法被合成，起始化合物係使用糖苷10，然而，其不是與正-丁基胺作用，而是與N-(2-羥基乙基)六氫吡反應，製得呈無色蠟質之化合物25，C28H40FN3O6(533.7)：MS(ESI+)534.54(M+H+)。
化合物26(實例14)：
化合物26係以類似於製備化合物13(實例2)的合成方法被合成，起始化合物係使用糖苷10，然而，其不是與 正-丁基胺作用，而是與六氫-1H-雜氮環庚烷反應，製得呈無色蠟質之化合物26，C29H42FN3O6(547.7)：MS(ESI+)548.56(M+H+)。
化合物27(實例15)：
化合物27係以類似於製備化合物13(實例2)的合成方法被合成，起始化合物係使用糖苷10，然而，其不是與正-丁基胺作用，而是與吡咯啶反應，製得呈無色蠟質之化合物27，C27H38FN3O6(519.6)：MS(ESI+)520.52(M+H+)。
化合物28(實例16)：
化合物28係以類似於製備化合物13(實例2)的合成方法被合成，起始化合物係使用糖苷10，然而，其不是與正-丁基胺作用，而是與1-六氫吡-羧酸苯甲基酯反應，製得呈無色蠟質之化合物28，C27H39FN4O6(534.6)：MS(ESI+)535.32(M+H+)。
化合物(實例17)：
化合物29係以類似於製備化合物19(實例7)的合成方法被合成，然而在醯胺偶合反應中，係以2-胺基乙醇取代3-胺基丙醯胺鹽酸鹽，製得呈無色油質之化合物29，C24H34FN3O7(495.6)：MS(ESI+)496.43(M+H+)。
化合物30(實例18)：
化合物30係以類似於製備化合物19(實例7)的合成方法被合成，然而在醯胺偶合反應中，係以2-胺基-2-甲基-1-丙醇取代3-胺基丙醯胺鹽酸鹽，製得呈無色油質之化合物30，C26H38FN3O7(523.6)：MS(ESI+)524.26(M+H+)。
化合物31(實例19)：
化合物31係以類似於製備化合物13(實例2)的合成方法被合成，起始化合物係使用糖苷10，然而，其不是與正-丁基胺作用，而是與2-胺基-2-甲基-1-丙醇反應，製得呈無色固體之化合物31，C27H40FN3O7(537.6)：MS(ESI+)538.28(M+H+)。
化合物32(實例20)：
化合物32係以類似於製備化合物29(實例17)的合成方法被合成，然而不進行氫化反應的步驟，製得呈無色蠟質之化合物32，C24H32FN3O7(493.6)：MS(ESI+)494.28(M+H+)。
化合物33(實例21)：
化合物33係以類似於製備化合物13(實例2)的合成方法被合成，起始化合物係使用糖苷10，然而，其不是與正-丁基胺作用，而是與三(羥基甲基)-胺基甲烷反應，製得呈無色固體之化合物33，C27H40FN3O9(569.6)：MS(ESI+)570.33(M+H+)。
化合物34(實例22)：
化合物34係以類似於製備化合物13(實例2)的合成 方法被合成，起始化合物係使用糖苷10，然而，其不是與正-丁基胺作用，而是與N-羰苯甲氧基-1,3-二胺基丙烷鹽酸鹽反應，製得呈無色油質之化合物34，C26H39FN4O6(522.6)：MS(ESI+)522.52(M+H+)。
化合物35(實例23)：
化合物35係以類似於製備化合物13(實例2)的合成方法被合成，起始化合物係使用糖苷10，然而，其不是與正-丁基胺作用，而是與1-金鋼烷-甲基胺反應，製得呈無色蠟質之化合物35，C34H48FN3O6(613.8)：MS(ESI+)614.45(M+H+)。
化合物36(實例24)：
化合物36係以類似於製備化合物13(實例2)的合成方法被合成，起始化合物係使用糖苷10，然而，其不是與正-丁基胺作用，而是與2,3,4,6-四-O-乙醯基-1-胺基-1-脫氧-β-D-葡萄糖反應，製得呈無色油質之化合物36，C29H42FN3O11(627.7)：MS(ESI+)628.25(M+H+)。
化合物37(實例25)：
化合物37係以類似於製備化合物28(實例16)的合成方法被合成，然而，最後以甲醇鈉脫保護的階段之進行，係藉由與三氧化硫-三乙基胺複合物的反應：係將63.0毫克的六氫吡化合物溶解於10.0毫升的甲醇，並在0℃下，加入202毫克的三氧化硫-三乙基胺複合物，並在0℃下攪拌2小時，於旋轉濃縮器中將溶劑除去，粗製品被置於矽膠上純化(二氯甲烷/甲醇/濃氨水=30/5/1)，製得59毫克的硫酸鹽化合物，以類似於製備化合物28的合成方法，與甲醇鈉反應，製得化合物37，為無色蠟質物。C27H39FN4O9S(614.7)：MS(ESI+)615.42(M+H+)。
化合物38(實例26)：
化合物38係以類似於製備化合物37(實例25)的合成方法被合成，起始化合物係使用糖苷10，然而，其不是與1-六氫吡-羧酸苯甲基酯作用，而是與N-羰基苯甲氧基-1,3-二胺基丙烷鹽酸鹽作用，製得呈無色蠟質之化合物38，C26H39FN4O9S(602.7)：MS(ESI+)604.41(M+H+)。
化合物39(實例27)：
化合物39係以類似於製備化合物37(實例25)的合成方法被合成，起始化合物係使用糖苷10，然而，其不是與1-六氫吡-羧酸苯甲基酯作用，而是與2-胺基乙醇反應，製得呈無色蠟質之化合物39，C25H36FN3O10S(589.6)：MS(ESI+)588.50(M+-H)。
化合物40(實例28)：
化合物40係以類似於製備化合物37(實例25)的合成方法被合成，起始化合物係使用糖苷10，然而，其不是與1-六氫吡-羧酸苯甲基酯作用，而是與2-胺基-2-甲基-1-丙醇反應，製得呈無色蠟質之化合物40，C27H40FN3O10S(617.7)：MS(ESI+)616.52(M+-H)。
化合物41(實例29)：
化合物41係以類似於製備化合物13(實例2)的合成方法被合成，起始化合物係使用糖苷10，然而，其不是與正-丁基胺作用，而是與嗎啉反應，製得呈淺黃色蠟質之化合物41，C27H38FN3O7(535.6)：MS(ESI+)536.48(M+H+)。
化合物42(實例30)：
化合物42係以類似於製備化合物13(實例2)的合成方法被合成，起始化合物係使用糖苷10，然而，其不是與正-丁基胺作用，而是與第三-戊基胺反應，製得呈淺黃色蠟質之化合物42，C28H42FN3O6(535.7)：MS(ESI+)536.54(M+H+)。
化合物43(實例31)：
將41.3毫克的1-烯丙基-3-丙基尿素溶解於5.00毫升的THF，加入1.21毫升，溶解於甲苯中的0.5M之9-BBN溶液，在20℃下攪拌4小時，接著地，加入溶解於10.0毫升甲苯之180毫克的糖苷17，7.4毫克的三-鄰-甲苯基 膦，102.7毫克的磷酸鉀與2.7毫克的Pd(OAc)2，在100℃下將反應混合物加熱3小時，濾下沈澱，有機層以10毫升的水洗滌並經硫酸鎂乾燥，溶劑自旋轉濃縮器中被除去，粗製品被置於矽膠上以層析法純化(EtOAc/庚烷)，製得59毫克的無色固體，以類似於製備化合物13(實例2)的方法，使之與甲醇鈉反應，可製得無色蠟質之化合物43，C24H35FN4O6(494.6)MS(ESI+)494.12(M+)。
4-(2-乙氧基羰基-4-甲基-3-酮基-戊-1-烯基)苯甲酸(E/Z異構物混合物)(44)：
將29.0克的異丁醯基乙酸乙酯與33.0克的4-羧基苯甲醛在附有水捕捉器下加熱6小時，濃縮，置入乙酸乙酯內，以20%強度氯化銨溶液與飽和的氯化鈉溶液萃取，有機層經硫酸鎂乾燥，濃縮，直接地反應成45，製得50.0克的油質物。 C16H18O5(290.3)：MS(ESI+)：291.1(M+H)+,t R=1.42分鐘(梯度2)。
4-(2-乙氧基羰基-4-甲基-3-酮基-戊基)苯甲酸(45)：
將50克的4-(2-乙氧基羰基-4-甲基-3-酮基-戊-1-烯基)苯甲酸溶解於300毫升的THF，加入1.00克的鈀/碳(10%)，在4巴的氫氣壓下，於加壓釜中進行氫化反應24小時，加入二氯甲烷稀釋後，經由Celite吸引過濾，殘留物以二氯甲烷洗滌後，真空中濃縮，殘留物置於矽膠上以層析法純化(乙酸乙酯/正-庚烷=3/1)，可製得呈油質之45克的化合物45。C16H20O5(292.3)MS(ESI+)：293.1(M+H)+,t R=1.37分鐘(梯度2)。
4-[1-(2-氰基乙基)-5-羥基-3-異丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-苯甲酸(46)
將15克的化合物45溶解於100毫升的冰醋酸後，加 入7.4毫升的2-氰基乙基聯胺，在100℃下將溶液加熱2小時，混合物被加至冰-水後，以乙酸乙酯萃取數遍，有機層以20%強度的氯化銨溶液及飽和的氯化鈉溶液萃取後，以硫酸鈉乾燥，以乙酸乙酯結晶析出2.40克所要的化合物46，將母液濃縮並於矽膠上被層析(二氯甲烷：甲醇：冰醋酸=100：10：1)，再得到1.10克的化合物46，加上7.0克的再分離得到的前驅物45。C17H19N3O3(313.4)；MS(ESI+)：314.2(M+H)+ tR=0.97分鐘(梯度2)。
N-(2-胺基甲醯基乙基)-4-[1-(2-氰基-乙基)-5-羥基-3-異丙基-1H-吡唑-4-基甲基]苯甲醯胺(47)：
將500毫克的化合物46與145毫克的β-丙胺醯胺鹽酸鹽溶解入10毫升的二氯甲烷後，加入0.8毫升的N,N-二異丙基乙基胺，215毫克的1-羥基苯並三唑與306毫克的1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯胺鹽酸鹽，溶液被攪拌12小時後，濃縮，粗製品被置於矽膠上以層析法純化(二氯甲烷/甲醇/冰醋酸100：0：5→100：10：5)，製得440毫克的所要化合物47。C20H25N5O3(383.5)；MS(ESI+)： 384.2(M+H)+,tR=3.58分鐘(梯度3)。
化合物48：
將300毫克的化合物47，436毫克的化合物4，與324毫克的碳酸鉀懸浮入25毫升的乙腈與2.5毫升的水中，攪拌72小時，將反應混合物過濾，殘留物經二氯甲烷洗滌，合併的有機層以水及飽和的氯化鈉溶液萃取，有機層以硫酸鈉乾燥，殘留物被置於矽膠上層析(二氯甲烷/甲醇=100/5)，製得呈無色固體之207毫克的糖苷48。C47H46FN5O10(859.9)；MS(ESI+)：860.3(M+H)+,t R=1.70分鐘(梯度2)。
化合物49(實例32)：
將200毫克的化合物48溶解於15毫升的THF並在氬氣層中冷卻至-78℃，慢慢經由隔膜層加入0.81毫升的雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰溶液(1M，在己烷中)，30分鐘後，加入冷的2毫升的20%強度的氯化銨溶液，令溶液回溫至室溫，加入2毫升飽和的氯化鈉溶液，分層後，水溶液層以乙酸乙酯萃取二遍，合併有機層，濃縮後，殘留物被置入三乙基胺：甲醇：水(14毫升，1：3：3)的混合液內，攪拌24小時，再濃縮至乾，置於矽膠上以層析法純化，可製得呈無色固體之50毫克的化合物49，C23H31FN4O7(494.5)；MS(ESI-)：493.2(M-H)-,tR=3.58分鐘(梯度3)；tR=0.97分鐘(梯度1)。
化合物50(實例33)：
化合物50係以類似於被揭露供製備化合物49(實例32)的合成法製備，然而係使用甘胺醯胺鹽酸鹽替代使用β-丙胺醯胺，製得化合物50，為一種無色固體。C22H29FN4O7(480.5)：MS(ESI+)481.19(M+H+)。
化合物51(實例34)：
化合物51係以類似於被揭露供製備化合物49(實例32)的合成法製備，然而係使用4,4,4-三氟乙醯基乙酸酯作為起始化合物以替代使用異丁基乙酸乙酯，製得化合物51，為一種無色固體。C21H24F4N4O7(520.4)：MS(ESI+)521.16(M+H+)。
化合物52(實例35)：
化合物52係以類似於被揭露供製備化合物50(實例33)的合成法製備，然而係使用4,4,4-三氟乙醯基乙酸酯作為起始化合物以替代使用異丁基乙酸乙酯，製得化合物52，為一種無色固體。C20H22F4N4O7(506.4)：MS(ESI+) 507.16(M+H+)。
化合物53(實例36)：
化合物53係以類似於被揭露供製備化合物43(實例31)的合成法製備，然而係使用1-(N-甲基六氫吡)-3-烯丙基尿素替代使用1-烯丙基-3-丙基尿素作為起始材料，且使用糖苷7取代糖苷17，製得化合物53，為一種無色固體。C28H42FN5O6(563.7)。
化合物54(實例37)：
化合物54係以類似於被揭露供製備化合物43(實例31)的合成法製備，然而係使用1-(N-甲基六氫吡)-3-烯丙基 尿素替代使用1-烯丙基-3-丙基尿素作為起始材料，且使用糖苷7取代糖苷17，製得化合物54，為一種無色固體。C27H41FN4O7(552.7)。

Claims (11)

  1. 一種具式I的化合物 其中的定義為：R1與R2 彼此獨立地為F或H，其中R1或R2基中之一者必需為F；A 為O；R3 為CF3，(C1-C6)-烷基；R4 為氫；B 為(C1-C4)-伸烷基；R5，R6，R7為氫；X 為CO或為一個鍵結；L 為(C1-C6)-伸烷基或(C2-C5)-伸烯基，其中各情況下一個CH2基可被NH取代；Y 為CO，NHCO或為一個鍵結；R8，R9 彼此獨立地為氫，SO3H，六員單糖之O-糖殘 基，(C1-C6)-烷基，其中烷基之一或多個CH2基可彼此獨立地經(C1-C6)-烷基，OH，(C1-C6)-伸烷基-OH，(C2-C6)-伸烯基-OH，O-糖殘基，OSO3H，NH2，NH-SO3H，(C0-C6)-伸烷基-CONH2，(C0-C6)-伸烷基-CONH-(C1-C6)-烷基或金鋼烷基取代；或R8與R9 一起與攜帶其之N原子形成一種5至7員的、飽和的環Cyc2，其中環中的一或多個CH2基也可經O，NH，NSO3H，N-(C1-C6)-烷基取代，其中烷基的一或多個CH2基可經OH取代；以及其藥學可接受的鹽類。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式I的化合物，其中糖殘基為beta(β)-連結的，且在糖殘基的2、3與5位置的立體化學為具有D-葡萄糖(D-gluco)組態者。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之式I的化合物，其中的定義為R1 為氫且R2 為氟；或R1 為氟且R2 為氫。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之式I的化合物，其中的定義為R1 為氫； R2 為氟；R3 為CF3，甲基，異丙基；R4 為氫；L 為(C1-C4)-伸烷基，(C2-C4)-伸烯基，其中在各情況下一個CH2基可被NH取代；Y 為CO，NHCO，鍵結。
  5. 根據申請專利範圍第1或2項之式I的化合物，其中的定義為R1 為氫；R2 為氟；B 為-CH2-；L 為(C1-C3)-伸烷基，(C2-C3)-伸烯基，其中在各情況下一個CH2基可被NH取代。
  6. 根據申請專利範圍第1或2項之式I的化合物，其中取代基A與B佔據相鄰的位置(鄰-位)且R3佔據相鄰於B之位置(鄰-位)。
  7. 根據申請專利範圍第1或2項之式I的化合物，其中的定義為R8，R9 彼此獨立地為氫，6員單糖之O-糖殘基，(C1-C4)-烷基，其中烷基獨立地可經一或多個(C1-C2)-烷基，OH，(C1-C2)-伸烷基-OH，OSO3H，NH2，NH-SO3H，金鋼烷基取代；或R8與R9 一起與攜帶其之N原子形成一種5至7員的、飽和的環Cyc2，選自六氫吡，其可為N-經 (C1-C2)-烷基，(C1-C2)-伸烷基-OH或SO3H取代，六氫吡啶，氮雜環庚烷(azapane)，吡咯啶或嗎啉。
  8. 一種醫藥，其係包含一或多種根據申請專利範圍第1至7項的化合物。
  9. 一種醫藥，其係包含一或多種根據申請專利範圍第1至7項的化合物以及一或多種降血糖的活性成分。
  10. 一種根據申請專利範圍第1至7項中的化合物之用途，其用於生產供治療第1型與第2型糖尿病的醫藥。
  11. 一種使用根據申請專利範圍第1至7項中的化合物之用途，其用於生產供降血糖的醫藥。
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Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
BRPI0711949A2 (pt) 2006-05-19 2012-01-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. composto c-fenil glicitol
KR20090023570A (ko) * 2006-06-29 2009-03-05 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 Ｃ-페닐 1-티오글루시톨 화합물
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
DE102006053637B4 (de) 2006-11-14 2011-06-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Neue mit Fluor substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
RU2009126767A (ru) 2006-12-14 2011-01-20 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Производное 1-фенил-1-тио-d-глюцитола
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP5272395B2 (ja) * 2007-12-12 2013-08-28 セントラル硝子株式会社 ４−デオキシ−４−フルオロ−ｄ−グルコース誘導体の製造方法
US8470841B2 (en) 2008-07-09 2013-06-25 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
CN102149717B (zh) * 2008-08-28 2014-05-14 辉瑞大药厂 二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇衍生物
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US8466113B2 (en) 2009-02-23 2013-06-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-isopropylphenyl glucitol compounds as SGLT1 inhibitors
CN102482312A (zh) 2009-08-26 2012-05-30 赛诺菲 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途
EP2298782A1 (en) 2009-08-26 2011-03-23 Sanofi-Aventis Method for producing pyrazole glycoside derivatives
CN102753184A (zh) * 2009-10-02 2012-10-24 赛诺菲 具有sglt-1/sglt-2抑制剂活性的化合物在制备用于治疗骨病的药物中的用途
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
PL2496583T3 (pl) 2009-11-02 2015-04-30 Pfizer Pochodne dioksabicyklo[3.2.1]oktano-2,3,4-triolowe
AU2010319438B2 (en) 2009-11-13 2015-05-21 Astrazeneca Uk Limited Reduced mass metformin formulations
ES2693686T3 (es) 2009-11-13 2018-12-13 Astrazeneca Ab Formulaciones de comprimidos de liberación inmediata
JP5775522B2 (ja) 2009-11-13 2015-09-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 二層錠製剤
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
US8822674B2 (en) 2010-08-20 2014-09-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Crystal form of 4-isopropylphenyl glucitol compound and process for production thereof
US9161945B2 (en) 2010-08-20 2015-10-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-isopropyl-6-methoxyphenyl glucitol compound
EP2611442B1 (en) 2010-09-03 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
BR112013019026A2 (pt) 2011-02-01 2016-10-04 Astrazeneca Uk Ltd formulações farmacêuticas incluindo um composto amina
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8614195B2 (en) * 2011-04-14 2013-12-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
AR087701A1 (es) * 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
UA113086C2 (xx) * 2012-05-10 2016-12-12 Піразольні сполуки як інгібітори sglt1
TW201425326A (zh) 2012-10-05 2014-07-01 Lilly Co Eli 新穎脲化合物
JP5807767B2 (ja) 2013-02-04 2015-11-10 大正製薬株式会社 便秘症の予防又は治療薬
EP2774619B1 (de) 2013-03-04 2016-05-18 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
AR098670A1 (es) * 2013-11-08 2016-06-08 Lilly Co Eli Inhibidor de sglt1
EP2944311A1 (de) 2014-05-16 2015-11-18 BioActive Food GmbH Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
IL277686B2 (en) * 2018-04-04 2024-11-01 Japan Tobacco Inc Pyrazole compounds substituted with heteroaryl and pharmaceutical use thereof
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001027128A1 (en) * 1999-10-12 2001-04-19 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors
GT200300268A (es) * 2002-12-12 2004-03-03 Nuevos derivados fluoroglucosidos heterociclicos, medicamentos que contienen estos compuestos y el uso de los mismos

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0850948T3 (da) * 1996-12-26 2002-07-29 Tanabe Seiyaku Co Propiophenonderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf
CN1145635C (zh) * 1999-08-31 2004-04-14 橘生药品工业株式会社 吡喃葡糖氧基吡唑衍生物、含该衍生物的药物组合物及其制备中的中间体
ES2337127T3 (es) * 2000-11-02 2010-04-21 Ajinomoto Co., Inc. Nuevos derivados de pirazol y remedios contra la diabetes que los contienen.
CA2438433A1 (en) * 2001-02-14 2002-08-22 Tularik Inc. Methods for the diagnosis and treatment of tumors employing the hepsin gene
WO2003020737A1 (en) * 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
AU2003254847B2 (en) * 2002-08-08 2009-06-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof
JP2004137245A (ja) * 2002-08-23 2004-05-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
JP4606876B2 (ja) * 2002-08-27 2011-01-05 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
EP1550668A4 (en) * 2002-10-04 2008-10-01 Kissei Pharmaceutical PYRAZOLE DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION COMPRISING THE DERIVATIVE, MEDICINAL USE THEREOF, AND INTERMEDIATE ENTERING THE PRODUCTION THEREOF
US20060035844A1 (en) * 2002-12-04 2006-02-16 Fumiaki Ito Preventive or remedy for diseases caused by hyperglycemia
WO2004113359A1 (ja) * 2003-06-20 2004-12-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001027128A1 (en) * 1999-10-12 2001-04-19 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors
GT200300268A (es) * 2002-12-12 2004-03-03 Nuevos derivados fluoroglucosidos heterociclicos, medicamentos que contienen estos compuestos y el uso de los mismos

Also Published As

Publication number Publication date
NO20070176L (no) 2007-03-09
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