[go: up one dir, main page]

RU2340622C2 - Новые ароматические фторгликозидные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, и их применение - Google Patents

Новые ароматические фторгликозидные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2340622C2
RU2340622C2 RU2005121905/04A RU2005121905A RU2340622C2 RU 2340622 C2 RU2340622 C2 RU 2340622C2 RU 2005121905/04 A RU2005121905/04 A RU 2005121905/04A RU 2005121905 A RU2005121905 A RU 2005121905A RU 2340622 C2 RU2340622 C2 RU 2340622C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
alkyl
compounds
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
RU2005121905/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005121905A (ru
Inventor
Венделин ФРИК (DE)
Венделин Фрик
Хайнер ГЛОМБИК (DE)
Хайнер Гломбик
Вернер КРАМЕР (DE)
Вернер Крамер
Хуберт ХОЙЕР (DE)
Хуберт Хойер
Харм БРУММЕРХОП (DE)
Харм Бруммерхоп
Оливер ПЛЕТТЕНБУРГ (DE)
Оливер ПЛЕТТЕНБУРГ
Original Assignee
Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх filed Critical Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Publication of RU2005121905A publication Critical patent/RU2005121905A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2340622C2 publication Critical patent/RU2340622C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенным ароматическим фторгликозидным производным формулы (Ib), где R1 и R2 независимо означают Н или F, причем по крайней мере один из остатков R1 и R2 должен означать F; R3 - ОН; А означает О; R4 - водород, (С1-С6)-алкил, (C1-C6)-алкокси или ОН; R5 - водород, (С1-С6)-алкокси или галоген; R6 - водород, галоген или ОН; В - (С1-С6)-алкандиил, -CO-NH-CH2-, -О- или -CO-CH2-CH2-; R7 - водород; R8 - водород, ОН, (С1-С6)-алкил, галоген или (С1-С6)-алкокси, который необязательно одно- или многократно замещен фтором; R9 - водород; или R8 и R9 совместно означают -СН=СН-O- или -CH2-CH2-O-, образуя вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, Сус2 - фуранил или дигидрофуранил, соответственно; а также к их фармацевтически приемлемым солям. Данные соединения пригодны для приготовления лекарственных средств для снижения уровня сахара в крови, в частности для приготовления лекарственных средств для лечения диабета типа 1 и типа 2. 3 н. и 2 з. п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным ароматическим фторгликозидным производным, их физиологически приемлемым солям, а также к физиологически функциональным производным.
Из литературы уже известны некоторые классы веществ с воздействием на SGLT. Все эти структуры служат в качестве образа природного вещества флоризина. От него производятся следующие классы веществ, которые описываются в следующих патентах:
- пропиофенонгликозиды Tanabe (заявка WO-0280936, заявка WO-0280935, патент Японии 2000080041 и Европейский патент 850948);
- 2-(глюкопиранозилокси)бензилбензолы Kissei (заявки WO-0244192, WO-0228872 и WO-0168660);
- глюкопиранозилоксипиразолы Kissei и Ajinomoto (заявки WO-0268440, WO-0268439, WO-0236602 и WO-0116147);
- О-гликозидбензамиды Bristol-Myers Squibb (заявки WO-0174835 и WO-0174834);
- и С-арилгликозиды Bristol-Myers Squibb (заявка WO-0127128 и патент США 2002137903).
Все известные структуры в качестве очень важного структурного элемента содержат глюкозу.
Далее, из патента США 2002/132807 известны диарилсульфидные соединения для лечения воспалительных и иммунных заболеваний. В заявке на ЕР 0953357-А1 описываются вообще гликозидные соединения в качестве почечных носителей лекарственных средств, а в заявке WO-95/23780 описываются
4-гидроксифеноксигетероциклоалкильные соединения в качестве осветлителей кожи.
Задачей изобретения является получение новых соединений, с помощью которых возможна профилактика и лечение диабета типа 1 и диабета типа 2. Согласно изобретению неожиданно обнаружено, что ароматические фторгликозидные производные повышают воздействие на SGLT. Эти соединения поэтому особенно пригодны для профилактики и лечения диабета типа 1 и диабета типа 2.
Изобретение поэтому относится к соединениям формулы (I):
Figure 00000003
где
R1 и R2 означают ОН, F или H или R1 и R2 означают F, причем исключаются три комбинации: R1 = F, R2 = OH и R1 = OH, R2 = F и R1, R2 = OH;
R3 означает ОН или F, причем по меньшей мере один из остатков R1, R2, R3 должен означать F;
А означает О, NH, CH2, S или связь;
R4, R5, R6 означают атом водорода, F, Cl, Br, J, OH, NO2, CN, COOH, CO-(C1-C6)-алкил, СОО-(С1-С6)-алкил, CONH2, CONH-(C1-C6)-алкил, CON-[(C1-C6)-алкил]2, (С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, (С1-С6)-алкоксил, НО-(С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкил-О-(С1-С6)-алкил, фенил, бензил, причем в алкильных, алкоксильных, алкенильных и алкинильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены фтором;
SO2-NH2, SO2NH-(C1-C6)-алкил, SO2N-[(C1-C6)-алкил]2, S-(C1-C6)-алкил, S-(CH2)o-фенил, SO-(C1-C6)-алкил, SO-(CH2)o-фенил, SO2-(C1-C6)-алкил, SO2-(CH2)o-фенил, причем о может означать 0-6 и фенильный остаток может быть замещен вплоть до двукратно с помощью F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкила, (С1-С6)-алкила, NH2;
NH2, NH-(C1-C6)-алкил, N-((C1-C6)-алкил)2, NH-(C1-C7)-ацил, фенил, О-(СН2)о-фенил, причем о может означать 0-6 и фенильный цикл может быть замещен от однократно до трехкратно с помощью F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкила, (С1-С6)-алкила, NH2, NH-(C1-C6)-алкила, N-((C1-C6)-алкил)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-алкила, CONH2;
В означает (С0-С15)-алкандиил, причем один или несколько атомов углерода алкандиильного остатка, независимо друг от друга, могут быть заменены на -О-, -(С=О)-, -СН=СН-, -С≡С-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(SO2)-, -N-((C1-C6)-алкил)-, -N-((C1-C6)-алкилфенил)- или -NH-;
n означает число от 0 до 4;
Сyc1 означает 3-7-членный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный цикл, причем один атом углерода может быть заменен на О, N или S;
R7, R8, R9 означают атом водорода, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, COOH, СОО-(С1-С6)-алкил, СО-(С1-С4)-алкил, CONH2, CONH-(C1-C6)-алкил, CON-[(C1-C6)-алкил]2, (С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, (С1-С8)-алкоксил, (С1-С6)-алкил-ОН, (С1-С6)-алкил-О-(С1-С6)-алкил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены фтором;
SO2-NH2, SO2NH-(C1-C6)-алкил, SO2N-[(C1-C6)-алкил]2, S-(C1-C6)-алкил, S-(CH2)o-фенил, SO-(C1-C6)-алкил, SO-(CH2)o-фенил, SO2-(C1-C6)-алкил, SO2-(CH2)o-фенил, причем о может означать 0-6 и фенильный остаток может быть замещен вплоть до двукратно с помощью F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкила, (С1-С6)-алкила, NH2;
NH2, NH-(C1-C6)-алкил, N-((C1-C6)-алкил)2, NH-(C1-C7)-ацил, фенил, О-(СН2)о-фенил, причем о может означать 0-6 и фенильный цикл может быть замещен от однократно до трехкратно с помощью F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, (С1-С8)-алкоксила, (С1-С6)-алкила, NH2, NH-(C1-C6)-алкила, N-((C1-C6)-алкил)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-алкила, CONH2;
или
R8 и R9 вместе с соединенными с ними атомами углерода образуют 5-7-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный цикл Cyc2, причем 1 или 2 атома углерода цикла также могут быть заменены на N, O или S, и Сус2, в случае необходимости, может быть замещен с помощью (С1-С6)-алкила, (С2-С5)-алкенила, (С2-С5)-алкинила, причем, смотря по обстоятельствам, одна группа СН2 может быть заменена на О, или замещена с помощью Н, F, Cl, OH, CF3, NO2, CN, COO-(C1-C4)-алкила, CONH2, CONH-(C1-C4)-алкила, OCF3;
а также к их фармацевтически приемлемым солям.
Места связывания R4, R5, R6 и В в фенильном цикле выбираются независимо. Все получаемые соединения формулы (I) относятся к настоящему изобретению. Предпочтительны соединения формулы (I), в которых заместитель В у фенильного цикла находится в орто-положении (соседнее положение) к заместителю А.
Предпочтительны соединения формулы (I), где
R1, R2 означают ОН, F или Н или R1 и R2 означают F, причем один из остатков R1 или R2 должен означать F и при этом исключаются три комбинации: R1 = F, R2 = OH и R1 = OH, R2 = F и R1, R2 = OH;
R3 означает ОН;
А означает О или NH;
R4, R5, R6 означают атом водорода, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, COOH, CO-(C1-C6)-алкил, СОО-(С1-С6)-алкил, CONH2, CONH-(C1-C6)-алкил, CON-[(C1-C6)-алкил]2, (С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, (С1-С6)-алкоксил, НО-(С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкил-О-(С1-С6)-алкил, фенил, бензил, SO-(C1-C6)-алкил, причем в алкильных, алкоксильных, алкенильных и алкинильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены фтором;
В означает (С0-С15)-алкандиил, причем один или несколько атомов углерода алкандиильного остатка, независимо друг от друга, могут быть заменены на -О-, -(С=О)-, -СН=СН-, -С≡С-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(SO2)-, -N-((C1-C6)-алкил)-, -N-((C1-C6)-алкилфенил)- или -NH-;
n означает число от 0 до 4;
Сyc1 означает 3-7-членный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный цикл, причем один атом углерода может быть заменен на О, N или S;
R7, R8, R9 означают атом водорода, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, COOH, СОО-(С1-С6)-алкил, СО-(С1-С4)-алкил, CONH2, CONH-(C1-C6)-алкил, CON-[(C1-C6)-алкил]2, (С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, (С1-С8)-алкоксил, (С1-С6)-алкил-OH, (С1-С6)-алкил-О-(С1-С6)-алкил, SO-(С1-С6)-алкил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены фтором;
или
R8 и R9 вместе с соединенными с ними атомами углерода образуют 5-7-членный насыщенный, частично или полностью ненасыщенный цикл Cyc2, причем 1 или 2 атома углерода цикла также могут быть заменены на N, O или S, и Сус2, в случае необходимости, может быть замещен с помощью (С1-С6)-алкила, (С2-С5)-алкенила, (С2-С5)-алкинила, причем, смотря по обстоятельствам, одна группа СН2 может быть заменена на О, или замещена с помощью Н, F, Cl, OH, CF3, NO2, CN, COO-(C1-C4)-алкила, CONH2, CONH-(C1-C4)-алкила, OCF3.
Далее, предпочтительны соединения формулы (I), в которых сахаридные остатки являются бета(β)-связанными и стереохимия в положении 2, 3 и 5 сахаридного остатка соответствует конфигурации D-глюкозы.
Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где
R1, R2 означают ОН, F или H или R1 или R2 означают F, причем один из остатков R1 или R2 должен означать F и при этом исключаются три комбинации: R1 = F, R2 = OH и R1 = OH, R2 = F и R1, R2 = OH;
R3 означает ОН;
А означает О;
R4, R5, R6 означают атом водорода, ОН, (C1-C6)-алкил, (С1-С4)-алкоксил, НО-(С1-С4)-алкил, (С1-С4)-алкил-О-(С1-С4)-алкил, F, Cl, Br, J, CF3, OCF3, OCH2CF3, (C1-C4)-алкил-CF2-, фенил, бензил, (С2-С4)-алкенил, (С2-С4)-алкинил, СОО-(С1-С4)-алкил;
В означает (С1-С4)-алкандиил, причем одна группа СН2 также может быть заменена на -(С=О)-, -CH(OH)-, -CO-NH-, -СО-N-(C1-C6)-алкил-, -CHF-, -CF2-, -O-, -NH-;
n означает число 2 или 3;
Сyc1 означает ненасыщенный 5- или 6-членный цикл, причем один атом углерода может быть заменен на О, N или S;
R7, R8, R9 означают атом водорода, (С1-С6)-алкил, (С1-С8)-алкоксил, OCF3, OCH2CF3, OH, HO-(C1-C4)-алкил, (С1-С4)-алкил-О-(С1-С4)-алкил, F, Cl, Br; или
R8 и R9 вместе означают -СН=СН-О-, -СН2-СН2-О-, -СН=СН-S-, -СН=СН-СН=СН-, -О-, (СН2)р-О-, где р означает 1 или 2; и
R7 означает метил, этил, метоксигруппу, F, Cl, Br или атом водорода.
В высшей степени предпочтительны соединения формулы (I), где
R1 означает F и R2 означает Н; или
R1 означает Н и R2 означает F; или
R1 означает F и R2 означает F;
R3 означает ОН;
А означает О;
R4, R5, R6 означают атом водорода, ОН, (С1-С4)-алкоксил, CF3, (C1-C4)-алкил, F, Cl, Br, J;
В означает -СН2-, -С2Н4-, -С3Н6-, -СН(ОН)-, -(С=О)-, -СО-NH-СН2- или -СО-СН2-СН2-, -О-, -NH-;
n означает число 2 или 3;
Сyc1 означает ненасыщенный 6-членный цикл, причем один атом углерода может быть заменен на N, или ненасыщенный 5-членный цикл, причем один атом углерода может быть заменен на S;
R7, R8, R9 означают атом водорода, (С1-С4)-алкил, (С1-С7)-алкоксил, OCF3, галоген; или
R8 и R9 вместе означают -СН=СН-О-, -СН2-СН2-О-, -СН=СН-СН=СН-, -О-(СН2)р-О-, где р означает 1 или 2; и
R7 означает метил, этил, метоксигруппу, F, Cl, Br, атом водорода.
Далее, в высшей степени предпочтительны соединения формулы (Ia):
Figure 00000004
где
R1 означает F и R2 означает Н; или
R1 означает Н и R2 означает F; или
R1 означает F и R2 означает F;
R3 означает ОН;
А означает О;
R4 означает атом водорода, (С1-С4)-алкил, (С1-С4)-алкоксил или ОН;
R5 означает атом водорода, F, метоксигруппу или этоксигруппу;
R6 означает атом водорода или ОН;
В означает -СН2-, -СО-NH-CH2-, -О- или -СО-СН2-СН2-;
Сyc1 означает фенил или тиофен;
R7, R8, R9 означают атом водорода, ОН, Cl, OCF3, (С1-С4)-алкил или (С1-С4)-алкоксил; или
R8 и R9 вместе означают -СН=СН-О-, -СН=СН-СН=СН- или -СН2-СН2-О-; и
R7 означает атом водорода.
Особенно предпочтительны соединения формулы (Ib):
Figure 00000005
где
R1 означает F и R2 означает Н; или
R1 означает Н и R2 означает F; или
R1 означает F и R2 означает F;
R3 означает ОН;
А означает О;
R4 означает атом водорода, метил, метоксигруппу или ОН;
R5 означает атом водорода, F или метоксигруппу;
R6 означает атом водорода или ОН;
В означает -СН2-, -СО-NH-CH2-, -О- или -СО-СН2-СН2-;
Сyc1 означает фенил;
R7 означает атом водорода;
R8 означает атом водорода, ОН, этил, Cl, OCF3 или метоксигруппу; или
R9 означает атом водорода; или
R8 и R9 вместе означают -СН=СН-О- или -СН2-СН2-О-.
Кроме того, в высшей степени предпочтительны такие соединения формулы (I), в которых R1 = H и R2 = F.
Изобретение относится к соединениям формулы (I) в форме их рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров, а также к их диастереомерам и их смесям.
Алкильные остатки в заместителях R4, R5, R6, R7, R8 и R9 могут быть как линейными, так и также разветвленными. Под галогеном понимают F, Cl, Br, J, предпочтительно F и Cl.
Фармацевтически приемлемые соли из-за своей более высокой растворимости в воде, по сравнению с исходными, соответственно, основными соединениями, особенно пригодны для применений в медицине. Эти соли должны иметь фармацевтически приемлемый анион или катион. Пригодными фармацевтически приемлемыми аддитивными солями кислот предлагаемых согласно изобретению соединений являются соли неорганических кислот, как соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, азотная кислота и серная кислота, а также органических кислот, как, например, уксусная кислота, бензолсульфокислота, бензойная кислота, лимонная кислота, этансульфокислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гликолевая кислота, изетионовая кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, метансульфокислота, янтарная кислота, п-толуолсульфокислота и винная кислота. Пригодными фармацевтически приемлемыми основными солями являются соли аммония, соли щелочных металлов (как натриевые и калиевые соли), соли щелочно-земельных металлов (как магниевые и кальциевые соли), соли трометамола (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол), диэтаноламина, лизина или этилендиамина.
Соли с фармацевтически неприемлемым анионом, как, например, трифторацетатный анион, также входят в рамки изобретения в качестве полезных промежуточных продуктов для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в случае нетерапевтических, например, in vitro, применений.
Используемое в данном контексте понятие "физилогически функциональное производное" означает любое физиологически приемлемое производное предлагаемого согласно изобретению соединения формулы (I), например, сложный эфир, которое при введении млекопитающему, как, например, человеку, способно (прямо или непрямо) образовывать соединение формулы (I) или его активный метаболит.
К физиологически функциональным производным относятся также пролекарственные формы предлагаемых согласно изобретению соединений, как, например, описывается H. Okada и др., Chem. Pharm. Bull., 42, 57-61 (1994). Такие пролекарства могут метаболизироваться in vivo до предлагаемого согласно изобретению соединения. Эти пролекарства сами могут быть активными или нет. Предпочтительны карбонаты в положении 6 сахаридного остатка (см. заявки WO-0280936 и WO-0244192), особенно предпочтительны метилкарбонат и этилкарбонат.
Предлагаемые согласно изобретению соединения могут находиться также в различных полиморфных формах, например, в виде аморфных и кристаллических полиморфных форм. Все полиморфные формы предлагаемых согласно изобретению соединений входят в рамки изобретения и составляют дальнейший аспект изобретения.
В нижеследующем контексте все указания на "соединение (соединения) формулы (I)" относятся к соединению (соединениям) формулы (I), как описываемое (описываемые) выше, а также к их солям, сольватам и физиологически функциональным производным, как описываемые в данном контексте.
Соединение (соединения) формулы (I) можно вводить также в комбинации с другими биологически активными веществами.
Количество соединения формулы (I), которое является необходимым для достижения желательного биологического эффекта, зависит от ряда факторов, например, от выбранного конкретного соединения, предусматриваемого применения, типа введения и клинического состояния пациента. В общем, суточная доза находится в пределах от 0,3 мг до 100 мг (более типично от 3 мг до 50 мг) в сутки на килограмм массы тела, например, 3-10 мг/кг/сутки. Внутривенная доза может составлять величину, например, в пределах от 0,3 мг до 1,0 мг/кг, которую более пригодным образом можно вводить в виде инфузии от 10 нг до 100 нг на килограмм в минуту. Пригодные инфузионные растворы для этой цели могут содержать, например, от 0,1 нг до 10 мг, более типично от 1 нг до 10 мг на миллилитр. Разовые дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г биологически активного вщества. Таким образом, ампулы для инъекций могут содержать, например, от 1 мг до 100 мг, и перорально вводимые лекарственные формы в виде разовой дозы, как, например, таблетки или капсулы, могут содержать, например, от 1,0 мг до 1000 мг, более типично от 10 мг до 600 мг, биологически активного вещества. Для терапии вышеуказанных состояний соединения формулы (I) можно использовать даже в виде соединения, однако предпочтительно они находятся вместе с приемлемым носителем в виде фармацевтической композиции. Носитель, естественно, должен быть приемлемым в том смысле, что он является совместимым с другими компонентами композиции и не наносящим вред здоровью пациента. Носителем может быть твердое вещество или жидкость или то и другое и, предпочтительно, его можно использовать вместе с соединением для получения композиции в виде разовой дозы, например, в виде таблетки, которая может содержать от 0,05 мас.% до 95 мас.% биологически активного вещества. Также могут присутствовать другие фармацевтически активные вещества, включая другие соединения формулы (I). Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции можно получать согласно одному из известных фармацевтических способов, которые по существу состоят в том, что компоненты смешивают с фармакологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.
Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции представляют собой такие, которые пригодны для орального, ректального, локального, перорального (например, подъязычного) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного, интрадермального или внутривенного) введения, хотя самый пригодный способ введения в каждом отдельном случае зависит от рода и тяжести подвергаемого лечению состояния и от рода используемого в каждом случае соединения формулы (I). В рамки изобретения также входят дражированные лекарственные формы и дражированные лекарственные формы пролонгированного действия. Предпочтительны резистентные к кислоте и желудочному соку лекарственные формы. Пригодные, резистентные к желудочному соку покрытия включают ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, гидроксипропилметилцеллюлозофталат и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты.
Пригодные фармацевтические соединения для орального введения могут находиться в виде отдельных единиц, как, например, капсулы, оболочки облаток, таблетки для сосания или таблетки, которые содержат, соответственно, определенное количество соединения формулы (I); в виде порошков и гранулятов; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Эти композиции, как уже упоминалось, можно получать любым пригодным фармацевтическим способом, который включает стадию, на которой биологически активное вещество и носитель (который может состоять из одного или нескольких дополнительных компонентов) вводят в контакт. В общем, композиции приготовляют путем равномерного и гомогенного смешения биологически активного вещества с жидким и/или тонкоизмельченным твердым носителем, после чего продукт, если необходимо, подвергают формованию. Так, например, таблетку можно получать тем, что порошок или гранулят соединения прессуют или формуют, в случае необходимости, вместе с одним или несколькими дополнительными компонентами. Прессованные таблетки можно получать путем таблетирования в пригодном устройстве соединения в свободно текучей форме, как, например, в форме порошка или гранулята, в случае необходимости смешанного со связующим, придающим скользкость таблеткам веществом, инертным разбавителем и/или одним (несколькими) поверхностно-активным веществом/диспергатором. Формованные таблетки можно получать путем формования в пригодном устройстве порошкообразного соединения, увлажненного с помощью инертного жидкого разбавителя.
Фармацевтические композиции, которые пригодны для перорального (подъязычного) введения, включают таблетки для сосания, содержащие соединение формулы (I) вместе с вкусовым веществом, обычно сахарозой и гуммиарабиком или трагантом, и пастилки, которые включают соединение в инертной основе, как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик.
Пригодные фармацевтические композиции для парентерального введения предпочтительно включают стерильные водные композиции на основе соединения формулы (I), которые предпочтительно изотоничны с кровью предусматриваемого реципиента. Эти композиции предпочтительно вводят внутривенно, хотя также можно осуществлять введение подкожно, внутримышечно или интрадермально, в виде инъекции. Эти композиции предпочтительно получают тем, что соединение смешивают с водой и полученный раствор стерилизуют и придают изотоничность с кровью. Вводимые путем инъекции композиции согласно изобретению содержат, в общем, от 0,1 мас.% до 5 мас.% активного соединения.
Пригодные фармацевтические композиции для ректального введения находятся предпочтительно в виде содержащих одноразовую дозу лекарственного средства суппозиториев. Их получают тем, что соединение формулы (I) смешивают с одним или несколькими обычными твердыми носителями, как, например, масло какао, и образовавшуюся смесь подвергают формованию.
Пригодные фармацевтические композиции для локального применения на коже находятся предпочтительно в виде мази, крема, лосьона, пасты, спрея, аэрозоля или масла. В качестве носителей можно использовать вазелины, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и комбинации двух или нескольких из этих веществ. Биологически активное вещество находится, в общем, в концентрации от 0,1 мас.% до 15 мас.%, например, от 0,5 мас.% до 2 мас.%, по отношению к композиции.
Также возможно чрескожное введение. Пригодные фармацевтические композиции для чрескожных применений могут находиться в виде отдельных пластырей, которые пригодны для долговременного тесного контакта с эпидермисом пациента. Такие пластыри содержат биологически активное вещество, в случае необходимости, в забуференном водном растворе, растворенным и/или диспергированным в адгезиве или диспергированным в полимере. Пригодная концентрация биологически активного вещества составляет от примерно 1% до 35%, предпочтительно, от примерно 3% до 15%. В качестве особой возможности биологически активное вещество, как описывается, например, в Pharmaceutical Research, 2 (6), 318 (1986), может высвобождаться путем электротранспорта или ионофореза.
Объектом изобретения, далее, являются способы получения соединений общей формулы (I), которые можно получать соответственно следующим реакционным схемам способов А-F:
Способ А:
Figure 00000006
Способ В:
Figure 00000007
Способ С:
Figure 00000008
Способ D:
Figure 00000009
Способ Е:
Figure 00000010
Способ F:
Figure 00000011
где: Ас - ацетил; Bn - бензил; Bz - бензоил; Ме - метил; BAST - [бис(2-метоксиэтил)амино]трифторид серы; TMSCl - триметилсилилхлорид; DEAD - диэтилазодикарбоксилат; PPh3 - трифенилфосфин; DMS - диметилсульфид.
Представленные схемы способов А-F являются наглядными и, таким образом, выполнимы специалистом. Подробности в деталях, однако, указываются в экспериментальной части. Согласно способам А-F получают соединения примеров 1-24. Другие соединения формулы (I) можно получать соответствующим образом или известными способами.
Соединение (соединения) формулы (I) также можно вводить в комбинации с другими биологически активными веществами.
В качестве других биологически активных веществ для комбинированных препаратов пригодны следующие:
Все антидиабетические средства, которые указаны в Красном Списке 2001, глава 12. Их можно комбинировать с предлагаемыми согласно изобретению соединениями формулы (I), в особенности для синергического повышения действия. Введение комбинации биологически активных веществ можно осуществлять либо путем раздельного введения биологически активных веществ пациенту, либо в форме комбинированных препаратов, где несколько биологически активных веществ находятся в одной фармацевтической композиции. Большинство из нижеуказанных биологически активных веществ указано в фармакопее США, справочнике USAN и международном реестре названий лекарственных средств, US Pharmacopeia, Rockville, 2001.
Антидиабетические средства включают инсулин и производные инсулина, как, например, Lantus® (см. www.lantus.com) или HMR 1964, быстродействующие инсулины (см. патент США 6221633), производные GLP-1, как, например, такие, которые указаны в заявке WO-98/08871 фирмы Novo Nordisk A/S, а также орально эффективные гипогликемические биологически активные вещества.
Орально эффективные гипогликемические биологически активные вещества предпочтительно включают сульфонилмочевины, бигуанидины, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, агонисты GLP-1, открыватели калиевых каналов, как, например, таковые, указанные в заявках WO-97/26265 и WO-99/03861 фирмы Novo Nordisk A/S, инсулиновые сенсибилизаторы, ингибиторы ферментов печени, которые принимают участие в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, изменяющие жировой обмен соединения, как антигиперлипидемические биологически активные вещества и антилипидемические биологически активные вещества, соединения, которые уменьшают потребление продуктов питания, агонисты PPAR и PXR и биологически активные вещества, которые оказывают воздействие на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором HMGCoA-редуктазы, как симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, розувастатин.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором резорбции холестерина, как, например, эзетимиб, тиквесид, памаквесид.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с агонистом PPAR-гамма, как, например, росиглитазон, пиоглитазон, JTT-501, GI 262570.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с агонистом PPAR-альфа, как, например, GW 9578, GW 7647.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации со смешанным агонистом PPAR-альфа/гамма, как, например, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, AVE 0897 или как описанные в заявках WO-00/64888, WO-00/64876, WO-03/20269.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с фибратом, как, например, фенофибрат, клофибрат, безафибрат.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором МТР, как, например, имплитапид, BMS-201038, R-103757.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором резорбции желчной кислоты (см., например, патенты США 6245744 или 6221897), как, например, HMR 1741.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором СЕТР, как, например, JTT-705.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с полимерным адсорбентом желчной кислоты, как, например, холестирамин, колесевелам.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с индуцирующим рецептор LDL средством (см. патент США 6342512), как, например, HMR 1171, HMR 1586.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором АСАТ, как, например, авасимиб.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с антиоксидантом, как, например, ОРС-14117.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором липопротеин-липазы, как, например, NO-1886.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором АТФ-цитрат-лиазы, как, например, SB-204990.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором сквален-синтетазы, как, например, BMS-188494.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с антагонистом липопротеина(ов), как, например, CI-1027 или никотиновая кислота.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором липазы, как, например, орлистат.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с инсулином.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид или глимепирид.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с бигуанидом, как, например, метформин.
Согласно снова варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с меглитинидом, как, например, репаглинид.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с тиазолидиндионом, как, например, троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, росиглитазон или указанные в заявке WO-97/41097, Dr. Reddy's Research Foundation, соединения, в особенности 5-[[4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинил)метокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, как, например, миглитол или акарбоза.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с биологически активным веществом, которое воздействует на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, глимепирид или репаглинид.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с более чем одним из вышеуказанных соединений, например, в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, сульфонилмочевиной и акарбозой, репаглинидом и метформином, инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином, инсулином и троглитазоном, инсулином и ловастатином, и т.д.
Согласно дальнейшему варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с модуляторами CART (см. "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice", Asakawa A. и др., М.: Hormone and Metabolic Research, 33 (9), 554-558 (2001)); антагонистами NPY (например, {4-[(4-аминохиназолин-2-иламино)метил]циклогексилметил}амид нафталин-1-сульфокислоты; гидрохлорид (CGP 71683A)); агонистами МС4 (например, [2-(3a-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-амид амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты (WO-01/91752)); антагонистами орексина (например, 1-(2-метилбензоксазол-6-ил)-3-[1,5]нафтиридин-4-илмочевина; гидрохлорид (SB-334867-A)); агонистами Н3 (соль щавелевой кислоты 3-циклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-c]-пиридин-5-ил)пропан-1-она (WO-00/63208)); агонистами TNF; антагонистами CRF (например, [2-метил-9-(2,4,6-триметилфенил)-9Н-1,3,9-триазафлуорен-4-ил]дипропиламин (WO-00/66585)); антагонистами CRF BP (например, урокортин); агонистами урокортина; β3-агонистами (например, 1-(4-хлор-3-метансульфонилметилфенил)-2-[2-(2,3-диметил-1Н-индол-6-илокси)этиламино]этанол; гидрохлорид (WO-01/83451)); агонистами MSH (меланоцитстимулирующий гормон); агонистами ССК-А (например, соль трифторуксусной кислоты {2-[4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2-циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил]-5,7-диметилиндол-1-ил}уксусной кислоты (WO-99/15525)); ингибиторами повторного поглощения серотонина (например, дексфенфлурамины); смешанными серотонин- и норадренергенными соединениями (например, WO-00/71549); агонистами 5НТ, как, например, соль щавелевой кислоты 1-(3-этилбензофуран-7-ил)пиперазина (WO-01/09111); агонистами бомбезина; антагонистами галанина; гормонами роста (например, человеческий гормон роста); высвобождающими гормон роста соединениями (трет-бутиловый эфир 6-бензилокси-1-(2-диизопропиламиноэтилкарбамоил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (WO-01/85695)); агонистами TRH (см., например, Европейский патент 0462884); 2- и 3-модуляторами разрыва протеиновой связи; агонистами лептина (см., например, Lee, Daniel W; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia; "Leptin agonists as a potential approach to the treanment of obesity", Drugs of the Future, 26 (9), 873-881 (2001)); агонистами DA (бромкриптин, допрексин); ингибиторами липазы/амилазы (например, WO-00/40569); модуляторами PPAR (например, WO-00/78312); модуляторами RXR или агонистами TR-β.
Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является лептин; см., например, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador Javier; Gomez-Ambrosi Javier; Fruhbeck Gema; Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2 (10), 1615-1622 (2001).
Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является дексамфатамин или амфетамин.
Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является фенфлурамин или дексфенфлурамин.
Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является сибутрамин.
Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является орлистат.
Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является мазиндол или фентермин.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с балластными веществами, предпочтительно, с нерастворимыми балластными веществами (см., например, Carob/Caromax® (Zunft H.J. и др. "Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia", ADVANCES IN THERAPY, 18 (5), 230-236 (2001, сентябрь-октябрь)). Каромакс представляет собой содержащий кароб продукт фирмы Nutrinova, Nutrition Specialties and Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926, Франкфурт-на-Майне)). Комбинацию с Caromax® можно осуществлять в виде композиции или путем раздельного введения соединений формулы (I) и Caromax®. Caromax® при этом можно вводить также в форме пищевых продуктов, как, например, в хлебобулочных изделиях или батончиках мюсли.
Разумеется, что каждая пригодная комбинация предлагаемых согласно изобретению соединений с одним или несколькими из вышеуказанных соединений и, на выбор, с одним или несколькими другими фармакологически активными веществами рассматривается как подпадающая под объем охраны настоящего изобретения.
Figure 00000012
Нижеприводимые примеры служат для пояснения изобретения, однако, не ограничивая его объема охраны.
Figure 00000013
Figure 00000014
*: Под указанием "МС означает ok" понимают, что снят масс-спектр или осуществлена высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) с масс-спектрометрией и при этом обнаружен молекулярный пик М+1 (МН+) и/или М+18 (MNH4 +) и/или М+23 (MNa+).
Соединения формулы (I) отличаются благоприятными воздействиями на обмен глюкозы, они в особенности снижают уровень сахара в крови и пригодны для лечения диабета типа 1 и диабета типа 2. Соединения поэтому можно использовать индивидуально или в комбинации с другими снижающими уровень сахара в крови биологически активными веществами (антидиабетические средства).
Соединения формулы (I) пригодны, далее, для предупреждения и лечения диабетических поздних повреждений, как, например, нефропатия, ретинопатия, невропатия, а также синдрома Х, ожирения, сердечного инфаркта, инфаркта миокарда, периферических артериальных облитерирующих заболеваний, тромбозов, артериосклероза, воспалений, иммунных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, как, например, СПИД, астма, остеопороз, рак, псориаз, болезнь Альцгеймера, шизофрения, и инфекционных заболеваний, предпочтительно, для лечения диабета типа 1 и диабета типа 2, а также для предотвращения и лечения диабетических поздних повреждений, синдрома Х и ожирения.
Эффективность соединений тестировали следующим образом:
Получение везикул мембран щеточной каймы из тонкой кишки кролика, крысы и свиньи
Получение везикул мембран щеточной каймы из кишечных клеток тонкой кишки осуществляли путем так называемого метода преципитации с помощью Mg2+. Слизистую оболочку тонкой кишки соскабливали и суспендировали в 60 мл охлажденного льдом Трис/HCl-буфера (рН=7,1)/300 мМ маннита, 5 мМ EGTA. После разведения до 300 мл с помощью охлажденной льдом дистиллированной воды гомогенизировали, при охлаждении льдом, с помощью турборастворителя (18-Stab, IKA Werk Staufen, ФРГ) 2×1 минута при максимальной мощности 75%. После добавки 3 мл 1 М раствора MgCl2 (конечная концентрация 10 мМ) выдерживали в течение точно 15 минут при температуре 0°С. Путем добавки Mg2+ клеточные мембраны агрегируются и осаждаются, за исключением мембран щеточной каймы. После центрифугирования в течение 15 минут с ускорением 3000×g (5000 оборотов в минуту, ротор SS-34) осадок отбрасывают и супернатант, который содержит мембраны щеточной каймы, центрифугируют в течение 30 минут с ускорением 26700×g (15000 оборотов в минуту, ротор SS-34). Супернатант отбрасывают, осадок снова гомогенизируют в 60 мл 12 мМ Трис/HCl-буфера (рН 7,1)/60 мМ маннита, 5 мМ EGTA, с помощью гомогенизатора Potter Elvejhem (Braun, Melsungen, 900 оборотов в минуту, 10 ходов). После добавки 0,1 мл 1 М раствора MgCl2 и инкубации в течение 15 минут при температуре 0°С снова центрифугируют в течение 15 минут с ускорением 3000×g. Супернатант затем еще раз центрифугируют в течение 30 минут с ускорением 46000×g (20000 оборотов в минуту, ротор SS-34). Осадок обрабатывают с помощью 30 мл 20 мМ Трис/Hepes-буфера (рН 7,4)/280 мМ маннита и ресуспендируют путем 20 ходов в гомогенизаторе Potter Elveihem со скоростью 1000 оборотов в минуту. После центрифугирования в течение 30 минут с ускорением 48000×g (20000 оборотов в минуту, ротор SS-34) осадок обрабатывали с помощью 0,5-2 мл Трис/Hepes-буфера (рН 7,4)/280 мМ маннита (конечная концентрация 20 мг/мл) и ресуспендировали с помощью туберкулинового шприца с иглой калибра 27.
Везикулы использовали либо непосредственно после приготовления для исследований маркировки или транспортировки, либо хранили при температуре -196°С порциями по 4 мг в жидком азоте.
Для получения везикул мембран щеточной каймы из тонкой кишки крыс, от 6 до 10 самцов крыс линии Wistar (разведение животных на основе использования ящиков (Tierzucht Kastengrund); Aventis Pharma) умерщвляли путем цервикальной дислокации, извлекали тонкие кишки и промывали холодным изотоническим раствором хлорида натрия. Кишки разрезали и соскабливали слизистую оболочку. Обработку для выделения мембран щеточной каймы осуществляли, как описано выше. Для отделения от частей цитоскелета везикулы мембран щеточной каймы из тонкой кишки крыс обрабатывали с помощью KSCN в качестве хаотропного иона.
Для получения мембран щеточной каймы из тонкой кишки кролика кроликов умерщляли путем внутривенной инъекции 0,5 мл водного раствора 2,5 мг тетракаин-HCl, 100 мг м-бутрамида и 25 мг мебезонийиодида. Тонкие кишки извлекали, промывали охлажденным льдом физиологическим раствором хлорида натрия, замораживали в пластиковом пакете в атмосфере азота при температуре -80°С и хранили в течение 4-12 недель. Для получения мембранных везикул замороженные кишки оттаивали при температуре 30°С на водяной бане и затем соскабливали слизистую оболочку. Обработку мембранных везикул осуществляли, как описано выше.
Для получения везикул мембран щеточной каймы из свиной кишки сегменты тощей кишки свежезарезанной свиньи промывали охлажденным льдом физиологическим раствором хлорида натрия и замораживали в пластиковых пакетах в атмосфере азота при температуре -80°С. Получение мембранных везикул осуществляли, как описано выше.
Получение везикул мембран щеточной каймы из кортекса почки крыс
Получение везикул мембран щеточной каймы из кортекса почки крыс осуществляли по методу Biber и др. Почки 6-8 крыс (200-250 г) извлекали и с каждой почки снимали кортекс в виде слоя толщиной примерно 1 мм. Почки обрабатывали с помощью 30 мл охлажденного льдом 12 мМ Трис/HCl-буфера (рН 7,4)/300 мМ маннита, и при охлаждении льдом гомогенизировали 4×30 секунд с помощью турборастворителя (позиция: 180 Вольт). После добавки 42 мл охлажденной льдом дистиллированной воды добавляли 850 мкл 1 М раствора MgCl2. После инкубации в течение 15 минут при температуре 0°С центрифугировали в течение 15 минут со скоростью 4500 оборотов в минуту (ротор Sorvall SS-34). Осадок отбрасывали, супернатант центрифугировали в течение 30 минут со скоростью 16000 оборотов в минуту. После ресуспендирования осадка в 60 мл 6 мМ Трис/HCl-буфера (рН 7,4)/150 мМ маннита/2,5 мМ EGTA, путем 10 ходов в гомогенизаторе Potter-Elvejhem (900 оборотов в минуту) и после добавки 720 мкл 1 мМ раствора MgCl2 инкубировали в течение 15 минут при температуре 0°С. После центрифугирования в течение 15 минут при 4×500 оборотов в минуту (ротор SS-34) полученный супернатант центрифугировали в течение 30 минут со скоростью 16000 оборотов в минуту. Супернатант гомогенизировали путем 10 ходов в 60 мл 20 мМ Трис/Hepes-буфера (рН 7,4)/280 мМ маннита и образовавшуюся суспензию затем центрифугировали в течение 30 минут со скоростью 20000 оборотов в минуту. Осадок с помощью туберкулинового шприца с иглой калибра 27 ресуспендировали в 20 мМ Трис/HCl-буфере (рН 7,4)/280 мМ маннита и устанавливали концентрацию протеина 20 мг/мл.
Определение поглощения глюкозы везикулами мембран щеточной каймы
Поглощение [14C]-меченой глюкозы везикулами мембран щеточной каймы определяли по методу мембранной фильтрации. 10 мкл суспензии мембранных везикул щеточной каймы в 10 мМ Трис/Hepes-буфера (рН 7,4)/300 мМ маннита при температуре 30°С добавляли к 90 мкл раствора 10 мкМ [14C]-D-глюкозы и соответствующих концентраций соответствующих ингибиторов (5-200 мкМ) в 10 мМ Трис/Hepes-буфере (рН 7,4)/100 мМ NaCl/100 мМ маннита. После инкубации в течение 15 секунд процесс транспортировки прекращали за счет добавки 1 мл охлажденного льдом "стоп"-раствора (10 мМ Трис/Hepes-буфер (рН 7,4)/150 мМ KCl) и суспензию везикул тотчас отфильтровывали в вакууме 25-35 мбар через мембранный фильтр из нитрата целлюлозы (0,45 мкм; диаметр 25 мм; Schleicher and Schüll). Фильтр дополнительно промывали с помощью 5 мл охлажденного льдом "стоп"-раствора. Каждую точку измерения определяли двукратно или трехкратно. Для определения поглощения радиоактивно меченных субстратов мембранный фильтр растворяли в 4 мл соответствующего сцинтиллятора (Quickszint 361, Zinsser Analytik GmbH, Франкфурт-на-Майне) и радиоактивность определяли путем измерения сцинтилляции жидкости. Определенные значения, после калибровки прибора с помощью стандартных образцов и после поправки на возможно имеющуюся хемилюминесценцию, получали в виде dpm (дезинтеграций в минуту).
Сравнение активностей биологически активных веществ осуществляли с помощью данных IC50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация), которые получали путем количественного анализа в отношении транспортировки с везикул мембран щеточной каймы тонкой кишки кролика для выбранных веществ (абсолютные значения могут быть зависимы от вида и теста).
Пример № IC50 [мкМ]
Флоризин 16
1 0,5
2 0,7
4 1,5
5 0,4
7 0,9
Ниже подробно описывается получение соединений согласно различным примерам, остальные соединения формулы (I) получают аналогичным образом.
Экспериментальная часть
Реакционная схема: Синтез α-бромгликозидов
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
где: Pyr - пиридин; Ас - ацетил
1-Бром-4-дезокси-4-фтор-2,3,6-три-О-ацетил-альфа-D-глюкоза (2)
Figure 00000018
5 г (27,5 ммоль) 4-дезокси-4-фтор-D-глюкопиранозы 1 (Apollo) суспендируют в 50 мл пиридина и 50 мл ангидрида уксусной кислоты. Реакционный раствор перемешивают в течение 4 часов при температуре 45°С. При этом образуется прозрачный реакционный раствор, который затем концентрируют. Получают 12 г сырого продукта. Этот сырой продукт растворяют в 160 мл 33%-го раствора HBr в ледяной уксусной кислоте и выдерживают в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор затем выливают в смесь 300 г льда и 300 мл этилацетата. Органическую фазу промывают два раза с помощью водного раствора NaCl, фильтруют через небольшое количество силикагеля и концентрируют. Остаток разделяют хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:1). Получают 8,19 г (80% за две стадии) соединения 2 в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1-Бром-4-дезокси-4-фтор-2,3,6-три-О-ацетил-альфа-D-галактоза (4)
Figure 00000019
100 мг (0,55 ммоль) соединения 3 вводят во взаимодействие с 3,5 мл пиридина и 3,5 мл ангидрида уксусной кислоты, аналогично получению соединения 2. Получают 89 мг (44%) соединения 4 в виде аморфного твердого вещества.
1-Бром-3-дезокси-3-фтор-2,4,6-три-О-ацетил-альфа-D-глюкоза (6)
Figure 00000020
335 мг (1,84 ммоль) соединения 5 вводят во взаимодействие с 10 мл пиридина и 10 мл ангидрида уксусной кислоты, аналогично получению соединения 2. Получают 628 мг (92%) соединения 6 в виде аморфного твердого вещества.
Figure 00000021
Аналогичным образом получают:
Figure 00000022
Пример 1 (соединение 9)
Figure 00000023
100 мг (0,47 ммоль) 2-(4-метоксибензил)фенола 7 и 370 мг (1,17 ммоль) бромида 2 растворяют в 6 мл дихлорметана. К этому раствору последовательно добавляют 160 мг Bu3BnNCl (бензилтрибутиламмонийхлорид) (РТК = межфазный катализатор), 320 мг К2СО3 и 0,4 мл воды и затем перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют с помощью 20 мл этилацетата и фильтруют через силикагель. Фильтрат концентрируют и остаток разделяют хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:1). Получают 72 мг соединения 8 в виде бесцветного твердого вещества. Полученные 72 мг соединения 8 обрабатывают с помощью 4 мл метанола и смешивают с 1 мл 1н. метилата натрия/метанолом. Спустя один час нейтрализуют с помощью раствора HCl в метаноле, концентрируют и остаток разделяют хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол:концентрированный раствор аммиака=30:5:1). Получают 29 мг соединения 9 в виде бесцветного твердого вещества. С20Н23FO6 (378,40); MC (ESI-) (масс-спектрометрия с ионизацией электронным распылением при образовании отрицательных ионов): 423,22 (M+CHO2 -).
Пример 2 (соединение 10)
Figure 00000024
100 мг (0,47 ммоль) 2-бензилфенола и 370 мг (1,17 ммоль) бромида 2 вводят во взаимодействие аналогично синтезу соединения 9 и получают 31 мг соединения 10 в виде бесцветного твердого вещества. С19Н21FO5 (348,37); MC (ESI-): 393,15 (M+CHO2 -).
Пример 3 (соединение 11)
Figure 00000025
200 мг (0,94 ммоль) 2-(4-Метоксибензил)фенола 7 и 200 мг (0,63 ммоль) бромида 4 вводят во взаимодействие аналогично синтезу соединения 9 и получают 110 мг соединения 11 в виде бесцветного твердого вещества. С20Н23FO6 (378,40); MC (ESI-): 423,22 (M+CHO2 -).
Figure 00000026
Аналогичным образом получают:
Figure 00000027
Пример 4 (соединение 14)
Figure 00000028
90 мг (0,30 ммоль) 3-бензофуран-5-ил-1-(2,6-дигидрокси-4-метилфенил)пропан-1-она 12 и 280 мг (0,76 ммоль) бромида 2 вводят во взаимодействие аналогично синтезу соединения 8 и получают 400 мг соединения 13 в виде сырого продукта, из которого аналогично синтезу глюкозида 9 непосредственно с помощью метилата натрия/метанола удаляют защитные группы. Получают 75 мг соединения 14 (54% за две стадии) в виде бесцветного твердого вещества. С24Н25FO8 (460,46); MC (ESI-): 459,03 (M-H+).
Пример 5 (соединение 15)
Figure 00000029
100 мг (0,33 ммоль) 3-бензофуран-5-ил-1-(2,6-дигидрокси-4-метилфенил)пропан-1-она 12 и 150 мг (0,40 ммоль) бромида 4 вводят во взаимодействие аналогично синтезу соединения 14 и получают 75 мг соединения 15 в виде бесцветного твердого вещества. С24Н25FO8 (460,46); MC (ESI-): 459,03 (M-H+).
Пример 6 (соединение 16)
Figure 00000030
150 мг (0,5 ммоль) 3-(2,3-дигидроксибензофуран-5-ил)-1-(2,6-дигидрокси-4-метилфенил)пропан-1-она и 150 мг (0,40 ммоль) бромида 4 вводят во взаимодействие аналогично синтезу соединения 14 и получают 75 мг соединения 16 в виде бесцветного твердого вещества. С24Н27FO8 (462,46); MC (ESI-): 461,03 (M-H+).
Figure 00000031
Аналогичным образом получают:
Figure 00000032
Пример 7 (соединение 20)
Figure 00000033
1,0 г (6,0 ммоль) 1-(2,6-дигидрокси-4-метилфенил)этанона 17 и 1,0 г (2,7 ммоль) бромида 2 растворяют в 30 мл дихлорметана. К этому раствору при интенсивном перемешивании последовательно добавляют 800 мг бензилтрибутиламмонийхлорида (РТК), 1,6 г карбоната калия и 1,5 мл воды. Эту суспензию перемешивают при защите от света (алюминиевая фольга) в течение 18 часов и затем разбавляют с помощью 150 мл этилацетата и 150 мл н-гептана. Твердые компоненты отфильтровывают через небольшое количество силикагеля и фильтрат концентрируют. Остаток разделяют хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:2). Получают 430 мг соединения 18 (плохо отделяется от параллельно получаемого побочного продукта, поэтому чистота составляет только приблизительно 50%. Побочный продукт можно легко удалять на ближайшей стадии) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. С21Н25О10F (456,43); MC (ESI-): 455,25 (M-H+).
Figure 00000034
200 мг соединения 18 (примерно 50%-ной чистоты) и 225 мг анисового альдегида (Fluka) растворяют в 10 мл метанола. После добавки 5 мл 1н. раствора метилата натрия в метаноле реакционный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционный раствор нейтрализуют с помощью раствора HCl в метаноле, концентрируют и остаток разделяют хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол:концентрированный раствор аммиака=30:5:1). Получают 60 мг соединения 19 в виде твердого вещества желтого цвета.
Figure 00000035
60 мг (0,13 ммоль) Халкона 19 и 50 мг Pd/C (10% Pd) суспендируют в 15 мл метанола и гидрируют в атмосфере водорода при давлении 5 бар в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией (дихлорметан:метанол:концентрированный раствор аммиака=30:5:1). Выход составляет 25 мг (42%) соединения 20 в виде аморфного твердого вещества белого цвета. С23Н27FO8 (424,47); MC (ESI-): 449,17 (M-H+).
Пример 8 (соединение 21)
Figure 00000036
200 мг соединения 18 (примерно 50%-ной чистоты) и 350 мг п-бензилоксибензальдегида (Fluka) вводят во взаимодействие аналогично синтезу соединения 20. Получают 36 мг соединения 21 в виде бесцветного твердого вещества. С22Н25FO8 (436,44); MC (ESI-): 481,08 (M+CHO2 -).
Figure 00000037
Пример 9 (соединение 27)
Figure 00000038
350 мг бромида 2, 100 мг фенола 22 и 350 мг п-бензил-оксибензальдегида (Fluka) вводят во взаимодействие аналогично синтезу соединения 21. Получают 40 мг соединения 27 в виде бесцветного твердого вещества. С21Н23FO9 (438,41); MC(ESI-): 483,15 (M+CHO2 -).
Пример 10 (соединение 28)
Figure 00000039
110 мг бромида 4, 80 мг фенола 22 и 350 мг п-бензил-оксибензальдегида (Fluka) вводят во взаимодействие аналогично синтезу соединения 21. Получают 50 мг соединения 28 в виде бесцветного твердого вещества. С21Н23FO9 (438,41); MC(ESI-): 483,15 (M+CHO2 -).
Figure 00000040
Пример 11 (соединение 30)
Figure 00000041
200 мг бромида 2 и 300 мг фенола 29 вводят во взаимодействие аналогично синтезу соединения 14. Получают 40 мг соединения 30 в виде бесцветного твердого вещества. С21Н24FNO8 (437,43); MC(ESI-): 482,15 (M+CHO2 -).
Пример 12 (соединение 31)
Figure 00000042
200 мг бромида 4 и 300 мг фенола 29 вводят во взаимодействие аналогично синтезу соединения 14. Получают 115 мг соединения 31 в виде бесцветного твердого вещества. С21Н24FNO8 (437,43);
MC(ESI-): 482,15 (M+CHO2 -).
Figure 00000043
Пример 13 (соединение 33)
Figure 00000044
200 мг бромида 2 и 300 мг фенола 32 вводят во взаимодействие аналогично синтезу соединения 14. Получают 80 мг соединения 33 в виде бесцветного твердого вещества. С22Н26FNO8 (451,45); MC(ESI-): 496,17 (M+CHO2 -).
Пример 14 (соединение 34)
Figure 00000045
200 мг бромида 4 и 300 мг фенола 32 вводят во взаимодействие аналогично синтезу соединения 14. Получают 130 мг соединения 34 в виде бесцветного твердого вещества. С21Н24FNO8 (451,45);
MC(ESI-): 496,15 (M+CHO2 -).
Figure 00000046
1-(2,6-Бис-бензилокси-4-метилфенил)этанон (36)
Figure 00000047
1,62 г (9,75 ммоль) 1-(2,6-дигидрокси-4-метилфенил)этанона (35) растворяют в 30 мл диметилформамида и смешивают с 4,0 мл (33,7 ммоль) бензилбромида и 13,8 г (100 ммоль) карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем добавляют воду и экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в ротационном испарителе. Получают 1,35 г (40%) соединения 36 в виде бесцветного кристаллического продукта. С23Н22О3 (346,2); МС(ESI+) (масс-спектрометрия с ионизацией электронным распылением при образовании положительных ионов): 347,15 (М+Н+).
1-(2,6-Бис-бензилокси-4-метилфенил)-3-(4-метоксифенил)пропенон (37)
Figure 00000048
37
3,46 г (10 ммоль) 1-(2,6-бис-бензилокси-4-метилфенил)-этанона (36) растворяют в 150 мл этанола и добавляют 1,34 мл п-анисового альдегида. Затем прикапывают 7 мл водного раствора гидроксида калия. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре.
В ротационном испарителе отгоняют половину растворителя. При охлаждении льдом нейтрализуют с помощью 2 М соляной кислоты и затем смесь встряхивают три раза с водой и этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в ротационном испарителе. Выделившееся масло кристаллизуется. Кристаллы перемешивают в диэтиловом эфире, отфильтровывают под вакуумом и высушивают. Получают 4,3 г (92%) соединения 37 в виде бесцветного твердого вещества, г/моль С31Н28О4 (464,2); МС(ESI+): 465,10 (М+Н+).
1-(2,6-Дигидрокси-4-метилфенил)-3-(4-метоксифенил)пропан-1-он (38)
Figure 00000049
1,50 г (3,23 ммоль) 1-(2,6-бис-бензилокси-4-метилфенил)-этанона (37) растворяют в 40 мл этилацетата и в атмосфере аргона добавляют 400 мг 10%-ного палладия-на-активном угле. Гидрируют в автоклаве для гидрирования при давлении 3 бара и комнатной температуре в течение 2 часов. Катализатор затем отфильтровывают, промывают этилацетатом и полученный раствор концетрируют в ротационном испарителе. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (SiO2; этилцетат:н-гептан=1:3). Выделяют 600 мг продукта 38 (65%) в виде бесцветного твердого вещества. С17Н18О4 (286,3); МС(ESI+): 287,10 (М+Н+).
Ссылочный пример 7 (соединение 20)
Figure 00000050
174,4 мг (0,61 ммоль) соединения 38 растворяют в 50 мл толуола и смешивают с 340 мг (0,61 ммоль) бромида 60 и 421 мг (2,44 ммоль) карбоната кадмия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа при использовании водоотделителя. Карбонат кадмия отфильтровывают и полученный прозрачный раствор концентрируют в ротационном испарителе. Сырой продукт суспендируют в 25 мл метанола и смешивают с 5,0 мл 0,5 М раствора метилата натрия в метаноле и перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор нейтрализуют путем добавки раствора HCl в метаноле и очищают флэш-хроматографией (SiO2; этилацетат:гептан=от 1:4 до 1:1). Получают 78,8 мг (29%) соединения 20 в виде бесцветного твердого вещества. С23Н27FO8 (450,5); МС(ESI+): 473,15 (М+Na+).
Аналогичным образом получают соединения 40 (пример 15), 41 (пример 16), 42 (пример 17) и 43 (пример 18).
Figure 00000051
Figure 00000051
1-Метокси-4-дезокси-4,4-дифтор-2,3,6-три-О-бензил-альфа-D-глюкоза (45)
Figure 00000052
3,69 г (7,9 ммоль) 1-метокси-2,3,6-три-О-бензил-α-D-глюкозы 44 (Tetrahedron Asymmetry, 11, 385-387 (2000)) растворяют в 110 мл дихлорметана и в атмосфере аргона прикапывают 3,6 г (8,5 ммоль) реагента Dess-Martin (Aldrich). После выдерживания в течение 3 часов при комнатной температуре разбавляют с помощью 300 мл смеси этилацетата и н-гептана (1:1) и промывают один раз с помощью раствора NaHCO3 и один раз с помощью раствора Na2S2O3. Органическую фазу фильтруют через силикагель и концентрируют. Остаток разделяют хроматографией на силикагеле (этилацетат:н-гептан=1:1). Получают 2,9 г (79%) кетона. Его растворяют в 30 мл дихлорметана и в атмосфере аргона прикапывают 4,0 мл BAST ([бис(2-метоксиэтил)амино]трифторид серы; Aldrich). После выдерживания в течение 20 часов при комнатной температуре разбавляют с помощью 200 мл этилацетата и осторожно (сильное вспенивание) промывают холодным раствором NaHCO3. Органическую фазу фильтруют через силикагель и концентрируют. Остаток разделяют хроматографией на силикагеле (этилацетат:н-гептан=1:1). Получают 2,6 г (85%) соединения 45 в виде бесцветного масла.
4-Дезокси-4,4-дифтор-1,2,3,6-тетра-О-ацетил-альфа-D-глюкоза (46)
Figure 00000053
2,3 г (4,7 ммоль) соединения 45 и 2 г Pd/C (10% Pd) растворяют в 150 мл метанола и 10 мл уксусной кислоты и в атмосфере водорода при давлении 5 бар гидрируют в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией (дихлорметан:метанол: концентрированный раствор аммиака=30:5:1). Выход: 850 мг (83%) 1-метокси-4-дезокси-4,4-дифтор-альфа-D-глюкозы в виде аморфного твердого вещества белого цвета. С7Н12F2O5 (214,17); MC (DCI) (масс-спектрометрия с десорбционно-химической ионизацией): 215,4 (М+Н+).
700 мг (3,3 ммоль) этого соединения растворяют в 3,5 мл уксусной кислоты и 6,3 мл ангидрида уксусной кислоты. После добавки 0,2 мл концентрированной H2SO4 перемешивают в течение 5 часов при температуре 60°С. Реакционный раствор затем выливают в смесь 30 г льда и 30 мл этилацетата. Органическую фазу промывают два раза водным раствором NaCl, фильтруют через небольшое количество силикагеля и концентрируют. Остаток разделяют хроматографией на силикагеле (этилацетат:н-гептан=1:1). Получают 300 мг (25%) соединения 46 в виде смеси аномеров. С14Н18F2O9 (368,29); МС (DCI): 369,3 (М+Н+).
1-Бром-4-дезокси-4,4-дифтор-2,3,6-три-О-ацетил-альфа-D-глюкоза (47)
Figure 00000054
300 мг (0,8 ммоль) тетраацетата 46 растворяют в 13 мл 33%-ного раствора HBr в ледяной уксусной кислоте и выдерживают в течение 6 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор затем выливают в смесь 10 г льда и 10 мл этилацетата. Органическую фазу промывают два раза водным раствором NaCl, фильтруют через небольшое количество силикагеля и концентрируют. Остаток разделяют хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:1). Получают 112 мг (35%) соединения 47 в виде бесцветного твердого вещества. С12Н15BrF2O7 (389,15); МС (DCI): 389,2 (М+Н+).
Figure 00000055
где: Bu3BnNCl - бензилтрибутиламмонийхлорид.
Пример 19 (соединение 50)
Figure 00000056
100 мг (0,47 ммоль) 2-бензилфенола (Aldrich) и 40 мг (0,10 ммоль) дифторбромида 47 вводят во взаимодействие аналогично синтезу соединения 9 и получают 21 мг соединения 50 в виде бесцветного твердого вещества. С19Н20F2O5 (366,37); MC(ESI-): 411,15 (M+CHO2 -).
Figure 00000057
(4-Метоксифенил)-(2-метоксифенил)метанол (51)
Figure 00000058
1,5 г о-анисового альдегида растворяют в тетрагидрофуране и охлаждают до температуры 0°С. К смеси добавляют 24,2 мл 4-метоксифенилмагнийбромида (0,5 М в тетрагидрофуране). Реакционный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем выливают в 20%-ный раствор NH4Cl и экстрагируют этилацетатом. Получают 2,63 г продукта, который можно использовать без дальнейшей очистки. С15Н16O3 (244,29); MC(ESI+): 227,05 (M-OH)+.
(4-Метоксифенил)-(2-метоксифенил)метанон (52)
Figure 00000059
2,63 г (4-метоксифенил)-(2-метоксифенил)метанола 51 растворяют в дихлорметане и добавляют 5,03 г реагента Dess Martin. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляют 20%-ный раствор Na2SO3 и 20%-ный раствор NaHCO3 и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу экстрагируют насыщенным раствором NaCl и сушат над сульфатом натрия. Раствор концентрируют в вакууме и очищают колоночной хроматографией. Получают 2,61 г соединения 52. С15Н14O3 (242,28); MC(ESI+): 243,04 (M+H+).
Альтернативно этому можно осуществлять окисление с помощью реагента Jones:
155 мг (4-Метоксифенил)-(2-метоксифенил)метанола 51 растворяют в 10 мл ацетона и добавляют по каплям 2 мл реагента Jones. После выдерживания в течение 2 часов при комнатной температуре к смеси добавляют 50 мл метил-трет-бутилового эфира и 30 мл воды, органическую фазу экстрагируют насыщенным раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Таким образом, полученный продукт (126 мг) имеет достаточную для дальнейшего превращения чистоту.
(2-Гидроксифенил)-(4-метоксифенил)метанон (53)
Figure 00000060
2,61 г (4-метоксифенил)-(2-метоксифенил)метанона 52 растворяют в дихлорметане. Смесь охлаждают на бане со льдом и добавляют 3,71 г комплекса трибромида бора с диметилсульфидом. Смесь нагревают до комнатной температуры и выдерживают при перемешивании в течение 3 часов. Затем реакцию прерывают путем выливания в воду со льдом, дихлорметановую фазу отделяют и водную фазу многократно экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают водой и раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с помощью смеси этилацетата и гептана. Получают 1,26 г продукта. С14Н12О3 (228,25); МС (DCI): 229,2 (М+Н+).
2-(4-Метоксибензил)фенол (7)
Figure 00000061
0,78 г (2-гидроксифенил)-(4-метоксифенил)метанона растворяют в ацетонитриле и охлаждают до температуры 0°С. К смеси прикапывают 2 мл триметилсилилхлорида и затем добавляют 1 г цианоборгидрида натрия. Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют дихлорметаном и фильтруют через целит. Органическую фазу экстрагируют водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с помощью смеси этилацетат:гептан=1:2. Получают 0,72 г целевого продукта. С14Н14O2 (214,27); MC(ESI+): 232,20 (M+NH4 +)+.
Figure 00000062
(4-Этилфенил)-(2-метоксифенил)метанол (54)
Figure 00000063
1,01 г о-анисового альдегида растворяют в тетрагидрофуране и охлаждают до температуры 0°С. К смеси добавляют 16,29 мл 4-этилфенилмагнийбромида (0,5 М в тетрагидрофуране). Реакционный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем выливают в 20%-ный раствор NH4Cl и экстрагируют этилацетатом. Получают 1,92 г продукта, который можно использовать без дальнейшей очистки. С16Н18O2 (242,32); MC(ESI+): 225,15 (M-OH)+.
(4-Этилфенил)-(2-метоксифенил)метан (55)
Figure 00000064
1,34 г (4-этилфенил)-(2-метоксифенил)метанола растворяют в ацетонитриле и охлаждают до температуры 0°С. К смеси добавляют 1,50 г цианоборгидрида натрия, затем добавляют 3,00 мл триметилсилилхлорида. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтруют через целит и экстрагируют насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с помощью смеси этилацетата и гептана (в соотношении 1:12). Получают 0,83 г продукта. С16Н18О (226,32); МС (DCI): 227,4 (М+Н+).
2-(4-Этилбензил)фенол (56)
Figure 00000065
0,83 г (4-этилфенил)-(2-метоксифенил)метана 55 растворяют в дихлорметане. К смеси прикапывают 11,0 мл трибромида бора (1 М в дихлорметане). Смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре, смешивают с водой и дихлорметановую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Получают 0,77 г соединения в виде сырого продукта, который можно очищать хроматографией. С15Н16О (212,29); МС (ESI): 235,20 (М+Na+).
Figure 00000066
Метил-2,3,6,-три-О-бензоил-4-фтор-4-дезокси-α-D-глюкопиранозид (58)
Figure 00000067
3 г метил-2,3,6-три-О-бензоил-α-D-галактопиранозида 57 (Reist и др., J. Org. Chem., 30, 2312 (1965)) вносят в дихлорметан и охлаждают до температуры -30°С. Затем прикапывают 3,06 мл [бис(2-метоксиэтил)амино]трифторида серы (BAST). Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют дихлорметаном и органическую фазу экстрагируют с помощью Н2О, раствора NaHCO3 и насыщенного раствора NaCl. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт кристализуют из этилацетата и гептана. Получают 1,95 г соединения 58 в виде бесцветного твердого вещества. С28Н25FO8 (508,51); МС (ESI+): 526,18 (М+NH4 +).
Альтернативно, реакцию можно осуществлять также при использовании 2,8 экв. диэтиламинотрифторида серы (DAST); при этом реакционный раствор после осуществленной добавки кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Обработку осуществляют аналогично вышеописанному.
1-О-Ацетил-2,3,6-три-О-бензоил-4-фтор-4-дезоксиглюкоза (59)
Figure 00000068
12 г метил-2,3,6-три-О-бензоил-4-фтор-4-дезокси-α-D-глюкопиранозида 58 суспендируют в 150 мл ангидрида уксусной кислоты. 8,4 мл концентрированной серной кислоты смешивают с 150 мл ледяной уксусной кислоты и при охлаждении льдом добавляют к смеси. Смесь перемешивают при комнатной темературе в течение 60 часов. Реакционную смесь выливают в раствор NaHCO3 и этот раствор экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу экстрагируют раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток перекристализуют из этилацетата и гептана. Получают 5,97 г продукта в виде бесцветного твердого вещества. С29Н25FO9 (536,52); МС (ESI+): 554,15 (M+NH4 +).
2,3,6-Три-О-бензоил-4-фтор-4-дезоксиглюкозилбромид (60)
Figure 00000069
1,44 г 1-О-ацетил-2,3,6-три-О-бензоил-4-фтор-4-дезоксиглюкозы растворяют в 20 мл 33%-ного раствора бромоводорода в ледяной уксусной кислоте и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 5 часов смесь выливают в воду со льдом, водную фазу экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Сырой продукт фильтруют через силикагель при использовании смеси этилацетата и гептана в соотношении 70:30. Получают 1,40 г продукта в виде твердого вещества. С27Н22BrFO7 (557,37); МС (ESI+): 574,05/576,05 (M+NH4 +).
Figure 00000070
2,3,6-Три-О-бензоил-4-фтор-4-дезоксиглюкоза (61)
Figure 00000071
1,60 г 1-О-ацетил-2,3,6-три-О-бензоил-4-фтор-4-дезокси-глюкозы растворяют в дихлорметане. К этому раствору добавляют 173 мкл гидразингидрата. Спустя 16 часов реакционный раствор распределяют между дихлорметаном и H2O. Органическую фазу экстрагируют раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией. Получают 1,22 г целевого продукта. С27Н23FO8 (494,48); МС (ESI+): 512,15 (M+NH4 +).
Соединение 62
Figure 00000072
248 мг 2-(4-этилбензил)фенола (56), 550 мг 2,3,6-три-О-бензоил-4-фтор-4-дезоксиглюкозы (61) и 335 мг трифенилфосфина в 2 мл безводного дихлорметана в атмосфере аргона охлаждают до температуры 0°С. Медленно прикапывают 0,193 мл диэтилазодикарбоксилата. Раствор доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор затем разбавляют дихлорметаном и экстрагируют водой, 0,5 М раствором NaOH и насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией (гептан:этилацетат=3:1). Получают 200 мг целевого продукта. С42Н37FO8 (688,76); МС (ESI): 706,30 (M+NH4 +).
Пример 20 (соединение 63)
Figure 00000073
63 (Пример 20)
200 мг соединения 62 обрабатывают с помощью 10 мл абсолютного метанола и смешивают с 1 мл раствора метилата натрия (10 мг метилата натрия на мл метанола). Раствор перемешивают в течение 8 часов. Натрий удаляют путем добавки ионообменной смолы Amberlyst-15 (Н+-форма), ионообменник отфильтровывают и остаток тщательно промывают. Полученный продукт очищают путем фильтрации через силикагель (дихлорметан:метанол=96:4). Получают 56 мг целевого продукта. С21Н25FO5 (376,43); МС (ESI): 394,25 (M+NH4 +).
Соединения согласно следующим примерам получают аналогичным образом, как в примере 20, при использовании соответствующих агликонов:
Figure 00000074
Figure 00000074
Соответствующие агликоны можно получать, например, описанными для получения соединения 7 или 56 способами.
Figure 00000075
1-[4-(2-Метоксифенокси)фенил]этанон (69)
Figure 00000076
0,15 мл гваякола 67, 167 мг 4-фторацетофенона 68, 335 мг карбоната калия в 5 мл диметилсульфоксида в микроволновой печи нагревают в течение 10 минут при температуре 170°С. Реакционный раствор выливают в воду и эмульсию экстрагируют три раза метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенную органическую фазу экстрагируют два раза с помощью 1н. раствора NaOH и один раз насыщенным раствором NaCl, сушат и концентрируют в вакууме. Получают 240 мг целевого продукта. С15Н14O3 (242,28); МС (ESI): 215,10 (M+H+).
2-(4-Этилфенокси)метоксибензол (70)
Figure 00000077
960 мг 1-[4-(2-метоксифенокси)фенил]этанона 69 растворяют в 20 мл ацетонитрила, охлаждают на бане со льдом и смешивают с 1,05 г цианоборгидрида натрия и 2,01 мл триметилсилилхлорида. Спустя 1 час разбавляют дихлорметаном, отфильтровывают через целит и органическую фазу экстрагируют раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (гептан:этилацетат=7:1). Получают 710 мг целевого продукта. С15Н16O2 (228,29); МС (ESI): 246,20 (M+NH4 +).
2-(4-Этилфенокси)фенол (71)
Figure 00000078
710 мг 2-(4-этилфенокси)метоксибензола 70 растворяют в 5 мл абсолютного дихлорметана. Прикапывают 0,6 мл трибромида бора (1 М в дихлорметане) и раствор перемешивают в течение 6 часов. Добавляют дальнейшее количество BBr3 и перемешивают до тех пор, пока, согласно жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (LCMS), превращение не произойдет почти полностью. Раствор выливают в воду со льдом, органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенную органическую фазу сушат, концентрируют досуха и очищают хроматографией. Получают 450 мг целевого продукта. С14Н14O2 (214,27); МС (ESI): 215,10 (M+H+).
Соединение 72
Figure 00000079
Соединение 61 (466 мг) и фенол 71 (242 мг) вводят во взаимодействие, аналогично синтезу соединения 62. Полученный продукт можно очищать путем колоночной хроматографии (гептан: этилацетат = 4:1). Получают 240 мг целевого продукта. C41H35FO9 (690, 73); МС (ESI): 708,25 (M+NH4 +).
Пример 24 (соединение 39)
Figure 00000080
230 мг соединения 72, аналогично высвобождению соединения примера 20, вводят во взаимодействие с метилатом натрия. Соединение можно очищать хроматографией на силикагеле (дихлорметан: метанол = 96:4). Получают 119 мг целевого продукта. С20Н23FO6 (378, 40); МС (ESI): 396,15 (M+NH4 +).
Пример 25
Соединение 73 (С16Н17С1, Mw: 24477)
Figure 00000081
Данные масспектрометрии следующих соединений:
DEAV2002/0086 Бруттоформула
Соединение 40 C24H29FO7 (44819) MS (ESI-) 44718 (M-H-)
Соединение 41 С23Н27FO7 (43447) MS(ESI-) 43303 (M-H-)
Соединение 42 C22H24ClFO7 (454,88) MS(ESI-) 4531 (M-H-)
Соединение 43 C23H24F4O8 (504,44) MS(ESI-) 50319 (M-H-)
Соединение 64 C21H25FO7 (408.43) MS(ESI+) 43133 (M+Na+)
Соединение 65 С20Н22F2O6 (396,39) MS(ESI+) 41425 (M+NH4 +)
Соединение 66 С22Н27FO6 (406.18) MS(ESI+) 4243 (M+NH4 +)

Claims (5)

  1. (57) 1. Соединения формулы (Ib)
    Figure 00000082
    где R1 и R2 независимо означают Н или F, причем по крайней мере один из остатков R1 и R2 должен означать F;
    R3 означает ОН;
    А означает О;
    R4 означает водород, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкокси или ОН;
    R5 означает водород, (С1-С6)-алкокси или галоген;
    R6 означает водород, галоген или ОН;
    В означает (С1-С6)-алкандиил, -CO-NH-CH2-, -О- или -CO-CH2-CH2-;
    R7 означает водород;
    R8 означает водород, ОН, (С1-С6)-алкил, галоген или (С1-С6)-алкокси, который необязательно одно- или многократно замещен фтором;
    R9 означает водород; или
    R8 и R9 совместно означают -СН=СН-O- или -CH2-CH2-O-, образуя вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, Сус2 - фуранил или дигидрофуранил соответственно,
    а также их фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединения формулы (Ib) по п.1, где
    R1 и R2 независимо означают Н или F, причем по крайней мере один из остатков R1 и R2 должен означать F;
    R3 означает ОН;
    А означает О;
    R4 означает водород, метил, метокси или ОН;
    R5 означает водород, F или метокси;
    R6 означает водород, Cl или ОН;
    В означает -CH2-, -CO-NH-CH2, -О- или -СО-СН2-СН2-;
    R7 означает водород;
    R8 означает водород, ОН, метил, этил, Cl, OCF3 или метокси;
    R9 означает водород; или
    R8 и R9 совместно означают -СН=СН-O- или -CH2-CH2-O-, образуя вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, Сус2 - фуранил или дигидрофуранил соответственно.
  3. 3. Лекарственное средство для снижения уровня сахара в крови, содержащее одно или несколько соединений по одному из пп.1 или 2.
  4. 4. Применение соединений по одному из пп.1 или 2 для получения лекарственного средства для снижения уровня сахара в крови.
  5. 5. Применение по п.4 для получения лекарственного средства для лечения диабета типа 1 и типа 2.
RU2005121905/04A 2002-12-12 2003-11-28 Новые ароматические фторгликозидные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, и их применение RU2340622C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10258007A DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2002-12-12 Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007.3 2002-12-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005121905A RU2005121905A (ru) 2006-04-27
RU2340622C2 true RU2340622C2 (ru) 2008-12-10

Family

ID=32477574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005121905/04A RU2340622C2 (ru) 2002-12-12 2003-11-28 Новые ароматические фторгликозидные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, и их применение

Country Status (35)

Country Link
US (2) US7288528B2 (ru)
EP (1) EP1572707B1 (ru)
JP (1) JP4806192B2 (ru)
KR (1) KR101059705B1 (ru)
CN (1) CN100368420C (ru)
AR (1) AR042438A1 (ru)
AT (1) ATE321769T1 (ru)
AU (1) AU2003298149B2 (ru)
BR (1) BR0316605A (ru)
CA (1) CA2508024C (ru)
CY (1) CY1105617T1 (ru)
DE (2) DE10258007B4 (ru)
DK (1) DK1572707T3 (ru)
ES (1) ES2259777T3 (ru)
GT (1) GT200300269A (ru)
HN (1) HN2003000407A (ru)
HR (1) HRP20050531B1 (ru)
IL (1) IL168924A (ru)
JO (1) JO2354B1 (ru)
MA (1) MA27559A1 (ru)
MX (1) MXPA05005825A (ru)
MY (1) MY139303A (ru)
NO (1) NO330376B1 (ru)
PA (1) PA8592201A1 (ru)
PE (1) PE20040909A1 (ru)
PL (1) PL210848B1 (ru)
PT (1) PT1572707E (ru)
RS (1) RS50775B (ru)
RU (1) RU2340622C2 (ru)
SI (1) SI1572707T1 (ru)
SV (1) SV2004001691A (ru)
TW (1) TWI320043B (ru)
UY (1) UY28123A1 (ru)
WO (1) WO2004052902A1 (ru)
ZA (1) ZA200503364B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2636587C2 (ru) * 2011-01-05 2017-11-24 Нэшнл Тайвэн Юниверсити Способы получения гликосфинголипидов и их применение

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
DE10258008B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2514756B1 (en) 2003-08-01 2014-12-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant glucose transporter
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
PL1730131T3 (pl) 2004-03-16 2012-10-31 Boehringer Ingelheim Int Glukopiranozylo-podstawione pochodne benzenu, środki lecznicze zawierające te związki, ich zastosowanie i sposób ich wytwarzania
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
WO2006010557A1 (de) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004058449A1 (de) * 2004-12-03 2006-06-14 Merck Patent Gmbh Tetrahydropyranderivate
EP1828216B1 (en) 2004-12-16 2008-09-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
AR053329A1 (es) * 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
JP5073948B2 (ja) * 2005-01-31 2012-11-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
MY147375A (en) 2005-01-31 2012-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indole derivatives
JP5264183B2 (ja) 2005-02-23 2013-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換（（ヘテロ）アリールエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体及びナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）インヒビターとしてのそれらの使用
DE602006011453D1 (de) 2005-04-15 2010-02-11 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy-benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (ru) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
EP1910390B1 (en) 2005-07-27 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalyklethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
ATE484499T1 (de) 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
BRPI0615882A2 (pt) 2005-09-08 2011-05-31 Boehringer Ingelheim Int formas cristalinas de 1-cloro-4-(beta-d-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)- benzeno, métodos para sua preparação e o uso para preparar medicamentos do mesmo
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
ATE517099T1 (de) 2006-02-15 2011-08-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzonitril-derivate,pharmazeutische zusammensetzungen mit derartigen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2007140191A2 (en) * 2006-05-23 2007-12-06 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
TWI418556B (zh) 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
US20080027014A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel SGLT inhibitors
TW200817424A (en) * 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
US8039441B2 (en) 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
US8283326B2 (en) 2006-10-27 2012-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
US7666845B2 (en) * 2006-12-04 2010-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds having inhibitory activity against sodium-dependent glucose transporter
US7795228B2 (en) * 2006-12-28 2010-09-14 Theracos, Inc. Spiroheterocyclic glycosides and methods of use
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US7846945B2 (en) * 2007-03-08 2010-12-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use
AU2008232419B2 (en) * 2007-04-02 2013-06-20 Theracos, Inc. Benzylic glycoside derivatives and methods of use
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
HUE035130T2 (en) 2007-09-10 2018-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv A method for preparing compounds useful as SGLT inhibitors
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
JP5272395B2 (ja) * 2007-12-12 2013-08-28 セントラル硝子株式会社 ４−デオキシ−４−フルオロ−ｄ−グルコース誘導体の製造方法
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
CL2009000309A1 (es) * 2008-02-13 2009-06-26 Sanofi Aventis Derivados fluoroglicosidos aromaticos, composicion farmaceutica que contenga estos compuestos, procedimiento para prepararla y su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 1 y 2.
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
US8470841B2 (en) 2008-07-09 2013-06-25 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
PL2324002T3 (pl) * 2008-08-22 2017-03-31 Theracos Sub, Llc Sposoby otrzymywania inhibitorów sglt2
CN102149717B (zh) * 2008-08-28 2014-05-14 辉瑞大药厂 二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇衍生物
WO2010031813A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010077623A1 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Sanofi-Aventis Intermediates and processes for the preparation of fluoroglycoside derivatives
EP2406270B1 (de) * 2008-12-08 2013-04-17 Sanofi Verfahren zur herstellung von 4-fluoro-4-desoxy-alpha-d-glucopyranosiden
PE20120017A1 (es) 2009-02-13 2012-02-12 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2, un inhibidor de dpp-iv, opcionalmente, un agente antidiabetico adicional, y sus usos
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
DK2451797T3 (da) 2009-07-10 2013-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Fremgangsmåde til krystallisation for 1-(b-D-GLUCOPYRANOSYL)-4-METHYL-3-[5-(4-fluorphenyl)-2- thienylmethyl]benzen
CN102482312A (zh) 2009-08-26 2012-05-30 赛诺菲 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途
CA2775962C (en) 2009-09-30 2017-09-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
EA020798B1 (ru) 2009-09-30 2015-01-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
CN102753184A (zh) * 2009-10-02 2012-10-24 赛诺菲 具有sglt-1/sglt-2抑制剂活性的化合物在制备用于治疗骨病的药物中的用途
EP2488515B1 (en) 2009-10-14 2017-01-04 Janssen Pharmaceutica NV Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
PL2496583T3 (pl) 2009-11-02 2015-04-30 Pfizer Pochodne dioksabicyklo[3.2.1]oktano-2,3,4-triolowe
ES2693686T3 (es) 2009-11-13 2018-12-13 Astrazeneca Ab Formulaciones de comprimidos de liberación inmediata
JP5775522B2 (ja) 2009-11-13 2015-09-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 二層錠製剤
AU2010319438B2 (en) 2009-11-13 2015-05-21 Astrazeneca Uk Limited Reduced mass metformin formulations
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
TWI599360B (zh) 2010-05-11 2017-09-21 健生藥品公司 醫藥調配物
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012018980A2 (en) * 2010-08-04 2012-02-09 Yun Michael Shim Compositions and methods for treating inflammatory diseases
EP2611442B1 (en) 2010-09-03 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
BR112013019026A2 (pt) 2011-02-01 2016-10-04 Astrazeneca Uk Ltd formulações farmacêuticas incluindo um composto amina
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
RS55056B1 (sr) 2011-04-13 2016-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv Proces za pripremu jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt2
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
CA2889606C (en) 2013-01-14 2019-01-22 Basf Se Method of fracturing subterranean formations
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
JP2016520564A (ja) 2013-04-18 2016-07-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物、治療方法及びその使用
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
CN104610208B (zh) * 2013-11-05 2017-08-15 天津药物研究院有限公司 (1s)‑1,6‑二脱氧‑1‑[4‑甲氧基‑3‑(反式‑4‑正丙基环己基)甲基苯基]‑d‑吡喃葡萄糖的晶型a及其制备方法和应用
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
MX2019005435A (es) 2016-11-10 2019-07-10 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica, metodos para tratamiento y sus usos.
EP3330341A1 (en) 2016-12-01 2018-06-06 Basf Se Method of fracturing subterranean formations
WO2019215633A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 Janssen Pharmaceutica Nv 5,5-difluoro- and 5-fluoro-5-methyl-c-glycoside derivatives useful as dual sglt1 / sglt2 modulators

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0598359A1 (en) * 1992-11-12 1994-05-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Hypoglycemic dihydrochalcone derivatives
EP0684254A1 (en) * 1994-05-11 1995-11-29 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
EP0850948A1 (en) * 1996-12-26 1998-07-01 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivatives and process for preparing the same
WO2001027128A1 (en) * 1999-10-12 2001-04-19 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors
WO2001074834A1 (en) * 2000-03-30 2001-10-11 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2663336B1 (fr) 1990-06-18 1992-09-04 Adir Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6068834A (en) 1994-03-04 2000-05-30 The Procter & Gamble Company Skin lightening compositions
IL125071A0 (en) 1996-01-17 1999-01-26 Novo Nordisk As Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives their preparation and use
EP0910351A1 (en) 1996-06-27 1999-04-28 G.D. Searle & Co. Particles comprising amphiphilic copolymers, having a cross-linked shell domain and an interior core domain, useful for pharmaceutical and other applications
ES2283025T3 (es) 1996-08-30 2007-10-16 Novo Nordisk A/S Derivados de glp-1.1.
JP3055135B2 (ja) * 1996-12-26 2000-06-26 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体及びその製法
JP4339402B2 (ja) 1996-12-31 2009-10-07 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 新規なヘテロ環化合物、これらの製造方法及びこれらを含有する薬学的組成物、並びに糖尿病及び関連疾患の治療におけるこれらの使用
WO1998031392A1 (en) * 1997-01-17 1998-07-23 Drug Delivery System Institute, Ltd. Nephrotropic drugs
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
CA2294830A1 (en) 1997-07-16 1999-01-28 John Bondo Hansen Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
US6545117B1 (en) * 1997-08-07 2003-04-08 Akzo Noble N.V. Sprayable coating compositions comprising an oxazolidine functional compound, an isocyanate functional compound, and a compound selected from a mercapto and a sulfonic acid functional compound
CO4970713A1 (es) 1997-09-19 2000-11-07 Sanofi Synthelabo Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen
JP2000080041A (ja) * 1998-03-09 2000-03-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
DE19845405C2 (de) 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
EP1173438A1 (en) 1999-04-16 2002-01-23 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
CN101070316A (zh) 1999-04-28 2007-11-14 萨诺费－阿文蒂斯德国有限公司 作为ppar受体配体的二芳基酸衍生物
EE200100558A (et) 1999-04-28 2002-12-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Triarüülhappe derivaat, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ja ühendi raviotstarbeline kasutamine
EP1175421A1 (en) 1999-04-30 2002-01-30 Neurogen Corporation 9H-PYRIMIDO[4,5-b]INDOLE DERIVATIVES: CRF1 SPECIFIC LIGANDS
GB9911863D0 (en) 1999-05-21 1999-07-21 Knoll Ag Therapeutic agents
JP2003502369A (ja) 1999-06-18 2003-01-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アリールチアゾリジンジオン誘導体およびアリールオキサゾリジンジオン誘導体
PT1204654E (pt) 1999-07-29 2003-11-28 Lilly Co Eli Benzofurilpiperazinas agonistas do receptor 5-ht2c da serotonina
CN1145635C (zh) * 1999-08-31 2004-04-14 橘生药品工业株式会社 吡喃葡糖氧基吡唑衍生物、含该衍生物的药物组合物及其制备中的中间体
WO2001016094A1 (de) 1999-09-01 2001-03-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonylcarboxamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
TR200202200T2 (tr) * 2000-03-17 2002-12-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glükopiranosiloksibenzilbenzen türevleri, bu türevleri ihtiva eden tıbbi bileşimler ve türevlerin hazırlanması için ara-maddeler.
US6555519B2 (en) * 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
WO2001083451A1 (en) 2000-04-28 2001-11-08 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel bicyclic compounds
JP2004507456A (ja) 2000-05-11 2004-03-11 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 成長ホルモン分泌促進薬として有用なテトラヒドロイソキノリン類縁体
CA2410597A1 (en) 2000-05-30 2001-12-06 Merck & Co., Inc. Melanocortin receptor agonists
NZ523445A (en) * 2000-06-29 2004-10-29 Abbott Lab Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
CZ303544B6 (cs) * 2000-09-29 2012-11-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glukopyranosyloxybenzylbenzenový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
ES2337127T3 (es) * 2000-11-02 2010-04-21 Ajinomoto Co., Inc. Nuevos derivados de pirazol y remedios contra la diabetes que los contienen.
CA2429833A1 (en) * 2000-11-30 2002-06-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
WO2002068439A1 (fr) * 2001-02-26 2002-09-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de glycopyranosyloxypyrazole et utilisation medicinale de ceux-ci
WO2002068440A1 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glycopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
WO2002080935A1 (en) * 2001-04-04 2002-10-17 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators
DE60231295D1 (de) * 2001-04-04 2009-04-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm R und ppar modulatoren
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
IL160556A0 (en) 2001-08-31 2004-07-25 Aventis Pharma Gmbh Diaryl cycloalkyl derivatives, method for producing the same and the use thereof as ppar activators

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0598359A1 (en) * 1992-11-12 1994-05-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Hypoglycemic dihydrochalcone derivatives
EP0684254A1 (en) * 1994-05-11 1995-11-29 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
EP0850948A1 (en) * 1996-12-26 1998-07-01 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivatives and process for preparing the same
WO2001027128A1 (en) * 1999-10-12 2001-04-19 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors
WO2001074834A1 (en) * 2000-03-30 2001-10-11 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method
RU2269540C2 (ru) * 2000-03-30 2006-02-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани О-арилглюкозидные ингибиторы sglt2 и способ их применения

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2636587C2 (ru) * 2011-01-05 2017-11-24 Нэшнл Тайвэн Юниверсити Способы получения гликосфинголипидов и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
MY139303A (en) 2009-09-30
DE10258007A1 (de) 2004-09-02
GT200300269A (es) 2004-03-03
US20050014704A1 (en) 2005-01-20
DK1572707T3 (da) 2006-08-14
DE10258007B4 (de) 2006-02-09
ATE321769T1 (de) 2006-04-15
KR101059705B1 (ko) 2011-08-29
CA2508024C (en) 2012-06-05
SI1572707T1 (sl) 2006-08-31
JO2354B1 (en) 2006-12-12
DE50302843D1 (de) 2006-05-18
PE20040909A1 (es) 2005-01-03
US7288528B2 (en) 2007-10-30
CN100368420C (zh) 2008-02-13
MA27559A1 (fr) 2005-10-03
WO2004052902A1 (de) 2004-06-24
NO330376B1 (no) 2011-04-04
RS50775B (sr) 2010-08-31
UY28123A1 (es) 2004-07-30
AR042438A1 (es) 2005-06-22
TW200418869A (en) 2004-10-01
MXPA05005825A (es) 2006-04-05
CN1723212A (zh) 2006-01-18
EP1572707B1 (de) 2006-03-29
PT1572707E (pt) 2006-06-30
HN2003000407A (es) 2005-12-02
AU2003298149A1 (en) 2004-06-30
BR0316605A (pt) 2005-10-11
KR20050085591A (ko) 2005-08-29
PA8592201A1 (es) 2004-07-26
PL210848B1 (pl) 2012-03-30
AU2003298149B2 (en) 2009-09-17
RU2005121905A (ru) 2006-04-27
JP4806192B2 (ja) 2011-11-02
NO20053212D0 (no) 2005-06-30
EP1572707A1 (de) 2005-09-14
ZA200503364B (en) 2006-11-29
HK1084124A1 (zh) 2006-07-21
ES2259777T3 (es) 2006-10-16
US20080108580A1 (en) 2008-05-08
CY1105617T1 (el) 2010-07-28
SV2004001691A (es) 2004-03-19
RS20050394A (sr) 2007-06-04
NO20053212L (no) 2005-08-04
TWI320043B (en) 2010-02-01
HRP20050531A2 (en) 2006-06-30
PL375789A1 (en) 2005-12-12
IL168924A (en) 2010-06-30
CA2508024A1 (en) 2004-06-24
JP2006510643A (ja) 2006-03-30
HRP20050531B1 (hr) 2014-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2340622C2 (ru) Новые ароматические фторгликозидные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, и их применение
RU2339641C2 (ru) Новые гетероциклические фторгликозидные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
RU2317300C2 (ru) Производные тиофенгликозида, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
RU2370499C2 (ru) Новые фторгликозидные производные пиразолов, содержащее их лекарственное средство и их применение
NZ540694A (en) Novel aromatic fluoroglycoside derivatives, pharmaceutical products containing said compounds and the use thereof
HK1084124B (en) Novel aromatic fluoroglycoside derivatives, pharmaceutical products containing said compounds and the use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20141129