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TWI356823B - Pharmaceutical compounds - Google Patents

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TWI356823B
TWI356823B TW093121972A TW93121972A TWI356823B TW I356823 B TWI356823 B TW I356823B TW 093121972 A TW093121972 A TW 093121972A TW 93121972 A TW93121972 A TW 93121972A TW I356823 B TWI356823 B TW I356823B
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ring
heterocyclic
optionally substituted
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TW093121972A
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English (en)
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TW200524877A (en
Inventor
Valerio Berdini
Michael Alistair O'brien
Maria Grazia Carr
Theresa Rachel Early
Adrian Liam Gill
Gary Trewartha
Alison Jo-Anne Woolford
Andrew James Woodhead
Paul Graham Wyatt
Original Assignee
Astex Therapeutics Ltd
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Publication date
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Description

1356823 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】
本發明係關於吡哩化合物，彼可抑制或調節週期素依 賴型激酶（CDK)及糖原合成酶激酶-3(GSK-3)的活力，關於 將該化合物用於治療或預防週期素依賴型激酶及糖原合成 酶激酶-3仲介的疾病狀態或症狀，以及關於新穎具有週期 素依賴型激酶或糖原合成酶激酶-3抑制活性或調節活性的 化合物。本發明也提供藥學組成物，彼含有如上述的化合 物及新穎化學中間物。 【先前_技術】
蛋白質激酶構築一個在結構上相關的酶的大家族，該 酶負責控制各式各樣的在細胞內的信號轉導程序（Hardie 'G.and Hanks > S.( 1 995)The Protein Kinase Facts Book.I and II Academic Press，San Diego，』CA)。激酶藉其憐酸 化的酶作用物被分類成家族（例如蛋白質-酪胺酸、蛋白 質-絲胺酸/蘇胺酸、脂質等）。序列圖形業已被鑑別，彼通 常符合這些激酶家族中的各種（例如Hanks，S.K.，Hunter ，T. ， FASEB J.9 ： 5 76-5 96( 1 99 5 ) ； Knighton ， et al.,Science > 25 3 : 4 0 7-4 1 4( 1 99 1 ) ； Hiles，et al.,Cell > 70 ：419_429( 1 992) ； Kunz > et al.5Cell > 73 : 5 8 5 -5 96( 1 993 ) ；Garcia-Bustos > et al.,EMBO J. > 1 3 : 2 3 5 2 -23 6 1 ( 1 994)) 蛋白質激酶可被彼之調節機制特徵化。這些機制包括 (2) 1356823 :例如：自磷酸化作用、其他激酶的轉磷酸化作'用、蛋白 質-蛋白質相互作用、蛋白質-脂質相互作用、蛋白質-多· 核苷酸相互作用。個別的蛋白質徼酶可被一種以上的機制 調節。
激酶藉由將磷酸根絡加至標的蛋白質的方式調節許多 不同的細胞程序，該細胞程序包括（但不'限於）：增殖作用 、分化作用、細胞凋亡、自動能力、轉錄作用、轉譯作用 及其他的信號程序。這些磷酸化作用擔任分子的開關，彼 可以修飾或調節標的蛋白質的生物.機能。標的蛋白質的磷 酸化作用響應下列而發生：各式各樣的細胞外信號（激素 、神經傳遞物、生長及分化因子等）、_細胞週期、環境或 營養壓迫等。合適的蛋白質激酶在信號通道中起作用使下 列活化或滅活（.直接或間接地）、代謝作用酶、調節蛋白質 、受體、細胞骨骼蛋白質、離子通道或泵浦、或轉錄作用 因子。肇因於蛋白質磷酸化作用控制不完全的未被控制的 信號業已和許多的疾病有關聯，該疾病包括.：炎症、癌、 過敏/氣喘、免疫系叙的疾病及症狀、中樞神經系統的疾 病的疾病及症狀，以及血管生成。 真核狀態的細胞分裂程序可大槪地被分成一系列名爲 Gl、S、G2及Μ的連續期。正確的進展業已透過細胞週期 不同的分裂期被證實彼決定性地取決於一個蛋白質家族（ 被稱爲週期素依賴型激酶（CDKs))及一不同的彼之同系蛋 白質夥伴組（被稱爲週期素）的時間及空間的調節作用。 CDKs是cdc2(也被稱爲CDK1)同系絲胺酸-蘇胺酸激酶蛋 (3) (3)1356823 白質’在本說明書中彼可以將ATP當成各種多肽磷酸化 作用的酶作用物。週期素是一個蛋白質家族，彼之特徵在 於同系區域（含有大約100種胺基酸），被稱爲、週期素盒 子"’該週期素盒子在與特異的CDK參與蛋白質結合及 定義選擇性的場合中被使用。 在整個細胞週期的不同CDK類及週期素類的表現水 平、降解速率及活化水平導致一系列CDK/週期素複合物 的循環形成，其中CDK類是酶活潑的。這些複合物的形 成控制經過分散的細胞週期檢查點的通道，使得細胞分裂 作用的程序能夠持續。不能滿足在已知的細胞週期檢查點 上首要的生物化學標準（即不能形成所需的CDK/週期素複 合物）可以導致細胞週期中止及/或細胞脫噬。異常的細胞 增殖作用（如在癌中所示的）經常被歸因於正確細胞週期控 制的喪失。抑制CDK酶活性提供一種方法，藉由該方法 異常分裂的細胞可中止其之分裂作用及/或被殺死。在仲 介細胞週期的場合中CDK類及CDK複合物類的多樣性及 其之決定性的角色提供許多根據已定義的生物化學基本原 則所選擇的可能的治療標的。 從細胞週期的G1期進展至S期主要經由與D及E型 週期素成員的聯合被CDK2、CDK3、CDK4及CDK6調節 » D型週期素類似乎是能越過G 1限制點的通道，然而 CDK2/週期素E複合物是從G1期轉換至S期的鑰匙。吾 人認爲S期接下來進展到G2期需要CDK2/週期素A複合 物。有絲分裂及觸發有絲分裂的G2期至Μ期的轉換皆被 (4) 1356823 CDK1及A及B型週期素的複合物調節。
在G1期間，視網膜母細胞瘤蛋白質（Rb)及相關的囊 狀蛋白質（如P130)是CDK(2，4&6)/週期素複合物的酶作 用物。G 1的進展部份被.過度磷酸化促進，所以藉 CDK(4/6)/週期素-D複合物使Rb及pl30滅活。Rb及 pl30的過度磷酸化造成轉錄因子（如E2F)釋出，所以基團 的表現是從G1期進展到S期所必需的（如供週期素E用的 基因）。週期素E的表現促進CDK2/週期素E複合物的形 成，該複合物經由進一步的使Rb磷酸化來放大或維持 E2F的水平。CDK2/週期素E複合物也使DNA複製必需 的其他蛋白質如NPAT，彼涉及組蛋白生物合成隣酸化。 G1進展及G1/S轉換也經由被有絲分裂原激活的Myc通道 (送到CDK2/週期素E通道）被調節。CDK2也經由p53調節 p21水平的作用而與仲介DNA損壞反應通道的p53連接。 p2 1是一種CDK2/週期素E的蛋白質抑制劑，所以可以中 斷或延後G1/S轉換。CDK2/週期素E複合物可代表一個 點，在該點來自Rb、Myc及p53通道的生物化學興奮劑有 某些程度的合而爲一。所以CDK2及/或CDK2/週期素E複 合物代表供在中止或回復在異常分裂的細胞的細胞週期的 控制上被設計的治療用的良好標的。 CDK3在細胞週期中的正確角色並不清楚。由於尙沒 有同源的週期素夥伴被鑑定，但是顯性的負型式的CDK3 使在G1期的細胞延後，所以暗示CDK3在調節G1/S轉換 的場合中扮演一個角色。 -10- (5) 1356823
儘管大多數的CDK類涉及細胞週期的調節作用，然 而有證據證明CDK家族的特定成員介入其他的生物化學 程序。這被CDK5舉例說明，CDK5是改正神經元發展所必 需並且涉及如下的數種神經元蛋白質的磷酸化作用：Tau 、NUDE-1、突觸素 1、DARPP32及 Muncl8/SyntaxinlA 複合 物。神經元CDK5在傳統上藉由與p35/p39蛋白質結合被 活化。然而CDK5活性可藉由P25(p35的被截斷的版本）的 結合被去調節。p35至p25的轉換及接下來的CDK5活性的 去調節作用可以被局部缺血、刺激毒性及/3 -澱粉樣肽誘 發。因此p25涉及神經變性病（如阿茲海默氏症）的發病機 制’所以有供抗這些疾病的治療用的標的之意義。
CDK7是一種核蛋白，彼有Cdc2 CAK活性及與週期素 Η結合。CDK7被鑑定爲TFIIH轉錄複合物的組成份，該 複合物有RNA聚合酶IIC-末端功能域（CTD)活性。這與經 由Tat所仲介的生物化學通道來調節HIV-1轉換作用有關 。CDK8與週期素C結合及涉及RNA聚合酶II的CTD磷 酸化作用。同樣地，CDK9/週期素-T1複合物（P-TEFb複合 物）涉及RNA聚合酶II的延長控制。PTEF_b也是下面所 需：透過病毒協調子Tat與週期素T1的相互作用使HIV-1 基因組的轉錄作用活化。所以CDK7、CDK8、CDK9及P-TEFb複合物是抗病毒性治療的可能的標的。 在分子水平下，CDK/週期素複合物活性的仲介作用-需要一系列的激活及抑制磷酸化作用或去磷酸化作用事件 。C D K磷酸化作用的進行是藉由一組 C D K活化激酶 -11 - (6) 1356823 (CAK)及/或激酶（如Weel.Mytl及Mikl)。去磷酸化作用的 進行是藉由磷酸化酶（如cdc25(a&c)、pp2a或KAP。
CDK/週期素複合物活性可進一步被二個內源的細胞 蛋白性抑制劑家族調節：Kip/Cip家族，或INK家族。 INK蛋白質專一地結合CDK4及CDK6。pl6ink4(也被稱爲 MTS1)是一種可能的腫瘤抑制子基因，彼在許多的一期癌 中被突變或消除。Kip/Cip家族含有蛋白質，如 P2 1cip’wafl，p27Kipl 及 P5 7Kip2。如先前所討論的，P21被 p53誘發並且可以使CDK2/週期素（E/A)及 CDK4/週期素 (D1/D2/D3)複合物滅活。P27表現的非典型的低水平在乳 癌、結腸癌及前列腺癌中被觀察到。在實體腫瘤中週期素 E的相反的過度表現被證實與不良的患者預後有關係。週 期素D1的過度表現與下列有關：食管癌、轧癌、鱗狀細 胞癌及非小型細胞肺癌。 CDK類及彼之相關的蛋白質在協調及_使增殖中的 細胞的細胞週期場合中的重要角色業已在上文中被槪述》 某些生物化學通道（其中CDK扮演一個關鍵角色）也已被 描述。處理增生性疾病（如癌）的單一療法（使用標的在 CDK或在特定的CDK上的遺傳工程療法的發展是可以高 度期望的。CDK抑制劑也可被用來處理其他的症狀，如 病毒感染、自體免疫疾病及神經變性病。標的CDK的治 療也可提供在處理前述疾病的臨床上的益處（當被使用於 與現有的或新式的治療藥劑綜合的療法時）。標的CDK的 抗癌療法的益處勝於許多現有的抗癌藥劑，因爲他們不會 -12- (7) 1356823 直接與DNA起相互作用，所以降低二期癌發展的風險。
糖原合成酶激酶-3(GSK3)是一種絲胺酸蘇胺酸激酶， 彼以二種被普遍表現的異構形式存在於人體中（GSK3 α & 召 GSK3召）。GSK3渉及在下列場合中有個角色：胚原發 展、蛋白質合成、細胞增殖、細胞分化、微管動力、細胞 能動性及細胞脫噬作用。GSK3涉及下列疾病狀態的進展 :糖尿病、癌' 阿茲海默氏病、中風、癲癎、運動神經元 疾病及/或頭創傷。種系發育的GSK3與週期素依賴型激酶 (CDK類）最密切相關。
—般被GSK3識別的肽酶作用物序列是（Ser/Thr(-X-X-X-(pSer/PThr)，其中X是任何的胺基酸（在位置（n+1)、 (n + 2)、（n + 3)，pSer及pThr分別是磷絲胺酸及磷蘇胺酸 (n + 4)。GSK3使在位置（n)上的第一個絲胺酸或蘇胺酸磷酸 化。在位置（η + 4)的磷絲胺酸或隣蘇胺酸對引動GSK3得到 最大的酶作用物更新而言似乎是必需的。在 Ser21的 GSK3a或在Ser9的GSK3 A的磷酸化作用導致GSK3的抑 制作用。遺傳突變與肽競爭硏究導致GSK3的磷酸化的N-末端經由自體抑制機制可以與磷肽酶作用物 (S/TXXXpS/pT)競爭的模型。也有資料提出：GSK3 α及 GSK冷分別被酪胺酸279及216的磷酸化作用微妙調節。這 些基團突變成Phe造成在活體內的激酶活性下降。GSK3 冷的X射線結晶照相的結構有助於遮蔽在GSK3活化及調 節的所有的方面的光線。 GSK3構成哺乳動物胰島素反應通道的一部份及可以 -13- (8) 1356823
磷酸化，因而使糖原合成酶滅活。由於糖原合成酶活性的 向上調節，所以糖原合成酶（透過GSK3的抑制作用）被認 爲是一種抗II型或非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM)(—種 症狀，身體組織變得對胰島素活化作用有抗性）的可能的 方法。在肝、脂肪或肌肉組織內的細胞胰島素反應被與細 胞外胰島素受體結合的胰島素觸發。這觸發造成胰島素受 體酶作用物（IRS)蛋白質的磷酸化作用及接下來的細胞膜 募集。IRS蛋白的進一步的磷酸化作用把磷酸肌醇-3激酶 (PI3K)的募集引到細胞膜，在該處可以釋放第二個信使3 ，4，5-三隣酸磷酸醯肌醇酯（PIP 3)。這促進3-磷酸肌醇依 賴型蛋白激酶1(PDK1)及蛋白激酶B(PKB或Akt)共同定位 於細胞膜，在·該處PDK1使PKB活化。PKB可以分別透過 Ser9或Ser21的磷酸化作用被磷酸化，藉以抑制GSK3 α及 /或GSK召。GSK3的抑制作用接下來觸發糖原合成酶活性 的向上調節。所以可以抑制GSK3的治療藥劑可以誘發類 似在胰島素激活作用上可見的細胞反應的細胞反應。 GSK3的另一個在活體內的酶作用物是真核蛋白質合成作 用啓動因子2B(eIF2B)。eIF2B經由磷酸化作用被滅活， 因而可以抑制蛋白質生物合成作用。利用"利巴黴素 (rapamycin)使哺乳動物標的〃蛋白質（mTOR)滅活來抑制 GSK3可以使蛋白質生物合成作用向上調節》最後，有一 些GSK3活性的調節作用的證據：經由使有絲分裂原活化 的蛋白質激酶（MAPK)通道透過GSK3被激酶（如使被有絲 分裂原活化的蛋白質激酶活化的蛋白質激酶1(MAPKAP- -14 - 1356823 Ο) K1或RSK)磷酸化來調節GSK3活性。這些資料提出GSK3 活性可被促有絲分裂的胰島素及/或胺基酸刺激物調節。
以下也已被證實：GSK3yS在脊椎動物Wnt信號通道 中是一個關鍵的組成份。這個生物化學通道已被證實對正 常的胚原發展很重要，並且彼可調節在正常組織中的細胞 增殖作用。GSK3變得可抑制Wnt刺激物。這可導致GSK3 酶作用物（如Axin)、腺瘤息肉病大腸（APC)基因產物及/3 -卡特素（catenin)的去憐酸化。Wnt通道異常的調節作用與 許多癌有關。在APC及/或/3 -卡特素（catenin)中的突變作 用常見於結腸直腸癌及其他的癌。泠-卡特素（catenin)已 被證實在細胞黏連中的重要性。所以GSK3也可把細胞黏 連程序調節至若干程度。除了已經被描述的生物化學通道 以外，還有如下的資料：GSK3涉及細胞分裂作用的調節（ 經由週期素-D 1的磷酸化作用），涉及轉錄作用因子，如c-Jun，CCAAT/促進子結合蛋白声a (C/EBP a )，c-Myc及/ 或其他的酶作用物（如被活化的T細胞的核因子（NFATc)， 熱休克因子-l(HSF-l)及 c-AMP反應元素結合蛋白質 (CREB))的磷酸化作用。雖然有組織專一性，但GSK3似 乎在調節細胞脫噬作用的場合中扮演一個角色。GSK3在 調節細胞脫噬作用的角色（經由一個前脫噬機制）與醫學上 的症狀（其中神經元脫噬作用可以發生）尤其有關。這些症 狀的實例是頭創傷、中風、癲癎、阿茲海默氏病及運動神 經元疾病、進行性核上性麻痺、基底皮質變性及Pick氏 病。以下在玻管中業已被證實：GSK3可以使微管相關的 -15- . (10) 1356823 蛋白質Tau過度磷酸化。Tau的過度磷酸化破壞彼與微管 的正常結合’也導致細胞內Tau分絲的生成。吾人咸信： 這些分絲的進行性積累導致最後的神經元機能障礙及變性 。所以Tau隣酸化作用的抑制（透過GSK3的抑制）可提供 一種限制及/或防止神經變性效果的方法。
杜邦（Du Pont)的WO 02/34721揭示一種充作週期素依 賴型激酶抑制劑的節並[1，2-c]吡唑-4-酮。
Bristol Myers Squibb 的 W0 01/81 348 揭示把 5-硫代-，亞磺醯-及磺醯吡唑並[3，4-b]-吡啶當成週期素依賴型 激酶抑制劑使用。
Bristol Myers Squibb 的 W0 00/62778 揭示一種蛋白 質酪胺酸激酶抑制劑。
Cyclacel的WO 01 /72745A1描述2-經取代的4-雜芳基-嘧啶及彼之製造，含有彼之藥學組成物，以及彼充當週期 素依賴型激酶（CDKs)的抑制劑使用，因而用於處理增生性 病症，如癌、白血病、乾癖等。
Agouron的W0 99/21 845描述供抑制週期素依賴型激 酶（CDKs)(如 CDK1、CDK2、CDK4 及 CDK6)用的 4-胺基噻 唑衍生物。本發明也指示含有這類化合物的藥學組成物的 治療或預防用途及利用投給有效藥量的這類化合物的方式 來處理惡性的或其他的疾病的方法。
Agouron的WO 0 1 /53274揭示充作CDK激酶抑制劑的 —種化合物，彼可以包含與含氮的雜環基團連接的經醯胺 -16- (11) , (11) ,1356823 取代的苯環。 WO 01/98290(Pharmacia & Upjohn)揭示一種充作蛋白 質激酶抑制劑的3-胺基羰基-2-甲醯胺基噻吩衍生物。
Agouron 的 WO 0 1 /5 326 8 及 wo 0 1/02369 揭示透過蛋 白質激酶（如週期素依賴型激酶或酪胺酸激酶）的抑制來仲 介或抑制細胞增殖作用的化合物。該Agouron化合物具有 —個直接或透過CH = CH或CH = N基團與吲唑環的3取代位 置連接的芳基或雜芳基環。 φ 杜邦製藥（Du Pont Pharmaceuticals)的 WO 00/39108 及WO 02/0065 1描述雜環化合物，彼是類胰朊酶的絲胺酸 蛋白酶（尤其因子Xa及凝血酶）的抑制劑。據描述：該化 合物可充作制凝藥使用或用於預防血栓性插塞病。 US 2002/009 1 1 1 6(Zhu 等人）、WO 0 1 /1 9798 及 WO 0 1 /64642個別揭示充作因子Xa的抑制劑的不同的雜環化 合物群組。若干1 -經取代的吡哇甲醯胺被揭示及舉例說明
Allergan 的 US6，1 27,3 82 ， WOO 1 /7066 8 ， WO 00/68 1 9 1，WO 97/48672，WO97/ 1 9052 及 WO97/1 9062 個 別描述具有似樹脂作用的化合物，彼可用於處理各種過度 增生性疾病（包括癌）。 WO 02/070 5 1 0(Bayer)描述一種可用於處理心血管疾 病的胺基二羧酸化合物。儘管吡唑被一般性地提及，然而 在此文件中沒有吡唑的特例。 WO 97/03071 (Knoll AG)揭示一種雜環基一甲醯胺衍 -17- (12) 1356823 生物，彼可用於處理中樞神經系統病症。吡唑類被廣泛地 提及作爲雜環基團的實例，但沒有特異的吡唑化合物被揭 示或舉例說明。 WO 97/400 1 7(Novo Nordisk)描述蛋白質酪肢酸磷酸 化酶的調節劑。
W0 03/0 20217 (康乃狄格大學）揭示一種吡哩3-甲酿胺 ，彼可充作處理神經病症的類大麻鹼受體調節劑。據描述 (第15頁)：該化合物可被用於癌的化學治療，但不清楚該 化合物是否像抗癌藥劑般作用或彼是否被投:藥作其他的用 途。. W0 01/'5 8869(Bristol. Myers. Squibb)揭示特別可被用 來處理各式各樣的疾病的類大麻鹼受體調節劑.。其被正視 的主要用途是處理呼吸疾病，儘管參考例是處理癌。 WO 01/02385(Aventis Crop Science)揭示充作殺徵+ 菌 劑的1-(喳啉-4-基）-ΊΗ-吡唑衍生物。1-未被取代的吡唑類 被揭示彼充作合成的中間物》 WO 2004/039795(FujiSawa)揭示充作脫脂蛋白B分泌 作用抑制劑的醯胺類，彼含有1 -經取代的吡唑基團。把描 述：該化合物可用於處理像高脂血症的症狀。 WO 2004/0003 1 8(Cellular Genomics)揭示充作激酶調 節劑的各種被胺基取代的單環。所舉例說明的化合物中無 —是吡唑類。 【發明內容】 -18- (13) 1356823 本發明提供一種化合物，彼具有週期素依賴型激酶抑 制活性或調節活性，彼被假想將可用於預防或治療由激酶 仲介的疾病狀態或症狀。 所以，舉例來說，據假想：本發明之化合物可用於減 輕或減少癌的發病率。
於是，本發明之一方面提供一種化合物，彼可用於製 造預防或治療由週期素依賴型激酶所仲介的疾病狀態或症 狀的藥劑，該化合物具有如式（〇)之結構：
⑼ 或彼之鹽類或互變異構物類或N-氧化物類； 其中 X是一種I^-A-NR4-基團或5或6員的碳環或雜環；
A是一個鍵、S02、C = 〇、NRg(C = 0)或 0(C = 〇)，其中 Rg是氫或Cm烴基（被羥基或Cm烷氧基任意取代）； Y是一個鍵或長度1、2或3個碳原子的伸烷基； R1是氫；有3至12個環原子的碳環或雜環基團；或Cl 8烴基，（彼被一或多個選自下列的取代基任意取代：齒素 (例如氟）、羥基、Cm烴氧基、胺基、一或二-Ch烴胺基 、.有3至I2個環原子的碳環或雜環基團，其中烴基的碳原 子中的1或2個可被選自〇、S、NH、SO、S02之中的原子 或基團任意替代； -19- (14) 1356823 R2是氫：鹵素：Cm烷氧基（例如甲氧基）；或被鹵素（ 例如氟）、羥基或C^4烷氧基（例如甲氧基）任意取代； R3是選自氫及有3至12個環原子的碳環及雜環基團； R4是氫或Cm烴基（被鹵素（例如氟）、羥基琢Cl.4烷氧 基（例如甲氧基）任意取代）。
在一個體現中’本發明提供一種化合物，彼可用於製 造預防或治療..由週期素依賴型激酶所仲介的疾病狀態或症 狀的藥劑，該化合物具有如式（1°)之結構：
或彼之鹽類或互變異構物類或N-氧化物類或溶劑化物類； 其中
X是一種Ri-A-NR4-基團或5或6員的碳環或雜環，· 八是一個鍵、0 = 0、^118((： = 0)或0(€ = 0)，其中1^是氫 或<^·*烴基（被羥基或Cu4烷氧基任意取代）； Y是一個鍵或1、2或3個碳原子的伸烷基； R1是氫：碳環或雜環基團（有3至12個環原子）；或^-8 烴基，彼被一或多個選自下列基團的取代基任意取代：鹵 素（例如氟）' 羥基、Ci-4烴氧基、胺基、一或二- C^-4烴胺 基、及有3至12個環原子的碳環或雜環基團，其中烴基的 碳原子中的1或2個可被選自〇、S、NH、SO、S02的原子 或基團任意替代； -20- (15) 1356823 R2是氫；鹵素：C,-4烷氧基（例如甲氧基）；或（^-4烴 基（被下列基團任意取代：鹵素（例如氟）、羥基或Ci-4烷氧 基（例如甲氧基））； R3選自：氫及有3至12個環原子的碳環及雜環基團： R4是氫或<^_4烴基（被下列基團任意取代：鹵素（例如 氟）、羥基或Ci-4烷氧基（例如甲氧基））。
本發明也提供一種化合物，彼可用於製造預防或治療 由週期素依賴型激酶所仲价的疾病狀態或症狀的藥劑，該 化合物具有如式（I)之結構：
或彼之鹽類或互變異構物類或N-氧化物類或溶劑化物類； 其中
X是一種基團W-A-NR4-; A是一個鍵、C = 0、NRg(C = 0)或0(C = 0) ’其中Rg是氫 或Ci-4烴基（被羥基或CL4烷氧基任意取代）； Y是一個鍵或長度1、2或3個碳原子的伸烷基； R1是氫；有3至12個環原子的碳環或雜環基團；或（：1-8烴基，彼被一或多個選自下列的取代基任意取代：鹵素（ 例如氟）' 羥基、Cl -4烴氧基、胺基、一或二- C^.4烴胺基 、有3至12個環原子的碳環或雜環基團’其中烴基的碳原 子中的1或2個可被選自〇、S、NH、SO' S02的原子或基 -21 - (16) 1356823 團任意替代： R2是氫；鹵素；c,·4烷氧基（例如甲氧基）；或Cl-4烴 基（被下列基團任意取代：鹵素（例如氟）、羥基或Cl-4烷氧 基（例如甲氧基））： .- R3選自：氫及有3至1 2個環原子的碳環及雜環基團： R4是氫或C 1 -4烴基（被下列基團任意取代：鹵素（例如 氟）、羥基或Cu烷氧基（例如甲氧基））。
在下面的任意的但書中的任何一或多項（以任何的綜 合形式）可應用於如式（0)、（IG)、（I)之化合物及彼之副族 (a-i)當A是一個鍵及Y-R3是一種烷基、環烷基、被任意取 代的苯基或被任意取代的苯烷基時，則R|不代表_個被取 代的或未被取代的二氫萘、二氫色滿、二氫硫代色滿、四 .氫喹啉或四氫苯並肤喃基團。 (a-ii)X及R3各不代表一個含有馬來醯亞胺基團的基團，其 中該馬來醯亞胺基團有氮原子連接在彼之3及4的位置上。 (a-iii)R1不代表一個含有嘌呤核苷基團的基團。 (a-iv)X及R3各不代表一個含有環丁烯，2_二酮基團的基 團，其中該環丁烯-1 ’ 2-二酮基團有氮原子連接在彼之3 及4的位置上。 (a-v)R3不代表一個含有4-被單取代的或4，5·被雙取代的 2 -吡啶基或2 -嘧、啶基或5 -被單取代的或5，6 -被雙取代的1 ，2 ’ 4-三嗪-3-基或3·噠嗪基的基團。 (a-vi)X及R3各不代表一個基團，該基團含有—個與被取代 -22- (17) 1356823 的或未被取代的吡啶、二嗪或三嗪基團連接的被取代的或 未被取代的吡唑-3 -基胺基團。 (a-vii)當A是C = 0及Y-R3是一種烷基、環烷基、被任意取 代的苯基或被任意取代的苯烷基時，則R1不代表一個被取 代的或未被取代的四氫萘、四氫D奎琳、四氫色滿或四氫硫 代色滿基團。 (a-viii)當R3是Η及A是一個鍵時，R1不代表一個含有一個 二-芳基、二-雜芳基或芳基雜芳基的基團。 (a-ix)R3不代表一個含有1，2，8，8a-四氫-7-甲基-環丙 [c]D比咯並[3，2，e]吲哚-4-(5h)-酮基團的基團。 (a-x)當Y是一個鍵時，R3是氫，A是C0及R1是一個被取代 的苯基，在苯基上的各取代基不代表基團CH2-P(0)RxRy， 其中…及Ry各自選自烷氧基及苯基。 (a-xi)X不代表4-(第三丁氧羰基胺基）-3-甲基咪唑-2-基羰 基胺基。 本發明之另一個方面提供一個（用於製造藥劑的）如式 (I)之化合物的副族，以通式（la)代表：
(la) 或彼之鹽類或互變異構物類或N-氧化物類或溶劑化物類； 其中 X是基團 W-a-nr4-; -23- (18) 1356823 A是一個鍵、C = 0、NRs(C = 0)或0(C = 0)，其中Rg是氫 或Cm烴基（被羥基或Cl.4烷氧基任意取代）； Y是一個鍵或長度1、2或3個碳原子的伸烷基；
R1是有3至12個環原子的碳環或雜環基團；或（：18烴 基，彼被一或多個選自下列的取代基任意取代：氟 '經基 、Cw烴氧基、胺基、一或二-Cm烴胺基、及有3至12個 環原子的碳環或雜環基團，其中烴基的碳原子中的2個 可被選自〇、S、NH、SO、. S02的原子或基團任意替代；. R + 是.氫，_齒素；C|-4院氧基（例如.甲氧基）；或（^·4煙 基（被下列基團任意取代：鹵素（例如氟）、經基或C i ·4烷氧 基（例如甲氧基））； R3選自：氫及有·3至1.2個環原子的碳環及雜環基團； R4是氫或Cm烴基（被下列基團任意取代：歯素（例如 氟）、羥基或C,.4烷氧基（例如甲氧基））。 在下面的任意的但書中的任何一或多項（以任何的綜 合形式）可應用於如式（la)之化合物及彼之副族：上面的但 書（a-i)至（a-xi)。 (b-i)R3不代表一個被橋連的氮雜二環基團。 (b-ii)當A是一個鍵時’則R3不代表一個含有—個未被取代 的或被取代的苯基的基團，在苯基之鄰位有一種被取代的 或未被取代的胺基甲醯或硫代胺基甲醯基團連接^ (b-iii)當A是一個鍵時’則R3不代表—個含有異咱啉基或 喹噁啉基的基團，其各有一個被取代的或未被取代的哌啶 環或哌嗦環連接。 -24- (19) (19)1356823 (b-iv)當A是一個鍵及R1是一個烷基時，則R3不代表一個 含有噻三嗪基團的基團。 (b-v)當R1或R3含有一個有S(-0)2環原子的雜環與碳環稠合 的基團時，該碳環不代表一個被取代的或未被取代的苯環 〇 (b-vi)當A是一個鍵時，R1不代表一個芳烷基、雜芳烷基 或哌啶基烷基’其各有選自氰基、被取代的或未被取代的 胺基、胺烷基、脒基、胍基及胺基甲醯基團的取代基連接 〇 (b-vii)當X是一個基團I^-A^NR4-，A是一個鍵及R1是一個 非芳香基團時’則R3不代表一個6員的單環芳基或雜芳基（ 直接被5，6-被稠合的二環雜芳基連接）。 本發明又一方面提供一種如式（I)及（la)之新穎化合物 的副族，該新穎化合物被化學式（lb)代表：
或彼之鹽類或互變異構物類或N-氧化物類或溶劑化物類； 其中 X是一種基團P^-A-NR4-; A是一個鍵' C = 0、NRg(C = 0)或〇(C = 0)，其中Rg是氫 或烴基（被羥基或（：1_4烷氧基任意取代）； Y是一個鍵或長度1、2或3個碳原子的伸院基； -25- (20) 1356823 R1是一種有3至12個環原子的碳環或雜環基團；^Cl_8 烴基，彼被一或多個選自下列的取代基任意取代：氟、羥 基、Ci-4烴氧基、胺基、一或二- Ci-4烴胺基、及有3至12 個環原子的碳環或雜環基團其中烴基碳原子中的1或2個 可被選自〇、S、NH、SO、S02的原子或基團任意替代；
R2.是氫；鹵素；C
1-4院氧基（例如+甲氧基）；或Ci_4烴 基-（被下列基團任意取代：鹵素,(例如氟）、：羥基或Cl_4烷氧 基（例如甲氧基））； R3選自：有3至12個環原子的碳環及雜環基團； R4是氫或Cm烴基（被下列基團任意.取代：鹵素（例如 氟）、羥基或Cu烷氧基（例如甲氧基））。· 在下面的任意的但書中的任何一或多項（以.任何的綜 合形式）可應用於如式（lb)之化合物及彼之副族·· 但書（a-i)至（a-vii)，（a-ix)及（a-xi)。 植書（b-i)至.(b-vii)。 (c-i)當A是一個鍵時，R1不代表一個被取代的芳烷基、雜 方院基或.喊卩定院基。 (c-ii)當X是一個胺基或烷胺基及Y是一個鍵時，R3不代表 —個被雙取代的噻唑基，其中取代基中的一個選自氰基及 氟代烷基。 在但書（a-iii)中嘌呤核苷基團的引用文指的是被取代 的及未被取代的嘌呤基團，其上連接單糖化物基團（例如 戊糖或己糖）或單糖化物基團的衍生物，例如脫氧單糖化 物基團或被取代的單糖化物基團。 -26- (21) 1356823 在但書（b-i)中被橋接的氮雜二環基團的引用文指的是 二環烷的被橋接的環系統，其中二環烷的碳原子中的一個 / 業己被氮原子替代。在被橋接的環系統中，二個環共享二 個以上的原子，見 Advanced Organic Chemistry-，by. Jerry March，4th Edition，Wiley Interscience，pages 131-133 ，1 992 °
本發明也提供一種如式（la)或（lb)之化合物，彼用於 製造預防或治療由週期素依賴型激酶所仲介的疾病狀態或 症狀的藥劑。 在化學式（I)，（la)及（lb)中的但書（a-i)至（a-x)、（b-i) 至（b-vii)、（c-i)及（c-ii)指的是在下面的先前技藝文件中 的揭示。 (a-i)US 2003/0 1 66932，US 6，1 27,3 82，US 6，093,8 3 8
(a-ii)WO 03/03 1 440 (a-iii)WO 03/014137 (a-iv)WO 02/08 3 624 (a-v)WO 02/064586 (a-vi)WO 02/22608 > WO 02/22605 > WO 02/22603&WO 02/22601 (a-vii)WO 97/48672 » WO 97/ 1 9052 (a-viii)WO 00/06 1 69 (a-ix)US 5,5 02,06 8 (a-x)JP 07188269 (b-i)WO 03/040 147 -27- (22) 1356823 (b-ii)WO 0 1/7067 1 (b-iii)WO 0 1/32626 (b-iv)WO 98/08 845 (b-v)WO 00/5 9902 (b-vi)US 6,020,357，WO 99/32454&WO 98/28269 (b-vii)WO 2004/01 2736
(c-i>US 6,020,357 > WO 97/32454&WO 98/28269 (c-ii)US 2004/0082629 在前面的任意的但書（a-i)至（a-;xi)、（b-i)至（b-vii)、 (c-i)至（c-ii)中的任何一或多項（以任何的綜合形式）也可應 用於如式.（Ib)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)、（Va)、（Vb)、 (Via)、（VIb)、（VII)或（VIII)之化合物及其中所定義的副 族。 本發明也提供： .使用一種如式（la)、（Ib)、（II)、（III)、（IV) ' (IVa)、 (Va)、（Vb)、（Via)、（VIb)、（VII)或（VIII)之化合物及其 中所定義的副族於製造預防或治療由週期素依賴型激酶所 仲介的疾病狀態或症狀的藥劑》 •—種供緩和或減少疾病或症狀的發生率用的方法，該疾 病或症狀包含或起源於哺乳動物體內異常的細胞生長，該 方法包含給哺乳動物投服有效抑制異常的細胞生長的份量 的如式（〇) 、 （I。） 、 （I) 、 （la) 、 （Ib) ' (II) 、 （III) 、 （IV)、 (IVa)、（Va)、（Vb)、（Via) ' (VIb)、（VII)或（VIII)之化合 物及其中所定義的副族。 -28- (23) 1356823 •—種供緩和或減少由週期素依賴型激酶或糖原合成酶激 酶-3所仲介的疾病狀態或症狀用的方法，該方法包含給有 需要的患者投服如式（〇)、（IQ)、（I)、（la)、（lb)、（II)、 (III)、（IV)、（IVa)、（Va)、（Vb) ' (Via)、（VIb)、（VII)或 (VIII)之化合物及其中所定義的副族。
•一種供預防或治療由週期素依賴型激酶所仲介的疾病狀 態或症狀用的方法，該方法包含給有需要的患者投服如式 (0)、（I0)、（I)、（la)、（lb)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)、 (Va)、（Vb)、（Via)、（VIb)、（VII)或（VIII)之化合物及其 中所定義的副族。
•一種供處理疾病或症狀用的方法，該疾病或症狀包含或 起源於哺乳動物體內異常的細胞生長，該方法包含給哺乳 動物投服有效抑制異常的細胞生長的份量的如式（0)、（1% 、⑴、（la)、（lb)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)、（Va)、（Vb) 、（Via)、（VIb)、（VII)或（VIII)之化合物及其中所定義的 副族。 •一種供處理疾病或症狀用的方法，該疾病或疾狀包含或 起源於哺乳動物體內異常的細胞生長，該方法包含給哺乳 動物投服有效抑制週期素依賴型激酶（例如CDK2)的份量 的如式（0)、（I。）、（I)、（la)、（lb)、（II)、（III)、（IV)、 (IVa)、（Va)、（Vb)、（Via)、（VIb)、（VII)或（VIII)之化合 物及其中所定義的副族。 •一種抑制週期素依賴型激酶的方法，該方法包含使激酶 的如式（0)、（I0)、（I)、（la)、（lb)、（II)、（III)、（IV)、 -29- (24) 1356823 (IVa)、（Va)、（Vb)、（Via)、（VIb)、（VII)或（VIII)之抑制 激酶化合物及其中所定義的副族接觸》 •一種調節細胞程序（例如細胞分裂作用）的方法’該方法 藉由使用如式（0)、（I。）、（I)、（la)、（lb) ' (II)、（III)、 (IV)、（Va)' (Vb)、（Via)、（VIb)、（VII)或（VIII)之化合物 及其中所定義的副族來抑制週期素依賴型激酶的活性。 本發明之化合物也被認爲是糖原合成酶激酶-3 (GSK 3)
• · . · 的抑制劑，於是本發明也提供如式（0)、（IQ)、（I)、（la)、 (lb) ' (II) ' (in)、（ιν)、（IVa)、（Va)、（Vb)、（Via)、 (VIb)、（VII)或（VIII)之化合物及其中所定義的副族的激酶 抑制劑.或調節劑的方法及用途（但其中的激酶是糖原合成 酶激酶-3)。 本發明的又一方面提供： •—種藥學組成物，彼包含一種如式（la)、（lb)、（II)、 (III)、（IV)、（IVa)、（Va)、（Vb)、（Via)、（VIb)、（VII)或 (VIII)之化合物及其中所定義的副族及一種藥學上可接受 的載體。 •用於藥劑中的如式（lb)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)、（Va) 、（Vb)、（Via)、（VIb)、（VII)或（VIII)之化合物及其中所 定義的副族。 •使用如式（0)、（I0)、（I)、（la)、（lb)、（II)、（III)、（IV) 、（IVa)、（Va)、（Vb)、（Via)、（VIb)、（VII)或（VIII)之化 合物及其中所定義的副族於製造預防或治療在本說明書中 所揭示的疾病狀態或症狀中的任何一種用的藥劑。 -30- (25) 1356823 •一種供處理或預防在本說明書中所揭示的疾病狀態或症 狀中的任何一種用的方法，該方法包含給有需要的患者投 服治療上有效份量的如式（.0) ' (IG)、（I)、（la)、（lb)、（II) 、（III)、（IV)、（IVa)、（Va)、（Vb)、（Via)、（VIb)、（VII) 或（VIII)之化合物及其中所定義的副族。
•一種供緩和或減少在本說明書中所揭示的疾病狀態或症 狀的發生率用的方法，該方法包含給有需要的患者投服治 療上有效份量的如式（0)、（IG)、（I)、（la)、（lb)、（II)、 (III) 、（IV)、（IVa)、（Va)、（Vb)、（Via)、（VIb)、（VII)或 (VIII)之化合物及其中所定義的副族。
•一種供診斷及處理由週期素依賴型激酶所仲介的疾病狀 態或症狀用的方法，該方法包含：（i)篩選患者以確定是否 患者正或可能正患有的疾病或症狀可以有抗週期素依賴型 激酶活性的化合物處理；（ii)確定患者所患的疾病或症狀 所顯示的徵兆，接著給患者投服如式（0)、（IG)、（I)、（la) 、（lb)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)、（Va)、（Vb)、（Via)、 (VIb)、（VII)或（VIII)之化合物及其中所定義的副族。 .使用一種如式（0)、（I。）、（I)、（la)、（lb)、（II)、（III)、 (IV) 、（IVa)、（Va)、（Vb)、（Via)、（VIb)、（VII)或（VIII) 之化合物及其中所定義的副族於製造藥劑，該藥劑可以處 理或預防業已被篩選及確定患有可以有抗週期素依賴型激 酶的活性的化合物處理的疾病或症狀或有患有該疾病或症 狀的風險的患者體內的疾病或症狀。 在各種前述的本發明之使用、方法及其他的方面，以 -31 - (26) 1356823 及在下面被陳述的本發明之任何的方面及體現中，如式 (0)、（I0)、（I)、（la)、（lb)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)、 (Va)、（Vb)、（Via)、（VIb)、（VII)或（VIII)之化合物及其 中所定義的副族的引用包括在其之範圍內的本發明之化合 物的鹽類或溶劑化物類或互變異構物類或N-氧化物類。 '1 . - · . · . ' ' .. 泛甩的參考例及定義
在下面的泛用的參考例及定義要應用於X、Y、Rg、 R1至R4部份及彼之任可的副定義、副族或體現中的每一個 ，除非另有指示》 在本說明書中，如式（1)之化合物的參考例包括：化 學式.（〇)、（I0)、（la)、（lb)、（II)、(III)、（IV)、（IVa)、 (Va)、（Vb)、（Via)、（VIb)、（VII)或（VIII)及副族，以及 如式（0)、（I0)、（la)、（lb)、（II)、(III)、（IV)、（IVa)、 (Va)、（Vb)、（Via)、（VIb)、（VII)或（VIII)之實例或體現 ，除非另有指示。 所以（舉例而言），特別在治療用途、藥學調和物及製 造化合物（指的是式（I)之化合物）的方法的參考例上，其也 表示化學式（〇) 、 （1〇) 、 （la) 、 （lb) 、 （II) 、 （III) 、 （IV)、 (IVa)、（Va)、（Vb)、（Via)、（VIb)、（VII)或（VIII)及副族 ’以及如式（〇) 、 （I〇) 、 （la) 、 （lb) 、 （II) 、 （III) 、 （IV)、 (IVa)、（Va)、（Vb)、（Via)、（VIb)、（VII)或（VIII)之實例 或體現。 同樣地，在如式（I)之化合物的參考例、體現及實例 -32- (27) 1356823 的場合中，其也可應用於化學式（〇)、（IG)、(la)、（It)、 (II)、（III)、（IV)、（IVa)、（va)、（vb)、（Via)、（vib)、 (VII)或（VIII)及副族’以及如式、（iG)、（la)、（lb)、 (II)、（III)、（IV)、（IVa)、（Va)、（Vb)、（Via)、（VIb)、 (VII)或（VIII)之實例或體現，除非另有指示。
在本說明書中所使用的'碳環基〃及"雜環基〃的參 考例要（除非另外指定）包括芳香環系統及非芳香環系統二 者。所以"碳環及雜環基團〃包括：芳香的、非芳香的、 未被飽和的，被部份飽和的及被完全飽和的碳環及雜環系 統。通吊，追樣的基團可能是單環的或雙環的，.可能含有 (例如3至12個環原子’較常含有5至10個環原子。單環基 團的實例是含有3、4、5、6 ' 7及8個環原子（較常含有3至 7個’較佳5或6個環原子）的單環基團。雙環基團的實例是 含有8、9、1G、11及12個環原子（較常含有9或1〇個環原子 )的雙環基團。
碳環或雜環基團可以是芳基或雜芳基，彼有5至12個 環原子，較常有5至10個環原子。、、芳基〃代表有芳香特 徵的碳環基團，、雜芳基〃代表有芳香特徵的雜環基團。 A芳基〃及 '、雜芳基〃包含多環的（例如雙環的）環系統， 其中一或多個環是非芳香的，條件是至少一個環是芳香的 在這樣的多環系統中’基團被芳香環或被非芳香環連接 °芳基或雜芳基可以是單環的或雙環的基團，可以是未被 取代的或被一或多個取代基（例如一或多個rig)取代。 非芳香基團〃包含不飽和的環系統（無芳香特徵）， -33 - (28) 1356823
部份飽和的及完全飽和的碳環及雜環系統不飽和的環 〃及 ' 部份飽和的環"代表環結構含有共用一個以上的共 價鍵的原子，即環含有至少一個多重鍵，例如C = c，C三C 或N = c鍵。"完全飽和的環〃代表環原子之間沒有多重鍵 。飽和的碳環基團包括下面所定義的環烷基。部份飽和的 碳環基團包括下面所定義的環烯基，例如環戊烯基、環庚 烯基及環辛烯基。環烯基的一個更進一步的賓例是環己烯 基。 雜芳基的實例是單環基團及雙環基團，彼含有5.至1 2 個環原子（較常含有5至10個環原子）。雜芳基可以是5員或 6員的單環或雙環（由稠合的5員環及6員環或二個稠合的6 員環或例如二個稠合的5員環）。.各環可含有至多約4個雜 原子（一般選自氮、硫及氧）。一般雜芳基環會含有至多4 個雜原子，較典型含有至多3個雜原子，較常含有至多2個 雜原子。例如一個雜原子。在一個體現中，雜芳基環含有 至少一個氮原子環原子。在雜芳基環中的氮原子可以是鹼 性的（在咪唑或毗啶中）’或非鹼性的（在吲哚或吡咯氮中） 。通常在雜芳基中存在的鹼性的氮原子的數目（包括環的 任何胺基取代基）會小於5。 5員的雜芳基的實例包括（但不限於）：吡咯、呋喃、 噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三·哩、異噁唑、噻 唑、異噻唑、吡唑、三唑及四唑基團。 6員的雜芳基的實例包括（但不限於）：吡啶、吡嗪、 噠嗪、嘧啶及三嗪。 -34- (29) 1356823 種雙環的雜芳基可以是（例如）一個選自下列的基團 a)本環’彼與$昌或6員的環（含有1、. 2或3個環雜原子）稠合 b) 吡啶環，彼與5員或6員的環（含有1、2或3個環雜原子） 稠合； c) 嘧啶環，彼與5員或6員的環（含有1或2個環雜原子）稠合 y d) 吡咯環，彼與5員或6員的環（含有1、2或3個環雜原子） 稠合， e) 吡唑環，彼與5員或6員的環（含有1或2個環雜原子）稠合 « 〇咪哩環’彼與5員或6員的環（含有1或2個環雜原子）稠合 > (合有1或2個環雜原子)稠合 g) 噁唑環，彼與5員或ό員的環（含有1 » 的環（含有1或2個環雜原子）稠 h) 異噁唑環，彼與5員或6第的(曰有 合 ； a 含有1或2個環雜原子）稠合 i) 噻唑環，彼與5員或6員的環（曰有人 j) 異噻唑環，彼與5 合； k) 噻吩環，彼與5員或6
ΑΛ1德（含有1或2個環雜原子）稠 員或ό員的瓖（含有A 員的環（含有1、2或3個環雜原子） 稠合》 -35 - (30) 1356823 l) 呋喃環，彼與5員或6員的環（含有1、2或3個環雜原子）稠 合； m) 噁唑環，彼與5員或6員的瓖（含有1或2個環雜原子）稠合 η)異噁哩環，.彼與5員或6員的環（含有1或2個環雜原子）稠 A · 口，
O) 環己基環，彼與5員或6員的環（含有1 ' 2或3個環雜原子 )稠合， P) 環戊基環，彼與5員或6員的環（含有1、2或3個環雜原子 )稠合， 雙環的雜芳基（含有一個5員環，彼與另一個5員環稠 合）的特例包括（但不限於）：咪唑並噻哩（例如咪唑並[2， Ι-b]噻唑）及咪唑並咪唑（例如咪唑並[1，2-a]咪唑）。 雙環的雜芳基（含有一個6員環，彼與另一個5員環稠 合）的特例包括（但不限於）：苯並呋喃、苯並噻吩、苯並 咪唑、苯並D惡唑、異苯並噁唑、苯並異噁唑、苯並噻唑、 苯並異噻唑、異苯並呋喃、吲哚、異吲哚、吲哚嗪、吲哚 滿、異吲哚滿、嘌呤（例如腺嘌呤、鳥嘌呤）、吲唑、咄唑 並嘧啶（例如吡唑並Π，5-a]嘧啶）、三唑並嘧啶（例如[1， 2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶）、苯並二噁茂及吡唑並吡啶（例 如吡唑並[1，5-a]吡啶）基團。 雙環的雜芳基（含有二個稠合的6員環）的特例包括（但 不限於）：曈啉、異喹啉、色滿、硫代色滿、色烯、異色 烯 '色滿、異色滿、苯並二噁烷、曈嗪、苯並噁嗪、苯並 -36- (31) 1356823 二嗪、吡啶並吡啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘陡 及蝶啶基團。
雜芳基的一個亞群包含：吡啶基、吡咯基、呋喃基、 噻吩基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噁三嗤基、異噁唑 基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶 基、三嗪基、三唑基、四唑基、喳啉基、異喹啉基、苯並 咲喃基、苯並噻吩基、色滿基、硫代色滿基、苯並咪唑基 、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑 基、異苯並呋喃基、吲D朵基、異吲哚基、吲哚嗪基、吲哚 滿基、異吲哚滿基、嘌呤基（例如腺嘌呤、鳥嘌呤）、吲唑 基、苯並二噁茂基、色烯基、異色烯基、異色滿基、苯並 二噁烷基、喳嗪基、苯並噁嗪基、苯並二嗪基、吡啶並吡 D定基、曈噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基 '萘啶基及 蝶啶基。
多環的芳基及雜芳基（含有一個芳香環及一個非芳香 環）的實例包括：四氫萘、四氫異咱啉、四氫喹啉、二氫 苯並噻嗯、二氫苯並呋喃、2，3-二氫-苯並[1，4]-二氧雜 環己烯基、苯並[1，3]-二噁茂、4，5，6，7-四氫苯並呋 喃、吲哚滿及茚滿基團。 碳環的芳基的實例包括：苯基、萘基、茚基、四氫萘 基。 非芳香雜環基團的實例包括：未被取代的或被取代的 (被一或多個基團R1())雜環基（有3至12個環原子、一般4至 12個環原子、較常有5至10個環原子）。非芳香雜環基團可 -37- (32) 1356823 以是單環的或雙環的（例如）’—般有1至5個雜原子環原子 (較常有1，2’ 3或4個雜原子環原子）’雜原子環原子一般 選自氮、氧及硫。 當硫存在時’在鄰近的原子及基僵的特性允許_之下’ 硫.可以-S-，. -S(〇)-或-S(0)2-存'在。
雜環基團可以含有（例如）：環狀的酸基團（例如.在四 氫呋喃及二噁院中的）、環狀的硫醚基團（例如在四氫噻吩 及二噻院中的）、環狀的胺基團（例如在吡咯烷中的）、環 狀的醯胺基團（例如在毗咯烷酮中的）、環狀的硫醯胺、環 狀的硫酯、環狀的酯基團（例如在丁內酯中的）、環狀的碾 (例如在硫烷及硫烯中的）、環狀的亞碱、環狀的磺胺及彼 之綜合（例如嗎啉及硫代嗎啉及彼之S-氧化物及S，S-二氧 化物'）。雜環基團的進—步實例是含有環狀的脲基團的基 團（例如在咪唑烷-2 -酮中的）。 在雜環基團的一個亞組中，雜環基團含有環狀的醚基 團（例如在四氫呋喃及二噁烷中的）、環狀的硫醚基團（例 如在四氫噻吩及二噻烷中的）、環狀的胺基團（例如在吡咯 烷中的）、環狀的碾（例如在硫烷及硫烯中的）、環狀的亜 硕、環狀的磺胺及彼之綜合（例如硫代嗎啉）。 單環的非芳香雜環基團的實例包括：5、6及7員的單 環的雜環基。彼之特別包括：嗎啉、哌啶（例如1 -哌啶基 、2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基、）、吡咯烷（例如1-吡 咯烷基、2-吡咯烷基及3-吡咯烷基）、吡咯烷酮、吡喃（2H-吡喃或4H-吡喃）、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫 -38- (33) (33)1356823 噻唑.、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃（例如4 -四氫吡喃基）、咪唑啉、咪唑啉酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪及N-院'基哌嗪（如N-甲基哌嗪）。另 外的實例包括硫代嗎啉及彼之S-氧化物及S，S-二氧化物（ 尤其硫代嗎啉）。又另外的實例包括：吖丁啶、哌啶酮、 哌腙、N -烷基哌啶（如N -甲基哌啶）。 非芳香的雜環基團的一個合宜的亞組的組成如下：飽 和的基團（如吖丁啶、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、 硫代嗎啉S，S -二氧化物、哌嗪、N -烷基呢嗪、及N -烷基 口浪旋。 非芳香的雜環基團的另一個亞組的組成如下：吡咯烷 、哌啶嗎啉、硫代嗎琳、硫代嗎啉S，S -二氧化物、哌嗪 及N-烷基哌嗪（如N-甲基哌嗪）。 雜環基團的一個特別的亞組的組成如下：吡咯烷、哌 啶、嗎啉及N-烷基哌嗪（例如N-甲基哌嗪）及任意的硫代嗎 琳。 非芳香的雜環基團的實例包括：環烷基（如環己基及 環戊基）、環烯基（如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環 辛烯基），以及環己二烯基、環辛四烯基、四氫萘基及萘 烷基。 合宜的非芳香的碳環基團是單環的環，最佳飽和的單 環的環。 典型的實例是3、4、5及6員的飽和的碳環，例如被任 意取代的環戊基及環己基環。 ’ -39- (34) (34)1356823 非芳香的碳環基團的一個亞組包括：未被取代的或被 取代的（被一或多個基團R1())單環基團及特別的飽和的單 環基團，例如環烷基。這類環烷基的實例包括··環丙基、 環丁基、環戊基、環己基及環庚基；較典型包括：環丙基 '環·丁基 '環戊基及環己基.，尤其環己基。 非芳香的環狀基團的另一實例包括：被橋接的環系統 ’如二環的:院及氮雜二環的院、，即使該被.橋接的環系統— 般較不合宜。"被橋接的瓌系統〃代表環系統中的二個環 共享二個以上的原子，見（例如）Advance(1 〇rganic Chemicstry，by Jerry March，4thEditipn ，Wiley Interscience，pages i31_133，1 992。被橋接的環系統的 .貫例包括：二環[2.2·1]庚烷、氮雜二環[2.2.1]庚烷、二環 [2.2.2]辛烷、氮雜二環[2.2.2]辛烷、二環[3 21]辛院及氮 雜一環[32.2.1]辛院。被橋接的環系統的—個特例是丨-氮 雜·二環[2.2_2]辛-3-基》 在碳環及雜環基團的參考例中，碳環或雜環可以（除 非另外指定）是未被取代的或被選自下.列的取代基取代： —或多個選自下列的取代基rig :鹵素 '羥基 '三氟甲基 、氰基、硝基、羧基、胺基、—或二·Ci μ烴胺基、有3至 12個環原子的碳環及雜環基團；基團Ra_Rb，其中尺3是— 個鍵、0、C0 ' xic(x2)、C(x2)x·、、s、S0、 S〇2、NR。S〇2NR1NRcs〇2;妒選自：氫、有3至丨2個環 原子的碳環及雜環基團，Cl.8烴基被—或多個選自下列的 取代基任意取代：羥基、酮基、鹵素、氰基、硝基、羧基 -40- (35) (35)1356823 、胺基、一或二-Cm烴胺基、有3至12個環原子的碳環及 雜環基團’其中（^·8烴基的—或多個碳原子可被下列基任 意替代：0、S、SO、s〇2、NRC、xkp2)、C^X^X1 或 XlC(X2)Xl ；
Re選自：氫及Ci.4烴基； χΐ是 〇、S或 NRC, X2是=〇、=s或=NRc。 在取代基R1Q包含或包括—個碳環基或雜環基的場合 中，該碳環基或雜環基可以是未被取代的或本身可以被一 或多個另外的取代基R1G取代。在如式⑴之化合物的一個 亞群中’該另外的取代基R1G可包括碳環基或雜環基，一 般彼本身不被進一步取代。在如式⑴之化合物的另一個 亞群中’該另外的取代基不包括碳環基或雜環基，但另外 選自上面的在R 1Q的定義中所列出的基團。 取代基R1G可被選擇’使得彼含有至多20個非氫的原 子’例如至多15個非氫的原子，例如至多12、或11、或1〇 、或9、或8、或7、或6、或5個非氫的原子。 在碳環及雜環基團在相鄰的環原子上有一對取代基的 場合中’該二個取代基，可被連接形成一個環狀基團。所 以’二個相鄰的基團R1G連同其所連接的碳原子或雜原子 可形成一個5員的雜芳基環或一個5或6員的非芳香碳環或 雜環’其中該雜芳基或雜環基含有至多3個選自N、〇及S @雜原子環原子。舉例來說，在環的相鄰的碳原子上的相 —對取代基可經由一或多個雜原子或被任意取代的烯 基連接形成一個稠合的氧雜、二氧雜、氮雜、二氮雜或氧 -41 - (36) 1356823 雜一氮雜的環烷基。 被這樣連接的取代基的實例包括： X〕 X〉
. . • · . 鹵素取代基的實例包括：氟.、氯、溴及碑。氟及氯尤 . ； 其合宜。. 在上文及下文所使用的如式（I)之化合.物的定義中， . ' ' . . "烴基〃是泛用的.名稱，彼包含脂族的、脂環族的及芳香 • . .· f · 族的基團，彼有全碳的主幹及由碳原子及氫原子組成，除 非+另外敍述。 在某些場合中，組成碳主幹的碳原子中的一或多個可 被特定的原子或原子的基團替代。 烴基的實例包括：烷基、環烷基、環烯基、碳環的芳 基、烯基、炔基、環烷基烷基、環烯基烷基、碳環的芳烷 基、芳烯基及芳炔基。這類基團可以是未被取代的或被一 或多個如本說明書中所定義的取代基取代。下文所表現的 實例及參考例適用於在如式（I)之化合物的取代基的各種 的定義中所提及的各個烴基取代基或含有烴基的取代基， 除非另外指示。 合宜的非芳香的烴基是飽和的基團，如烷基及環烷基 -42- (37) 1356823 —般，舉例說明，烴基可以有至多8個碳原子，除非 另有需'要。在有1至8個碳原子的烴基的亞群中，特例是 Cu烴基，如C,-4烴基（例如Cu烴基或（^-2烴基），專一的 實例（彼是任何的個別的値或値的綜合）選自：C,，C2，C3 ，（:4，C5，c6，（：7及 c8烴基。
%烷基'涵蓋直鏈及分枝的鏈的烷基。烷基的實例包 括：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基'異丁基、第三 丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁 基、正己基及彼之異構物。在有.1至8個碳原子的烷基的亞 群中’特例是Ci-6院基’如Ci-4院基（例如Ci_.3院基或Ci-2 烷基）。. 環烷基的實例選自·：環丙基、環丁基、環戊基、環己 基及環庚基。在環烷基的亞群中，環烷基有3至8個碳原子 ’特別是C3.6環焼基。
烯基的實例包括（但不限於）：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、丁烯基、丁 1，4-二烯基、戊烯基及 己烯基。在烯基的亞群中，烯基有2至8個碳原子，特例是 C2-6烯基，如C2-4烯基。 環烯基的實例包括（但不限於）：環丙烯基、環丁烯基 、環戊烯基、環戊二烯基及環己烯基。在環烯基的亞組中 ，環烯基有3至8個碳原子，特例是C3_6環烯基。 炔基的實例包括（但不限於）：乙炔基及2-丙炔基。在 有2至8個碳原子的炔基的亞組中，特例是C2.6炔基，如C2-4炔基。 -43- (38) 1356823 碳環的芳基的實例包括被取代的及未被取代的苯基。 環烷基烷基、環烯基烷基、碳環.的芳烷基、芳嫌基及 芳炔基的實例包括：苯乙基、苄基、苯乙烯基、苯乙炔基 、環己.基甲基、.環戊基甲基、環丁基甲基、環丙基甲基及 環戊烯基甲基。
在說明時及在描述的場合中，'烴基可被—或多個選自 下列的取代基任意取代：羥基、酮基、烷氧.基、羧基、鹵 素、氰基 '硝基、胺基、一或二-Cw烴胺基、單環或二環 的碳環及雜環基團（有3至12個，一般有3至1 0個，較常有5 至1 〇個環原子）。合宜的取代基包括鹵素，如氟。所以， 舉例說明，被取代的烴基可以是被部份氟化的或被全氟化 的基團，如二氟代甲基或三氟代甲基。在一個體現中，合 宜的取代基包括單環的碳環或雜環基團，彼有3-7個環原 子，較常有3、4、5或6個環原子。 在說明的場合中，烴基的一或多個碳原子可被下列任 意替代：〇、s、SO、S02、NRC、xkcx2)、ccxyx1 或 或彼之亞組），其中X1及X2如前文所定義的， 件是烴基的至少一個碳原子保留。舉例來說，烴基的1、2 、3或4個碳原子可被所列出的原子或基團中的一個替代， 該替代的原子或基團可以是相同的或不同的。一般而言， 被替代的直鏈的或主幹的碳原子數目要符合在取代碳原子 的基團中的直鏈的或主幹的原子的數目。基團（其中烴基 的一或多個碳原子己被上文所定義的替代原子或替代基替 代）的實例包括：醚類及硫醚類（C被氧或硫替代）、醯胺類 -44- (39) 1356823 、酯類、硫醯胺類及硫酯類（c-c被xiccx2)或ccxyx1替代 )、硯類及亞碾類（C被SO或S02替代）、胺類（C被NR。替代） 。另外的實例包括：脲類、碳酸酯類及胺基甲酸酯類（C-C-C被 XkiX^X1替代）。
在胺基有2個烴基取代基的場合中，烴基可連同所連 接的氮原子，及任意與另一個雜原子（如氮、硫或氧）連接 形成4至7個環原子，較常爲5至6個環原子的環結構。 "氮雜-環烷基〃代表一種環烷基，其中碳環原子中 的一個被氮原子替代》所以氮雜-環烷基的實例包括哌啶 及吡咯烷。，氮雜-環烷基〃代表一種環烷基，其中碳環 原子中的一個被氧原子替代。氧雜-環烷基的實例包括四 氫呋喃及四氫吡喃。在一個類似的方式中， '"二氮雜-環 烷基〃、 ''二氧雜-環烷基〃及"氮雜-氧雜-環烷基〃個
別代表環烷基，其中二個碳環原子被下列替代：二個氮原 子、二個氧原子、或一個氮原子及一個氧原子》 ARa-Rh (關於在碳環或雜環基團上存在的取代基或 關於在如式（I)之化合物上的其他位置上存在的其他的取 代基）包括其他的化合物，其中Ra選自：一個鍵、0，C0 ，0C(0)，SC(0)，NRcC(0)，0C(S)，SC(S)，NRcC(S)， 0C(NRc) ， SC(NRC)，NRcC(NRc)，C(0)0， C(0)S， C(0)NRc，C(S)0，C(S)S，C(S)NRc，C(NRc)0，C(NRC)S ，（:（NRC)NRC，0C(0)0，SC(0)0，NRcC(0)0，0C(S)0， SC(S)0，NRcC(S)0，0C(NRc)0，SC(NRc)0，NRcC(NRc)0 -45- (40) 1356823 ，0C(0)S，SC(0)S，NRcC(0)S，OC(S)S，SC(S)S， NRcC(S)S ， OC(NRc)S ， SC(NRc)S ， NRcC(NRc)S ’ 0C(0)NRc ， SC(0)NRc ，NRcC(0)NRc ， OC(S)NRc ’ SC(S)NRC，NRcC(S)NRc，OC(NRc)NRc，SC(NRc)NRc， NRcC(NRc)NRc，S，SO，SP2，NRC，S〇2NRcRNRcS〇2， 其中Re如同前面所定義的。
基團Rb可以晕氫或可以是選自下列的基團：有3至12 個環原子（一般3至10個環原子，較常5至10個環原子）的戚 環及雜環基團，及Cu烴基（如上文所定義的被任意取代） 。烴基碳環及雜環基團的實例在上文中被陳述。 • . - 當尺3是0，Rb是Ch烴基時，Ra及Rb —起形成一個烴 氧基。合宜的烴氧基包括：飽和的烴氧基（.如烷氧基（例如 1-6烷氧基，較常爲Cm烷氧基，如乙氧基及甲氧基，尤其 甲氧基）、環烷氧基（例如C3.6環烷氧基，如環丙氧基、環 丁氧基、環戊氧基及環己氧基）及環烷基烷氧基（例如C3.6 環烷基-Cu烷氧基，如環丙基甲氧基）。 烴氧基可以如本說明書所定義的被各種取代基取代β 舉例來說，院氧基可以被下列取代：鹵素（例如在二氟甲 氧基及三氟甲氧基中的），羥基（例如在羥基乙氧基中的；) 、C|_2烷氧基（例如在甲氧基及乙氧基中的），羥基-Cl 2院 基（例如在羥基乙氧基乙氧基中的）或環狀的基團（例如環 烷基或非芳香雜環基團中的）》烷氧基的實例（帶有一個非 芳香雜環基團的取代基）的基團。其中雜環基團是飽和的 環狀的胺，如嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、· 烷基-呃 -46- (41) 1356823 嗪、C3-7-環烷基-哌嗪、四氫吡喃或四氫呋喃，烷氧基是 Ci-4烷氧基，較典型是C,·3烷氧基，如甲氧基、乙氧基或 正丙氧基。 烷氧基被下列取代：單環的基團，.如吡咯烷、哌陡、 嗎啉及哌嗪及彼之N -被取代的衍生物，如N -苄基、N - C 1 4 醯基及N-Cm烷氧羰基。特例包括··吡咯烷並乙氧基、呢 啶並乙氧基及哌嗦並乙氧基》
當Ra是一個鍵及Rb是一個Cu烴基時，烴基R\Rb的實 例如同前文中所定義的。烴基可以是飽和的基團，如環& 基及烷基，彼之特例包括：甲基、乙基及環丙基。烴基（ 例如烷基）可以被本說明書中所定義的各種原子及基團取 代。被取代的院基的實例包括：被下列取代的烷基：~或 多個幽素原子（如氟及氯，特別包括溴代乙基、氯代乙基 及三氟甲基）、或羥基（例如羥甲基及羥乙基）、（^-8醯氧基 (例如醋酸甲基及苄氧甲基）、胺基及一及二烷基胺基（例 如胺乙基、甲胺基、乙基、二甲胺基甲基、二甲胺基乙基 及第二丁 fe：基甲基）、院氧基（例如Ci-2院氧基、如甲氧基 一如在甲氧乙基中的），及環狀的基團，如環烷基、芳基 、雜芳基及非芳香雜環基（如前文中所定義的）。 被環狀的基團取代的烷基的特例是烷基，其中環狀的 基團是飽和的環狀的胺，如嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、 CU4-烷基-哌嗪、C3_7-環烷基·哌嗦、四氫吡喃或四氫呋喃 ’該院基是一種Ci-4垸基、較典型是Ci-3垸基，如甲基、 乙基或正丙基。被環狀的基團取代的烷基的特例包括：吡 -47- (42) 1356823 啶烷並甲基、吡啶烷並丙基、嗎啉代甲基 '嗎啉代乙基、 嗎啉代丙基、哌啶甲基、哌嗪並甲基及彼之N-被取代的型 式（如本說明書中所定義的）。
被芳基及雜芳基取代的烷基的特例包括苄基及吡啶甲 基。當Ra是S〇2NRe，Rb可以是（例如·）氫或被任意取代的 Cl·8烴基或碳環或雜環基團^ R、Rb的實例（其中Ra是 S〇2NRe)包括：:胺磺醯、d.4烷基胺磺醯及二-(^·4烷基胺 磺醯’由環狀的胺基形成的磺胺類，如哌啶，.、嗎啉、吡咯 院或任意的Ν-被取代的呢嗪.，如Ν-甲基：哌ό秦。 基團Ra-Rb的實柄（其中Ra是s〇2)包括：烷基磺醯、雜 芳基擴醯及芳基擴醢基_，尤其單環的芳基及.雜芳基磺醯 基團。特例括:甲:礦醯、苯硫酿及甲笨磺醯。 當R/是NRe時，Rb可以是（例如）：氫或被任意取代的 Cm烴基，或碳環或雜環的基團。Ra_Rb(其中Ra是NRe)的 實例包括:胺基、c ! ·4烷胺基（例如甲胺基、乙胺基、.丙胺 基、異丙胺基、第三丁胺基）、二-c i.4烷胺基（例如二甲胺 基及二乙胺基）及環烷胺基（例如環丙胺基、環戊胺基及環 己胺基）。
X' Y、A、Rg'…至以及…^的專一體現及參考例 X 在式⑴中，X是基團r1-A-Nr4_或5或6員的碳環或雜 環0 在一個體現中，X是基團Ri-A-NR4·。 -48- (43)1356823 在另一個體現中，X是一個5或6員的碳環或雜環。
A 在式（I)中，A是一個鍵，C = 〇、NRg(C = 0)或 0(C = 0)。 以下將被重視：連接吡唑環的4位置的基團rLa-NR4可以 成下列形式：胺W-NR4醯胺Ri-CpC^NR4，脲R1-NRg(C = 0)NR4或胺基甲酸根絡 R^OC^CONR4。
在本發明之化合物的一個合宜的基團中，A是C==0， 基團Rj-A-NR4成醯胺R^-CpCONR4形式。在本發明之化合 物的另一個基團中，A是一個鍵，基團rLa-NR4成胺R1-NR4形式。 R4 R4是氫或c, _4烴基’彼被下列任意取代：鹵素（例如氟 )、羥基或Cm院氧基（例如.甲氧基）。
在烴基上的任意的取代基的數目典型上會依照取代基 的特性而不同。舉例來說，在取代基是鹵素的場合中，或 許有1至3個鹵素原子存在（較佳2或3個）。在取代基是經基 或烷氧基的場合中，典型上只有一個取代基存在。 R4宜爲氫或Cu烷基，較佳氫或甲基，最佳氫。 R8
Re是氫或Cm烴基，彼被下列任意取代：經基或^ 烷氧基（例如甲氧基）。 -49- (44) 1356823 當1^是被羥基或Ci-4院氧基取代的Cu烴基的場合中 ，典型上只有一個取代基存在。
Rg宜爲氫或（^-3烷基，較佳氫或甲基，最佳…是氫。 R2 R2是氫、鹵素、Cm烷氧基或匚^烴基（被鹵素、羥基 或C 1-4院氧基任意取代）。· ·
當R2是鹵素時，R2宜選自氮及氟，較佳氟。 當以是Q-4院氧基時，R2可以是（例如）(^-3烷氧基， 較佳C】·2烷氧基，最佳甲氧基。 當R2是一個被任意取代的Ci-4烴基時，烴基宜爲Cli3 烴基’較佳c i _2烴基，例如被任意取代的甲基。供被任意 取代的烴基用的任意的取代基宜選自：氟、羥基.及甲氧基 在烴基上的任意的取代基的數目典型會根據取代基的 特性而不同。舉例來說，在取代基是鹵素的場合中，或許 有1至3個鹵素原子存在（較佳2或3個）。在取代基是羥基或 甲氧基的場合中’典型上只有一個取代基存在。 構築R2的烴基宜爲飽和的烴基β飽和的烴基的實例包 括：甲基、乙基、正丙基、異丙基及環丙基。 在另一個體現中，R2是氫 '鹵素、烷氧基、或 烴基，彼被下列任意取代：鹵素、羥基或^^烷氧基。 在另一個體現中，R2是氫、氟、氯、甲氧基、或Cm 烴基，彼被氟、羥基或甲氧基任意取代。 -50- (45)1356823 在一個合宜的體現中，R2是氫或甲基，最佳氫。 R1 R1是氫，有3至12個環原子的碳環或雜環基團，： 8烴基，彼被一或多個選自下列的取代基任意取代：E 例如氟）、羥基、Cm烴氧基、胺基、一或二-C^烴 、有3至I2個環原子的碳環或雜環基團，其中烴基的 子中的1或2個可被選自下列的原子或基團任意替代： S、NH、SO、S02。碳環或雜環基團及羥基的實例及 例如同在上文的泛用的參考例及定義章節及下文中所 的。 在一個體現中，R1是芳基或雜芳基。 當R1是一個雜芳基時，特別的雜芳基包括單環的 基（含有至多3個選自0、S及N的雜原子環原子），及二 雜芳基（含有至多2個選自0、S及N的雜原子環原子， 雜芳基的實例包括：呋喃基（例如2-呋喃基或3-基）、吲哚基（例如3 -吲哚基、6 -吲哚基）、2，3 -二氫-[1 ’ 4]-二氧雜環己烯基基（例如2，3-二氫-苯並[1，l 氧雜環己烯基-5 -基）、吡唑基（例如吡唑· 5 -基）、吡唑 ’5-&]吡啶基（例如吡唑並[1，5-&]吡啶-3-基），噁唑 例如異噁唑基（例如異噁嗖-4-基）、吡啶基（例如2-吡 ' 3-吡啶基、4-吡啶基、）、B奎啉基（例如2_喹啉基）、 基（例如3-吡咯基）、咪唑基及噻吩基（例如2-噻吩基、 ^ C,. 窗素（ 胺基 碳原 0、 參考 陳述 雜芳 環的 其中 呋喃 苯並 U-二 並[1 基' 啶基. 吡咯 3-噻 -51 - (46) 1356823 吩基）。 雜芳基R1的一個亞群是由下列組成：呋喃基（例如2-呋喃基或3 -呋喃基）、吲哚基、噁唑基、異噁唑基、吡啶 基、哇啉基、吡咯基、咪唑基及噻吩基。 雜芳基R1是一個合宜的亞組包括：2-呋喃基3-呋喃 基、吡咯基、咪唑基及噻吩基。 合宜的芳基R1是苯基。
基團R1可以是一個不飽和的或飽和'的碳環或雜環基團 ，其中一或多個取代基可以選自前文中所定義的基團R1G 。在一個體現中，在R1上的取代基可選自由下列組成的基 團R1Ga :鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、基 團 Ra-Rb，萁中 Ra是一個鍵、0、CO、X3C(X4).、C(X4)X3 、X3C(X4)X3 ' S、SO或 S02，Rb選自：氫及 Cu烴基，彼 被一或多個選自下列的取代基任意取代：羥基、酮基、鹵 素、氰基、硝基、羧基、有3至6個環原子的單環的非芳香 碳環或雜環基團：其中C,-8烴基的一或多個碳原宇可任意 被下列替代：0、S、SO、S〇2、X3C(X4)、C(X4)X3 或 X3C(X4)X3 ; X3是 0或 S ; X4是=0、=s。 在碳環及雜環基團在相鄰的環原子上有一對取代基的 場合中，該二個取代基可連接形成一個環狀的基團。所以 ，二個相鄰的基團R1G連同所連接的碳原子或雜原子可形 成一個5員的雜芳基環或一個5或6員的非芳香碳環或雜環 ，其中該雜芳基及雜環基團含有至多3個選自N·、〇及S的 雜原子環原子。特別地，2個相鄰的基團R10連同所連接的 -52- (47) (47)1356823 碳原子或雜原子可形成一個6員的非芳香雜環’彼含有至 多3個（尤其2個）選自N、0及S的雜原子環原子。較特別地 ，二個相鄰的基團R1()可形成一個6員的非芳香雜環，彼含 有2個選自N或0的雜原子環原子’如二噁烷’例如[1.，4-二噁烷]。在一個體現中，是一個碳環基團（例如苯基） ，彼在相鄰的環原子上有一對取代基相連接形成2，3-二 氫-苯並[1，4]·二氧雜環己烯基。 較特別地，在R1上的取代基可選自：鹵素、羥基、三 氟甲基、基團Ra.-Rb，其中Ra是一個鍵或〇，Rb選自：氫及 c i -4烴基’彼被一或多個選自下列的取代基任意取代：羥 基、鹵素（較佳氟）、5或6員的飽和的碳環及雜環基團（例 如含有至多2個選自0、S及N的雜原子的基團，如未被取 代的哌啶、毗咯院並、嗎啉代、哌嗪並及N_甲基哌嗪並） 〇 基團R1可被一個以上.的取代基取代。所以，（例如）可 以有1或2或3或4個取代基。在—個體現中，其中Ri是—種 6員的環（例如碳環’如苯環），在環的2、3、4或6位置上 有、2或3個取代基。舉例來說，苯基Ri可以是2_被單取代 的、3 -被單取代的、2，6 -被雙取代的、2，3_被雙取代的 、2，4-被雙取代的、2，5-被雙取代的、2，3，6·被三取 伐的或2，4，6 -被三取代的。較特別地，苯基Ri可在2位 置被單取代或在2及6位置被雙取代，取代基選自：氟、氯 及Ra-Rb ’其中Ra是〇，妒是Ci4烷基（例如甲基或乙基卜 在一個體現中，氟是一個合宜的取代基。在另一個體現中 (48) 1356823 ’ σ宜的取代基（選自：氟' 氯及甲氧基。 非芳香取代基R1的特例包括未被取代的或被取代的（ 被—或多個基團R1G)單環的環烷基。該環烷基的實例包括 :環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基；較常是環 丙基、環丁基、.環戊基及環己基，尤其環己基。
非芳香基團R1的另例包括未被取代的或被取代的（被 —或多基團Rie)雜環基團，.彼有3至12個環原子，典型4 圭1 2個環原子，較常有5至10個環原子）,。.該基團可以是單 環或二環的（例如）典型上有！至5個雜原子..環原子（較常有i 、2、3或4個雜原子環原子），而雜原子選自氮、氧及硫。 當硫存在時，在相鄰的原子及基團的特性允許的場合 中，硫可以-S-、-S(O)-或-S(0.)2-的形式存在。 雜環基團可以含有（例如）：環狀的醚基團（例如在四 氫呋喃及二噁烷中的）、環狀的硫醚基團（例如在四氫噻吩 及二噻烷）、環狀的胺基團（例如在吡咯烷中的）、環狀的 醯胺類（例如在吡咯烷酮中的）、環狀的酯類（例如在丁內 酯中的）、環狀的硫醯胺及硫酯，環狀的碾（例如在磺烷及 擴烯中的）、環狀的亞硕、環狀的磺胺及彼之綜合（例如嗎 啉及硫代嗎啉及彼之S-氧化物及S，S-二氧化物）° 在雜環基團R1的一個亞組中，雜環基團含有環狀的醚 基團（例如在四氫呋喃及二噁烷中的）、環狀的硫醚基團（ 例如在四氫噻吩及二噻烷中的）、環狀的胺基團（例如在11比 略院中的）、環狀的碾（例如在磺烷及磺烯中的）、環狀的 亞硕環狀的磺胺及彼之綜合（例如硫代嗎1琳）° -54- (49) 1356823
皐環的非方香雜環基團Ri的賓例包括：5、6及7員的 單環的雜環基團，如嗎啉、哌啶（例如丨_哌啶基、2哌啶 基、3-哌啶基及4-哌啶基、）、吡咯烷（例如丨_吡咯烷基、 2-批略院基及3-Dtfc咯烷基）、吡咯烷酮、吡喃（2H_吡喃或 4H-D[t喃）、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、 四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃（例如4_四氫吡 喃基）、咪唑啉、咪唑啉嗣、噁唑啉、噻唑啉.、2_吡唑啉 、吡唑烷、哌嗪及N-烷基哌嗪（如N-甲基哌嗪）。另外的實 例包括硫代嗎啉及彼之S-氧化物.及S，S-二氧化物（尤其硫 代嗎啉）。又一個實例包括N -烷基哌啶，如N -甲基哌啶。
非芳香雜環基團R1的一個亞群包括：未被取代的或被 取代的（被一或多個基團R1Q)5、6及7員的單環的雜環基團 ，如嗎啉、哌啶（例如1 -哌啶基、2 -哌啶基、3 -哌啶基、4 -哌啶基、）、吡咯烷（例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基及3-吡 咯烷基）、吡咯酮、哌嗦及N -烷基哌嗪（如N -甲基哌嗪）， 其中特別的亞組是由下列組成：吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫 代嗎啉及N -甲基哌嗪。 一般，合宜的非芳香雜環基團包括：吡咯烷、哌啶、 嗎啉、硫代嗎啉、S，S-二氧化物、哌嗪、N-烷基哌嗪及 N -烷基哌啶。 雜環基團的另一個特別的亞組是由下列組成：吡咯烷 、哌啶、嗎啉、N·烷基呢嗪、任意的N-甲基哌嗪及硫代嗎 啉。 當R1是一種被碳環或雜環基團取代的烴基時’碳 -55- (50) 1356823 環及雜環基團可以是芳香的或非芳香的，彼可以選自上文 中所陳述的該類基團的實例。被取代的烴基典型上是一種 飽和的Cm烴基（如院基），較佳CH2或CH2CH2基團。在被 取代的烴基是c2-4烴基的場合中，碳原子及彼之相關的氫 原·子中的一個可被磺醯替代（例如在基團S02CH2中的）。
在與Ci.8烴基連接的碳環或雜環基團是芳香性，時，.該 基團的實例包括：單環的芳基與單環的雜芳基（含有至多4 個雜原子環原子，而雜原子選自Ο、S及N)及二環的雜芳 基（含有至多2個選自0、S及N的雜原子環原子），其中二個 環是芳香的。 該基團的實例在上文的"泛用的參考例及定.義〃章節 中被.陳述。 該基團的特例包括：呋喃基（例如2-咲喃基或3-咲喃 基）、吲哚基、噁唑基、異噁唑基、毗啶基、咱啉基、吡 咯基、咪唑基及噻吩基。充當Cm烴基的取代基的芳基及 雜芳基的特例包括：苯基、咪唑基、四唑基、噻唑基、吲 哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、吡咯基及噻吩基。該基團可 被一或多個如本說明書中所定義的取代基R1G或R1Qa取代 當1^1是一種被非芳香碳環或雜環基團取代的Ci-8烴基 時’非芳香的或雜環的基團可以是選自在前文中所陳述的 該類基團的名單的基團。舉例來說，非芳香基團可以是一 種單環的基團，彼有4至7個環原子，例如5至7個環原子， 典型有〇至3個（較典型有0、1或2個）選自〇、s及N的雜原子 -56- (51) 1356823
環原子。當環狀的基團是一種碳環基團時，彼另外可選自 有3個環原子的單環基團。特例包括：單環的環烷基，如 環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環戊基、及5、6及7 員的單環的雜環基團，如嗎啉、哌陡（例如1 -哌啶基、2 -哌啶基、3 -哌啶基及4 -哌啶基、）、吡咯烷（例如1 -吡咯烷 基、2-吡咯烷基及3-吡咯烷基）、吡咯烷酮、哌嗦及N-烷 基哌嗪（如N-甲基哌嗪）。一般，合宜的非芳香雜環基團包 括：吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉及N -甲基哌嗪。 當R1是一種被任意取代的C!-8烴基時，烴基可以如前 文中所定義的，較佳長度至多4個碳原子，較常爲長度至 多3個碳原子，例如長度.1或2個碳原子。 在一個體現中，烴基是飽和的，彼可以是與環的或環 狀的，例如無環的。無環的飽和的烴基（即烷基）可以是直 鏈的或分枝的烷基。 直鏈烷基R1的實例包括：甲基、乙基、丙基及丁基。
分枝鏈的烷基R1的實例包括：異丙基、異丁基、第三 丁基及2，2-二甲基丙基。 在一個實例中，烴基是一種直鏈的飽和基團，彼有Ιό 個碳 原子’ 較常有 1-4 個 碳原子 ，例如 1-3 個 碳原子 ，例 如1、2或3個碳原子。當烴基被取代時，特例是被取代的（ 例如被碳環或雜環基團）甲基及乙基。 烴基R1可以被一至多個選自下列的取代基任意取 代：鹵素（例如氟）、羥基' Cm烴氧基、胺基、一或二_ C,·4烴胺基、有3至12個環原子的碳環或雜環基團，其中 -57- (52) 1356823 烴基的碳原子中的1或2個可被選自〇、S、NH、SO、S02 的原子或基團任意替代。烴基的特別的取代基包括：羥基 、氯、氟（例在在三氟甲基中的）、甲氧基、乙氧基、胺基 、甲胺基及二甲胺基，合宜的取代基是羥基及氟。 當A是C = 0時，特別的基團RLCO是在下面的表1中所 陳述的基團。’
在表1中，與吡唑_4·胺基的氮原子連接的基團的連接 點是由從羰基延伸的末端的單鍵表示。所以，作爲說明， 在表中的基團B是三氟乙酿基團，在表中的基團D是苯乙 醯基團，在表中的基團1是3-(4·氯代苯基）丙醯基團。
表1.基團RkCO的實例 ..... . . . - CH3-C(=0)- CF3_C(=0)· . . A B H 〇 C D 0^。 Η T nh2 H0^v 0 Η Ε F G H Vnh 0 OH I J Me L K -58- (53)1356823
0 o M Phv/^ N、〇》 N oc1 0 (/ P o1 Q 0 ΑΛ Me R s m\X ΜθΛβ T 0 HO u γ fTY k」〇 w X H2WT Me γ z AA FO^ AB OMe AC ci AD AE Me ςίγ 0 AF
-59- (54)1356823
-60- (55)1356823
-61 - (56)1356823
-62- (57) 1356823
BF組成。 基團Rj-CO的另一個亞群是由在上文的表1中的基團A 至BS組成。 合宜的基團R'CO的一組是由基團J、AB、AH、AJ、 AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ、 BS及BAI組成。
合宜的基團W-CO的另一組是由基團J、AB、AH、AJ 、AL、AS、ΑΧ、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ 及BS組成。 更合宜的基團V-CO—是AJ、AX、BQ、BS及BAI。 基團R'CO的一個特別合宜的亞組是由AJ、BQ及BS 組成。 基團R1-CO的一個特別合宜的亞組是由AJ及BQ組成。 當X是Rj-A-NR4及A是C = 0，及R1是在4的位置上帶有 取代基的.苯基環時，在4的位置上的取代基宜不代表在鄰 位有基團S02NH2或S02Me的苯基。 在一個泛用的體現中，R1可不代表一個被取代的或未 -63- (58) 1356823 被取代的四氫喹啉、色滿、色烯 '硫代色滿、硫代色烦、 二氫萘或四氫萘基團。較特別地，Ri可不代表—個被取代 的或未被取代的四氫哇啉、色滿、色烯、硫代色滿、硫 代色稀、一氫蔡或四氫萘基團（被彼之芳香環連結成基團 A-NR4-) 〇
在另—個泛用的體現中，當R〗是一個被取代的或未被 取代的苯基時，基團Y-R3可不代表氫、未被取代的 基、未被取代的環烷基、未被取代的苯基、未被取代 的Cl -丨〇院本基'或未被.取代的苯基- Cl·垸基。 在基團Rj-A-NR4-中’當R1是一個被任意.取代的.烴基 ，該.烴基包含或含有一.個被取代的或未被取代的嫌基時， 吾人較佳嫌基.的碳-碳雙鍵不直接與基團A鍵接。 在基團R^-A-NR4-中，當R；1是一個被任意取代的烴.基 時，該烴基可不代表烯基。 在另一個泛用的體現中，當Y是一個鍵、R3是氫、A 是CO、R1是一個被取代的苯基時，在苯基上的各取代基 可不代表基團CH2-P(0)RxRy，其中Rx及各選自烷氧基.及 苯基。
Y 在如式（I)之化合物中’ Y是一個鍵或長度1，2或3個 碳原子的伸烷基鏈。 ^伸烷基〃有彼之一般的意義及代表一個二價飽和無 環的烴鏈。烴鏈可以是分枝的或不分枝的。在伸院基鏈是 -64 - (59) 1356823 分枝的場合中，伸烷基鏈可有一或多個甲基側鏈。伸烷基 的實例包括：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2-CH2-CH2-、 CH(CH3)-、C(CH3)2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-及 -CH(CH3)-CH(CH3)·。 在一個體現中，Y是一個鍵。 在另一個體現中，Y是一個伸烷基鏈。
當Y是一個伸烷基鏈時，較佳Y是不分枝的，較特別 地含有1或2個碳原子，較佳1個碳原子。所以，合宜的基 團Y是-CH2-及- CH2-CH2-，最合宜的基團是（CH2)-e 在Y是一個分枝的鏈的場合中，較佳Y有至多2個甲基 側鏈。例如’ Y可有一個單一的甲基側鏈。在一個體現中 ，Y是一個基團-CH(Me)-。 在化合物的一個亞群中，Y是一個鍵、ch2、ch2ch2 或 ch2ch(ch3)。
R3 基團R3選自氫及有3至12個環原子的碳環及雜環基團 在化合物的一個亞群中，Y是一個鍵及R3是氫。 在化合物的另一個亞群中，Y是如前文中所定義的伸 院基鍵及R3是氣。 在化合物的另一個亞群中，Y是一個鍵或伸烷基鏈（例 如基團-C(CH2)-及R3是一個碳環或雜環基團。 在化合物的另一個亞群中，Y是一個鍵及R3是一個碳 -65- (60) 1356823 環或雜環基團。 在化合物的又一個亞群中，Y是一個伸烷基鏈（例如基 團-(CH2)-及R3是一個碳環或雜環基團。 碳環或雜環基團R3可以是芳基、雜芳基、非芳香碳環 或非芳香雜環基團’彼之實例在上文的泛用的參考例及定 義及下文中被詳細陳述。
'合宜的芳基R3是未被取代的及被取代的苯基。 雜芳基R3的實例包括單環的雜芳基，彼含有至多3個（ 較佳至多2個）的選自Ο、S及N的雜原子環原子。合宜的雜 芳基包括5員環（含有至多一或二個雜原子環原子）及6員環 (含有:一個雜原子環原子，最佳氮）。雜芳基之特例包括：： 未被取代的或被取代的吡啶基、咪唑.、吡唑、噻哩、異噻 唑、異噁唑、噁唑·、呋喃基，及噻吩基。 特別的雜芳基是未被取代的及被取代的吡陡基，例如 2 -吡啶基、3 -吡啶基及4 -吡啶基，尤其3 -吡啶基及4 -吡旋 棊。當吡啶基被取代時’彼可以帶有一或多個取代基（一 般至多2個，較一般1個），取代基選自：Cl_4烷基（例如甲 基）、鹵素（例如氟或氯、較佳氯）及Cm烷氧基（例如甲氧 基）。在吡啶基上的取代基另可選自：胺基、二-Ci4院胺 基及二-Ci-4烷胺基，尤其胺基。 在一個體現中’當R3是一個芳基（例如苯基）或雜芳基 時，在碳環或雜環基團上的取代基可選自：基團R10a,彼 由下列組成：鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、單環的碳環 及雜環基團（有3至7個（一般5至6個環原子），及基團Ra_Rb -66 - (61) 1356823 ，其中…是 ~ 個鍵、〇、CO、Xiqx2)、C^xqx1、 xWxyx1、S、SO、S〇2、NRC、S02NRc或 NRcS〇2 ; Rb選
自：氫、有3-7個環原子的碳環或雜環基團及C,.8烴基’彼 被一或多個選自下列的取代基任意取代：羥基、酮基、鹵 素、氰基、硝基、羧基、胺基、一或二-c!_4烴胺基、有3-7個環.原子的碳環或雜環基團，其中C,-8烴基的一或多個 碳原子可被下列任意替代：〇、S、SO、S02、NRe ' XkCX2)、ceyx1 或 xk^xqx1; Re、X1 及 X2 如同上文中 所定義的。 非芳香基團R3的實例包括：被任意取代（被R1(>或R1()a) 的環烷基、氧雜-環烷基、氮雜-環烷基、二氮雜-環烷基 、二氧雜-環烷基、及氮雜-氧雜-環烷基。另外的實例包 括C7.1()氮雜-二環烷基，如1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基。
R3的特例包括：未被取代的及被取代的環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、四氫吡喃、嗎啉、四氫呋喃、哌啶 及吡咯烷基團。 非芳香基團R3的一個亞組是由下列組成：環丙基、環 丁基 '環戊基、環己基、四氫吡喃、四氫呋喃、哌啶及吡 咯烷基團。 合宜的非芳香基團R3包括：未被取代的或被取代.的環 戊基、環己基、四氫吡喃、四氫呋喃、哌D定及吡咯烷基團 非芳香基團可以是未被取代的或被一或多個如上文中 所定義的基團R1()或111(33取代。 -67- (62) 1356823 .
R3的特別的取代基（例如⑴當R3是一個芳基或雜芳基 時或（ii)當R3是一個非芳香基團時）選自：基團R1^，彼由 下列組成：鹵素；羥基：單環的碳環或雜環基團（有3至6 個環原子，含有至多2個選自0、N及S的雜原子環原子）； 基團 Ra-Rb，其中 Ra是一個鍵、0、CO、C02、S02、NH、 S02、NH或NHS02 ; Rb選自：氫、碳環或雜環基團（有3·6 個環原子，含·有至多2個_選自0''N^S的雜原子環原子广 C 1 ·6烴+基彼被一或.多個、選自下列的取代基任意.取代：經 基、酮基、鹵素 '殘基、胺基 ' —或二- Ci-4烴胺基、碳環 或雜環基團（有3-6個環原子，含有至多2個'選·自.〇、n及.S的 雜原子環原子）；其中Cu烴基的一或二個碳原.子可,被下列 任意取代：0、S、SO、S02或NH、 在一個體現中，合宜的在R3上的取代基R1Ga(例如⑴ 當R3是一個芳基或雜芳基時或（ii)當R3是—個非芳香基團 時）包括：鹵素、基團R4-Rb，其中Ra是—個鍵、〇.、c〇、 qX^X^Rb選自：氫、有3-7個環原子的雜環基團、Cl_4烴 基，彼被一或多個選自下列的取代基任意取代：經基、殘 基、胺基、一或二-C,·4烴胺基 '有3-7個環原子的雜環基 團。 特別合宜的在R3上的取代基(例如（丨）當R3是—個 方基或雜芳基時或（ii)當R3是—個非芳香基團時）包括：鹵 素（尤其氟）、Ci·3烷氧基（如甲氧基）、Cl3烴基，彼被下列 任意取代：氟、羥基（例如羥甲基）、Cl_2烷氧基或5員或6 員的飽和的雜環（如哌啶並、嗎啉代、哌嗪並及N_甲基哌 -68- (63) 1356823 嗪並）。 在另一個體現中，R3的取代基（芳香的或非芳香的）選 白： •鹵素（例如氟及氯）
• G·4烷氧基（例如甲氧基及乙氧基），彼被—或多個選自 下列的取代基任意取代：鹵素、羥基、Cu烷氧基及5員 及6員的飽和的雜環（含有1或2個選自0、N及S的雜原子）， 雜環進一步被一或多個Cm基團（例如甲基）任意取代，其 中S(當存在時）可以S、S0或S02的形式存在；
• Cl.4烴基，彼被一或多個選自下列的取代基任意取代. 鹵素、羥基、（:烷氧基、胺基、Cm烷基磺醯胺基、3至 6員的環烷基（例如環丙基）、苯基（被一或多個選自幽素、 甲基、甲氧基及胺基的取代基任意取代）、5員及6負的_ 和雜環（含有1或2個選自0、N及S的雜原子），該雜壞進— 步被一或多個Cm基團（例如甲基）任意取代，其中s(當存 在時）可以S、S0或S02的形式存在； •羥基； •胺基、一-C,-4烷胺基 '二-Cm烷胺基、苄氧羰基胺基 及CL4烷氧羰基胺基； •羧基及C^.4烷氧羰基； • q.4烷胺基磺醯及C!-4烷磺醯胺基； • C 1.4院擴釀； •基團0-以卜或NH-Hets，其中Hets是一個5員或6員的飽和 的雜環，彼（含有1或2個選自〇、N及S的雜原子，該雜環 -69- (64) 1356823 進一步被—或多個Cl 4基團（例如甲基）任意取代’其中S( 當存在時）可以S、S 0或S 0 2的形式存在； • 5員及6員的飽和的雜環，彼含有1或2個選自0、N及s的 雜原子，該雜環進一步被一或多個基團（例如甲基）任 意取代，其中S(當存在時）可以s、S0或S〇2的形式存在； •酮基；
• 6員的芳.基及雜芳基環，彼含有至多2個氮環原子，彼被 —或多個選自.素、甲基及甲氧基的取代基任意取代’。 在化合物的一個合宜的亞群中，R3是一個碳環或雜環 基團R3a，彼選自：苯基：C3-6環烷基；5及.6員的飽和的非 芳香雜環，彼含有至多2個選自N、0、S及S02的雜原子環 • · · - ... 原子；6員的雜芳基環.，彼含有1、2或3個氮環原子」5員 的雜芳基環，彼有至多3個選自N、0及S的雜原子環原子 其中各碳環或雜環基團R3a被至多4個，較佳至多3個，較 佳至多2個（例如1個）選自下列的取代基任意取代：胺基： 羥基；酮基：氟；氯；C】.4烷基- (0)q-，其中q是〇或1，Cl. 4烷基基團被氟、羥基或C!-2烷氧基任意取代；—_Cl_4烷 胺基；二-(^.4烷胺基；Cm烷氧羰基；羧基；基團r、r16 ，其中Re是一個鍵或Ch伸烷基鏈，R16選自Cl 4烷基磺醯 ;(：1.4烷胺基磺醯；匚1.4烷基磺醢胺基；胺基；一_〇1_4烷 胺基；二-Cm烷胺基：（^_7烴氧羰基胺基；6員的芳香基 團（含有至多3個氮環原子）；C3.6環烷基；5或6員的飽和的 非芳香雜環基團’彼含有1或2個選自N、0、s及S02的雜 -70- (65) (65)1356823 原子環原子’基團Ri6(當飽和的非芳香基團被一或多個甲 基任意取代），基團Ri 6(當芳香基團被一或多個選自下列 的基團任意替代：氟、氯、羥基、C,-2烷氧基及烷基） 〇 在另一個體現中，R3選自： •單環的芳基’彼被丨_4個（例如1_2個，例如1個）取代基 R1()或R1Qa任意取代； • C 3 ·C 7環烷基，彼被1 - 4個（例如1 · 2個，例如1個）取代基 111()或R1()a任意取代； •飽和的5員的雜環，彼含有1個選自〇、n及S的雜原子及 被一個酮基及/或被1-4個（例如1-2個，例如1個）取代基R10 或R1()a任意取代； •飽和的6員的雜環，彼含有1或2個選自〇、n及S的雜原 子及被一個酮基及/或被i_4個（例如1-2個，例如1個）取代 基R1()或R1Qa任意取代； • 5員的雜芳基’彼含有1或2個選自〇、N及S的雜原子及 被1 - 4個（例如1 - 2個，例如1個）取代基r 1Q或R 1 〇 a任意取代 » • 6員的雜芳基環，彼含有丨個或2個氮環原子（較佳1個氮 環原子）及被1-4個（例如1-2個，例如1個）取代基或 任意取代； •一 -氮雜二環烷基及二氮雜二環烷基各有7至9個環原子 及被I·4個（例如I·2個，例如1個）取代基Rio或Rl〇a任意取 代。 -71 - (66) 1356823 基團Y-R3的特例在表2中被陳述。在袠2中，與哏哩 3-甲醯胺基團的氮原子連接的基團的連接點是該基 延伸的末端的單鍵表示。所以，作爲說明，在表中的基團 CA是4-氟代苯基、在表中的基團cb是4 -甲氧基苄基、在 表中的基團CC是4-(4-甲基哌嗪並.）·苯基甲基。 -72- (67)1356823
表2-基團Y-R3 .的實例 ^aF CA O0L '''OMe CB Me cc Ό CD O〇 CE Xi CF CG Η CH xxo Cl xr〇H CJ -Ci CK Me CL XV CM XI Me CN Ό CO xro CP nh2 0 Xj OMe CQ TV 0 CR 0 CS
-73- 1356823
-74- (69)1356823
DN a DO 8 DP 〇 DQ dN ^On Me Me d \-Me o DR DS DT DU A DV DW V) NH DX όό DY DZ A cf3 EA ^Cn-^n Cl XJ EB XI EC Ό, lJ· p "Q 入 TX XX ^^N、Me HN、/ NMe ED 0 EE EF EG -75- (70)1356823
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選自表2的基團的一個亞組是由基團C A至EL組成。 選自表2的基團的另一個亞組是由基團C A至CV組成。 選自表2的合宜的基團包括基團CL、CM、ES、ET、 FC、FG及 FH。 選自表2的特別合宜的基團包括基團CL、CM及ES， 最佳CL及CM。 在另一個泛用的體現中，當R3是一個氮雜-環烷基時 ，在如式（I)之化合物中的基團X宜爲R^-A-NR4，其中A是 CO、NRg(C = 0)或0(c = 0)。另外，當R3是一個氮雜-環烷基 時，氮雜·環烷基的氮原子宜不被與2，3-二氫-苯並[1，4] -77- (72) 1356823 二氧雜環己烯基或四氫萘基團連接的伸烷基鏈取代。 在另一個泛用的體現中，當γ是長度1個碳原子的伸 烷基鏈時，R3不代表被任意取代的苯基，彼帶有一個被取 代的或未被取代的環己氧基或環己硫基。 在另一個泛用的體現中，R3不代表一個含有5員的雜 芳基環的基團，該雜芳基環.由一個單鍵直接與單環的或雙 環的芳基連接或R3不代表一個含有2個雜芳.基的基團，該2
個雜芳基包含由一個單鍵連.接在一起的二個5員的雜芳基 • · .. . •peg 壞0 在另一個泛用的體現中，R1不代表一個含有5員的雜 芳基環的基團.，該雜芳基環由一個單鍵直接與單環的或雙 環的芳基連接或R3不代表一個含有2個雜芳基的基團，該 二個雜芳基包含由一個單鍵連接在一起的二個5員的雜芳 基環。 在另一個泛用的體現中，當Y-R3是一個烷基、環烷基 、被任意取代的苯基或被任意取代的苯烷基時，W-A-NR4 不代表一個被任意取代的菸醯-胺基或苄醯·胺基。Λ 當Α是一個鍵（及任意地當八是CO、NRg(C = 0)或 0(C = 0))時，Y-R3可不代表在位置1被烴基鏈（同時帶有一 個氧基，如羥基）、芳基及二唑及三唑取代的環烷基。 合宜地，R1或R3各不代表一個基團，彼含有一個被取 代的苯基，在苯基環的3至4位置上有硫及/或氧取代基， 如羥基、烷氧基及烷硫代。 在另一個泛用的體現中，當Y-R3是未被取代的或被取 -78- (73) 1356823 代的苄基或苯乙基或萘甲基時，X可不代表cl5院胺基或 Cr7醯胺基。 基團Y-R3較佳不包括一個苯並稠合的內醯胺基團彼 有一個未被取代的或被取代的咪唑基團與其連接。 基團Y-R3較佳不包括基團- CH = C(C02Rq)_s_，其中Rq 是氫或烷基。
在另一個泛用的體現中，既不是R1也不是R3含有—個 基團，其中一個5員的含氮雜芳基直接與或經由—個伸院 基氧雜-伸烷基、硫雜-伸烷基或氮雜·-伸烷基與未被取代 的吡啶基或被取代的芳基、雜芳基或哌啶環.連接，各環有 一個選自下列的取代基與其連接：氰基、被取代的或未被 取代的胺基、胺烷基、脒基、胍基及胺基甲醯。
在另一個泛用的體現中，R1及R3各不代表—個不飽和 的含氮雜環基團或含氮雜芳基、或苯並呋喃或苯並噻吩基 團，其中該含氮雜環基團、含氮雜芳基、二環的苯並呋喃 或苯並噻吩基團藉由一個單鍵與被取代的吡啶基或苯基直 接連接。 在另一.個泛用的體現中，既不是R1也不是R3含有一個 基團，其中一個5員的含氮雜芳基直接與或經由一個伸烷 基、氧雜-伸烷基、硫雜-伸烷基或氮雜-伸烷基與未被取 代的吡啶基或被取代的芳基、雜芳基或哌啶基連接。 一般，吾人較佳本發明之化合物含有一個羧酸基團， 含有至多1個羧酸基團。 -79- (74) (74)1356823 式（1)、Ua)及（lb)的特別的及合宜的亞群 本發明之化合物的一個特別的群被式（11)表示：
或彼之鹽類或互變異構物類或N-氧化物類或溶劑化物類， 其中R1、R2、R3及γ各獨立選自如本說明書中所定義的R1 ' R2、R3及 Y。 . " . . 在式（II)中，吾人較佳R2是氫或C^4嬈基（例如Ch3燒 基）），較佳R2是氫。 在如式（II)之化合物的一個亞群中，R1是： (i) 苯基’彼被一或多個（例如1、2或3個）選自下列的取代 基任意取代：氟；氯；羥基；5及6員的飽和的雜環基團彼 含有1個或2個選自〇、N及S的雜原子，該雜環基團被一或 多個Cm烷基任意取代；C^-4烴氧基；C^.4烴基；其中C, 1 · 4 烴基及Cm烴氧基被一或多個選自下列的取代基任意取代 :羥基、氟、Cu烷氧基、胺基、一及二-Ch烷胺基、苯 基、鹵苯基 '飽和的碳環基團（有3至7個環原子，較佳4、 5或6個環原子、例如5或6個環原子）或飽和的雜環基團（有 5或6個環原子及含有至多2個選自0、S及N的雜原子）；或 2, 3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯基；或 (ii) 一個單環的雜芳基，彼含有一或二個選自〇、S及N的 -80- (75) (75)1356823 雜原子；或一個二環的雜芳基，彼含有二個選自〇、S及N 的雜原子；單環的及二環的雜芳基，各被一或多個選自下 列的取代基任意取代：氟；氯：Cl_3烴氧基及Cl.3烴基， 彼被下列任意取代：羥基、氟、甲氧基或5員或6員的飽和 的碳環或雜環基團（含有至多2個選自〇、S&N的雜原子）； 或 (Π0 —個被取代的或未被取代的有3至6個環原子的環烷基 t (iv) —個匕·4烴基’彼被一或多個選自下列的取代基任意 取代：氟；羥基；烴氧基；胺基；一或二-Cl_4烴胺基 :有3至12個環原子的碳環或雜環基團，其中烴基的碳原 子中的一個可被選自下列的原子或基團任意替代：〇、NH 、S 0 及 S 0 2。 在基團⑴中，基團R1的一個亞群是由下列組成：苯基 ’彼被一或多個選自下列的取代基任意取代：氟；氯；羥 基；Ci.3烴氧基；（^.4烴基，其中C!.3烴基被一或多個選自 下列的取代基任意取代：羥基、氟、C i _2烷氧基、胺基、 一及二-CiM烷胺基、飽和的碳環基團（有3至7個環原子， 較佳4、5或6個環原子，例如5或6個環原子）或飽和的雜環 基團（有5或6個環原子及含有至多2個選自0、S及N的雜原 子）。 在如式（Π)之化合物的另一個亞群中，R1選自：上文 的⑴及（iii)及亞組（aii)，其中（aii)是由下列組成：2-呋喃 基、3-呋喃基 '咪唑基、2-吡啶基、吲哚基、2-噻吩基及 -81 - (76) 1356823 3-噻吩基’各被一或多個選自下列的取代基任意取代：氣 、氯、Cm烴氧基、Cm烴基（被羥基、氟或甲氧基任章取 代）。 在如式（II)之化合物的基團中，其中R1是（i)一個被任 意取代的苯基，彼可以是未被取代的苯基或2 _被單取代的 、3 -被單取代的、2，3·被雙取代.的、2，5 -被雙取代的或 2 ’ 被雙.取.代的苯.基或2’ 3·二氫-苯並[1.，4].•二氧雜環 ^ 己稀基，其中取代基選自：鹵素：羥基：Cm烷氧基Cl-3 院基，.其中^.3烷基被下列任意取代：羥基、氟、Cl.2烷 氧基、胺基、一或二-Cm烷胺基、或飽和的碳環基團（有3 至6個環原子）及/或飽和雜環基團（有5或6個環原子及含有1 或2個選自N及〇的雜原子）。 在一個體現中’ Ri選自：未被取代的苯基、2_氟代笨 基、2-徑基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-(2-咄咯 I 烷-1·基）乙氧基）-苯基、3_氟代苯基、3_甲氧基苯基、2， 6·—氟代苯基、氟代_6_羥基苯基、 基、2-氟代-5-甲氧基苯基、2_氯代-代_6-甲氧基苯基、2，L二氯代苯基〕 、2-氟代-3-甲氧基苯 6-甲氧基苯基、2-氟 及2·氯代-6-氟代苯基 ，及任意選自5 -氟代_2_甲氧基苯基。 在另—個體現中，R1選自：未被取代的苯基、2-氟代 本基、2-經基苯基、2甲氧基苯基、2甲基苯基、2_(2_吡 塔院-1-基）乙氧基）_苯基、3_氟代苯基、3_甲氧基苯基、2 ’ 6-—氣代苯基、2-氟代-6-羥基苯基及、2-氟代-3-甲氧 基苯基及2-氟代甲氧基苯基。 -82- (77) (77)1356823 特別的基團R1是2 ’ 6-二氟代苯基、2-氟代-6-甲氧基 苯基及2，6-二氯代苯基。 一個特別合宜的基團R1是2，6-二氟代苯基。 另一個特別合宜的基團R1是2，6-二氯代苯基。 當R1是（ii)—個單環的雜芳基（含有1或2個選自〇、S及 N的雜原子）或一個雙環的雜芳基（含有一個雜原子），單環 的及雙環的雜芳基的實例包括：呋喃基（例如2-呋喃基及 3 -呋喃基）、咪唑基、吡啶基（例如2 -吡啶基）、吲π朵基、噻 吩基（例如2-噻吩基及3-噻吩基）。R1的任意的取代基可以 包括：氯、氟、甲基、甲氧基、羥甲基、甲氧基甲基、嗎 啉代甲基、哌嗪並甲基、N -甲基哌嗪並甲基及哌啶基甲基 。基團（ii)的特例包括：未被取代的2-呋喃基、3-甲基-2-块喃基、未被取代的4-(1Η) -咪哩基 '未被取代的5-(1Η)-咪唑基、未被取代的3 -呋喃基、未被取代的3 -噻吩基、2-甲基-3-噻吩基及未被取代的3 -吡咯基，另外的實例包括 :4-甲氧基-3-噻吩基、5-(1-吡咯烷基）甲基-2-呋喃基及5-(4-嗎啉代）甲基-2-呋喃基^ 當R1是（iii)~個被任意取代的環烷基時，Ri可以是— 個被取代的或未被取代的環丙基、環丁基、環戊基或環己 基。當環烷基被取代時’合宜的取代基包括：甲基、氟及 經基。環院基的特例包括：丨_甲基環丙基、丨羥基環丙基 及未被取代的環己基、環戊基及環丁基。 在式（II)及基團R1的說明中，被任意取代的烴基的特 例是被任意取代的甲基、乙基、丙基，其中烴基的碳原子 • 83 - (78) 1356823
中的一個被下列任意替代：0、NH、SO或S02。烴基的特 例包括.甲基、乙基二氣甲基、被一個有3至12個環原子 的碳環或雜環基團取代的甲基及乙基、被一個有3至12個 環原子的碳環或雜環基團取代的磺醯甲塞、羥甲基、羥乙 基、3-羥基-2-丙基、丙基、異丙基、丁基及第三丁基。 烴基及碳環或雜環基團的實·例在上文中的泛用的定義中被 陳述。特別的碳環或雜環基團包括：未被取代的或被取代 的苯基、呵哚基、四唑基、三唑基、.哌啶:基 '嗎啉基、.哌 嗦基、N -甲基哌嗪基、咪嗤基，其中任意的取代基可選自 基團R1 ^及彼之亞群。 在如式（II)之化合物的另一個亞群中，R1是一個d-4 • . - - 烴基，彼被一或多個選自下列的取代基任意取代·:氟、.經 基、Ci.4烴氧基胺基、一或二-Cu烴胺基，有3至12個環 原子的碳環或雜環基團，其中烴基的碳原子中的一個可被 選自下列的原子或基團任意替代：0、NH、S0及S02。 在一個體現中，R1是基團rMvl-，其中： η是0或1 ; V選自：CH2、CH2CH2及 S02CH2 ; 尺18是一個選自苯基的碳環或雜環基團； 5員的雜芳基環，彼有至多4個選自N、0及S的雜原子環原 子； 6員的雜芳基環（含有1或2個氮環原子）； 5或6員的飽和的非芳香雜環（含有1或2個選自〇、n、S及 S〇2的雜原子環原子）； -84- (79) (79)1356823 C3 ·6環烷基；吲哚；及哇啉； 其中各碳環及雜環基團1113可以被一或多個選自下列的取 代基任意取代：5或6員的飽和的非芳香碳環及雜環基團（ 含有至多2個選自N、0、S及S02的雜原子環原子）；羥基 ;胺基；酮基；一-Cm烷胺基；二-Cm烷胺基；氟；氯 ;硝基；Cw烷基-(〇)q-，其中q是0或1，Cm烷基被下列 任意取代：氟、羥基、Cu烷氧基、或5或6員的飽和的非 芳香碳環或雜環基團，彼含有至多2個選自N、0、S及S02 的雜原子環原子；苯基及C^-2-伸烷基二氧基。 在式（II)中的基團R^CO-的特別在上文的表1中被陳述 〇 合宜的基團R^CO-的一個亞群是由下列組成：基團J 、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD 、BH、BL、BQ 及 BS。
基團Ri-CO的另一個亞群是由下列組成：基團A至BF 〇
基團Rj-CO的另一個亞群是由下列組成：基團A至BS 〇 特別合宜的基團是在表1中的基團AJ、BQ及BS，例如 由AJ及BQ組成的亞組。 本發明之化合物的另一個基團被式（III)表示： (80) 1356823 R1、NH ,
或彼之鹽類或互變異構物類或N-氧化物類或溶劑化物類； 其中R1、R2、R3及Y如同本說明書中所定義的。 • . ·
基團R1、R2、R3及Y的實施例及參考例如同上文的如 • _ . · ... 式（0)、(1°)、（I) ' (la)、（lb)及（III)之化合物中所陳述的 ，除非另外指定。 如式（III)之化合物的特別的亞群包括： (i) 化合物，其中R1是一個雜芳基，彼含有1、2或3個選自 , ... - ' . . ' * . 〇、N及S的雜原子環原子； (ii) 化合物，其中R1是一個Cu烴基，彼被.一或多個選自 下列的取代基任意取代：氟、羥基、Q -4烴氧基、胺基、 —或二-Cl4烴胺基、有3至12個環原子的碳環或雜環基團 ’其中烴基的碳原子中的一個可被一個選自〇、NH、SO 及S02的原子或基團任意替代； (iii) 化合物，其中R1是一個有3至12個環原子的非芳香碳 環或雜環基團。 如式（III)之化合物的實例（其中R1是⑴一個雜芳基）包 括：5員及6員的單環的雜芳基，例如含有1或2個選自〇、 N及S的雜原子環原子。在—個體現中，雜芳基是一個有1 或2個氮環原子的單環基團。在另一個體現中，雜芳基選 自含有1或2個氮環原子的6員環，例如吡啶、嘧啶、咄嗪 -86- (81) (81)1356823 及噠嗪基團’一個特別的亞群是由吡嗪基及吡啶基組成。 雜芳基可以是未被取代的或被一或多個如本說明書中 所定義的基團Rl()取代。 如式（III)之化合物的實例（其中Ri是（ii) —個被任意取 代的Ci_6烴基）包括：基團’其中烴基是未被取代的烴基， 例如未被取代的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基 '第三丁基、1-戊基、2-戊基及3-戊基。 化合物（其中R1是一個非芳香碳環或雜環基團）的實例 包括：基團’其中碳環或雜環基團是單環的及含有至多2 個選自氧及氮的雜原子。特例是環己基及哌啶並。 如式（I)之化合物的另一個亞群可以被式（IV)代表：
或彼之鹽類或互變異構物類或N-氧化物類或溶劑化物類； 其中R1及R2如同本說明書中所定義的； 任意的次鍵或許存在於碳原子1及2之間： U及 T 中的一個選自：CH2、CHR13、CR1 iR13 ' NR14、 N(〇)R15、Ο及 S(0)t ; ϋ及 T 中的另一個選自：NR14、〇、CH2、CHR11、¢(1^)2 ' c = o ; r是 0、1、2、3或 4 ; t是 0、1或 2 ; -87- (82) 1356823 R11選自：氫、鹵素（尤其氟）、Cu烷基（例如甲基）及C!-3 烷氧基（例如甲氧基）； R13選自··氫、NHR14 ' NOH ' NORI4&Ra-Rb ; R"選自：氫及Rd-Rb ;
Rd選自：一個鍵、CO、Cixyx1、so2及 so2nrc ;
Ra、Rb及R·同前文中所定義的；
R15選自Cm飽和的烴基，彼被下列任意取代：羥基d」烷 氧基、鹵素或單環的5或6員的碳環或雜環基團，條件是U 及τ不可以同時是0。 基團R1及R2的實例及參考例在上文中的如式（I)、（la) 、（lb)及（III)之化合物中所陳述的，除非另外指定。 在式（IV)中，r可以是0、1、2、3或4。在一個體現中 ，1"是0。在另一個體現中，r是2，在另一個體現中，r是4 .在式（IV)中，合宜的化合物的一個亞組是化合物只有 -個單鍵介於碳原子1及2之間。 然而，在化合物的另一個亞群中，有一個雙鍵介於碳 原子1及2之間。 另一個亞組的化合物之特徵在於在2-碳（當有一個單 鍵介於碳原子1及2之間時）及/或6-碳上的偕雙取代。合宜 的偕雙取代基包括二氟代及二甲基。 另一個亞組的化合物之特徵在於烷氧基（例如甲氧基） 存在於碳原子3上，即基團T的α位置。 在式（IV)中，R3選自下面的環系統中的任何一個： -88 - (83)1356823
合宜的環系統包括G1及G3。 如式（IV)之化合物的一個合宜的亞群可以被式（IVa)代
_-IU
(IV 或彼之鹽類或互變異構物類或N_氧化物類或溶劑化物類； 其中R1及R2如同前文中所定義的； 11及 τ 中的一個選自：CH2、CHR丨3、CRHR13 ; NR14、 1^(0)1115、〇及 S (〇)* ; ϋ及 T中的另一個選自：CH2、CHR"、C(Rll)2、C = 〇 ; Γ是 -89- (84) 1356823 0、1或 2; t是 〇、i 或 2 ; R"選自：氫及Ci-3烷基； R13選自：氫及Ra-Rb ; R14選自：氫及Rd-Rb ;
Rd選自：一個鍵、CO、CfX^X1、S02及 S〇2NRc ;
Ra、1^及1^如同前文中所定義的； R15選自Ci-4飽和的經基，彼被下列任意取代：遂基、Cl_2
烷氧基、鹵素或單環的5或6員的碳環或雜環基團。 基團R1及R2的實例及參·考例在上文中的如式（〇) .、（1〇) 、（I)、（la)、（lb)及（II)之化合物中被陳述，除非另外指定 〇 在式（IVa).中，T宜選自：CH2、CHR13、CH 丨丨 R13、 NR14、N(0)R15、〇 及 S(0)t ; U宜選自：CH2、CHR11、 C(R")2及 C = 0。 在取代基R11及R14的定義中，Rb宜選自：氫；單環的 碳環或雜環基團（有3至7個環原子）：Cy烴基（較佳無環的 飽和的Cm基團），彼被一或多個選自下列的取代基任意取 代：羥基、酮基、鹵素、胺基、一或二-(^.4烴胺基、單環 的碳環或雜環基團（有3至7個環原子，較佳3至6個環原子） ，其中Cm烴基的一或多個碳原子可被下列任意替代：〇 ' S ' SO ' S02 ' NRC ' X'C(X2) ' C(X2)X'；
Re選自：氫及C!-4烴基； X1是 〇、S或 NRC，X2是=0、=S或=NRC。 R11宜選自氫及甲基，最佳氫。 -90- (85) (85)1356823 R13宜選自：氫；鹵素：羥基；氰基；胺基；一-Cu 飽和的烴胺基；二-Cm飽和的烴胺基；單環的5或6員的碳 環及雜環基團；C^-4飽和的烴基，彼被下列任意取代：羥 基、G-2烷氧基、鹵素或單環的5或6員的碳環或雜環基團 〇 R13的特別是氫、羥基、胺基、（^ ·2烷胺基（例如甲胺 基）Ci-4烷基（例如甲基、乙基、丙基及丁基）、Cu2烷氧基（ 例如甲氧基）、CU2烷基磺胺基（例如甲磺胺基）、羥基-Cl.2 烷基（例如羥甲基）、C! -2烷氧基-Cm烷基（例如甲氧甲基及 甲氧乙基）、羧基、1-4烷氧羰基（例如乙氧羰基）及胺基-C〗·2烷基（例如胺甲基）^ R14的特別是氫；（^-4烴基，彼被下列任意取代：氟或 5或6員的飽和雜環基團（例如基團，彼選自：（i)甲基、乙 基、正丙基、異丙基、丁基、2，2，2-三氟乙基及四氫呋 喃基甲基：及/或（ii)2-氟代乙基及2，2-二氟代乙基）；環 丙基甲基；被取代的或未被取代的吡啶基- Cl_2烷基（例如 2 -吡啶基甲基）；被取代的或未被取代的苯基- (^-2烷基（例 如苄基）；烷氧羰基（例如乙氧羰基及第三丁氧羰基）、 被取代的及未被取代的苯基-Ch烷氧羰基（例如苄氧羰基） :被取代的及未被取代的5及6員的雜芳基，.如吡啶基（例 如2 -吡啶基及6 -氯代-2 -吡啶基）及嘧啶基（例如2 -嘴π定基）： Ci·2·烷氧基-Ci·2院基（例如甲氧甲基及甲氧乙基）；Cl_4烷 磺醯（例如甲磺醯）。 合宜的化合物包括：化合物，其中（i)U是CHR13(較佳 -91 - (86) 1356823 CH2)及 τ及 NR14，（ii)T是 CHR13 (較佳 CH2)及 U是 NR14。 如式（IV)之化合物的一個特別合宜的亞群可以被式 (Va)代表：
或彼之鹽類或互變異構物_或N-氧化物類或溶劑化物類： • - - - · .
其中R14a選自：氫、C,·4烷基，彼被氟任意取代（例如甲基 、乙基、正丙基、異丙基、丁基及2，2，2 -三氟乙基）、 環丙基曱基、苯基- C^2烷基（例如苄基）、c,-4烷氧羰基（例 如乙氧羰基及第三丁氧羰基）、苯基-C ! _ 2烷氧羰基（例如卡 氧羰基）、Ci·2·院氧基- Cl·2院基（例如甲氧甲基及甲氧乙基 )、.〇1，4院基擴_(例如甲磺醯）’其中苯基（當存在時）被1_ 至3個選自下列的取代基任意取代：氟、氯、Cl_4烷氧基（ 被氟或C!-2·烷氧基任意取代）' C丨_4烷基（被氟或C丨-2-氧基 任意取代）； W是 0，1，2或 3 ; R2是氫或甲基，最佳氫； R11及r如同上文中所定義的； R19選自：氟；；Cm烷氧基（被氟或匕^烷氧基任意取代） ;Ci.4烷基（被氟或匸！-2烷氧基任意取代）。 -92- (87) (87)Ϊ356823 如式（IV)之化合物的另一個特別合宜的亞群可以被$ (Vb)代表：
或彼之鹽類或互變異構物類或N-氧化物類或溶劑化物類； 其中R14a選自：氫、被氟任意取代的（：卜4烷基（例如甲基、 乙基、正丙基、異丙基、丁基及2，2，2-三氟乙基）、環 丙基甲基、苯基-C^烷基（例如苄基）、Cl-4烷氧羰基（例如 乙氧羰基及第三丁氧羰基）、苯基-Cu烷氧羰基（例如苄氧 羰基）、Ci-2-烷氧基-C!-2烷基（例如甲氧甲基及甲氧乙基） ' 0-4烷基磺醯（例如甲磺醯），其中苯基（當存在時）被1至 3個選自下列的取代基任意取代：氟、氯、c,_4烷氧基（被 氟或C^2 -院氧基任意取代）、Ci.4院基（被氟或（：1_2院氧基 任意取代）； W是 0，1，2或 3 ; R2是氫或甲基，最佳氫： R11及r如同上文定義的； R19選自：氟；氯；Ci-4烷氧基（被氟或Ci.2烷氧基任意取 代）；Cm烷基（被氟或Cl_2烷氧基任意取代 在式（V a)及（Vb)中，當w是1、2或3時，吾人較佳：苯 -93- (88) 1356823 基環是2-被單取代的、3-被單取代的、2，6-被雙取代的 、2，3-被雙取代的、2，4-被雙取代的' 2，5-被雙取代 的、2，3，6-被三取代的或2，4，6-被三取代的。最佳苯 基環在位置2及6上被選自氟、氯及甲氧基的取代基雙取代
R11宜爲氫（或r是〇)。 R14a最宜爲氫或甲基。 .如式（Va)之化合物的一個合.宜的亞群可以被式（Vla) 代表：
(Via) 或彼之鹽類或互變異構物類或N-氧化物類或溶劑化物類； 其中R2Q選自氫及甲基； R21選自氟及氯； R22選自氟、氯及甲氧基；或 R21及R22中的一個是氫’另—個不是氯、甲氧基、乙氧基 、二氟甲氧基、三氟甲氧基及苄氧基。 如式（V a)之化合物的另一個合宜的亞群可以被式 (VIb)代表： -94- (89)
Pf56823 ΐ ,:
H (VIb)
或彼之鹽類或互變異構物類-氧化物類或溶劑化物類； 其中R2Q選自氫及甲基； R21a選自氟及氯； R22a選自氟、氯及甲氧基。 合宜的如式（VIb)之化合物包括： 4-(2，6-二氟代-苄醯胺基）-1Η-吡哇-3-羧酸哌啶-4-基酸胺 4-(2，6-二氟代-苄醯胺基唑-3-羧酸（1-甲基·哌啶-4-基）-醯胺；
4-(2，6-二氯代-苄醯胺基）-1Η-Π[±唑-3-羧酸哌啶-4-基醯胺 4·(2氟代-6-甲氧基-苄醯胺基）-lH-D比唑-3-羧酸哌啶-4-基 醯胺：或彼之鹽類或互變異構物類或N-氧化物類或溶劑化 物類。 本發明之化合物的另一個基團被式（VII)代表： -95- (90) 1356823
丨丨 (νπ) 或彼之鹽類或互變異構物類或Ν·氧化物類或溶劑化物類； 其中R2、R3及Υ如同前文中所定義的，G是一個5或6員的 碳環或雜環。
.基團G可以是未被取代的碳環或雜環或彼可以是一個 被取代的碳環或雜環，.彼帶有一或多個.選自如前文中所定 義的基團R1G及R1()a的取代基。 碳環或雜環可以是芳香的或非芳香的，雜環的實例在 上文中被陳述。在基團G中，.合宜的雜環是含省氮環原子 · ... .· - _ 的雜環，透過該氮環原子基團G被連接至吡唑環上。特別 的雜環是飽和的雜環，彼含有至多3個氮原子（較常有至多 2個，例如1個.）及任意的1個氧原子。特例是6員的環，如 哌啶、哌嗪、N -申基哌嗪及嗎啉。 當基團G是一個碳環基團時，G可以是一個6員的芳基 環。舉例來說，基團G可以是一個未被取代的苯基或可以 是一個被取代的苯基，彼帶有一或多個選自如前文中所定 義的基團R1()及111()!*的取代基。取代基（當存在時）是小型取 代基’如羥基、鹵素（例如氟及氯）、C^-4烴基（甲基、乙基 及環丙基），彼被下列任意取代：氟（例如三氟甲基）或羥 基（例如羥甲基）。 在一個泛用的體現中，當X是一個非芳香雜環基團時 R3不是6員的單環的芳基或雜芳基（與5，6_稠合的二環 -96- (91) (91)1356823 的雜芳基直接連接）。 本發明之化合物的另一個基團被式（VIII)代表：
或彼之鹽類或互變異構物類或N-氧化物類或溶劑化物類； 其中R1、R2、R3及Y如同本說明書中所定義的。 合宜的基團R1、R2、Y及R3是在上文中的 >泛用的參 考例及定義〃章節中被陳述的基團及與如式（I)及（Π)之化 合物及彼之在本說明書中所定義的亞群。 爲避免懷疑，以下待了解：基團R1的各泛用的及專一 的參考例、體現及實例可與本說明書中的基團R2及/或R3 及/或R4及/或Rie及/或Y及/或舻及/或彼之亞群的各泛用的 及專一的參考例、體現及實例綜合，該類的綜合皆被包含 在本申請案中。 構成如式（I)之化合物的各種官能基及取代基被典型 地選擇使得如式（I)之化合物的分子量不超過1〇〇〇。較常 見地，化合物之分子量小於7 5 0，例如小於7 0 0，或小於 650，或小於600，或小於550。較合宜地，分子量小於525 ’例如5 0 0以下。 本發明之特別化合物在下面的實例中被舉例說日月。 -97- (92) 1356823 鹽類，溶劑化物類、互變異構物類、異構物類、N-氧化物 類、酯類、前藥類及同位素類 除非另外指定，特別化合物的一個參考例也包括在下 文中被討論的彼之離子的、’鹽的、溶劑化物的及被保護的 形式。
許多如式（I)之化合物可以.鹽類.的形式存在，例如酸 式加成鹽、在特定瘍合中的有機鹼及無機鹼的鹽類（如羧 酸鹽、礦酸鹽及磷酸鹽）。這類鹽類全部在本發.明之範圍 中，如式（I)之化’合物的參考例包括化合物的鹽形式。在 本申請案的前面的章節中，式（I)之參考例全部指的是式 (0)、（I0)、（I)、(la)、（lb)、（II)、(ΠΙ)、（IV)、（IVa)、 (Va)、（Vb)、（Via)、（VIb)、（VII)或（VIII)及彼之亞群， 除非另有指定。 鹽形式可被選擇及依照在下面文獻中所描。述的方法被 製造：Pharmaceutical Salt ： Proper ties » Selection » and Use > P.Heinrich Stahl(Editor) > Camille G. Wermuth(
Editor)，ISBN ： 3-9 0 6.3 9-026-8，Hardcover，388 pages， Augu.st2002» 酸式加成鹽可由許多種酸類（無機的及有機的）製成。 酸式加成鹽的實例包括由選自下列的酸所製成的鹽類：醋 酸、2，2-二氯醋酸 '己二酸、藻朊酸、抗壞血酸（例如L-抗壞血酸）、L· 丁胺二酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基 苯甲酸、丁酸、（+ )梓腦酸、梓腦-磺酸、（ + )-(lS)-梓腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環醯胺 -98- (93) (93)1356823 酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥 基乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、乳酸、龍膽酸、葡庚糖酸、 D-葡糖酸、葡糖醛酸（例如D-葡糖醛酸）、穀胺酸（例如L-榖胺酸）、α-酮基戊二酸、乙酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯 酸、氫磺酸、羥乙基磺酸、（ + )-L-乳酸、（±)-DL-乳酸、乳 糖醛酸、馬來酸、蘋果酸、（-)-L-蘋果酸、丙二酸、（±)-DL-苯乙醇酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、 1-羥基-2-萘酸、菸酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕 櫚酸、棕櫚醯酸、磷酸、丙酸、L-焦穀胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、丹寧酸 、（ + )-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸及戊 酸，以及醯化的胺基酸及陽離子交換樹脂。 特別的一群鹽類是由下列的酸所製成的鹽組成：鹽酸 、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、丁二酸、 馬來酸、蘋果酸、羥乙基磺酸、富馬酸、苯磺酸、甲苯磺 酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、萘磺酸、戊酸、醋酸、丙酸、 丁酸、丙二酸、葡糖醛酸及乳糖醛酸。 合宜的一群鹽類是由下列的酸所製成的鹽組成：鹽酸 、醋酸、己二酸、L-丁胺二酸及DL-乳酸。 特別合宜的鹽類是鹽酸鹽。 舉例來說，如果化合物是陰離子型’或有陰離子型官 能基（例如-COOH可以是-C00-)的話，則鹽可由適合的陽 離子製成。適合的無機陽離子的實例包括（但不限於）：鹼 金屬離子（如Na +及K + ) '鹼土族陽離子（如Ca2 +及Mg2 + )，以 -99- (94) 1356823 及其他的陽離子（如Al3 + )。合適的有機陽離子的實例包括（ 但不限於）：銨離子（即NH4 + )及被取代的銨離子（例如 NH3R+ ' NH2R2+、nhr3+、NH，）。某些合適的被取代的銨 離子的實例是由下列所衍生：乙胺、二乙胺.、二環己胺、 三乙胺'丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗦、苄胺 、苯基苄胺、膽驗.、萄甲胺、胺基丁三醇 '以及胺基酸（ 如離胺酸.及精胺酸)_。常見的季胺離子的實例是n(ch3)4 + 在如式（I)之化合物含有胺官能基的場合中，依照精 於此藝人士所熟悉的方法與烷化劑起反應可形成季銨鹽。 該季銨化合物在式（I)的範僵之內。 本發明之化合物的鹽形式一般是_學上可接受的鹽類 ，彼之實例在下面文獻中被討論：Berge et al.，l 977 .， '
Pharmaceuticalyy Acceptable Salts 〃 ， J.Pharm.Sci.，
Vol. 66，pp. 1-19。然而，藥學上不可接受的鹽類也可被製 成中間物的形式，接著被轉變成藥學上可接受的鹽類。這 類非藥學上可接受的鹽形式（可用於提純或分離本發明之 化合物）也構成本發明的一部份。 含有一個胺官能基的如式（I)之化合物也可形成N-氧 化物。 在化合物含有幾種胺官能基的場合中，一個以上的氮 原子可被氧化形成N-氧化物。氧化物的特別是第三胺或 含氮的雜環的氮原子的N-氧化物。 N-氧化物可以由以氧化劑（如過氧化氫或過酸（例如過 -100- (95) 1356823 氧羧酸）處理對應的胺被製成，見Advanced Organic Chemistry ， by Jerry March ， 4thEdition ， Wiley Interscience > pages.More particularly ， N-oxides can made by the procedure of L . W.Deady(Syn.Comm. 1 977 > 7 ，5〇9-514)，其中胺化合物在惰'性溶劑（如二氯甲烷）中被 間氯代過氧苯甲酸（MCPBA)反應。
如式（I)之化合物可以許多不同的幾何異構物及互變 異構物形式存在，如式（I)之化合物的參考例包括所有的 該類形式。爲避免懷疑，在化合物可以數種幾何異構物或 互變異構物形式中的一種形式存在，只有一種形式被專一 地描述或展示，其他的形式皆依然被包含在式（I)中。 舉例來說，在如式（I)之化合物中，吡唑基團可以是 下面的二種互變異構物形式A及B中的任何一種。爲簡單 起見，通式（I)說明A形式，但化學式包含二種互變異構物 形式。
A
B 互變異構物形式的其他的實例包括（例如酮基、烯醇 及烯醇根絡的形式）下面的互變異構物對：酮/烯醇（在下文 中被舉例說明）’亞胺/烯胺、醯胺/亞胺醇、脒/脒、亞硝 t 基/肟、硫酸/烯硫赶及硝基/酸硝酸。 -101 - (96)1356823 V ,〇 \ Η+ \ 〇· C一C I 、 酮基 烯醇 烯醇根絡 在如式⑴乏化合物含有—或多個對掌中心及可以二 或多種旋光異構物的形式存在的場合中，如式.（I)之化合 . · - · 物的參考例每括所.有的彼之旋光異構物形式（例如對掌異 - ' . · ' ,
構物、差位異構物、及非對映立體異構物），以個別的旋 . · ' · - . 光異構物或混合物（例如外消旋混合物）或二或多種的旋光 ... · · · .. · . . 異構物的形式，除非另外指定。 旋光異構物可被彼之旋光度（即+及-異構物，或d及1 +·... ..... . * . ... .·.
異構物）特徵化及鑑定或彼可以彼之絕對的立體化學使用 ，RR S"命名法被特徵化，該，命名法是下列所發展的： Cahn ， Ingold and Prelog ， see Advanced Organic Chemistry by Jerry March > 4th Edition > John Wiley & Sons ， New York， 1992 ， pages 109-114 ， and see also Cahn，Ingold & Prelog，Auge w.Chem.Int.Ed Eng 1.，1966 ，5 ， 385-415 » 旋光異構物可以被許多技術分開，該技術包括對掌性 層離（在對掌性支架上層離），這類的技術是精於此藝的人 〆 士所熟悉的" 在如式（I)之化合物以二或多種的旋光異構物形式存 在的場合中，一對對掌異構物中的一個對掌異構物會展現 比其他的對掌異構物更多的益處，例如生物活性。所以， 在若干情況下’可以一對對掌異構物中的一個或眾多非對 -102- (97) (97)1356823 映立體.異構物中的一個充當治療藥劑使用。於是’本發明 提供含有如式⑴之化合物的組成物，該如式（I)之化合物 有一或多個對掌中心，其中至少55%(例如至少60%、65% 、70°/。、75%、80%、85%、90%或 95%)的如式（I)之化合物 是以單一的旋光異構物（例如對掌異構物或非對映立體異 構物）的形式存在。在一個泛用的體現中，如式⑴之化合 物的總量的99%以上（例如實質地全部）可以單一的旋光異 構物（例如對掌異構物或非對映立體異構物）的形式存在。 本發明之化合物包括有一或多種同位素取代的化合物 ，特別元素的參考例包括在彼之範圍內的元素的全部的同 位素。例如，氫的參考例包括：4、2H(D)及3H(T)。同樣 地，碳及氧的參考例分別包括：12c、13c及Mc及160及18〇 0 同位素可以是放射性的或非放射性的。在本發明的一 個體現中，化合物不含放射性同位素。這類化合物適於治 療使用。在另一個體現中，然而，化合物可含有一或多種 同位素。含有這類放射性同位素的化合物可用於診斷方面 〇 酯類（如帶有羧酸基團或羥基的如式（I)之化合物的竣 一酸酯類及醯氧基酯類）也被包含於式（I)中。酯類的實 例是含有基團-C( = 0)0R的化合物，其中R是一種酯取代 基，例如Cm烷基、Cm雜環基、或C5-2〇芳基，較佳 Cu烷基。酯基團的特例包括（但不限於）：-C( = 〇)〇ch3 、-c(=o)och2ch3、-c(=o)oc(ch3)3及-C(=0)0Ph。醯氧基（ -103- (98) 1356823 逆轉的酯）基團的實例被-〇C( = 0)R代表，其中R是一種醯氧基 取代基，例如，Ci-7烷基、C3_2G雜環基、或C5-2G芳基，較佳 Cb?烷基。醯氧基之特別包括（但不限於）：-〇c( = o)ch3(乙醯 氧基）、-0C( = 0)CH2CH3、-0C( = 0)C(CH3)3、-0C( = 0)Ph 及.0C( = 0)CH2Ph。
.式（I)所包含的還有化合物的任何的多晶形式'、化合 物的溶劑化物（例如水合物錯合物（例如北合物（如環糊 精）的包含錯合物或籠形物，或與金屬的錯合物）··及化合物 的前藥…A前藥"表示任何的化合物，彼在活體內被轉變 成生物活性的如式（I)之化合物。 舉例來說，若千前藥是活性化合物的醋類（例如生理 上可接受的代謝不穩定的酯.）。.在代P作用期間，酯基（-C( = 0)0R)被分裂成活性的藥物。這類酯類可由以（合適的） 在親代化合物中存在的任何其他的反應基團的前保護作用 使在親代化合物中的羧酸基團（-C( = 0)0H)中的任何一個酯 化製成，接著去保護（視需要而定）。 這類代謝不穩定的酯類的實例包括如式-C( = 0)0R的 酯基團，其中R是： G-7烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、另 丁基、異丁基、第三丁基）；
Cu胺烷基（例如胺乙基；2-(N，N-二乙胺基）乙基；2-(4-嗎啉代）乙基）；醯氧基-Ci-7烷基（例如醯氧基甲基：醯氧 基乙基；特戊醯氧基甲基；乙醯氧基甲基；1-乙醯氧基乙 基；1-(1-甲氧基-1-甲基）乙基-羰氧乙基：（1-苄醯氧基）乙 -104- (99) (99)1356823 基；.異丙氧基-羰氧甲基；1-異丙氧基-羰氧乙基；環己基-羥氧甲基；1-環己基-羰氧乙基；環己氧基-羰氧甲基；1-環己氧基-羰氧乙基；（4-四氫吡嘲氧基）羰氧甲基；1-(4-四氫吡喃氧基）羰氧乙基；（4-四氫吡喃基）羰氧甲基；及1-(4-四氫吡喃基）羰氧乙基）。 若干前藥也被酶催化活化成活性化合物，或化合物（ 彼進一步化學反應成活性化合物（例如ADEPT、GDEPT、 LIDEPT等）。舉例來說，前藥可以是糖衍生物或其他的苷 共軛物，或可以是胺基酸酯衍生物。 生物活性 如式（0)、（I0)、（I)、（la)、（lb)、（II)、（III)、（IV)、 (IVa) ' (Va)、（Vb)、（Via) ' (VIb)、（VII)或（VIII)之化合 物及彼之亞群是週期素依賴型激酶的抑制劑，尤其週期素 依賴激酶選自：CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5 及 CDK6 〇 合宜的化合物是抑制一或多種選自下列的CDK激酶的 化合物：CDK1' CDK2' CDK4及 CDK5，例如 CDK1及 / 或 CDK2。 本發明之化合物也被考慮爲糖原合成酶激酶-3 (GSK3) 的抑制劑。 由於上述的化合物及彼之亞群在調節或抑制CDK激酶 及糖原合成酶激酶的活性方面的結果，吾人期待彼在提供 一種中止或回復在異常分裂的細胞的細胞週期的控制的方 -105- (100) 1356823
法中有用。所以吾人預期該化合物類會證明彼可用於處理 或預防增生性疾病（如癌）。經本發明硏究得知：本發明之 化合物可用於處理下列症狀：病毒感染、11型或非胰島素 型依賴型糖尿病、自體免疫病、頭創傷、.中風、癲癎、神 經變性病（如阿茲海默氏病）、運動神經元病、進行性核上 性麻痺、基底皮質變性及Pick氏病。經本發明者硏究得知 :本發明之化合物可使用的疾病狀態及症狀的一個亞群是 由下列組成：病毒性感染、自體免疫病及神經變性病。 CDK釋在調節細胞週期、脫噬作用、、轉錄作用、分化 作用及中樞神經系統機能的場合中扮演一個角色。所以 CDK抑制劑可用於處理增殖作用、、脫噬作用或分化作用 的疾病（如癌）。尤其RB + Ve腫瘤可能對CDK抑制劑特別敏 感^ RB + νέ腫瘤也可能對CDK抑制劑敏感。 可被抑制的癌的實例包括（但不限於）：膀胱癌、乳癌 、結腸癌（例如結腸直腸癌，如結腸腺癌及結腸腺瘤）、腎 癌、表皮癌、肝癌、肺癌（如小型細胞肺癌及非小型細胞 肺癌）、食道癌、.膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌（例如外分泌胰 腺癌）、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌（ 例如鱗狀細胞癌）；淋巴系之造血器官腫瘤（例如白血病、 急性淋巴細胞白血病、B細胞淋巴癌、T細胞淋巴癌、 Hodgkin氏淋巴癌、非Hodgkin氏淋巴癌、毛髮細胞淋巴癌 或Burkett氏淋巴癌、）；骨髓系之造血器官腫瘤（例如急性 及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良徵候群、或前骨細胞 性白血病）；甲狀腺濾泡癌；間充質起端之腫瘤（例如纖維 -106- (101) (101)1356823 肉瘤或肌肉瘤）；中樞或周圍神經系統之腫瘤（例如星形細 胞癌、神經母細胞癌、神經膠質癌或神經鞘癌）；黑色素 瘤；精細胞瘤；畸胎癌：骨肉瘤；著色性乾皮病：角質棘 皮瘤；甲狀腺濾泡癌；或Kaposi氏肉瘤。 癌可以是對任何的一或多種選自下列的週期素依賴型 激酶的抑制作用敏感的癌：CDK1、CDK2、CDK3、CDK4 、CDK5及CDK6，例如一或多種選自下列的CDK激酶： CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5，例如 CDK1 及 /或 CDK2。 專一的癌是否是可被週期素依賴型激酶抑制的癌可借 助於在實施例250中所陳述的細胞生長分析的方法或藉由 在標題爲"診斷的方法〃的章節中所陳述的方法被確定。 CDK類也被認爲在脫噬作用、增殖作用、分化作用及 轉錄作用中扮演一個角色，所以CDK抑制劑也可用於處理 下面的疾病（除癌以外）：病毒性感染，例如疱疹病毒、梅 素病毒' Epstein-Barr病毒、Sindbis病毒、腺病毒、HIV 、HPV、HCV及HCMV;防止在被HIV感染的個體體內的 AIDS發展；慢性炎病’例如全身性紅斑狼瘡、自體免疫 所仲介的腎小球性腎炎 '類風濕性關節炎、銀屑病、炎性 腸病、自體免疫糖尿病；心血管病，例如心臓肥大、再狹 窄、動脈粥樣硬化；神經變性病，例如阿茲海默氏病、 AIDS相關的癡默、帕金森氏病、肌萎縮脊髓側索硬化、 視網膜色素變性、脊髓肌萎縮及小腦變性、腎小球性腎炎 ;骨髓發育不良徵候群、缺血性創傷伴髓的心肌梗塞、中 -107- (102) 1356823 風及再灌注創傷、心律不整、動脈粥樣硬化、毒素誘發的 或酒精相關的肝病、血液病，例如慢性貧血及發育不全性 貧血；肌及骨骼系統變性病，例如骨質疏鬆及關節炎、阿 司匹林感受性鼻竇炎、胰囊性纖維變性、多發性硬化、腎 病及癌疼痛。 以下業已被發現：某些週期素依賴型激酶.抑制劑可與 其他的抗癌藥劑聯合被使用。舉例來說，週期素依賴型激. • . ,
酶抑制劑夫匹力、朵（flavopiridol)業已與其他的抗癌藥劑綜 合被使用於綜合性治療中。 所以，在一個使用本發明之藥學組成物或方法處理包 含異=常的細胞生長的疾病或症狀的體現中，該包含異常的 . .... - ' 細胞生長的疾病或症狀是癌。 癌的一群包括：人乳癌（例如原發性乳癌、結負性乳 癌、乳腺的侵入性導管腺癌、非子宮內膜樣乳癌）·：外膜 細胞淋巴癌。此外，其他的癌是結腸直腸癌及子宮內膜癌 .癌的另一亞組包括：乳癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺 癌、食管癌、鱗狀細胞癌、非小型細胞肺癌。 充當週期素依賴型激酶及糖原合成酶激酶-3的抑制劑 的本發明之化合物的活性可以使用在下面的實施例中所陳 述的分析被量測，由已知化合物所展現的活性水平可被定 義成IC5Q値。本發明之合宜的化合物是IC5G値小於lmmol ’較佳小於O.lmmol的化合物。 -108- (103) 1356823 製造本發明之化合物的方法 依照精於此藝的人士熟悉的合成法製造如式（I)之化 合物及彼之各種的亞群。除非另有指定，否則，R1、R2、 R3、Υ、X及A如同前文中所定義的。 在本章節中，如同在本申請案的所有的其他的章節中 ，式（I)之參考例也代表式（〇)、（1〇)、（I)、（la)、（lb)、（II) 、（III)、（IV)、（IVa)、（Va)、（Vb) ' (Via)、（VIb)、（VII) 或（VIII)及彼之亞群，除非另有指定。 如式（I)之化合物（其中rLa-形成一個醯基R^CO-)可 以下列方式被製造：如反應計劃1中所示的以被適當取代 的4-胺基-D比唑使如式R^CC^H之羧酸或彼之被活化的衍生 物起反應。
iTR3 (I) (XII) 反應計劃1 在反應計劃1中所示的合成途徑用的起始物是4_硝基_ 吡唑-3-羧酸（X)，彼可以商業上取得或使對應的4-未被取 代的吡唑羧基化合物硝化製成。 -109- (104) 1356823 以胺H2N-Y-R3使4-硝基吡唑羧酸（X)或彼之反應衍生 物起反應，得4-硝基-醯胺（CI)。在羧酸（X)及胺之間的偶 合反應宜在常在製造肽鏈結中被使用的型式的試劑的存在 下被進行。該類試劑的實例包括1，3 -二環己基碳化二亞 胺（DCC)(Sheehan et al., J. Amer.Chem Soc.1955，77，
1 067)，1-乙基-3-(3二甲胺基丙基）-碳化二亞胺（在本說 明書中被稱爲EDC或EDAC，但在此藝中也.被稱爲DECI及 WSCDI)(Sheehan.et al.，J.Org.Chem 1961，26，. 2525)，尿 鎗爲主的偶合劑，如0-(7-氮雜苯並三唑-1-基）-N，N，Ν· ，Ν'-四甲基尿鎗六氟磷酸鹽（H ATU)及鱗爲主的偶合劑， 如1-苯並-三唑氧基三-(吡咯烷並）鐵六氟磷酸鹽 (PyBOP)(Castro et al..Tetrahedron Letters » 1990 · 31> 205)。碳化二亞胺爲主的偶合劑與1-羥基-7-氮雜苯並三唑 (HOAt).綜合被有利地使用（L.A.Carpino，J.Amer.Chem. Soc. 1 993，115，4397)或卜羥基苯並三唑（HOBt)(Konig et al.，Chem.Ber.10 3’ 708，2024-20 34)。合宜的偶合試劑包 括.：EDC(EDAC)及DCC連同HOAt或HOBt的綜合。 偶合反應一般在非水性的、對質子呈惰性的溶劑（如 乙腈、二噁烷、二甲亞碾、二氯甲烷、二甲替甲醯胺或N_ 甲基吡咯烷）中，或在水性溶劑（任意地連同一或多種的可 溶混合潛溶劑）中被進行。反應可以在下列條件被進行： 在室溫下或在合適地提高的溫度下，其中反應劑是反應性 較差的（例如在帶有電子撤回基團（如磺胺基團）的電子少 量的苯胺的場合）。反應可在無干擾性鹼，例如第三胺（如 -110- (105) (105)1356823 三乙胺或N，N -二異丙基乙胺）的存在下被進行。 另外，羧酸的反應衍生物（例如酐或醯基氯）可被使用 。與反應衍生物（如酐）的反應一般利用下列方面被實施： 在室溫下在鹼（如吡啶）的存在下攪拌胺及酐。 如式h2n-y-r3之胺類可取得自商業來源或利用許多精 於此藝的人士熟悉的標準的合成法中的任何一個被製造： Advanced Organic Chemistry ， by Jerry March ’ 4th Edition ， John Wiley & Sons > 1 992 ， and Organic
Syntheses ， V olumnes 1-8 ， John Wiley ， edited by
Jeremiah P.Freeman(ISBN: 0-471 -3 1 1 92-8)，1 995，以及 在下文的實驗章節中被描述的方法。 .硝基-吡唑醯胺（XI)被還原成對應的如式（XII)之4-胺 基化合物。反應可藉由標準方法（如觸媒氫化）在室溫下在 鈀/活性碳的存在下在極性的溶劑（如乙醇或二甲替甲醯胺） 中被進行。另外，還原作用可使用還原劑（如氯化亞鍚之 乙醇溶液）在加熱（例如使溶劑回流的溫度）下被進行。 接著以如式R^COzH之羧酸或彼之反應衍生物使4-胺 基-吡唑化合物（ΧΠ)起反應，其中使用在上文中製造醯胺 (XI)的方法及條件，得如式⑴之化合物。 如式Ν-(：02Η之羧酸可取得自商業來源或依照精於此 藝的人士熟悉的被合成，見Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses，詳情請見上文。 如式（I)之化合物（其中X是一個基團RLA-NR4，A是一 個鍵可以許多的方法由如式（ΧΠ)之4-胺基化合物製成。與 -111 - (106) 1356823 被適當地取代的醛或酮的還原胺化作用可以在各式各樣的 還.原劑存在下被進行（見Advanced Organic Chemistry，by Jerry March，4th Edition，John Wiley & Sons，1 992， pp8 9 8 -900.)。例如，還原胺化作用可以在或接近周遭溫度 下在對質子呈惰性的溶劑（如二氯甲烷）中在三醋酸硼氫化 鈉的存在下被進行。
化合物（其中X是基團W-A-NR4，其中A是一個鍵）也 可以下列方式被製造：在親核取代反應中以如式R^L之化 合物（其中L是一個離去基，如鹵素）使4-胺基吡唑化合物 (XII)起反應。 另外，如式（I)之化合物可以下列方式被製造：以如 式R3-Y-NH2之化合物使如式（XIII)之化合物起反應。反應 可以使用上文中的醯胺偶合條件被進行。
如式⑴之化合物（其中A是NH(C = 0)可以使用合成脲的 標準方法被製造。例如，這類化合物可利用下列方式被製 造：在極性溶劑（如DMF)中以被適當取代的異氰酸苯酯使 如式（XII)之胺基吡唑化合物起反應。反應一般在室溫下 被進行。 如式（I)之化合物（其中A是0(C = 0))可以使用下列的合 -112- (107) (107)1356823 成胺基甲酸酯的標準方法：在精於此藝的人士熟悉的條件 下，以如式的氯甲酸酯衍生物使如式（XII)之胺 基吡唑化合物起反應。 如式（I)之化合物（其中A是S02)可以製造磺胺的標準 方法由如式（XII)之胺基化合物製成。例如，如式（XII)之 化合物可以被如式I^SOaCl之磺醯氯或如式.（RiSOOzO之酐 反應。反應一般在與干擾性鹼（如第三胺（例如三乙胺）或 吡啶或二異丙基乙胺（Hunig氏鹼））的存在下在對質子呈惰 性的溶.劑（如乙腈或被氯化的烴（如二氯甲烷））中被進行。 另外，在鹼是液體的場合中，如以吡啶的場合中，鹼本身 可被當成反應的溶劑使用。 化合物（其中X是一個5或6員的環，彼含有一個與吡唑 基團連接的碳原子環原子）可以在反應計劃2中所陳述的反 應順序被製造。 如在反應計劃2中所示，以丙二腈使醛（χΐν)(其中X是 —個C-被連接的芳基或雜芳基，如苯基）縮合，得炔（XVI) 。反應一般在加熱下在鹼（如哌啶）存在下在極性溶劑（如 乙醇）中被進行。接著炔（XVI)在烷基鋰（如丁基鋰）存在下 被三甲基甲矽烷基重氮甲烷反應，得5-三甲基甲矽烷基吡 唑-3-腈（XVII)。反應在降溫（-78 °C )的保護氣氛（氮氣）下在 無水的對質子呈惰性的溶劑（如THF)中被進行。 以鹼金屬氫氧化物（如氫氧化鉀）使腈（XVII)水解，得 酸（XIX)及/或醯胺（XVII)。在酸及醯胺的混合物被製造的 場合中’該混合物可以依照標準方法（如層離）被分開。接 -113- (108) 1356823 著在上文中所述的類型的典型醯胺偶合條件下使酸（XIX) 與如式r3-y-nh22胺偶合，得如式（1)之化合物。 人 .CN 4- < X CN -+ \ / 十 \ CN Μ CN (XIV) (XV) (XVI)
Me3Si—CHN2 BuLi
R3-Y-NH2 -—--(1) X CONH,
N Η (XVIII) Ρ°2Η Η (XIX) 反應計劃2 另外，如式（I)之化合物（其中X是一個c-被連接的芳 基或雜芳基（如苯基））可由如式（XX)之化合物製成： -114- (109) (109)1356823
其中"Hal"是鹵素，如氯、溴或碘，借助於Suzuki偶合 反應利用合適的芳基或雜芳基硼酸鹽。反應可以在鈀觸媒 (如二（三-第三丁基膦）鈀）及鹼（例如碳酸鹽，如碳酸鉀）的 存在下在典型的Suzuki偶合條件下被進行。反應可以在冰 性溶劑系統（例如乙醇）中被進行，混合物一般被加熱至 l〇〇°C以上。 如式（XX)之化合物可以借助於下列方式由如式（XII) 之胺基-口比哩化合物製成 Advanced Organic.Chemistry，4th edition，by 5 Jerry March > John Wiley & Sons，1 992， page723)，其中胺基被亞硝酸反應轉變成重氮基團，接著 的鹵化亞銅（如CuCl或Cul)起反應。 一旦製成，使用此藝中眾所周知的標準化學步驟將一 種如式（I)之化合物轉變成另一種如式（I)之化合物。官能 基互變的實例見：Fiesers' Reagents for Organic Synthesis ，Volumes 1-17 ， John Wiley ， edited by Mary
Fieser(ISBN : 0-47 1 -5 8283-2)，and Organic Syntheses， Volumes 1-8 ， John Wiley ， edited by Jeremiah P.Freeman(ISBN : 0-47 1 -3 1 1 92-8)，1 995。 在上文的反應計劃中所示的合成途徑用的起始物，例 如如式（X)之吡唑，可以取得自商業來源或藉由精於此藝 的人士熟悉的方法被製造。他們可以使用已知的方法被製 -115- (110) 1356823
造’例如由酮類，在下列文獻中所描述的方法： EP3 0 8 3 20(Merck)，Helv.Chim.Acta.1 956，39，986-99 1 及 Helv.Chim.Acta.1958，41，306-309。另外，他們可以得 自：利用精於此藝的人士熟悉的標準方法把商業上可取得 的咄唑（例如含有鹵素、硝基 '酯或醯胺官能基）轉變成含 有所需的官能基的吡唑。例如，在3 -羧基-4 -硝基吡唑中 ，硝基被標準方法還原成胺。4-硝基-吡唑-3-羧酸（XII)可 以取得自商業來源或利用下列方式被製造：使對應的4-未 被取代的吡唑殘化合物硝化，含有一個園素的吡唑被用於 偶合反應中（利用錫或鈀化學）。 保護基 在許多的上述的反應中，保護一或多個基團防止反應 發生在分子上的不希望的位置上。保護基的實例及把官能 基保護及去保護的方法可在下面被找到：Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green and P.Wuts ； 3rd Edition ； John Wiley and Sons，1999) 〇 羥基可被保護成：醆（-OR)或酯（-0C( = 0)R)，如第三 丁醚，四氫吡喃基（THP)醚：苄基醚、二苯甲基醚、或三 苯甲基醚；三甲基甲矽烷基醚或第三丁基二甲基甲呀烷基 醒：或乙釀醋（-OC( = 0)CH3，-OAc)。 醛基或酮基可分別被保護成縮醛（R-CH(OR)2或縮酮 (R2COR)2)其中羰基（>c = 0)被第一醇反應轉變成二醚 (>C(OR)2) 〇在酸存在下使用大量過量的水使醛基或酮基 -116- (111) Ϊ356823 水解再生。
胺基可被保護成：醯胺（-NRCO-R)或尿烷（-NRCO-OR) ’如甲基醯胺（-NHCO-CH3);苄氧基醯胺（->^(：0-〇CH2C6H5，-NH-CbZ 或 NH-Z);第三丁氧基醯胺（-1^(：0-〇C(CH3)3，-NH-Boc) ; 2-聯苯基-2-丙氧基醯胺（·ΝΗ(：0 — 〇C(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)，9-芴基甲氧基醯胺（-ΝΗ-Fm〇c)，6-硝基二甲氧苄基醯胺（-NH-Vvoc)，2-三甲基甲 矽烷基乙氧基醯胺（-NH-Teoc)，2，2，2-三氯乙氧基醯胺 (-NH，Troc)，烯丙氧基醯胺（-NH-Alloc)，或2-(苯磺醯）乙 氰基醯胺（-NH-Psec)。
在上文的反應計劃1中，當在胺H2N-Y-R3中的R3基團 含有一個第二胺基團，如環狀的胺基例如哌啶基或吡咯烷 基時，該第二胺基可被上文中所定義的保護基保護，一個 合宜的基團是第三丁氧羰基（Boc)基團。在第二胺基不需 要接下來的修飾的場合中，保護基可以透過反應順序被進 行得到如式⑴之化合物的N-被保護的形式，接著以標準 方法(例如以酸處理）去保護，得如式（I)之化合物。 胺（如環狀的胺及雜環的N-H基團）的其他的保護基包 括：甲苯磺醯（tosly)'甲烷磺醯（meSyi)、苄基，如對甲氧 基苄基（PMB)、四氫吡喃基（THP)。 羧酸基團可被保護成如下的基團：（^.7烷基酯（例如甲 酯；第三丁酯）；Cu鹵烷基酯（例如Cl.7三鹵烷基酯）；三 Cl·7院基甲砂院基- q·7院.基酯；或C8_2G芳基-Ci-7院基醋（ 例如苄基酯；硝基苄基酯）：或醯胺，例如甲醯胺。硫赶 -117- (112) 1356823 基團可被保護成硫醚（-SR)，例如：苄基硫醚；乙醯胺基 甲醱（-s-ch2nhc(=o)ch3)。 單離及提純本發明之化合物
本發明之化合物可以依照精於此藝的人士熟悉的標準 方法’被單離及提純。特別用於提純本發明之化合物的一種 方法是製備性液相層離，彼使用質譜偵測從層離管柱中流 出的經提純的化合物。 ·. 製備性L C - Μ S是一種用於提純小型有櫸分子（如在本 說明書中所描述的化合物）的標準有效的方法。供液相層 離（LC)及質譜（MS)用的方法可以被改變來提供粗製的物質 較佳的分離（藉由MS改害樣本的偵測）。製備性梯度LC法 的最適化會包括改變管柱，揮發性洗提液及調節劑及梯度 。使製備性LC-MS法最適化，接著使用他們提純化合物的 方法是此藝中眾所周知的。這類方法在下列文獻中被描述 :Rosentreter U，Huber U. ; Optimal fraction collecting in preparataive LC/MS ； J Comb Chem. ； 2004 ； 6(2) > 159-64 and Leister W * Strauss K » Wisnoski D » Zhao Z »
Lindsley C.，Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preoparative purification and analytical analysis of compound libraries ； J Comb Chem. ； 2003 ； 5(3)322-9。一個經由製備性LC/MS提純化合物的系統的實 例在下文的實施例章節中（"質量指示的提純LC/MS系統 -118- (113) (113)1356823 ")被描述。然而，以下將被明白：所描述的另外的系統 及方法可以被使用。尤其，以正常相製備性LC爲主的方 法可被使用來替代逆相式製備性LC。大多數的製備性LC-MS系統使用逆相式LC及揮發性酸性調節劑，因爲這個系 統對提純子型分子非常有效並且彼之洗提液與正離子電噴 射質譜相容。使用如在下文中被描述的分析方法中被槪述 的其他的層離溶液（例如正常相LC)，另外經緩衝的移動相 、鹼性調節劑等可以被用來提純化合物。 藥學組成物 儘管活性化合物可以被單獨投藥，然而藥學組成物的 形式（例如調和物）卻是較合宜的，藥學組成物包含：至少 一種的本發明之活性化合物連同一或多種藥學上可接受的 載體，佐藥、賦形藥、稀釋劑、塡料、緩衝劑、安定劑、 防腐劑、潤滑劑或精於此藝人士熟悉的其他的物質及任意 的其他的治療藥劑或預防藥劑。 所以，本發明另外提供上述的藥學組成物，以及製造 該藥學組成物的方法，該方法包含：把至少一種的如上述 的活性化合物連同一或多種藥學上可接受的載體、賦形藥 、稀釋劑、緩衝劑、佐藥、安定劑或其他的物質（如本說 明書中所述的）。 ''藥學上可接受的〃係關於化合物、物質.、組成物及 /或劑量形式，彼在正確的醫學判斷範圍內適合用於與患 者（例如人）的組織接觸的場合，彼沒有過量的毒性、刺激 -119- (114) 1356823 、過敏反應或其他的問題或倂發症（與合宜的利益/風險比 一致）。各載體、賦形藥等在與調和物中的其他的拼料相 容的方面也必須是"可接受的"。 所以，本發明另一方面提供如式（〇)之化合物及彼之 如式(I0)、（I)、（la)、（lb)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)、 (Va)、（Vb)、（Via)、（VIb)、（VII)或（VIII)之亞群及彼之 如本說明書中的藥學組成物中所定義的亞群。
藥學組成物可以是適合下列的任何形式：口服.、腸胃 外投服、局部投藥、鼻內投藥、眼投藥、耳投藥、直腸投 藥、陰道內投藥、經皮投藥。在企圖使組成物適合腸胃外 投服的場合中，組成物可以被調和以供靜脈內投藥、肌內 投藥、腹膜腔內投藥、皮下投藥用的或以注射、輸注或其 他的輸送方式被直接送入器官或組織中。 在本發明的一個合宜的體現中，藥學組成物是適合以 注射或輸注作靜脈內投藥的形式。 在本發明的另一個合宜的體現中，藥學組成物是適合 皮下（S.C)投藥的形式。 適合口服的藥學劑量形式包括·’藥錠、膠囊、小九粒 、藥九、藥片、糖漿劑、.溶液、粉末、顆粒、酏劑及懸浮 液、舌下藥錠、糯米紙囊劑或貼片及頰側貼片。 含有如式（I)之化合物的藥學組成物可以依照已知的 方法被調製’見 Pharmaceuti'cal Sciences ' Mack
Publishing Company，Easton * PA，USA。 所以，藥錠組成物可以含有單位劑量的活性化合物連 -120- (115) (115)1356823 同惰性稀釋劑或載體（如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山 梨糖醚或甘露糖醇）；及/或非糖衍化的稀釋劑，如碳酸鈉 、磷酸鈣、碳酸鈣’或纖維素或彼之衍生物（如甲基纖維 素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素）及激粉（如玉米粉） 。藥錠也可含有如下的標準拼料：黏合成粒劑（如聚乙烯 吡咯烷酮）、崩解劑（例如可膨脹.的交聯的聚合物，如交聯 的羧甲基纖維素）、潤滑劑（例如硬脂酸鹽）、防腐劑（例如 巴拉發（paraben)) '抗氧化劑（例如BHT)、緩衝劑（例如磷 酸鹽或檸檬酸鹽緩衝劑）及發泡劑（如檸檬酸鹽/碳酸氫鹽混 合物）。這類賦形藥是眾所周知的，不需在說明書中被詳 加討論。 膠囊調和物可由硬質明膠或軟質明膠製成，彼可以含 有固體、半固體或液體形式的活性組成份。明膠膠囊可以 由動物性明膠彼之人工或合成的或植物衍化的同等物製成 〇 固體劑量形式（例如：藥錠、膠囊等）可以是被覆的或 未被覆的形式’但典型有一層被覆，例如保護膜被覆（例 如蠟或清漆）或控制釋出式被覆。被覆（例如 聚合物）被設計成可在胃腸道中的所需的位置釋出活性化 合物。所以，被覆可被選擇以便在胃腸道中特定的pH條 件下降解’藉以在胃或在迴腸或十二指腸中選擇性地釋出 活性化合物。 代替被覆，或除了被覆之外，藥劑可以存在於固體基 質中，該固體基質包含一種控制釋出式藥劑，例如一種延 -121 - (116) 1356823
後釋出式藥劑，彼可被改變來適合在胃腸道中不同酸度或 鹼度的條件下選擇性地釋出化合物。另外，基質物質或阻 滯釋出性被覆可以採用腐蝕性聚合物（例如馬來酐聚合物） 的形式，彼在通過胃腸道時被實質持續地侵蝕（如劑量形 式）。另外，活性化合物可以輸送系統的形式被調製，該 輸送系統提供釋出化合物的滲透控制。滲透釋出式及其他 的延後釋出式或持續釋出式調和物可依照精於此藝的人士 熟悉的方法插製造。 局部投藥用組成物包括：軟膏、乳膏、噴劑、貼片、 凝膠、液體滴劑、插入物（例如眼球內插入物）。這類組成 物可以依照已知的方法調製.。 腸胃外投藥用組成物典型上以無菌的水性或袖性溶液 或精細懸浮液的形式被呈現，或以臨時以供注射用的無菌 的水處理的精細的無菌粉末的形式被提供。 供直腸投藥或陰道內投藥用的調和物的實例包括：陰 道栓劑及栓劑，彼可由含有活性化合物的可模製的或躐質 的材料製成。 供吸入投藥用的組成物可採用可吸入式粉末組成物或 液體噴劑或粉體噴劑的形式，彼可以使用粉體吸入器或氣 溶膠分配器的標準形式被投藥。這類器具是眾所周知的》 就吸入投藥而言，粉體調和物典型包含活性化合物及一種 惰性固體粉體稀釋劑（如乳糖）。 本發明之化合物一般會以劑量形式被呈現，彼典型會 含有足夠的化合物提供所需的生物活性水平。例如，口服 -122- (117) (117)1356823 用調和物可含有O.lmg至2g的活性拼料，較常含有lOmg至 例如 50mg至 500mgo 活性化合物會以足以達到所需的治療效果的份量被投 給有需要的患者（例如人或動物）。 處理的方法 經本發明者硏究得知：如式（0)之化合物及彼之如式 (1〇)、（I)、（la)、（lb)、（II)、（in) ' (IV)、（IVa)、（Va)、 (Vb) ' (Via) ' (Vib)、(VII)或（VIII)之亞群及彼之如本說 明書中所定義的亞群可用於預防或治療由週期素依賴型激 酶仲介的疾病狀態或症狀的範圍中。這類疾病狀態及症狀 的實例在上文中被陳述。 化合物一般被投給需要這類投服的患者，例如人或動 物，較佳人。 化合物典型以治療或預防上有用的及一般是無毒的份 量被投藥。然而，在特定的情況中（例如在威脅生命的疾 病中）’投服如式（I)之化合物的益處勝過任何的毒性效果 或副效果的缺點，在某些場合中考慮投服會帶來些許毒性 的劑量的化合物也是可以的。 化合物可長期被投藥維持有益的治療效果或僅短期被 投藥。另外，化合物可以脈衝方式或連續方式被投藥。 儘管較高或較低的劑量可被投藥（視需要而定），然而 化合物典型的每日劑量可以是1〇〇微微克至100毫克/公斤 體重較典型是5毫微克至25毫克/公斤體重，較常見是10 -123- (118) 1356823 毫微克至15毫克（例如10毫微克至10毫克）/公斤體重》最後 ，被投藥的化合物的份量及所使用的組成物的類型會與被 處理的疾病或生理症狀的特性一致，並且是隨醫師的意。
如式⑴之化合物可以單一治療藥劑的形式被投藥或 彼可以與一或多種其他的供處理特殊的疾病狀態（例如腫 瘤，如前文中所定義昀癌）用的化合物綜合治療的形式被 投藥。其他可以與如式（I)之化合物被投藥（同時或不同時） 的治療藥劑的實例包括（但不限於）：局部異構轉化酶抑制 劑類、烷化劑類、抗代謝物類、DNA黏合劑類及微管抑制 劑類（微管蛋白標的劑）、如順鈾、環磷酸醯胺、阿.黴素、 衣利諾康（irinotecan)、.夫達拉賓（fludarabine)'.、5FU、他-杉烷（taxane)、絲裂黴素C或放射性治療。另外，如式（I) 之t合物可以與單細胞系抗體或信號轉導作用抑制劑綜合 治療的形式被投藥。就與其他的綜合治療的CDK抑制劑而 言，二或多種處理可依照個別變化的劑量時.間表及經由不 同的途徑被給予》 在如式（I)之化合物與一、二、三、四或多種的其他 的治療藥劑（較佳一或二種，較佳一*種）綜合治療的形.式被 投藥的場合中，化合物可以同時或先後被投藥。當先後被 投藥時，化合物可以緊密的間隔（例如5-10分鐘）或以較長 的間隔（例如1、2、3、4或多個小時，或視需要而定以更 長的間隔）被投藥，精確的劑量攝生法與治療藥劑的特性 一致。 本發明之化合物也可連同如下的非化學治療的處理被 -124- (119) 1356823 投藥：放射療法、光動力療法、基團療法、外科手術及控 制飮食。 就與另一種化學治療藥劑綜合治療的使用而言，如 (I)之化合物及一、二、三、四或多種的其他的治療藥劑 可以一種含有二、三、四或多種治療藥劑的劑量形式被調 製在一起。另外，個別的治療藥劑可分開被調製及以套件 的形式被一起調製（任意地利用彼之使用指示）。
精於此藝的人士透過彼之常識會知道所使用的劑量攝 生法及綜合療法。 診斷的方法 在投服如式（I)之化合物之前，患者被篩選以確定是 否患者正或可能正罹患的疾病或症狀是可以抗週期素依賴 型激酶活性的化合物處理的疾病或症狀。
舉例來說，從患者身上採取的生物樣本被分析以確定 是否患者正或可能正罹患的疾病或症狀（如癌）是特徵如下 的疾病或症狀：基因異常或異常的蛋白質表現，彼導致 CDK類的過度活潑或導致正常CDK活性通道的致敏作用。 這類異常（造成CDK2信號活化或致敏）的實例包括：週期 素 E的向上調節（Harwell RM，Mull BB，Porter DC， Keyomarsi K.，J Biol C h e m. 2 0 0 4 (M ar 26 ； 279( 1 3 )； 12695-705)或p21或p27的喪失，或CDC4變異體的出現 (Rajagopalan Η，Jallepalli PV，Rago C，Velculescu VE ，Kinzler KW > Vogelstein B » Lengauer C. ； Nature.2004 -125- (120) 1356823
Mar 4 ; 42 8(697 8) : 77-8 1。 *向上調節"包括被提高的表 現或過度表現，彼包括基因放大作用（即多重基因複製）及 被轉錄作用的效果提高的表現，及過度活潑及活化（包括 被突變作用活化）。所以，患者受到診斷性試驗以檢測如 下特徵的標記子：週期素E的向上調節，或P21或p27的喪 失，或CDC4變異體的存在。"診斷〃包括篩選。
t標記子"包括基因標記子，彼包括量測DN A組成物 來鑑定CDC4的突變。’標記子'也包括特徵如下的標記 子：週期素E的向上調節，彼包括前述蛋白質的酶活性、 酶水平、酶狀態（例如被磷酸化或未被磷酸化）及mRNA水 平。 具有週期素E的向上調節、P21或P27的喪失的腫瘤對 CDK抑制劑特別敏感。腫瘤在處理之前優先就週期素E的 向訌調節，p21或p27的喪失等條件被篩選。所以，患者受 到診斷試驗以檢測如下特徵的標記子；週期素E的向上調 節，或p2 1或P2 7的喪失。診斷性試驗典型在選自下列的生 物樣品上被實施：腫瘤活組織檢查樣本、血液樣本（離析 及使脫落腫瘤細胞營養豐富）糞便活組織檢查、痰、染色 體分析、胸膜液、腹膜液或尿液。
Rajagopalan等人（Nature，2004 Mar 4 ; 428(6978): 77-81)已發現在人結腸直腸癌及子宮的膜癌（Spruck et al·， ，Cancer Res_2002Aug 15; 62( 1 6)453 5-9)中的 CDC4(也被 稱爲Fbw7或Archipelago)有突變存在。帶有在CDC4中突變 的個體的鑑定顯示患者特別適合以CDK抑制劑處理。腫瘤 -126- (121) (121)1356823 在處理之前優先就CD C4變異體的存在被篩選。篩選程序 典型會涵括：直接順序分析、寡核苷酸、微陣列分析或突 變體特異抗體。 鑑定及分析蛋白質的突變及向上調節的方法是精於此 藝的人士熟悉的。篩選的方法可包括（但不限於）標準的方 法，如逆轉錄酶聚合酶鏈反應（RT-PCR)或就位雜交。 在被RT-PCR餘選的場合中，在腫瘤中的mRNA水平被 下列方式評估：建立mRNA的cDNA複製體，接著以PCR使 cDNA放大。 PCR放大的方法，引子的選擇及放大的條件是精於此 藝的人士熟悉的。核酸操作及PCR藉由下列文獻中所描述 的標準方法被進行：Ausubel，F.M.et al.，eds.Curent Protocols in Molecular Biology > 2004 > John Wiley & Sons Inc . ，or Innis > M . A. e t - a 1., e d s . P C R Protocols ： a guede to methods and applications > 1990 ， Academic
Press，San Diego。包括核酸技術的反應及操作也在下面 被描述：Sambrook et al. ,200 1 ，3rd Ed，Molecular Cloning ： A Laboratory Manual ， Cold Spring Harbor Labpratory Press o 另外’供RT-PCR用的商業上可取得的套件（例如 Roche Molecular Bioch.emicals)可被使用，或如在美國專 利 4,666,828 ; 4,683,202 ; 4，80 1,5 3 1 ； 5,1 92,659 ； 5,272,057 ;5,88 2,8 64及6,2 1 8,529中所陳述的方法論被倂入本說明書 中以供參考。 -127- (122) 1356823 供評定mRNA表現用的就位雑交技術的一個實例是螢 光就.位雜交（FISH)(見 A.ngerer，1 987 > Meth.Enzymol. » 152 ： 649) ·
一般，就位雜交包含如下的主要步驟：（1)使待分析 的組織固定；（2)使樣本預先雜交提高標的核酸的可取得 性及減少非特異性結合；（3)使核酸類的混合物雜交至在 生物結構中或在組織中的核酸上；（4)在雜交後清洗去除 未在雜交中結合的核酸片段；及（5)檢測被雜交的核酸片 段。在這類應用中所使用的探針被下列典型地標記放射 性同位素或螢光報告子。合宜的探針是足夠長的，例如， 從大約50，ί〇0或200個核苷酸至大約1000或多.個核苷酸， 能夠在嚴苛的條件下與標的核酸特異雜交。供進行FISH用 的標準方法在下面文獻中被猫述：Ausubel，F.M.et al. ,eds. Current Protocols in Molecular Biology，2004，
John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization ： Technical Overview by John M.S.Bartlett in Molecular Diaagnosis of Cancer ， Methods and Protocols，2nd ed. ； ISBN ： 1 -59259-760-2 ； March 2004 ，pps.077-088 ; Series : Methods in Molecular Medicine 另外，由mRNA表現的蛋白質產物可藉由下列方式被 分析：腫瘤樣本的免疫組織化學，利用微滴定培養板的固 相免疫分析、西方印漬法、2-二維SDS·聚丙烯醯胺凝膠電 泳、ELISA、在偵測特異蛋白質的技藝中眾所周知的其他 -128- (123) (123)1356823 方法。偵測法包括使用部位特異抗體。精於此藝的人士會 明白所有的這類偵測下列眾所周知的方法可應用於本申請 案中：週期素E的向上調節，或p21或p27的喪失、或CDC4 變異體。 所以這些方法全部可以被用來鑑定腫瘤，尤其是適合 以CDK抑制劑處理的腫瘤.。有外膜細胞淋巴瘤（MCL)的患 者可以被選擇（使用診斷性試驗的）以CDK抑制劑處理。 MCL是一種非Hodgkin氏淋巴瘤的確切的臨床病理學實體 ，彼被下列特徵化：小型至中型的淋巴球的增殖作用（有 CD5及CD20的共同表現）、一種攻擊性的及不治的臨床程 序、頻時（t(ll ; 14)(ql3 ;q32)移位。在外膜細胞淋巴瘤 (MCL)中被發現的週期素D1 mRNA的過度表現是一個重要 的診斷上的標記子。Yatabe等人（Blood，2000 Apr 1: 9 5 (7) : 225 3 -6 1 )提議週期素D1-正性應被包括在內，作爲 供MCL用的標準中的一個標準，供此不治之症用的創新的 療法應根據新的標準被探突。Jones等人（J Mol Diagn.2004 May; 6(2): 84-9)發展一個供週期素 D1(CCN D1)表現用的確實的時間、定量的、逆轉錄PCR分析以幫 助外膜細胞淋巴瘤（MCL)的診斷。Howe等人（Clin Chem.2004 Jan; 50( 1 ): 80-7)使用確實時間定量 RT-PCR 評估週期素D1 mRNA表現及發現供正常化成CD19 mRNA 的週期素D1 mRNA用的定量RT-PCR可被用於血液、髓及 組織中的MCL的診斷中。另外，患有乳癌的患者可被選擇 以CDK抑制劑處理（使用上述的診斷性試驗）。癌細胞常過 -129- (124) 1356823 度表現週期素E，以下業已被證實：週期素e在乳癌中被 過度表現（Harwell)等人，〇311〇611^5，2000，60，481-4 8 9)。所以乳癌尤其可被C D K抑制劑；處理。 抗黴菌用途 〆
在另一個方面，本發明提供使用如式（Ο)'〆）、（I)、 (la)、（lb)、（II)、（III)、（IV)、(IVa)、（Va)、（Vb)、（Via) 、（VIb)、（V.II)或（VIII)之化合物及彼之亞群充當抗黴菌劑 化合物可被用於動物醫學（例如處理哺乳動物，如人） ，或處理植物（例如農業及園藝），或充當.泛用的抗黴菌劑 ，例如充t;防腐劑及消毒劑..。 在一個體現中，本發明提供一種如式（〇)之化合物及 彼之如式（I。）、（I)、（la)、（lb)、（II)、（III)、（IV)、（IVa) 、（Va)、（Vb)、（Via)、（VIb)、（VII)或（VIII)之亞群及彼 之如本說明書中所定義的亞群，彼用於預防或治療哺乳動 物（如人）體內的黴菌感染。 本發明也提供使用一種如式（〇)之化合物及彼之如式 (I0)、（I)、（la)、（lb)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)、（Va)、 (Vb)、（Via)、（VIb)、（VII)或（VIII)之亞群及彼之如本說 明書中所定義的亞群於製造用於預防或治療哺乳動物（如 人）體內的蹲菌感染的藥劑。 舉例來說，本發明之化合物可給正罹患或在被黴菌感 染的風險上，局部黴菌感感由如下的其他生物體引起：念 -130- (125) (125)1356823 珠菌種、髮癬菌屬、小孢子癣菌屬、或表皮癬菌屬，或在 由白色念珠菌（例如鵝口瘡及陰道念珠菌病）引起的黏膜感 染中的人類患者投服。本發明之化合物也可以被投藥來處 理或預防由白色念珠菌屬、新生隱球菌屬、黃麯菌屬、煙 黴菌屬、球黴菌屬、副隱球菌屬、組織胞漿菌屬或芽生菌 屬引起的全身性黴菌感染。 在另一個方面，本發明提供一種供農業（包括園藝）上 使用的抗黴菌組成物，該組成物包含一種如式（I%之化合 物及彼之如前文中所定義如式（I)、（la)、（lb)、（II)、（III) 、（IV)、（V)、（VI)及（VII)之亞群連同農業上可接受的稀 釋劑或載體。 本發明另外提供一種處理有黴菌感染的動物（包括哺 乳動物，如人）、植物或種子的方法，該方法包含以有效 份量的如式（1%之化合物及彼之如前文所定義的如式（I)、 (la)、（lb)、（II)、（III)、（IV)、（V)、（VI)及（VII)之亞群處 理前述的動物，植物或種子、或前述的植物或種子的基因 位。 本發明也提供一種處理植物或種子內的黴菌感染的方 法，該方法包含以抗黴菌有效份量的如前文中所定義的抗 黴菌組成物處理植物或種子。 差示篩選分析可被用來選擇有供非人CDK酶用的專一 性的本發明之化合物。對真核病原的CDK酶發生專一性作 用的化合物可被當成抗黴菌劑或抗寄生菌劑使用。念珠菌 CDK激酶（CKSI)的抑制劑可被用於處理念珠菌病。抗黴菌 -131 - (126) 1356823 劑可被用來抗如前文中所定義的類.型的感染，或在如下的 患者身上常發生的機會性感染：衰弱的及免疫抑制的患者 (如有白血病及淋巴瘤的患者）、接受免疫抑制治療的人、 有素質性症狀（如糖尿病或AIDS)的患者，以及非免疫抑制 的患者。
在技.藝中被描述的分析可以被用於篩選藥劑，該藥劑 可被角來抑制至少一種的渉及如下的黴菌病的黴菌：念珠 菌病、麯黴病、毛黴病、芽生黴病、地絲菌病、隱球菌病 、產色黴菌病、球黴菌病、分生孢子病、組織胞漿菌病、 黴菌腫、鼻孢子菌病、土壤絲菌病、假放線菌病、青黴病 、念球菌病、孢子絲菌病。差示篩選分析可被用來鑑定抗 黴菌劑，該抗黴菌劑在使用由酵母（如煙麯菌、黃麯菌、 黑麯菌、小巢狀、麯菌或土麯菌）複製的CDK基因處理麯. 黴病上有治療的價値，或.在黴菌感.染是mucon-nyc.osis^ 場合中，CDK分析可衍化自酵母，如酒麯菌屬（RhiZOpus arrhizus)、酒麯菌屬（Rhizopus oryzae)，棘子鬚黴菌屬 (Absidia corymbifera)、棘子鬚黴菌屬、（Absidia ramosa) 或微小毛黴菌屬。其他CDK酶的來源包括病原卡林肺囊蟲 舉例來說，化合物之抗黴菌活性的玻管內評估可以藉 由確定最小抑制濃度（M.I.C.)的方式被實施，最小抑制濃 度是在合適的培養基中的試驗化合物的濃度，在該濃度下 特定的微生物不會生長。實際上，一系列的瓊脂培養板（ 各有在特定的濃度下被併入的試驗化合物）被白色念珠菌 -132- (127) (127)1356823 的標準培養物接種，接下來各培養板在27 °C下被溫育合適 的期間。接著培養板被檢查黴菌的生長是否存在，合適 M . I. C .値被特別注意。 化合物的活體內評估可以在一系列的劑量水平下被進 行，借助於對被接種黴菌（例如白色念珠菌或黃麯菌的菌 種）的小鼠死亡後根據一被被處理的小鼠施以腹膜內注射 或靜脈內注射或口服的方式。化合物活性可以在一群.未被 處理的小鼠死亡後根據一群被處理的小鼠的殘存者被評估 。化合物的活性可以劑量水平的形式被量測，在該劑量水 平下化合物提供抗感染的致死效果的50%保護（PD50)。 就人抗黴菌的使用而言，化合物可以被單獨投藥或以 與依照所需的投藥途徑及標準藥學實作被選擇的藥學上的 載體的混合物被投藥。所以，化合物可以藉由在上文的'' 藥學調和物〃中被描述的調和物被口服、胃腸外投藥、靜 脈內投藥、肌肉投藥或皮下投藥。 就給人類患者口服及胃腸外投藥而言，本發明之抗黴 菌化合物的每日劑量水平可以自0.01至10mg/kg(分次）， 彼取決於在口服或胃腸外投藥當時化合物的效價強度。化 合物的藥錠或膠囊可含有5mg至0.5g的活性化合物，彼視 需要被一次或二次或多次投藥。無論如何醫師會確定真實 的劑量（有效的份量），該劑量將最適合個別的患者，並且 會隨年齡、體重及特定患者的反應而變化。 另外’抗黴菌化合物可以栓劑或子宮托的形式被投藥 ，或可以下列形式被局部抗藥：洗劑、溶液、乳膏、軟膏 -133- (128) 1356823 或撒粉。舉例來說，化合物可以被倂入由聚乙二醇或液體 石蠟的含水乳化液組成的乳膏中；或彼可以在介於1及 10%之間的濃度下被併入由白蠟或白色軟質石躐基底組成 的軟膏（視需要而定連同安定劑及防腐劑）中。
除了上述的治療使用之外，.與差示·歸選分析發展的抗 黴菌劑可以當作下列被使用：食品中的防腐劑、促進家畜 體重增加的食物補充劑、或處理無生命物用的消毒劑調和 物，例如消毒醫'院設施及病房。同樣地，.哺乳動物CDK及 昆蟲CDK(如.果蠅CDK5基因的交互比對（Hellmich et al.，（1 994)FEBS Lett 3 56 : 3 1 7-2 1 )會容許在抑制劑化合物（ 彼分別人/哺乳動物酶及昆蟲酶）之:中的的選擇·。於是，本 . · ' · . 潑明特別期待在殺蟲劑中本發明之化合物.的使用及調和物 ，如在像果蠅之類的昆蟲的管理中使用。 在又一個體現中，若干患者CDK抑制劑可以根據供與 哺乳動物酶相關的植物CDK用的抑制專一性被選擇。例如 ，使植物CDK與一或多種的人類酶類被配置在差示篩中來 選擇供抑制植物酶用的最大的選擇性的化合物。所以，本 發明特別期待供農業應用的患者CDK抑制劑的調和物（如 以落葉劑等的形式）。 爲了農業及園藝的目的，本發明之化合物可以視特殊 用途及目的的需要被調製的組成物的形式被使用。所以化 合物可以下列形式被使用：撒粉、顆粒、種子敷料、含水 的溶液、分散體或乳劑、浸劑、噴劑、氣溶膠或煙。組成 物也可以下列形式被供應：可分散的粉末、顆粒、或使用 -134- (129) (129)1356823 前先稀釋的濃體。這類組成物可含有在農業中及園藝中已 知的及可接受的傳統的載體、稀釋劑或佐藥，組成物依照 傳統的步驟被製造。組成物也可合倂其他的活性拼料，例 如有除草性的或殺昆蟲性的或殺黴菌性的化合物。化合物 及組成物可以許多的方式被應用，例如彼可以被直接應用 到下列之上：植物葉、莖、枝、種子、根、土壤、或其他 的生長培養基，彼不僅可被用來根除疾病，也可預防保護 植物或種子免受攻擊。舉例來說，組成物可以含有0.01至 1 wt%的活性拼料。就田地使用而言，活性拚料的近似應 用率是50至5 00g/公頃。 本發明也期待使用如式（0)之化合物及彼之如式（IQ)、 (I)、（la)、（lb)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)、（Va)、（Vb)、 (Via)、（VIb)、（VII)或（VIII)之亞群及彼之如本說明書中 所定義的亞群於控制樹木腐爛性黴菌及於處理植物生長的 土壤、育苗的稻田、或灌溉用水。本發明也期待使用如式 (〇)之化合物及彼之如式（1°) ' (I)、（la)、（lb)、（II)、（III) 、（IV)、（IVa)、（Va)、（Vb)、（Via)、（VIb)、（VII)或 (VIII)之亞群及彼之如本說明書中所定義的亞群於保護被 貯藏的榖物及其他的非植物場所、免受黴菌的侵害。 【實施方式】 實施例 現在本發明將藉由在下面的實施例中所描述的特定的 體現作爲參考而被舉例說明（但不被限制）。 在實施例中，所製造的化合物被使用在下面所陳述的 -135- (130) 1356823 系統及操作條件的液相層離及質譜（LC-MS))予以特徵化。 在氯存在及單一質量數被引用的瘍合中，化合物所引用的 質量數是針對35 C1。上述的兩種系統被裝備以相同的層離 管柱以及被設定在相同的操作條件下進行。所使用的操作 條件也.在下文中被描述。.在實施例中，滯留時間以分鐘表 示。 .. .. · • . · ·
平.台系統. ._ _
系統：Waters 2790/Platform LC 質譜檢測器：MicromassPlatformLC PDA 檢測器:Waters 996 PDA 分析的條件^ 洗提液A : 5%乙腈之95%水（0.1 %甲酸）溶液 洗提液B :乙腈（0.1%甲酸） 梯度洗.提：1〇-95%洗提液B 流速：1.2ml/min 管柱：Synergi 4 ^ m Max-RP C12，80A，50 x 46m (Phenomenex) MS條件：
毛細管電壓：3.5kV 錐形管電壓：30V 來源溫度：12〇°C -136- (131) 1356823
FractionLynx 系統 系統：Waters FractionLynx(分析/製備雙效） 質譜檢測器：Waters-Micromass ZQ PDA 檢測器：Waters 2996 PDA 分析的條件： C12 ， 80A ， 5 0 x 4.6mm
洗提液A :水（0 _ 1 %甲酸） 洗提液B :乙腈（0.1 %甲酸） 梯度洗提：5-95 %洗提液B 流速：1.5ml/min 管柱：Synergi 4 m Max-RP (Phenomenex) M S條件： 毛細管電壓：3.5kV 錐形管電壓：30V 來源溫度：120T：
去溶劑化作用溫度：3 00°C LC-MS分析系統 如下面所描述的方法使用幾種系統，這些系統被裝備 及被設定在極相似的操作條件下進行。所使用的操作條件 也在下文中被描述。 -137- (132) 1356823
HPLC 系統：Waters 2795 質譜檢測器：Micromass Platform LC PDA 檢測器：Waters 2996 PDA 酸性的分析條件： 洗提液A : 7jc (0.1 %甲酸）
洗提液B :乙腈（0.1%甲酸） 梯度洗提：5-95%洗提液B，花3.5分鐘 流速：0.8ml/min 管柱：Phenomenex Synergi Α β πί Μ A X - R Ρ > 8 0 A j 2.0 x 5 0mm 鹼性的分析條件： 洗提液A:水（lOmM NH4HC03緩衝液，被氫氧化銨調整成 pH = 9.5) 洗提液B :乙腈 梯度洗提：5-95 %洗提液B，花3.5分鐘 流速：0.8ml/min 管柱：Thermo Hypersi 1-Key stone BetaBasic-1 8 S μ m 2.1 x 5 0mm 或 管柱：Phenomenex Luna C 1 8 (2) 5/z m 2.0x5 0mm -138- (133) (133)1356823 極性的分析條件： 洗提液A :水（〇 · 1 %甲酸） 洗提液B:乙腈（0.1 %甲酸） 梯度洗提：0-50%洗提液B，花3分鐘 流速：〇.8ml/min 管柱：Thermo Hypersil-Keystone HyPurity Aquastar，5 μ 2.1x5 0mm 或 管柱：Phenomenex Synergi 4μ MAX-RP 80Α 2.0x50mm 較久的分析條件： 洗提液A :水（0.1%甲酸） 洗提液B :乙腈（0.1%甲酸） 梯度洗提：5-95 %洗提液B，花15分鐘 流速：0.4ml/min 管柱：Phenomenex Synergi 4 β MAX-RP 8 0 A，2.0 15 0mm M S條件： 毛細管電壓：3.6kV 錐形管電壓：30V 來源溫度：120°C 掃描範圍：1 65-700 amu 離子化模式：電噴射正離子或 -139- (134) 1356823 電噴射負離子或 電噴射正離子&負離子 質量 下面的製備性層離系統可被用來提純本發明之化合物
Watts' Fraction+lynx 系統： 2767自動採樣/級份收集器 2525製備泵 CFO(管柱流體組.織器），供管柱選擇用 RMA(Waters試劑管理器），如組成.泵 Waters ZQ質譜儀 Waters.2 9 9 6發光二極體陣列偵檢器
•軟體：Masslynx 4.0 •管柱： 1. 低的 Ph 層離·· Phenomenex Synergy MAX-RP，10//， 150xl5mm(或使用相同型式管柱100x21.2mm)。 2. 高的 pH 層離：Phenomenex Luna C18(2) > 10// ，10 0 x 21.2mm(或使用 Therme Hypersil Keystone BetaBasic C18 ，5 μ > 100x21.2mm) -140- (135) (135)1356823 •洗提液： 1. 低的pH層離： 溶劑A :水+ 〇 · 1 %甲酸，ρ η 1 . 5 溶劑Β :乙腈+ 〇. 1 %甲酸 2. 高的pH層離： 溶劑 A :水+l〇mM NH4HC03 + NH4〇H，pH9.5 溶劑Β :乙腈 3. 組成溶劑：甲醇+〇·ΐ%甲酸（供二種型式的層離用） •方法： 在把製備性層離用於單離及提純產物化合物之前，首 先分析型LC-MS(見上文）可以被用來確定供製備性層離用 的最適合的條件。一個典型的慣例是使用最適合化合物結 構的層離類型（高的或低的pH)來進行分析型LC-MS。一 旦分析痕跡顯示爲良好的層離，則可以選擇相同類型的合 適的製備型層離方法。典型的供低的及高的pH層離方法 用的進行條件是： 流速：24ml/min 梯度洗提：一般所有的梯度皆有最初的0.4分鐘洗提階段（ 以95%A + 5 0%B洗提）。接著根據分析痕跡，爲了達到良好 的分離而選擇3.6分鐘洗提（例如，對最早滯留的化合物使 用5 %至5 0 % B ;對中間滞留的化合物等使用3 5 %至8 0 % B) 沖洗：在梯度洗提的末後進行1分鐘沖洗 再平衡：對系統爲下一次進行作準備而進行2.1分鐘的再 -141 - (136) 1356823 平衡 組成流速：1 m 1 / m i η .溶劑：
一般所有的化合物皆被溶於100%甲醇或100% DMSO 中
• MS進行條件： 毛細管電壓：3.2kV 錐形管電壓：2 5 V 來源溫度：120°C 放大器：500V 掃描範圍：1 25-800 amu 離子化模式：電噴射正離子 供每一個實施例用的起始物是商業上可取得的’除非 另外說明。 實施例1 4-胺基-1H-吼唑-3-羧酸苯醯胺 1A.4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸苯醯胺 142- (137) (137)1356823
將4-硝基-吡唑-3-羧酸（2.5g ; 15.9mmol)加入經攪拌 的苯胺（1.6ml ; 17.5 mmol) ' EDC(3.7g ； 19.1 mmol)及 HOBt(2.6g;19.1mmol)2 N，N-二甲替甲醯胺（DMF)(25 ml)溶液中，接著在室溫下攪拌一整夜。在減壓下蒸發去 除溶劑，將醋酸乙酯/飽和碳酸氫鈉溶液與殘渣硏磨。過 濾收集所得的固體，以及乙醚沖洗，在真空下乾燥，得黃 /棕色固體狀標題化合物（鈉鹽）（2.85g) » (LC/MS : Rt2.78[M + H]+23 2.95)。 1B.4-胺基-1H-吡唑-3-羧酸苯醯胺
使4-硝基-1H-CI比唑-3-羧酸苯醯胺（lOOmg; 〇.43mmol) 溶於乙醇（5ml)中，以氯化亞錫二水合物（500mg ; 2.15mmol)處理，在回流狀態下加熱一整夜。冷卻，蒸發 。使殘渣分配於醋酸乙酯及溴之間，分出醋酸乙酯層，以 硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發。先後以1 : 1醋酸乙酯/石油醚 -143- (138) (138)1356823 ，5%甲醇/二氯甲烷洗提提純粗製的產物行快速管柱層離 。蒸發，製備性LC/MS’得非純白色固體狀產物（15mg)。 (LC/MS ： R,1,40[M + H]+202.95) 〇 實施例2 4-乙醯胺基-1H-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）-醯胺 2A·4-硝基-1Ή-吼唑_3_殘酸（4_氟代-苯基）-醒胺
把4-硝基吡唑-3-羧酸（10g ; 63.66mmol)加入經攪拌的 4-氟代苯胺（6.71111;7〇111111〇1)、£0〇(14.6§;76.4111111〇1)及 HOBt (1 0.3g ; 76.4mmol)之 DMF(25ml)溶液中，接著在室 溫下攪拌一整夜。在減壓下蒸發除去溶劑，將醋酸乙醋/ 飽和鹽溶液與殘渣硏磨。過濾收集所得的黃色固體，以 2M鹽酸沖洗，在真空中乾燥，得標題化合物（15.5g)。 (LC/MS : Rt2.92[M + H] + 250.89)。 2B.4-胺基-1H-D比唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）-醯胺 -144- (139) (139)1356823
使4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸（4-氟代苯基）_醯胺（15g)溶 於乙醇（200ml)中，在氮氣氛下以10%鈀/活性碳（15g)處理 ，在室溫及加壓下氫化一整夜。以矽藻土過濾除去觸媒， 使濾液蒸發。使粗製的產物溶於丙酮/水（100ml : 100ml) 中，徐徐使丙酮蒸發’過濾收集產物，得棕色結晶固狀 (8_lg)。（LC/MS: Rtl_58[M + H] + 220.95)〇 2C.4-乙醯胺基- lH-卩比唑-3-羧酸（4-氟代苯基）-醯胺
使4-胺基-1H-吡唑-3-羧酸（4-氟代苯基）-醯胺（500mg ;2.27111111〇1)溶於吡啶（51111)中，以醋酸酐（240以1，2.5 mmol)處理，在室溫下攪拌一整夜。蒸發除去溶劑，加入 二氯甲烷（20ml)及2M鹽酸（20ml)。過濾收集未溶的固體 ’以更多的二氯甲烷及水沖洗，在真空下乾燥。單離得非 純白色固體狀產物（275mg)。（LC/MS : Rt2.96[M + H] + -145- 1356823 (140) 262.91)。 實施例3 酸（4-氟代- 4-(2 ’ 2，2 -三氟代-乙醯胺基）…1H_吡唑- 3-苯基）-醯胺
使4-胺基-1 H-吡唑-3-羧酸（4-氟代苯基）_ 2B)(50 0mg; 2.27mmol)溶於吡啶（5ml)中，以 (3 20 ju 1 > 2_5mmol)，在室溫下攪伴一整夜。 劑，使殘渣分配於醋酸乙酯（5〇ml)及2M鹽@ ，分出醋酸乙酯層，以鹽溶液（5〇ml)沖洗，必 ，過濾，蒸發，得掠色固體狀產物（560mg) [M + H] + 3 1 7)。 實施例4 4-[(5-酮基-吡咯烷-2-羰基）-胺基]-1H-吡唑-代-苯基）-醯胺 醯胺（實施例 三氟韓酸酐 蒸發除去溶 I (50ml)之間 硫酸鎂乾燥 。（LC/MS : 3-羧酸（4-氟 -146- (141) (141)1356823
把2 -酮基脯胺酸（33mg ; 〇.25mmol)加入經攪拌的4 -胺 基-1H -吡唑-3-錢酸（4 -氟代苯基）_醯胺（實施例2B)(5〇mg; 0.23mmol)、EDAC(52mg ; 0.27mmol)及 HOBt(37mg ； 0.27mmol)之DMF(5ml)溶液中，在室溫下靜置一整夜。蒸 發’以製備性LC/MS提純殘渣，得白色固體狀產物 (24mg)(LC/MS : R12.2 7 [ M + Η ] + 3 3 2)。 實施例5 4 -苯基乙醯胺基-1Η -吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）_醯胺
以類似實施例4的方法進行反應，但使用苯醋酸（34mg ;0_2 3mmol)當起始物。標題化合物（I4mg)被單離成白色 固體。（LC/MS : Rt3.24[M + H] + 3 3 9)。 實施例6 -147- (142) (142)1356823 4-(2-1士吲哚-3-基-乙醯胺基）-111-咄唑-3-羧酸（4_氟代_苯 基）-醯胺
以類似實施例4的方法進行反應，但使用吼哚-3_醋_ (44mg; 0_23mmol)當起始物。標題化合物（14mg)被單離成 白色固體。(LC/MS: Rt3.05[M + H] + 378)。 實施例7 4-(2-苯磺醯·乙醯胺基）-1Η-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）_釀 胺
以類似實施例4的方法進行反應，但使用2_(苯擴酸） 醋酸（5〇11^:0.23111171〇1)當起始物。標題化合物（291^)被單 離成白色固體。（LC/MS: Rt3.〇〇[M + H] + 403)。 -148- (143) (143)1356823 實施例8 4-[2-(5-胺基-四唑-1-基）-乙醯胺基]-11^-卩比唑-3-羧酸（4-氟 代苯基）-醯胺
以類似實施例4的方法進行反應，但使用5-胺基四唑-1-醋酸（36mg; 0.23mmol)當起始物。標題化合物（23mg)被 單離成白色固體。（LC/MS: Rt2.37[M + H] + 346)。 實施例9 N-[3-(4-氟代-苯基胺基甲醯）-1Η-吡唑-4-基]-6-羥基-菸醯
以類似實施例4的方法進行反應，但使用6-羥基菸酸 (38mg: 0.23mmol)當起始物。標題化合物（17mg)被單離成 -149- (144) 1356823 白色固體。（LC/MS: Rt2.32[M + H] + 3 42)。 實施例1 〇 氟代苯 4-[3-(4-氯代·苯基）-丙醯胺基]-1Η-吡唑-3-羧酸（4- 基）-醯胺
以類似實施例4的方法進行反應，但使用3-(4-基）丙酸（46mg ; 0.23mmol)當起始物。標題化合物 被單離成白色固體。（LC/MS: Rt3.60[M + H] + 3 8 8)。 氯代苯 (40mg)
實施例〗1 3-羧酸 4-(3-4Η·[1，2，4]三唑-3-基-丙醯胺基）-1Η-卩比唑 (4-氟代-苯基）-醯胺 -150- (145) (145)1356823
以類似實施例4的方法進行反應，但使用3-三唑-3-基 丙酸（3 6111§;0.23111«1〇1)當起始物。標題化合物（181^)被單 離成白色固體。（LC/MS: Rt2.39[M + H] + 344)。 實施例1 2 4-[2-(1 -甲基-1 - H吲哚-3-基）-乙醯胺基]-ΙΗ-Dfch唑-3-羧酸 (4-氟代·苯基）-醯胺
以類似實施例4的方法進行反應，但使用N-甲基吲 哚-3-醋酸（48mg ; 0.23mmol)當起始物。標題化合物 (20mg)被單離成白色固體。（LC/MS: Rt3.34[M + H] + 3 92)。 實施例1 3 4-[(1-羥基-環丙羰基）·胺基]-1H-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基 -151 - (146)1356823 )-醯胺
以類似實.施例4的方法進行反應，但使用卜羥基環丙 烷羧酸（26mg; 當起始物。標題化合物（24mg)被 單離成白色固體。（LC/MS: Rt2.55[M + H]+305)。 實施例1 4 . 1-乙醯-哌啶-4_羧酸[3-(4-氟代-苯基胺基甲酶）-1 Η-吡唑-4- 基]-醯胺
以類似實施例4的方法進行反應，但使用Ν-乙醯哌啶 醋酸（43mg; 0.23mmol)當起始物。標題化合物（19mg)被單 離成白色固體。（LC/MS: Rt2_49[M + H] + 3 74)。 實施例1 5 -152- (147) (147)1356823 4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-丙醯胺基]-1 Η-吡唑-3-羧酸（4-氟 代-苯基）-醯胺
以類似實施例4的方法進行反應，但使用4-Ν-甲基哌 嗪-1-Ν-丙酸（3 lmg ; 0.23mm〇l)當起始物。標題化合物 (19mg)被單離成白色固體。（LC/MS : Rt1.77[M + H] + 3 75)。 實施例1 6 4-(2-1Η-咪唑-4-基-乙醯胺基）-1Η-吡唑-3-羧酸（4-氟代苯 基）-醯胺
以類似實施例4的方法進行反應，但使用咪唑-4-醋酸 (3 2mg ; 0.23 mmol)當起始物。標題化合物（3 5mg)被單離成 白色固體。（LC/MS: Rt1.82[M + H] + 329)。 -153- (148) (148)1356823 實施例17 4-(3-嗎啉-4-基-丙醯胺基）-1 Η-吡唑-3-羧酸（4-氟代苯基）_ 醯胺
以類似實施例4的方法進行反應，但使用3-嗎啉_4 _基_ 丙酸（40mg; 0J3mmol)當起始物。禪題化合物（15mg)被單 • - _ · 離成.白色固體。（LC/MS: R,1.84[M + H] + 362)。 實施例1 8 4-(3-哌啶-1-基-丙醯胺基)-1Η-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）-
以類似實施例4的方法進行反應，但使用3-哌啶-4-基-丙酸（39mg; 0.23mmol)當起始物。標題化合物（19mg)被單 離成白色固體》(LC/MS: R,1.92[M + H] + 360)« -154- (149) (149)1356823 實施例1 9 4-環己基胺基-1H-吡唑-3-羧酸（4·氟代-苯基）酿胺
把3A分子飾（lg)及二醋酸砸氮化納（3i5mg ; 1.5mm〇1)加入4-胺基-1 Η-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）-醯胺 (200mg ; lmmol)及環己酮（107mg ; l.immol)之二氯甲烷 (10ml)溶液中’在室溫下攪拌一個週末。以矽藻土過濾， 以醋酸乙酯稀釋’以鹽溶液沖洗，以硫酸鎂乾燥，蒸發， 得灰色膠體狀產物（48mg)。（LC/MS: Rt2.95，[M + H] + 285) 實施例2 0 4-異丙胺基-1H-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）_醯胺
以類似實施例19的方法製造標題化合物，但使用丙酮 -155 - (150) 1356823 替代環己酮。（LC/MS: Rt2.08，[M + H] + 245)。 實施例2 1 4-(1-羥基-1-甲基-乙胺基）-1Η-吡唑-2-羧酸（4-氟代
以類似實施例1 9的方法製造標題化合物，但使用經基 丙酮替代環己酮。1HNMR(400MHz，D6-DMSO): 9.9(1H，br s)，7.8(2H，dd)，7.3(1H，s)，7.15(2H，t)， 5·15(1Η，d)，4.7(1H，brs)，3·4(2Η，m)，3·2(1Η，m)’
以類似實施例19的方法製造標題化合物，但使用2_戊 酮替代環己酮。3 HNMR(400MHz，D6-DMSO): -156 - 1 實施例22 2 4-(1-乙基-丙胺基）-1Η-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）-醯胺 3 _ 1 (3H，d)。 (151)1356823 12.85(lh 7.3(1H , 1. 5 (4 H > > brs)> 9.9(1 Ή > brs)> 7.8(2H* brt), br
s)，7.15(2H，t)，5.0(1H，d)，2.9(1H , m)，3_2(1H，m)，0.9(6H.，t)。 實施例2 3 4_(3_氯代-吡嗪·2_基胺基）_1H-吡唑_3_羧酸（4-氟代-苯基） 醯胺
在CEM DiscoverTM微波合成器中在i5〇t：(50W)下將 把4-胺基-1H-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）_醯胺（5〇mg ; 0.23mmol)及 2’ 3-二氯代吡嗪（140mg; 〇_92mmol)的混合 物加熱20分鐘。以醋酸乙酯/己烷（1 : 1 : 2)洗提行快速
管柱層離提純粗製的反應混合物。把含有產物的級份複合 ，蒸發，得白色固體狀標題化合物（15mg)。（LC/MS : Rt4.06[M + H] + 3 32)。 實施例24 4_(Π比嗪-2-基胺基）-1Η-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）_醯胺 -157- (152) 1356823
以類似貫施 代吡嗪替代2，3 -二氯代D比嗦 299) ° (LC/MS : Rt3 28 [M + H] 實施例25 4-(2-甲氧基-苯甲醯胺基）_1H-吼唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）_ 醯胺之合成
把2 -甲氧基-苯甲酸（38mg ; 〇.25mmol)加入4-胺基-1H-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）·醯胺（50 mg ; 0.23mmol)， EDC(53mg ； 0.27mmol)及 HOBt(37mg ; 0.27minol)之 DMF(5ml)溶液中。在室溫下攪拌24小時。在減壓下除去 溶劑。以製備性LC/MS提純殘渣，使含產物的級份蒸發 ’得略帶淡紅色的固體狀產物（12mg，15%)。（LC/MS : Rt4.00，[Μ + Η] + 3 54·67) » -158- (153) (153)1356823 實施例26 4-苯甲醯胺基-1H-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）_醯胺之合成
以類似實施例25的方法進行實驗，使用苯甲酸（31mg ’ 0.25mmol)當起始的酸。產物被單離成淡紅色固體（26mg ，35%)。（LC/MS : Rt3.96[M + H] + 324.65)。 實施例2 7 4-(環己烷羰基-胺基）-1Η-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）_醯胺 之合成
以類似實施例25的方法進行實驗，使用環己烷殘酸 (32mg; 0.25mmol)當起始的酸。產物被單離成淡紅色固體 (28mg，37%)。（LC/MS: Rt4.16[M + H] + 3 3 0.70)。 實施例28 4-[(l-甲基-環丙烷羰基）-胺基]-1H-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯 -159- (154) 1356823 基）-醯胺之合成
以類似實施例25的方法進行實驗，使用1-甲基-環丙 院殘酸（2 5mg; 0.25mmol)當起始的酸。產物被單離成淡紅 色固體（24mg，35%)。（LC/MS : Rt3.72[M + H] + 302.68) »
實施例2 9 4-(2·羥基·乙醯胺基）-1Η-吼唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）_醯胺 之合成
以類似實施例25的方法進行實驗，使用羥基_ _ (19mg，0.25mmol)當起始的酸。產物被單離成白色固體 (26mg，41%)。（LC/MS : Rt2.65[M + H]+278.6 1 )。 實施例3 0 4-(2，2_二甲基-丙醯胺基）--1Η-吼唑_3-羧酸（4·氟代苯基 )-醯胺之合成 -160- (155) (155)1356823
以類似實施例25的方法進行實驗，使用2，2 -二甲基-丙酸（2 6mg，0.25 mmol)當起始的酸》產物被單離成淡紅色 固體（21mg，30%)。（LC/MS: Rt3.83[M + H] + 3 04.68)。 實施例3 1 4-(3-羥基-丙醯胺基）-1 Η-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）_醯尨 之合成
以類似實施例25的方法進行實驗，使用3-_基_丙自 (75.1mg ; 0_25mm〇l)當起始的酸。產物被單離成灰棕色固 體（5mg，8%)。（LC/MS: Rt2.58[M + H] + 292.65)。 實施例3 2 4-(2-氟代-苯甲醯胺基）-1 Η-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）_醯 胺之合成 -161 - (156) 1356823
把2-氟代苯甲酸（36mg，0.25mmol)加入4-胺基-1H-吡 唑-3·羧酸（4-氟代-苯基）-醯胺（50mg，0.23mmol)， EDC(5 3mg > 0.27mmQl)及 HOBt(37mg ， 0.2.7mmol)之
DMSO(lml)溶液中。在室溫下攪拌24小時，以製備性 LC/MS提純。把含有產物的級份蒸發得白色固體狀產物 (15mg，19%)。（LC/MS : Rt3.91 [M + H] + 342.66)。 實施例33 4-(3-氟代-苯甲酿胺基）·1Η-Π比唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）-醯 胺之合成
以類似實施例32的方式進行反應，使用3-氟代苯甲酸 (3 6m g，0.2 5 mmol)當起始的酸。產物被單離成白色固體 (19mg，24%)。（LC/MS : Rt4.03[M + H] + 342.67) 〇 實施例34 4-(3-甲氧基-苯甲醯胺基）·1Η-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）- -162- (157) (157)1356823 醯胺之合成
以類似實施例32的方法進行反應，使用3-甲氧基-苯 甲酸（3 9mg ; 0.2 5 mmol)當起始的酸。產物被單離成白色固 體（20mg，25%)。（LC/MS: Rt3.97[M + H] + 3 54.6 8)。 實施例3 5 4-(2-硝基-苯甲醯胺基）-1Η·吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）·醯 胺
以類似實施例32的方法進行反應，使用2-硝基苯甲酸 (43mg; 0_25mmol)當起始的酸。產物被單離成白色固體 (17mg，20%)。（LC/MS : Rt3.67 [M + H]+ 3 69.66)。 實施例3 6 4-(4-硝基-苯甲醯胺基）-1Η-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）.酿 月女之合成 -163- (158) (158)1356823
以類似實施例32的方式進行反應，使用4-硝基苯甲@ (43mg，0_25mmol)當起始的酸。產物被單離成白色固體 (15mg，18%)。（LC/MS : Rt3.98[M + H] + 369.63)。
實施例3 7 4-[(3·甲基-呋喃-2-羰基）-胺基]-1H-吡唑-3-羧酸（4-氟代 苯基）-醯胺之合成
以類似實施例32的方式進行反應，使用3-甲基-2-呋 喃羧酸（3 211^，0.25111111〇1)當起始的酸。產物被單離成白色 固體（15mg，20%)。（LC/MS: Rt3.86[M + H] + 328.68)。 實施例3 8 4-[(呋喃-2-羰基）·胺基]-1H-D|±唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）·醯 胺之合成 -164- (159) (159)1356823
以類似實施例32的方式進行反應，使用2-呋喃羧酸 (29mg，0.25mmol)當起始的酸。產物被單離成白色固體 (18mg，25%)。(LC/MS ： R, 3.5 6 [ M + H ]+ 3 1 4.6 4) ° 實施例3 9 4-[(3H-咪唑-4-羰基）-胺基]-1H-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基 )-醯胺之合成
以類似實施例32的方式進行反應，使用1H-咪哗-4-竣 酸（29mg，0.25mmol)當起始的酸。產物被單離成白色固體 (16mg，22%)。（LC/MS : Rt2.59[M + H] + 3 14.65)。 實施例40 4-(4·氟代-苯甲醯胺基）-1Η-吡唑-3-羧酸（4_氟代.苯基）_醯 胺之合成 -165- (160) 1356823
以類似實施例32的方式進行反應，使用4·氟代# . · · · (36mg，0.25mmol)當起始的_酸。.產物被單離成淡黃色 (23mg，29%) 〇 (L C/M S : Rt 4.0 0 [M + H]+ 3 4 2 · 6 7)。 甲酸 固鵝
實施例4 1 •苯 4·(2，6_二氟代-苯甲醯胺基）-1Η-吡唑_3-.羧酸（4·氣 基）.-醯胺之.合成
氟代 淡黃 以類似實施例32的方式進行反應，使用2，6_二 苯甲酸（40mg，0.25mmol)當起始的酸。產物被單離成 色固體（25mg，30%)。（LC/MS : R,3.7 6 [M + H ] + 3 6 0.6 6 ) 實施例42 )醯 4-(3-硝基·苯甲醯胺基）_1H-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基 胺之合成 -166- 1356823
以類似實施例32的方式進行反應’使用3·硝基苯甲酸 (43mg，0.25mmol)當起始的酸。產物被單離成淡黃·色固體 (15mg，18%)。（LC/MS: Rt3.94[M + H] + 369_65)。 實施例43 1H-吲哚-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基胺基甲醯）·1Η_吡唑-4-基]- 醯胺之合成
以類似實施例3 2的方式進行反應’使用吲哚-3 -羧酸 (41mg，0.25mmol)當起始的酸。產物被單離成鐵綉色固體 (14mg，17%)。（LC/MS : Rt3.60[M + H] + 363.66)。 實施例44 4-(4-羥基甲基-苯甲醯胺基）-1Η-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基 )-醯胺之合成 -167- (162) 1356823
以類似實施例32的方式進行反應，使用4-羥基甲基苯 甲酸（39mg，0.25mmol)當起始的酸。產物被單離成白色固 _ · · . ·
體（19mg， 2 3%)。 （LC/MS : Rt3.12[M + H] + 3 54.6 8 )。 實施例45 4-(3-甲基-苯甲醯胺基）-1Η-吡唑-3-羧酸（4-氟代·苯基）-醯 胺之合成
以類似實施例3 2的方式進行反應，使用3 -甲基苯甲酸 (35mg，0.25mmol)當起始的酸。產物被單離成非純白色固 體（21mg，27%)。（LC/MS: Rt4.13[M + H] + 3 3 8.7 l)。 實施.例46 4-(2-甲基-苯甲醯胺基）-1Η-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）_醯 胺之合成 -168- (163) (163)1356823
以類似實施例32的方式進行反應，使用2 -甲基苯甲酸 (3 5mg，0.25mmol)當起始的酸。產物被單離成非純白色固 體（20mg，26%)。（LC/MS : Rt4.05[M + H] + 338.69)。 實施例47 4-(4-甲基-苯甲醯胺基）-1 Η-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）_醯 胺之合成
以類似實施例32的方式進行反應，使用4 -甲基苯甲酸 (3 5mg，0.25mmol)當起始的酸。產物被單離成非純白色固 體（19mg，240/〇)。（LC/MS: Rt4.16[M + H] + 338.70)。 實施例48 4-[(2-甲基-噻吩-3-羰基）-胺基]-1H-吡唑-3-羧酸（4-氟代 苯基）-醯胺之合成 -169- (164) 1356823
把2 -甲基-3-噻吩殘酸（36mg，0.25mmol)加入4-胺基-1H-哦唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）醯胺（實施例2B)(50mg， 0.23mmol)，EDC(53mg ，0.27mmol)及 HOBt(37mg ’ 0.27mmol)之DMSO(lml)溶液中。在室溫下攪拌24小時。 把反應混合物滴入水（3 〇ml)中，過濾收集所得到的固體， • * 以水沖洗，將水吸乾。得到米色固體（15mg，19%)。 (LC/MS : Rt4.08[M + H]+344.67)。 實施例4 9 喹啉-2-羧酸[3-(4-氟代-苹基胺基甲醯）-1Η-吡唑-4-基]-醯
以類似實施例48的方式進行反應，使用喳哪啶酸 (44mg，0.25mmol)當起始的酸。產物被單離成棕色固體 (16mg，19%)。（LC/MS : Rt4.29[M + H]+375.66)。 實施例5 0 -170- (165) 1356823 4-[(噻吩-3-羰基）-胺基]-1 Η-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）·醯 胺之合成
以類似實施例48的方式進行反應，使用噻吩-3-羧酸 (33mg，0_25mmol)當起始的酸。產物被單離成米色固體 (15mg，20%)。（LC/MS : Rt3.77[M + H] + 3 3 0.6 1 )。 實施例5 1 4-(2-氟代-3-甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η-卩比唑-3-羧酸（4·氟代_ 苯基）-醯胺之合成
ίΓΝ Η 在室溫下在DMSO(l_25ml)中把2 -氟代-3-甲氧基苯甲 酸（0.047g，0.28mmol) ’ 4-胺基-1H-吡唑-3-殘酸（4-氟代 苯基）-醯胺（實施例 2B)(0.055g，0.25mmol)，EDC(0.58g， 0_30mmol)及 HOBt(0.041g，0.30mmol)攪拌 5 小時。把反應 混合物倒入水（30ml)中。過濾收集所得到的固體，在真空 -171 - (166)1356823 爐中乾燥，得灰色固體狀標題化合物（〇 (LC/MS: Rt3-99[MH] + 372.98)。 058g ， 63%) 〇 實施例5 2 4·[2-(2-卩比略院基-乙氧苯甲醯胺基 酸-4-氟代苯基.醯胺之合成 52Α.2-(2-0比略院_丨_基-乙氧基）_苯甲酸.甲酯 -ΙΗ-Dtfc 唑-3-羧
(0.524g，2mmol)之 THF( 1 Oml)溶液中。滴
(0.304g^ 2mmol)，在室溫下攪拌-1小時。 乙基卩比.略院（0.230g，2mmol)，在室溫下攪 真空中濃縮，以己烷：醋酸乙酯（5: 1，1 :甲醇（4 : 1)洗提行快速管柱層離，.得澄 物（0.104g，21%)。（LC/MS: Rt0.69，1.62
Dl)滴入三苯膦 入水楊酸甲酯 滴入1，2-羥基 拌1 . 5小時。在 :1)，醋酸乙酯 ί黃色袖體狀產 [Μ + Η] + 250.02 52Β 4·[2'(2-吡咯烷-1-基-乙氧基）-苯甲醯 3_殘酸心氟代苯基醯胺 基]-1 Η - D比唑· -172- (167) (167)1356823
以2M氫氧化鈉水溶液（20ml)及水（20ml)處理2-(2-吡 略院-1-基-乙氧基）-苯甲酸甲醋（0.104g，0.42mmol)。在室 溫下攪拌20小時，在真空中濃縮，與甲苯（3x5 ml)共沸。 加入水（50ml) ’以1M鹽酸使混合物酸化至pH5。在真空 中濃縮，與甲苯（3x5 ml)共沸，得白色固體，把固體與4-胺基-1H-吡唑-3 -羧酸（4-氟代-苯基）-醯胺（實施例 2B)(0.05 5 g ， 0.25mmol) ， EDC(0.058g ， 0.3mmol)及 HOBt(0.041g ’ 0.3mmol)複合，在室溫下在 DMSO(3ml)中 攪拌20小時。把反應混合物倒入水（30ml)中，過濾收集所 得到的固體，在真空爐中乾燥，得灰色固體狀標題化合物 (0.015g ’ 14%)。（LC/MS : Rt2.18[MH] + 43 8.06)。 實施例5 3 4-(2 ’ 6 -二氟代-苯甲醯胺基）-iH -吡唑-3-羧酸（1-甲基·哌 啶-4-基）-醯胺之合成
-173- (168) 1356823
在週遭溫度下把4-(2，6-二氟代-苯甲醯胺基）-1Η-吡 唑-3-羧酸（134mg，0.50mmol)，4-胺基-N-甲基哌啶（50.0 μ. 1 ， 0.45mmol) ， ED AC( 104mg ， 0.54 mmol)及 HOBt(73.0mg，0.54mmol)之 DMF(3 m_i)溶液的混合物攪拌 16小時。在真空中濃縮，使殘渣溶於醋酸乙酯中，依序以 飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽溶液沖洗。.以硫酸鎂乾燥有 機的部份，在真空中濃縮有機的部份，得白色固體狀4-(2 ，6-二氟代-苯甲醯胺基）-1Η-吡唑-3-羧酸（1-甲基-哌啶烷-4-基）-醯胺（1 13mg，69%)。（LC/MS : Rt2 · 52 [M + H] + 3 64.1 9 實施例54 4-(環己基-甲基·胺基）·1Η-吡唑-3-羧酸（4-氟代·苯基）-醯胺 之合成
以類似實施例1 9的化合物的方式製造此化合物，先使 用環己酮，後使用甲醛行連續的還原胺化作用。（LC/MS :R,2.77[MH] + 316.71)。 實施例5 5 -174- (169) 1356823 4-(吡啶-2-基胺基）-1 Η-吡唑-3-羧酸（4-氟代-苯基）-醯胺
F
以類似實施例23之化合物的方式製造標題化合物。 (LC/MS : Rt2.07[MH] + 298.03)。 實施例5 6 - 8 1 在表3中被陳述的化合物係利用下列方式被製造：遵 循在前面的實施例或其之類似的方法中所插述的步驟，或 使用在上面的實施例及精於此藝的人士所熟悉的合成方法 中所描述的化合物進行化學變化。
175- (170)1356823 表3
實施例 編號 結構式 使用類似下 列實施例的 方式製造 與下列實施 例的差異？ LCMS 56 φ F 4 3.20 min [M+H]+ 406.07 57 ΗΝ 人0 / F 4 如在實施例82 中所搐述的方 式以TFA去除 第三丁氧羰基 保護基團 R,2.35 min m/z 343.72 58 ην^>Ό Φ .F 4 使用DMS0 替代DMF當 .溶齊!j R,3.51min m/z 314.62 59 4 使用DMS0 那DMF當 溶劑 R, 3.79 min m/z 363.67 60 令、 48 以醋酸乙酯 :石油醚洗 提行管柱層 離提純 R,3.68 min m/z 384.69 61 Hljl 入。 Φ F 48 以醋酸乙酯 :石油醚洗 提行管柱層 離提純 R«3.61 min m/z 326.10 -176- (171)1356823 實施例 編號 結構式 使用類似下 列實施例的 方式製造 以下列實施 例的差異？ LCMS 62 ° V 48 以醋酸乙酯 :石油醚洗 提行管柱層 離提純 Rt3.51 min m/z 387.11 63 ΗΝ〆^。 φ F 48 Rt3.ll min m/z 313.65 64 。丫NH 0 ☆ 48 以醋酸乙酯 :石油醚洗 提行管柱層 離提純 Rt 2.20 min m/z 455.19 65 ΟγΝΗ ° 53 Rt 3.95 min m/z 349.09 66 〇^/Νη 。 FrrF 48 以醋酸乙酯 石油醚洗 提行管柱層 離提純 Rt 2.39 rain m/z 351.07
-177- (172)1356823
實施例. 編號 結構式 使用類似下 列實施例的 方式製造 以下列實施 例的差異？ LCMS 67 〇丫 NH 0 48 以醋酸乙酯 :石油醚洗提 行管柱層離 提純. Rt 2.83 min .m/z 365.13 68 ΟγΝΗ 〇 貪. 以TFA-苯申 醚從如實施 例62的化合 物除去ΡΜΒ 某團 Rt 2,10mm m/z 266.97 69 〇^νη 0 FtrF 48 使DMF替代 DMSO當溶 劑 Rt 3.22 min m/z 363.10 70 ΟγΝΗ ° HOtrF 48 Rt 4.48 min m/z 358.96 71 0 丫 ΝΗ 0 H〇X). 48 Rt3.93 min m/z 340.96 72 ΫίΧκ 48 Rt4.ll min m/z 373.01 -178- (173)1356823 實施例 編號 結構式 使用類似下 列實施例的 方式製造 以下列實施 例的差異？ LCMS 73 48 使用DMF替 代DMSO當 溶劑 Rt 2.56 rain m/z 373.05 74 如實施例73 的方式先後 以氧化還原 胺化作用製 得 1.99 min m/z 442.09 75 〇^nh 0 FtrF 53 以DCM:MeOH (1:0 至 15):1) 洗提·行管柱 層離提純 Rt 3.65 min m/z 335.03 76 N—N H vro O^NH ° FtrF 25 以管柱層離提 純以飽和醋酸 乙酯/鹽酸除去 第三7.氧凝基 R* 1.57 min m/z 350.10 77 H!jA0 F 0 53 Rt 5.05 min m/z 405.14
-179- (174)1356823
實施例 編號 結構式 使用類似下 列實施例的 方式製造 與下列實施 例的差異? LCMS 78 ’各 53 Rt 2.87 min m/z 416.07 79 53 以醋酸乙酯 石油醚(1:1) 洗提行管柱 層離提純 R,3.41 min m/z 321.03 80 2Α，2Β & 53 把商業^上可取 得的5-甲基-吡哩-1Η-3-羧 酸當成起始物 使用。 以醋酸乙酯： Ξ 院(1:3至 1:]) 洗提行管柱層 離提純 Rt 3.42 min m/z 375.05 81 ΗΝ^^Ο φ F 2C 以醋酸乙酯： 己烷(1:1至 1:0)洗提行管 柱層離雛 Rt 2.37 min m/z 277.04 -180- (175) 1356823 實施例82 4-[(4-胺基-1-甲基-1H-咪唑-2-羰基）-胺基]-1H-吡唑-3-羧 酸（4-氟代-苯基）-醯胺
把三氟醋酸（200// 1)加入經攪拌的{2-[3-(4-氟代·苯基 胺基甲醯）-lH-吡唑-4-基胺基甲醯]-1-甲基-1H-咪唑-4-基 }-胺基甲酸第三丁酯（3〇mg)之二氯甲烷（5ml)懸浮液中’ 在室溫下攪拌2小時。把溶劑蒸發’接著以甲苯（2x1 Oml) 再次蒸發。把殘渣與乙醚硏磨’過濾收集所得到的固體。 以乙醚沖洗固體’在真空中乾燥’得非純白色固體狀4_ [(4-胺基-1-甲基-1H-咪唑-2-羰基）-胺基]-1H-吡唑-3-羧酸 (4-氟代-苯基）-酿胺（15mg)。（LC/MS: [M + H] + 3 343.72)。 實施例8 3 4·{[4-(2，6-二氟代-苯甲醯胺基）-1Η-咪唑-3-羰基]-胺基}- 環己烷羧酸之合成 p 83A 4-{[4-(2，6-二氟代-苯甲醯胺基）-1Η-吡哇-3-羰基]-胺基}•環己烷羧酸乙酯 -181 - (176) 1356823
把亞硫醯氯（0.32ml，4.4〇mmol)徐徐加入4-胺基環己 烷羧酸（5 72mg，4. OOmmol)之乙醇（10ml)混合物中，在週 遭溫度下攪拌1 6小時。在真空中濃縮，把殘渣與甲苯共沸 ，得淡白色固體狀對應的乙酯（65 0mg)。 在週遭溫度下把乙醋（l〇3mg，0.60mmol)，4-(2，6-二氯代-苯甲醯胺基）-1Η-吡唑-3-羧酸（134mg，0.50mmol) ，EDC(115mg，0..6 0mmol)及 HOBt(81mg，0.60mmol)之 '' · ... . . _ DMF(5 ml)混合物攪拌16小時。在真空中濃縮，使殘渣溶 . ..... · 於醋酸乙酯中，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液，水及鹽水沖 ' · ·' 洗。以硫酸鎂乾燥有機的部份’在真空中濃縮，得4-{[4-(2，，6-二氟代-苯甲醯胺基）-1Η-吡唑-3-羰基]-胺基}-環己 烷竣酸乙酯（1 12mg)。 83B 4-{[4-(2，6-二氟代-苯甲醯胺基）-1Η-吡唑-3-羰基]-胺 基}-環己烷羧酸
F
OH 182- (177) 1356823 在週遭溫度下把酯（4 5m g)(來自83 A)之甲醇（2.5ml)及 2M氫氧化鈉水溶液（2.5ml)混合物攪拌16小時。在真空中 去除揮發物，加入水（1 Oml)，以1M鹽酸酸化至pH5 »過 濾收集所形成的沈澱物，以醋酸乙酯/甲醇（1: 0-9: 1)行 管柱層離提純，得白色固體狀4-{[4-(2，6-二氟代-苯甲醯 胺基）-1Η-吡唑-3-羰酸]-胺基卜環己烷羧酸（1 lmg)及順式/ 反式異構物的混合物 。（LC/MS : Rt2.78及
2.96[Μ + Η] + 3 93·09)。 實施例84-152 泛用步驟A 由吡唑羧酸製造醯胺
在週遭溫度下把合適的苯甲醯胺基-1H-吡唑-3-羧酸 (0.50mmol)，EDAC(104mg，0.54mmol)，HOBt(73.0mg， 0.54111111〇1)及對應的胺（0.45111111〇1)之01^?(31111)混合物攪拌 16小時。在真空中濃縮，使殘渣溶於醋酸乙醋中，依序以 飽和碳酸氫鈉水溶液，水及鹽水沖洗。以硫酸鈉乾燥有機 的部份，在真空中濃縮，得所需的產物。 -183- (178) 1356823 泛用步驟B 由胺基吡唑製造醯胺
把對應的羧酸（〇.25mmol)加入經攪拌的合適的4-胺基-1H- η比唑-3-羧酸醯胺（0.23mmol) ， EDAC(52mg ， 0.27mmol)及 HOBt(37mg，0.27mmol)之 N，N-二甲替甲酿 胺（5ml)溶液中，在.室溫下靜置一整夜。蒸發，以製備性 . · · . - -
LC/MS提純殘渣，得產物。 泛用步驟C
把第三丁氧羰基去除使哌啶環的氮去保護 以飽和醋酸乙酯/鹽酸處理步驟A或步驟B的產物（含 有哌啶基團，而該哌啶基團帶有N-第三丁氧羰基（t-Boc) 保護基）（4〇mg，在室溫卞攪拌1小時。過瀘出沈源的固體 ，以乙醚沖洗，乾燥，得產物（25mg)。（LC/MS : [M + H] + 364)。 步驟L ' 製造胺起始物 下面的方法被用來製造下面的胺類： -184- (179) (179)1356823 4-硫代嗎啉-4-基-環己胺； 4 - ( 1 * 1 ·—嗣基-硫代嗎琳_4-基）-環己胺， N-(四氫比喃-4-基）-環己烷-1，4-二胺； 4-(4 -甲基-派噪-1-基）-環己fee， 甲基-[1，4']聯哌啶基-4-基胺； 4-嗎琳-4-基-環己胺。 以合適的胺（例如硫代嗎啉（〇_23 6g，2.3mmol)，三醋 酸硼氫化鈉（〇.715g，2.76mmol)及醋酸（0.182ml)處理N-4-丁氧羰基-胺基環己酮（〇.5g，2_3mmol)之THF(lOml)溶液 。在室溫下攪拌一整夜，以二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸鈉 溶液沖洗。在硫酸鎂上乾燥有機層，蒸發，得白色固體， 彼不被提純即在下一階段被使用。以飽和鹽酸/醋酸乙酯 處理該白色固體，在室溫下攪拌1小時，蒸發成乾的，與 甲苯被再次蒸發。所得到的胺被單離成鹽酸鹽。（LC/MS ：R, 1.75 [M + H]+20 1) ° 在表4中被陳述的化合物乃利用下面的泛用步驟A，B ，C及L(在被說明的地方被修飾）予以製造。 -185- (180)1356823 表4
實施例 編號 製造方法 LCMS 84 0丫％ 0 步驟A [M+H]+380 Rtl.42 85 。^〇 ☆ 步驟A [M+H]+426 Rtl.93 86 〇丫气〇 步驟A [M+H]+440 R,1.87 87 0γΝ·Η 步驟A [M+H]+406 Rt 2.78 88 xxf 。崎 Η PWA [M+H]+406 Rt2.55 -186- (181)1356823 實施例 編號 製造方法 LCMS 89 η Ή 丫 ·Η 0 步駆 以DMSO替代DMF [M+H]+358 Rt1.98 90 °γΝ-Η 〇 FtrF 步WA 以DMSO替代DMF [M+H]+357 Rt3.37 91 °γΝΗ 〇 步驟A 以DMSO替代DMF [M+H]+391 Rt3_16 92 °γΝ-Η 〇 步驟A 以DMSO替代DMF [M+H]+375 Rt3.02 -187- (182)1356823
實施例 編號 製造方法 LCMS 93 °^Ν·Η 0 ❖ 步驟A 以DMSO替代DMF [M+H]+425 Rt 3.27 94 °γΝ·Η 〇 步驟A 以DMSO替代DMF [M+H]+393 Rt3.01 95 ^Ν-Η 步驟A 以DMSO替代DMF [M+H]+365 Rt2.22 96 丫 ·Η 〇 步驟A 以DMSO替代DMF [M+H]+387 Rt3.05 97 0丫％ 0 八 ☆ 步驟A 以DMSO替代DMF [M+H]+ 464 Rt3_17 -188- (183)1356823 實施例 編號 製造方法 LCMS 98 °γΝΗ 〇 步驟C，使用如實 施例97的產物當 起始物 [M+H]+364 Rtl.76 99 Η γν °γΝ·Η 〇 步鮮 以DMSO替代DMF [M+H]+389 Rt2.36 100 0丫 νή 〇 FtrF 步驟A 以DMSO替代DMF [M+H]+351 Rt 2.55 101 〇丫％ 0 步驟A 以DMSO替代DMF [M+H]+362 Rt2.63 102 Vn 4 H sva: °γΝ·Η H 步驟A 以DMSO替代DMF 依照步驟L製造起 始的胺 [M+H]+364 R, 1.75 -189- (184)1356823
實施例 編號 製造方法 LCMS 103 0丫 ν.η 〇 步驟A 以DMS0替代DMF [M+H]+358 Rt3.2 104 0丫N.H 〇 步驟A 以DMSO替代DMF [M+H]+358 R,1.77 105 Wo Vn.h 步獻 以DMSO替代DMF [M+H]+344 Rt2.71 106 〇丫％ ' ☆ 步驟A 以 DMSO_DMF [M+H]+392 Rt2.57 107 Vv’ 〇丫〜〇 FtrF 步驟A 以DMSO替代DMF [M+H]+347 Rt2.8 -190- (185)1356823 實施例 編號 製造方法 LCMS 108 °γΝΗ 〇 步驟A 以DMSO替代DMF [M+HJ+371 Rt3.1 109 °^Ν·Η 步驟A 三乙胺(1當量)，以DM SO替代DMF [M+H]+404 Rt2.7 110 h-NA〇 F ό N人N 步驟A 三乙胺(2當量)，以 HOAt替代HOBt，以 .DMSO 替代 DMF [M+H]+428 Rt 2.63 111 vN , 〇H °γΝ·Η 〇 FtrF 先步驟A，接著步驟C 三乙胺(2當量),以 HOAt 替代 HOBt,以 DMS 0替代DMF [M+H]+364 Rtl.75 -191 - (186)1356823
實施例 編號 製造方法 LCMS 112 妙 0 0 先步驟A 三乙胺(2當量),以 HOA 潜代 HOBt，以 DMS 0替代DMF [M+H]+427 Rt2.71 113 °<γ^Η 先步驟A 以HOA潜代HOBt，以D MSO替代DMF [M+H]+363 Rt3_34 114 WO: 0丫 ν·η fxtf 先步驟A 三乙胺(2當量),以 HOA 潜代 HOBt,以 DMS 0替代DMF [M+H]+432 Rt 2.63 115 Η 0 F\ 〜人0 F ό άα 步驟A [M+H]+461 Rt3.3 -192- (187)1356823 實施例 編號 製造方法 LCMS 116 Η. 〇 F' Ο*31 〜人。F -步驟A 以DMS〇替代DMF， 三乙胺(2當量)，依照 步驟L製造的起始的 胺 [M+H]+448 Rtl.87 117 Η O F\ Chira, η·ν^0 F ό 1 Η 0 、Ν， 1 步驟A 以DMSO替代DMF， 三乙胺(2當量)，依照 步驟L製造的起始的 胺 [M+H]+447 Rt 1.65 118 Η. 〇 F,咖 Η·Ν 人 F a J Η 9 步驟A 以DMSO替代DMF， 三乙胺(2當量)，依照 步驟L製造的起始的 胺 [M+H]+447 Rt1.72 119 "trF 步驟B [M+H]+462 Rt2.97
-193- (188)1356823
實施例 編號 製造方法 LCMS 120 Wo- 0·^^νή .步驟A N-乙基-嗎啉(NEM) 2當量 [M+H]+379 民2.45 121 Η·Ν^Ο F φ 0 以HOAt替代HOBt， 三乙胺(2當量),依照 步驟L製造的起始的 胺 [M+H]+450 Rt 1.97 122 η*ν^ο ό . 步驟B [M+HJ+387 Rt 3.83 123 步驟B [M+H]+417 Rt3.65 -194- (189)1356823 實施例 編號 製造方法 LCMS 124 K Chiral .步驟A 以HOAt替代H〇Bt， 三乙胺(2當量） [M+H]+392 Rt 1.85 125 〇丫％ '步驟A 以HOA潜代HOBt， 三乙胺(2當量） [M+H]+408 Rt1.82 126 r> )° 步驟B [M+H]+403 Rt4.02 127 Η. c !) 步驟B [M+HJ+369 Rt 3.78 -195- (190)1356823
實施例 編號 製造方法 LCMS 128 t )0 - 步驟B [M+H]+435 R, 3.83 129 Η. c :衡 J) 步驟B [M+H]+405 Rt3.96 130 Ο乂yH ό HJ 、ν.η 。\ Chiral 步驟A 以HOAt替代HOBt [M+H]+512 Rt3.1 -196- (191)1356823 實施例 編號 製造方法 LCMS 131 5^6 〜入〇 F 0 0=U 1 步驟A 以H〇At替代HOBt， [M+H]+428 Rt2_45 132 K o F\ Chiral η·ν 入。F ό $ 舟驟A 以HOA潜代臟t， 三乙胺(2當量）。 在醯胺偶合步驟後 順式及反式異構物 分開依照步驟L製 造的起始的胺 [M+H]+482 Rtl.96 133 0丫n‘h 步驟A 以Ii〇At替代HOBt， 以DMS 0替代 DMF [M+H]+434 Rt2.3 134 «.入 ό 步驟B [M+H]+442 R,2.39 (192)1356823
實施例 編號 製造方法 LCMS 135 b '' 步驟B [M+H]+458 Rt 2.26 136 F 步驟B 細0A潜代HOBt， [M+H]+468 Rt3.07 137 · - ·. H Chiral Wrv 0丫 ν·η 步驟A 三乙胺(2當量)， .以HOAt替代HOBt, [M+H]+379 Rt2_6 138 \ ^^0 步驟B [M+H]+472 R, 2.40 139 Η Chiral FtrF 步驟A 三乙胺(2當量)， 以H〇At替代HOBt, 以DMS〇替代DMF [M+H]+364 Rt2.1 -198- (193)1356823 實施例 編號 製造方法 LCMS 140 h-n^0 Η 先步驟Β,接著步驟C [M+H]+314 Rtl.78 141 0丫 νη φ F 先步驟B，接著步驟C [M+H]+332 Rt 1.89 142 0丫 ν、η 先步驟B,接著步驟C [M+H]+362 Rtl.78 143 Wo. °γΝΉ φ α 先步驟B,接著步驟C [M+H]+348 Rt2.01 144 °γΝΗ A 先步驟B,接著步驟C [M+H]+350 Rtl.97 -199- (194)1356823
實施例 編號 製造方法 LCMS 145 Wo. φ 丫 先步驟B，接著步驟C [M+H]+380 Rt2.01 146 \ η·ν 入。 Η 先步驟B，接著步驟C [M+H]+395 Rtl.94 147 r° ο 先步驟B，接著步驟C [M+H]+396 Rt2.11 148 〇丫〜 VF F 先步驟B，接著步驟C 以H0A潜代HOBt [M+H]+368 R,1.76 -200- (195)1356823 實施例 編號 繼方法 LCMS 149 先步驟a接著步驟c [M+H]+366 Rt 1.78 150 °γΝ·Η 先步驟B，接著步驟c [M+Hf 383 Rtl.87 151 °^ν·η 力：' Ο . 、〇, 先步驟B，接著步驟C [M+H]+433 Rtl.89 152 Η. , Chira) 0^H ”Η 先步驟A接著步驟C 以HOA 哪 HOBt [M+H]+350 Rt1.76
-201 - (196) 1356823 實施例1 53 - 1 65 '
泛用步驟D 製造受保護的4-胺基-吡唑-3-基羧酸4-羥基-環己醯胺
步驟D(i):
在週遭溫度下把4-硝基-3-吡唑竣酸（4.98g， 31.7mmol)，反式 4-胺基環己醇（3.65g，31.7mmol)， EDAC(6.68g，34.8mmol)及 HOBt(4.7g，34.8mmol)之 DMF(120ml)混合物攪拌16小時。在真空中濃縮，使殘渣 溶於二氯甲烷中，依序以5%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶 液、水及鹽水沖洗。產物大部份在檸檬酸沖洗洗液中被發 現’以醋酸乙酯鹼化及萃取。在硫酸鎂上乾燥有機層，過 濾’蒸發，得白色固體，把白色固體與三氯甲烷硏磨，得 4-硝基-1H-吡啶-3-羧酸4-羥基·環己醯胺: R162[M + H] + 25 5)。 步驟D(ii): 導入四氫-吡喃-2-基保護基 -202- (197) (197)1356823 以 3，4-二氫-2H-吼喃（1.54ml，15.4 3mmoI)及對甲苯 磺酸一水合物（lOOmg)處理4-硝基-1.H-吡唑-3-羧酸4-羥基-環己醯胺（1.95g，7.67mmol)之 THF(5 0ml)及二氯甲烷 (10 0ml)混合物的溶液》在室溫下攪拌一整夜，把過量的 吡喃（0.9ml)加入使反應完全。以二氯甲烷使反應混合物 稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水.沖洗。在真 空中濃縮，先後以己烷（2管柱長）、30%醋酸乙酯：己烷 (10管柱長）、70%醋酸乙酯：己烷（10管柱長）洗提行 Biotage管柱層離，得4-硝基-1-(四氫-D比喃-2-基-1H-D比唑-3-羧酸[4-四氫-吡喃-2-基氧基]-環己基）-醯胺（1.25 gt)。 (LC/MS ： Rt2.97[M + H]+423)。 步驟 D(III): 在室溫及加壓下以10%鈀/活性碳（30mg)處理4-硝基-1-(四氫·吡喃-2-基）-lH-ntt唑-3-羧酸[4-四氫-吡喃-2-基氧 基]-環己基]-醯胺（〇.3g; 0.71mmol)之甲醇（25ml)溶液，接 著氫化一整夜。過濾去除觸媒，以甲醇沖洗3次。蒸發濾 液，得所需的產物（〇_264g)。（LC/MS : Rt2.39[M + H] + 3 9 3 )
泛用步驟E 去除四氫吡喃-2-基保護基的步驟 把對甲苯磺酸水合物（9 0mg，0.4 6mmol)加入4-(2-甲 氧基-苯甲醯胺基）-1-(四氫-¾喃-2-基-1H-吡啶-3-羧酸[4-( -203- (198) 1356823 四氫-吡喃-2-基氧基）-環己基]-醯胺（0.125g，0.23mmol)之 乙醇（l〇ml)懸浮液中。在70°C下加熱30分鐘。以醋酸乙酯 稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液，水及鹽水沖洗。在真 空中濃縮，得白色固體，彼含有痕量的對甲苯磺峻水合物 。使固體溶於醋酸乙酯中，先後以1M氫氧化鈉、鹽冰沖 洗。在真空中濃縮:，將殘渣與乙醚/己烷.硏磨，得所需的 產物（10mg)。(LC/MS : Rt2.29[M + H] + 3 5 9)。 - ... · *
泛用步驟F 由4-胺基·批唑-3-羧酸醯胺製造脲
把異氰酸苯酯（929mg，〇.24mmol)加入4-胺基-1-(四 氫-吼喃-2-基-1H-吡唑-3-羧酸[4-(四氫-吼喃-2-基氧基）-環 己基]醯胺（80mg，0.2mmol)之甲苯（2ml)溶液中。在70°C 下加熱1小時。以醋酸乙酯稀釋，依序以水及鹽水沖洗。 在真空中丨i縮，得黃色油體。該油體不進一步提純即被使 用。（LC/MS : Rt2.28[M + H] + 344)。
泛用步驟G 由4_胺基-哦唑基轉變成4-(嗎啉-4-羰基胺基）-吡唑基 在-10 °C下把20 %碳醯氯之甲苯溶液滴入4 -胺基-1-(四 氫-〇比喃-2·基-1H-吡唑-3-羧酸[4-(四氫-吼喃-2-基氧基）-環 己基]-醯胺（O.lg，〇.2 55mmol)之二氯甲烷（5ml)溶液中。 在-1〇〇C下攪拌15分鐘，加入嗎啉（〇.765mmol)。在室溫下 加溫1小時，在室溫下攪拌一整夜。以二氯甲烷稀釋，依 -204- (199) 1356823 序以飽和碳酸氫鈉及鹽水沖洗。在真空中濃縮，得黃色油 體，彼不進一步提純即被使用。 (LC/MS: Rt1.68[M + H] + 3 3 8)» 泛用步驟Η 製造Ν-氧化物類
把間氯代過苯甲酸（MCPBA)(3.6mg0.02mmol)加入實 施例53之化合物（7.7mg，0.02mmol)之二氯甲烷（0.5ml)懸 浮液中。在室溫下攪拌一整夜，蒸發。以製備性LC/MS 提純殘渣。得所需的產物（3mg) 。 （LC/MS :
R,1.83[M + H] + 3 80)。 泛用步驟I 去除苄氧羰基保護基
在室溫及加壓下以10%鈀/活性碳（20mg)處理實施例 130之化合物（〇.2g; 0.39mmol)之醋酸乙酯（40ml)溶液，接 著氫化3小時。過濾去除觸媒，以醋酸乙酯沖洗3次。蒸發 濾液’先後以1 0%甲醇-二氯甲烷、2 0 %甲醇-二氯甲烷行 層離提純殘渣，得所需的產物（80mg)。（LC/MS : Rtl ·88[Μ + Η] + 3 78)。 泛用步驟J 胺的甲磺醯化作用 先後把甲垸-擴酸氯（0.0045ml，0.058mm〇l)' Hunig -205- (200) 1356823 氏鹼（0.018ml ’ O.lmmol)加入實施例163之化合物（20mg， 0.05 mmo 1)之乙腈（3ml)溶液中。在室溫下攪拌2小時。蒸 發。以製備性LC/MS提純殘渣，得所需的產物（8mg)。 (LC/MS ： Rt2.54[M + H] + 45 6) » 借助下面的步驟A至L，在表5中所陳述的化合物被 製造。 .
-206- (201)1356823 表5 實施例 編號 製造方法 LCMS 153 KN—N Η VYtX °γΝΉ 先後以步驟D,B，E製造 以HOA潜代HOBt， 以二氯甲烷替代DMF [M+H]+359 Rt2_29 154 〇丫 n'h 先後以步驟D，B，E製造 以HOAt替代H〇Bt， 以二氯甲烷替代DMF [M+H]+377 Rt 2.22
207- (202)1356823
實施例 編號 製造方法 LCMS 155 KN—N 4 νγ.....α〇Η °γΝΗ 會: 先後以步驟D,B，E製造 以HOA潜代HOBt， 以二氯甲烷替代DMF [M+HJ+381 Rt2.34 156 〇丫 ％ σ'. 先後以步驟D，F，E製造 [M+H]+344 Rt 2.28 157 。丫ν，η /ΝΗ ό .先後以步驟D，F，E製造 [M+H]+358 Rt 2.22 158 ΗΝ—Ν ^ Η 〇 VTCW 4 先後以步驟D，B，E製造 以H0A潜代H0R， 以二氯甲烷替代DMF [M+H]+365 Rt2.21 -208- (203)1356823
-209- (204) (204)1356823 實施例 編號 製造方法 LCMS 163 KN-N H Chiral ☆ 以步酬以1^潜 代廳t)製造，得實施 例130之化合物，接著以 步驟I製造' [M+H]+378 Rtl.78 164 树 F cAm-h a H i . Υ 〇=S=0 以步驟八似}10八潜 代龍t)及I製鼠得 實施例163之化合物 ，接著以步驟J製造 [M+H]+456 Rt2.54 泛用步驟Μ 製成吡唑4-醯胺基團
把4-硝基吡唑-3-羧酸（7.3g; 15.9mmol)加入經攪拌的 4 -胺基-1-丁 氧鑛基呢陡（10.2mg : 5 1'mmol)，EDC(10.7g ; 5 5 · 8mmol)，及 HO At( 55.8g ; 1 9 · 1 mmol)之 DMF(lOOml)溶 液中，在室溫下攪拌一整夜。在減壓下蒸發去除溶劑，把 殘渣與水（2 5 0ml)硏磨》過濾收集所得的淡黃色固體，以 水沖洗，在真空下乾燥，得4-[(4-硝基-1H-吡唑-3·羰基）- -210- (205) 1356823 胺基]-哌啶-1·羧酸第三丁酯（LC/MS : Rt2.50[M + H] + 3 40)。
在室溫及加壓下以10%鈀/活性碳（5 OOmg)處理4-[(4-硝 基-1H-吡唑-3-羰基）-胺基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯（13.05g) 之乙醇/DMF(300ml/75ml)溶液，接著氫化一整夜。透過砂 藻土過濾去除觸媒，蒸發濾液，連同甲苯再次蒸發。先後 以醋酸乙酯、2%甲醇/醋酸乙酯、5%甲醇/醋酸乙酯洗提 行快速管柱層離提純粗製的產物。使含有產物的級份複合 ，蒸發，得棕色泡沫體狀4-[(4-胺基-1H-吡唑-3-羰基）-胺 基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯（8.78 g)。 (LC/MS: Rt1.91[M + H] + 310)。 把對應的羧酸（〇.25mmol)加入經攪拌的4-[(4-胺基-ΙΗ-卩比唑-3-羰基）-胺基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯（200mg ;
0.6 5 m m ο 1)、E D A C (1 5 0 m g ; 0 _ 7 8 mm ο 1)及 HOBt(105mg ； 〇.78mmol)之N，N-二甲替甲醯胺（5ml)溶液中，在室溫下 靜置一整夜》以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，過濾收集產物 ，在真空下乾燥。使被丁氧羰基保護的化合物溶於飽和鹽 酸,/醋酸乙酯中，在室溫下攪拌3小時。過濾收集產物，以 乙醚沖洗，在真空下乾燥。
泛用步驟N 製造1-第三丁基-哌啶-4-基胺 -211 - (206) 1356823
步驟N(i)
在室溫下在水浴中以使溫度保持在3〇°C以下的速率把 甲基碘（15.5 ml，0.2 5mol)加入1-乙基‘4-酮基哌啶（25 g ’ 0.197mol)之丙酮（25 0ml)溶液中。過濾，.以丙酮沖洗沈澱 物，乾燥，得1-乙基-1-甲基-4-酮基哌啶鑰碘化物 (45g)(LC/MS : Rt0.38[M + H] + 143)。 步驟N(ii) •把1-乙基-1-甲基-4-酮基哌啶鐵碘化物（4 〇g， 0.148mol)及碳酸氫鈉（i.245g ; 0.014mol)之水（60ml)溶液 加入第三丁基胺（78.2ml，0.74mol)之甲苯（400ml)溶液中 。在78 °C下加熱6小時，冷卻至周遭的溫度。分開各層， 以醋酸乙酯沖洗含水層。使有檄物複合，以鹽水沖洗’以 硫酸鎂乾燥，過濾，在真空中濃縮，得1-第三丁基-4-酮 基哌啶（14g)(LC/MS : Rt0.39[M + H] + 156)。 步驟N(iii) 在用遭溫度下把1·第三丁基-4·酮基哌啶（3.6g ’ 23.1mmo 丨），韦基胺（5_lml，46.8mmol)、醋酸（1.5ml)及三 醋酸硼氫化鈉（7.38g，34.8mmol)的溶液攪拌2日。在真空 中濃縮，使殘渣分佈於碳酸鉀及醋酸乙酯之外。以硫酸鈉 -212- (207) (207)1356823 乾燥有機相’過濾，在真空中濃縮。以二氯甲烷/甲醇/氫 氧化銨（87/12/1)洗提行層離提純殘渣，得N-苄基-1_第三 丁 基哌啶-4-胺（1.5g)(LC/MS : Rt0.45[M + H] + 247)。 步驟N(iv) 在Parr搖盪器中在50psi下把N-苄基-1-第三丁基哌 啶-4-胺（1.56g)及10%鈀/活性碳（2g)之甲醇（25 0ml)溶液氫 化16小時。過濾，在真空中濃縮，得1-第三丁基哌啶-4· 胺（0.64g)(LC/MS : Rt02.31，無[M + H] + )。 實施例1 6 5 合成4-(2，6-二氟代·苯甲醯胺基唑-3-羧酸[5-氟 代-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基）-苯基]-醯胺 165A.合成4 -硝基-1H -吡唑-3-羧酸乙酯. f〇2 Ο M〇, 在週遭溫度下把亞硫醯氯（2.90ml，39.8mmol)徐徐加 入4-硝基-3-吡唑羧酸（5.68g，36.2mmol)之乙醇U〇〇ml)混 合物中，攪拌48小時。在真空中濃縮，連同甲苯共沸乾燥 ，得白色固體狀4-硝基-1H-哦唑-3-羧酸乙酯（6.42g，96%) 。UH NMR(400MHz ’ DMSO-d6)<5 14.4(s，1H)，9.0(s，1H)，4_4(q，2H)，l‘3(t ’ 3H)。 -213- (208) 1356823 165B.合成4-胺基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
ίΓΝ 在氫氣氛下把4_硝基-1Η-吡唑-3-羧酸乙酯（6.40g， 34_0mmol)及10%鈀/活性碳（650mg)之乙醇（150ml)混合物 • - · ' .
攪拌2〇小時。透過矽藻土搴過濾，在真空中濃縮，連同甲 苯共沸乾燥，得淡紅色固體4-胺基·1Η-吡唑-3-羧酸乙酯 (5.2 8g，98%)。（4 NMR(400MHz，DMSO-d6) 5 12.7(s，1H)，7.1(s，1H)，4.8(s，2H)，4.3(q，2H)， 1.3(t，3H))。 165(：.合成4-(2，6-二氣代-苯甲醯胺基）-11^-吡唑-3-羧酸乙 酯
在周遭溫度下把2，6-二氟代苯甲酸（6.32g， 40.0mmol) ，4 -胺基-1 Η - D比唑· 3 -羧酸乙酯（5.9 6 g ， 38.4mmol) ' EDC(8.83g ’ 46.1mmol)及 HOBt(6.23g ， 46.1mmol)之DMF( 1 00ml)混合物攪拌6小時。在真空下濃 -214- (209) (209)1356823 縮，加水，過濾收集固體，空氣乾燥，得4-(2，6-二氟代-苯甲醯胺基）-1Η-吡唑-3-羧酸乙酯爲主要成份的混合物 (15.3g)。（LC/MS : Rt3.1 1[Μ + Η]+295·99) 〇 165D·合成4-(2，6 -二氟代-苯甲醯胺基）-lH-吡唑-3-羧酸
在周遭溫度下把4-(2，6-二氟代-苯甲醯胺基）-lH-吡 唑-3-羧酸乙酯（10.2g)之2Μ氫氧化鈉水溶液/甲醇（1: 1， 2 5 0ml)的混合物攪拌14小時。在真空中去除揮發性物質， 加水（3 00ml)，以.1M鹽酸酸化至pH5。過濾收集沈澱物， 連同甲苯共沸乾燥，得淡紅色固體4-(2，6 -二氟代-苯甲醯 胺基）-1Η-吡唑-3-羧酸（5.70g) 。 （LC/MS :
Rt2.33[M + H] + 267.96)。 165E.合成5-氟代- 2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基）-苯基胺
-215- (210) 1356823
使3 ’ 4-二硝基氟苯（i.86g，lOmmol)及4-羥基-1-甲基 哌啶（1.38g，12mmol)溶於THF(20ml)中，在周.遭溫度下 攪拌’期間以少量多次的方式加入氫化鈉(在礦物油中60% 分散，0.40g ’ 1 Ommol)。攪拌1小時，在真空中濃縮，使 殘渣分佈於醋酸乙酯及水二層，以鹽水沖洗有機相，以硫 酸鎂乾燥，在真空中濃縮。以5%甲醇/DCM洗提行管柱層 離提純殘渣，得黃色固體4-(3，4-二硝基-苯氧基）-1-甲基-哌啶及4-(4-氟代-2-硝基-苯氧基）-1-甲基-哌啶（1.76g，2 : 1)。 在氮氣氛下使混合物產物（0.562g)溶於DMF(lOml)中 。加入鈀/活性碳（10%，0.05 6 g)，在氫氣氛下搖動40小時 。辑濾去除固體，在真空中使.濾液濃縮，.使殘渣溶於醋酸 . .· · . 乙酯中’先後以飽和氯化銨水溶液、.飽和食鹽水沖洗，以 硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得棕色油體5-氟代-2(1-甲 基·呢陡-4-基氧基）-苯胺（〇_〇49g，7%)。 (]H NMR(400MHz « ME0Dd4) 5 6.6(m，2H)，6.4(m，1H)，4.3(m，1H)，2.7(m，2H)， 2.3(m，2H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H)。 165?.合成4-(2，6-二氟代-苯甲醯胺基）-111-吼唑-3-羧酸 [5-氟代-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基）-苯基]•醯胺 -216- (211) (211)1356823
把5-氟代-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基）苯胺（〇,〇49g ’ 0.22mmol)及4-(2，6-二氟代-苯甲醯胺基）-lH-D比唑-3-羧酸 (0.05 3 g ， 0.2 0 m m ο 1) ' EDC(0.048g ， Ο . 2 5 m m ο 1)、 HOBt(0.034g，0.25mm〇l)及 D M F (1 m 1)複合，在周遭溫度 下攪拌1 8小時。在真空中濃縮，以製備性LC/MS提純， 得淺黃色固體4-(2，6-二氟代-苯甲醯胺基）-lH-Dth唑-3-羧 酸[5-氟代- 2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基）-苯基]-醯胺（〇.〇i〇g ，11%)。（LC/MS: Rt2.19[M + H] + 474.27)。 實施例166 合成4-(2，6-二氟代-苯甲醯胺基）-11^-批唑-3-羧酸[5-氟 代- 2- (2 -吡咯烷-1-基-乙氧基）-苯基]-醯胺
使3，4 -二硝基氟苯（〇.93g，5mmol)及1-(2 -經乙基吡 (212) 1356823 咯烷（0.69g，6mmol)溶於THF(lOml)中，在周遭溫度下攪 拌，期間以少量數次的方式加入氫化鈉（在礦物油中6 0%分 散，0.24g，6mmol)。攪拌5小時，以醋酸乙酯稀釋，以水 及鹽水沖洗經複合的有機物，以硫酸鎂乾燥，在真空中濃 縮。以5%甲醇/DCM洗提行管柱層.離提純殘渣，得.植色油 體1-[2-(3，4-二硝基-苯氧基）-乙基]-卩比咯烷及1_[2-(4-氟' 代-2-硝基-苯氧基）-乙基]-吡咯院(〇.94g，1 : 1)。
在氮氣氛下使混合.物產物（〇.281g)溶於DMF(5ml)中。 加入鈀/活性碳（10%，0.028g)，在氫氣氛下搖動20小時。 過濾去除固體，在真空中使濾液濃縮，把殘渣與4-(2.，6- 二氟代-苯甲醯胺基）-lH-D比..唑-3-羧酸（0.134g，0.50mm〇l) ... : : ， 、EDC(0.116g，0.60mmol·)、HOBt(0.081g，0.60mmol)及 . . DMF(2.5ml)複合，在周遭溫度下攪拌18小哼。在真空中濃 縮，使殘渣分佈於醋酸乙酯（50ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液 (5 Oml)中。以鹽水沖洗有機層，以硫酸鎂乾燥，在真空中 濃縮，得中間物醯胺。加入醋酸（1 Oml)，在回流狀態下加 熱3小時，在真空中濃縮。以製備性LC/MS把殘渣單離成 非純白色固體4-(2，6-二氟代-苯甲醢胺基）-1Η-毗唑-3-羧 酸[5-氟代-2-(2 -吡咯烷-1-基-乙氧基）-苯基]-醯胺（0.04 Og ，5.6%)。（LC/MS : R2.38[M + H] + 474.3 3。 實施例1 67-223 借助於上面所描述的步驟，在表6中所陳述的化合物 被製造。 -218- (213)1356823 表6 實施例 編號 結構式 方法 差異 LCMS 167 处F 〇 A 依據歩驟 LSSB 始的胺 以HOA潜代 HOBt把 DMSO 當溶劑替代. DMF三乙胺（ 2當量)以HPLC +纖補製造 (L)之後娜 式仮式異構 物分開。 [M+H]+ 434 R<1.97 168 A 依據步驟 L製麵 始的胺 靡0A潜代 HOBtiEDMSO 當溶劑替代 DMF.H乙胺（ 2當量)在胺製 造(L)之後把 順式/反式異 構杨分開" [M+H]+ 434 R,2.03 169 V^0H VN 先後以步 驟D、G、 E、製造 [M+H]+ 338 11:2.28 170 A 依據步驟 L製離 始的胺 把DMS0當溶劑 替代DMF.H乙胺 (2當量)在8(TC下 加熱4小時，接著 在室溫下一整夜 在最後階段之後 以IffLC提純分 開順販式異 構物 [M+H]+ 448 R.1.97 -219- (214)1356823
實施例 編號 結構式 方法 差異 LCMS 171 Hp/ 〇^rj .-a0H. H 先後以步 驟D、G、 E、製造 [M+H]+ 365 ^0.34 172 9 VN n£)\ H B 以石油醚-醋 .酸乙酯(1:1) 洗提行管柱 層離提純 [M+H]+414.13 R«3.05 173 VN B 以石油醚-醋 酸乙酯(1:1) 洗提行管柱 .層離提純 [M+Hf 432.12 R.3.12 174 a °v NJ〇\ B 以石油醚-醋 酸乙酯(1:1) 洗提行管柱 層離提純 [M+Hf 448.06 11,3.33 μ 175 f々f °7^ VN B 以石油醚-醋 酸乙酯(1:1) 洗提行管柱 層離提純 [M+H]+ 450.08 R.3.29 -220- (215)1356823 實施例 編號 結構式 方法 差異 LCMS 176 έ 。 r Β 以石油醚-醋 酸乙酯(1:1)洗 提行管柱層離 提純 [M+H]+ 480.05 R,3.18 177 处F ^ XT VP ίΓΝ A 依據步驟 L製造起 始的胺 以HOAt替代 HOBt 把 DMS0 當溶劑替代 DMF 三乙胺(2當量） 以HPLC提純 製造鹽酸鹽 [M+H]+ 447 Rt 2.01 178 ίΓΝ B [M+H]+ 343.05 R, 3.38 (極譜法） 179 VN A 以步驟N 製造丁基 呢陡-4-基胺 以H0A潜代 HOBt連同甲’ 醇硏磨提純 [M+H]+ 406 R, 1.85 180 B [M+H]+ 371.09 R.3.27 (極譜法） 181 ο 广〜/^-NH 〇 jCO^Srv ίΓΝ B [M+H]+ 306.06 Rt 1.53
-221 - (216)1356823
實施例 編號 結構式 方法 差異 LCMS 182 B [M+Hf 403.98 11,2.78 183 B [M+Hf 345.05 R.3.03 184 B [M+H]+280.05 R.3.75 (基本法） 185 。 ίΓΝ A 以HOA潜代 flOBt,接著以 醋酸乙酯/鹽 隱去保護 基 [Μ+Η]+ 336 IU.67 186 F。 VN A [M+Hf 380.05 Rtl.78 187 O^c, α。 rN A [M+H]+ 396.02 R, 1.86 -222- (217)1356823 實施例 編號 結構式 方法 差異 LCMS 188 φ VN A [M+H]+386.10 R, 1.88 189 。&v0' Η A [M+H]+ 342.10 R.1.95 190 。阶 M [M+H]+ = 344 Rt = 1.87 191 αΗ °MrCr M [M+H]+ = 330 1^ = 1.80 192 CO Cr N-N H M [M+H]+ = 372 Rt = 1.87
-223- (218)1356823
實施例 編號 結構式 方法 差異. LCMS 193 ° Η-Ν Η Μ [M+H]+ = 354 R, = 1.77 194 Λ 〇辦 Μ 以二氯甲院（ 120ml)，甲醇（ 15ml)，醋酸(3 ml),水(2ml)( DMAW120)洗 :提行快速層 離提純 [M+H]+ = 383 / 385 Rt = 1.72 195 ° Μό- 爲-N Η Μ 以 DM AW 120 洗提行快速層 離提純 [M+H]+ = 393 / 395 R, = 1.86 196 Ο -ΝΗ π Μ [M+H]+ = 398 Rt = 1.94 197 ί人 〇辦 Μ [M+H]+ = 330 R« = 1.80 -224-
A (219)1356823 實施例 編號 結構式 方法 差異 LCMS 198 Μ [Μ+Η]+ = 358 Rt = 1.89 199 〇 Ν—Ν Η Μ [M+H]+ = 399 Rt = 1.88 200 。胁 Η Μ [M+H]+ = 420 Rt = 2.13 201 。阶 Μ [M+H]+ = 392/ 394 Rt = 1.84 202 。 VN Β 以二氯甲院-甲醇-醋酸冰 (90:18:3:2)洗 提行快速層 離提純 [M+H]+ 376.14 Rtl.78 -225- (220)1356823
實施例 編號 結構式 方法 差異 LCMS 203 VN B 以二氯甲烷· 甲醇-醋酸-水 (90:18:3:2)¾ 提行快速層 離提純 [M+H]+ 400.17 R,2.08 204 0F 。Vf Η B 以二氯甲烷-甲醇-醋酸-水 (90:18:3:2)洗 提行快速層 離提純 [Μ+Η]+376.15 R, 1.92 205 f^f xn-n B 以二氯甲院-甲醇-醋酸-水 (90:18:3:2)洗 提行管柱層 離提純 [M+Hf 382.12 R,1.77 206 斗/ 。。 Η B 以二氯甲烷-甲醇-醋酸-水 (90:18:3:2)洗 提行管柱層 離雛 [M+H]+388.18 R.1.73 207 J>c， VN A 以 DMAW120 行快速層離 提純 [M+H]+ = 397 / 399 Rt = 1.83 -226- (221)1356823 實施例 願 結構式 方法 差異 LCMS 208 VN A 麵⑸-3-胺基· -i-N-丁氧羰趟 -咖定偶合-以步驟Μ脫去 保護®。 以二獄甲焼-甲 醇-醋酸水(90: 18:3:2)洗提行管 柱層離纖。 [M+Hf 382.02 R, 1.82 209 αα Η A [M+H]+ 440.22 Rtl.92 210 °%.Cr。、 r A [M+H]+411.20 Rt2.97 211 Ο^α A 在處理後以 製備性 LCMS提純 [Μ+Η]+362Λ1 Rtl.91 212 c,^a« °Vp^ VN A 在處理後以 製備性 .LCMS提純 [M+H]+ 396.08 Rt2.06 -227- (222)1356823 實施例 編號 結構式 方法 差異 LCMS 213 α； Η A . 在處理後以. 製備性 LCMS提純 [M+H]+ 396.06 Rt2.04 214 'ο7 V〆 VN B 在真空中濃縮 ，使殘渣溶於 醋酸乙酯中，依 序以飽和碳酸 i鈉水备液’永 及鹽水沖洗。 以硫酸鎂乾燥 有機部份，在真 空中濃縮，得所 需的產物 [M+H]+ 485 Rt2.59 215 rf VN B 在真空中濃縮 ，使殘渣溶於 醋酸乙酯中，依 序以飽和碳酸 .蠢鈉水溶無，永 及鹽水沖洗。 以硫酸鎂乾燥 有機部份，在真 空中濃縮，得所 需的產物 [M+H]+ 429 Rt 2.25 216 F VN A 以 DMAW120 洗提行快速 層離提純 [M+H]+ = 376 Rt = 1.85 -228- (223)1356823 實施例 編號 結構式 方法 差異 LCMS 217 A 以 DMAW120 洗提行快速 層離提純 [M+H]+ = 376 Rt = 1.87 218 A 先後以5%，10% 甲醇/DCM洗 提行快速層離 提純 [M+H]+ = 376 /378 Rt = 2.23 219 c ° Vn A 依照步驟 L製造起 始的胺 以DMAW90洗 提行快速層離 提純 [M+H]+ = 466/ 468 Rt = 1.98 220 i>〇, c, VN A 先後以5%，10% 甲醇/DCM洗 _提行快速層離 提純 [M+H]+ = 376/ 378 Rt=2.09 221 Vn A 依照步驟 L製造起 始的胺 以DMAW%洗 提行快速層離 提純 [M4-H]+ = 434 Rt = 1.82 222 斤。/ Vn A 先後以5%, 10% 甲醇/DCM洗 提行快速層離 提純 [M+H]+ = 356 Rt=2.11 -229- (224)1356823 實施例 編號 '--- 結構式 方法 差異 LCMS 223 r A 先後以5%, 10% 甲醇/DCM洗 提行快速層離. 雛 [M+H]+ = 344 Rt = 2.09
實施例224 4_(4-甲基-呢嗪-丨，基）_1H_吡唑-3_羧酸（4_氟代-苯基）醯胺
把二（2-氯代乙基）甲胺鹽酸鹽（97mg ; 〇.5mm〇i)加入 經攪拌的4-胺基_1H_吡唑-3_羧酸（4_氟代-苯基）_醯胺 (lOOmg; 0.45mm〇l) ‘ 碘化四 丁基銨（20mg; 0.045mmol)及 二異丙基乙胺（2〇〇#l，1.13mmol)之DMF(5ml)溶液中， 在CEM DiscoverTM微波合成器中200°C(l〇〇W)下加熱30分 鐘》在真空下去除DMF，以二氯甲烷/甲醇/醋酸/水（90·· 18 : 3 : 2)行快速管柱層離提純。使含有產物的級份複合 ，蒸發，以氯化氫之醋酸乙酯溶液處理，連同甲苯（2 X 20ml)再次蒸發，得非純白色固體（27mg。（LC/MS : Rtl ·64[Μ + Η] + 378)。 -230- (225) (225)1356823 實施例225 4 -嗎啉-4 -基-1 Η - D比哩
以類似實施例224之方式製造標題化合物，但使用二 (2 -氯代乙基）醚替代二（2 -氯代乙基）甲胺鹽酸鹽。（LC/MS :Rt2.48[M + H] + 291)。 實施例226 4-(2 ’ 4 -二氯代-苯基）_1H -吡唑_3_羧酸4_(4_甲基-哌嗪-卜 基）-苄基醯胺
226八.製造4-(2，4 —二氯代-苯基）-；^-卩比唑-3-羧酸 在60 °C下把4-(2，4-二氯代-苯基）-lH-吡唑-3-羧酸乙 酯（205mg ; 〇.72mmol)及氫氧化鋰-水合物（125mg ; 2.9mmol)之THF /水（10ml，1 : 1)溶液加熱一整夜。蒸發去 除THF，以1M鹽酸使含水相酸化，以醋酸乙酯（20ml)萃 取。以硫酸鎂乾燥醋酸乙酯層，過濾，蒸發，得4-(2，4- -231 - (226) 1356823 二氯代-苯基）-^-吡唑-3-羧酸（20〇!!^)。 (LC/MS ： [Μ + Η]+256·85)。 .226Β.製造4-(2 ’ 4 - 一氯代-苯，基）-lH-D比嗤-3-羯酸4-(4 -甲 基-哌嗪-1-基）-苄基醯胺
在室溫下抱4 - (2，4 -二氯代-苯基）_ 1 η -吡唑-3 -殘酸 (70mg : 〇.2 7mmol) ’ 4-(4 -甲基-哌嗪-1-基）·苄胺（62mg ; 0.3mmol)EDHC(63mg ’ 〇 · 3 3 mmo 1)及 η Ο B t (4 5 mg ; 0.3 3 mmol)之DMF(5ml)溶液攪.拌48小時。蒸發，使殘渣分佈 於醋酸乙酯及鹽水中把醋酸乙酯層分開，以硫酸鎂乾燥， 過濾，蒸發，在真空下進一步乾燥，得4-(2，4-二氯代-苯 基）-1Η-吡哩-3-羧酸4-(4-甲基-哌嗪-丨_基）·卡基醯胺 (34mg)。 (LC/MS : Rt2.42[M + H]+444)。 實施例227 4-(2，4-二氯代-苯基）·1Η-吼唑-3-羧酸4-甲基氨磺醯甲基_ 苄基醯胺
以類似實施例226之方式製造標題化合物，但使用（4- 胺基甲基-苯基）-Ν-甲基-甲烷磺胺當作起始物。單離得到 -232- (227) (227)1356823 白色固體產物（6mg)。（LC/MS: Rt3.56[M + H]+440)。 實施例228 4-苯基H-吡唑-3-羧酸醯胺
228Α.2-苯亞甲基-丁 -3-炔腈 把哌啶（5滴）加入苯甲醛（2g; 18.9mmol)及丙二腈 (1.37g; 20.7mmol)之乙醇（40ml)溶液中，在回流狀態下加 熱一整夜。冷卻，蒸發，以1 : 9醋酸乙酯/己烷洗提行快 速管柱層離提純，使含有產物的級份複合，蒸發，得2-苯 亞甲基-丁 -3-炔腈（93 0mg)。 228b_4-苯基_5·三甲基甲矽烷基-1H-吡唑-3-腈 在-78°C及氮氣氛下把正丁基鋰（2.7M之庚烷溶液 )(3.3ml.，9mmol)滴入經攪拌的三甲基甲矽烷基重氮基甲 烷（2M之乙醚溶液）（4.5ml，9mmol)之無水THF(lOml)溶液 中’攪拌30分鐘。把2-苯亞甲基-丁 -3-炔腈（92〇mg ; 6mm〇l)之無水THF(5mI)溶液滴入，在-78。〇下攪拌30分鐘 ’逐漸地加溫至室溫達一整夜。以醋酸乙酯（3 Oml)稀釋， 先後以飽和氯化銨溶液、鹽水沖洗。把醋酸乙酯層分開， 以硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發。先後以1: 8，1: 4的醋酸乙 (228) 1356823 酯/己烷洗提行快速管柱層離，使含有產物的級份複合， 蒸發，得4-苯基-5-二甲基甲矽烷基-1H-吡唑-3-腈（l.Og)。 228C.4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺
使4-苯基-5-三甲基甲矽烷基-1H-吡唑-3-腈（50 0m g ; 2.1〇1111〇1)溶於乙.醇（11111)中，以氫氧化鉀（600|1^)之水（31111) 溶液處理，在CEM DiscoverTM微波合成器中先在150°C (100W)下30分鐘，後在170°C(100W)下20分鐘加熱。以濃 鹽酸酸化至pHl，以水（4 0ml)稀釋，接著以醋酸乙酯（2x 40ml)萃取。把經複合的醋酸乙酯層分開，以硫酸顧乾燥 ，_過爐，蒸發’得4 -苯基-1H-D比哩-3-竣酸及4 苯基-1 Η - D比 唑-3-.殘酸醯胺（3 : 1)混合物。以5%甲醇/二氯甲烷洗提行 快速管柱層離提純粗製的產物（5〇mg)，把經含有產物的級 份複合，蒸發，得白色固體的4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺 (15mg)。（LC/MS : Rt2.15[M + H] + 188)。 實施例229 4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸苯基醯胺
在室溫下把4 -苯基-1H -吡唑-3-羧酸（75mg ; 0.4mmol)( 依照實.施例228C的方法製造）、苯胺（45yl; 0.48mmol)、 -234- (229) (229)1356823 EDAC(92mg ； 〇.48mm〇l)及 HOBt(65mg ; 0.48mmol)之 DMF(5ml)溶液攪拌一整夜。蒸發先後以1 : 3，1 : 2的醋 酸乙酯/己烷洗提行快速管柱層離提純殘渣。把含有產物 的級份複合，蒸發’得白色固體的4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸 苯基醯胺（30mg)。（LC/MS: Rt3.12[M + H] + 264)。 實施例230 4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基）·苄基醯胺
以類似實施例229的方式製造標題化合物，但使用4_ (4-甲基-哌嗪-1-基）-苄基胺當成起始物。產物（6mg)被單 離成白色固體。（LC/MS: Rt2.〇5[M + H] + 376)。 實施例231 4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸（6-甲氧基-唯唑-3-基）_醯胺
-235- (230) (230)1356823 以類似實施例230的方式製造標題化合物，但使用3_ 胺基-6-甲氧基吡啶當作胺片段。產物（l〇〇mg)被單離成淡 棕色固體。（LC/MS:R,3_17[M + H] + 295)。 實施例232 4-(3-苄氧基-苯基）-1Η-吡唑-3-羧酸4-(4-甲基-哌嗪-；!_基）_ 苄基醯胺
以類似實施例226的方式製造標題化合物。產物被單 離成白色固體。（LC/MS : Rt2.65[M + H] + 482)。 實施例2 3 3 4-(3-羥基-苯基）-1Η·吡唑-3-羧酸4-(4-甲基-哌嗪_!·基卜； 基醯胺
在室溫及加壓下把10%鈀/活性碳（l〇mg)處理4_(3-苄 氧基-苯基）-1Η-吡唑-3-羧酸4-(心甲基·哌嗪-1-基）-苄基醯 -236- (231) (231)1356823 胺（25mg; 0.05mmol)之甲醇（5ml)溶液，接著氫化一整夜 。透過矽藻土過濾除去觸媒，使濾液蒸發。以製備性 LC/MS提純，得淡黃色固體的所需產物（8mg，）。（LC/MS :Rtl ·67[Μ + Η] + 392)。 實施例2 3 4 4-(5-甲基-3 Η-咪唑-4-基）-1Η-卩比唑-3-羧酸（4-氟代·苯基）- 醯胺
以類似實施例2Μ的方式製造標題化合物，但在縮合 階段中使用甲基-5·甲醯咪唑當作起始物。產物（6mg)被 單離成白色固體。（LC/MS: Rt2.00[M + H] + 286)。 實施例235 4-(2 ’ 5-—甲基-D比略-1-基）_ιη-Π比哩-3 -殘酸4-(4-氟代_苯 基）_醯胺 -237- (232) 1356823
在CEM DiscoverTM微波合成器中在120°C(50W)下把 4-胺基-1H-吡唑-3-羧酸（4-戴代-苯基）-醯胺（l〇〇mg)及蒙脫 土 KSF黏土（lOOmg)之丙酮基丙酮(lml)混合物力口熱15分鐘 。以5%甲醇/二氯甲烷稀釋，過濾，蒸發。以1 : 2的醋酸 乙酯/己烷洗提行快速管柱層離提純粗製的產物，把含有 產物的級份複合，蒸發，得淡棕色固體的標的分子（65 mg) 。（LC/MS : Rt3.75[M + H] + 299)。 實施例2 3 6 4-(3-羥基甲基-苯基）-1Η-吡唑-3-羧酸苯基醯胺
236A.4-碘代-1H-吡唑-3-羧酸苯基醯胺 在Ot下把亞硝酸鈉（760mg)之水（2ml)溶液滴入經攪 拌的4-胺基-1H-吡唑-3-羧酸苯基醯胺（2g ; lOmmol)之濃鹽 酸（2 Oml)懸浮液中，接著在下攪拌60分鐘，以丙酮 (10ml)稀釋，接著以碘化鉀（1.8g)及碘化亞酮（2.lg)處理， -238- (233) (233)1356823 在室溫下攪拌90分鐘。以鹽水及醋酸乙酯稀釋，以飽和硫 代硫酸鈉溶液沖洗。把醋酸乙酯層分開，以硫酸鎂乾燥， 過濾，蒸發，得得4-碘代-1H-吡唑-3-羧酸苯基醯胺 (680mg) ° 23 0B.4-碘代-1-(4-甲氧基-苄基）-1Η-吡唑-3-羧酸苯基醯胺 先後以碳酸鉀（360mg ; 2.57mmol)，4-甲氧基苄基氯 (320 β 1 ； 2.35mmol)處理4-碘代-1Η·吼唑-3-羧酸苯基醯胺 (6 70mg ; 2.14mmol)之乙腈（10ml)溶液。在室溫下攪拌一 整夜，在減壓下蒸發》使殘渣分佈於醋酸乙酯及鹽水之中 ;把醋酸乙酯層分開，以硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發。以1 :3的醋酸乙酯/己烷洗提行快速管柱層離提純，把含有產 物的級份複合，蒸發，得4-碘代-1-(4-甲氧基-苄基）-1Η-吡唑-3-羧酸苯基醯胺（660mg)。 23 6C.4-(3-羥基甲基-苯基）-1-(4-甲氧基-苄基）-1Η-吡唑- 3-羧酸苯基醯胺 在CEM Discover微波合成器中在120°C(50W)下把4-碘代-1-(4-甲氧基-苄基）-1Η-吡唑-3-羧酸苯基醯胺（50mg ; O.llmmol)，二（三第三丁基膦）鈀（12mg)，碳酸鉀（l〇〇mg ;0.66mmol)及3-(羥基甲基）苯硼酸（21mg; 0.14mmol)之乙 醇/甲苯/水（4ml : lml : lml)的混合物加熱I5分鐘。蒸發， 使殘渣分佈於醋酸乙酯及鹽水之中。把醋酸乙酯層分開， 以硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發，先後以1 : 2，2 : 1的醋酸乙 -239- (234) 1356823 酯/己烷洗提行快速管柱層離提純。把含有產物的級份複 合，蒸發，得4-(3-羥基甲基-苯基）-1-(4-甲氧基-苄基）-1H-D比唑-3-羧酸苯基醯胺（60mg)。 2 3 6D .4-(3-羥基甲基-苯基）-1Η-吡唑-3-羧酸苯基醯胺
在CEM Discover微波合成器中在120°C (50W)下把4-(3-羥基甲基-苯基）-1-(4-甲氧基-苄基）-lH-D比唑-3-羧酸苯 基醯胺(2 Omg)及苯甲醚（20 μ 1)之三氟醋酸（lml)混合物加 熱15分鐘。蒸.發以.2 : 1的醋;酸乙酯/己烷洗提行快速管柱 層離提純。把含有產物的級份複合，蒸發，得產物（5mg) 。（LC/MS : Rt2.55[M + H] + 294)。 實施例2 3 7 製造4·(2，6-二氯代·-苯甲酿胺基）-1Η-吡唑-3-羧酸哌啶-4-基醯胺鹽酸鹽 23 7Α·4-(2，6-二氯代-苯甲醯胺基）-lH-D比唑-3-羧酸 把2，6-二氯代苯甲醯氯（8.2g ;、39.05mmol)小心地加 入4-胺基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯（以類似165B的方式製造 )(5g ; 35.5mmol)及三乙胺（5.95ml ; 42.6mmol)之二噁烷 (50ml)溶液中，在室溫下攪拌5小時。過濾，以甲醇（50ml) 及2M氫氧化鈉溶液（l〇〇ml)處理濾液，在50 下加熱4小 時’蒸發。加入水（100ml)，以濃鹽酸酸化。過濾收集固 體，以水（100ml)沖洗，吸乾，得淡紫外固體4-(2，6-二氯 代-苯甲醯胺基）-1Η-吡唑-3-羧酸（l〇.〇5g) » -240- (235) (235)1356823 237B.4-{[4-(2，6_二氯代-苯甲醯胺基）-1Η-吡唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-1-羧酸第三丁酯 在室溫下把4-(2，6-二氯代-苯甲醯胺基）-1Η-吡唑-3-羧酸（6.5g ’ 21.6mmol，4-胺基-1-丁 氧羰基-哌啶（4.76g ’ 23.8mm 〇1) ’ ED C (5. Og ， 2 5.9mmol) ’ HOBt(3.5g ’ 25.9mmol)之DMF(75ml)混合物攪拌20小時。在真空中濃 縮，使殘渣分佈於醋酸乙酯（l〇〇ml)及飽和碳酸氫鈉水溶 液（100ml)之中。以鹽水沖洗有機層，以硫酸鎂乾燥，在 真空中濃縮。使殘渣溶於5%甲醇-DC Μ (〜3 0ml)中。過濾收 集不溶物，以DCM沖洗，在真空中乾燥，得白色固體4-{[4-(2，6-二氯代-苯甲醯胺基唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-1-羧酸第三丁酯（5.38 g)。在真空中濃縮濾液，以1: 2的醋酸乙酯/己烷至醋酸乙酯梯度洗提行管柱層離提純殘 渣，得額外的白色固體4-{[4-(2，6-二氯代-苯甲醯胺基）-1H-卩比唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-1-羧酸第三丁酯（2.54 g)。 23 7C.4-(2，6-二氯代-苯甲醯胺基）-1Η-吡唑-3-羧酸哌啶-4-基醯胺 以飽和氯化氫之醋酸乙酯（4〇mL)溶液處理4-{[4-(2， 6-二氯代-苯甲醯胺基）-1Η-吡唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-1-羧 酸第三丁酯（7.9g)之甲醇（50mL)及醋酸乙酯（50ml)溶液， 接著在室溫下攪拌一整夜。因爲甲醇的存在，故產物不結 晶析出，蒸發，-把殘渣連同醋酸乙酯硏磨。過濾收集非純 -241 - (236) 1356823 白色固體，以醋酸乙酯沖洗，在多孔狀澱土上吸乾，得4_ (2 ’ 6-二氯代-苯甲醯胺基）_1H_吡唑-3_羧酸哌啶-4_基醯胺 鹽酸鹽（6.3g)。（LC/MS: Rt5.89[M + H] + 3 82/3 84)。 實施例238 4-甲烷磺醯胺基-1H-D比唑_3·殘酸（4_氣代·苯基）·醯胺
在室溫下把4_胺基-1Η-吡唑竣酸（4_氟代苯基）-醯 胺（5〇!!1§)(實施例28)及甲烷磺酸酐（4 511^)之吡啶（11111)溶液 攪拌一整夜，蒸發，以2 : 1的醋酸乙酯/己烷洗提行快速 管柱層離提純。把含有產物的級.份蒸發，得標題化合物 (20mg)。(LC/MS ： Rt2.87 [M + H]+ 299)。 實施例239至245 實施例23 9至245之化合物乃利用上面所描述的方法或 類似上面所描述的方法的方法被製造。 實施例239 4-(2，6-二氟代-苯甲醯胺基）-1Η-卩比唑-3-羧酸[1-(2-氟代_ 乙基）-哌啶-4-基醯]-胺 -242- (237) 1356823 Η
實施例240 4-(2，6-二氯代-苯甲醯胺基）-lH-D比唑-3-羧酸（6-氯代-吡 啶）-3-基）-醯胺 φ Η
實施例241 4-(2，6-二氯代-苯甲醯胺基）-lH-Dtt唑-3-羧酸'（6-胺基-D比 啶-3-基）-醯胺 φ
K
實施例242 4-(2，6-二氯代-苯甲醯胺基）-111-¾唑-3-羧酸（6-甲氧基-吡啶-3-基）-醯胺 -243- (238) 1356823
實施例243 4-[3-氯代- 5-(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯甲醯胺基]-1H-D比唑- 3-
羧酸環己基醯胺
實施例244
4-(2，6-二氟代-苯甲醯胺基）-1Η-吼唑-3-羧酸[1-(2，2-二 氟代-乙基）-哌啶-4-基醯胺
實施例245 4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）·苯甲醯胺基]-1H-吡唑-3-羧酸環 己基醯胺 -244- (239) 1356823
生物活性 實施例2 4 6 量測CD K2激酶抑制活性（IC5〇) 使用在下面的實驗方案或使用在實施例241中所描述 的經活化的CD K2/週期素A激酶實驗方案來試驗本發明 之化合物抑制激酶的活性。 把經活化的 CD K2/週期素 A(Upstate Biotechnology ，10U/v 1)(1.7//1)在分析緩衝液中稀釋（該分析緩衝液包 含：10倍強的分析緩衝液（250 #l)(200mM MOPS ρΗ7·2， 250mM 召-甘油磷酸鹽，50mM EDTA，150mM氯化鎂）， lOmM ATP(11.27//1)，1MDTT(2.5#1)，lOOmM 原釩酸鈉 (25 v 1)，水（708.53 // 1)，把稀釋液10 β 1與組蛋白酶作用 物混合物（60μ1 牛組蛋白 Hl(Upstate Biotechnology， 5mg/ml)，940 // 1 水，35 v Ci τ 33P-ATP) 1 0 y 1 混合，把 混合物連同5//1不同的試驗化合物之0\130(至多2.5%)稀 釋液加入96#培養板中。使反應進行5小時，接著以過量的 原磷酸（2%，30私1)使反應停止。 尙未被倂入組蛋白hi的殘留的r 33p-atp與經磷酸化 -245- (240) 1356823 的組蛋白HI被Millipore MAPH濾菌器培養板分開。以 0.5%原磷酸潤濕MPAPH培養板上的穴井，以Millipore 真空過濾單元透過穴并過濾反應的結果。以200 //1的 0.5 %原磷酸沖洗殘渣2次。一旦濾菌器乾燥，加入25/z 1 的Microscint20閃爍劑，接著在PackardTopcount上計數 3 0秒。
CDK2活性的抑制百分率被計算及作圖，以便確定達 到抑制CDK2活性的50%所需的試驗化合物的濃度（IC5〇)。 借助於在上面所陳述的實驗方案，吾人發現：實驗例 2C 至 87 ， 89-92 ， 94 ， 96-101 ， 104-105 ， 165 ， 166 ， 224 ’ 225，227，229，231，2 33，23 4及 236之化合物各具有 20 y Μ以下的IC5〇値或提供在1〇W Μ的濃度下可抑制 ·. . . CDK2 活性至少 50%。實施例 88，93，226，228，23 0 及 23 5之化合物各具有75 0 // Μ以下的IC5G値。 實施例247 CDK選擇性分析 使用在實施例239中所描述的泛用實驗方案（但如下面 所陳述被修飾）來試驗本發明之化合物對抗許多不同激酶 的激酶抑制活性。 把激酶在 20mM MOPS pH7.0，ImM EDTA，0.1%r-锍基乙醇，0.01% Brij-35，5%甘油，lmg/ml BSA中稀釋 成10倍的工作原液。一單位等於在30 °C下每分鐘把1 nmol 的磷酸鹽倂入〇.lmg/ml組蛋白HI，或CDK7酶作用物肽（ -246- (241) 1356823 以最後的ATP濃度100 a Μ)中。 供所有的CDK分析（除CDK7之外）用的酶作用物是組 蛋白H1，彼在使用前被2 0mM MOPS ph7.4稀釋成10倍的 工作原液。供CDK7用的酶作用物是特別的肽（Upstate)， 彼被去離子水稀釋成10倍的工作原液。
供CDK1/週期素B，CDK2/週期素 A，CDK2/週期素E， CDK2/週期素E，CDK5/p35，CDK6/週期素D3用的分析步 驟：
在最終的反應體積25 1中，使酶（5-1 OmU)被8mM
MOPS pH7.0，0.2mM EDTA，0.1mg/ml 組蛋白 HI，lOmM 醋酸鎂及[r -33P-ATP](比活性大約500cpm/pmol，濃度視 需要而定）溫育。加入Mg2 + [ r -33P-ATP]啓始反應。在室 溫下溫育40分鐘，加入3%磷酸溶液（5 y 1)使反應停止。把 10ml反應液滴在P30濾墊上，以75mM磷酸沖洗3次（花5 分鐘），以甲醇沖洗一次，接著乾燥及計數。 在CDK3/週期素E分析中，實施例150之化合物具有 2〇em以下的105〇値。 在CDK5/P35分析中，實施例41及150之化合物具有20 仁m以下的IC50値。 在CDK6/週期素D3分析中，實施例150之化合物具有 20/zm以下的IC5G値。 供CDK7/週期素H/MAT1用的分析步驟 -247- (242) 1356823 在最終的反應體積25//1中，使酶（5-1〇1111；)被.81111^ MOPS pH7.0，0.2mM EDTA，500/zM 肽，10mM 醋酸鎂及 [r -33P-ATP](比活性大約5 00cpm/Pmol，濃度視需要而定） 溫育。加入Mg2 + [ r -33P-ATP]啓始反應。在室溫下溫育40 分鐘，加入3%磷酸溶液（5 # 1)使反應停止。把10ml反應 液滴在P30濾墊上，以75mM磷酸沖洗3次（花5分鐘），以 甲醇沖洗一次，接著乾燥及:計數。
實施例248 A.量測經活化的CDK2/週期素A激酶抑制活性分析（IC50) 使用在下面的實驗方案來試驗本發明之化合物抑制激 酶的活性。 使經活化的 CDK2/週期素 A(Brown et al.,Nat.Cell Biol. ， 1 ， pp 438-443 ， 1999 ; Lowe ， E.D. ， et
al.,Biochemistry * 41'，ppl5625-1 5634，2002)在 2.5 倍強 的分析緩衝液中稀釋成125pM(該分析緩衝液包含：50mM MOPS pH7.2 > 62.5mM 冷甘油磷酸鹽，1 2 · 5 mM E D T A， 37.5mM 氯化鎂，112.5mM ATP，2.5mM DTT，2.5mM 原 釩酸鈉，0.25mg/ml牛血清蛋白素），把稀釋液10/zl與組 蛋白酶作用物混合物（60#丨牛組蛋白 Hl(Upstate Biotechnology，5mg/ml)，940 y 1 水，35/z Ci j 33P-ATP)10 " 1混合，把混合物連同5仁1的不同的試驗化合物 之DMSO(至多2.5%)稀釋液加入96#培養板中。使反應進 行2至4小時，接者以過量的原磷酸（2%，5 # 1)加以停止。 -248- (243) 1356823 尙未被併入組蛋白 HI的殘留的r -33P-ATP與經磷 酸化的組蛋白HI被Mill ipore Μ ΑΡΗ濾菌器培養板分開。 以0.5%原磷酸潤濕ΜΑΡΗ培養板的井。以MailliP〇re真 空過濾單元透過穴井過濾反應的結果。以200 "1的0.5% 原磷酸沖洗殘渣2次。一旦濾菌器乾燥，加入20yl的 Microscint 20 閃爍劑，接著在 Packard Topcount 上計算 30 秒。
將CDK2活性抑制百分率計算及作圖，以便確定達到 抑制CDK2活性的50%所需的試驗化合物的濃度（IC50)。 借助於在上面所陳述的實驗方案，吾人發現：實施例 95，96，99-1 04，106-121，1 23- 1 25，1 30- 1 37，139， 1 42- 1 45，1 47- 1 50，1 52- 1 56，1 58- 1 60，1 62-1 64，167-1 73，1 77- 1 79，18 1-182，1 84- 1 90，194，1 96-204，208-213及215之化合物各具有20y Μ以下的IC5Q値，並且大多 數具有100从Μ以下的IC50値。
B.CDK1/週期素B分析 CDK1/週期素B分析等同於上面的CDK2/週期素A， 除了以下的不同：使用 CDK1/週期素 B(Upstate Discovery)，以及酶被稀釋成6.25nM。 在如上述的方式或借助於實施例24 0中被陳述的實驗 方案所進行的CDK1分析中，吾人發現：實施例2C，41， 48， 53， 64， 65， 66， 73， 76， 77， 91， 95， 102， 106， 117， 123， 125， 133， 137， 142， 150， 152， 154， 167， -249- (244) 1356823 186， 187， 189， 190， 193， 194， 196， 199， 202-204, 207，208-213，215及218-223之化合物具有20μιη以下的 IC5C値，而實施例188及206之化合物具有1 000 ν m以下的 IC50値》 . 實施例249 供CD4用之分析步驟
使用 Proqinase GmbH ’—Freiburg，Germany 專有的 33PanQinase®活性分析進行CD4抑制活性分析。在96井 FlashPlates_TM(PerkinElmer)中進行分析。在各種場合中， 反應混合物（最終體積50 y 1)的組成如下：20 1分析緩衝 液（最終組成 60mM HEPES-NaOH，pH7.5，3mM 氯化鎂.，3 "M 原釩酸鈉，1 .2mM DTT，50 〆 1/ml PEG2 000，5 " 1 ATP 溶液（最終濃度 1 // M[ r -33P]-ATP(大約 5xl05cpm/井）） ，5 # 1試驗化合物之1 0% DM SO溶液，10#1酶作用物/10 酶溶液（預先混合）。酶及酶作用物的最終份量如下所 不 。 激酶 激酶 酶作用物 酶作用物 ng/5 0 /z 1 n g/ 5 0 /z 1 CDK4/週期素 50 Poly (Ala ， Glu ， Lys 500 D1 ，Tyr)6: 2: 5: 1 使反應混合物在30°C下溫育80分鐘。以2%磷酸溶液 -250- (245) (245)1356823 (5 0 a 1)使反應停止，把培養板抽吸，以0.9%鹽水（2〇0 v 1) 沖洗2次。以微培養板閃爍計數器確定·33Ρ的倂入。在計算 各井的殘留活性之前把數據扣除背景値。使用Prism 3.03 計算_ 1C 5 0値。 在這個分析中實施例150之化合物具有以下的 IC 5 〇 値。 實施例2 5 0 抗增殖作用分析 借助於對本發明之化合物在許多細胞系中的細胞生長 的抑制能力的量測來確定本發明之化合物抗增殖作用的活 性。使用 Alamar Blue 分析（Nociari，M.M，Shalev，A.， Benias，P. Russo，C.Journal of Immunological Methods 1 998，213，1 57-1 67)量測細胞生長的抑制作用。該方法 係根據能存活的細胞把刃天青（resazurin)還原成彼之螢光 產物試鹵靈（resorufin)的能力。對各種增殖作用的分析而 言，細胞被置於96井培養板上，恢復16小時，接著加入抑 制劑達72小時。在溫育結束時，力口入10%(v/v)Alamar Blue ，溫育6小時，接著在53 5nM ex/590nM em下確定螢光產 物。在非增生性細胞分析的場合中，細胞被保持在融合狀 態下96小時，接著加入抑制劑達72小時。能存活的細胞數 且如先前般以Alamar Blue分析予以確定。所有的細胞系 皆取得自ECACC(歐洲細胞培養物收集所）。 在對抗人結腸癌細胞系HCT116(ECACC No.9109 1005 -251 - (246) 1356823 )的分析中’實施例 10，25-27，41，44，46，48 ’ 50，52 ，53 ， 60 ， 62 ， 64-67 ， 69 ， 73-77 ， 79 ， 80 ， 83A ， 86 ， 90-93，95-98，100-104，.106，107，109-121，123-125， 131-134， 136-143， 147-155， 158， 159， 162-164， 166， 167，178，179，185·190，1 92-205，207-2 1 5及 2 1 8-223 之 化合物具有20 /z Μ以下的IC5()値，而實施例2C，3，29， 38，39，49，51，85，89，99，108，135，160，182，
1 8 3，2 0 6及2 1 6之化合物具有1 0 0 v Μ以下的I C 5 〇値。 實施例25 1 量測抗糖原合成酶激酶-3 (GSK-3)的抑制活性
使用下面的實驗方案Α或Β來確定充當GSK-3之抑 制劑的本發明之化合物的活牲。 實驗方案A 使GSK3-jS (Upstate Discovery)在下列溶劑中稀釋成 7·5ηΜ ： 25mM MOPS ， pH7.00 ’ 25mg/ml BS A ’ 0.0025%Brij-35RTM，1.25%甘油，〇.5mM EDTA，25mM 氯 化鎂，0.25%点-毓基乙醇，37.5mM ATP，把稀釋液10 /z 1 與酶作用物l〇yl混合。該酶作用物混合物是12·5#Μ磷-糖原合成酶肽-2(Upstaate Discovery)之水（lml)溶液（具有 35/z Ci 7 -33P-ATP)»把酶及酶作用物連同5μ 1各種的試 驗化合物之DMSO稀釋液（至多2.5%)加入96井培養板中。 使反應進行3小時，接著以過量的原磷酸（5以1，2%)使反 -252- (247) (247)1356823 應停止。過濾的步驟如同上面的經活化的CDK2/週期素A 分析。
實驗方案B 使G S K 3 /3 (人）在下列溶劑中稀釋成1 〇倍的工作原液 :50mM Tris pH7.5，O.lmM EGTA，O.lmMfL 酸鈉，0.1% 冷-疏基乙醇，lmg/ml BSA。一單位等於每分鐘把lnmol 磷酸鹽倂入磷糖原合成酶肽2中。 在最終反應體積25ml中，GSK3泠（5-10mU)被下列藥 劑溫育：8mM MOPS7.0 > 0.2mM EDTA ， 20// Μ YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE(磷 GS2肽），1 OmM 醋酸鎂及[r -33P-ATP](比活性大約5 00cpm/pmQl，濃度視 需要而定）。加入Mg2 + [ r -33p-atp]啓始反應。在室溫下 溫育40分鐘，加入3%磷酸溶液15 // 1)使反應停止。把反應 液（lOyl)滴在P30濾墊上，以50mM磷酸沖洗3次（花5分鐘 )，以甲醇沖洗一次，接著乾燥及計數。 從使用上面所陳述的二個實驗方案中的任一個所進行 的GSK3-B分析的結果中，吾人發現：實施例2C，26，48 ，53 ， 65 ， 76 ， 77 ， 84 ， 86 ， 95 ， 102 ， 106 ， 119 ， 122 -123， 126， 127， 128， 129， 131， 134， 135， 138， 140， 141，142，143，144，145，146，147，149，150及 151 之 化合物各具有1〇#Μ以下的IC50値。 藥學調和物 -253- (248) 1356823 實施例252 (i)藥錬調和物 含有如式（1)之化合物的藥錠組成物可利用下列方式 被製造：把如式（1)之化合物（50mg)及乳糖（BP)(197mg， 當作稀釋劑），硬脂酸鎂（3 mg ’當作潤:滑劑）混合，以已知 的方式壓製成錠。
(Π)膠囊調和物 膠囊調和物可利用下列方式被製造：把如式（1)之化 合物（lOOmg)及乳糖（iOGmg)混合，把混合物充塡入標準的 不透明硬質明膠膠囊中。
(iii)可注射的調和物I 注射用的腸胃外組成物可利用下列方式被製造：使如 式（1)之化合物（例如鹽的形式）溶於10%丙二醇之水溶液中 ，得濃度1 .5wt%的活心生化合物。過濾溶液加以殺菌，把 溶液充塡入管瓶中，密封。
(iv)可注射的調和物II 注射用腸胃外組成物可利用下列方式被製造：使如式 (1)之化合物（例如鹽的形式）（2mg/ml)及甘露糖醇 (50mg/ml)溶於水中，過濾溶液加以殺菌，把溶液充塡入 可密封的lml管瓶中。 -254- (249) (249)1356823 (v)皮下注射調和物 皮下注射用組成物可利用下列方式被製造：把如式 (1)之化合物及藥劑級玉米油混合，得5mg/ml濃度。把組 成物殺菌，充塡入合適的容器中。 實施例2 5 3 抗黴菌活性的確定 使用下面的實驗方案來確定如式（1)之化合物的抗黴 菌活性。 化合物被黴菌培養板測試，該黴菌培養板包括：近平 滑念珠菌(Candida parpsilosis)，熱帶念珠菌（Candida tropicalis)，白色.念珠菌（Candida albicans-ATCC 3.6082) 及新型隱球菌（Cryp.tococcus neoformans)。把試驗黴菌保 持在4°C下的Sabourahd葡萄糖瓊脂斜面培養。各種黴菌 的單懸浮液可利用下列方式被製造：在27 °C下在旋轉的桶 上在酵母一氮基肉湯（YNB)(有胺基酸（Difco，Detroit， Mich.)pH7.0及0.05嗎啉丙烷磺酸（MOPS)中使酵母生長一 整夜。把懸浮液離心，以0.8 5 %食鹽水沖洗2次，把經沖洗 的細胞懸浮液超音波4秒（Branson Sonifier，model 350， Danbury，Conn·)。在血球計中把單芽生胞子計數，以 0.8 5 %食鹽水調整成所需的濃度。 使用一種肉湯微稀釋法的修飾法來確定試驗化合物的 活性。使試驗化合物在DMS0中稀釋成1.0mg/ml，接著在 YNB肉湯ρΗ7·0及MOPS(Fluconazole被當成對照組使用） -255- (250) 1356823
中稀釋成64 /z g/ml，得各種化合物的工作原液。使用96井 培養板，井1及井3至12以YNB肉湯被準備，在井2至1 1中 製作化合物溶液的10倍稀釋液（濃度的範圍是64至0.125/z g/ml)。井1擔任分光光度計檢分析的無菌的對照組及空白 組。井12擔任生長對照組。微滴定培養板在井2到1 1中的 .每一井中被接種10 V 1(最終的接種物大小是104個黴菌/ml) 。把經接種的培養板在3 5 °C . ?下溫育4 8小時。以渦式混合 器（Vorte-Genie2Mixer ， Scientific Industries ， Inc.Bolemia’ N.Y.)攪梓培養板2分鐘，接著MIC値之確 定是利用分光光度'+計（Automatic· Microplate Reader » Dupont Instruments，Wilmington，Del.)量測在 420nm 的 吸光被確定。MIC終點之定義是展現與對照井相比大約 50%(或以上）的生長降低的最低的藥劑濃·度。濁·度分析之 定義最低的藥劑濃度，在該條件下在穴井中的濁度是對照 并的50%(IC5〇)以下。最小的溶細胞濃度（MCC)之確定是利 用：把從96井培養板到Sabourahd葡萄糖瓊脂（SDA)培養 板上的所有的穴井施以次培養，在35 °C下溫育1至2日，接 著檢查生活力。 實施例2 5 4 供在活體內的整株植物黴菌感染控制的生物評估用的實驗 方案 使如式（1)之化合物溶於丙酮中，接著在丙酮中作成 一系列的所需的濃度範圍的稀釋液。最終的處理體積可利 -256- (251) (251)1356823 用下列被得到：視病原而定加入9倍體積的〇.〇5%Tween-20TM 水溶液或 o.oi %Triton X-100TM。 接著利用下面的實驗方案把組成物用於試驗本發明之 化合物抗蕃前枯萎病（Phytophthora infestans)之能力。使 蕃茄（Rutgers品種）在無土壤的泥炭苔基底的盆裁土混合 物中生長直到苗株有‘10-20公分高。以lOOppm的速率把試 驗化合物灑在蕃茄株上。經過24小時，以蕃茄枯萎病（馬 鈴薯疫病菌（Phytophthora infestans)的含水的芽胞囊.懸浮 液噴灑在蕃茄上接種，把蕃茄保持在露水室中一整夜。接 著把蕃茄移至溫室中直到疾病在未經處理的對照組上發展 爲止。 .把類似的實驗方案用來測試本發明之化合物抗下列的 植物害蟲病的活性：小麥褐斑病（Puccinia)，小麥粉狀黴 病（Ervsiphe vraminis)，小麥（Monon品種），小麥葉斑病 (Septoria tritici)，以及小麥莖衣斑病（Leptosphaeria nodorum) 〇 同等物 前面的實施例是爲了舉例說明本發明而被列舉，本發 明之範圍不受其限制。吾人將顯而易見：在上面被描述的 及在實施例中被舉例說明的本發.明之特異的體現可能有許 多的修飾及變更，但他們都不可違反本發明之基本原則。 這類的修飾及變更都被包括在本申請案中。 -257-

Claims (1)

135682 R告本] |<P年1月β曰修(更)正本 附件3Α :第093121972號申請專利範圍修正本 • 民國1〇〇年 9月13日修正 十、申請專利範圍 1 種如式（II)化合物：
或彼之鹽類或互變異構物類或Ν-氧化物類； 其中 Υ是一個鍵或長度1、2或3個碳原子的伸烷基； R1是有3至12個環原子的碳環或雜環基團 環或雜環基團係未被取代或被一或多個取代基111£)取# . 或匕·8烴基，彼被一或多個選自下列的取代基任意取代 氟 '羥基、Cm烴氧基、胺基、一或二-C,·4烴胺基、及有 3至12個環原子的碳環或雜環基團，其中該碳環或雜環| 團係未被取代或被一或多個取代基R1Q取代： R2是氫或甲基； R3選自：有3至12個環原子的非芳香碳環及雜環基團 ’其中該碳環或雜環基團係未被取代或被一或多個取代基 R1()取代；以及 及R1Q係選自：鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基 、羧基、胺基、一或二-C,_4烴胺基、有3至12個環原子的 碳環及雜環基團、基團Ra-Rb，其中Ra是一個鍵、〇、CO 1356823 、X丨 C(X2)、C(X2)X1、χ1(：(χ2)χ丨、s、s〇、s〇2、NRC、 S02NRe或NReS〇2，及Rb選自：氫、有3至12個環原子的碳 環及雜環基團、及Cm烴基，彼被一或多個選自下列的取 代基任意取代：羥基、酮基、鹵素、氰基、硝基'羧基、 胺基、一或二-Ch烴胺基、有3至12個環原子的碳環及雜 環基團； RC選自：氫及Cm烴基：及 φ χ1是 0、8或 NRC，X2是=〇、=s或=NRC; 前提是當取代基R1()包括或包含碳環或雜環基團時， 該碳環或雜環基團可爲未經取代的或本身可被一或多個另 外取代基RIl)取代’及其中（a)此另外取代基Rio包含碳環或 雜環基團時’該碳環或雜環基團本身未被另外取代；或 (b)該另外取代基Ri〇不包含碳環或雜環基團，但係選自Rl0 定義中所述其他基團。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中r2是氫。 ® 3.如申請專利範圍第1項之化合物’其中Y是含有1或2 個碳原子之伸烷基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri是有3至12 個環原子的碳環或雜環基團^ 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri是Ci.8烴基 ，彼被一或多個選自下列的取代基任意取代：氟、經基、 Ci·4煙氧基、肢基’一或—_Ci·4煙胺基，及有3至12個環 原子的碳環或雜環基團，其中烴基的碳原子中的1或2個可· 被選自0’ S，NH，SO, S02的原子或基團任意替代。 -2- 1356823 6_如申請專利範圍第5項之化合物，其中Ri是Cl.4烴基 ’彼被有3至12個環原子的碳環或雜環基團取代。 7. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中該碳環及雜 環基團是單環的基團或雙環的基團。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中該單環及雙 環的基團是芳基。 9 ·如申請專利範圍第8項之化合物，其中該芳基是被 取代的或未被取代的苯基。 1 0.如申請專利範圍第7項之化合物，其中該單環及雙 環的基團是雜芳基* 1 1.如申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中該雜芳基 含有至多4個選自氮、硫及氧的雜原子，該雜芳基選自： 單環的5員環基團，單環的6員環基團，由稠合的5員環及6 員環形成的二環基團’由二個稠合的6員環形成的二環基 團。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中該雜芳基 選自：呋喃基、吲哚基、2，3-二氫-苯並[1，4]-二氧雜環 己嫌基、吼哩基、吼哩並Π ’ 5 - a ] D[± D定基、Π惡哩基、異U惡 唑基、吡啶基、喹啉基、吼略基、咪哩基及噻吩基。 13.如申請專利範圍第11項之化合物，其中該雜芳基 選自：吡啶基、吡略基、咲喃基、噻吩基、咪11 坐基、嚼哩 基、螺二嗤基、嚼三哩基、異嚼哩基、噻嗤基、異噻_基 、吡唑基、吡嗪基、幢嗪基、嘧啶基、三嗪基、三嗤基、 四哩基、喹啉基、異Q奎啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、 -3- 1356823 色滿基、硫代色滿基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異 噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、異苯並呋喃基、吲 哚基、異吲哚基、吲哚嗪基（indolizinyl)、吲哚滿基、異 吲哚滿基、嘌呤基、吲唑基、苯並二噁茂基、色烯基、異 色烯基、異色滿基、苯並二噁烷基、哇嗦基、苯並噁嗪基 、苯並二嗪基、吡啶並吡啶基、喧噁啉基、咱唑啉基、噌 啉基、酞嗪基、萘啶基及蝶啶基。 14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中該雜芳基 選自：吲哚基、四唑基、吡啶基、三唑基、噁唑基、咪唑 基、呋喃基、噻吩基、鸣啉基、吡咯基及吡嗪基。 15. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中該單環的及 雙環的基團是非芳香基團。 1 6.如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中該非芳香 基團是雜環基，彼含有1，2，3或4個選自氮、氧及硫的雜 原子環原子。 17.如申請專利範圍第15項之化合物，其中該非芳香 基團選自： (i) 碳環基團，如未被取代的或被取代的單環的環烷基； (ii) 5，6及7員的單環的雜環基團，如嗎啉、哌啶、吼咯烷 、吡咯烷酮、吡喃、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二 氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃、咪唑 啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2 -吡唑啉、吡唑烷、哌 D秦及N -院基呢嗪； (iii) 硫代嗎啉及彼之S-氧化物及S，S-二氧化物；以及 -4- 1356823 (iv)N-烷基哌啶β 18. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中該雜環基 選自：嗎啉、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、吡喃、二氫噻吩 、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩 、二噁烷、四氫吡喃、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑 啉、吡唑啉、毗唑烷、哌嗪、Ν-烷基哌嗪。 19. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中該取代基 R1G選自：基團R1Qa，彼選自：鹵素、羥基、三氟甲基、 氰基、硝基、羧酸、基團Ra-Rb，其中…是一個鍵、0、 C0、x3c(x4)、c(x4)x3、X3C(X4)X3、S、SO 或 S02，Rb 選 自：氫及ct-8烴基，彼被一或多個選自下列的取代基任意 取代：羥基、酮基、鹵素、氰基、硝基、羧基及有3至6個 環原子的單環的非芳香碳環或雜環基團。 2 0.如申請專利範圍第19項之化合物，其中該取代基 選自：鹵素、羥基、三氟甲基、基團Ra-Rb，其中Ra是一 個鍵或0’ Rb選自：氫及C,-4烴基，彼被一或多個選自下 列的取代基任意取代：羥基、鹵素及5及6員的飽和碳環及 雜環基團》 2 1.如申請專利範圍第4項之化合物，其中Ri是在環的 2’ 3’ 4，5或6的位置上有1、2或3個取代基的苯基。 2 2.如申請專利範圍第21項之化合物，其中該苯基是 2 -被單取代的、3 -被單取代的、2，6 -被雙取代的、2，3-被雙取代的' 2，4-被雙取代的、2，5-被雙取代的、2，3 ’ 6-被三取代的或2，4，6_被三取代的基團。 -5- 1356823 23. 如申請專利範圍第22項之化合物，其中該苯 (i) 在2的位置被單取代，或在2及3個的位置被雙取件 M R，或 在2及6的位置被雙取代，取代基選自：氟、氯及Ra_Rb， 其中1^是0，…是Cm烷基；或 (ii) 在2的位置被單取代，取代基選自：氟；氯；被一或多 個氟原子任意取代的·4烷氧基；或在2及5的位置被選自 ® 氟、氯及甲氧基的取代基雙取代^ 24. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中a是（：0， i^-CO-選自此處表1中所列出的基團：
-6 - 1356823
135-6823
-8- 1356823
-9- 1356823
Cl rS OMe BY BZ BAA BAB Π A ιΓ^ι 殳。。， X0El 〇0$ a? BAC BAD BAE BAF α, Mev Ο Me Me 0 0F MeO \ BAG BAH BAI BAJ ΒΑΚ ,CI ?。 BAL Me a BAM r JO BAN X Me BAO 25.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1選自： (i)苯基，彼被一或多個選自下列的取代基任意取代：氟； -10- 1356823 氯；羥基；5員及6員的飽和雜環基團（含有1個或2個選自Ο 、>^及呂的雜原子），該雜環基團被一或多個匕^烷基任意 取代；Ci-4烴氧基；C^-4烴基；其中該Ci.4烴基及（^.4烴氧 基被一或多個選自下列的取代基任意取代：羥基、氟、 Ci-2院氧基、胺基、一或一- Ci_4院基胺基、苯基、_代苯 基、飽和碳環基團（有3至7個環原子）或飽和雜環基團（有5 或6個環原子；以及含有至多2個選自0、S及N的雜原子） :或2，3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己烯基；或 _ (ii) 單環雜芳基團（含有一或二個選自〇、S&N的雜原子）； 或雙環雜芳基團（含有一個選自Ο、S及N的雜原子）；該單 環及雙環的雜芳基團各被一或多個選自下列的取代基任意 取代：氟；氯；Ci_3烴氧基；及Cl-3烴基，彼被下列基團 任意取代：羥基、氟、甲氧基或5員或6員的飽和碳環或雜 環基團（含有至多2個選自0、S及N的雜原子）； (iii) 被取代的或未被取代的環烷基（有3至6個環原子）；及 (iv) Cl_4烴基’彼被一或多個選自下列的取代基任意取代 鲁 :氟；羥基；C丨·4烴氧基；胺基；一或二-c丨d烴胺基；有 3至I2個環原子的碳環或雜環基團，其中烴基的碳原子中 的一個可被選自0、NH、SO及S〇2的原子或基團任意替代 〇 26.如申g靑專利範圍第25項之化合物，其中Ri選自取 代基（i)，其中⑴是由下列所組成：苯基，彼被—或多個 選自下列的取代基任意取代：氟；氯；羥基；Ci_3烴氧基 :及Cu烴基，其中Cl_3烴基被—或多個選自下列的取代 -11 - 135-6823 基任意取代：羥基、氟、C,.2烷氧基、胺基、一及二-Ct.4 烷胺基、飽和碳環基團（有3至7個環原子）或飽和雜環基團 (有5或6個環原子，以及含有至多2個選自0、S及N的雜原 子）。 27. 如申請專利範圍第26項之化合物，其中R1選自取 代基⑴、⑴）及（iii)。 28. 如申請專利範圍第26項之化合物，其中R1選自取 φ 代基（i)。 29. 如申請專利範圍第28項之化合物，其中R1是未取 代之苯基或2-被單取代的、3-被單取代的、2，3-被雙取 代的、2，5_被雙取代的或2，6-被雙取代的苯基，或2, 3-二氫-苯並[1，4]-二氧雜環B烯基，其中該取代基選自 :鹵素：羥基；Cn烷氧基，Ci-3烷基，其中該匸^烷基被 下列基團任意取代：羥基、氟、Ci.2烷氧基、胺基、一及 二-Cm烷胺基、或飽和碳環基團（有3至6個環原子）及/或 • 飽和雜環基團（有5或6個環原子及含有1或2個選自N及〇的 雜原子）。 30. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中R1選自： 未被取代的苯基、2 -氟苯基、2 -羥基苯基、2_甲氧基苯基 、2-甲基苯基、2-(2-吡咯烷-1-基）乙氧基）-苯基、3-氟苯 基、3-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2-氟-6-羥基苯基、 2-氟-3·甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-氯-6·甲氧基 本基、2 -氟-6-甲氧基苯基、2，6 -二氯苯基及2 -氯-6-氟本 基；以及任意進一步地選自5-氟-2-甲氧基苯基。 -12- 1356823 31.如申請專利範圍第30項之化合物，其中R〖選自：2 ’6 -—氣苯基、2 -氟-6 -甲氧基苯基、2，6 -二氯苯基及2 氯-6-氟苯基》 32·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3選自有3 至6個環原子的單環的碳環及雜環基團。 33. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3係選自： 環烷基、氧雜-環烷基、氮雜-環烷基、二氮雜-環院基、 一氧雜-環院基及氮雜-氧雜環垸基，以及任意地選自c7 氮雜二環烷基，其中該非芳香基團被一或多個取代基Rl0 或R1()a(如申請專利範圍第1項中所定義的）任意取代。 34. 如申請專利範圍第33項之化合物，其中該非芳香 基團選自：被取代的及未被取代的環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、四氫吡喃、嗎啉、四氫呋喃、哌陡及吼略院 基團。 3 5 .如申請專利範圍第3 4項之化合物，其中該非芳香 基團選自：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫吡喃 、四氫呋喃、哌啶及吡咯烷基團。 3 6.如申請專利範圍第32項之化合物，其中該碳環及 雜環基團被1、2或3個選自下列的取代基取代： •鹵素 • C!·4烷氧基，彼被一或多個選自下列的取代基任意取代 :鹵素、羥基、Cu烷氧基及5員及6員的飽和雜環（含有1 或2個選自0、N及S的雜原子），該雜環進一步被一或多個 基團任意取代，其中S(存在時）可以S、SO或S02存在 -13- 135-6823 • Cm烴基，彼被一或多個選自下列的基團任意取代：鹵 素、羥基、（^_4烷氧基、胺基、Cm烷基磺醯胺基、3至6 員的環烷基、苯基（被一或多個選自鹵素、甲基、甲氧基 及胺基的取代基任意取代）及5及6員的飽和雜環（含有1或2 個選自〇、N及S的雜原子），該雜環進一步被一或多個Cm 基團任意取代，其中S(存在時）可以S、S0或S〇2存在； φ .羥基； •胺基、一-C,-4烷胺基、二-C!-4烷胺基、苄氧羰基胺基 及烷氧羰基胺基；. •羧基及Cm烷氧羰基； • 烷胺基磺醯基及^^烷基磺醯胺基； • Cm烷基磺醯基； •基團〇-Hets或NH-Hets，其中Hets是5或6員的飽和雜環（ 含有1或2個選自〇、N及S的雜原子），該雜環進一步被 一 _ 或多個Cw基團）任意取代，其中S(存在時）可以s、S0或 • S02存在： • 5及6員的飽和雜環（含有1或2個選自〇、N及S的雜原子） ’該雜環進一步被一或多個Cm基團任意取代，其中s(存 在時）可以S、S0或S〇2存在； •酮基： • 6員的芳基及雜芳基環（含有至多2個氮環原子），彼被— 或多個選自鹵素、甲基及甲氧基的取代基任意取代。 37·如申請專利範圍第5項之化合物，其中R3選自： -14- 1356823 •單環的芳基，彼被1-4個取代基R10或R1Ga任意取代； • CrC7環烷基，彼被1-4個取代基R1G或R1()a任意取代； •飽和的5員的雜環（含有丨個選自〇、N及S的環雜原子）， 彼可被一個酮基及/或被1-4個取代基Rie或R1Ga任意取代； •飽和的6員的雜環（含有丨個或2個選自〇、N及S的環雜原 子）’彼可被一個酮基及/或被1-4個取代基R1Q或R1()a任意 取代； •單氮雜二環烷基及二氮雜二環烷基（各有7至9個環原子） ，彼被I·4個取代基R1。或R1。3任意取代。 3 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中基團γ _ R3選 自此處如下表2中所陳述的基團：
Ό CD Ό〇 CE CF CG -o CK Χλ Me CL Xi CM XX Me CN -15- 1356823
-16- 1356823 Me DS Όνι DV DW k/NH DX όό DY XX. DZ A cf3 EA EB XX EC Ό, HN々〇 〇々、Me ED ^NH ό EE XX 0%e EF TX 0%e EG Ό丫 Me^^O pMe Me EH A OH El EJ XX, Me EK 135-6823
MeO^ EL x> 、Me EM XI Or0 EN Ό., HN 丫。 r° Ph EO XX。 〇々、Me EP Ό, nh2 EQ X) ό ER 、、、'，·.〇η ES XX ^^OMe ET EU EX Xr° EV /Me EZ Me 冬 Me JO Me FA .,〇 FB 广N， /n〇 FC Me XjV FD FE FF j〇° FI -18- 1356823
3 9.如申請專利範圍第38項之化合物，其中基團Y-R3 選自：在表2中所陳述的基團CL、CM、ES、ET及FC。 4 0.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1是基團 Rla_(V)n_，其中： η是〇或1 ; V選白 CH2、CH2CH2SS02CH2 ;及 Rla是碳環或雜環基團，彼選自： 苯基； 5員的雜芳基環（有至多4個選自N、0及S的雜原子環原子） » 6員的雜芳基環（含有1或2個氮環原子）； 5或ό員的飽和的非芳香雜環（含有1或2個選自n、〇、S及 S〇2的雜原子環原子）； C 3 - 6環烷基；吲哚：Π奎啉； 其中各個碳環及雜環基團R1 a可被一或多個選自下列的取 代基任意取代：5或6員的飽和的非芳香碳環及雜環基團（ 含有至多2個選自N、〇、S及S〇2的雜原子環原子）；羥基 -19- 1356823 :胺基；酮基；一-Cm烷胺基；二-Cm烷胺基：氟；氯 ;硝基；（^.4烷基-(〇)q-，其中q是〇或1，（^.4烷基基團被 下列任意取代：氟、羥基、Cu烷氧基或5或6員的飽和的 非芳香碳環或雜環基團（含有至多2個選自N、0、S及S〇2 的雜原子環原子）；苯基及（^-2-伸烷基二氧基。 41. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ是一個鍵 、ch2、ch2ch2或 ch2ch(ch3)。 42. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： (i)R1不含有被取代的四唑基團；及/或 (ii)R3不代表包含稠合的5員及6員環及含有2至4個氮環 原子的二環基團。 4 3.如申請專利範圍第1項之化合物，彼有如式（IV)之 化學式：
I—U 或彼之鹽類或互變異構物類或N-氧化物類； 任意的第二鍵或許存在於碳原子1及2之間； U及 T中的一者選自：CH2、CHR13、CR1 !R13、NR14、 N(0)R15、0及 S(0), ; U及 T 中的另一者選自：NR14、〇、 CH2、CHR11、C(R")2 及 C = 〇; r是 0、1、2、3或 4; t是 〇、 1或2 ; -20- 1356823 R11選自：氫、鹵素< Ci-3院基及Ci-3院氧基； R13選自氫、NHR14、NOH、NOR14及 Ra-Rb ; R14選自氫及Rd-Rb ; Rd選自一個鍵、CO、（：（乂2)父丨、S02及S02NRc ;及 R15選自飽和的烴基，彼被羥基、<^_2烷氧基、鹵素或 單環的5或6員的碳環或雜環基團任意取代；條件是u及T 不能同時是氧。 44.如申請專利範圍第43項之化合物，彼有如式（IVa) 之結構：
I-IU (Iva 或彼之鹽類或互變異構物類或N-氧化物類； 其中 U及 T 中的一者選自：CH2、CHR13、CRhri3: nr14、 N(0)R15、Ο及 S(0)t; U及 T 中的另一者選自 ch2、CHR11、 C(R")2 及 C = 0; r是 0、1或 2; t是 0、1或 2; R11選自氫及h.3烷基； R13選自氫及Ra-Rb ; R14選自氫及Rd-Rb ; Rd 選自一個鍵、CO、C^X^X1、S02 及 S〇2NRc ;及 R15選自Cu飽和的淫基，彼被烴基、CU2院氧基、鹵素或 單環的5或6員的碳環或雜環基團任意取代。 -21 - 1356823 4 5.如申請專利範圍第44項之化合物，其中T選自： CH2、CHR13、CH"R13、NR14、N(0)R15、〇及 S(0)t。 46. 如申請專利範圍第44項之化合物，其中U選自： CH2、CHRn、C(RU)2及 C = 0。 47. 如申請專利範圍第44項之化合物，其中R11選自氫 及甲基。 48. 如申請專利範圍第44項之化合物，其中R13選自： 翁 氫及Ra-Rb，其中’ Rb選自：氫：有3至7個環原子的單環 的碳環及雜環基團：Cm烴基，彼被一或多個選自下列的 取代基任意取代：羥基、酮基、鹵素、胺基、一或二-Ci.4 烴胺基、及有3至7個環原子的單環的碳環及雜環基團。 49·如申請專利範圍第48項之化合物，其中R13選自； 氫；羥基；鹵素；氰基；胺基；單-CU4飽和烴胺基；二-C!-4飽和烴胺基：單環的5或6員的碳環及雜環基團；C!-4 飽和烴基，彼被下列任意取代：羥基、Ci.2烷氧基、鹵素 • 或單環的5或6員的碳環或雜環基團。 50.如申請專利範圍第49項之化合物，其中R13選自： 羥基、胺基、Cm烷胺基、Cm烷基、Cu烷氧基、Cu烷 基磺醯胺基、羥基-(^.2烷基、Cm-烷氧基-C,.2烷基、羧 基、烷氧羰基及胺基-Cl.2烷基β 51·如申請專利範圍第45項之化合物，其中R14選自： 氫及Rd-Rb’其中Rb選自：氫；有3至7個環原子的單環的 碳環及雜環基團：Ci.4烴基，彼被一或多個選自下列的取 代基任意取代：羥基、酮基、鹵素、胺基、—或二_Ci 4· -22- 1356823 胺基、有3至7環原子的單環的碳環及雜環基團。 52.如申請專利範圍第51項之化合物，其中R1 4選自： 氫、α.4烴基，彼被下列任意取代：氟或5或6員的飽和雜 環基團、環丙基甲基、被取代的或未被取代的吡啶基-C!·2 烷基、被取代的或未被取代的苯基-Ci-2烷基、Ci.4烷氧羰 基、被取代的及未被取代的苯基-Cm烷氧羰基、被取代的 及未被取代的5及6員的雜芳基（如吡啶基及嘧啶基、Ci-2· 院氧基- Ci-2院基、及Ci.4院基擴酿基。 5 3.如申請專利範圍第44項之化合物，彼有如式（Va) 之結構：
或彼之鹽類或互變異構物類或N-氧化物類；其中R14a選自 :氫、被氟任意取代之Cu4烷基、環丙基甲基、苯基-Cm 垸基、Ci-4院氧類基、苯基- Cl-2院氧鑛基、Ci.2_院氧基_ Cu烷基、及Ci.4烷基磺醯基’其中苯基部份（當存在時） 被—至三個選自下列的取代基任意取代：氟、氯、CU4烷 氧基（被氟或(^.2_烷氧基任意取代）、及^^烷基（被氟或Cu 院氧基任意取代）； w是 0，1，2或 3 ; -23- 1356823 R2是氫或甲基； R11係選自氫、鹵素、Ci-3烷基及Ci-3院氧基； Γ是0、1或2 ;及 R】9選自：氟；氯；Cm烷氧基（被氟或（^-2烷氧基任意取 代）；Cm烷基（被氟或Cn烷氧基任意取代）。 54.如申請專利範圍第53項之化合物，其中R2是氫° 5 5.如申請專利範圍第45項之化合物，彼有如式（Vb> # 之結構：
或彼之鹽類或互變異構物類或N-氧化物類；其中RMa選自 :氫、被氟任意取代之C,-4烷基、環丙基甲基、苯基-C,-2 院基、Ci-4院氧羯基、苯基- Cl-2院氧羯基、Ci-2 -院氧基· C,.2烷基、及C,.4烷基磺醯基’其中苯基部份（當存在時） 被一至三個選自下列的取代基任意取代：氟、氯、Ch4烷 氧基（被氟或Ci.2-烷氧基任意取代）、及C^-4烷基（被氟或匸^ 烷氧基任意取代）； w是 0，1，2 或 3 ; R2是氫或甲基； R11係選自氫、鹵素、Cm烷基及C，·3烷氧基； -24- 1356823 Γ是Ο、1或2 ;及 Rl9選自：氟；氯；Cm烷氧基（被氟或d-2烷氧基任意取 &Ci.4烷基（被氟或Cl_2烷氧基任意取代）。 56·如申請專利範圍第53項之化合物，其中w是〇或w 是1、2或3’該苯基環是2_被單取代的、3_被單取代的、2 ’ 6-被雙取代的、2，3_被雙取代的、2，4_被雙取代的、 2’ 5 -被雙取代的、2，3，6_被三取代的或2，4，6 -被三 取代的。 57·如申請專利範圍第56項之化合物，其中該苯基環 在2及6的位置上被選自氟、氯及甲氧基的取代基雙取代。 5 8·如申請專利範圍第44項之化合物，其中是氫。 5 9.如申請專利範圍第44項之化合物其中Riu是氫或甲 基。 6〇.—種如式（Via)之化合物：
或彼之鹽類或互變異構物類或N-氧化物類；其中R2Q選自 氫及甲基； R21選自氟及氯；及 R22選自氟、氯及甲氧基：或 -25- 1356823 R21及R22中的一者是氫，另一者選自：氯、甲氧基、乙氧 基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及卡氧基。 61.—種如式（VIb)之化合物：
或彼之鹽類或互變異構物類或N-氧化物類；其中R2Q選自 氫及甲基； R21a選自氟及氯；及 R22a選自氟、氯及甲氧基。 62.如申請專利範圍第61項之化合物或彼之鹽類或互 變異構物類或N-氧化物類，該化合物選自： 4-(2，6-二氟-苯甲醯胺基唑-3-羧酸哌啶-4-基醯胺 4-(2，6-二氟-苯甲醯胺基）-1Η-〇ϋ唑-3·羧酸（1-甲基-哌啶_ 4-基）-醯胺； 4-(2，6-二氯-苯甲醯胺基）-1Η-吡唑-3-羧酸哌啶-4·基醯胺 4-(2-氟-6-甲氧基-苯甲醯胺基）-1Η-0比哩-3-竣酸呢陡-4-基 醯胺。 63.如申請專利範圍第61項之化合物，該化合物爲4-(2 -26- 1356823 ，6-二氯-苯甲醯胺基）-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-4-基醯胺或 彼之鹽。 6 4.如申請專利範圍第丨項所定義之式（11)之化合物， 條件是： (&-〇1^11((： = 0)11|及113各不代表含有馬來醯亞胺基團的基 團’其中該馬來醯亞胺基團有氮原子連接在彼之3及4的位 置上：及/或 (a-ii)R1不代表含有嘌呤核苷基團的基團；及/或 (a-iii) NHCCsC^R1及R3各不代表含有環丁烯-1，2-二酮基 團的基團’其中該環丁烯-1，2-二酮基團有氮原子連接在 彼之3及4的位置上；及/或 (a-iv) = 不代表含有與被取代的或未被取代的 吡啶、二嗪、三嗪基團連接的被取代的或未被取代的吡 唑-3-基胺基團的基團；及/或 (a-v)當Y-R3是院基或環院基’則R1不代表被取代的或未 被取代的四氫萘、四氫喹啉、四氫色滿或四氫硫代色滿基 團；及/或 (a-vi)R3不代表含有1 ’ 2’ 8，8a-四氫-7-甲基-環丙[c]吡 咯並[3，2，e]吲哚-4-(5H)-酮基團的基團；及/或 (a-vii) NHCCsC^R1不代表4-(第三丁氧羰基胺基）-3-甲基咪 唑-2-基羰基胺基：及/或 (b-i)R3不代表被橋連的氮雜二環基團；及/或 (b-ii)當R1或R3含有有S( = 〇h環原子的雜環與碳環稠合的 基團時，該碳環不代表被取代的或未被取代的苯環。 -27- 1356823 6 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是 鹽的形式。 66.如申請專利範圍第64項之化合物，其中該化合物 是鹽的形式。 6 7.—種藥學組成物，彼含有如在申請專利範圍第丨至 66項中的任何一項中所定義的化合物及藥學上可接受的載 BM 體。 # 68.如申請專利範圍第67項之藥學組成物，其係爲適 合用於靜脈注射之形式。 69. 如申請專利範圍第67項之藥學組成物，其係適合 經由注射或灌注投服。 70. —種抑制週期素依賴型激酶的藥學組成物，該藥 學組成物包含如申請專利範圍第1至66項中的任何一項中 所定義的激酶抑制性化合物。 71. —種藉由抑制週期素依賴型激酶之活性以調節細 ^ 胞作用的藥學組成物，該藥學組成物包含如申請專利範圍 第1至66項中的任何一項中所定義之化合物。 72. —種供治療包含或起源於哺乳動物體內異常的細 胞生長之疾病或症狀用的藥學組成物，該藥學組成物包含 抑制異常的細胞生長之有效量的如申請專利範圍第1至66 項中的任何一項中所定義的化合物8 73. —種供治療包含或起源於哺乳動物體內異常的細 胞生長之疾病或症狀用的藥學組成物，該藥學組成物包含 抑制CDK活性的有效量的如申請專利範圍第1至66項中的 -28- 1356823 任何一項中所定義的化合物。 74. —種治療由糖原合成酶激酶-3所仲介的疾病狀態 或症狀用的藥學組成物’該藥學組成物包含如申請專利範 圍第1至66項中的任何一項中所定義的化合物。 75. —種抑制糖原合成酶激酶_3的藥學組成物，該藥 學組成物包含如申請專利範圍第1至66項中的任何一項中 所定義的激酶抑制性化合物。 76_—種藉由抑制糖原合成酶激酶_3之活性以調節細 胞作用（例如細胞分裂作用）的藥學組成物，該藥學組成物 包含如申請專利範圍第1至6 6項中的任何一項中所定義的 化合物。 77.—種供治療包含或起源於哺乳動物體內異常的細 胞生長之疾病或症狀用的藥學組成物，該藥學組成物包含 抑制糖原合成酶激酶-3的活性的有效量的如申請專利範圍 第1至66項中的任何一項中所定義的化合物。 7 8 ·—種包含如申請專利範圍第1至6 6項中的任何一項 所定義的化合物的藥學組成物，該藥學組成物係用於治療 選自增生性疾病及病毒性感染、自體免疫疾病及神經變性 疾病的疾病狀態或症狀。 79. 如申請專利範圍第78項之藥學組成物，其係用於 治療增生性失調症。 80. 如申請專利範圍第79項之藥學組成物，其中該增 生性失調症係癌症。 8 1.如申請專利範圍第80項之藥學組成物，其中該癌 1356823 症係選自：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、表皮癌、肝癌 、肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮 頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、或皮膚癌；淋巴系之造血器 官腫瘤；骨髓系之造血器官腫瘤；甲狀腺濾泡癌；間充質 起端之腫瘤；中樞或周圍神經系統之腫瘤：黑色素瘤；精 細胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；著色性乾皮病；角質棘皮瘤； 甲狀腺瀘泡癌；或Kaposi氏肉瘤。 φ 82.如申請專利範圍第80項之藥學組成物，其中該癌 症係外膜細胞淋巴瘤》 83 ·如申請專利範圍第8 1項之藥學組成物，其中該淋 巴系之造血器官腫瘤爲白血病、急性淋巴細胞白血病、B 細胞淋巴癌、T細胞淋巴癌、Hodgkin氏淋巴癌、非 Hodgkin氏淋巴癌、毛髮細胞淋巴癌或Burkett氏淋巴癌。 84. —種供緩和或減少疾病或症狀的發生率用的藥學 組成物，該疾病或症狀包含或起源於哺乳動'物體內異常的 # 細胞生長，該藥學組成物包含抑制異常的細胞生長的有效 量的如申請專利範圍第1至66項中的任一項中所定義的式 (0) 、（1°)、（I)、（la)或（lb)之化合物。 85. 如申請專利範圍第78項之藥學組成物，其中該疾 病狀態或症狀是癌症，彼選自：乳癌、卵巢癌、結腸癌、 前列腺癌、食管癌、鱗狀細胞癌及非小型細胞肺癌》 86. —種製造如申請專利範圍第1至66項中的任何一項 所定義的化合物的方法，該方法包含： (1) 使式W-CC^H之羧酸或彼之被活化的衍生物與式（XII)之 -30- 1356823 4-胺基-D[±唑起反應：
(ΧΠ) 其中Y、R1、R2及R3如前述申請專利範圍中的任何一項中 所定義的；或 (Π)使式（XIII)之化合物與式R3-Y-NH2之化合物起反應：
其中X、R2及R3如前述申請專利範圍中的任何一項中所定 義的。
8 7.—種供診斷及治療由週期素依賴型激酶所仲介的 疾病狀態或症狀用的藥學組成物，該方法包含：（i)篩選患 者以確定是否患者正或可能正罹患的疾病或症狀可以用具 有抗週期素依賴型激酶活性的化合物治療；（ii)確定患者 罹患該疾病或症狀，接著給患者投服如申請專利範圍第1 至66項中的任何一項中所定義的化合物。 88_—種如在申請專利範圍第1至66項中的任何一項中 所定義的化合物於製造藥劑之用途，該藥劑可治療業已被 篩選及已被確定患有可以具有抗週期素依賴型激酶的活性 的化合物治療的疾病或症狀’或治療有患有該疾病或症狀 -31 - 135.6823 的風險，的患者體內的疾病狀態或症狀。
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