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TWI355381B - 2-alkynyl-and 2-alkenyl-pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-tri - Google Patents

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TWI355381B
TWI355381B TW093111142A TW93111142A TWI355381B TW I355381 B TWI355381 B TW I355381B TW 093111142 A TW093111142 A TW 093111142A TW 93111142 A TW93111142 A TW 93111142A TW I355381 B TWI355381 B TW I355381B
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TW
Taiwan
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alkyl
group
preparation
alkoxy
mmol
Prior art date
Application number
TW093111142A
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English (en)
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TW200427689A (en
Inventor
Bernard R Neustadt
Jinsong Hao
Hong Liu
Craig D Boyle
Samuel Chackalamannil
Unmesh G Shah
Andrew Stamford
Original Assignee
Schering Corp
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Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of TW200427689A publication Critical patent/TW200427689A/zh
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Description

1355381 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於2_快基-和2_烯m[UeH 2 4_κ 开H，5-c㈣腺受體结抗劑，該化合物在治療中枢神 經系統疾病，特別是帕金森氏症上的用途，以及包括該化 合物之醫藥組合物。 【先前技術】 …已知腺甘是許多生理學功能的内源抑揚調節劑。在心血 官糸統層面，料是強有力的血管擴張劑和心臟抑制劑。 =框神經系統，料則包括鎮靜、減輕焦慮和抗瘤痛 :對於呼吸糸統，腺#包括支氣管收縮。在腎臟層 “揮一相作用’包括在低濃度下的血管收縮，以及 =劑量下的血管擴張。腺芬對脂肪細胞的作用為脂肪分 解抑制劑，而對血小板的作用為抗凝集劑。 藉著與不同的膜專-性受體之交互作用，調節腺菩的作 用’該受體屬於與G蛋白質偶聯之受體的家族。生化和藥理 干研九，連同在分子生物上的進步，已經容許確認至少四 型的腺苷党體：Ai、A2a、“和八3。Αι和八3是高親和 二抑制酵素腺芬酸環化酶的活性，A2a和A2b是低親和 樣，斑刺激相同酵素的活性。亦已經確認能夠像拮抗劑一 ，在、6和、受體產生交互作用的腺甞類似物。 ”、干上對A2a文體的選擇性拮抗劑很有興趣，因為盆 ::副作用的程度。在中樞神經系統中，、括抗劑可能具 -抑鬱的特性’並刺激認知功能。此外，資料顯示A。受 92531.doc 體以高密度出現在基底神經節中，已知其在運動控制上是 恨重要的。因此，A2a#抗劑可改善起因於神經變性疾病、 ^帕金森氏症，老年疾呆，如在阿兹海默m，以及器 官起源之精神病的運動損傷。 已經發現-些與黃㈣素有關的化合物是A|受體選擇性 2抗劑，並已經發現黃嗓吟素和非_黃嗓呤素之化合物具有 高AZa親和力，有各種程度之八〜對…選擇性。先前已經揭 示三唑并嘧啶腺苷受體拮抗劑’例如在W〇 95/01356.; 美國專利第 5,565,460號；w〇 97/05138 ; WO 98/52568 ; WO 01/92264 和 2002 年 1〇 月 n 日申請之 PCT/us〇2/3263〇。 在2003年12月17日申請之PCT/us〇3/4〇456中，已經揭示 了腺苷AZa受體拮抗劑可用來治療或預防錐體外束徵候 群、組織張力障礙、腿不寧徵候群（RLS)或睡眠中的週期性 肢體運動（PLMS)，並在％〇〇2/〇55〇83中，已經揭示可用來 治療注意力不集中之過度反應症（ADHD)。 【發明内容】 本發明係關於具有結構式j之化合物 NH〇
或其在藥學上可接受之鹽，其中 R為 92531.doc
R1、R2 ' R3、R4和R5分別選自Η、烷基和烷氧烷基所組成 之群； R6為氫、烷基、羥烷基或_CH2F ; R7、R8和R9分別選自Η、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧烷 基、鹵素和-CF3所組成之群； Z為R10-芳基、尺10_雜芳基或
R為1至5個取代基’分別選自氫、烧基、烯基、經基s 烧氧基、羥烷基、羥基-烷氧基、烷氧烷基' 烷氧烷氧基、 烷氧基-烷氡基-烷基、（二_烷氧基烷基、（羥基烷氧烷 基、R15-環烷基、R15-環烷基烷基、環烷氧基、環烷基_〇_ 炫氧基、烧基- S02-、烧基- SO-、鹵素、-CN、氰烧基、-CHF2、 -CF3、-〇CHF2、-OCF3、-C(0)R13、〇伸烷基-C(0)0R13、 -C(0)0-烷基、n(ru)(r12)-烷基、n(r")(r12)_ 烧氧基、-C(0)N(R13)(R16)、R11-雜芳基、Rl雜環烷基、 R13-雜環烷基-烷基、R15-雜環烷基-烷氧基、雜環烷基_ 氧基、CF3-伸院基-0-炫基、CFV經烧基、（CF3)(經基）烧氧 基、氰基-烧氧基、-伸烷基-C(0)-0-烷基、-S02-N(烷基）2、 (環院基）超炫基、（經烧基）烧氧基、（二經基）烧基、（二經基） 烷氧基、-C(=N0R17)-烷基和-C(=NOR17)-CF3所組成之群； 92531.doc 1355381 或在相鄰碳環原子上的兩個r1Q基團一起形成 -o-ch2:o-、-o-(ch2)2-〇-、-ch2-o-(ch2)2-o-、-〇-(ch2)2--、 -(ch2)3-〇-、-〇-(Ch2)3-〇-、·（(：Η2)3_，其巾該環由兩個 Rl0 取代基形成，且與其附接之環碳原子被Rl6取代； 或在相鄰碳環原子上的兩個R1G基團一起形成 -N(Rl,)-C(0)-0- 、 -N(Rn)-C(〇)-S- 、 -(CH2)2CH(OR18)-、 -CH2CH(OR18)CH2-、-(ch2)3ch(or18)-、-(CH2)2CH(OR18)CHr、 -(ch2)2c(o)-、-ch2c(o)ch2-、_(ch2)3c(o)-、-(CH2)2C(0)CH2--、 -0(CH2)2CH(0R18)-或-0CH2CH(0R18)CH2-，其中該環由兩個 R10 取 代基形成’且與其附接之環碳原子可視需要在碳原子上被 羥烷基或烷氧烷基取代； 每個R11分別選自Η和院基所組成之群； 每個R12分別選自Η、烧基、羥烧基、烧氧烧基、_c(0)-烧基、-C(0)0-烧基、（烧氧基）羥烧基、烧氧烧基_c(〇)·、 -S〇2烧基、-伸院基-C(0)院基和-伸院基-C(0)〇-烧基所組成 之群； R13為Η、烷基或-CF3 ; R14為Η、烷基、烷氧烷基、烷基-C(O)-或烷氧基-C(0)-; R15為1至3個取代基，分別選自Η、烷基、-OH、烷氧基、 烧氧烧基和經院基所組成之群；或兩個R15與附接於其上的 石炭一起形成-C(=0) -基團； R16為Η、烷基、烷氧烷基、0H或羥烷基； R17為Η或烷基；且 R18為Η或烷基。 92531.doc -10- 1355381 本發明之其他觀點是在藥學上可接受之載劑中，包括在 治療上有效含量之至少一個化合物的醫藥組合物。― 本發明的另-項觀點是治療中枢神經系統疾病，如抑 鬱、認知疾病和神經變性疾病，如帕金森氏症、老年痴呆， 或器官起源之精神病’以及猝發的方法，包括對需要這類 治療之哺乳動物投與至少一個式丨化合物。 本發明亦關於治療與注意力有關之病症，如注意力不集 中病症（ADD)和注意力不集中的過度反應症（adhd)。本： 明亦關於治療或預防錐體外束徵候群（例如、組織張力障 礙靜坐不此、假帕金森氏症和遲發性運動障礙）、治療原 發性（特發性）組織張力障礙，以及在由於以三環㈣抑營 劑、鋰或抗驚厥藥治療之結果而顯示出組織張力障礙，或 使用可卡因的患者中，治療或預防組織張力障冑，包括對 需要這類治療的哺乳動物，投與至少一種式〗化合物。本發 明更進-步關於治療異常運動錢’如腿不寧徵候群（rls) 或睡眠中的週期性肢體運動（PLMS)，包括對需要其之患 者，投與在治療上有效含量之至少一種式以匕合物。 心特定而言，本發明引出治療帕金森氏症的方法’包括對 需要這類治療之哺乳動物，投與至少—個式〗化合物。 本發明的另一項觀點是併用至少一種式I化合物與一或 夕個可用來/σ療帕金森氏症之製劑，例如多巴胺；多巴胺 能之激動劑；單胺氧化酶之抑制劑，Β類型（ma〇_b);d〇pa 脫羧酶抑制劑（DCI);或兒茶酚-〇-甲基轉移酶（COMT)抑制 ^ /α療帕金森氏症的方法。亦申請在藥學上可接受之 92531.doc 1355381 I中匕括至少一個式i化合物，和一或多個已知可用來 治療帕金森氏症之製劑的醫藥組合物。 _ 本發明亦包括治療RLS或PLMS的方法，包括對需要其之 患者，投與至少一個式〖化合物與可用來治療RLS或plms 之其他製劑，如左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/苄絲肼、多 巴胺激動劑、笨并二氮箪、類鵪片、抗驚厥劑或鐵之組合。 【實施方式】 較佳的式I化合物是其中R為_CsCR6,其中R6為 烷基，較佳的是CrC6烷基，尤其是甲基的那些。 R2、R3、R4和R5最好分別為Η。 Ζ的較佳定義為R1G-芳基或Ri〇_雜芳基。Rl〇_芳基最好是 R 苯基，且Ri〇_雜芳基最好是Rio_苯并呤唑基或r1G-苯并 異噚唑基。 當Z為R1G-笨基時，最好是}、2或3個取代基，分別選 自Η、鹵素、-C(0)R13、烷基、烷氧基、羥烷基、（環烷基） 羥烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧烷基和氰烷基所組 成之群。最好是2或3個R1Q取代基分別選自_c(〇)Ri3、烷基、 烷氧基、羥烷基、（環烷基）羥烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、 院氧烧基和氰烷基所組成之群；更佳的是一個為鹵素， 一個R10為鹵素、-C(0)R13、烷基' 烷氧基、羥烷基、（環烷 基）羥烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧烷基或氰烷基。 特佳的是有兩個R1G取代基的化合物，其中一個riq為鄰_ 氟，而另一個R10是鹵素、_C(0)Rn、烷基、烷氧基、羥烷 基、（環烷基）羥烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧烷基或 92531.doc -12- 氰烷基。當R10為-C(0)R13時，R13最好是烷基，更佳的是甲 基。- __ 當Z為R1Q-雜芳基時，RIQ最好是個取代基，分別選自 H、鹵素和烷基所組成之群。較佳的是有丨或^固尺…取代基， 分別選自i素和烷基所組成之群。更佳的是，一個Rl0為 氟，而一個R1G為曱基。 當R1 Q包括雜環烷基基團時，較佳的環是吡咯啶基 、口号口坐 啶基和四氫哌喃基；吡咯啶基和呤唑啶基最好是經由環氮 與z連接。在r1q雜環烷基基團上的Rls取代基最好是氫，或 兩個R基團與附接於其上的碳一起形成_c卜〇)_基團。 當在本文中使用時，烷基一詞包括具有丨至6個碳原子之 直線或分支的脂肪族碳氫化合物鏈’例如甲基、乙基、異 丙基和第三-丁基。 \芳基，意指芳香族單環或多環的環系統，包括6至大約Μ 個碳原子，最好是6至大約1G個碳原子，適當之芳基基團的 非-限制性實例包括笨基和萘基。 料基意指具有5至1〇個原子之單環 '二環或笨并融合的 #香私基團，包括2至9個碳原子和1至4個分別選自N、〇 !°s所組成之群的雜原子，其限制條件為該環不包括相鄰的 硫原子。亦包括環氮㈣氧化物。單環之雜芳基基 的貫例為料基κ基、異^基、气二。坐基、咬喊 L塞2基、°塞吩基、㈣基"比。坐基、四。坐基、㈣基、 、塞。坐基、售二唾基、。"基定基、塔呼基和 。 二環雜芳基基團之實例為以基（例如1>5或U)、;坐并吼 9253 丨.doc 13 1355381 :基，并_基和7-氮詩朵基。笨并融合雜芳基基 的貫例為基、喳啉基、異喹啉基 吩基（即Μ基）' 苯并咪録、苯并Μ基、苯并 苯并異口号唑基、笨并嗉咄其心贫、，丄 吞 置異構體，例如2__、3^和开4 。期待所有的位 疋3比啶和4_吡啶。R丨〇-和經取 代之雜方基- 5习’意指這類基團，其中可取代之環碳原子 具有如同上文定義的取代基。當該雜芳基基團是笨并融，人 環時，可將取代基附接至任—或兩個苯基環部分和雜芳; 族環部分’並可經由苯基環部分或雜芳香族環部分，將該 雜芳基基團附接至分子的其他部分。 雜環烧基意指4至7個原子之飽和環，較佳的是…個環 原子，其中1或2個環成員係選自〇、S*NRU所組成之群， 而剩下的原子為碳。在環中沒有相鄰的氧及/或硫原子。雜 環烷基環的非限制性實例為六氫吡啶基、吡咯啶基、六氫 。比畊基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、1>3_二氧戊環基風 M_二吟烷基”号唑啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基和四氫 嗟派喃基。 ,經烷基’意指HO-烷基-基團，其中該烷基如同先前之定 義。適當之羥烷基基團的非限制性實例包括羥甲基和羥 乙基。 '烷氧基'意指烷基-0-基團，其中該烷基基團如同先前之 定義。適當之烷氧基基團的非限制性實例包括甲氧基、乙 氧基、正-丙氧基、異丙氧基和正_丁氧基。經由醚氧與親代 部分結合。 9253 丨.doc 1355381 烧硫基U旨烧基-s -基團， 其中3玄烧基基團如同先前
硫基和異丙硫基。經由硫與親代部分結合。 甲硫基、·^
%戊基和壞己基。因此’'環烷氡基，意指環烷基_〇·基團 鹵素為氟'氯、溴或碘。 團，含有至少一個碳-碳 並在鍵中包括大約2至大 烯基'意指脂肪族碳氫化合物基團 雙鍵’且其可以是直線或分支的， 約6個碳原子。分支的意指一或多個低碳數烷基基團，如甲 基、乙基或丙基，附接在直線的烯基鏈上，適當之烯基基 丙烯基、正-丁烯基、3- 團的非限制性實例，包括乙烯基、 曱丁-2-烯基和正-戊烯基。 ’伸烷基'意指藉著從上文定義之烷基基團中移除氫原子 所獲得的雙官能基團。伸烷基之非限制性實例包括亞甲 基、伸乙基和伸丙基。 '(二-烷氧基）-烷基'一詞意指被兩個烷氧基基團取代的烷 基鏈。同樣的，’（羥基）-烷氧烷基|意指被羥基基團和烷氧基 基團取代的烷基鏈；（CFO(羥基）烷氧基意指被CF3*團和羥 基基團取代的烧氧基基團；（環烧基）羥烧基意指被環烧基基 團取代的羥烷基基團；（二羥基）烷基意指被兩個羥基基團取 代的院基鏈；且（二羥基）烧氧基意指被兩個羥基基團取代的 烷氧基基團。在這些取代基中，烷基鏈可以是分支的。 當兩個相鄰R1Q基團與附接於其上之笨基或雜芳基環上 9253 丨.doc 形 成部份的實例為
的碳一起形成環時， 視需要經取代的，—Λ 們，以特定之基團、基團利用的位置或位置 除非另行定義，在化合物 二:取代作用。 ^ ^ 甲铃及终多部份（例如取代基、 基團或壞）時’片語，一 ^ F ^ ^ 一個和，至少一個|意指可以有像在 化予上所谷許那樣多的 —入β 刀 且判定這類部份之最大數目 元王疋在熟諳此藝者的知識範圍内。 在本文中使用％，組合物，_詞企圖包括以指定之量包 :指定成分的產物，以及任何直接或間接起因於以指定之 里組合指定成分的產物。 拉到環系統内的線，像是例如：
表示4a疋的線（鍵結）可附接任何可取代的環碳原子。 如同此項技藝中以熟知的，從特殊原子中拉出的鍵結， 其中在該鍵結末端沒有描述任何部分，除非另行陳述，表 示甲基基團經由該鍵結與原子結合。例如： 9253 丨.doc 16
1355381 亦應注意在本文中，假裝在正文、計畫、實例、結構式 和任何表中，任何具有不滿足價數的碳或雜原子，具有滿 足價數的氫原子或原子們。 在本文中亦期待本發明化合物的前藥和媒合物。1前藥' 一詞，當在本文中使用時，代表為藥物前驅物的化合物， 在投與個體時，藉著代謝或化學加工而經歷化學轉變，產 生式I化合物或其鹽及/或媒合物。在T. Higuchi和V. Stella，做 為遞送系統的前藥（Pro-drugs as Novel Delivery Systems)( 1987) the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987)的第 14冊，Edward B. Roche編輯，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供了前藥的討論，兩者均以引 用的方式併入本文中。 '媒合物'意指本發明化合物與一或多個溶劑分子的物 理結合。該物理結合涉及各種程度的離子和共價結合，包 括氫鍵。在某些情況下，將能夠分離媒合物，例如當以結 晶固體之晶格形式併入一或多個溶劑分子時。’媒合物'包括 溶液-相和可分離的媒合物。適當之媒合物的非限制性實 例，包括乙醇化物、甲醇化物，及其類似物。'水合物'是其 中溶劑分子為H20的媒合物。 在本發明中，企圖包括式I化合物的多晶型物，及其鹽 92531.doc 1355381 類、式i化合物之媒合物和前藥。 有效含2：'或’在治療上有效的含量，意指所敘述之本發用 化合物或組合物的含量，可有效做為腺芬受體拮抗劑， 並因此在適當的患者中產生想要的治療效果。 患者包括人類和動物。 ’哺乳動物|意指人類及其他哺乳動物。 式I化合物形成的鹽類亦在本發明的範圍内。了解在本文 鹽（類）’一詞’當在本文中使用時，代表與無機及/或有機酸 形成的酸性鹽類’以及與無機及/或有機鹼形成的鹼性鹽 類。此外’當式I化合物含有鹼性部分，如但不限於β比咬或 米唑，以及酸性部分，如但不限於羧酸兩者時，可形成兩 性離子（'内鹽’），且亦包括在本文中使用之，鹽（類），一詞内。 在藥學上可接受的（即無毒性、在生理學上可接受的）鹽類是 較佳的，雖然亦可使用其他的鹽類。可藉著例如使式〗化合 物與疋量的酸或驗’如一當量’在使該鹽沉殿的介質中， 或在含水介質中反應，接著冷凍乾燥，形成式〗化合物的鹽 類。 代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗 壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽'苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、 硼酸鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環 戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、 反丁烯一酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油鱗酸鹽、半疏酸鹽 '庚 酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基乙 烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸鹽、2_萘磺 9253l.doc 18 1355381 酸鹽、於鹼酸鹽、ί肖酸鹽、草酸鹽、果膠酯酸鹽、過（二） 硫酸鹽、3 -苯基丙酸鹽、碟酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽 丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽（如在本文 中提及的那些）、酒石酸鹽、硫氰酸鹽 '甲苯磺酸鹽（亦稱為 曱苯磺酸鹽）、十一烷酸鹽及其類似物。此外’通常認為適 合從驗性藥學化合物形成在藥學上有用之鹽類的酸類是已 知的。 代衣性的驗性鹽類包括銨鹽、鹼金屬鹽類，如鈉、鋰和 鉀鹽、鹼土金屬鹽類，如鈣和鎂鹽，與有機鹼（例如有機胺 類）形成的鹽類，如苄星（benzathine)、二環己胺、海佐巴明 (hydrabamine)(利用N，N-雙（脫氳松香基）乙二胺形成）、N_ 曱基D葡糖胺、N-甲基葡糖醯胺（giucamides)、第三_ 丁胺以及可有胺基酸的鹽類，如精胺酸、離胺酸及其類 似物。可利用製劑將鹼性的含氮基團四級化，如 基由化物⑽。曱基、乙基、丙基和丁基氣'料扑= —烧基酯（例如硫酸二甲醋、二乙酉旨、二丁醋和二戊酉旨）' 長 ㈣化物(例如癸基、月桂基、肉豆義基和硬脂醒氯、漠： 碘）、芳烷基鹵化物（例如苄基和苯乙基溴）等等。 所有适類酸式鹽類和驗式鹽類 藥學上可接受之鹽類，且為了本發明之在 酸和驗式鹽_等於相對應化合物的自^式r為所有的 式1化合物，及其鹽類、媒合物和前筚，可… 的形式存在(例如酿胺或亞胺•在本文中，心變異構 互變異構形式視為本發明的一部分。將所有的這類 9253l.doc 1355381 在本發明之範圍内，期待本發明化合物（包括該化合物的 鹽類、媒合物和前藥，以及前藥的鹽類和媒合物）的所有立 體異構體（例如幾何異構體、光學異構體及其類似物），如可 因在各種取代基上之不對稱碳而出現的那些，包括對映體 形式（其甚至可在缺乏不對稱碳下存在）、旋轉異構形式、阻 轉異構體（atr〇Pisomer)和非對映異構形式。本發明之化合物 的個別立體異構體，例如可實質上不含其他的異構體，或 例如可以是混合的’例如像消旋物，或與所有其他的，或 其他選出之立體異構體混合。本發明之手性中心可具有如 同由IUPAC 1974 Recommendati〇ns定義的3或尺組態。企圖 將名詞|鹽|、，媒合物，、，前藥I及其類似物的使用，均等地應 用在本發明化合物之對映體、立體異構體、旋轉異構體、 互變異構物、消旋物或前藥的鹽、媒合物和前藥上。 可藉著已知的方法，從此項技藝中已知的，或藉著此項 技藝中已知之方法製備的起始物質’來製備式以匕合物；參 見例如 WO 95/01356, J^Med^Chem,, 39.(1996) 1164-1171 和 WO 01/92264 〇 ,,可藉著數個方法製備本發明之化合物。在計晝！中解釋適 ^方法.的非限制性實例。 NH2 nh2 , N2H4' N^N °C1^〇Ci2 费 計畫1 NHo R1 4 <LK1 Cl-C-CH2-Br ~~~' — R1 CI-CHCHd
NH2 6 ^mH2NHN-Q R1
CI-CHCH
NH2 N^N Q R3 R2 Z-N NH R^R5. 9253 丨.doc -20· 1355381
rmrV Z-N N-CHCH. rHr5 '
nh2 1 ^ N^N 「n^Vh nh2 n^n-n R3 R2 Q1Ά 匕 H2_Ny^r^h uJ 1 最好是在DMF中在室溫下，使醛2與肼反應，而供給3。3 與烷基化試劑，如溴化物4的反應，產生氯化物5。該轉變 係在驗，如NaH的存在下，在溶劑，如DMF中，並在室溫 下進行。5與6，肼的經保護形式反應，得到7。該反應最好 疋在DMF中，在80-1 〇〇 t的升高溫度下進行。保護基Q最好 是第二-丁氧羰基（Boc)。藉著與六氫吡畊8反應，將化合物7 轉邊為9。該反應最好是在dmF中，在80-1 00°C的昇高溫度 下’利用催化的KI進行。當在9中的保護基q為b〇c時，以 HC1/二$烧處理’得到肼1〇。以例如酸和碳化二醯亞胺， 或以預先形成的混合酐，如利用氯曱酸異丙酯的，完成玉〇 與叛酸的醯化作用。將醯肼丨丨環化成I。可在DmF中，在 120C下，利用N，0-雙（三甲矽烷基）乙醯胺，或可使用其他 已知的環化方法’來完成該環化作用。 在某些情況下，最初的R基團可含有保護基，如乙炔的三 甲矽烷基，或醇的第三-丁基二曱矽烷基。可在轉變為式【 之後’藉著使用已熟知的方法，移除保護基。 在計晝2中解釋另一個路徑。 92531.doc -21 - 1355381 計畫2
NH 2
R CI-CHCH
N^N ° ,NH R3 R2 )—(, Z-N N—Cr^h R1
nh2 )~·( nh2 z'nwnh Λ R4 R5 NH NH-
R-COOH R
nh2N WR ,".NH -CH,
N^N*n ^nV-n* I 、>-n R1
N人N· CI-CHCHg-N
、KR 14 就9而言，將化合物7脫保護，並就1〇而言，將12醯化e 就u而言，將醯肼丨3環化。在100_16(rCT，最好是在dmf 中，並在κ/的存在下，舉行14的胺化作用，產生卜亦可在 氆封的忒s中藉著微波照射完成加熱，產生⑽阶的溫 度。 在計畫3中解釋其他的方法。 計畫3 R3 R2 R1 ho-chch2-n NH,
Z-N NH XN 8 N: 15
R2 R1 …i2 —i-ch2*^CN rmr2 R1
、. 广 OR17 16 HC(OR,7)3Z'NwN~C-cH2-n^^VCN - W H hJ H2NNH-COR R17=炫基 R4 R5 16 R3 R2 pi ^ >-< I 2-N N-C-CH〇 17 18
R
N
N 、卜R N 19 19 R3 R2
NH^ N<^n.N
、>*R 20
R 9253l.doc •22- 1355381 利用8 ’將藉著此項技藝中以熟知之方法製備的羥烷基吡 唑15胺化。該胺化作用涉及以試劑，如曱烷磺醯氯或亞硫 醯氯和鹼，照例為胺，激活醇。經過激活之醇與8的反應， 提供六氫吡畊16。在酸，如曱烷磺酸的存在下，16與原甲 酸三烷基酯的反應提供了 17。在溶劑，如茴香醚中，在酸， 如異丁酸的存在下，將1 7與醯肼1 8 —起加熱，得到三環的 19。以含水的酸’照例是氫氣酸處理丨9，提供胺2〇。利用 >臭化氣將胺2 0環化’最好是在催化劑，如4 _二曱胺基。比咳 和溶劑，如含水乙腈的存在下，產生I。 在以上的計畫中，可藉著已熟知的方法，將一種式j化合 物轉變為不同的式I化合物，如利用NaBH4將酮還原為醇。 在W0 01/92264中描述了適用於製備這些物質的其他合 成路徑，其等於US 09/865071，公開邊號2002/0099061，以 引用的方式併入本文中。 在本說明書中使用的縮寫如下：Me(甲基）；Bu(丁基）； Et(乙基）；Boc(第三-丁氧羰基）；DMF(二甲基曱醯胺）； THF(四氫呋喃）；DIPEA(二異丙基乙胺）；RT(室溫）； BSA(N,0-雙（三曱矽烷基）乙醯胺）；BINAP(2,2，-雙（二苯 膦）-1，Γ-聯萘基）；PLC(製備薄層層析法）；TFA(三氟乙酸）； HOBt(羥基苯并三唑）；DAST(二乙胺基三氟化硫）； EDCI( 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基-碳化二醯亞胺鹽酸鹽）； Ms(甲烷磺酸酯）；TBAF(氟化四丁銨）；以及TBS(第三-丁基 二甲矽烧基）。 9253I.doc •23· 1355381 製備物1
£ϋ製備物ι 步琢1 :將DIEPA(28.4毫升，163毫莫耳）加至在DMF(100毫 升）中之2_胺基·4,6-二氣嘴咬-5-路（25.0克，130毫莫耳）中， 然後加入水合肼（6.32毫升，130毫莫耳）。在最初的放熱之 後，授拌24小時’並在真空下濃縮至大約5〇克。加入水（5〇 毫升）、過濾、以水沖洗並脫水，得到棕色固體狀之單氯化 步驟2 ’·將在礦物油中之60% NaH(4.25克，1〇6毫莫耳）加至 在DMF(150毫升）中之步驟1的產物（15,〇克，88毫莫耳）中。 265毫莫耳）。在室溫 析’獲得灰白色固體 慢慢地加入1-溴-2-氣乙烷（22.1毫升，265 下攪拌2小時，濃縮並在二氧化矽上層析， 狀之二氯化物。 步驟3 :在DMF(70毫升）中混合步驟2之產物（12 2克，$ 毫莫耳）與肼基甲酸第三-丁酯（8·33克，63毫莫耳）。加熱至 80°C 24小時，容許冷卻、濃縮，並在二氧化矽上層析 得白色固體狀之肼基甲酸酯。 & 92531.doc -24· 1355381 製備物2
步驟1 :在DMF(60毫升）中’混合製備物}之產物（6 04克， 18.4毫莫耳）、1-(4-(2-甲氧乙氧基）苯基）六氫。比畊（8 71克， 37¾莫耳）和KI (3.06克’ 18毫莫耳）。加熱至9〇 °c 72小時， 谷許冷卻並濃縮。在CHsCl2和水之間分溶，以in NaOH沖 洗’然後以鹽水沖洗’脫水（MgS04)並濃縮。在二氧化矽上 層析，獲得棕色固體狀之肼基ρ酸酯。 步驟2:將步驟1之產物（6 〇克，^ 4毫莫耳）溶解於1:1 CH3OH-CH2C12(70 毫升）中。加入 4.〇 M HC1/二噚烷（35毫 升，140¾莫’耳），並容許靜置24小時。加入在水（20毫升） 中之NaOH(7 · 0克）的溶液。濃縮、以水處理、過濾、以水沖 洗，然後以EtOAc沖洗，並脫水，獲得灰色固體狀之肼。 製備物3
以類似製借物2的方式，使用1 _(2，4 -二氟笨基）六氫。比 畊’產生灰褐色固體狀之拼。 9253I.doc •25· 製備物4
步驟1:將N-曱基嗎啉（9.5毫升，86毫莫耳）加至在Et0Ac( 100 毫升）中之2-丁酸（7.26克，86毫莫耳）中，接著加入氣曱酸 異丙酯（1.0 Μ在曱苯中，86毫升，86毫莫耳）。在4小時之後， 以水沖洗’然後以飽和的NaHC〇3沖洗。脫水（MgS04)並濃 縮，提供淡褐色油狀之混合酐。 步称2:將製備物1之產物（5.0克’ 15毫莫耳）溶解於 CH3OH-CH2Cl2(80毫升）中。加入4.0 M HC1/二。号烧（2〇 毫 升’ 80¾莫耳）’並容許靜置18小時。以含水的ΝΗ3驗化至 pH 11、濃縮、以水（50毫升）處理、過濾、以水沖洗並脫水， 獲得黃色固體狀之肼。 步驟3 :將在DMF(15毫升）中之步驟1之產物（5.63克，33.1 毫莫耳）的溶液，逐滴加至懸浮於DMF (4 5毫升）中之步驟2 的產物（6.28克，25.6毫莫耳）中。攪拌1小時，吸收至二氧 化矽上並層析，獲得黃色固體狀之醯肼。 步驟4:將步驟3之產物（6,Π克，21.0毫莫耳）與BSA(60毫升） 9253 丨.doc -26- 1355381 混合°加熱至12(TC 24小時，並容許冷卻。濃縮並以CH3OH 處理殘餘物。吸收至二氧化矽上並層析，得到三環的產物 4-1，為白色的固體。 以類似的方式，從2-氣丙烯酸開始，獲得製備物4-2 :
以類似的方式，從2-氟丙烯酸開始，獲得製備物4-3 :
MLJ
製備物5
F h3co och3 5-1 在曱苯（15毫升）中混合2·溴-1-氟-3,5-二曱氧基苯（2.〇 克’ 8.5毫莫耳）、六氫。比啡（4.4克，51毫莫耳）' NaO-t-Bu(l. 14 克，11.9毫莫耳）、±_BINap(〇.32克，0.51毫莫耳）和 Pd2(dba)3。加熱至迴流18小時，容許冷卻，並以1NHC1(4x) 萃取。以NaOH將液相鹼化至PH 13，並以CH2C12萃取。以 鹽水沖洗_’脫水（MgS04)並濃縮，獲得暗色液體狀之胺5-1。 以類似之方式，獲得製備物5_2、5-3、5-4和5-5。至於製 備物5-6 ’使用Cs2C〇3代替NaO-tBu，並使用二'»号烧做為溶 劑。至於製備物5-7，使用氣吡啶，以Cs2c〇3代替NaO-tBu， 並以DMSO做為溶劑。從溴-。比啶中，利用在dms〇中之 92531.doc -27- 1355381 K2C〇3，獲得製備物5-8。就製備物5而言，產生淡綠色固體 狀之製備物5-9。
製備物6 -OMeCI -N NH
Cl /-C /={ 步驟1 L „步驟之°Λ-/Βγ —
-OMeCI 製備物6 製備物5-2 製備物5-3 H3Q )=7 ^ n-so2 h3c 製備物5-4 fYN^NH h3c^s^ 製備物5-5 NC 製備物5-6 QhN^NH 製備物5-7 /rN /~v, h3c-^ 〇 製備物5-8 ,〇 H3C弋 Vn /~^ 製備物孓9 飞 /~^ 28- 92531.doc 步驟1 _在DMF(2〇毫升)中’混合4溴·3氯酚(2 〇〇克，9 64 毫莫耳，）、2-演乙基甲基醚（128克，92〇毫莫耳）和 、A1.86克13·5毫莫耳）。加熱至9〇。〇 24小時，並容許 冷部。在0.2N Na〇H和鱗之間分溶。以鹽水沖洗，脫水 (MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀之m 步琢2 :按照在製備物5中，以六氫t井處理步驟1之產物， 獲得黃色油狀之標題化合物6-1。 以頌似之方式’從適當的酚和經取代之烷基溴化物，製 備中間物醚，並轉變為芳基_六氫吨d井。
NH
HO ·〇〇動製備物7 步驟1 :在DMF(20毫升）中，混合卜乙醯基冬（心經苯基）六 氫吡谁45克，毫莫耳）、環丁基漠(1 〇〇克，74毫莫 92531.doc -29- 1355381 耳）、Cs2C03(3.62克 ’ 11.1 毫莫耳）和 κΐ(ΐ.23克，7.4毫莫耳）。 加熱至110°C 96小時，並容許冷卻。在in NaOH和醚之間分 溶。以鹽水沖洗，脫水（MgS〇4)並濃縮。在二氧化矽上層析， 獲得黃色固體狀之芳基趟。 步称2 :將步驟1之產物（0.95克，3.5毫莫耳）與6N HC1(10毫 升）和EtOH( 10毫升）混合。加熱至迴流1 · 5小時，容許冷卻， 並在醚和水之間分溶。以NaOH驗化液相，以醚萃取，脫水 (MgSCU)並濃縮《在二氧化矽上層析，獲得黃色固體狀之標 題化合物。 製備物8
FgHCO-^^-N、^^NH h〇^〇~n3^c〇ch3 f2hc〇*O-n3^coch3 製備物8 步驟1 :在DMF(25毫升）中，混合1-乙醯基-4-(4-羥苯基）六 氫吡畊（2.00克，9.1毫莫耳）、氯二氟乙酸甲酯（1.44克，9.99 · 毫莫耳）和€32(：03(3.55克，10.9毫莫耳）。加熱至90。〇20小
W 時，並容許冷卻。在5%檸檬酸和EtOAc之間分溶。以1N NaOH沖洗，然後以鹽水沖洗，脫水（MgS04)並濃縮。在PLC 上純化，得到黃色油狀之芳基醚。 步驟2:將步驟1之產物（〇.3 55克，1.3毫莫耳）與61^11(：1(5毫 升）混合。加熱至80°C 1小時，容許冷卻，並以6N NaOH鹼 化至pH 13。以CH2C12萃取，以鹽水沖洗，脫水（MgS04)並 濃縮。藉著PLC純化，獲得黃色油狀之標題化合物。 92531.doc -30· 1355381 製備物9
0-O^jDMs
步騾1 製備物9 步称1 .在OCT，將CH3S〇2C1(1.94克，16.9毫莫耳）逐滴加 至在CH2C12(15毫升）中之2-(環丙氧基）乙醇（1.57克，154毫 莫耳，根據Tetrahedron Letters 1999, 8647製備）和 Et3N(2.5-7 毫升’ 1 8 _ 5毫莫耳）的溶液中。容許加溫至室溫，攪拌1小時， 並以飽和的NaHC〇3沖洗。脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色 油狀之曱磺酸鹽。 步称2 :根據製備物6，步驟丨，以4-溴-3-氟酚處理步驟1之 產物’獲得黃色油狀之芳基醚。 步称3 :根據製備物5，以六氩。比啩處理步驟2之產物，獲得 !色油狀之芳基-六氫a比啡。 製備物10
H〇v_y〇H^OH
F PhCH2〇 p PhCH2〇 F 规製備物i〇 步驟1 :根據製備物6，步驟1，以苄基_(2-溴乙基）醚處理4->臭-3 -氟驗’獲得黃色油狀之醚。 步称2 :根據製備物5，以六氫。比畊處理步驟1之產物，獲得 黑色油狀之芳基-六氫。比<»井。 9253 l.doc -31 - 1355381 步稱3 :將5% Pd/C(1.4克）和IN HC1(8毫升）加至在ι:ι (^3〇?1-£1;〇八(：（40毫升）中之步轉2的產物（2.62克，7.9毫莫 耳）中。在60磅/平方英吋下氫化16小時。通過矽藻土過濾， 並以INNaOH中和。濃縮，以EtOH(200毫升）處理，過濾並 再度濃縮’得到掠色油狀之標題化合物。 製備物11 h3c_^ h3ccT^oh
——製備物11 步弊1 :在o°c下’將在吨啶毫升）中之曱苯磺醯氣57 克’ 24.0耄莫耳）逐滴加至在。比咬（12毫升）中之2_曱氧丙醇 (1_73克’19.2毫莫耳，藉著2-甲氧丙酸甲酯的]^八1114還原 作用來製備）的溶液中。搜拌1小時，容許加溫至室溫，並 攪拌1 8小時。在水和CH2C12之間分溶，以in HC1沖洗並脫 水（MgSCU)。濃縮獲得黃色油狀之曱苯績酸酯。 步驟2:在DMF(8毫升）中混合步驟1之產物（1 53克’ 6.3毫莫 耳）、4、溴-3 -氟酚（l.oo克，5.3毫莫耳）和在礦物油中之600/〇 NaH(0.3 1克’ 7.9毫莫耳）〇加熱至6〇。[4〇小時，並容許冷卻。 在5%檸檬酸和EtOAc之間分溶。以iN Na〇H沖洗，然後以 鹽水沖洗。脫水（MgSCh)並濃縮，獲得黃色油狀之芳基醚。 步称3 :根據製備物5，以六氫吡畊處理步驟2之產物，獲得 黃色油狀之芳基-六氫·»比啡。 -32- 92531.doc 1355381 製備物12
H3C
PhCH20 >-COOMe h3c HO O -N NH 12-1 步驟Ί H3C, h3C、 步鄉3
製備物12 N NH 3〇 「 PhCH20 F >^·驟 4 步驟1 :將LiAlH4(1.0 M在THF中，10.8毫升，10.8毫莫耳） 逐滴加至在THF(30毫升）中之（±)-2-苄氧基丙酸甲酯（3.5 克，18毫莫耳，根據Aust. J. Chem. 1995, 1778來製備）的溶 液中。加熱至60°C 1.5小時，並容許冷卻。加入水（411毫升）， 然後是15% NaOH(411毫升）’然後再加入水（3x411毫升）。 過濾並濃縮，獲得無色液體狀之醇。 步驟2:依據製備物11，步驟1之程序，將步驟1之產物轉變 為甲苯績酸醋，黃色的油。 步驟3:依據製備物Π，步驟2之程序，將步驟2之產物轉變 為芳基醚，黃色的油。 步驟4.依據製備物5之程序，將步驟3之產物轉變為芳基_ 六氫吡畊，棕色的油。 步驟5.依據製備物1〇’步驟3之程序，將步驟4之產物氫化， 獲得棕色固體狀之標題化合物丨2_ 1。 以類似之方式，以3-漠-4-氟紛和节基2-漠乙基趟開始， 獲得製備物12-2 :
F
12-2 92531.doc -33- 1355381 以類似之方式，製備3-甲基-1,3- 丁二醇的單曱笨磺酸 醋’並與3-溴-4-氟酚反應，然後與六氫。比畊反應’獲得製 備物1 2 - 3 :
製備物13
02n^>-f 〇2n^-n^nh 02N-^-N^N-Boc 製備物13 -
步驟1:在甲苯（3 0毫升）中混合3,4-二氟硝基苯（4.00克，25 毫莫耳）、六氫。比畊（10.8克，125毫莫耳）和K2C03(4.17克， 3〇毫莫耳）》加熱至迴流24小時，容許冷卻，並以IN HC1 萃取。以NaOH將液相鹼化至pH 13，並以CH2C12萃取。以 鹽水沖洗，脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色固體狀之芳基-六氫°比17井。 步驟2:將Et3N(1.12毫升，8.1毫莫耳）加至在CH2C12(20毫升） 中之步驟1的產物（1.51克，6.7毫莫耳）中，接著加入 Boc20(1.47克，6·7毫莫耳）。攪拌l小時，並以飽和的NaHC03 沖洗，然後以鹽水沖洗。脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色固 體狀之胺基甲酸·酯。 步驟3 :將步驟2之產物（2.18克，6.7毫莫耳）溶解於1:1 92531.doc •34- 1355381 CH3〇H/EtOAc(40毫升）中，並加入5% pd/c(0.50克）。在 55 磅/平方英吋下氫化15小時，通過矽藻土過濾並濃縮，獲得 棕色油狀之芳基胺。 步驟4 :將DIPEA(0.56毫升，3.2毫莫耳）加至在CH2Cl2(l〇 毫升）中之步驟3的產物（0.63克，2_1毫莫耳）中，接著加入 AcCl(0.18毫升’ 2.6毫莫耳）。攪拌〇.5小時，濃縮，並藉著 PLC純化，獲得棕色油狀之醯胺。 步驟5:將步驟4之產物（0.70克，2.1毫莫耳）溶解於CH2C12( 10 毫升）中’並加入TFA(5毫升）。攪拌0.5小時，濃縮，並在 CH2C1# aNaCl飽和的IN NaOH之間分溶。脫水（MgS04) 並濃縮。在PLC上純化，獲得白色固體狀之標題化合物。 製備物14 h3ch2co^° ΝΗ
HN Η2Ν N-Boc Ο F H3CH2CO 4 / N-Boc 步驟2 製備物14
步驟1 :將DIPEA(0_57毫升，3.3毫莫耳）加至在CH2C12(10 毫升）中之製備物13，步驟3的產物（0.64克，2.2毫莫耳）中， 接著加入£丨0(：0(：1(0.26毫升，2.6毫莫耳）。攪拌〇_5小時， 濃縮，並藉著TLC純化，獲得棕色油狀之二_胺基曱酸酯。 步称2:將步驟1之產物（0.87克，2.4毫莫耳）溶解於<：112〇：12(1〇 毫升）中，並加入TFA(6毫升）。攪拌1小時，濃縮，並在ch2C12 和以NaCl飽和的INNaOH之間分溶。脫水（MgS04)並濃縮。 在PLC上純化，獲得白色固體狀之標題化合物。 9253I.doc -35· 1355381 製備物15 °ynO~nCnh ο - Cl) Η u 〇 ^ 步驟1 :將Et3N(2.70克，27毫莫耳）加至在醚（15毫升）中之4_ '/臭笨胺（4.30克’ 25¾莫耳）中。逐滴加入在醚（1〇毫升）中之 氣甲酸2 -氯乙自曰（3.82克，27毫莫耳），並以冰浴冷卻。授拌 0.5小時並過濾。以in HC1沖洗醚，然後以鹽水沖洗，脫水 (MgS〇4)並濃縮，留下固體。在己烷中加熱，容許冷卻，並 收集到乳脂色固體狀之胺基甲酸酯。 步驟2·將步驟1之產物（4.19克，15毫莫耳）加至在冰浴中冷 钾、在Et〇H(28毫升）和水（12毫升）中之κ〇Η(1·19克，85%， 18毫莫耳）的溶液中。更換水浴，攪拌15小時，濃縮，並以 水（1 〇毫升）稀釋。過濾獲得乳脂色固體狀之噚唑啉酮。 步驟3·依據製備物5的程序，將步驟2之產物轉變為芳基_ 六氫°比畊’黃色的固體。 製備物16 F h3ch2cooc
F 製備物16
92531.doc -36- 1355381 步琢1 4歸（1〇毫升）中混合3,4.二氟苯甲酸乙醋（2 〇〇 克’ 10.7毫莫耳)、六氫吡畊·卜羧酸第三丁酯(2 2〇克，m 毫莫耳）和K2C〇3(1.80克，13.1毫莫耳加熱至1〇〇β(： 72小 時，並谷許冷卻。濃縮並在二氧化矽上層析，獲得黃色油 狀之芳基-六氫β比p井。 步驟2:將在THF(20毫升）中之步驟丨產物（3丨克，8 8毫莫耳） 的溶液冷卻至〇t。逐滴加入LiA1H4(1 〇 M在THF中，5 3毫 升，5.3毫莫耳）<3在0。(：下攪拌2小時。加入冰_水和檸檬酸（3〇 克）。以峻萃取，脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀的醇。 步驟3 :在(TC下，將Et3N(0.80毫升，5.7毫莫耳）加至在 CH2C12(20毫升）中之步驟2產物（I·47克，4.8毫莫耳）的溶液 中，然後加入CH3S〇2C1(0.65克’ 5.7毫莫耳）。在〇°c下授掉 2小時’在室溫下1小時。濃縮獲得粗製的甲磺酸酯。 步琢4:將得自步驟2之所有粗製的曱續酸g旨溶解於 CH3OH(20毫升）中。加入NaOCH3(0.77克，14.2毫莫耳）。加 熱至60°C 1.5小時，容許冷卻，並以水（30毫升）稀釋。以醚 萃取，脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色油狀之曱基醚。 步驟5:將步驟4之產物（1.00克，3.1毫莫耳）溶解於CH2C12(4 毫升）中，冷卻至〇°C ’並慢慢地加入TFA(20毫升）。在〇。〇 下攪拌2.5小時’濃縮並在CH2C12和IN NaOH之間分溶。脫 水（MgS04)並濃縮，獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物I7
N-NH 17-1 92531.doc •37- 1355381 在甲苯（20¾升）中混合3'，41-一氟乙醯苯（2.〇〇克，12.8毫 莫耳）、.六氫吡畊（5.52克，64毫莫耳）和k2C〇3(2.12克，15τ4 毫莫耳）。加熱至11 〇 C 20小時’並容許冷卻。以1 ν HC1萃 取，並以NaOH鹼化液相至pH 13。以CH2C12萃取，以水沖 洗，脫水（MgS〇4)並濃縮’獲得黃色固體狀之標題化合物 17-1 ° 以類似之方式’從2,，4，-二氟乙醯苯產生製備物17-2，黃 色的油；從5_氟-1-二氫茚酮產生製備物17-3，黃色的固體； 仗 甲氣基-4，-氟乙醯苯產生製備物17-4，黃色的固 。從2_氯笨并哼唑，利用在CH/h中之EhN，產生製備 製備物17-2 製備物17-3 製備物17-4 h3co η3^^Όη 製備物17-5 製備物18 0
〇
製備物18 9253 l.d, -38- 1355381 步驟1 :在DMF(l〇毫升）中混合3,4環氧四氫呋喃（1 〇〇克’ Π·6宅莫耳）、4-溴_3-氟酚（2.66克，13.9毫莫耳）和
NaO-t-Bu(0.22克，2.3毫莫耳）。加熱至i〇5°C24小時，然後 120 C 2小時。容許冷卻’並加入1N Na〇H(2〇毫升以ch2C12 萃取，脫水（MgSCU)並濃縮，獲得黃色油狀之芳基醚。 步驟2 :將在DMF(l〇毫升）中之步驟1產物（丨8〇克，6.5毫莫 耳）的溶液冷卻至0eC。加入NaH(60°/。在礦物油中，0.311克， 7.8毫莫耳）。攪拌15分鐘，並加入在]：)]^尸（3毫升）中之 CHJCl.Ol克’ 7·1毫莫耳在〇°c下攪拌3小時，然後在室 溫下18小時。在醚和水之間分溶，脫水（MgS〇4)並濃縮，獲 得黃色油狀之f基ϋ。 步驟3:依據製備物5之程序，將步驟2之產物轉變為芳基_ 六氫°比畊。 製備物19
步称1 :在乙二醇（15毫升）中混合5 -溴-2-經基苯甲醇（3.00 克，14_8毫莫耳）和TsOH.HaO。加熱至80°C3小時，容許冷 卻’並在水和EtO Ac之間分溶。以水沖洗，然後以鹽水沖洗， 脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色油狀之笨甲醚。 步驟2:將在（：?12(：12(25毫升）中之步驟1產物（3.52克， 14.3 92531.doc •39· 1355381 毫莫耳）的溶液冷卻至0°C。加入吡啶（1.73毫升，21毫莫 耳），接著加入S0C12(1.14毫升，15.7毫莫耳p容許加溫至 室溫，攪拌3小時，加入吡啶（1.73毫升）和S0C12(1.14毫升）， 並攪拌20小時。以水沖洗，脫水（MgS〇4)並濃縮。在二氧化 矽上層析，獲得黃色油狀之氣化物。 步驟3 :在DMF(25毫升）中混合步驟2之產物（2.64克，9·9毫 莫耳）、K2C03(1.65克’ 11.9毫莫耳）和KI(0.83克，5.0毫莫 耳）。攪拌120小時並濃縮。在CHeh和水之間分溶，以水 沖洗’然後以鹽水沖洗，並脫水（MgS04)。濃縮獲得黃色油 狀之笨并二氮萆（benzodioxepine)。 步驟4 :依據製備物5之程序，將步驟3之產物轉變為芳基_ 六氫吡畊19-1，淡棕色的油。 至於製備物19-2，根據製備物65，步驟2和3的程序，溴 化並還原4-氟水楊酸乙酯。類似地持續至製備物丨9，獲得 黃色固體狀之芳基-六氫吡啡。
F
至於製備物19-3，根據製備物65，步驟3的程序，還原4_ 溴水揚酸，並類似地持續至獲得黃色油狀之芳基-六氣吡 畊。
19-3 92531.doc -40. 1355381 製備物20
HO
-► HO 步驟1
HO
H3CO 步騍2
H^O
N NH HO 步騾 H-,CO H^CO 3^°
8r 製備物20
步驟1 :將3-羥基苯曱醇（6.2克，150毫莫耳）溶解於水（700 毫升）中。在45分鐘内逐滴加入在水（1000毫升）中之βΓ2 (8.8 克，55毫莫耳），並加以攪拌。攪拌18小時，過遽，加入 NaCl(100克），並以CH2C12萃取。以EtOAc萃取液相，以鹽 水沖洗’脫水（MgS〇4)並濃縮。以水（7宅升）加溫點稠的固· 體，容許冷卻，過濾並以水沖洗，獲得淡橘黃色固體狀之 漠化物。 步驟2 :將步驟1之產物（1.08克，5.3毫莫耳）溶解於DMF(15 毫升）中，並冷卻至0°C。加入NaO-t-Bu(0.51克，5.3毫莫耳）， 並攪拌20分鐘。加入2-溴乙基甲基醚（〇_50毫升，5.3毫莫 耳）。容許加溫並在40°C下攪拌18小時。容許冷卻，並在〇 5N
NaOH和醚之間分溶《脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得無色油狀 之趟-醇。 步称3 :將步驟2之產物（1.31克，5.3毫莫耳）溶解於 CH2C12(15毫升）中’並冷卻至〇。〇。加入Et3N(〇 96毫升，6 9 宅莫耳）’然後加入MsC丨（0.73克，6.4毫莫耳）。搜拌1小時， 容許加溫至室溫，並攪拌4小時。濃縮並將殘餘物溶解於 CH3〇H(20毫升）中，加入NaHC〇3(〇 86克，15 9毫莫耳加 92531.doc 41 1355381 熱至6 5 °C 1 8小時，容許冷卻，並在水和醚之間分溶。脫水 (MgSCV)並濃縮’獲得黃色油狀之二-醚。 步驟4:依據製備物5之程序，將步驟3之產物轉變為芳基_ 六氫。比畊，黃色的油。 製備物21 Η3〇0^〇=\ 0Λ>Ν^ΝΗ 21-1 步驟1 :將間-氣過苯甲酸（70〇/〇，3.59克，14.5毫莫耳）加炱 在1,2-二氯乙烷（250毫升）中之2-烯丙基-4-溴酚（3.13克， 14.6毫莫耳）中。加熱至70，授拌4小時，並加入更多的過 酸（2.50克）。加熱額外的2小時，容許冷卻、濃縮，並在醚 和IN NaOH之間分溶。脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀 之醇。 步琢2 :將NaH( 60°/。在油中，0.59克，14·8毫莫耳）加至在 DMF(20毫升）中之步驟1的產物（2.40克，10.5毫莫耳）中。攪 拌1 5分鐘，冷卻至〇°c，並加入CH3I(1.78克，12.5毫莫耳）。 攪拌2小時，容許加溫，並在醚和〇. 5N NaOH之間分溶。脫 水（MgSCU)並濃縮，獲得含有少量碟物油之黃色油狀的曱基 鍵0 步琢3:依據製備物5之程序，將步驟2之產物轉變為21-1 ’ 黃色的油。 9253l.doc •42· 1355381 以類似之方式，根據製備物48,步驟】，將步驟!之產物 轉=卿’並根據製備物5之程序，與六氫㈣反應， 獲得黃色油狀之芳基-六氫吡_21_2。
HO
製備物22 H0 h3co2so
(CH3)3c-q , 〇 Ο CH H3CHN ΝΗ 〆 (CH3)3C-〇 ch3 ^~N -Br-~~—〇 v一'v /=\ 步称3 °\J-，步驟4 製備物22
Br 步驟1 :在CH2C12(20毫升）中混合4_(2_羥基乙氧基）溴苯 (2.50克’11.5毫莫耳）和；£研（193毫升，138毫莫耳），並冷 卻至〇°C。加入CH3SO2Cl(0.98毫升，12 7毫莫耳），攪拌2 小時，容許加溫，並在醚和飽和的NaHC〇32間分溶。脫水 (MgS〇4)並濃縮’獲得白色固體狀之甲續酸酯。 步驟2 :在密封的試管中，混合步驟i之產物（3.45克，117 毫莫耳）和2M甲醇系CH3NH2(45毫升）。加熱至6(TC8小時， 容許冷卻、濃縮’並在CH2C12和0.5N NaOH之間分溶。脫 水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀之胺。 步琢3:在（^2(：12(30毫升）中混合步驟2之產物（2.64克，11.5 毫莫耳）和Et：iN(1.9l毫升，13 8毫莫耳），並冷卻至〇°c =>加 9253 丨.doc -43- 1355381 入Boc20(2.76克，12.6毫莫耳）’攪拌2小時，容許加溫，並 攪拌5天·。以飽和的NaHC〇3沖洗。脫水（Mgs〇4)並濃縮，獲 得黃色油狀之粗製胺基甲酸酯。 步稱4.依據製備物5之程序’將步驟3之粗產物轉變為標題 化合物，棕色的油。 製備物23
步驟1 :在EtOAc(10毫升）中混合3,4-二氟苯曱醯氣（1.01 克，5.7毫莫耳）和Et3N(0.57克，5.6毫莫耳），並冷卻至〇°C。 逐滴加入N-(2-曱氧乙基）-甲胺（0.62克，7.2毫莫耳），攪拌 0.5小時，容許加溫，並以1NHC丨沖洗，然後以lNNaHC03 沖洗。脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色油狀之醯胺。 步驟2 :在無水DMF(10毫升）中混合步驟1之產物（1.20克， 5.2毫莫耳）、六氫吡畊（2.24克，26毫莫耳）和〖2003。在>12 下加熱至120°C 20小時，並容許冷卻。以EtOAc稀釋、過濾 並濃縮。在EtOAc和IN HC1之間分溶。以Na2C03鹼化液層’ 加入NaCl(5克），並以EtOAc/EtOH(9:l)萃取。脫水（MgS04) 並濃縮’獲得深黃色油狀之標題化合物。 9253 丨.doc • 44· 製備物24
1355381 步称1 :將三氟乙酸酐（0.57毫升，4.1毫莫耳）加至在 CH2C12(15毫升）中之製備物13，步驟3之產物（1.00克，3.3 毫莫耳）和DIPEA(0.88毫升，5.1毫莫耳）中。搜拌2小時，並 加入第二份的DIPEA和酐。攪拌1小時，並以飽和的NaHC03 沖洗’然後以水沖洗。脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色固體 狀之酿胺。 步驟2 :在無水DMF(8毫升）中混合步驟1之產物（〇.7〇克，1.8 毫莫耳）和K2CO3(0.37克’ 1.27毫莫耳）。加入CH3I(0.12毫 升’ 2.0毫莫耳），攪拌18小時，然後加熱至6〇°C 2小時。濃 縮並在醚和水之間分溶。以鹽水沖洗，脫水（MgSCU)並濃 縮，獲得黃色油狀之甲酿胺。 步驟3:將步驟2之產物（1.01克’2.5毫莫耳）溶解於CH3OH(5 毫升）中。加入在水（3.5毫升）中之K2C03(〇.34克，2.5毫華 耳）。攪拌1小時，並在CH2C12和水之間分溶。以鹽水沖洗， 脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色固體狀之胺。 步驟4 :將AcCl(0.22毫升，3.0毫莫耳）加至在CH2C12(10毫 升）中之步驟3的產物（0·77克’ 2.5毫莫耳）和DIPEA(0.65毫 9253 丨,doc -45- 1355381 升，3_7毫莫耳）中。攪拌1小時、濃縮，並在ch2C12和水之 間分溶。以鹽水沖洗，脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色油狀 之醯胺。 步驟5:將步驟4之產物（0.90克’ 2.5毫莫耳）溶解於ch2C12(10 毫升）中。加入TFA(6.0毫升）。攪拌1小時、濃縮，並在CH2C12 和IN NaOH之間分溶。以鹽水沖洗，脫水（MgS04)並濃縮’ 獲得黃色油狀之標題化合物 以類似之方式，但在步驟4中使用氣甲酸乙酯，製備萘色 油狀之製備物24-2 :
Ο F η3ο、30νΌΊνη 製備物25
NH h3co' H3c
h3c
HO CS-Br 步驟1 :在1，2-二氣乙烷（20毫升）中混合31-溴-4'-氟乙醯苯 (2.17克’ 10.0毫莫耳）和3-氣過苯曱酸（70%，2.46克，10毫 莫耳）。加熱至75°C 5小時，並加入更多的過酸（0.82克）。加 熱額外的24小時，容許冷卻並過濾《加入更多的過酸（1·64 克），並加熱至8 5 °C 2 0小時。容許冷卻、過濾，並以1Ν NaHC03沖洗濾液。濃縮，並在醚和IN NaOH之間分溶。以 鹽水沖洗，脫水（MgS04)並濃縮，獲得淡黃色固體狀之酯， 92531.doc •46- 1355381 溶點 48-51°。 步驟2 :將IN NaOH(17.5毫升）加至在Et〇H(2〇毫升）中之步 驟1的產物（2.05克，8.8毫莫耳）中。攪拌2〇小時，以1ΝΗα 中和、濃縮，並在CHjCI2和水之間分溶。以鹽水沖洗，脫 水（MgS〇4)並浪細’獲得黃色油狀之紛。 步驟3-4 :使用製備物6，步驟ι_2之程序，將步驟2之產物轉 變為標題化合物，棕色的油。 製備物26
步驟1 :在CHsClJlO毫升）中混合1-(4_氰基_2_氟苯基）六氫 吡啡（1_57克，7.6毫莫耳）和以3;^(1.28毫升，9.2毫莫耳），並 加入Boc20(1.67克，7.6毫莫耳）。攪拌】小時，並以飽和的
NaHC〇3沖洗。脫水（MgSCU)並濃縮，獲得黃色固體狀之粗 製的胺基曱酸酯。 步稱2:將步驟1之產物（2.73克，8.9毫莫耳）溶解於(：113〇出3 0 毫升）中。加入HOAc(2.6毫升），然後加入Pt〇2(0.60克）。在 60碎/平方英吋下氫化18小時。通過矽藻土過濾，並加入川 NaOH(6毫升）。濃縮，並在cH2Clj〇水之間分溶。以鹽水沖 洗’脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得無色油狀之胺。 92531.doc •47· 1355381 步驟3 :在CH2C12(5毫升）中混合步驟2之產物（1.25克，4.0 毫莫耳)·和DIPEA(1.06毫升，6.1毫莫耳）。加入AcCi(0.35毫 升，4.8毫莫耳）。攪拌1小時、濃縮，並在CH2C12和水之間 分溶。以鹽水沖洗，脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀之 醯胺。 步驟4:將步驟3之產物（1.38克，3.9毫莫耳）溶解於CH2C12(1 毫升）中。加入TFA(8.0毫升）。攪拌0.5小時、濃縮，並在 CH2C12和IN NaOH之間分溶，以NaCl飽和。脫水（MgS04) 並農縮，藉著PLC純化，獲得黃色油狀之六氫σ比p井。 產生黃色油 以類似之方式，在步驟3中使用氣甲酸乙酯 狀之製備物26-2 : h3c >-nh
NH 26-2 製備物27
N NH (CH3)3Q N 〇弋 〇
製備物27 步轉1 :在CH2C12(40毫升）中昆合5 -漠p引a朵淋（3.5 6克，18孝 莫耳）和Et3N( 1.92克’ 19毫莫耳ρ在冰浴中冷卻，並加入 Boc20(4_14克’ 19毫莫耳）。容許加溫，攪拌2小時，並加入 更多的Boc20(0_50克）。攪拌2小時，並以in HC1沖洗，然 後以IN NaHC〇3沖洗。脫水（MgS04)並濃縮。將固體與己烷 92531.doc 48· 1355381 -起加熱，容許冷卻並過濾，獲得灰白色結晶狀之胺基甲 酸酯，溶點124-6°C。 步驟2 :依據製備物5之程庠，值本挪，> * & ±土 〒王序’將步驟1之產物轉變為標題化 合物，黃色的油。 製備物28
F
製備物28 步驟1 :將KCN(l.〇3克，丨5.8毫莫耳）加至製備物丨6，步驟3之 產物（從1.40克，45毫莫耳的起始醇）的溶液中。加熱至6〇。[ 1小時’容許冷卻’並在醚和〇 5N Na〇H之間分溶。脫水 (MgS〇4)、濃縮’並在二氧化矽上層析，獲得黃色油狀之腈。 步驟2:將步驟3之產物（〇.63克，2 〇毫莫耳）溶解於CH2a2(2 毫升）中，並冷卻至〇°C »加入τρΑ(丨〇毫升）。攪拌2小時、 濃縮’並以7N甲醇系NH3鹼化。濃縮並藉著PLC純化，獲得 黃色固體狀之標題化合物。 製備物29 ch3ch2ooc
將製備物16，步驟1之產物（1.70克，6.7毫莫耳）溶解於 CH2C12(5毫升）中，並冷卻至〇°c。加入tfa(20毫升）。搜拌2 9253 丨.doc -49· 1355381 小時、濃縮’並在醚_CH2cid〇 NH4OH之間分溶。脫水 (MgS〇4)並濃縮，獲得無色油狀之標題化合物。 製備物30
N NH /=< F F PhCH2〇H^KBr 步砰l PhCH20-^^-
N NH
F \ /=< , °-〇-N
EtOOC-χ 户
v 步驟5 NBoc-^-HO F 步驟3、ρ k 步驟 4 ~\ NBoc^—1 PhCH2〇~^ N NBoc HO \步驟6 F H3C^~\ /=< h3c 0\j-
\ 步软7 N NBoc - - ^ 製備物30 步驟1 :根據製備物6，步驟i (反應溫度6〇°c )，以苄基溴處 理4-溴-3-氟酚，獲得黃色油狀的醚。 步称2 .根據製備物6，步肆2，以六氫。比p井處理步驟1之產 物’在層析之後獲得黃色固體狀之芳基_六氫。比畊。 步驟3 :根據製備物π，步驟2之程序，將步驟2之產物轉變 為Boc-衍生物，棕色的油。 步驟4:將步驟3之產物（2.55克，6.6毫莫耳）加至在（^3〇坷3〇 毫升）中之Pd/C(0.60克）中。在58磅/平方英吋下氫化2〇小 時。通過矽藻土過濾，並濃縮，獲得白色固體狀之酚。 步驟5 :根據步驟1之程序，以氣乙酸乙酯處理步驟4之產 物，獲得棕色油狀之酯。 步驟6 :以醚（6毫升）稀釋3.0M含醚CH3NgBr(2.3毫升，6.9 毫莫耳），並在冰中冷卻。逐滴加入在醚（6毫升）中之步驟5 9253l.doc •50· 1355381 產物（1.04克’ 2.7毫莫耳）的溶液。容許加溫至室溫，並加 入另外2.3毫升的格利雅試劑。攪拌2小時，以NH4C1中止.， 並以水沖洗’然後以鹽水沖洗。脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得 黃色油狀之醇。 步驟7 :根據製備物13，步驟5之程序，從步驟6之產物中移 除Boc基團’獲得黃色固體狀之標題化合物。 製備物31
製備物31 步驟1 :在冰中冷卻在THF(40毫升）中之製備物13，步驟3 之產物（1_50克，5.1毫莫耳）的溶液。加入DIPEA(1.08毫升， 6.2毫莫耳）’然後加入氣甲酸2-氯乙酯（〇_76克，5.3毫莫 耳）。攪拌3小時，並在醚和飽和的NaHC〇3之間分溶。脫水 (MgSCU)並濃縮，獲得棕色固體狀之胺基曱酸酯。 步驟2 :將步驟1之產物（2.05克，5.1毫莫耳）溶解於THF( 15〇 毫升）中。加入NaH(60%在油中，0.25克，6.1毫莫耳）。加 熱至60°C 1 8小時，容許冷卻，並在醚和水之間分溶。脫水 (MgS04)並濃縮，獲得黃色固體狀之粗製的噚唑啉酮。 步驟3 :根據製備物13，步驟5之程序，從步驟2之產物中移 除Boc基團，獲得黃色固體狀之粗製的標題化合物。 92531.doc -51 · 1355381 製備物32
0 F
步驟3 製備物32 步驟1 :在冰中冷卻在THF(40毫升）中之製備物13，步驟3 之產物（1.53克，5.2毫莫耳）和〇1卩丑八（1.10毫升，6.2毫莫耳） 的溶液°逐滴加入4-溴丁酿氣（1.01克，5.4毫莫耳）。授掉2 小時’並在键和飽和的NaHC〇3之間分溶。脫水（MgS04)並 濃縮，獲得黃色固體狀之胺基甲酸酯。 步稱2:將步驟1之產物（2.30克，5.2毫莫耳）溶解於DMF( 1〇〇 毫升）中。加入NaH(60%在油中，0.25克，6.1毫莫耳）。加 熱至90°C 18小時，容許冷卻、濃縮，並在醚和水之間分溶。 脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色固體狀之内醯胺。 步驟3 :根據製備物13，步驟5之程序，從步驟2之產物中移 除Boc基團，獲得黃色固體狀之標題化合物。 製備物33
92531.doc • 52- 1355381 步驟1 :將NaBH4(0.103克，2.7毫莫耳）加至在Et〇H(2〇毫升） 中之3-溴-4-氟笨甲醛（1.20克，5_9毫莫耳）的溶液中。攪拌2 小時、濃縮，並在醚和水之間分溶，加入nh4C1(〇 6克脫 水（MgSCU)並濃縮，獲得無色油狀之醇。 步称2:在冰中冷卻在THF(50毫升）中之步驟丨產物（1 2〇克， 5.9毫莫耳）的溶液，並加入NaH(60o/〇在油中，〇 33克，8.2 毫莫耳），然後加入CHJG.OO毫升，7.1毫莫耳）。攪拌3小時， 並在醚和水之間分溶。脫水（MgSCU)並濃縮，獲得黃色油狀 之粗製的甲基醚。 步驟3:根據製備物6，步驟2，以六氫吡啩處理步驟2之產 物，獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物34
F
CH3S〇2 ^-〇H ,F F 0~F CH3S02H^KF 製備物 34 步驟1 :將CH3S02C1(4.00克，2,7毫莫耳）加至在1，2-二氟苯 (10.0毫升，101毫莫耳）中之A1C13(4.43克，33毫莫耳）中。 加熱至90°C 1 8小時，容許冷卻，並以冰-水中止。以醚萃取， 脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色固體狀之砜。 步琢2 :在DMF(20毫升）中混合步驟1之產物（2.32克，12.1 毫莫耳）、六氫°比畊（6.24克，72毫莫耳）和K2C03(3.34克， 24毫莫耳）。加熱至90°C 5小時，容許冷卻並濃縮。在CH2C12 和水之間分溶’以鹽水沖洗，脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃 92531.doc -53- 1355381 色固體狀之標題化合物。 製備物35
根據製備物13，步驟5，從製備物30，步驟5之產物中移 除Boc基團，獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物36
根據製備物13,步驟5,從製備物16,步驟2之產物中移 除Boc基團，獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物37 h3c c
步称1 :根據製備物13，步驟2之程序，將製備物17之產物 轉變為Boc-衍生物，黃色的固體。 步驟2:將ΝαΒΗ4(0.(Μ6克，1.2毫莫耳）加至在Et〇H(15毫升） 中之步驟1的產物（0.77克，2.4毫莫耳）中。攪拌2小時，加 入NaBH4(0.023克，0.6毫莫耳），攪拌}小時，並加入相同的 量。搜拌1小時、濃縮，並在CH2C12和水之間分溶。以鹽水 9253 丨.doc -54 - 1355381 沖洗’脫水（MgS〇4)並濃縮’獲得淡黃色固體狀之醇β 步驟3 :將NaH(60%在油中，0.12克，3.0毫莫耳）加至在 THF(10毫升）中之步驟2的產物（0.61克，1.9毫莫耳）中。授 拌10分鐘，並加入CH3I(0.32克，2.3毫莫耳）。攪拌72小時， 並加入CH3I(0.16克，1_2毫莫耳）。攪拌24小時，並加入
NaH(60°/〇在油中，0.062克 ’ 1.5 毫莫耳）和 CH3I(0.16克，1.2 毫莫耳）。授拌24小時，並加入NaH(60%在油中，〇.〇34克， 〇· 8宅莫耳）。授伴24小時，倒在冰水上，並以趟萃取。以鹽 水沖洗’脫水（MgS〇4)並濃縮’獲得淡黃色固體狀之粗製的 曱基鍵。 步琢4:根據製備物13’步驟5’轉變步驟3之產物，在PLC 純化之後，得到黃色油狀之標題化合物。 製備物38
步驊1 :將加入濃h2so4(cu〇毫升）之CH3〇H(10毫升）在冰中 冷卻。逐滴加入在CH3〇H(5毫升）中之（4-溴苯基）環氧乙烷 (3.14克’15.8宅莫耳）。加熱至65。(^18小時，加入4?^11(111/ 一 σ号烧（5毫升），並容許冷卻。在域和水之間分溶，脫水 (MgSCU)並》辰縮，獲得黃色油狀之粗產物，其含有微量成分 的異構苄基醇。 步辟2 .依據製備物5之程序，將步驟丨之產物轉變為標題化 92531.doc -55- 丄乃5381 合物，黃色的油。 製備物39
NH 製僙物39 h3co +
N NH 製備物39A 步称1·在冰中冷卻在THF(20毫升）中之製備物38，步驟1 之粗產物（1·70克，8.0毫莫耳）的溶液。加入NaH(6〇%在油 中，〇·38克’ 9.6毫莫耳）。攆拌1〇分鐘，加入叫叩36克， 9 · 6 ^:莫耳）’並授拌2小時。在輕和鹽水中分溶，脫水 (MgSOd並濃縮，獲得黃色油狀之粗產物其含有微量成分 的节基醇。 步驟2:依據製備物5之程序，將步驟丨之產物轉變為芳基_ 六氫吡哜。藉著層析法分離黃色油狀之標題化合物，以及 兴色固體狀之副產物，节基醇單·驗。 製備物40
製備物40 步驟1 :將加入H2SO4(0.08毫升）之乙二醇（140克，22.6毫莫 耳）在冰中冷卻。加入（4-溴苯基）環氧乙烷（3 〇〇克，151毫 莫耳）。加熱至135°C 2.5小時，並容許冷卻。在醚和水之間 分溶，以鹽水沖洗，脫水（MgS〇4)並濃縮。在二氧化矽上層 9253 丨.doc •56· 1355381 析’獲得黃色固體狀之二气烧。 步称2.依據製備物5之程序，將步驟丨之產物轉變為標題化 合物，黃色的固體。 製備物41
步驟1 ··將NaH(60°/〇在油中’ 〇 81克，2〇 4毫莫耳）加至在 DMF(10毫升）中之5-溴_2-羥基笨甲醇（1.97克，9.7毫莫耳） 中。攪拌10分鐘，加入CHdG 39毫升，22 3毫莫耳），並攪 拌1小時。濃縮，並在EtOAc和5%檸檬酸之間分溶《以in NaOH沖洗，然後以鹽水沖洗。脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得 黃色油狀之粗製的二_趟。 步驟2 :依據製備物5之程序，將步驟丨之產物轉變為標題化 合物，棕色的固體。 製備物42
依據製備物5之程序，將3-溴-4-氟苯甲腈轉變為標題化合 物，黃色的固體。 製備物43
92531.doc -57- 1355381 依據製備物17之程序’將3,4_二氣苯甲搭轉變為標題化合 製備物44
步驟1 :根據製備物13，步驟2之程序，將製備物43之產物 轉變為B〇C-衍生物a 步琢2 .將 Na(〇Ac)3BH(0.56克，2.6 毫莫耳）加至在 CH2C12(15 毫升）中之步驟1的產物（〇_4〇克，1.3毫莫耳）和吡咯啶（〇22 毫升’ 2.6耄莫耳）中。授拌§小時’加入nh4C1，並以IN NaOH 沖洗。脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得經取代之吡咯啶。 步琢3 :根據製備物13，步驟5之程序，轉變步驟2之產物， 得到油狀之標題化合物44-1。 以類似之方式，製備製備物44-2 :
N NH ^ 44-2 以類似之方式，製備製備物44-3和44-4 : 製備物44-3 :
92531.doc • 58 · 製備物44-4 : h3c-n^w^Oh bH3 製備物45 / _A0CH3 F~0~Nv_yNH C〇OCH2CH3 /—〇h rwu〇k^( γ-ΓΌΗ 广〇ch3 wN-CH2C6H5-^^ c6H5H2C-N^n-ch2C6H5 C6H5H2C-N^N-Ch2C6H5 製備物 45 1 步锣4 /_^'OCH3//^||!3
HNJH 步辑1 :在0°c下’將LiAlH4(1.0 μ在THF中，30毫升，30 毫莫耳）加至在THF(50毫升）中之丨，4_二苄基六氫吡畊_2_羧 酸乙酯（10_0克’ 30毫莫耳）中。攪拌1小時，容許加溫，並 攪拌2小時。以20% NaOH逐漸地處理。過濾並以ch2C12沖 洗。脫水（MgSOO並濃縮，獲得黃色油狀之醇。 步稱2 :將在DMF(35毫升）中之步驟}之產物（8.4〇克，28毫 莫耳）的溶液冷卻至〇°C »加入NaH(60%在礦物油中，1.36 克’ 0_82克NaH ’ 34毫莫耳；^攪拌1〇分鐘，並加入CH3l(4 〇3 克’ 2 8宅莫耳）。授拌1小時，在趟和水之間分溶，脫水 (MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀之峻。 步碌3 :在Me OH(3 5毫升）中展合步驟2之產物（8.30克，27 毫莫耳）與Pd/C(1.50克）和濃HC1(5_0毫升）。在60碎/平方 英吋下氫化3天，通過矽藻土過濾並濃縮。在Et〇H中稀釋 該固體’並加入NaOH(2.2克）。過濾並在二氧化石夕上層析， 92531.doc -59- 丄公5381 獲得無色油狀之胺。 步驟4 :根據製備物5之程序，以-二氟溴苯處理步驟3之 產物，獲得黃色固體狀之標題化合物。 製備物46
步轉1:在0。(：下，將>^(600/。在油^，〇.3 5克，〇.21克仏11， 8.8毫莫耳）加至在DMF(2〇毫升）中之製備物33，步驟i之產 物（1.50克’7.3毫莫耳）中。攪拌1〇分鐘，並加入2_溴乙基甲 基醚（1.22克’ 8.8毫莫耳）。加熱至60。(： 18小時，加入 K2CO3(1.40克）、ΚΙ(1·21克）和額外的溴-醚（1.22克）。加熱至 100 °C 18小時，容許冷卻，並在醚和水之間分溶。脫水 (MgS〇4)並濃縮’獲得黃色油狀之粗產物。 步驟2:根據製備物5之程序，以六氫吡畊處理步驟1之產 物，獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物47
j步驟3 製備物47-1 92531.doc -60- 1355381 步騍1 :將阮内鎳（約0.5克）加至在2M曱醇系0：Ι·Ι3ΝΗ2(50毫 升）中之製備物26，步驟1之產物（3.0克，9.8毫莫耳）中。在 60磅/平方英吋下氫化18小時，通過矽藻土過濾並濃縮。在 CHKh和水之間分溶。脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得無色油狀 之粗產物。 步驟2和3:根據製備物26，步驟3和4,處理步驟1之產物， 獲得無色油狀之4 7 -1。 以類似製備物26-2的方式，將步驟i之產物轉變為製備物 47-2。
HO
F
47-2 製備物48
製備物48 步称1 :在Ot：下’將第三_丁基二甲石夕烷基氣（4丨7克，28 毫莫耳）和咪唑（2.69克，40毫莫耳）加至在DMF(20毫升）中之 製備物33，步驟1之產物（5.4克，26毫莫耳）中。攪拌2小時， 並在1 · 1醚-己烷和水之間分溶。以鹽水沖洗脫水 並濃縮’獲得無色油狀之產物。 步驟2 :根據製備物5之程序，以六氫。比嗜處理步驟丨之產 物’獲得黃色固體狀之標題化合物。 92531.doc -61 - 1355381 製備物49 N-Boc
Ψ 製備物49-1 H3C
F H/N~^"Nv h3c 步驟1 :將CH3SO2Cl(0.26毫升，3.3毫莫耳）加至在CH2C12(15 毫升）中之製備物24，步驟3之產物（0.85克，2.7毫莫耳）和 DIPEA(0.72毫升，4.1毫莫耳）中。攪拌1小時並濃縮。在 CH2C12和水之間分溶，以鹽水沖洗，脫水（MgS04)並濃縮， 獲得淡黃色固體狀之產物。 步驟2:像在製備物24，步驟5中一樣，處理步驟1之產物， 獲得黃色油狀之化合物4 9 -1。 以類似之方式，但在步驟1中使用曱氧乙醯氯代替 CH3S02C1，獲得製備物49-2。
49-2 製備物50
92531.doc -62- 1355381 步驟1 :根據製備物丨3，步驟2，將製備物48之產物轉變為 B 〇 c -衍生物的溶液。 步驟2 :以類似製備物49，步驟1之方式，將步驟1之產物轉 變為油狀之粗製甲烷磺酸酯的溶液。 步驟3 :以在5:1 EtOH-水中之3當量KCN處理步驟2之產物。 迴流1 8小時，濃縮，並在醚和水之間分溶。以鹽水沖洗， 脫水（MgSCU)並濃縮，並在二氧化矽上層析，獲得黃色油狀 之產物。 步驟4:根據製備物26，步驟4，將步驟3之產物脫保護，獲 得黃色油狀之標題化合物。 製備物51 h3co
N NH
製僙物51 步驟1 :將NaH(60%在礦物油中，〇 68克，〇 4aNaH，17 毫莫耳）加至在DMF(20毫升）中之羥甲基-苯并間二氧雜環 戊稀（3.0克，13毫莫耳’根據j 〇rg chem. 1991，5964來製 備）的溶液中。攪拌10分鐘，並加入CH3l(2 4克，17毫莫耳）。 攪拌2小時，在1:1己烷_醚和水之間分溶，脫水（MgS〇4)並 濃縮’獲得黃色油狀之越。 步驟2 :根據製備物5之程序，以六氫吡呼處理步驟丨之產 物’獲得黃色油狀之標題化合物。 92531.doc -63- 1355381 製備物52 h3co
N NH Br
H3COOC
HO .步星
H3COOC
HO h3co
52-1 H3CO 步驟2 -- H3C〇
步級Ί Br—^製備物52-1 步驟1 :將在THF(20毫升）中之二酯（3.0克，}毫莫耳）的溶液 冷卻至0°C，並逐滴加入在THF中之1.0M的LiAlH4(13.2毫 升，13.2毫莫耳加熱至6(rc2小時，容許冷卻並加入水 (〇·5〇毫升），然後加入15% Na〇H(〇 5〇毫升），然後加入水 (0.50毫升）。過濾並濃縮，獲得白色固體狀之二醇。 步驟2:以類似製備物51，步驟1之方式，將二醇轉變為二 醚，無色的油。 步称3根據製備物5之程序，以六氫吡畊處理步驟2之產 物’獲得棕色油狀之52_i。 乂類似之方式，從4_溴鄰苯二甲酸酐，獲得製備物52-2。 h3co h3co
N NH 52-2 製備物53 h3co
NH h3cooch^-n二 根據製備物1 7 & 之·程序’以六氫吡畊處理4·氟_2_曱氧苯曱 酸甲醋，獲得普A ,,, 汽色油狀之標題化合物。 92531.doc -64 - '1355381 製備物54
NH H3C〇nc~<^<
步驟 NCHv 步驟2. 製備物54 步驟1:將在〇“？（20毫升）中之2-甲氧乙醇（2.77毫升，35毫 # 莫耳）之溶液冷卻至〇°C，並加入NaH(60%在礦物油中，1.40 克’ 0.84克NaH ’ ：)5¾莫耳）。搜拌15分鐘，並加入4 -漠-2-氟本曱如（5.0克，25¾莫耳）。加熱至1〇〇。〇 ι§小時，容許冷 卻’並在醚和水之間分溶。脫水（Mgs〇4)、濃縮，並在二氧 化矽上層析’獲得白色固體狀之醚。 步琢2.根據製備物5之程序，以六氫„比啡處理步驟丨之產 物’獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物55
㈣1 ··根據製備物51 ’步驟1 ’將醇（藉著在Synthesis 1997 23而獲得）轉變為尹基峻。 步称2/根據製備物5之程序，以六H井處理步驟i之產 物，獲得黃色油狀之標題化合物。 9253I.doc -65 - 1355381 製備物56 h3c-m
-N t_/
H3C—N ►· O2S >製備物56 步称1 :將在CH2C12(10毫升）中之亞硫醯氯（1.02克，4.4毫莫 耳）的溶液，逐滴加至在冰中冷卻之2M甲醇系二甲胺（7·0毫 升’ 14毫莫耳）中。攪拌3〇分鐘，並在ch2C12和水之間分溶。 以1NHC1沖洗，然後#1NNaHC03沖洗。脫水（MgS04)並濃 縮’獲得乳脂色薄片狀之醯胺，溶點80-2。(：。 步称2:根據製備物34，步驟2之程序，以六氫吡畊處理步 驟1之產物’獲得灰白色固體狀之標題化合物。 製備物57
步驟1 :在DMF(20毫升）中混合2,4,5-三氟苯甲腈（2.50克， 15_9毫莫耳）、N-Boc-六氫。比畊（2.96克，15.9毫莫耳）和 Κπ〇3(2.63克，19.1毫莫耳）。攪拌18小時’並在醚和水之 間分溶。以鹽水沖洗，脫水（MgS〇4)並濃縮，並在二氧化矽 上層析’獲得白色固體狀之六氫吡啩。 92531.doc -66- 1355381 步驟2 :在DMF( 15毫升）中混合2_曱氧乙醇（0.73克，19.6毫 莫耳）與步驟1之產物（2.82克，8_7毫莫耳）。逐漸加入 KO-t-Bu(1.37克’ 12.2毫莫耳）。攪拌3小時，在醚和水之間 分溶，脫水（MgS04)並濃縮，獲得白色固體狀之醚。 步琢3 :根據製備物26，步驟4，將步驟2之產物脫保護，獲 得黃色油狀之化合物57」。 以類似之方式，製備無色油狀之製備物57-2。
F
NCH0~NCNH H3CO 57-2 以類似之方或，Μ 1 i 1 m + '從，3’4_二亂本甲恥開始，產生黃色油狀 之製備物57-3和57_4。 製備物57-3 /-〇 F HgCO-7 >=< NC*\_^~Nwnh 製備物57-4 h3c〇 f
NH NC_^~N: 製備物S8
H3C〇v^^-OH F
P F 9253 丨,doc •67· 步驟1 :在冰中冷卻在THF(30毫升）中之4-溴-3-氟苯胺（2.76 克’ 14:5毫莫耳）的溶液。加入DIPEA(3.1毫升，ι7 4毫莫 耳）’然後加入氯甲酸烯丙酯（1 67毫升，15 2毫莫耳）。授掉 2小時’並在醚和飽和的NaHC03之間分溶❶脫水（MgS〇4) 並漢縮’獲得黃色油狀之胺基曱酸酯。 步驟2 :以間-氣過苯曱酸（約7〇% , 5 38克，約2〇毫莫耳）處 理在（：112(：12(40毫升）中之步驟1的產物（4.00克，14.6毫莫 耳）。授拌18小時，並以飽和的NaHC03(+2克Na2S203)沖洗。 脫水（MgSOO並濃縮，獲得黃色的固體。以2:1己烷_CH2Cl2 沖洗，獲得黃色固體狀之環氧化物。 步称3 :加熱在吡啶（30毫升）中之步驟2的產物（3_52克）至迴 流10分鐘。濃縮，並在CH2C12和IN HC1之間分溶。以in
NaHC〇3沖洗，脫水（MgS04)、濃縮，並在二氧化矽上層析， 獲得黃色固體狀的醇。 步琢4 :根據製備物51，步驟1，以ch3i處理步驟3之產物， 獲得黃色固體狀之趟。 步称5 :根據製備物5之程序，以六氫吡畊處理步驟4之產 物。藉著層析法分離產物，獲得黃色固體狀之標題化合物。 製備物59
NH ζίη h3co-< ch3 製備物59
0=( CH H〇 ch3 H3C〇1h3 92531.doc • 68 - 1355381 步驟1和2之程序，還原3’-溴-4^氟 步驟1 :根據製備物33， 乙醯苯和烧基化物。 步琢2 :根據製備物5之程序，以六氫。e井處理步驟i之產 物，獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物60
\^·雄 3 製備物60 步驟1 :在DMF(3 0毫升）中混合製備物丨3，步驟3之產物（2·2 克，6.7毫莫耳）和異氰酸2-氣乙酯（0.64毫升，7.4毫莫耳）。 加熱至60°C 18小時，容許冷卻，並在CH2C12和水之間分溶。 脫水（MgS〇4)並濃縮’獲得黃色固體狀之粗製的萘。 步驟2 :將NaH(60%在油中，0.38克，0.23克NaH，9.5毫莫 耳）加至在DMF(100毫升）中之上文步驟1的粗產物中。加熱 至60°C 72小時，容許冷卻、濃縮，並以水沖洗，獲得黃色 固體狀之環狀萘。 步驟3 :根據製備物26，步驟4，將步驟2之產物脫保護，獲 得黃色固體狀之標題化合物。 · 製備物61
92531.doc •69· 1355381
N N-Boc 步骠 ,0=<
A
i N-Boc \_/ 〇 F 步驟 步驟·3,
製備物61 '-och3 N-Boc 步驟1 :在冰中冷卻在醚（30毫升）中之縮水甘油（0.63克，8.5 毫莫耳）的溶液。加入DIPEA(1.6毫升，8.5毫莫耳）和光氣 (1.85M在甲苯中，5.8毫升，10.8毫莫耳）。攪拌2小時，過 濾並濃縮。溶解於醚（50毫升）中，並加入製備物13，步驟3 之產物（2.50克，7_7毫莫耳）和〇1卩£八（1.6毫升，8.5毫莫耳）。 攪拌2小時，以飽和的NaHC〇3沖洗，脫水（MgS04)並濃縮， 獲得黃色固體狀之胺基曱酸酯。 步琢2:像在製備物58’步驟3中一樣，處理步驟1之產物， 並在二氧化石夕上層析，獲得黃色固體狀之醇。 步琢3.像在製備物58，步驟4中一樣，處理步驟2之產物， 獲得黃色油狀之趟。 步驟4:根據製備物26,步驟4,將步驟3之產物脫保護，獲 得黃色固體狀之標題化合物。 製備物62
，步驟2之產物脫嘴 根據多備物26，步驟4，將製備物61 護，獲得黃色固體狀之標題化合物。 製備物63
92531.doc -70- 1355381 0-Br^ ^Br ^ ^n^nh PhCH20 PhCH20 步驟3 0- N NBoc
PhCH2〇
F
HsC 〇H〇~ 步爾/ H3c'〇严 製備物63 N NBoc 步雜6
EtOOC 0-
驟4 F Λ 步驟5 N NBoc — N NBoc 從3 -溴-4-氟酌開始，使用製備物30之程序，獲得黃色油 狀之標題化合物。 製備物64 -0-〇h F 64-1
J
F 「步驟_1 〇, F-►- h3c
/-\ 步软9 N N-Boc ^ ^ *製備物64-1
F F 步驟1 :像在製備物57，步驟1中一樣，處理2,4,5-三氟乙醯 苯，獲得黃色固體狀之Boc-六氫吡畊。 步驟2 :根據製備物26，步驟4，將步驟1之產物脫保護，獲 得黃色固體狀之64-1。 以類似之方式，產生無色油狀之製備物64-2。 nc-〇-〇h F 64-2 製備物65
F N^ΝΗ Η〇」^ 65-1 -71 - 9253I.doc
HO
H3COOC
-h3c〇1 H3COOC
-H3C〇 H3COC
步驟1 :以NaH(60%在油中’ 0.46克，0.28克NaH，12毫莫 耳）和CH3I(0.62毫升，10毫莫耳）處理在dMF(20毫升）中之酯 (U2克’ 7.7毫莫耳）。攪拌18小時，並在EtOAc和5%檸檬 酸之間分溶。以1N NaOH沖洗，然後以鹽水沖洗，脫水 (MgSOO並濃縮，獲得黃色油狀之醚。 步帮2 :在CH2C12(15毫升）中混合步驟1之產物（1.43克，7.2 毫莫耳）和鐵粉（〇.〇18克）。逐滴加入在〇112(：12(5毫升）中之 Βι>2(〇·44毫升’ 8.7毫莫耳）。攪拌a小時，並以水沖洗，然 後以INNaOH沖洗。脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色固體狀 之、;臭化物。 步称3 :在冰中冷卻在thf(15毫升）中之步驟2之產物（1.15
克’ 4·1毫莫耳）的溶液。逐滴加入BH3 · Me2S(2.0M在THF 中’ 4.2毫升’ 8·4毫莫耳）。加熱至60°C 18小時，容許冷卻， 以甲醇中—止、濃縮，並在EtOAc和飽和的NaHC03之間分溶。 1乂水沖洗’然後以鹽水沖洗，脫水（MgS04)並濃縮，獲得请: 色油狀之醇。 步称4.根據製備48,步驟1，將步驟3之產物轉變為TBS醚， 後得無色的油。 92531.doc • 12· 1355381 步驟5 :根據製備物5之程序 物，獲得黃色固體狀之6 5 _ i。 以六氫吧畊處理步驟4之產 乙酯’並以BH3 _ Me2S 理所得的醇，獲得棕 至於製備物65 — 2,甲基化5-溴水楊醆 還原。根據製備物65，步驟4和5，處 色油狀之芳基-六氫吡畊。 Η30〇-<Γ^-ν^ΝΗ H0*^ 65-2 製備物66 〇
NH 〇 H3C0 h3co F H〇-0-Br^-〇 H〇 C.
F
步輝、
Br 製備物66 步称1:像在製備物65’步驟2的程序—樣，漠化氟藜產鍵。 步梯2 .在〇°C下，將紙3(7 5毫升，79毫莫耳）逐滴加至在 CH2C12(50毫升）中之步驟！的產物（117克，毫莫耳）中。迴 流2小時，容許冷卻，並在醚和水之間分溶。脫水（MgS〇4)、 濃縮，並在二氧化矽上層析，獲得黃色油狀之兒茶酚。 步驟3 :在DMF(60毫升）中混合步驟2之產物（5 〇克，24毫莫 耳）與溴氣-甲烷（4.7克，36毫莫耳）和(：^2(：:〇3(11.8克，36毫莫 耳）。加^至110°C 2小時，容許冷卻、過濾，並在Et〇Ae^ 水之間分溶。脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀之醚。 步驟4 :根據製備物5之程序，以六氫吡畊處理步驟3之產 物，獲得黃色油狀之標題化合物。 9253l.doc -73- 1355381 製備物67 H3co H3C〇'〇r
NH F h3co-^^- H0~ 步驟 製備物67 步驟1 :根據製備物65，步驟2之程序，溴化5-氟-2-甲氧酚’ 獲得黃色的固體。 步驟2 :在DMF(15毫升）中混合步驟丨之產物（2 〇〇克，9」毫 莫耳）與2->臭乙基甲基醚（丨〇2毫升，1〇 9毫莫耳）和K2C〇3。 加熱至9 0 C 1 8小時，容許冷卻，並在醚和水之間分溶。以 IN NaOH沖洗，脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色固體狀之醚。 步称3.根據製傷物5之程序，以#氮。比呼處理步驟2之產 物，獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物68
HO
F F H0
步驟 f3c f3c
NH 68-1 HO 〇 製備物68-1 步琢1:在DMF(3_0毫升）中混合製備物3。，步驟4之產物（“〇: 克5_4毫莫耳）和氧丙院，並在密封的試 管中加熱至95。。20小時。容許冷卻，濃縮並在二氧化矽上 層析’獲得黃色固體狀之鱗。 9253! .doc •74· 1355381 步辑2 :根據製備物26，步驟4，將步驟i之產物脫保護，獲 得黃色油狀之68-1。 以類似之方式，但在第一個步驟中使用氣乙腈和k2c〇3， 產生68-2。 NC-\ 〇
68-2 製備物69
N NH 像在製備物33，步驟1中一樣，還原製備物64之產物，獲 得黃色固體狀之標題化合物 製備物70
步踢1 :以類似製備物67，步驟2之方式，以2-溴異丁酸乙 酉旨處理製嘯物3〇之產物，獲得黃色油狀之酯。 步称2 :1艮據製備物12，步驟1，還原步驟1之產物，獲(無 色油狀之醇。 步琢3 :根據製備物26，步驟4 ’將步驟2之產物脫保護，並 在PLC上純化，獲得黃色油狀之標題化合物。 9253I.doc -75- 1355381 製備物71
步驟1 :根據製備物33，步驟2之程序，曱基化2-溴-5-氟酚，. 獲得無色油狀之醚。 步驟2 :將在醚（1〇〇毫升）中之步驟1的產物（5 36克，261毫 莫耳）冷卻至-40°C，並逐滴加入n_BuLi(2.5M在己烷中，14.6 毫升’ 37毫莫耳）。攪拌1小時，加入cui(2.48克，13.1毫莫 耳），容許加溫至0°C ’並攪拌2小時以上。加入烯丙基溴（3.80 克’ 3 1毫莫耳）。容許加溫’攪拌丨8小時，並通過矽藻土過 濾。以飽和的ΝΗβι沖洗，然後以鹽水沖洗。脫水（MgS〇4) 並濃縮，獲得黃色油狀之烯丙基化合物。 步驟3 :根據製備物66，步驟2，將步驟2之產物脫甲基化， 獲得黃色油狀之盼。 步驟4-5 :根據製備物21，步驟〗和2之程序，處理步騾3之 產物，在-二氧化矽上層析之後，獲得無色油狀之醚。 步驟6 艮據製備物65，步驟2之程序，溴化步騾5之產物！，： 獲得黃色油狀之溴化物。 步驟7 :根據製備物5之程序，以六氫吡呼處理步驟6之產 物’獲得黃色油狀之標題化合物。 9253l.doc -76- 1355381 製備物72 °CN-^N- Η2Ν_ζ^~Ν 步驟1 :將在水（15毫升）中之κ〇η(0.95克，約14毫莫耳）加 至在EtOH(20毫升）中之製備物13，步驟3之產物（2 5〇克，8 5 毫莫耳）和雙（2-氣乙基）醚（丨33克，9.3毫莫耳）中。加熱至 95eC 5天，容許冷卻，並在醚和水之間分溶。脫水（MgS〇4) 並濃縮，獲得黃色固體狀之嗎淋。 步称2 :根據製備物26 ’步驟4，將步驟1之產物脫保護，獲 得黃色固體狀之標題化合物。 製備物73 N-Boc- 步驟 N-Boc 步铒2 製備物72
OH
OH
製備物73 根據製備物48 ’轉變醇（藉著Synthesis 1997, 23的程序而 獲得），獲-得黃色油狀之標題化合物。 9253l.doc -77- 1355381
HO
製備物74
製備物74-1 根據製備物48 ’處理醇（藉著Bi〇〇rg. Med. Chem. Letters 2001，2783的程序而獲得），獲得黃色固體狀之74-1。 至於74-2，根據製備物13，步驟2，以b〇c-保護74-1，並 根據製備物33，步驟2甲基化。根據製備物26，步驟4，將 所得的物質脫保護，獲得黃色固體狀之製備物74-2。
74-2 h3co
製備物75 F
Ο-TBS / 製備物75，- N-Boc H3C〇 W w
N NH
步驟1 :在CH2C12(15毫升）中混合製備物37，步驟1之產物 (2.95克，9_2毫莫耳）與£13：^(1_53毫升，11.〇毫莫耳）。攪拌2 小時，濃縮並在醚和水之間分溶。以飽和的NaHC03沖洗·， 脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色油狀之烯醇-醚。 步驟2:將步驟1之產物（4.〇〇克，9·2毫莫耳）溶解於CH2C12(25 毫升）中。冷卻至〇°C，並加入間-氣過苯曱酸（70-75%，2.00 9253l.doc -78- 克，約9毫莫耳）。攪拌4小時，以飽和的NaHC〇3沖洗脫 水（MgS〇4)、濃縮，並在二氧化矽上層析，獲得白色固體狀 之嗣。 步驟3 :將NaBH4(0.090克，2·4毫莫耳）加至在THF(15毫升） 中之步驟2的產物（1.07克，2.4毫莫耳）中。攪拌3小時，並 在醚和水之間分溶。脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀之 粗製的Sf·。 步驟4:將上文步驟3之粗產物溶解於dmf(5毫升）中。加入 NaH(60o/c)在油中，0·l33克’0.080克NaH，3·3毫莫耳），攪 拌10分鐘，並加入CH3I(0.16毫升，2.5毫莫耳攪拌1小時， 並在醚和水之間分溶。脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀 之粗製的醚。 步驟5:在〇°C下，將上文步驟4之粗產物溶解於TFA(丨5毫升） 中。攪拌0.5小時並濃縮。以氨水鹼化，並以CH2Cl2萃取。 脫水（MgSCU)並濃縮，獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物76
F. 趋· 步驟1 :根據製備物6，步驟1之程序，以曱代烯丙基溴處理 製備物30 ’步驟4之產物，獲得棕色油狀之醚。 步驟2 :將N-曱基嗎啉_N_氧化物（4.丨克，35毫莫耳）、吡啶 9253l.doc •79- 1355381 (2.1毫升’ 26毫莫耳）和水（3毫升）加至在t_BuOH(40毫升）中 之步驟1的產物中。加入〇3〇4(2.50/〇在卜611〇^1中，0.188毫 升’ 0.18毫莫耳）。加熱至75°C 20小時，容許冷卻，並加入 20°/。NaHS〇3(12毫升）。濃縮並在EtOAc和鹽水之間分溶》 脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得棕色油狀之二醇。 步驟3 :根據製備物26，步驟4 ’將步驟2之產物脫保護，獲 得棕色油狀之標題化合物。 製備物77
Ch3 77-1
步驟1:在甲苯（60毫升）中混合3ι_溴_4、氟乙醯苯（2.60克， 12.0宅莫耳）、乙二醇（33毫升，59毫莫耳）和1[^〇11.1^2〇(〇23 克，1.2毫莫耳）。利用水分離（迪安_斯塔克）迴流4小時，容 許冷卻’並在己烷和IN NaHC〇3之間分溶。以水沖洗，然 後以鹽水沖洗，脫水（M g S 〇 *)並濃縮，獲得無色油狀之縮酮。· 步驟2 ‘根據製備物5之程序，以六氫吡畊處理步驟1之產 物’獲得敌魂花狀之77-1，溶點53-6t。 以類似之方式，將3，_溴乙醯苯轉變為77_2。 二：
ch3 77-2 9253l.doc -80- 1355381 製備物78
NH 78-1 〇一！步驟1
HO °α 'OH OTs . Οχ F \£%2^Χ /=< r尸^ 厂Λ 、°*γ -\J^\ NBoc Χ 、
F NBoc^1-3» 製備物78m 步稱i :在水（i 0毫升）中混合環氧丙烧_3醇（〇xetan 3·〇ι)(根 據 J. 〇rg. Chem. 1983, 2953 來製備，3 64 克，52 毫莫耳）和 對-甲苯磺醯氣（1.9克，62毫莫耳），並加入在水（4毫升）中之 NaOH(3.3克’ 83毫莫耳）。在室溫下授拌2小時，然、後在阶 下攪拌0.5小時。過濾並在二氧化矽上層析固體，獲得白色 固體狀之曱苯石夤酸g旨。 步称2 :根據製備物6，步驟1 (丨2〇。〇，丨8小時），以製備物3〇， 步驟4之產物處理步驟1之產物，獲得黃色油狀之醚。 步称3 :根據製備物26，步驟4，將步驟2之產物脫保護，並 在PLC上純化’獲得黃色固體狀之78-1。 類似地’根據製備物13，步驟2，將丨_(3_羥苯基）六氫吡 B井轉變為B0C_衍生物，然後像在上文步驟2和3中一樣處 理，獲得黃色油狀之製備物78_2。 —. ^ p-c- °>° 78-2. 9253I.doc -81· 1355381 製備物79
根據製備物33，步驟卜以NaBH4處理製備物17_3之產物， 獲得黃色’固體狀之標題化合物。 製備物80
ch3 根據製備物48，處理1-(3 -漠苯基）乙醇，獲得灰白色固體 狀之標題化合物。 製備物81
步琢1 :―將BH3.Me2S(2.0M在THF中，3_0毫升，6.0毫莫耳> 加至（R)-2-甲基-CBS-1»号口丫 棚咬（oxazaborolidine)(l .OM在曱笨 中，7.1毫升，7.1毫莫耳）中。攪拌0.5小時，並冷卻至_78。〇。 加入3'-溴-4'-氟乙醯苯（1.50克’ 6.9毫莫耳）β容許加溫至_2〇°c， 92531.doc • 82- 1355381 並在-20C下搜拌5小時。慢慢地加入Me〇H(2〇毫升）。濃縮 並在二氧切上層析m色油狀之醇。 ^步碌2和3 ·根據製備物48，將步驟丨之產物轉變為8丨丨藉 者濃縮、在ch2ci2和水之間分溶，脫水（MgS〇4)並濃縮，修 改六氫吡喷反應的進展，獲得黃色油狀之產物丁38_醚81_1。 以類似之方式，使用（s)_2_f基-CBS-噚吖硼啶，產生黃 色油狀之對映體，製備物81_2。 Όη ch3 81-2 從3’-溴乙醯苯開始，以類似之方式製備一對對映體製備 物81-3和81-4 ’為黃色的油。 製備物81 - 3
ch3 製備物81 - 4 製備物82
92531.doc -83- 1355381 步称1 :根據製備物50，步驟2，將1 -(3 -溴苯基）乙酵轉變為 甲烷磺酸酯，淡橘黃色的油。 步驟2:在<^3〇叫10毫升）中混合步驟1之產物（3.33克，11.9 毫莫耳）和嗎》林（3.31克，38毫莫耳）。加熱至80°C 4小時，容 許冷卻，濃縮並在醚和水之間分溶。以1N HC1萃取，以 Na2C03鹼化液層，並以Cii2ci2萃取。脫水（MgS04)並濃縮， 獲得淡橘黃色油狀之標題化合物。 製備物83
H3CA HO CH〇 00 ^ <0~Br ^
MeOOC H3Ct( 轉 2’ 製備物83-1 舟 . 。 HO’ ch3 变称l .在o°c下，將MeMgBr(3〇M在醚中，u毫升，33毫 莫耳）逐滴加至在轉（3〇毫甘）中之3_溴-4·氟苯甲酸甲酯 (3·〇2克’ 13.〇毫莫耳）中。授拌1小時，並倒入冰中。以IN HC1 酉夂化刀離醚’以IN NaHCCh沖洗，脫水（MgS04)並濃縮， 獲得無色油狀之產物。 ，驟根據製備物5之程序，以六氫。比畊處理步驟1之產 物’獲得灰-白色結晶狀之83-1，溶點171_4。。。 乂颂初之方式，從3,-溴乙醯苯中產生製備物83-2，黃-色: 的固體。
83-2 92531.doc -84- !355381
製備物84 F
根據製備物48之方法’處理製備物7i，步驟4之產物，獲 得黃色油狀之標題化合物。 製備物85
根據製備物33 ’步驟1 ’還原4_溴-卜二氫肼酮（根據 Synth.Comm. 1994, 2277 來製備）。根據製備物 81， 步驟2和 3，轉變為TBS醚，並以六氫吡畊處理。根據實例丨8，步驟 2，將TBS-保護之芳基-六氫吡畊脫保護，獲得棕色油狀之 標題化合物。 9253l.doc
巳 r- 步驟1
TMS F
製備物86 〇
步驟4 步称1 _在-78C下’將n-BuLi(2.5M在己院中，15.1毫升， 3〇,2毫莫耳）加至在THF(8〇毫升）中之二異丙胺（6 %毫升^ 45毫莫耳）中。攪拌〇 5小時，並逐滴加入在毫升）中之 2-漢乱-苯（6.00克，34·3毫莫耳）。攪拌2小時，並加入三甲 石夕烧基氣（4.92毫升，37.7毫莫耳）。授拌2小時，容許加溫， 製備物86-1 -85- 1355381 並攪拌1 8小時。濃縮，在己烷和水之間分溶，以鹽水沖洗’ 脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色油狀之矽烷。 步驟2 :將在CH2C12(3 0毫升）中之A1C13(4.5 7克，34.3毫莫耳） 的懸浮液冷卻至〇C，並加入乙酿氣（2.44毫升，34.3毫莫 耳）。攪拌10分鐘，並加入在CH2C12(10毫升）中之步驟1的產 物（7.70克’ 31.1毫莫耳）。攪拌5小時，並加、1N hC卜使 CHKl2乾燥（MgSCU) ’並濃縮’獲得黃色油狀之酮。 步驟3和4 :根據製備物75，步驟i，將步驟2之產物轉變為 矽烷基烯醇-醚，然後根據製備物5，以六氫吡畊處理，獲 得黃色固體狀之86-1。 以類似之方式，從2,6_二氟漠苯開始，產生黃色固體狀之 製備物86-2。
h3C
86-2 製備物87
HO
87-1 根據製備物33， 據製備物4 8處理該 步驟1，還原1-(3_溴芏其、？ * 、/吴本基）-2-丙綱，並根 醇，獲得黃色油狀之87-1。 類似璁 的固體， ’將1-(4-溴苯基）-2-丙 並將3 -溴·5-乙醯吡咬轉變 酿1轉變為製備物87 油。 為製備物87-3 -2 ,黃戈· ’黃色的 製備物87-2 : 9253l.doc • 86 - 1355381
N NH 製備物87-3 :
製備物88
F
步驟1-4 :根據製備物75，步驟1-4處理3'-溴-41-氟乙醯苯， 獲得溴化物。 步驟5 :根據製備物5，使步驟4之產物與六氫吡畊反應，獲 得黃色油狀之標題化合物。 製備物89
&步驟I*"
92531.doc -87- 1355381 二漠氟苯（6.00克，31毫莫耳）和八1(：13(1〇·4 並加熱至6(TC。逐滴加入乙醯氯（3 ·66克， 步驟1 :混合2,4-克，34.3毫莫耳）, '耳）力熱至9 5 C 1.5小時，冷卻至〇 °c，並加入冰-火」後是’農HCl(15毫升）。以趟萃取、脫水（MgS04)、濃 鈿並在一氧化矽上層析，獲得棕色油狀之酮。 步驟2和3 :根據製備物％，步驟3和4處理步驟1之產物，獲 得黃色油狀之標題化合物。 製備物90
0 在製備物5的條件下，以υ當量之嗎啉處理丨，3_二溴苯。 在製備5的條件下’以六氫π比畊處理所得的芳基_嗎啉，獲 得黃色油狀之標題化合物。 製備物91
在製備物3 0 ’步驟6的條件下’使3-溴-4-氟笨甲搭與 EtMgBr反應，並根據製備物48處理所得的醇，獲得黃色分 狀之91-1。 以類似之方式，使3-溴-6-氟苯甲醛與MeMgBr反應，並將 所得的醇轉變為9 1 -2，黏稍的固體。 92531.doc -88- 1355381
製備物92
製備物92-1 步辞1:在製備物5的條件下，以1.2當量的N-Boc-六氫α比畊 處理3-溴硫代茴香鍵，獲得棕色油狀之Boc-六氫吡畊。 步驟2 :將間-氯過苯曱酸（約70〇/〇，1.68克，約10毫莫耳）加 至在CH/IJ25毫升）中之步驟1的產物（1.50克，4.9毫莫耳） 中。攪拌2小時，以飽和的NaHC03沖洗，脫水（MgS04)、濃 縮’並在二氧化矽上層析’獲得黃色油狀之亞；5風。 步驟3 :根據製備物26 ’步驟4，將步驟2之產物脫保護，並 藉著PLC純化’獲得黃色油狀之92 -1。 關於類似的颯，以3.5當量間_氣過苯甲酸處理步驟丨之產 物，提供棕色油狀之砜N-氧化物。根據步驟3，以TFA處理， 產生棕色油狀之製備物92-2。
製備物93
92531.doc -89- 1355381 在製備物30’步驟6的條件下，使3务4_氣笨甲搭與;臭化 環丙基霧反應，並根據製備物81，步驟2和3處理所得的/醇， 獲得黑色油狀之93-1。 以類似之方式’獲得黃色油狀之製備物93-2。
TB\ 0~N〇NH ^ 93-2 製備物94
N NH 根據製備物33，步驟1之程序，以NaBH4處理製備物89之 產物’獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物95
根據製備物30，步驟6，以MeMgBr處理製備物88之產物， 然後在製備物8 1，步驟3的條件下，以六氫吡畊處理，獲得 黃色油狀之標題化合物。 — 製備物96 一
F
9253l.doc •90- 1355381
F F
F
製備物96 步驟1 :在10°c下’將在CH2C12(20毫升）中之溴化物逐滴加 至在CH2C12(15毫升）中之3'-溴-4，-氟乙醯苯（30〇克，13 8毫 莫耳）中。攪拌15分鐘並濃縮，獲得黃色油狀的粗製溴化物。 步琢2.將在THF(40毫升）中之釤粉（6.24克，41.5毫莫耳）的 懸浮液冷卻至〇t。在THF(60毫升）中混合上文步驟1之粗產 物與CH212( 11 · 1克’ 4 1.5毫莫耳）’並逐滴加至該懸浮液中。 攪拌0.5小時，並慢慢地加入inhC1(200毫升）。以醚萃取，
脫水（MgSCU)、濃縮，並在二氧化矽上層析，獲得黃色油狀 之環丙醇。 U 步驟3 :根據製備物5，使步驟2之產物與六氫吡畊反應，並 在一氧化矽上層析，獲得黃色油狀之標題苯基乙基（甲）酮。 製備物97
och3 97-1
Br 步驟4 製備物97-1 步称i ―將在1:1含水t_Bu〇H(⑽毫升）中之氧化混合屬 AD rmx-β(獲自 AJddch c〇 n_kee，—的夏普 (Sharpless)不對稱二經化作用之試劑）冷卻至代。加入間_ 漠苯乙稀_克，1{).9毫莫耳）。桃τ_8小時，並容 92531.doc -91 - 1355381 許加溫18小時以上，。加入Na2SO3(16.0克）和EtOAc(100毫 升）。攪拌0.5小時，分離有機層’脫水（MgS04)、濃縮，-並 在二氧化矽上層析，獲得黃色油狀之二醇。 步驟2 :根據製備物48，步驟1，以1.〇當量TBS-C1處理步驟 1之產物’獲得黃色油狀之TBS醚。 步驟3 :根據製備物33，步驟2，甲基化步驟2之產物，獲得 黃色油狀之甲基鍵。 步錄4 :根據製備物5，使步驟3之產物與六氫吡畊反應，獲 得暗色油狀之97-1。 類似地，使用AD-mix-a(亦獲自Aldrich)，獲得對映體， 暗色油狀之製備物97-2。
97-2
根據製備物48，步驟i，處理製備物96，步驟2之產物， 獲得TBS醚，然後在製備物81，步驟3的條件下，以六氫吡 畊處理，獲得黃色固體狀之標題化合物。 9253I.doc -92- 1355381 製備物99
NC
步软\
NC
p h3co-^ HN
N N-Boc &
步驟2 99-1 ► V、卜 N、 N-Boc 製備物99-1 H2N 步驟4
,0H3c〇^e HN N~Boc 步驟1 :根據製備物13，步驟2 ,將製備物5_5之產物轉變為 B 〇 c -衍生物。 步驟2 :根據製備物65，步驟3，以BH3.Me2S還原步驟1之 產物，並在二氧化矽上層析，獲得黃色油狀之胺。 步驟3 :將在THF( 15毫升）中之步驟2之產物（2 〇〇克，&9毫 莫耳）和Et3N(1.15毫升，8,3毫莫耳）冷卻至0〇C。加入氯甲酸 曱酯（0.53毫升，6.9毫莫耳）。在(TC下攪拌2小時，在Et〇Ac 和NaHC〇3之間分溶，脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀 之胺基甲酸酯。 步称4 :根據製備物26 ’步驟4，將步驟3之產物脫保護，獲 得黃色油狀之99-1。 以類似.之方式，從製備物42之產物開始，產生黃色油狀 之製備物99-2 ^ 二.： F H3C0 峙
99-2 9253l.doc 93· 1355381 製備物100
步驟1:在異丙基醚（200毫升）中混合製備物93之環丙基曱醇 (4.90克’20毫莫耳）與乙酸乙烯酯（9.26毫升，1〇〇毫莫耳） 和Amano脂肪酶C_n(25{^)。在27t下攪拌18小時。過 濾、濃縮，並在二氧化矽上層析，獲得無色油狀之（R)_乙酸 酯（經由HPLC在Chiralcel OD上分析）。 步稱2 :根據製備物5，以六氫吡畊處理步驟1之乙酸酯，並 在二氧化矽上層析，獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物101
根據製備物81，步驟2和3之程序，處理藉著在製備物 步驟1中之層析法所獲得的（s)-醇，獲得黃色油狀之榡 題化合物。 製備物102
92531.doc -94- 1355381 根據製備物13，步驟2 ,以Boc保護製備物5-7之產物，根 據製備物33，步驟1還原，並根據製備物13,步驟5移除Boc-基團’獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物103 在氣苯（6毫升）中混合5-胺基-2-甲基苯并噻唑（0.50克， 3.04毫莫耳）和雙（2_氯乙基）胺鹽酸鹽（54〇毫克，3 〇4毫莫 耳）’並在密封的試管中加熱至丨3 8丨5小時。容許冷卻、 農縮，並在二氧化矽上層析，獲得標題化合物。 製備物104
F
F2HC ^^NH
f F 0hc-^3~Nv_/NH 1> OHC~^3~NC^N-Boc步哼 ‘ f2hc-^^-n^n-b〇c 製備物104 3 步驟1 :根據製備物13，步驟2，將製備物17-6之產物轉變 為Boc·衍生物。 步驟2:將DAST(0.3 15毫升）加至在CH2Cl2(7毫升）中之步驟1 之產物（0-.35克）中。搜拌6小時，以含水的NaHC〇3逐滴中 止，以eH2Cl2萃取’脫水（K2C03)並濃縮。藉著pLC純化〜，： 獲得二I化合物。 步辑3 :根據製備物2 6，步驟4，將步驟2之產物脫保護，獲 得黃色油狀之標題化合物。 9253l.doc •95· 1355381 製備物105
F
^•CFo 105-1
製備物105-1
OHC
步称1 :根據製備物33，步驟l，還原製備物104’步驟1之 產物，獲得醇。 步驟2 :將Bu3P(0.5毫升）加至在笨（40毫升）中之步驟1的產 物（0.31克）和ADDP(0.51克）中。攪拌10分鐘，並逐滴加入 CF3CH2〇H(0.72毫升）。在1小時之後，以水沖洗，脫水 (K2C〇3)、濃縮’並在二氧化矽上層析，獲得醚。 步驟3:根據製備物26，步驟4，將步驟2之產物脫保護，獲 得黃色油狀之1 05 -1。 以類似之方式，製備製備物105_2和製備物1〇5·3 : 製備物105-2 : 製備物105-3 : 92531.doc
F
〇-ch3 製備物106
106-1 -96- 1355381 在0 °C下’將三氟曱基三甲矽烷基（μ毫升）加至在 THF(1.5克）中之製備物1()4，步驟1之產物（1.5克）的溶液 中，接著加入TBAF(0.4毫升）。在1小時之後，以〇.5N HC1(10 毫升）中止。攪拌15分鐘，加入EtOAc，以飽和的NaHC03 沖洗，脫水（K2C03)並濃縮，得到黃色固體狀之醇。根據製 備物26，步驟4將其脫保護，獲得黃色油狀之106_1。 類似地，從4-氟苯曱醛，像在製備物1 〇9中一樣經由 N-Cbz-六氫吡畊加工，產生黃色油狀之製備物1〇6-2。
製備物107
F cooch2ch3
F F F OHC-^J^-N^N-Boc 步驟孓 ^~^3~N\_/N'Boc COOCH2CH3 C〇OCH2CH3、步驟 3 製備物107 步称1 :將二乙氧基填醯乙酸乙酯（1.2毫升）加至在THF(20 毫升）中之60% NaH(0_24克）的懸浮液中。在0.5小時之後， 冷卻至0°C，並加入在THF(5毫升）中之製備物1〇4，步驟1 之產物^0.93克）。容許加溫，攪拌2小時，並以飽和的nHtCI 中止。以EtOAc萃取，脫水（K2C〇3)、濃縮，並在二氧化石夕 上詹析，獲得S旨。 步驟2 :將10% Pd-C(0_15克）加至在Et〇Ac(60毫升）中之步驟 92531.doc -97· 1355381 1的產物（1.3克）中。在1大氣壓下氫化丨小時，通過矽藻土過 渡’並農縮，得到油狀之環原g旨。 步驟3:根據製備物26，步驟4，將步驟2之產物脫保護’獲 得黃色油狀之標題化合物。 製備物108
N NH Vf 利用在CH^Cl2中之德斯-馬丁（Dess_Martin)高峨烧 (periodinane) ’氧化製備物i〇6iB〇c_中間物，並根據製備 物26，步驟4 ,將所得的酮脫保護，獲得黃色油狀之標題化 合物。 製備物109
步驟2 Η3ϋ、
N N-Cbz
\步驛3 X 製備物109-1 步琢1.藉著微波，將在曱苯（4毫升）中之3,4_二氟乙酿苯 (0.25克）、.六氫吡》井-1-羧酸苄酯（1 84毫升）和K2C〇3(132*) 的混合物加熱至150°C0.5小時。容許冷卻，並在 之間分浴。脫水（ΚΧΟ3)、濃縮，並在二氧化矽上層析，獲 得芳基'六氫°比P井。 步驟2:將吡咯啶（0.37克）加至在1〇毫升CH2Ci2(1〇毫升）中之 92531.doc •98- 丄355381 步驟1的產物（0.3 5克）中，接著加入三乙醯氧基硼氫化鈉（ia 克）。攪拌48小時’以飽和的NaHC03中止，並以CH2C12萃 取。脫水（K2C03)、濃縮，並藉著plC純化，得到胺。 步驟3 :根據實例1〇7 ’步驟2，氫化步驟2之產物（16小時）， 得到油狀之109-1。 從2,4,5-三氟苯曱腈開始，並在步驟1中使用dmF做為溶 劑，產生N-Cbz芳基-六氫吡嗜，並根據步驟3脫保護，提供 製備物109-2。 NC H3c
製備物110
根據製備物106’以三氟曱基三曱矽烷處理3_溴_4_氟苯甲 醛，但沒有HC1處理， 略低，又々mw处埋，得到三曱矽烷基醚。根據製備物5， 使醚與六氫吡畊反應，獲得標題化合物。 製備物111
-甲基苯并噚唑與六氫吡畊反應， 根據製備物5，使5-氣_2 獲得油狀之標題化合物。 92531.doc -99- 1355381 製備物112
步驟1 :將K〇tBu(0.32克）加至在THF(7毫升）中之丙嗣月亏 (0.48克）中。攪拌1小時，加入在DMF(3毫升）中之製備物 57，步驟1的產物（1.15克）。攪拌2小時，在EtOAc和水之間 分溶。脫水（K2C03)並濃縮，得到醚。 步驟2 :將步驟1之產物（1.15克）溶解於1:1 EtOH-lNHCl(60 毫升）中。加熱至80°C 2小時，容許冷卻，並在EtOAc和飽和 的K2C〇3之間分溶。脫水（K2C03)並濃縮，得到苯并異哼唑。 步琢3:根據製備物26,步驟4,將步驟2之產物脫保護，獲 得黃色固體狀之112-1。 以類似之方式，從2,4,5-三氟乙醯苯開始’產生製備物 112-2 。
製備物113 H3c、N 113-1 92531.doc -100- 1355381
製僙物113-1 h3c n H3c〜N〆 步驟1 :在0°C下，將6-氟-2-甲烷芏丑„ 本开17亏唑（1.0克）加至濃 H2S04(15.5毫升）中。攪拌〇·5小時， _ 亚逐滴加入濃ΗΝ〇3(〇.5 毫升）。攪拌2小時，倒入冰中，並 視拌0 · 5小時。過渡並以 飽和的NaHC〇3沖洗，然後以水沖 、， 汗洗，亚脫水，獲得黃色固 體狀之硝基化合物。 步驟2 :根據實例1 〇7，步驟2，氣各半现，^ t 虱化步驟1之產物（5小時）， 並藉著PLC純化，得到苯胺。 步释3:將雙-(2_氣乙基）胺鹽酸鹽（〇36〇克）加至在氣苯（7毫 升）中之乂驟2產物（〇3〇克）的溶液中。加熱至丨3〇它24小 時，容許冷卻、濃縮，並在二氧化矽上層析，以NH3/Me0H/ CΗ〗C12洗脫’得到113 · 1。 、類似之方式’從5 -氟-2-曱基苯并。号。坐開始，產生製備 物113-2 。
N NH H3C^〇 113-2 製備物114 N H3C 义。
NH 114-1 N-Boc / λ 步錄2 ,. /=\ f N N-Boc--^ H2N-^ N、 \步輝3
N-Boc
HO
製備物114-1 N H3C 义 0 92531.doc -101 - 1355381 步称1 :根據製備物1 6，步驟1，以N-Boc-六氫吼°井處理5-氟-2-墙基-盼，獲得芳基_六氩吼σ井。 步琢2:根據製備物113，步驟2，氫化步驟1之產物，並在 二氧化石夕上層析，得到笨胺。 步麻3:在曱苯（3毫升）中混合步驟2之產物（0.22克）核原乙 酸三乙酯（0.7毫升）。藉著微波加熱（12(TC，0.5小時），容許 冷卻’並在EtOAc和水之間分溶。脫水（K2C03)、濃縮，並 在PL C上純化’獲得苯并，号唑。 步驟4:根據製備物26，步驟4,將步驟3之產物脫保護，獲 得黃色油狀之11 4 -1。 以類似之方式’從2,3_二氟_6_硝基酚開始，產生製備物 114-2 。
114-2 製備物115 9253 l.doc
步辑1和2:拫據Synth. Comm. 2003, 161 1之程序，將3’-溴 _4，-氣乙酿苯轉變為2-(2,4-二硝基苯-磺醯氧基）衍生物，並與在 -102- 1355381 CHfN中之乙醯胺反應（迴流1 8小時），在二氧化石夕上層析之 後’得到—白色固體狀之哼唑。 步称3 :根據製備物5，使步驟2之產物與六氫吡畊反應，獲 得黃色油狀之標題化合物。 製備物116
步驟1 :在二呤烷中混合2,3，_二溴_4，_氟乙醯苯（3 4克，u 5 毫莫耳）和硫代乙醯胺（1.00克，13 2毫莫耳），加熱8〇〇c 2小 時。容許冷卻、濃縮，並在醚和飽和的NaH(：〇2之間分溶。 脫水（MgS〇4)、濃縮，並在二氧化矽上層析，獲得黃色固體 狀之°塞。坐。 步驟2 :根據製備物5，使步驟1之產物與六氫扯畊反應，獲 得黃色油狀之標題化合物。 製備物117
〇no2 ^^h3c.
117-1
裂備物117-1 9253l.doc 1355381 步驟1 ·♦將6-硝基-3H-苯并呤唑_2_酮（2.0克）加至在THF(70 毫升）t之60o/〇NaH(1.12克）中。授拌4〇分鐘，冷卻至〇°C、 並逐滴加入硫酸二甲酯（1.26毫升）。搜拌3小時，加入冰， 並過濾’得到棕色固體狀之甲基化了的化合物。 步驟2和3 :根據製備物113，步驟2和3，氫化步驟1之產物， 並環化，獲得117-1。 以類似之方式’從6-硝基-3H-苯并噻唑-2-酮，產生製備 物117-2 。
117-2 製備物118
根據製備物113，步驟3，處理6-胺基苯并噻唑，獲得標 題化合物。 實例1 0H-
H3CO 〇
NH2 N^N'ft>_j^r-CH3
N N
ν·νη;步驟Γ Η
Ν Ν ΝΗ, -ΝΗ t步驟>2 實例1 步称1 :將 EDCI(0.055 克，〇·28 毫莫耳）、H〇m· Η2〇(〇 〇38 克’ 0.28毫莫耳）和Ν_甲基嗎淋（〇.〇31毫升，〇28毫莫耳）加 9253 丨.doc •104- 1355381 至在DMF(3毫升）中之巴豆酸（0.024克’ 〇·28毫莫耳）中。然 後加入ΙΓ備物2之產物（0.1〇〇克’ 〇.23宅莫耳）。授拌18小 時、濃縮，並藉著PLC純化，提供黃色固體狀之醯肼。 步驟2 :混合步驟1之產物（0.062克，0.13毫莫耳）和BSA(6.0 毫升）。加熱至12〇。(： 18小時，濃縮並以CH3OH(20毫升）和水 (1·〇毫升）處理。迴流30分鐘，並蒸發。藉著pLC純化，提 供白色固體狀之標題化合物，MS : m/e 478(Μ+1)。 以*員似之方式，使用適當的缓酸，製備下列的：
實例 R MS, m/e 1-2 _^h2 478 ch3 1-3 /ί~\ 」och3 508 1-4 —— I/-ch3 492 1-5 och3 508 1-6 H3C >-cf3 546 1-7 - -^ch3 476 1-8 —ch2ch3 490 1-9 UH3 - ( ch3 "504 92531.doc 1355381 以類似之方式，以製備物3之產物開始’並使用適當的竣 酸，製備—下列的：
實例 R MS, m/e 1-10 440 1-11 ]CH2 440 ch3 1-12 〇CH3 470 1-13 h3c _J^ch3 454 1-14 _^ch3 〇ch3 470 1-15 _^ch3 sch3 486 1-16 h3c J^cf3 508 1-17 ~·=®-οη3 438 1-18 —*== CH2CH3 452 1-19 _ ch3 466 ch3 *例如實例1 -1 3，使用羧酸氣和DIPEA做為在步驟1中列 舉之試劑的另一種選擇。 實例2 NH〇
實例2 92531.doc -106- 1355381 步驟1 :將N-曱基嗎啉（0.15毫升，1,4毫莫耳）加至在 Et〇Ac(lG毫升）中之3-三氟甲矽烷基-2-丙炔酸（0.20克，86 毫莫耳）中，接著加入氣甲酸異丙酯（1.0 Μ在甲苯中，1.4毫 升，1.4毫莫耳）。在2小時之後，以水沖洗，然後以飽和的 NaHC03沖洗。脫水（MgS04)並濃縮，提供淡棕色油狀之混 合酐。在THF(15毫升）中混合該油（0.30克，1.3毫莫耳）與製 備物3之產物（0.5 1克，1.3毫莫耳）。攪拌1小時、濃縮，並 藉著PLC純化，獲得黃色固體狀之醯肼。 步驟2 :混合步驟1之產物（0.25克，0.49毫莫耳）與BSA(6.0 毫升）。加熱至120°C 2小時，並濃縮。與CH3OH(20毫升）一 起加熱20分鐘，並濃縮。溶解於EtOH(30毫升）中，並加入 K2CO3(0.20克’ 1.5毫莫耳加熱至40°C40分鐘。容許冷卻 並加入CH2Ch(30毫升）。過遽’獲得黃色固體狀之標題化合 物0 MS : m/e 424(M+1)。 以類似之方式，從2-氣丙烯酸，但在步驟2中省略k2c〇3 處理’製備實例2-2，白色的固體，MS : m/e 460, 462(M+1)。 實例2-2 :
以類似之方式’從2-氟丙烯酸來製備實例2_3，灰白色# 固體，MS : m/e 444(M>1)。 實例2-3 : 92531.doc •107· 1355381
,CH. V 同樣地’從丙烯酸來製備實例2-4，白色的固體，MS : m/e 426(M+1) 〇 實例2-4
實例3
製備物3
步驟1:將4-(第三-丁基二甲矽烷氧基）_2_ 丁炔酸轉變為混合 酐’並根據實例2，步驟1之程序，與製備物3之產物混合， 產生黃色固體狀之粗製的醯肼。 步驟2 :混合步驟1之產物（0 5〇克，〇 85毫莫耳）與BSa(6.〇 毫升）。> 熱至12(TC2小時，並濃縮。將殘餘物與CH3OH> 起加熱20分鐘。濃縮，並在PLC上純化產物，獲得終產物 之石夕烧基化的形式’為白色的固體。將TBAF(1.0 Μ在THF 中’ 〇·13毫升’ 0.13毫莫耳）加至在THF(3毫升）中之該物質 9253 l.doc 1355381 (0.062克’ 0.11¾莫耳）的溶液中。攪拌j小時濃縮並以 CH3〇H(5毫升）處理。過濾，獲得白色固體狀之標題化合 物，MS : m/e 454(M+1) 〇 實例4
V η 步驟1:在-78°〇下，將11-8111^(2.51^在己烧中，17.1毫升， 42.8毫莫耳）逐滴加至在THF(40毫升）中之2-(2-丙炔氧基）四 氫哌喃（5.00克’ 35.7毫莫耳）中。在-78°C下攪拌20分鐘，並 逐滴加入氣曱酸乙酯（3.41毫升，35.7毫莫耳）。容許加溫至 〇 C ’搜拌1 _ 5小時，並加入水（5 〇毫升）。以Et2Ο萃取，脫水 (MgS〇4) ’並通過二敦化石夕的塾子過渡。濃縮，並在丨〇〇_1 /0.5 宅米下·蒸德，獲得無色油狀之醋。 步驟2:在£1〇11(30毫升）中混合步驟1之產物（5.45克，25.7 毫莫耳沐TsOH，H2〇(0.15克）。加熱至迴流2小時，容許♦ 卻’並濃縮。在CH2C12和飽和的NaHC03之間分溶。脫水 (MgS〇4)、濃細’並在 70-90 (^/0.5¾ 未下進行 Kugelrohr 直 空蒸館，獲得無色油狀之S旨-醇。 92531.doc -109- 1355381 步驟3 :將在CH2C12(6毫升）中之DAST(3.57克，22.1毫莫耳） 的溶液冷-卻至-78°C，並逐滴加入在CH2C12(2毫升）中之步驟 2的產物（2.83克，22.1毫莫耳）》在-78°C下攪拌45分鐘，然 後在室溫下攪拌2小時。慢慢地加入水（1 5毫升）。以CH2C12 萃取、脫水（MgSCU)、濃縮，並在50-80°C /7毫米下進行 Kugelrohr真空蒸餾，獲得無色油狀之氟酯。 步驟4:在壓力試管中混合步驟3之產物（0.21克，1.6毫莫耳） 和三曱矽烷基碘（0.30毫升，1.9毫莫耳），密封並加熱至70。〇 18小時。容許冷卻並加入水（20毫升）和NaHCO3(0.6克）。以 EhO沖洗，並以檸檬酸（17克）酸化液層。以Et20萃取，脫水
(MgSCU)並濃縮，獲得黃色油狀之酸，有HI加成產物污染。 步驟5 :根據實例2 ’步驟1之程序，將步驟4之粗產物（〇.19 克，約2毫莫耳）轉變為混合酐。將製備物3之產物（〇.4〇克， 1 ·〇毫莫耳）加至在THF(20毫升）中之粗製的混合酐（0.26 克’約1.5毫莫耳）中。在1小時之後’濃縮並藉著PLC純化， 獲得粗製的酿朋1產物，有4 -氣-3-蛾丁稀醒基酿肼污染。 步驟6:將步驟5之粗產物（0.15克，約0.2毫莫耳）與bsA(6 毫升）混合’並加熱至120 °C 18小時，濃縮並將殘餘物與 CH3〇H(20毫升）和水（1毫升）一起加熱20分鐘。濃縮，並藉 著PLC純化，獲得粗產物。溶解於THF中，冷卻至〇°c，| 加入KCM>Bu(0.05克）。授拌30分鐘，加入水（〇i毫升），—農 縮，並在PLC上純化，獲得白色固體狀之標題化合物，MS : m/e 456(M+1) 〇 92531.doc -110- 1355381 實例5
F
F
N N
^"CH3
實例5 在DMF(5毫升）中混合製備物4之產物（〇 1〇〇克，0.36毫莫 耳）、1_(3,4-二氟苯基）六氫吡畊（0.144克，0.72毫莫耳）和 KI(〇·060克，0·36毫莫耳）。加熱至9CTC 48小時。濃縮並藉 著PLC純化’獲得黃色固體狀之標題化合物，MS : m/e 438(M+1) 〇 々Λ* 即 以類似之方 中描述的那 式，使用已知的芳基-六氫吡畊或在製備物章 些，來製備下列的化合物：
NH2 N
9253I.doc -in . 1355381 92531.doc 實例 Ar MS, m/e 5-2 F 456 5-3 F h3co-^^— h3c〇 480 5-4 h3c〇 f Ά 494 5-5 F分 420 5-6 F nc_0~ 445 5-7 456 5-8 /=N H3CH〇~ 417 5-9 h3c〇 f F 512 5-10 /C(CH3)3 〇 ch3 575 5-11 /CH3 F h3co-^〇>-^— 535 5-12 (CH3)3C N-ty~ 〇Λ> u 543 5-13 NC^ 459 5-14 492 -112· 1355381 92531.doc 5-15 〇ϋ 505 5-16 503 5-17 F ch3so2-^^— 498 5-18 450 5-19 H3C0-^v/=\ 490 5-20 二汾 476 5-21 H3C〇-\ /=\ 476 5-22 488 5-23 H3C〇-% h3c〇-^— 476 5-24 NC 445 5-25 F f2hc-^)~- 470 5-26 F H3〇〇/=^ 508 5-27 f3c f 。善 532 5-28 H3C CH3 F 505 5-29 /-CH3 535 5-30 450 5-31 H3c ch3 f 〇2s-n^_ 527 -113 - 1355381 92531.doc 5-32 〇ch3 Γ .CH3.F 521 5-33 〇ch3 508 5-34 h3c f 478 5-35 518 5-36 ΝΠ-^ 459 5-37 H3C0^h~ 490 5-38 h3co^ > HhCO-7 490 5-39 h3co H3COOC"^~^— 490 5-40 厂〇 H3CO^ )=\ NC\J~ 501 5-41 H3UU^- 490 5-42 tp~ 〇Chh 488 5-43 F H 0 0^- 480 5-44 /CH3 H3C-N、m 527 5-45 F H3CO'}^ 519 5-46 h3co H〇^N^_ 523 ^ 114- 1355381 92531.doc 5-47 H^CO 475 5-48 於 H3C4h, 478 5-49 H3CH0CO )=0 F 520 5-50 /=( 504 5-51 h3c oh /-ch3 f 522 5-52 r〇 f 519 5-53 516 5-54 .0 F l〇CHri 549 5-55 '-OH 535 5-56 508 5-57 F 480 5-58 517 5-59 h3C〇-0^- HO-/ 480 5-60 o 464 -115- 1355381 92531.doc 5-61 F H3co-^J)— Η,ΟΟ^0 524 5-62 f3c f 上谷 548 5-63 HO /=\ 500 5-64 475 5-65 482 5-66 H0-( CH飞 464 5-67 hW H3C 〇 办 508 5-68 h3co^C0~ 506 5-69 505 5-70 h3c〇 f NC"^~ 475 5-71 cP- OH 474 5-72 H〇V 490 5-73 474 5-74 >ί^ HC〇厶 504 5-75 ：〇c>^ 494 5-76 462 -116- 1355381 92531.doc 5-77 445 5-78 H〇一y h3c^-oh f 524 5-79 ◦於 OH：, 462 5-80 492 5-81 456 5-82 h3co 474 5-83 492 5-84 H3C0-O— HO-^ 462 5-85 F HO /=< f3cMC^ 對映體7 518 5-86 F HO /=( P3c^> 對映體2 518 5-87 H0-( CH, 446 5-88 H0-( CF：, 518 5-89 〇=P· ch3 444 5-90 0 N—( ^ CHn 515 -117· 1355381 92531.doc 5-91 Mi 478 5-92 F h3c-n CHt 488 5-93 492 5-94 〇- 460 5-95 o1 H〇乂J 458 5-96 ch3 °u 462 5-97 H^C N 457 5-98 Hr,〇 460 5-99 H〇^ OCH^ 494 5-100 CH-, 480 5-101 ζ)τ ο 487 5-102 HO-( CHt 447 5-103 OH 478 -118- 1355381 92531.doc 5-104 464 5-105 HqC*SO 464 5-106 ch3 460 5-107 H2Nv^ 476 5-108 H3C^M 482 5-109 h3c _P-h^N S〇2 509 5-110 H3CVf 480 5-111 F 438 5-112 h^so9 480 5-113 474 5-114 H^C 〇 476 5-115 以Γ 499 5-116 HO 〇Cl·^ 476 5-117 Hr,C N 475 -119- 1355381 92531‘doc 5-118 HO η 〇CH^ 476 5-119 hhC o 457 5-120 〇>〇 474 5-121 474 5-122 _P~ ΝΠ-7 441 5-123 ΝΠ 427 5-124 X0^~ H^C 〇 475 5-125 h3c〇^0 Q~ HN-7 489 5-126 H3Vmf nO- 475 5-127 H-,C N 473 5-128 _戈φτ HN-^ 507 5-129 490 HiT 5-130 F H3Ct^~ N、。厂 475 5-131 〇 /=N 445 5-132 HO /=N 447 5-133 h3c4 〇 445 5-134 αν 443 -120- 1355381 5-135 Pn飞 nO 442 5-136 > ' 501 f=< Ο丫 N CHt 5-137 517 S^N CHq 5-138 H3U、n作 473 5-139 H3G、n〇 489 5-140 ri=y s 459 5-141 F tCH, 505 5-142 r~^r h3c*n x=/ 0¾ 477 實例6
F
nh2 ν^ν·ν -N
N -ch3
<^κ.·Ν 、> N
NH〇 1 Nx N
N 'CH3 + 實例6 進行像在實例5中一樣的反應，除了在密封的微波試管 中，在2O0°C下進行加熱8分鐘之外。像在實例5中一樣地處 理，獲得白色固體狀之標題化合物，MS : m/e 454, 456(M+1)。 以類似之方式，製備下列的化合物： 92531.doc -121 * 1355381 NH2
實例 Ar MS, m/e 6-2 h3co cf3 544 6-3 F 434 6-4 0r 420 6-5 F h3co-^J)— 450 6-6 f2hco-(^^— 468 6-7 H3COH^)— h3co 462 6-8 F H3C〇-(^— 〇ch3 480 6-9 HO F 480 6-10 h3co ch3 490 6-11 H3CH2CO 490 6-12 h3co f 508 6-13 HO F 494 6-14 r°w 446 92531.doc -122- 1355381 6-15 h3co cn Ά 501 6-16 厂0 460 6-17 p F HN\J- 477 6-18 h3ch2co-^° /=( HN〇~ 507 6-19 0HC"Q~ F 448 實例7 H3co h3co
ch3 〇 〇
實例7 進行像在實例5中一樣的反應’除了在170°c油浴中進行 加熱之外。像在實例5中一樣地處理，獲得黃色固體狀之標 題化合物，MS : m/e 510, 512(M+1)。 nh2
實例 Ar MS, m/e 7-2 q〇分 472 7-3 520 7-4 H3CH0CO F 508 92531.doc -123 - 1355381 92531.doc 7-5 487 7-6 h3co h3co 506 7-7 t^o F Ά 520 7-8 H3C0^^ 494 7-9 H3coj 464 7-10 H3:4 462 7-11 H3C0^0H-^y~ 536 7-12 r〇V 474 7-13 h3c〇 h3c〇, _> 〇谷 520 7-14 h3co ch3 ch3 504 7-15 H3C〇 ~〇~^~^~ 488 7-16 h3c-^0 h3cNH^~ 491 7-17 F Ch3〇'〇0~ 494 7-18 〇、 F h/N办 491 -124- 1355381 7-19 ~52Ϊ~~~ 7-20 Τί^ Ά ~506~~~· 7-21 ~~521 ~~~ 7-22 a 508" 7-23 HoCO^ 464~~~ 7-24 υ>~\ F ch3ch2o ο-^— 522 7-25 503~~~~ 7-26 ~ -----— 519 ----- 實例8
將貫例7-10之產物（0.128克，0.27毫莫耳）溶解於thf(30 毫升）中。加入NaBH4(〇.〇53克，I·4毫莫耳）。在室溫下攪拌 3小時’ϋ後在6〇。〇下授摔2小時。濃縮並加入CH3〇H(10^ 升）。過濾，獲得黃色固體狀之樺題化合物，MS ·· m/e 464(Μ+1)。 實例9 9253l.doc /25·
將實例5-1〇之產物（0.243克，〇 42毫莫耳）溶解於 毫升）和丁_毫升）中。授拌2小時、濃縮，並以 辰=h4oh處理殘餘物。過遽並以水沖洗，獲得黃色固體狀 之標題化合物，MS : m/e 475(M+1)。 實例10 將貫例9之產物（0 1〇〇克，0 21毫莫耳）溶解kDMF(4毫升） 中加入DIPEA(0.045毫升，0.25毫莫耳）和Ac2〇(〇 〇24毫 升，0.25毫莫耳）。攪拌2小時、濃縮，並藉著p]Lc純化，獲 传白色固體狀之標題化合物’ MS : m/e 5 1 7(M+1)。 實例11 NH.
在冰浴中冷卻溶解於TFA(8毫升）中之實例5_12的產物 (〇‘2〇〇克〇.37毫莫耳）。攪拌1小時、濃縮，並以7N曱醇4 ΝΑ處理殘餘物。濃縮並藉著pLC純化，獲得黃色固體狀之 標題化合物，MS : m/e 443(M+1)。 實例12 92531.doc -126- 1355381
才據貫门0之程序處理實例ii之產物，獲得白色固體狀 m/e 485(M+1)。 實例13
以類似實例5之方式，將製備物4_2之物質轉變為標題化 合物’黃色的固體’ MS : m/e 516, 518(Μ+1)。 以同樣的方式製備實例13_2，黃色的固體，Ms : m/e 498, 500(M+1)。 實例13-2:
以同樣的方式，使用製備物4-3之產物，製備實例13 黃色的固體，MS : m/e 482(M+1)，和實例13-4 ,龙 育色 體，MS : m/e 500(M+1) »
實例13_3 : 實例13-4 : 9253 丨.doc -127- 1355381
^fH2 實例14 HOOC-n
將實例7-24之產物（0.033克，〇.06毫莫耳）溶解於Et〇H(5 毫升）中，並加入1.0NNaOH(0.13毫升，〇·13毫莫耳）。加熱 至60°C 1小時，加入lonhCUO.13毫升）、濃縮、以水處理、 過遽並脫水，獲得白色固體狀之標題化合物，MS : m/e 494(M+1)。 實例15
根據實例5之程序，混合製備物4之產物與製備物37之產 4勿，Ψ 白色固體狀之標題乙烯基化合物，MS: m/e 446(M+1)。 以類似之方 狀之實例15、2 實例15-2 : 式，使用製備物79之產物，製備出黃色固體 ’ MS : m/e 440(M+1)。
9253 丨.doc -128- 1355381 NH,
在冰中冷卻在thf(5毫升）中之實例7·10的產物（o.oio 克，0.022毫莫耳;）。加入CH3MgBr(3M在醚中，0.03毫升， 0.09毫莫耳）。搜拌2小時，並加入額外的CH3MgBr(0.06毫 升）。攪拌1小時，加入飽和的NH4C卜並以CH2C12萃取 '。脫 水（Mg4SO)'濃縮，並藉著PLC純化，獲得固體狀之標題化 合物，MS : m/e 478(M+1)。 實例17
N N 3 根據實例7之程序’將製備物4之產物與製備物45之產物 混合’獲得黃色固體狀之標題化合物，MS : m/e 482(M+1) » 實例18
實例18— 以製備物81-1之產物處理製備 步驟1 :根據實例5之程序 92531.doc -129- 1355381 物4之產物’獲得黃色固體狀之石夕烧基醚。 步驟2 :將TBAF(1.0M在THF中，0_43毫升，0.43毫莫年）加 至在THF(5毫升）中之步驟1的產物（〇 2〇克，〇 35毫莫界） 中。攪拌2小時，濃縮並藉著Plc純化，獲得白色固體狀之 標題化合物，MS : m/e 464(M+1)。 以類似之方式，從製備物81_2來製備對映體，實例18_2， 亦為白色的固體，MS : m/e 464(M+1)。 實例18-2 :
從製備物81-3來製備實例18-3，黃色的固體，MS : m/e 446(M+1)。 實例18-3 :
同樣地，從製備物81-4來製備對映體，實例18_4，亦為 黃色的固體，MS : m/e 446(M+1)。 實例18-4 :
MS : m/e 從製備物93-1來製備實例18-5，白色的固體 9253 丨.doc -130- 1355381 490(M+1)。 實例18-5 :
:m/e 從製備物95來製備實例18-6，白色的固體，MS 494(M+1)。 實例18-6 :
:m/e 從製備物98來製備實例18_7，黃色的固體，MS 476(M+1)。 實例18-7 :
從製備物93-2之產物來製備實例18-8，黃色的固體， m/e 472(M+1)。 實例18-8 : MS :
N N'>—ch3 從製備物101之產物來製備實例如 黃色的固體， MS : 9253 丨.doc -131 . 1355381 m/e 490(M+1)。 實例18-9 :
實例19
根據製備物30，步驟1，還原實例5-96。藉著PLC純化， 獲得白色固體狀之標題化合物，MS : m/e 464(M+1)。 類似地，從實例5_11〇之產物，獲得實例19_2，為黃色的 固體，MS : m/e 482(M+1)。 實例19-2 :
ch3 類似地，從實例5-133之產物，獲得實例19-3，為白色的 固體，MS : m/e 447(M+1)。 實例19-3 :
實例20 9253 丨.doc -132- 1355381
根據製備物30，步驟6 ’以溴化乙基鎂處理實例^丨丨i， 並藉著PLC純化，獲得黃色固體狀之標題化合物，ms: m/e 478(M+1)。 以類似之方式，製備實例2〇-2，黃色的固體，Ms :爪“ 492(M+1)。 實例20-2 :
類似地，根據製備物30,步驟6，以溴化曱基鎂處理實例 5-49,並藉著PLC純化，獲得實例20_3，黃色的固體，ms : m/e 534(M>1)。 實例20-3 :
類似地，根據製備物30,步驟6,以漠化甲基鎂處理實例 5-53 ’ JT藉著PLC純化，獲得實例2〇_3，黃色的固體，财： m/e 532(M+1)。 實例20-3 : 92531.doc • 133- 1355381
類似地’以溴化環丙基鎂處理實例5-111，並藉著PLC純 化，獲得實例2〇-4，黃色的固體，MS : m/e 532(M+1)。 實例20-4 :
實例21
將羥胺鹽酸鹽（0.020克）加至在吡啶（2毫升）中之實例 5-53(0.015克）中。加熱至60°C 16小時，容許冷卻、濃縮， 並在飽和的NaHC03和5% MeOH-CH2Cl2溶液之間分溶。脫 水（ΚΑ〇3)、濃縮，並藉著PLC純化’得到黃色固體狀之標 題化合物 ’ MS : m/e 531(Μ+1)。 以類似之方式，使用〇-甲基羥胺，製備實例212，為黃 色的固體，MS : m/e 545(Μ+1)。 實例21_2 :
實例22 9253i.doc -134-
1355381 藉著層析法，在ChiralcelOD管柱上分離實例5-35之對映 體，以20%乙醇/己烷做為洗脫液。獲得對映體1和對映體2， 分別為黃色的固體，MS : m/e 518(M+1)。 實例23
在CH2C12中利用德斯-馬丁高峨烷氧化實例5-88之產物， 並像在實例2 1中一樣，以羥胺處理所得的酮。藉著PLC純 化，得到黃色固體狀之標題化合物，MS : m/e 53·1(Μ+1)。 因為其腺苷A2a受體拮抗劑活性，可使用本發明之化合物 來治療抑鬱、認知功能疾病和神經變性疾病，如帕金森氏 症、老年痴呆，如阿茲海默氏症、器官來源的精神病、注 意力不集中病症、EPS、組織張力障礙、RLS和PLMS。特 定而言，本發明之化合物可改善起因於神經變性疾病，如 帕金森氏症的運動-損傷。 其他可與式I化合物混合投與，已知可用來治療帕金森氏 症的製劑，包括：L-DOPA ;多巴胺能的激動劑，如邊匹羅 (quinpiroK)、羅匹尼羅（ropinirole)、普拉派。坐（pramipexole) 高利特（pergolide)和漠隱亭（bromocriptine) ; ΜΑΟΒ抑制劑，如 块苯丙胺（deprenyl)和司來吉蘭（selegiline) ; DOPA脫缓酶抑制 劑，如卡比多巴和苄絲拼；以及COMT抑制劑，如托卡朋 92531.doc -135- (tolcapone)和安托卡朋（entacap〇ne)。 與一種式I化合物併用一種製劑。 在本說明書中，’至少一種式1化合物•—詞意指可在本發 明之醫藥組合物或方法中，使用三種不同式ι化合物之一。 最好是使用一種式1化合物。同樣地，，-種或多種可用來治 療帕金森氏症的製劑’意指一至三種不同的製劑，最好是一 種製劑，可用在本發明之醫藥組合物或方法中。較佳的是， 可错著下列在活體外和在活體内的測定，測量4受體活 性，來判定本發明化合物的藥理學活性。 人類腺尊入“和人1受趙競爭結合測定草案 膜來源： A2a :人類A2a腺苷受體膜，目錄#RB_HA2a，汉“邛如
Biology，Inc.，BeltsviUe，MD。在膜稀釋緩衝溶液（參見下 文）中稀釋至I7微克/100微升β 測定緩衝溶液： 膜稀釋緩衝溶液：杜貝可氏（Dulbecc〇ls)磷酸緩衝生理鹽 水（Gibco/BRL)+10 mM MgCl2。 化合物稀釋緩衝溶液：杜貝可氏磷酸緩衝生理鹽水 (Gibco/BRL)+l〇 mM MgCl2，補充有} 6毫克/毫升曱基纖維 素和 16% DMS0。 每天製像新鮮的。 二 配體： A2a. [3H]-SCH 58261 ’ 慣例合成，Amershampharmacia Biotech,
PiSCataWay，Nb製備在膜稀釋緩衝溶液中的inM母液。最終 92531.doc -136- 1355381 的測定濃度為0.5 nM。
Aj ： [3HJ-DPCPX > AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ 0 製備在膜稀釋緩衝溶液中的2 nM母液。最終的測定濃度 為 1 nM。 非-專一性結合： A2a:預判定非-專一性結合，加入100 nM CGS 15923(RBI, Natick, ΜΑ)。在化合物稀釋緩衝溶液中，製備400 nM的工 作母液。 A!:預判定非-專一性結合，加入100 μΜ NECA(RBI，Natick， MA)。在化合物稀釋缓衝溶液中，製備400 μΜ的工作母液。 化合物稀釋： 在100% DMSO中製備化合物的1 mM母液。以化合物稀釋 緩衝溶液稀釋。測試範圍從3 μΜ到30 pM的濃度。以化合 物稀釋缓衝溶液製備4X終濃度的工作溶液。 測定程序：
在深孔96孔培養盤中進行測定。總測定體積為200微升。 加入50微升化合物稀釋緩衝溶液（總配體結合），或50微升
CGS 15923工作溶液（八22非-專一性結合），或50微升NECA 工作溶液（八,非-專一性結合），或50微升藥物工作溶液。加 入50微升配體母液（A2a為[3H]-SCH 58261，入丨―為 - — [3H]-DPCPX)。加入100微升含有適當受體之經過稀釋的 膜。混合。在室溫下培養90分鐘。使用Brandel細胞收穫器， 在Packard GF/B過丨慮培養盤上收穫。加入45微升Microscint 2〇 92531.doc -137· 1355381 (Packard)，並使用 PackardTopCountMicroscintillation計數器計算。 藉著使用反覆曲線吻合程式（Excel)，吻合移置曲線，來判 定1〇5〇值。使用Cheng-Prusoff專式’判定Ki值。 在大鼠中氟旅咬醇（haloperidol)-誘導之強直性昏厥 使用重 175-200 克的雄性 Sprague-Dawley 大鼠（Charles
River, Calco, Italy)。在垂直格子測試上測試動物之前9〇分 中’藉著皮下投與多巴胺受體拮抗劑氟哌啶醇（丨毫克/公 - 斤’皮下），誘導強直性昏厥的狀態。關於該測定，將大鼠 . 放在鐵絲網加蓋的25x43樹脂玻璃籠子中，以與陳列桌大約 鲁 70度角來安置該籠子。將大鼠放在格子上，四隻腳全都向 外伸展（'青i圭姿勢'）。使用這類不自然的姿勢，對於強直性 昏厥之測試專一性是必要的。測量到跨越安置腳掌直到第 一次完全移動一隻腳掌的時間（下降潛伏）最多12〇秒。 在對動物進行計分之前1和4小時，以範圍從〇 〇3到3毫克/ 公斤之劑量，口服投與進行評估之選擇性A2a腺苷拮抗劑。 在分開的實驗中’判定參考化合物，L-DOPA(25、50和 1〇〇毫克/公斤，腹腔内）抗強直性昏厥的效力。 - 在大鼠中，中前滕束的6_〇HDA病變 < 在所有的實驗中，使用重275_300克成年的雄性Sprague_
Dowley大鼠（Charles幻^，Calc〇, c〇m〇,他⑺。以每籠*隻為一組 · 來飼養太鼠，在控制溫度和12小時的亮/暗週期下，自由^ · 應食物和水。在手術前一天’使老鼠禁食過夜，但無限制 供應水。 根據由Ungerstedt等人描述的方法（Brain Research，1971， 92531.doc •138- 1355381
6-0HDA和兒茶紛胺神經元（6-OHDA and Catecolamine Neurons), North Holland, Amsterdam, 101-127)，但有少量的改變，執行中前 腦束的單側6-羥基多巴胺（6-OHDA)病變。簡言之，以水合 氣醛（400毫克/公斤，腹腔内）麻醉動物，並在6-OHDA注射 之前30分鐘，以地昔帕明（desipramine) (10 mpk，腹腔内） 處理，以便阻斷被正腎上腺能之終端攝入毒素。然後，將 動物放在立體定位的（stereotaxic)框架上。根據Pellegrino 等人的圖冊（Pellegrino L.J.，Pellegrino A.S.和 Cushman A.J. ，大鼠腦的立體定位圖冊（A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain), 1979，New York: Plenum Press)，取下覆蓋反映且為 立體定向座標（從前囟向後-2.2(AP)，從前囟向側面 + 1.5(1^1〇，從硬膜向腹面7.8)之頭骨的皮膚。然後在病變位 置上的頭骨鑽孔，將附接Hamilton注射筒之針頭放低至左 MFB内。然後將8微克6-OHDA-HC1溶解於帶有做為抗氧化 劑之0.05%抗壞血酸的4微升鹽水中，使用輸液幫浦以1微升/1 分鐘之不變流速輸液。在額外的5分鐘之後取回針頭，並關 閉手術傷口，讓動物恢復兩週。 在病變之後兩週，對大鼠投與L-DOPA(50毫克/公斤，腹 腔内）加苄絲肼（25毫克/公斤，腹腔内），並以在2小時測試 期間中藉著自動旋轉計定量（初次測試）之完整對側轉動的 數目為基礎來選擇。在研究中不包括未顯示至少200完整:轉 動/2小時的任何大鼠。 所選出之大鼠，在初次測試（最大多巴胺受體超敏感性） 之後3天接受測試。在注射闓下劑量之L-DOPA(4 mpk，腹 92531.doc • 139- I35538l 腔内）加苄絲肼（4 mpk’腹腔内），並升高轉動行為之前的不 同時間點（即1、6、12小時），以範圍在〇丨到3毫克/公斤之 間的劑量含量’口服投與新穎的A2a受體拮抗劑。 使用以上的測試程序，獲得本發明之較佳及/或代表性化 · 合物的下列結果。 在本發明化合物上之結合測定的結果，顯示〇 3至57 nM 的An Ki值’較佳的化合物顯示在〇.3至5 〇 nM的Ki值。化 · 合物1-17具有2.211]^之幻；化合物5-4具有2.311“之幻；化 ， 合物5-117具有0.5 11河之1^;且化合物5_124具有〇611]^之幻。♦ 藉著以A〗a丈體之Ki除以A丨受體之Ki，判定選擇性。本發 明較佳的化合物具有範圍從大約1 〇〇到大約的選擇性。 當在大鼠中，以1毫克/公斤口服測試抗_強直性昏厥活性 ’較佳的化合物在下降潛伏上顯示出5〇_75%降低。 在6-OHDA病變測試中，以丨毫克/公斤之較佳化合物對大 既口服給藥，在兩小時測試期間中實行丄7〇_44〇次轉動。 在氟。底咬醇-誘導之強直性昏厥測試中，閾下含量的式工 化合物和閾下含量之L_D0PA的組合，顯示強直性昏厥的明’ ””貝抑制，代表協同效果。在6_〇HDA病變測試中，對受試動 《 物缸與式I化合物與閾下含量之L_D〇PA的組合，證實明顯 較高的對側轉動。 - 為了從本發明描述之化合物來製備醫藥組合物，惰性二 · 在藥學上可接受之載劑可以是固體或液體。固體形式之製 備物包括散劑 '旋劑、可分散之顆粒、膠囊、豆狀膠囊和 劍。散劑和旋劑可包括從大約5到大約7〇%的活性成分。 92531.do, -140- 1355381 適當的固體載劑為此項技藝中已知的，例如碳酸鎂、硬脂 酸鎂、滑石、糖、乳糖。可使用錠劑 '散劑 '豆狀膠囊和 膠囊做為適合口服投藥的固體劑量形式。 為了製備栓劑，首先融化低融點的壤，如脂肪酸甘油醋 或可可油的混合物，並藉著攪拌使活性成分均句地分散在 其中。然後將融化了的均質混合物倒入合適尺寸的模型 中’谷♦冷卻並猎此固化。 液體形式之製備物包括溶液、懸浮液和乳劑。例如提及 可供非經腸投藥的水或水-丙二醇溶液。 液體形式之製備物亦可包括鼻内投藥的溶液。 適合吸入的氣溶膠製備物可包括溶液和粉末形式的固 體’其可與在藥學上可接受之載劑混合，如惰性壓縮氣體。 亦包括固體形式的製備物，企圖在使用之前才將其轉 變為口服或非經腸投藥料液體形式之製備物。這類液體 形式包括溶液、懸浮液和乳劑。 本發明化合物亦可以是可經皮遞送的。該經皮組合物可 採用乳霜、洗液、氣溶膠及/或乳劑的形式，並可納入基質 或儲藏形式的經皮貼片中，如在此項技藝中，為了該目的 的傳統形式。 最好口服投與該化合物。 醫藥製備物最好是單位劑量之形<。在$類形式中，★ 製備物細分成含有適當含量之活性組份的單位劑量，例 如’達到想要目的之有效含量。 在製備物之單位劑量中，式！活性化合物的量可根據特殊 9253 丨.doc • 141 · 1355381 的應用，從大約o.i毫克改變或調整至1〇〇〇毫克，較佳的是 從大約1毫克到300毫克。 时所使用的實際劑t，將視患者的需要和待治療之病況的 嚴重性而改變。對特殊的情況判定適當的劑量，是在熟諳 此藝者的技術範圍内。通常，以低於該化合物之最佳劑^ 的較低劑量開始治療。隨後，少量地增加劑量，直到在該 情況下達到最佳的效果為止4 了方便，#需要可將總每 曰劑量分開，並在一天内分次投藥。 本發明之化合物及其在藥學上可接受之鹽類的投藥量和 頻率，將根據負責照顧之臨床醫師的判斷，考量諸如患者 的年齡、狀況和尺寸’以及待治療之徵候的嚴重性之類的 因素來調整。式I化合物之代表性建議劑量攝生法，是從Μ 毫克到2000毫克/天，較佳的是1〇至1〇〇〇毫克/天以2至4 個分開的劑量口服投藥’減輕中樞神經系統疾病，如帕金 森氏症’或上文列舉的其他疾病或病況。 將由負責照顧之臨床醫師’從包裝夹帶之核准劑量和為! 量攝生法的觀點，考量患者的年齡、性別和狀況，以及: 病的嚴重性，來判定多巴胺能製劑的劑量和劑量攝生法。、 預期當式I化合物與多巴胺能製劑混合投藥時，與做為單一 治療投與該組份的劑量相比較，較低劑量的組份將是有效 雖然已經連同上文陳述的特定具體實施例一起描述了本 發明’但熟諳此藝者將知曉許多選擇、修改和變化。企圖 使所有的賴選擇'修改和變化落在本發明之精神及範圍止内。 9253 l.doc -142-

Claims (1)

  1. D5M8^093111142號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(100年9月） 公告本 十、申請專利範圍： ‘观"Ϊ 1 · 一種具有下列結構式之化合物，
    其中 R為 R6 或
    R8 /、R2、RW和別選自η、C〗_C6烧基和^ 氧基C丨-C6院基所組成之群； R6為氫、cvm基、私基或_cH2F; RWW分別選自H、Cl_Q基、Ci_M氧基、Ci_C 烧硫基、^6烷氧基C,_C6烷基、齒素和_CF3所組成之群
    其中芳3 Z為R10-芳基、尺1〇_雜芳基或 為笨基，且雜芳基為：⑴吡啶基；（…咪唑并吡啶基；（丨⑴ 笨并噁唑酮基；（iv)苯并噁噻呃酮基；苯并嘧唑基； (vi)苯并二氡呼基；（vii)苯并噁唑基；（viH)笨并異噁唑基； (lx)二氫茚基；（X)二氫茚酮基；（xi)二氫苯并呋喃基； 9253 l-1000901.doc (XII)二氫苯并二氧呼基；（xiii)二氫苯并二噁畊基；（xiv) 本并一。惡戊基；或（XV) P元基； R10為1至5個取代基，分別選自氫、Ci_c6烷基、C2_C6 稀基、經基、CVC6烷氧基、羥Cl_c6烷基、羥基-(^-(^烷 氧基、q-C6院氧基CrC6烷基、Ci_C6烧氧基Ci_C6^氧基、 CVC6烧氧基-C丨-C6烷氧基_Cl_c6烷基、（二_Cl_c6烷氧 基烧基、（羥基）_Ci_c6 烷氧基 Ci_c6 烧基、r15_c3_C6 環烧基、R15-C3-C6環烷基Cl_c6烧基、c3_c6環烷基氧基、 C3-C6^烧基-O-CVQ烷氧基、烷基-S〇2-、C^-Ce烷 基-SO-、函素、-CN、烷基、-CHF2、-CF3、-OCHF2、 -OCF3、_C(〇)R13、_〇_Ci_c3 伸烷基 c(〇)〇r13、 -0(0)0-0,-06 v , NtR^XR^^CY-Cg ^ 基、Ν(Κ_η)(Κ_12)·〇】-(：6；^ 氧奉、_c(〇)N(R13)(R16)、Rn_雜 芳基、R15-雜環烧基、環多基_Cl_C6烧基、Ri5_雜環 烷基-CVC6烷氧基、r15_雜環烷基_氧基、CF3_Ci_C3伸烷 基-0-C丨-c6烷基、cf3-羥cvc6烷基、（CF3)(羥基）C丨-c6烷 氧基、氰基-(VC6烷氧基、-Cl_C3伸烷基_c(〇)_〇_c广^烷 基、-so2-N(c丨-c6烷基）2、（c3_c6環烷基）羥c丨_c6烷基、（羥 Ci-Ce烷基）(VC6烷氧基、（二羥基）Ci_C6烷基、（二羥 基）cvc6烷氧基、_c(=n〇r17) Ci_C6烷基和 -C(=NORl7)-CF3所組成之群，雜芳基意指具有5至1〇個原 子之單環、二環或苯并融合的雜芳香族基圏，包括2至9 個碳原子和1至4個分別選自N、〇和s所組成之群的雜原 子’其限制條件為該環不包括相_的氧及/或硫原子；雜 92531-10〇°^OIdoc -2 · 1355381 環烷基意指4至7個原子之飽和環，其中丨或2個環成員係 選自0、S和NR13所組成之群，而剩下的原子為碳； 或在相鄰碳環原子上的兩個基團一起形成、 -〇-(CH2)2-〇- ^ -CH2-o-(CH2)2-〇- , -o-(CH2)2- . -(ch2)3-o- ^ -O-(CH2)3_0-、-(CH2)3-，其中該環由兩個R10取代基形成， 且與其附接之環碳原子被R16取代； 或在相鄰碳壞原子上的兩個基團一起形成〜(尺11)_ C(0)-0-、-N(R")-C(0)-S-、-(CH2)2CH(ORi8)-、-CH2CH(OR18)CH2-、 -(CH2)3CH(OR18)- . -(CH2)2CH(OR18)CH2- ^ -(CH2)2C(0)- > -CH2C(0)CH2- > -(CH2)3C(0)- > -(CH2)2C(0)CH2- ^ -0(CH2)2CH(0R18)-或-OCH2CH(OR18)CH2_ ’其申該環由兩個r〗〇取代基形成，且 與其附接之環碳原子可視需要在碳原子上被羥Ci_C6烷基 或(^-(:6烷氡烷基取代； 每個R11分別選自H*C1-C6烷基所組成之群； 每個R12分別選自H、C,-C6烷基、羥Cl-C6烷基、Cl_c6 烷氧基(VC6烷基、烷基、-(：(〇)〇-〇：!-C6烷基、 (CrCU烧氧基）羥（^-(：6烷基、CVC6烷氧基（^-(：6烷基 -C(O)-、-SC^Ci-Ce烷基、-Ci-C3伸烷基-0(0)0,-(:6烷基和 -CrC^伸烷基-c(o)o-c!-c6烷基所組成之群； R 為H、Ci-Ce炫基或-CF3 ; R14為H、C丨-(：6烷基、（VC6烷氧基Ci-C6烷基、（:丨-匕烷 基烷氧基-C(0)-; R15為1至3個取代基，分別選自η、C丨-C6烷基、-OH、 CrC6烧氧基、C〗-C6烧氧基烷基和羥(：丨-(：6烷基所組 92531-1000901.doc .3 - S 成之群；或兩個R15取代基與附接於其上的碳一起形成 <(=〇)_基團； R16為Η、CVC6烧基、CrCe院氧基(VC6烧基、OH或羥 Ci-C6烷基； R17為Η或Ci-C6烷基；且 R18為烷基， 或其在藥學上可接受的鹽。 2_根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r為_C三CR6。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R6為11或(：1-(：6烷 基。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2、R3、R4和R5 分別為·Η。 一 - 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ζ為R10-芳基或 Rie-雜芳基。 6.根據申請專利範圍第5項之化合物，其中Z為R〗0-苯基。 7·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中R10為1、2或3個 取代基，分別選自H、鹵素、-C(0)R13、CVC6烷基、CVQ 烷氧基、羥C〗-C6烷基、（C3-C6環烷基）羥(^-(：6烷基、羥基 CVC6烷氧基、C,-C6烷氧基CVC6烷氧基、Ci-C6烷氧基 C丨-C6烷基和c3-c6環烷基所組成之群。 8_根據申請專利範圍第7項之化合物，包括兩個R10取代基， 其中一個R10為鹵素，且另一個r10為鹵素、_c(0)Ri3、C|_C6 烷基、CVQ烷氧基、羥Cl_C6烷基、（C3_C6環烷基yfC|_C6 烷基、羥基院氧基、CVC6烷氧基(^-(：6烷氧基、C,-C6 92531-1〇〇〇901 *doc .4- 1355381 烧氧烷基或c3-c6環烷基。 9·根據申請專利範圍第8項之化合物，包括兩個R1 ◦取代基， 其中一個R10為鄰·氟，且另一個R10為鹵素、_c(〇)Ri3、 (VC6烷基' Cl-c6烷氧基、羥CrG烷基、（C3-C6環烷基） ^C,-C6烷基、羥基Cl_c6烷氧基、Cl_C6烷氧基Cl_c6烷氧 基、CVC6烷氧基CVC6烷基或c3-c6環烷基。 10·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中Z為R10-雜芳基。 11. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中z為r10-苯并p号 β坐基或RQ-苯并異号《·坐基，且r1g為1或2個取代基，分別 選自Η、鹵素和烷基所組成之群。 12. 根據申請專利範圍第11項之化合物，其中一個r1 〇為氟， 而一個R10為曱基。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r為_c Ξ cr6， R2、R3、R4和R5分別為氫，且Ζ為R10-芳基或R10-雜芳基。 14_根據申請專利範圍第13項之化合物，其中z為Ri〇_苯基且 R10為兩個取代基，其中一個Ri〇為鹵素、_c(〇)R!3、C丨_c6 烧基、CVC6烷氧基、羥CVC6烧基、（C3-C6環烷基）經(^-(：6 烧基、羥(：「(：6烧氧基、CrQ烷氧基CVC6烷氧基、q-Q 院氧基C丨-C6烧基或氰C1-C6烧基。 15. 根據申請專利範圍第13項之化合物，其中z為R10-笨并气 嗤基或R1G-苯并異噚唑基，且r1q為1或2個取代基，分別 選自H、鹵素和烷基所組成之群。 16. 根據申請專利範圍第i項之化合物，選自 92531-1000901.doc 1355381
    所組成之群。 92531-1000901.doc S 1355381 17· -種用於治療中樞神經系統疾病或猝發的醫藥組合物， 其包括在藥學上可接受之載劑中之治療上有效含量的根 據申請專利範圍第1項之化合物。 18. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其係用來治療 抑鬱、認知疾病或神經變性疾病。 19. 根據申睛專利範圍第17項之醫藥組合物，其係用來治療 帕金森氏症、老年癡呆、器官來源的精神病、注意力不 集中病症、錐體外束徵候群、組織張力障礙、腿不寧徵 候群或睡眠中的週期性肢體運動。 20. —種根據申請專利範圍第丨項之化合物在製備用來治療 中樞神經系統疾病或猝發之藥物的用途。 21. 根據申請專利範圍第2〇項之用途，其中該藥物係用來治 療抑鬱、§忍知疾病或神經變性疾病。 22. 根據申請專利範圍第2〇項之用途，其中該藥物係用來治 療帕金森氏症、老年癡呆、器官來源的精神病、注意力 不集中病症、錐體外束徵候群、組織張力障礙、腿不寧 徵候群或睡眠中的週期性肢體運動。 S 92531-1000901.doc
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