JP2010059178A - ２−アルキニル−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ−［１，５−ｃ］−ピリミジンアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストおよび２−アルケニル−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ−［１，５−ｃ］−ピリミジンアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

【課題】中枢神経系疾患（特にパーキンソン病）の処置に有用な化合物を提供する。
【解決手段】構造式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

ここでＲは、

であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４そしてＲ^５は、Ｈ、アルキルもしくはアルコキシアルキルであり；Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル等であり；Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、等であり；Ｚは、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリール等である。
【選択図】なし

Description

（背景）
本発明は、２−アルキニル−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンアデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニストおよび２−アルケニル−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンアデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニスト、中枢神経系疾患（特にパーキンソン病）の処置におけるこの化合物の使用、ならびにこの化合物を含む薬学的組成物に関する。

アデノシンは、多くの生理機能の内因性調節因子であることが公知である。心血管系のレベルにおいては、アデノシンは、強力な血管拡張薬であり、かつ心降圧剤である。中枢神経系においては、アデノシンは、鎮静効果、抗不安効果、および鎮痙性効果を誘導する。呼吸器系においては、アデノシンは、気管支収縮を誘導する。腎臓レベルにおいては、アデノシンは、二相性作用を発揮し、低濃度で血管収縮を、高濃度で血管拡張を誘導する。アデノシンは、脂肪細胞においては脂肪分解インヒビターとして作用し、そして血小板においては抗凝集因子として作用する。

アデノシンの作用は、Ｇタンパク質に結合するレセプターファミリーに属する種々の膜特異的レセプターとの相互作用によって媒介される。生化学的研究および薬理学的研究は、分子生物学における進歩と一緒になって、少なくとも４種のアデノシンレセプターサブタイプの同定を可能にした（Ａ_１、Ａ_２ａ、Ａ_２ｂおよびＡ_３）。Ａ_１およびＡ_３は、高親和性であり、酵素アデニレートシクラーゼの活性を阻害する。そしてＡ_２ａおよびＡ_２ｂは、低親和性であり、同じ酵素の活性を刺激する。アンタゴニストとしてＡ_１、Ａ_２ａ、Ａ_２ｂおよびＡ_３レセプターと相互作用し得るアデノシンのアナログもまた、同定されている。

Ａ_２ａレセプターに対して選択的なアンタゴニストは、それらの低下した副作用レベルのために、薬理学的に関心が持たれる。中枢神経系において、Ａ_２ａアンタゴニストは、抗うつ特性を有し得、そして認知機能を刺激し得る。さらに、データは、Ａ_２ａレセプターが、運動の制御に重要であることが公知である基底核に高濃度で存在することを示している。したがって、Ａ_２ａアンタゴニストは、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病におけるような老年痴呆、および器質的原因による精神病）に起因する運動障害を改善し得る。

いくつかのキサンチン関連化合物は、Ａ_１レセプター選択的アンタゴニストであることが見出されており、そしてキサンチンおよび非キサンチン化合物が、種々の程度のＡ_２ａ選択性 対 Ａ_１選択性で、高いＡ_２ａ親和性を有することが見出されている。トリアゾロ−ピリミジンアデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニストは、例えば、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４、特許文献５、およびＰＣＴ／ＵＳ０２／３２６３０（２００２年１０月１１日出願）において、以前に開示された。

アデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニストは、ＰＣＴ／ＵＳ０３／４０４５６（２００３年１２月１７日出願）において、錐体外路症候群、失調、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）もしくは睡眠中の周期性四肢運動（ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｌｉｍｂ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｓｌｅｅｐ；ＰＬＭＳ）の処置または予防に有用であると開示されており、そして特許文献６において、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）の処置に有用であると開示されている。

国際公開第９５／０１３５６号パンフレット 米国特許第５，５６５，４６０号明細書 国際公開第９７／０５１３８号パンフレット 国際公開第９８／５２５６８号パンフレット 国際公開第０１／９２２６４号パンフレット 国際公開第０２／０５５０８３号パンフレット

（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉ

を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関する。ここで、
Ｒは、

であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ、アルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルもしくは−ＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、ハロおよび−ＣＦ_３からなる群より独立に選択され；
Ｚは、Ｒ^１０−アリール、Ｒ^１０−ヘテロアリールもしくは

であり；
Ｒ^１０は、以下：
水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ−アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシ−アルコキシ−アルキル−、（ジ−アルコキシ）−アルキル、（ヒドロキシ）−アルコキシアルキル、Ｒ^１５−シクロアルキル、Ｒ^１５−シクロアルキルアルキル、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｏ−アルコキシ、アルキル−ＳＯ_２−、アルキル−ＳＯ−、ハロ、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）、Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）−アルキル、Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１６）、Ｒ^１１−ヘテロアリール、Ｒ^１５−ヘテロシクロアルキル、Ｒ^１５−ヘテロシクロアルキル−アルキル、Ｒ^１５−ヘテロシクロアルキル−
アルコキシ、Ｒ^１５−ヘテロシクロアルキル−オキシ、ＣＦ_３−アルキレン−Ｏ−アルキル、ＣＦ_３−ヒドロキシアルキル、（ＣＦ_３）（ヒドロキシ）アルコキシ、シアノ−アルコキシ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−ＳＯ_２−Ｎ（アルキル）_２、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシアルキル）アルコキシ、（ジヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルコキシ、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１７）−アルキルおよび−Ｃ（＝ＮＯＲ^１７）−ＣＦ_３
からなる群より独立に選択される１個〜５個の置換基であるか；
または隣接する炭素環原子上の２つのＲ^１０基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_３−を形成し、ここで、２つのＲ^１０置換基と該置換基が結合する環炭素原子とによって形成される環は、Ｒ^１６によって置換され；
または隣接する炭素環原子上の２つのＲ^１０基は、一緒になって、−Ｎ（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＲ^１８）−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＲ^１８）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＲ^１８）−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＲ^１８）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＲ^１８）−もしくは−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＲ^１８）ＣＨ_２−を形成し、ここで、２つのＲ^１０置換基と該置換基が結合する環炭素原子とによって形成される環は、炭素原子上で、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルによって、必要に応じて置換され；
各Ｒ^１１は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立に選択され；
各Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（アルコキシ）ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）アルキルおよび−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ^１３は、Ｈ、アルキルもしくは−ＣＦ_３であり；
Ｒ^１４は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−もしくはアルコキシ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ^１５は、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より独立に選択される１個〜３個の置換基であるか；もしくは２つのＲ^１５置換基は、該置換基の両方が結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し；
Ｒ^１６は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、ＯＨもしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ^１７は、Ｈもしくはアルキルであり；そして、
Ｒ^１８は、Ｈもしくはアルキルである。

本発明の別の局面は、治療有効量の、少なくとも一種の式Ｉの化合物を、薬学的に受容可能なキャリア中に含む、薬学的組成物である。

本発明のなお別の局面は、うつ病、認知性疾患または神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、老年痴呆、器質的原因による精神病）のような中枢神経系疾患および脳卒中を処置する方法である。この方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物の少なくとも一種を投与する工程を包含する。

本発明はまた、注意関連障害（例えば、注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ））の処置に関する。本発明はまた、錐体外路症候群（例えば、失調、静座不能、偽性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジー）の処置または予防、原発性（特発性）失調の処置、ならびに三環系抗うつ薬、リチウムもしくは抗痙攣剤による処置の結果として失調を示す患者、またはコカインを使用した患者の失調の処置または予防
に関する。本発明は、このような処置を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物の少なくとも一種を投与する工程を包含する。本発明はさらに、異常運動障害（例えば、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）または睡眠中の周期性四肢運動（ＰＬＭＳ））の処置に関する。本発明は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の、少なくとも一種の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。

特に、本発明は、パーキンソン病を処置する方法を示す。この方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物の少なくとも一種を投与する工程を包含する。

本発明のさらに別の局面は、式Ｉの化合物の少なくとも一種とパーキンソン病の処置に有用な１種以上の因子（例えば、ドーパミン；ドーパミン作動性アゴニスト；Ｂ型モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ−Ｂ）のインヒビター；ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター（ＤＣＩ）；もしくはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）インヒビター）との組み合わせを用いて、パーキンソン病を処置する方法である。式Ｉの化合物の少なくとも一種とパーキンソン病の処置に有用であることが公知の１種以上の因子を、薬学的に受容可能なキャリア中に含む薬学的組成物もまた、特許請求される。

本発明はまた、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳを処置する方法を包含する。この方法は、式Ｉの化合物の少なくとも一種とＲＬＳもしくはＰＬＭＳを処置するのに有用な別の因子（例えば、レボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドーパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗痙攣剤もしくは鉄）との組み合わせを、それらを必要とする患者に投与する工程を包含する。

本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の構造式

を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｒは、

であり；
Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ およびＲ ^５ は、Ｈ、アルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ ^６ は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルもしくは−ＣＨ _２ Ｆであり；
Ｒ ^７ 、Ｒ ^８ およびＲ ^９ は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、ハロおよび−ＣＦ _３ からなる群より独立に選択され；
Ｚは、Ｒ ^１０ −アリール、Ｒ ^１０ −ヘテロアリールもしくは

であり；
Ｒ ^１０ は、以下：
水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ−アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシ−アルコキシ−アルキル−、（ジ−アルコキシ）−アルキル、（ヒドロキシ）−アルコキシアルキル、Ｒ ^１５ −シクロアルキル、Ｒ ^１５ −シクロアルキルアルキル、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｏ−アルコキシ、アルキル−ＳＯ _２ −、アルキル−ＳＯ−、ハロ、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＣＨＦ _２ 、−ＣＦ _３ 、−ＯＣＨＦ _２ 、−ＯＣＦ _３ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１３ 、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１３ 、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ ^１１ ）（Ｒ ^１２ ）、Ｎ（Ｒ ^１１ ）（Ｒ ^１２ ）−アルキル、Ｎ（Ｒ ^１１ ）（Ｒ ^１２ ）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１３ ）（Ｒ ^１６ ）、Ｒ ^１１ −ヘテロアリール、Ｒ ^１５ −ヘテロシクロアルキル、Ｒ ^１５ −ヘテロシクロアルキル−アルキル、Ｒ ^１５ −ヘテロシクロアルキル−アルコキシ、Ｒ ^１５ −ヘテロシクロアルキル−オキシ、ＣＦ _３ −アルキレン−Ｏ−アルキル、ＣＦ _３ −ヒドロキシアルキル、（ＣＦ _３ ）（ヒドロキシ）アルコキシ、シアノ−アルコキシ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−ＳＯ _２ −Ｎ（アルキル） _２ 、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシアルキル）アルコキシ、（ジヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルコキシ、−Ｃ（＝ＮＯＲ ^１７ ）−アルキルおよび−Ｃ（＝ＮＯＲ ^１７ ）−ＣＦ _３
からなる群より独立に選択される１個〜５個の置換基であるか；
または隣接する炭素環原子上の２つのＲ ^１０ 基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ _２ −Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ _２ ） _２ −Ｏ−、−ＣＨ _２ −Ｏ−（ＣＨ _２ ） _２ −Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ _２ ） _２
−、−（ＣＨ _２ ） _３ −Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ _２ ） _３ −Ｏ−、−（ＣＨ _２ ） _３ −を形成し、ここで、２つのＲ ^１０ 置換基と該置換基が結合する環炭素原子とによって形成される環は、Ｒ ^１６ によって置換され；
または隣接する炭素環原子上の２つのＲ ^１０ 基は、一緒になって、−Ｎ（Ｒ ^１１ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ ^１１ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−（ＣＨ _２ ） _２ ＣＨ（ＯＲ ^１８ ）−、−ＣＨ _２ ＣＨ（ＯＲ ^１８ ）ＣＨ _２ −、−（ＣＨ _２ ） _３ ＣＨ（ＯＲ ^１８ ）−、−（ＣＨ _２ ） _２ ＣＨ（ＯＲ ^１８ ）ＣＨ _２ −、−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ _２ Ｃ（Ｏ）ＣＨ _２ −、−（ＣＨ _２ ） _３ Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＣＨ _２ −、−Ｏ（ＣＨ _２ ） _２ ＣＨ（ＯＲ ^１８ ）−もしくは−ＯＣＨ _２ ＣＨ（ＯＲ ^１８ ）ＣＨ _２ −を形成し、ここで、２つのＲ ^１０ 置換基と該置換基が結合する環炭素原子とによって形成される環は、炭素原子上で、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルによって、必要に応じて置換され；
各Ｒ ^１１ は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立に選択され；
各Ｒ ^１２ は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（アルコキシ）ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ _２ アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）アルキルおよび−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ ^１３ は、Ｈ、アルキルもしくは−ＣＦ _３ であり；
Ｒ ^１４ は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−もしくはアルコキシ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ ^１５ は、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より独立に選択される１個〜３個の置換基であるか；もしくは２つのＲ ^１５ 置換基は、該置換基の両方が結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し；
Ｒ ^１６ は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、ＯＨもしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ ^１７ は、Ｈもしくはアルキルであり；そして、
Ｒ ^１８ は、Ｈもしくはアルキルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ｒが、−Ｃ≡ＣＲ ^６ である、請求項１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ ^６ が、Ｈまたはアルキルである、請求項２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ およびＲ ^５ が、各々Ｈである、請求項１に記載の化合物。
（項目５）
Ｚが、Ｒ ^１０ −アリールまたはＲ ^１０ −ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
（項目６）
Ｚが、Ｒ ^１０ −フェニルである、請求項５に記載の化合物。
（項目７）
請求項６に記載の化合物であって、Ｒ ^１０ が、Ｈ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１３ 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、およびシアノアルキルからなる群より独立に選択される１個、２個または３個の置換基である、化合物。
（項目８）
２つのＲ ^１０ 置換基を含む請求項７に記載の化合物であって、一方のＲ ^１０ が、ハロであり、そしてもう一方のＲ ^１０ が、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１３ 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキルまたはシアノアルキルである、化合物。
（項目９）
２つのＲ ^１０ 置換基を含む請求項８に記載の化合物であって、一方のＲ ^１０ が、ｏ−フルオロであり、そしてもう一方のＲ ^１０ が、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１３ 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキルまたはシアノアルキルである、化合物。
（項目１０）
ＺがＲ ^１０ −ヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物
（項目１１）
請求項１０に記載の化合物であって、ＺがＲ ^１０ −ベンズオキサゾリルもしくはＲ ^１０ −ベンズイソキサゾリルであり、そしてＲ ^１０ が、Ｈ、ハロおよびアルキルからなる群より独立に選択された１個もしくは２個の置換基である、化合物。
（項目１２）
請求項１１に記載の化合物であって、一方のＲ ^１０ が、フルオロであり、そして一方のＲ ^１０ がメチルである、化合物。
（項目１３）
請求項１に記載の化合物であって、Ｒが、−Ｃ≡ＣＲ ^６ であり、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ およびＲ ^５ が、各々Ｈであり、そしてＺが、Ｒ ^１０ −アリールもしくはＲ ^１０ −ヘテロアリールである、化合物。
（項目１４）
請求項１３に記載の化合物であって、ＺがＲ ^１０ −フェニルであり、そしてＲ ^１０ が２つの置換基であって、ここで一方のＲ ^１０ が、ハロであり、そしてもう一方のＲ ^１０ が、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１３ 、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキルもしくはシアノアルキルである、化合物。
（項目１５）
請求項１３に記載の化合物であって、ＺがＲ ^１０ −ベンズオキサゾリルもしくはＲ ^１０ −ベンズイソキサゾリルであり、そしてＲ ^１０ が、Ｈ、ハロおよびアルキルからなる群より独立に選択された１個もしくは２個の置換基である、化合物。
（項目１６）
請求項１に記載の化合物であって、以下：

からなる群より選択される、化合物。
（項目１７）
治療有効量の請求項１に記載の化合物を薬学的に受容可能なキャリア中に含む、薬学的組成物。
（項目１８）
中枢神経系疾患もしくは脳卒中を処置するための方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１９）
うつ病、認知性疾患もしくは神経変性疾患を処置するための、請求項１８に記載の方法。
（項目２０）
パーキンソン病、老年痴呆、器質的原因による精神病、注意欠陥障害、錐体外路症候群、失調症、不穏下肢症候群、もしくは睡眠中の周期性四肢運動を処置するための、請求項
１８に記載の方法。
（項目２１）
中枢神経系疾患もしくは脳卒中を処置するための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
（項目２２）
うつ病、認知性疾患もしくは神経変性疾患を処置するための、請求項２１に記載の使用。
（項目２３）
パーキンソン病、老年痴呆、器質的原因による精神病、注意欠陥障害、錐体外路症候群、失調症、不穏下肢症候群、もしくは睡眠中の周期性四肢運動を処置するための、請求項２１に記載の使用。
（項目２４）
治療有効量の、請求項１の化合物とパーキンソン病の処置に有用な１〜３種の他の因子との組み合わせを、薬学的に受容可能なキャリア中に含む、薬学的組成物。
（項目２５）
パーキンソン病を処置する方法であって、有効量の、請求項１の化合物とパーキンソン病の処置に有用な１〜３種の他の因子との組み合わせを、このような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
（項目２６）
請求項２５に記載の方法であって、前記他の因子が、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミン作動性アゴニスト、ＭＡＯ−Ｂインヒビター、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビターおよびＣＯＭＴインヒビターからなる群より選択される、方法。
（項目２７）
パーキンソン病を処置するための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用であって、パーキンソン病の処置に有用な１〜３種の他の因子を併用する、使用。
（項目２８）
請求項２７に記載の使用であって、前記他の因子が、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミン作動性アゴニスト、ＭＡＯ−Ｂインヒビター、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビターおよびＣＯＭＴインヒビターからなる群より選択される、使用。

（詳細な説明）
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒが−Ｃ≡ＣＲ^６である化合物である。ここで、Ｒ^６は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、特に好ましくは、メチルである。

Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は各々、好ましくはＨである。

Ｚについての好ましい定義は、Ｒ^１０−アリールまたはＲ^１０−ヘテロアリールである。Ｒ^１０−アリールは、好ましくはＲ^１０−フェニルであり、そしてＲ^１０−ヘテロアリールは、好ましくはＲ^１０−ベンズオキサゾリルもしくはＲ^１０−ベンズイソキサゾリルである。

ＺがＲ^１０−フェニルである場合、Ｒ^１０は、好ましくは、Ｈ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、およびシアノアルキルからなる群より独立に選択される１個、２個または３個の置換基である。好ましくは、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、およびシアノアルキルからなる群より独立に選択される２個または３個のＲ^１０置換基が存在し；より好ましくは、一つのＲ^１０は、ハロであり、一つのＲ^１０は、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキルもしくはシアノアルキルである。特に好ましいのは、２つのＲ^１０置換基が存在する化合物である。ここで、一方のＲ^１０は、ｏ−フルオロであり、そしてもう一方のＲ^１０は、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキルもしくはシアノアルキルである。Ｒ^１０が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３である場合、Ｒ^１３は、好ましくはアルキルであり、より好ましくはメチルである。

ＺがＲ^１０−ヘテロアリールである場合、Ｒ^１０は、好ましくは、Ｈ、ハロおよびアルキルからなる群より独立に選択される１個または２個の置換基である。好ましくは、ハロおよびアルキルからなる群より独立に選択される１個または２個の置換基が存在する。より好ましくは、一つのＲ^１０はフルオロであり、そして一つのＲ^１０は、メチルである。

Ｒ^１０が、ヘテロシクロアルキル基を含む場合、好ましい環は、ピロリジニル、オキサゾリニルおよびテトラヒドロフラニルであり；このピロリジニル環およびオキサゾリニル環は、好ましくは環窒素を介してＺに結合される。Ｒ^１０ヘテロシクロアルキル基上の好ましいＲ^１５置換基は、水素であるか、または２つのＲ^１５置換基は、それらの両方が結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する。

本明細書中で使用される場合、用語アルキルは、１個〜６個の炭素原子からなる直鎖状もしくは分枝した脂肪族炭化水素鎖（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）を包含する。

「アリール」とは、６個〜約１４個の炭素原子を含む、好ましくは６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式環系もしくは多環式環系を意味する。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

ヘテロアリールとは、２個〜９個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立に選択される１個〜４個のへテロ原子とからなる５個〜１０個の原子からなる、単環のヘテロ芳香族基、二環式ヘテロ芳香族基、もしくはベンゼン縮合ヘテロ芳香族基を意味する。但し、この環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。環窒素のＮ−オキシドもまた含まれる。単環のヘテロアリール基の例は、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルである。二環式ヘテロアリール基の例は、ナフチリジル（例えば、１，５もしくは１，７）、イミダゾピリジル、ピリドピリミジニルおよび７−アザインドリルである。ベンゼン縮合ヘテロアリール基の例は、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チアナフテニル（ｔｈｉａｎａｐｈｔｈｅｎｙｌ））、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾフラザニルである。全ての位置異性体が、企図される（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）。用語、Ｒ^１０置換ヘテロアリールおよびＲ^１５置換ヘテロアリールとは、その中の置換可能な環炭素原子が上記に定義されるような置換基を有するような基を指す。ヘテロアリール基がベンゼン縮合環である場合、上記置換基は、そのフェニル環部分およびヘテロ芳香族環部分のいずれか、もしくは両方に結合され得、そしてこのヘテロアリール基は、その分子の残りに、このフェニル環部分もしくはヘテロ芳香族環部分のいずれかを介して結合され得る。

ヘテロシクロアルキルとは、４個〜７個の原子からなる、好ましくは、５個〜６個の環原子からなる、飽和した環を意味する。ここで、１個〜２個の環員は、Ｏ、ＳおよびＮＲ^１３からなる群より選択され、そして残りの原子は炭素である。この環において、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、オキサゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニルである。

「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル−基を意味する（ここで、アルキルは、
先に定義されたようなものである）。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。

「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味する（ここで、アルキル基は、先に記載されたようなものである）。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。

「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味する（ここで、アルキル基は、先に記載されたようなものである）。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオおよびイソプロピルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。

「シクロアルキル」とは、３個〜約６個の炭素原子を含む非芳香族単環式環系を意味する。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。したがって、「シクロアルキルオキシ」とは、シクロアルキル−Ｏ−基を意味する。

ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。

「アルケニル」とは、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状もしくは分枝した、約２個〜約６個の炭素原子をその鎖の中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。分枝とは、一以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が線状アルケニル鎖に結合されていることを意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニルおよびｎ−ペンテニルが挙げられる。

「アルキレン」とは、上記で定義されたアルキル基からの水素原子の除去によって得られた二官能性の基を意味する。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン、エチレン、およびプロピレンが挙げられる。

用語「（ジ−アルコキシ）−アルキル」とは、２つのアルコキシ基によって置換されたアルキル鎖を意味する。同様に、「（ヒドロキシ）−アルコキシアルキル」とは、ヒドロキシ基およびアルコキシ基によって置換されたアルキル鎖を意味する；（ＣＦ_３）（ヒドロキシ）アルコキシとは、ＣＦ_３基およびヒドロキシ基によって置換されたアルコキシ基を意味する；（シクロアルキル）ヒドロキシアルキルとは、シクロアルキル基によって置換されたヒドロキシアルキル基を意味する；（ジヒドロキシ）アルキルとは、２つのヒドロキシ基によって置換されたアルキル鎖を意味する；そして、（ジヒドロキシ）アルコキシとは、２つのヒドロキシ基によって置換されたアルコキシ基を意味する。これらの置換基の各々において、アルキル鎖は、分枝していてもよい。

２つの隣接するＲ^１０基が、それらが結合するフェニル環もしくはヘテロアリール環上の炭素とともに環を形成する場合、形成される部分の例は、以下である：

。

用語「必要に応じて置換された」とは、利用可能な一つもしくは複数の位置における、特定の基、ラジカル、もしくは部分による任意の置換を意味する。

化合物における部分（例えば、置換基、基もしくは環）の数に関して、他に規定されない限り、語句「一以上」および「少なくとも一つ」とは、化学的に許容される限り多くの部分が存在し得ることを意味し、そしてこのような部分の最大数の決定は、当業者の周知する範囲内である。

本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、およびこの特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的もしくは間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図される。

環系の内部へと引かれる線、例えば、以下：

の線は、示された線（結合）が、置換可能な環炭素原子のいずれかに結合し得ることを表す。

当業者に周知のように、特定の原子から引かれた結合で、その結合の末端に部分が何も示されていないものは、他に述べられない限り、その原子に結合することを介して結合されるメチル基を示す。例えば：

表す。

本明細書における本文、スキーム、例、構造式、およびいずれかの表において、原子価を満たさない任意の炭素もしくはへテロ原子が、その原子価を満たすために、１つもしくは複数の水素原子を有することが想定されるということにも、また注意すべきである。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において企図される。本明細書において利用される用語「プロドラッグ」とは、被験体への投与の際に、代謝もしくは化学的プロセスによる化学的変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を意味する。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌｕｍｅ １４（１９８７）、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供される。これらの両方は、本明細書において、その参考として援用される。

「溶媒和物」とは、本発明の化合物と一つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合としては、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）が挙げられる。特定の例において、例えば、一以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合、溶媒和物は単離され得る。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

式Ｉの化合物の多様な形態ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグが本発明に包含されることが、意図される。

「有効量」または「治療有効量」とは、アデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニストとして有効であり、したがって適切な患者において所望の治療効果をもたらす、本発明の化合物もしくは組成物の量を説明することを意味する。

「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。

「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。

式Ｉの化合物は、やはり本発明の範囲内である、塩を形成する。本明細書における式Ｉの化合物への参照は、他に指摘しない限り、その塩を参照することを包含することと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸によって形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基によって形成される塩基性塩を表す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、限定ではないが、ピリジンもしくはイミダゾール）および酸性部分（例えば、限定ではないが、カルボン酸）の両方を含む場合、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、そして本明細書において使用される場合の用語「塩」に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物とある量の（例えば、等量の）酸もしくは塩基とを、媒体中（例えば、その中で塩が沈殿する媒体）で反応させることによってか、または水性媒体中で反応させて、その後凍結乾燥することによって、形成され得る。

例示的酸付加塩としては、以下が挙げられる：アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビサルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンフレート、カンフルスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２
−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、ペクチネート、ペルサルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、サルフェート、スルホネート（例えば、本明細書において言及されるもの）、タータレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても知られる）、ウンデカノエートなど。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成のために適切であると一般に考えられる酸が公知である。

例示的な塩基性塩としては、以下が挙げられる：アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロ−アビエチル）エチレンジアミンにより形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩など。塩基性窒素含有基は、以下のような因子によって四級化され得る：低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、ならびにヨウ化物）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチルサルフェート、ジエチルサルフェート、ジブチルサルフェートおよびジアミルサルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物、ならびにヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など。

全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内における薬学的に受容可能な塩として意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のための、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。

式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形態で（例えば、アミドエーテルもしくはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変異性形態は、本明細書において、本発明の一部として企図される。

本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（その化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）は、例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものであり、これには、鏡像形態（不斉炭素の非存在下でもなお存在し得る）、回転形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態が挙げられ、本発明の範囲内であることが意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まずともよく、例えば、ラセミ化合物のように、または他の全てもしくは他の選択された立体異性体と、混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるようなＳまたはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物もしくはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されることが、意図される。

式Ｉの化合物は、当該分野で公知であるか、または当該分野で公知の方法によって調製されたかのいずれかである出発物質から、公知の方法によって調製され得る；例えば、ＷＯ ９５／０１３５６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９（１９９６）１１６４−１１７１，およびＷＯ ０１／９２２６４を参照のこと。

本発明の化合物は、いくつかの方法によって調製され得る。適切な方法の非限定的な例は、スキーム１に図示される。

（スキーム１）

アルデヒド２とヒドラジンとは、好ましくは、ＤＭＦ中において、室温で、供給物３へと反応する。３とアルキル化試薬（例えば、ブロミド４）との反応は、クロリド５を生じる。この変換は、塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下で、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中において、室温で実施される。５と６（ヒドラジンの保護された形態）との反応は７を供給する。この反応は、ＤＭＦ中、８０℃〜１００℃の上昇した温度で、最も良好に実施される。保護基Ｑは、好ましくは、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。化合物７は、ピペラジン８との反応によって９に変換される。この反応は、好ましくは、ＤＭＦ中で、８０℃〜１００℃の上昇した温度で、触媒ＫＩとともに実施される。９における保護基ＱがＢｏｃである場合、ＨＣｌ／ジオキサンによる処理は、ヒドラジン１０を供給する。カルボン酸による１０のアシル化は、その酸およびカルボジイミドによって生じるか、または予め生成され混合された無水物によって生じる（例えば、イソプロピルクロロホルメートによるもの）。ヒドラジド１１は、環化してＩとなる。この環化は、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミドにより、ＤＭＦ中、１２０℃で、実現され得るか、または他の公知の環化法が使用され得る。

特定の場合、最初のＲ基は、保護基を含み得る（例えば、アセチレンに対するトリメチルシリルまたはアルコールに対するｔ−ブチルジメチルシリル）。保護基は、周知の方法を利用することによる式Ｉへの変換に続いて、除去され得る。

代替的経路は、スキーム２に図示される。

（スキーム２）

化合物７は、９に対して脱保護されており、そして１２は、１０に対してアシル化されている。ヒドラジド１３は、１１に対して環化されている。Ｉを得るための１４のアミノ化は、１００℃〜１６０℃の温度で、好ましくは、ＤＭＦ中かつＫＩの存在下で起こる。加熱はまた、密封容器内でのマイクロ波照射によっても生じ得、１９０℃〜２１０℃の温度を得る。

別の方法は、スキーム３に図示される。

（スキーム３）

ヒドロキシアルキルピラゾール１５は、当該分野で周知の方法によって調製され、８によってアミノ化される。このアミノ化は、試薬（例えば、塩化メタンスルホニルもしくは塩化チオニル）および塩基（代表的に、アミン）によるアルコールの活性化を含む。活性化されたアルコールと８との反応は、ピペラジン１６を提供する。酸（例えば、メタンスルホン酸）の存在下における１６とトリアルキルオルトホルメートとの反応は、１７を提供する。酸（例えば、イソブチル酸）の存在下における溶媒（例えば、アニソール）中での１７とヒドラジド１８との加熱は、三環系１９を供給する。酸性水溶液（代表的に、塩酸）による１９の処理は、アミン２０を提供する。好ましくは、触媒（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）および溶媒（例えば、アセトニトリル水溶液）の存在下における、臭化シアンによる２０の環化は、Ｉを生じる。

上記スキームにおいて、式Ｉの化合物の１つは、周知の方法（例えば、ＮａＢＨ_４によるケトンのアルコールへの還元）によって異なる式Ｉの化合物へと変換され得る。

これらの物質の調製に適用可能な他の合成経路は、ＷＯ ０１／９２２６４（ＵＳ ０９／８６５０７１に相当）に記載される（公開番号２００２／００９９０６１）、ＷＯ ０１／９２２６４は、本明細書において参考として援用される。

本明細書において使用される略語は、以下である：Ｍｅ（メチル）；Ｂｕ（ブチル）；Ｅｔ（エチル）；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＲＴ（室温）；ＢＳＡ（Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−アセトアミド）；ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；ＰＬＣ（予備的層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ））；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファトリフルオリド）；ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−塩酸カルボジイミド）；Ｍｓ（メタンスルホネート）；ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）；およびＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）。

（調製物１）

工程１：ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（２５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）へ、ＤＩＰＥＡ（２８．４ｍｌ、１６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでヒドラジン水和物（６．３２ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）を添加する。最初の放熱後、２４時間攪拌し、減圧下で約５０ｇに濃縮する。水（５０ｍｌ）を添加し、濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、一塩化物を褐色固体として得る。

工程２：ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中、工程１の生成物（１５．０ｇ、８８ｍｍｏｌ）に、鉱油中の６０％のＮａＨ（４．２５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加する。１−ブロモ−２−クロロエタン（２２．１ｍｌ、２６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。ＲＴで２時間攪拌し、濃縮し、そしてシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、オフホワイト色の固体としてジクロリドを得る。

工程３：ＤＭＦ（７０ｍｌ）中で工程２の生成物（１２．２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルカルバゼート（８．３３ｇ、６３ｍｍｏｌ）とを合わせる。８０℃で２４時間加熱し、冷却させ、濃縮し、そしてシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、白色の固体としてカルバゼートを得る。

（調製物２）

工程１：ＤＭＦ（６０ｍｌ）中で、調製物１（６．０４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の生成物と、１−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン（８．７１ｇ、３７ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（３．０６ｇ、１８ｍｍｏｌ）とを合わせる。９０℃で７２時間加熱し、冷却させ、濃縮する。ＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配し、１Ｎ ＮａＯＨ、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）そして濃縮する。シリカ上でクロマトグラフィーにかけて、褐色の固体としてカルバゼートを得る。

工程２：工程１の生成物（６．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、１：１ ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍｌ）に溶解する。４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３５ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間静置させる。水（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（７．０ｇ）溶液を添加する。濃縮し、水で処理し、濾過し、水、次いで ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして乾燥させて、灰色固体としてヒドラジンを得る。

（調製物３）

調製物２と同様の様式で、１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジンを用いて、ベージュ色固体としてヒドラジンを生成する。

（調製物４）

工程１：ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中の２−ブチン酸（７．２６ｇ、８６ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルモルホリン（９．５ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてイソプロピルクロロホルメート（トルエン中１．０Ｍ、８６ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）を添加する。４時間後、水で洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、淡褐色の油状物として混合無水物を提供する。

工程２：調製物１（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の生成物を、１：１ ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍｌ）に溶解する。４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間静置させる。ＮＨ_３水溶液によってｐＨ１１へと塩基性化し、濃縮し、水（５０ｍｌ）で処理し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、黄色固体としてヒドラジンを得る。

工程３：ＤＭＦ（４５ｍｌ）中に懸濁された工程２（６．２８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の生成物に、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の工程１（５．６３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の生成物の溶液を滴下する。１時間攪拌し、シリカに吸着させてクロマトグラフィーにかけ、黄色固体としてヒドラジドを得る。

工程４：工程３の生成物（６．１７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）とＢＳＡ（６０ｍｌ）とを合わせる。１２０℃で２４時間加熱し、冷却させる。濃縮し、残渣をＣＨ_３ＯＨで処理する。シリカに吸着させてクロマトグラフィーにかけ、白色固体として三環系生成物４−１を得る。

同様の様式で、２−クロロアクリル酸を用いて開始し、調製物４−２を得る。

同様の様式で、２−フルオロアクリル酸を用いて開始し、調製物４−３を得る。

（調製物５）

トルエン（１５ｍｌ）中で、２−ブロモ−１−フルオロ−３，５−ジメトキシベンゼン（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）と、ピペラジン（４．４ｇ、５１ｍｍｏｌ）と、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（１．１４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）と、±−ＢＩＮＡＰ（０．３２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３とを合わせる。還流状態まで１８時間加熱し、冷却させ、１Ｎ ＨＣｌ（４×）で抽出する。この水溶液を、ＮａＯＨでｐＨ１３に塩基性化し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、暗色の液体としてアミン５−１を得る。

同様の様式で、調製物５−２、５−３、５−４、および５−５を得る。調製物５−６については、ＮａＯ−ｔＢｕの代わりにＣｓ_２ＣＯ_３を利用し、溶媒としてジオキサンを利用する。調製物５−７については、クロロピリジンを利用し、ＮａＯ−ｔＢｕの代わりにＣｓ_２ＣＯ_３を用い、そして溶媒としてＤＭＳＯを利用する。ブロモ−ピリジンから、ＤＭＳＯ中のＫ_２ＣＯ_３を用いて、調製物５−８を得る。調製物５に関して、調製物５−９を薄緑色固体として生成する。

（調製物６）

工程１：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で、４−ブロモ−３−クロロフェノール（２．００ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）と、２−ブロモエチルメチルエーテル（１．２８ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（１．８６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）とを合わせる。９０℃で２４時間加熱し、冷却させる。０．２Ｎ ＮａＯＨとエーテルとの間で分配する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、黄色の油状物としてアリールエーテルを得る。

工程２：調製物５のように、工程１の生成物をピペラジンで処理し、黄色の油状物として表題の化合物６−１を得る。

同様の様式で、適切なフェノールおよび置換臭化アルキルから中間体エーテルを調製し、アリール−ピペラジンに変換する。

（調製物７）

工程１：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で、１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（２．４５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）と、臭化シクロブチル（１．００ｇ、７．４ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ_３（３．６２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（１．２３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）とを合わせる。１１０℃で９６時間加熱し、冷却させる。１Ｎ ＮａＯＨとエーテルとの間で分配する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。シリカ上でクロマトグラフィーにかけて、黄色の固体としてアリールエーテルを得る。

工程２：工程１（０．９５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の生成物を、６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）と合わせる。還流状態まで１．５時間加熱し、冷却させて、エーテルと水との間で分配する。この水溶液を、ＮａＯＨで塩基性化し、エーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮する。シリカ上でクロマトグラフィーにかけて、黄色の固体として表題化合物を得る。

（調製物８）

工程１：ＤＭＦ（２５ｍｌ）中で、１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（２．００ｇ、９．１ｍｍｏｌ）と、メチルクロロジフルオロアセテート（１．４４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．５５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）とを合
わせる。９０℃で２０時間加熱し、冷却させる。濃縮して、５％クエン酸とＥｔＯＡｃとの間で分配する。１Ｎ ＮａＯＨ、次いでブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。ＰＬＣ上で精製し、黄色の油状物としてアリールエーテルを得る。

工程２：工程１（０．３５５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の生成物を、６Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）と合わせる．８０℃で１時間加熱し、冷却させ、６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１３に塩基性化する。ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。ＰＬＣによって精製して、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物９）

工程１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の、２−（シクロプロピルオキシ）エタノール（１．５７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９９，８６４７に従って調製されたもの）とＥｔ_３Ｎ（２．５７ｍｌ、１８．５ｍｍｏｌ）との溶液に、０℃で、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ（１．９４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を滴下する。ＲＴに加温し、１時間攪拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてメシレートを得る。

工程２：調製物６の工程１に従って、工程１の生成物を４−ブロモ−３−フルオロフェノールで処理し、黄色の油状物としてアリールエーテルを得る。

工程３：調製物５に従って、工程２の生成物をピペラジンで処理し、黄色の油状物としてアリール−ピペラジンを得る。

（調製物１０）

工程１：調製物６の工程１に従って、４−ブロモ−３−フルオロフェノールをベンジル−（２−ブロモエチル）エーテルで処理し、黄色の油状物としてエーテルを得る。

工程２：調製物５に従って工程１の生成物をピペラジンで処理し、黒色の油状物としてアリール−ピペラジンを得る。

工程３：１：１ ＣＨ_３ＯＨ−ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）中、工程２の生成物（２．６２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）に、５％ Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ）および１Ｎ ＨＣｌ（８ｍｌ）を
添加する。６０ｐｓｉで１６時間、水素化する。セライトを通して濾過し、１Ｎ ＮａＯＨで中和する。濃縮し、ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）で処理し、濾過し、そして再濃縮して、褐色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物１１）

工程１：ピリジン（６ｍｌ）中の２−メトキシプロパノール（１．７３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、メチル２−メトキシプロピオネートのＬｉＡｌＨ_４還元により調製）の溶液に、０℃でピリジン（１２ｍｌ）中の塩化トルエンスルホニル（４．５７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間攪拌し、ＲＴに温め、そして１８時間攪拌する。水とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ_４）。濃縮して、黄色の油状物としてトシレートを得る。

工程２：ＤＭＦ（８ｍｌ）中で、工程１の生成物（１．５３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−３−フルオロフェノール（１．００ｇ、５．３ｍｍｏｌ）と、鉱油中の６０％ ＮａＨ（０．３１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）とを合わせる。６０℃で４０時間加熱し、冷却させる。５％クエン酸とＥｔＯＡｃとの間で分配する。１Ｎ ＮａＯＨ、次いでブラインで洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてアリールエーテルを得る。

工程３：調製物５に従って、工程２の生成物をピペラジンで処理し、黄色の油状物としてアリール−ピペラジンを得る。

（調製物１２）

工程１：ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、メチル（±）−２−ベンジルオキシプロピオネート（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９５，１７７８に従って調製）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０．８ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を滴下する。６０℃で１．５時間加熱し、冷却させる。水（４１１ｍｌ）を添加し、次いで１５％ ＮａＯＨ（４１１ｍｌ）を添加し、次いで水（３×４１１ｍｌ）を添加する。濾過し
、濃縮して、無色の液体としてアルコールを得る。

工程２：調製物１１の工程１の手順に従って、工程１の生成物をトシレート（黄色の油状物）に変換する。

工程３：調製物１１の工程２の手順に従って、工程２の生成物をアリールエーテル（黄色の油状物）に変換する。

工程４：調製物５の手順に従って、工程３の生成物をアリール−ピペラジン（褐色の油状物）に変換する。

工程５：調製物１０の工程３の手順に従って工程４の生成物を水素化し、褐色固体として表題化合物１２−１を得る。

同様の様式で、３−ブロモ−４−フルオロフェノールとベンジル２−ブロモエチルエーテルを用いて開始し、調製物１２−２を得る。

同様の様式で、３−メチル−１，３−ブタンジオールのモノトシレートを調製し、３−ブロモ−４−フルオロフェノール、次いでピペラジンと反応させて、調製物１２−３を得る。

（調製物１３）

工程１：トルエン（３０ｍｌ）中で、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（４．００ｇ、２５ｍｍｏｌ）と、ピペラジン（１０．８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（４．１７ｇ、３０ｍｍｏｌ）とを合わせる。還流状態で２４時間加熱し、冷却させて、１Ｎ ＨＣｌで抽出する。水溶液をＮａＯＨでｐＨ１３に塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の固体としてアリール−
ピペラジンを得る。

工程２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中、工程１の生成物（１．５１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）にＥｔ_３Ｎ（１．１２ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢｏｃ_２Ｏ（１．４７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３、次いでブラインで洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の固体としてカルバメートを得る。

工程３：工程２の生成物（２．１８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を１：１ ＣＨ_３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）に溶解し、５％ Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）を添加する。５５ｐｓｉで１．５時間水素化し、セライトを通して濾過し、濃縮して、褐色の油状物としてアリールアミンを得る。

工程４：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の工程３の生成物（０．６３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（０．５６ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＡｃＣｌ（０．１８ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を添加する。０．５時間攪拌し、濃縮して、ＰＬＣによって精製して、褐色の油状物としてアミドを得る。

工程５：工程４の生成物（０．７０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍｌ）を添加する。０．５時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２とＮａＣｌで飽和した１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。ＰＬＣ上で精製し、白色固体として表題化合物を得る。

（調製物１４）

工程１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の調製物１３の工程３の生成物（０．６４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．５７ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥｔＯＣＯＣｌ（０．２６ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を添加する。０．５時間攪拌し、濃縮し、ＰＬＣによって精製して、褐色の油状物としてジ−カルバメートを得る。

工程２：工程１の生成物（０．８７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（６ｍｌ）を添加する。１時間攪拌し、濃縮し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２とＮａＣｌで飽和した１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。ＰＬＣ上で精製し、白色固体として表題化合物を得る。

（調製物１５）

工程１：エーテル（１５ｍｌ）中の４−ブロモアミン（４．３０ｇ、２５ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ_３Ｎ（２．７０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加する。氷浴で冷却しながら、エーテル（１０ｍｌ）中の２−クロロエチルクロロホルメート（３．８２ｇ、２７ｍｍｏｌ）を滴下する。０．５時間攪拌し、濾過する。そのエーテルを１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いでブラインで洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、固体を残す。ヘキサン中で加熱し、冷却させて、クリームの固体としてカルバメートを回収する。

工程２：工程１の生成物（４．１９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却されたＥｔＯＨ（２８ｍｌ）および水（１２ｍｌ）中のＫＯＨ溶液（１．１９ｇ、８５％、１８ｍｍｏｌ）に添加する。水浴に移し、１．５時間攪拌し、濃縮し、水（１０ｍｌ）で希釈する。濾過して、クリームの固体としてオキサゾリノンを得る
工程３：調製物５の手順に従って、工程２の生成物をアリール−ピペラジン（黄色固体）に変換する。

（調製物１６）

工程１：ＤＭＦ中（１０ｍｌ）で、３，４−ジフルオロ安息香酸エチル（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）と、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．２０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（１．８０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）とを合わせる。１００℃で７２時間加熱し、冷却させる。濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけて、黄色の油状物としてアリール−ピペラジンを得る。

工程２：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の工程１の生成物（３．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却する。ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．３ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下する。０℃で２時間攪拌する。氷水およびクエン酸（３．０ｇ）を添加する。エーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてアルコールを得る。

工程３：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中の工程２の生成物（１．４７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥｔ_３Ｎ（０．８０ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ（０．６５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で２時間攪拌し、次いでＲＴで１時間攪拌する。濃縮して、粗メシレートを得る。

工程４：工程２由来の粗メシレートの全てを、ＣＨ_３ＯＨ（２０ｍｌ）に溶解する。ＮａＯＣＨ_３（０．７７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加する。６０℃で１．５時間加熱し、冷却させ、水（３０ｍｌ）で希釈する。エーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてメチルエーテルを得る。

工程５：工程４の生成物（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（２０ｍｌ）をゆっくりと添加する。０℃で２．５時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物１７）

トルエン（２０ｍｌ）中で、３’，４’−ジフルオロアセトフェノン（２．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）と、ピペラジン（５．５２ｇ、６４ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（２．１２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）とを合わせる。１１０℃で２０時間加熱し、冷却させる。１Ｎ
ＨＣｌで抽出し、水溶液をＮａＯＨでｐＨ１３に塩基性化する。ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の固体として表題化合物１７−１を得る。

同様の様式で、２’，４’−ジフルオロアセトフェノンから調製物１７−２（黄色の油状物）を生成し；５−フルオロ−１−インダノンから調製物１７−３（黄色の固体）を生成し；そして、２’−メトキシ−４’−フルオロアセトフェノンから調製物１７−４（黄色の固体）を生成する。ＣＨ_２Ｃｌ_２中でＥｔ_３Ｎを用いて２−クロロベンズオキサゾールから、調製物１７−５（白色固体）を生成する。

（調製物１８）

工程１：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で、３，４−エポキシテトラヒドロフラン（１．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−３−フルオロフェノール（２．６６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）と、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（０．２２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）とを合わせる。１０５℃で２４時間加熱し、次いで１２０℃で２時間加熱する。冷却させて、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を添加する。ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてアリールエーテルを得る。

工程２：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の工程１の生成物（１．８０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却する。ＮａＨ（鉱油中６０％、０．３１１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加する。１５分攪拌し、ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＣＨ_３Ｉ（１．０１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で３時間攪拌し、次いでＲＴで１８時間攪拌する。エーテルと水との間で分配し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてメチルエーテルを得る。

工程３：調製物５の手順に従って、工程２の生成物をアリール−ピペラジン（黄色の油状物）に変換する。

（調製物１９）

工程１：エチレングリコール（１５ｍｌ）中で５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）とＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏとを合わせる。８０℃で３時間加熱し、冷却させ、水とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてベンジルエーテルを得る。

工程２：ＣＨ_２Ｃ１_２（２５ｍｌ）中の工程１の生成物（３．５２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却する。ピリジン（１．７３ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＳＯＣｌ_２（１．１４ｍｌ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴまで加温し、３時間攪拌し、ピリジン（１．７３ｍｌ）およびＳＯＣｌ_２（１．１４ｍｌ）を添加して、２０時間攪拌する。水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、黄色の油状物として塩化物を得る。

工程３：ＤＭＦ（２５ｍｌ）中で、工程２の生成物（２．６４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（１．６５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（０．８３ｇ、５．０ｍｍｏｌ
）とを合わせる。１２０時間攪拌し、濃縮する。ＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ_４）。濃縮して、黄色の油状物としてベンゾジオキセピンを得る。

工程４：調製物５の手順に従って、工程３の生成物を１９−１のアリール−ピペラジン（淡褐色油）に変換する。

調製物１９−２に関しては、調製物６５の工程２および工程３の手順に従って、エチル
４−フルオロサリチレートを臭素化および還元する。調製物１９と同様に手順を続けて、黄色の固体としてアリール−ピペラジンを得る。

調製物１９−３に関しては、調製物６５の工程３の手順に従って、４−ブロモサリチレートを還元し、同様に手順を続けて、黄色の油状物としてアリール−ピペラジンを得る。

（調製物２０）

工程１：３−ヒドロキシベンジルアルコール（６．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を水（７００ｍｌ）中に溶解する。水（１０００ｍｌ）中で攪拌しながら４５分にわたってＢｒ_２（８．８ｇ、５５ｍｍｏｌ）を滴下する。１８時間攪拌し、濾過し、ＮａＣｌ（１００ｇ）を添加し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。粘着性固体を水（７ｍｌ）とともに温め、冷却させ、濾過し、水で洗浄して、わずかに橙色の固体として、ブロミドを得る。

工程２：工程１の生成物（１．０８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却する。ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（０．５１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加して、２０分攪拌する。２−ブロモエチルメチルエーテル（０．５０ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を添加する。加温し、４０℃で１８時間攪拌する。冷却させて、０．５Ｎ ＮａＯＨとエーテルとの間で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、無色の油としてエーテルアルコールを得る。

工程３：工程２の生成物（１．３１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却する。Ｅｔ_３Ｎ（０．９６ｍｌ，６．９ｍｍｏｌ）を添加し、次
いでＭｓＣｌ（０．７３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、ＲＴに加温して、４時間攪拌する。濃縮して、残渣をＣＨ_３ＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解する。ＮａＯＣＨ_３（０．８６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加する。６５℃で１８時間加熱し、冷却し、水とエーテルの間で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてジ−エーテルを得る。

工程４：調製物５の手順に従って、工程３の生成物をアリール−ピペラジン（黄色の油状物）に変換する。

（調製物２１）

工程１：１，２−ジクロロエタン（２５０ｍｌ）中の２−アリル−４−ブロモフェノール（３．１３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）に、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、３．５９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加する。７０℃に加熱し、４時間攪拌して、さらに過酸（２．５０ｇ）を添加する。さらに２時間加熱し、冷却し、濃縮して、エーテルと１Ｎ ＮａＯＨとに分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてアルコールを得る。

工程２：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の工程１の生成物（２．４０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（油中６０％、０．５９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１５分攪拌し、０℃に冷却し、ＣＨ_３Ｉ（１．７８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、加温し、エーテルと０．５Ｎ ＮａＯＨとに分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、少量の鉱油を含む黄色の油状物として、メチルエーテルを得る。

工程３：調製物５の手順に従って、工程２の生成物を２１−１（黄色の油状物）に変換する。

同様に、調製物４８の工程１に従って、工程１の生成物をＴＢＳエーテルに変換し、調製物５の手順に従ってピペラジンと反応させて、黄色の油状物としてアリール−ピペラジン２１−２を得る。

（調製物２２）

工程１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中で、４−（２−ヒドロキシエトキシ）ブロモベンゼン（２．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎ（１．９３ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）とを合わせ、０℃に冷却する。ＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ（０．９８ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌し、加温して、エーテルと飽和ＮａＨＣＯ_３とに分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、白色固体としてメシレートを得る。

工程２：密閉されたチューブ内で工程１の生成物（３．４５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）と２Ｍ メタノール性ＣＨ_３ＮＨ２（４５ｍｌ）とを合わせる。６０℃で８時間加熱し、冷却し、濃縮して、ＣＨ_２Ｃｌ_２と０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてアミンを得る。

工程３：ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）中で工程２の生成物（２．６４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎ（１．９１ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）とを合わせ、０℃に冷却する。Ｂｏｃ_２Ｏ（２．７６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌し、加温し、５日間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物として粗カルバメートを得る。

工程４：調製物５の手順に従って、工程３の生成物を表題化合物（褐色の油状物）に変換する。

（調製物２３）

工程１：ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中で塩化３，４−ジフルオロベンゾイル（１．０１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎ（０．５７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）とを合わせ、０℃に冷却する。Ｎ−（２−メトキシエチル）−メチルアミン（０．６２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間攪拌し、温め、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いで１Ｎ ＮａＨＣＯ_３で洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４、濃縮して、黄色の油状物としてアミドを得る。

工程２：乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で、工程１の生成物（１．２０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）と、ピペラジン（２．２４ｇ、２６ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３とを合わせる。Ｎ_２下で１２０℃で２０時間加熱し、冷却させる。ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過して、濃縮する。ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとに分配する。水層をＮａ_２ＣＯ_３で塩基性化し、ＮａＣｌ（５ｇ）を添加し、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（９：１）で抽出する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、濃黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物２４）

工程１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の調製物１３の工程３の生成物（１．００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．８８ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）とへ、トリフルオロ酢酸無水物（０．５７ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、ＤＩＰＥＡおよび無水物の各々の第二の部分を添加する。１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、次いで水で洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の固体としてアミドを得る。

工程２：乾燥ＤＭＦ（８ｍｌ）中で、工程１の生成物（０．７０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（０．３７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）とを合わせる。ＣＨ_３Ｉ（０．１２ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間攪拌し、次いで６０℃で２時間加熱する。濃縮して、エーテルと水とに分配する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてメチルアミドを得る。

工程３：工程２の生成物（１．０１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＯＨ（５ｍｌ）中に溶解する。水（３．５ｍｌ）中のＫ_２ＣＯ_３（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、濃縮して、ＣＨ_２Ｃｌ_２と水とに分配する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の固体としてアミンを得る。

工程４：ＣＨ_２Ｃｌ_２（ｌ０ｍｌ）中の工程３の生成物（０．７７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．６５ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）とへＡｃＣｌ（０．２２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と水とに分配する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてアミドを得る。

工程５：工程４の生成物（０．９０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中に溶解する。ＴＦＡ（６．０ｍｌ）を添加する。１時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と１Ｎ ＮａＯＨで分ける。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物として表題化合物を得る。

同様の様式で、しかし工程４においてエチルクロロホルメートを使用して、黄色の油状物として調製物２４−２を調製する。

（調製物２５）

工程１：１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中で、３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（２．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と３−クロロ過安息香酸（７０％，２．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）とを合わせる。７５℃で５時間加熱し、さらに過酸（０．８２ｇ）を添加する。さらに２４時間加熱し、冷却して、濾過する。さらに過酸（１．６４ｇ）を添加し、８５℃で２０時間加熱する。冷却し、濾過し、濾過物を１Ｎ ＮａＨＣＯ_３で洗浄する。濃縮して、エーテルと１Ｎ ＮａＯＨとに分配する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、淡黄色の固体としてエステルを得る（ｍ．ｐ．４８〜５１°）。

工程２：ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の工程１の生成物（２．０５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）に、１Ｎ ＮａＯＨ（１７．５ｍｌ）を添加する。２０時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、濃縮し、およびＣＨ_２Ｃｌ_２と水とに分配する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてフェノールを得る。

工程３〜４：調製物６の工程１〜２の手順を用いて、工程２の生成物を表題化合物（褐色の油状物）に変換する。

（調製物２６）

工程１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中で、１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン（１．５７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎ（１．２８ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）とを合わせ、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．６７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の固体として粗カルバメートを得る。

工程２：工程１の生成物（２．７３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＯＨ（３０ｍｌ）に溶解する。ＨＯＡｃ（２．６ｍｌ）を添加し、次いでＰｔＯ_２（０．６０ｇ）を添加する。６０ｐｓｉで１８時間水素化する。セライトを通して濾過し、１Ｎ ＮａＯＨ（６ｍｌ）を添加する。濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と水とに分配する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、無色の油状物としてアミンを得る。

工程３：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中で工程２の生成物（１．２５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．０６ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）とを合わせる。ＡｃＣｌ（０．３５ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と水とに分配する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてアミドを得る。

工程４：工程３の生成物（１．３８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）中に溶解する。ＴＦＡ（８．０ｍｌ）を添加する。０．５時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２とＮａＣｌで飽和した１Ｎ ＮａＯＨとに分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。ＰＬＣにより精製して、黄色の油状物としてピペラジンを得る。

同様の様式で、工程３でエチルクロロホルメートを使用し、調製物２６−２を黄色の油状物として生成する。

（調製物２７）

工程１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）中で、５−ブロモインドリン（３．５６ｇ、１８ｍｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎ（１．９２ｇ、１９ｍｍｏｌ）とを合わせる。氷浴中で冷却し、Ｂｏｃ_２Ｏ（４．１４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加する。温め、２時間攪拌し、さらにＢｏｃ_２Ｏ（０．５０ｇ）を添加する。２時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いで１Ｎ ＮａＨＣＯ_３で洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。固体をヘキサンとともに加熱し、冷却させ、濾過して、オフホワイト色の結晶としてカルバメートを得る（ｍ．ｐ．１２４〜６℃）。

工程２：調製物５の手順に従って、工程１の生成物を表題化合物（黄色の油状物）に変換する。

（調製物２８）

工程１：調製物１６の工程３の生成物（１．４０ｇ、４５ｍｍｏｌの出発アルコールに由来）の溶液に、ＫＣＮ（１．０３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加する。６０℃で１時間
加熱し、冷却させ、エーテルと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけて、黄色の油状物としてニトリルを得る。

工程２：工程３の生成物（０．６３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却する。ＴＦＡ（１０ｍｌ）を添加する。２時間攪拌し、濃縮し、および７Ｎ メタノール性ＮＨ_３で塩基性化する。濃縮し、ＰＬＣにより精製して、黄色の固体として表題化合物を得る。

（調製物２９）

調製物１６の工程１の生成物（１．７０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却する。ＴＦＡ（２０ｍｌ）を添加する。２時間攪拌し、濃縮し、エーテル−ＣＨ_２Ｃｌ_２とＮＨ_４ＯＨとに分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、無色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物３０）

工程１：調製物６の工程１に従って、４−ブロモ−３−フルオロフェノールをベンジルブロミドで処理し（反応温度６０℃）、黄色の油状物としてエーテルを得る。

工程２：調製物６の工程２に従って、工程１の生成物をピペラジンで処理し、クロマトグラフィー後、黄色の固体としてアリール−ピペラジンを得る。

工程３：調製物１３の工程２の手順に従って、工程２の生成物をＢｏｃ誘導体（褐色の油状物）に変換する。

工程４：工程３の生成物（２．５５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＯＨ（３０ｍｌ）中のＰｄ／Ｃ（０．６０ｇ）に添加する。５８ｐｓｉで２０時間水素化する。セライトを通して濾過し、濃縮して、白色固体としてフェノールを得る。

工程５：工程１の手順に従って、工程４の生成物をエチルクロロアセテートで処理し、
褐色の油状物としてエステルを得る。

工程６：３．０ＭエーテルＣＨ_３ＭｇＢｒ（２．３ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）をエーテル（６ｍｌ）で希釈し、氷中で冷却する。工程５の生成物（１．０４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のエーテル（６ｍｌ）中の溶液を滴下する。ＲＴに温め、別のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬２．３ｍｌを添加する。２時間攪拌し、ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてアルコールを得る。

工程７：調製物１３の工程５の手順に従って、Ｂｏｃ基を工程６の生成物から除去し、黄色の固体として表題化合物を得る。

（調製物３１）

工程１：調製物１３の工程３の生成物（１．５０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の溶液を、氷中で冷却する。ＤＩＰＥＡ（１．０８ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２−クロロエチルクロロホルメート（０．７６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加する。３時間攪拌し、エーテルと飽和ＮａＨＣＯ_３とに分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、褐色固体としてカルバメートを得る。

工程２：工程１の生成物（２．０５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解する。ＮａＨ（油中６０％、０．２５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加する。６０℃で１８時間加熱し、冷却させ、エーテルと水とに分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の固体として粗オキサゾリノンを得る。

工程３：調製物１３の工程５に従って、Ｂｏｃ基を工程２の生成物から除去し、黄色の固体として粗表題化合物を得る。

（調製物３２）

工程１：ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の調製物１３の工程３の生成物（１．５３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．１０ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）との溶液を、氷中で冷却する。塩化４−ブロモブチリル（１．０１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を滴下する。２時間攪拌し、エーテルと飽和ＮａＨＣＯ_３とに分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の固体としてカルバメートを得る。

工程２：工程１の生成物（２．３０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶解する。ＮａＨ（油中６０％、０．２５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加する。９０℃で１８時間加熱し、冷却させて、濃縮し、エーテルと水とに分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の固体として粗ラクタムを得る。

工程３：調製物１３の工程５の手順に従って、工程２の生成物からＢｏｃ基を除去し、黄色の固体として粗表題化合物を得る。

（調製物３３）

工程１：ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．２０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（０．１０３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、濃縮し、ＮＨ_４Ｃｌ（０．６ｇ）を添加してエーテルと水との間を分ける。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、無色の油状物としてアルコールを得る。

工程２：ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の工程１の生成物（１．２０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を氷中で冷却し、ＮａＨ（油中６０％、０．３３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＣＨ_３Ｉ（１．００ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）を添加する。３時間攪拌し、エーテルと水とに分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物として粗メチルエーテルを得る。

工程３：調製物６の工程２に従って、工程２の生成物をピペラジンで処理し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物３４）

工程１：１，２−ジフルオロベンゼン（１０．０ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）中のＡｌＣｌ_３（４．４３ｇ、３３ｍｍｏｌ）に、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ（４．００ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加する。９０℃で１８時間加熱し、冷却させ、氷水でクエンチする。エーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の固体としてスルホンを得る。

工程２：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で、工程１の生成物（２．３２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）と、ピペラジン（６．２４ｇ、７２ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（３．３４ｇ、２４ｍｍｏｌ）とを合わせる。９０℃で５時間加熱し、冷却させ、濃縮する。ＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の固体として表題化合物を得る。

（調製物３５）

調製物１３の工程５の手順に従って、調製物３０の工程５の生成物からＢｏｃ基を除去し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物３６）

調製物１３の工程５の手順に従って、調製物１６の工程２の生成物からＢｏｃ基を除去し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物３７）

工程１：調製物１３の工程２の手順に従って、調製物１７の生成物をＢｏｃ誘導体（黄色固体）に変換する。

工程２：ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の工程１の生成物（０．７７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ_４（０．０４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、ＮａＢＨ_４（０．０２３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌し、そして同量を添加する。１時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、淡黄色固体としてアルコールを得る。

工程３：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の工程２の生成物（０．６１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（油中６０％、０．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加する。１０分攪拌し、ＣＨ_３Ｉ（０．３２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加する。７２時間攪拌し、ＣＨ_３Ｉ（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加する。２４時間攪拌し、ＮａＨ（油中６０％、０．０６２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３Ｉ（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加する。２４時間攪拌し、ＮａＨ（油中６０％、０．０３４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加する。２４時間攪拌し、氷水上に注ぎ、エーテルで抽出する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の固体として粗メチルエーテルを得る。

工程４：調製物１３の工程５の手順に従って、工程２の生成物を変換し、ＰＬＣ精製後、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物３８）

工程１：濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．１０ｍｌ）を氷中で冷却したＣＨ_３ＯＨ（１０ｍｌ）に添加する。ＣＨ_３ＯＨ（５ｍｌ）中の（４−ブロモフェニル）オキシラン（３．１４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下する。６５℃で１８時間加熱し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌ）を添加し、冷却させる。エーテルと水との間で分配し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物として、微量成分として異性体ベンジルアルコールを含む粗生成物を得る。

工程２：調製物５の手順に従って、工程１の生成物を表題化合物（黄色の油状物）に変換する。

（調製物３９）

工程１：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の調製物３８の工程１の粗生成物（１．７０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷中で冷却する。ＮａＨ（油中６０％、０．３８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加する。１０分攪拌し、ＣＨ_３Ｉ（１．３６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌する。エーテルとブラインとの間で分配し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して
、黄色の油状物として、微量成分としてベンジルアルコールを含む粗生成物を得る。

工程２：調製物５の手順に従って、工程１の生成物をアリール−ピペラジンに変換する。クロマトグラフィーにより、黄色の油状物として表題化合物および副生成物のベンジルアルコールモノエーテル（黄色固体）を単離する。

（調製物４０）

工程１：濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．０８ｍｌ）を氷中で冷却したエチレングリコール（１．４０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）に添加する。（４−ブロモフェニル）オキシラン（３．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加する。１３５℃で２．５時間加熱し、冷却させる。エーテルと水との間で分配し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、黄色の固体としてジオキサンを得る。

工程２：調製物５の手順に従って、工程１の生成物を表題化合物（黄色固体）に変換する。

（調製物４１）

工程１：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（１．９７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（油中６０％、０．８１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加する。１０分攪拌し、ＣＨ_３Ｉ（１．３９ｍｌ，２２．３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌する。濃縮し、ＥｔＯＡｃと５％クエン酸との間で分配する。１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、次いでブラインで洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物として粗ジエーテルを得る。

工程２：調製物５の手順に従って、工程１の生成物を表題化合物（褐色固体）に変換する。

（調製物４２）

調製物５の手順に従って、３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルを表題化合物（黄
色固体）に変換する。

（調製物４３）

調製物１７の手順に従って、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを表題化合物に変換する。

（調製物４４）

工程１：調製物１３の工程２の手順に従って、調製物４３の生成物をＢｏｃ誘導体に変換する。

工程２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の工程１の生成物（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）とピロリジン（０．２２ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）とに、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．５６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加する。８時間攪拌し、ＮＨ_４Ｃｌを添加し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、置換ピロリジンを得る。

工程３：調製物１３の工程５の手順に従って、工程２の生成物を変換し、油として表題化合物４４−１を得る。

同様の様式で、調製物４４−２を調製する。

同様の様式で、調製物４４−３および調製物４４−４を調製する。

（調製物４４−３）

（調製物４４−４）

（調製物４５）

工程１：ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のエチル１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボキシレート（１０．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）に、０℃でＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、温め、２時間攪拌する。２０％ ＮａＯＨで徐々に処理する。濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてアルコールを得る。

工程２：ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の工程１の生成物（８．４０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却する。ＮａＨ（鉱油中６０％、１．３６ｇ、０．８２ｇ ＮａＨ、３４ｍｍｏｌ）を添加する。１０分攪拌し、ＣＨ_３Ｉ（４．０３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、エーテルと水との間で分配し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてエーテルを得る。

工程３：ＭｅＯＨ（３５ｍｌ）中で、工程２の生成物（８．３０ｇ、２７ｍｍｏｌ）と５％ Ｐｄ／Ｃ（１．５０ｇ）およびｃｏｎ．ＨＣｌ（５．０ｍｌ）とを合わせる。６０ｐｓｉで３日間水素化する。セライトを通して濾過し、濃縮する。この固体をＥｔＯＨ中に溶解し、ＮａＯＨ（２．２ｇ）を添加する。濾過し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、無色の油状物としてアミンを得る。

工程４：調製物５の手順に従って、工程３の生成物を２，４−ジフルオロブロモベンゼンで処理し、黄色の固体として表題化合物を得る。

（調製物４６）

工程１：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の、調製物３３の工程１の生成物（１．５０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）に、０℃でＮａＨ（油中６０％、０．３５ｇ、０．２１ｇ ＮａＨ、８．８ｍ
ｍｏｌ）を添加する。１０分攪拌し、２−ブロモエチルメチルエーテル（１．２２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加する。６０℃で１８時間加熱し、Ｋ_２ＣＯ_３（１．４０ｇ）、ＫＩ（１．２１ｇ），およびさらなるブロモエーテル（１．２２ｇ）を添加する。１００℃で１８時間加熱し、冷却させ、エーテルと水との間で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物として粗生成物を得る。

工程２：調製物５の手順に従って、工程１の生成物をピペラジンで処理し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物４７）

工程１：２Ｍメタノール性ＣＨ_３ＮＨ_２（５０ｍｌ）中の調製物２６の工程１の生成物（３．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）に、ラネーニッケル（約０．５ｇ）を添加する。６０ｐｓｉで１８時間水素化し、セライトを通して濾過し、濃縮する。ＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、無色の油状物として粗生成物を得る。

工程２および３：調製物２６の工程３および４に従って工程１の生成物を処理し、無色の油状物として４７−１を得る。

調製物２６−２と同様の様式で、工程１の生成物を調製物４７−２へと変換する。

（調製物４８）

工程１：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の調製物３３の工程１の生成物（５．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）に、０℃で塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（４．１７ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．６９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、１：１ エーテル−ヘキサンと水との間で分配する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、無色の油状物として生成物を得る。

工程２：調製物５の手順に従って、工程１の生成物をピペラジンで処理し、黄色の固体として表題化合物を得る。

（調製物４９）

工程１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の、調製物２４の工程３の生成物（０．８５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７２ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）に、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ（０．２６ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、濃縮する。ＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、淡黄色固体として生成物を得る。

工程２：工程の生成物を調製物２４の工程５におけるように処理して、黄色の油状物として化合物４９−１を得る。

同様の様式で、しかし工程１においてＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌの代わりに塩化メトキシアセチルを用いて、調製物４９−２を得る。

（調製物５０）

工程１：調製物１３の工程２に従って、調製物４８の生成物をＢｏｃ誘導体の溶液に変換する。

工程２：調製物４９の工程１と同様に、工程１の生成物を粗メタンスルホネートの溶液（油）に変換する。

工程３：工程２の生成物を、５：１ ＥｔＯＨ−水中の３当量のＫＣＮで処理する。１８時間還流し、濃縮し、エーテルと水との間で分配する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、黄色の油状物として生成物を得る。

工程４：調製物２６の工程４に従って、工程３の生成物を脱保護し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物５１）

工程１：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のヒドロキシメチル−ベンゾジオキソール（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５９６４に従って調製）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．６８ｇ、０．４１ｇ ＮａＨ、１７ｍｍｏｌ）を添加する。１０分攪拌し、ＣＨ_３Ｉ（２．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、１：１ ヘキサン−エーテルと水との間で分配し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてエーテルを得る。

工程２：調製物５の手順に従って、工程１の生成物をピペラジンで処理し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物５２）

工程１：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のジエステル（３．０ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１３．２ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ ＬｉＡｌＨ_４を滴下する。６０℃で２時間加熱し、冷却させ、水（０．５０ｍｌ）を添加し、次いで１５％ ＮａＯＨ（０．５０ｍｌ）を添加し、次いで水（０．５０ｍｌ）を添加する。濾過し、濃縮して、白色固体としてジオールを得る。

工程２：調製物５１の工程１と同様に、このジオールをジエーテル（無色の油状物）に変換する。

工程３：調製物５の手順に従って、工程２の生成物をピペラジンで処理し、褐色の油状物として５２−１を得る。

同様の様式で、４−ブロモフタル酸無水物から調製物５２−２を得る。

（調製物５３）

調製物１７の手順に従って、メチル４−フルオロ−２−メトキシベンゾエートをピペラジンで処理し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物５４）

工程１：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中２−メトキシエタノール（２．７７ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．４０ｇ、０．８４ｇ ＮａＨ、３５ｍｍｏｌ）を添加する。１５分攪拌し、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加する。１００℃で１８時間加熱し、冷却させ、エーテルと水との間で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、白色固体としてエーテルを得る。

工程２：調製物５の手順に従って、工程１の生成物をピペラジンで処理し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物５５）

工程１：調製物５１の工程１に従って、アルコール（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９７，２３における手順によって得る）をメチルエーテルに変換する。

工程２：調製物５の手順に従って、工程１の生成物をピペラジンで処理し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物５６）

工程１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の塩化スルホニル（１．０２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、氷中で冷却した２Ｍメタノールジメチルアミン（７．０ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）に滴下する。３０分攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配する。１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いで１Ｎ ＮａＨＣＯ_３で洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、クリームの板としてアミドを得る（ｍ．ｐ．８０〜２℃）。

工程２：調製物３４の工程２の手順に従って、工程１の生成物をピペラジンで処理し、オフホワイト色の固体として表題化合物を得る。

（調製物５７）

工程１：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で、２，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（２．５０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）と、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．９６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（２．６３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）とを合わせる。１８時間攪拌し、エーテルと水との間で分配する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、白色固体としてピペラジンを得る。

工程２：ＤＭＦ（１５ｍｌ）中で、２−メトキシエタノール（０．７３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）と工程１の生成物（２．８２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）とを合わせる。ＫＯ−ｔ−Ｂｕ（１．３７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を徐々に添加する。３時間攪拌し、エーテルと水との間で分配し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、白色固体としてエーテルを得る。

工程３：調製物２６の工程４に従って、工程２の生成物を脱保護し、黄色の油状物として化合物５７−１を得る。

同様に、調製物５７−２（無色の油状物）を調製する。

同様の様式で、２，３，４−トリフルオロベンゾニトリルによって開始し、黄色の油状物として調製物５７−３および５７−４を生成する。

（調製物５７−３）

（調製物５７−４）

（調製物５８）

工程１：ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４−ブロモ−３−フルオロアニリン（２．７６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、氷中で冷却する。ＤＩＰＥＡ（３．１ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでアリルクロロホルメート（１．６７ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、エーテルと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてカルバメートを得る。

工程２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）中の工程１の生成物（４．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をｍ−クロロ過安息香酸（約７０％、５．３８ｇ、約２０ｍｍｏｌ）で処理する。１８時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（＋２ｇ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３）で洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色固体を得る。２：１ ヘキサン−ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、黄色の固体としてエポキシドを得る。

工程３：ピリジン（３０ｍｌ）中の工程２の生成物（３．５２ｇ）を、還流状態で１０分加熱する。濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と１Ｎ ＨＣｌとの間で分配する。１Ｎ ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、黄色の固体としてアルコールを得る。

工程４：調製物５１の工程１に従って、工程３の生成物をＣＨ_３Ｉで処理し、黄色の固体としてエーテルを得る。

工程５：調製物５の手順に従って、工程４の生成物をピペラジンで処理する。クロマトグラフィーによって生成物を分離し、黄色の固体として表題化合物を得る。

（調製物５９）

工程１および２：調製物３３の工程１および２の手順に従って、３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノンおよびアルキレートを還元する。

工程３：調製物５の手順に従って、工程１の生成物をピペラジンで処理し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物６０）

工程１：ＤＭＦ（３０ｍｌ）中で、調製物１３の工程３の生成物（２．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）と２−クロロエチルイソシアネート（０．６４ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）とを合わせ、６０℃で１８時間加熱し、冷却させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の固体として粗尿素を得る。

工程２：ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の上記工程１の粗生成物にＮａＨ（油中６０％、０．３８ｇ、０．２３ｇ ＮａＨ、９．５ｍｍｏｌ）を添加する。６０℃で７２時間加熱し、冷却させ、濃縮し、水で洗浄して、黄色の固体として環状尿素を得る。

工程３： 調製物２６の工程４に従って、工程２の生成物を脱保護し、黄色の固体として表題化合物を得る。

（調製物６１）

工程１：エーテル（３０ｍｌ）中のグリシドール溶液（０．６３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を氷中で冷却する。ＤＩＰＥＡ（１．６ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）およびホスゲン（トルエン中１．８５Ｍ、５．８ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、濾過し、濃縮する。エーテル（５０ｍｌ）中に溶解し、調製物１３の工程３の生成物（２．５０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の固体としてカルバメートを得る。

工程２：調製物５８の工程３と同様に工程１の生成物を処理し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、黄色の固体としてアルコールを得る。

工程３：調製物５８の工程４と同様に工程２の生成物を処理し、黄色の油状物としてエーテルを得る。

工程４：調製物２６の工程４に従って工程３の生成物を脱保護し、黄色の固体として表題化合物を得る。

（調製物６２）

調製物２６の工程４に従って調製物６１の工程２の生成物を脱保護し、黄色の固体として表題化合物を得る。

（調製物６３）

３−ブロモ−４−フルオロフェノールを用いて開始し、調製物３０の手順を使用して、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物６４）

工程１：調製物５７の工程１と同様に２，４，５−トリフルオロアセトフェノンを処理し、黄色の固体としてＢｏｃ−ピペラジンを得る。

工程２：調製物２６の工程４に従って工程１の生成物を脱保護し、黄色の固体として６４−１を得る。

同様に、無色の油状物として調製物６４−２を生成する。

（調製物６５）

工程１：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のエステル（１．４２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（油中６０％、０．４６ｇ、０．２８ｇ ＮａＨ，１２ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３Ｉ（０．６２ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）で処理する。１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと５％クエン酸とに分配する。１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてエーテルを得る。

工程２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中で工程１の生成物（１．４３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）と鉄粉（０．０１８ｇ）とを合わせる。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中のＢｒ_２（０．４４ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）を滴下する。１８時間攪拌し、水で洗浄し、次いで１Ｎ ＮａＯＨで洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の固体としてブロミドを得る。

工程３：ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の工程２の生成物（１．１５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を氷中で冷却する。ＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．２ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）を滴下する。６０℃で１８時間加熱し、冷却させ、メタノールでクエンチし、濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３とに分配する。水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてアルコールを得る。

工程４：調製物４８の工程１に従って、工程３の生成物をＴＢＳエーテルに変換して、無色の油状物を得る。

工程５：調製物５の手順に従って、工程４の生成物をピペラジン処理し、黄色の固体として６５−１を得る。

調製物６５−２については、エチル５−ブロモサリチレートをメチル化し、ＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓで還元する。調製物６５の工程４および５に従って、得られたアルコールを処理し、褐色の油状物としてアリール−ピペラジンを得る。

（調製物６６）

工程１：調製物６５の工程２の手順と同様に、フルオロベラトロールを臭素化する。

工程２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中の工程１の生成物（１１．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＢＢｒ_３（７．５ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）を滴下する。２時間還流し、冷却させ、およびエーテルと水とに分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、黄色の油状物としてカテコールを得る。

工程３：ＤＭＦ（６０ｍｌ）中で、工程２の生成物（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）とブロモクロロメタン（４．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１１．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）とを合わせる。１１０℃で２時間加熱し、冷却させ、濾過し、ＥｔＯＡｃと水とに分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてエーテルを得る。

工程４：調製物５の手順に従って、工程３の生成物をピペラジンで処理し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物６７）

工程１：調製物６５の工程２の手順に従って、５−フルオロ−２−メトキシフェノールを臭素化し、黄色固体を得る。

工程２：ＤＭＦ（１５ｍｌ）中で、工程１の生成物（２．００ｇ、９．１ｍｍｏｌ）と２−ブロモエチルメチルエーテル（１．０２ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３とを合わせる。９０℃で１８時間加熱し、冷却させ、エーテルと水とに分配する。１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の固体としてエーテルを得る。

工程３：調製物５の手順に従って、工程２の生成物をピペラジンで処理し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物６８）

工程１：ＤＭＦ（３．０ｍｌ）中で、調製物３０の工程４の生成物（１．６０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）と、１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンとを合わせ、密閉チューブ内で９５℃で２０時間加熱する。冷却させ、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、黄色の固体としてエーテルを得る。

工程２：調製物２６の工程４に従って、工程１の生成物を脱保護し、黄色の油状物として６８−１を得る。

同様の様式で、しかし最初の工程においてクロロアセトニトリルおよびＫ_２ＣＯ_３を使用して、調製物６８−２を生成する。

（調製物６９）

調製物３３の工程１と同様に調製物６４の生成物を還元し、黄色の固体として表題化合物を得る。

（調製物７０）

工程１：調製物６７の工程２と同様に、調製物３０の工程４の生成物をエチル２−ブロモイソブチレートで処理し、黄色の油状物としてエステルを得る。

工程２：調製物１２の工程１に従って、工程１の生成物を還元し、無色の油状物として
アルコールを得る。

工程３：調製物２６の工程４に従って、工程１の生成物を脱保護し、ＰＬＣ上で精製し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物７１）

工程１：調製物３３の工程２の手順に従って、２−ブロモ−５−フルオロフェノールをメチル化し、無色の油状物としてエーテルを得る。

工程２：工程１の生成物（５．３６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）をエーテル（１００ｍｌ）中で−４０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１４．６ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間攪拌し、ＣｕＩ（２．４８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に温め、さらに２時間攪拌する。臭化アリル（３．８０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加する。温め、１８時間攪拌し、セライトを通して濾過する。飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、次いでブラインで洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてアリル化合物を得る。

工程３：調製物６６の工程２に従って、工程２の生成物を脱メチル化し、黄色の油状物としてフェノールを得る。

工程４〜５：調製物２１の工程１および２の手順に従って工程３の生成物を処理し、シリカ上でのクロマトグラフィー後、無色の油状物としてエーテルを得る。

工程６：調製物６５の工程２の手順に従って、工程５の生成物を臭素化し、黄色の油状物としてブロミドを得る。

工程７：調製物５の手順に従って、工程２の生成物をピペラジンで処理し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物７２）

工程１：ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の、調製物１３の工程３の生成物（２．５０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびビス（２−クロロエチルエーテル（１．３３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）に、水（１５ｍｌ）中のＫＯＨ（０．９５ｇ、約１４ｍｍｏｌ）を添加する。９５℃で５日加熱し、冷却させ、エーテルと水とに分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の固体としてモルホリンを得る。

工程２：調製物２６の工程４に従って、工程１の生成物を脱保護し、黄色の固体として表題化合物を得る。

（調製物７３）

調製物４８に従ってアルコール（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９７，２３の手順によって得られる）を変換し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物７４）

調製物４８に従って、アルコール（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ
２００１，２７８３の手順によって得られる）を処理し、黄色の固体として７４−１を得る。

調製物７４−２については，調製物１３の工程２に従って、７４−１をＢｏｃ保護し、そして調製物３３の工程２に従って、メチル化する。得られた物質を、調製物２６の工程４に従って脱保護し、黄色の固体として調製物７４−２を得る。

（調製物７５）

工程１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中で、調製物３７の工程１の生成物（２．９５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎ（１．５３ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）とを合わせる。０℃に冷却し、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（２．２１ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、濃縮し、エーテルと水とに分配する。飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてエノール−エーテルを得る。

工程２：工程１の生成物（４．００ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）中に溶解する。０℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（７０〜７５％、２．００ｇ、約９ｍｍｏｌ）を添加する。４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、白色固体としてケトンを得る。

工程３：ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の工程２の生成物（１．０７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ_４（０．０９０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加する。３時間攪拌し、エーテルと水とに分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物として粗アルコールを得る。

工程４：上記工程３の粗生成物をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解する。ＮａＨ（油中６０％、０．１３３ｇ、０．０８０ｇ ＮａＨ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分攪拌し、ＣＨ_３Ｉ（０．１６ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、エーテルと水とに分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物として粗エーテルを得る。

工程５：上記工程４の粗生成物を、０℃でＴＦＡ（１５ｍｌ）中に溶解する。０．５時間攪拌し、濃縮する。アンモニア水溶液で塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物７６）

工程１：調製物６の工程１の手順に従って、調製物３０の工程４の生成物をメタリルブロミドで処理し、褐色の油状物としてエーテルを得る。

工程２：ｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍｌ）中の工程１の生成物（１．７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．１ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）および水（３ｍｌ）を添加する。ＯｓＯ_４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％、０．１８８ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加する。７５℃で２０時間加熱し、冷却させ、２０％ ＮａＨＳＯ_３（１２ｍｌ）を添加する。濃縮し、ＥｔＯＡｃとブラインとに分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、褐色の油状物としてジオールを得る。

工程３：調製物２６の工程４に従って、工程２の生成物を脱保護し、褐色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物７７）

工程１：トルエン（６０ｍｌ）中で、３’−ブロモ−４’−フルオロ（ｆｌｕｕｏｒｏ）アセトフェノン（２．６０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）と、エチレングリコール（ｇｙｃｏｌ）（３．３ｍｌ、５９ｍｍｏｌ）と、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とを合わせる。水分離器（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）を用いて４時間還流し、冷却させ、ヘキサンと１Ｎ ＮａＨＣＯ_３とに分配する。水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、無色の油状物としてケタールを得る。

工程２：調製物５の手順に従って、工程１の生成物をピペラジンで処理し、ロゼットとして７７−１を得る（ｍｐ ５３〜６℃）。

同様の様式で、３’−ブロモアセトフェノンを調製物７７−２に変換する。

（調製物７８）

工程１：水（１０ｍｌ）中で、オキセタン−３−オール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２９５３に従って調製、３．６４ｇ、５２ｍｍｏｌ）と塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．９ｇ、６２ｍｍｏｌ）とを合わせ、水（４ｍｌ）中でＮａＯＨ（３．３ｇ、８３ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴで２時間攪拌し、次いで６５℃で０．５時間攪拌する。濾過し、シリカ上で固相をクロマトグラフィーにかけて、白色の固体としてトシレートを得る。

工程２：調製物６の工程１に従って、工程１の生成物を調製物３０の工程４の生成物で処理し（１２０℃、１８時間）、黄色の油状物としてエーテルを得る。

工程３：調製物２６の工程４に従って、工程２の生成物を脱保護し、ＰＬＣにより精製して、黄色の固体として７８−１を得る。

同様に、調製物１３の工程２に従って、１−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジンをＢｏｃ誘導体に変換し、次いで上記工程２および３と同様に処理し、黄色の油状物として調製物７８−２を得る。

（調製物７９）

調製物３３の工程１に従って、調製物１７−３の生成物をＮａＢＨ_４で処理し、黄色の固体として表題化合物を得る。

（調製物８０）

調製物４８に従って、１−（３−ブロモフェニル）エタノールを処理し、オフホワイト色の固体として表題化合物を得る。

（調製物８１）

工程１：（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中１．０Ｍ、７．１ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）に、ＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３．０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を添加する。０．５時間攪拌し、−７８℃に冷却する。３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（１．５０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加する。−２０℃に温め、−２０℃で５時間攪拌する。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）をゆっくりと添加する。濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、無色の油状物としてアルコールを得る。

工程２および３：調製物４８に従って、工程１の生成物を８１−１に変換する。この変換は、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と水とに分け、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して黄色の油状物として生成物ＴＢＳ−エーテル８１−１を得ることによって、ピペラジン反応の達成を改変している。

同様の様式で、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンを用いて、黄色の油状物として鏡像異性体、調製物８１−２、を生成する。

３’−ブロモアセトフェノンを用いて開始し、同様の様式で、黄色の油状物として、鏡像異性体の対、調製物８１−３および８１−４を調製する。

（調製物８１−３）

（調製物８１−４）

（調製物８２）

工程１：調製物５０の工程２に従って、１−（３−ブロモフェニル）エタノールをメタンスルホネートエステル（淡橙色の油状物）に変換する。

工程２：ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍｌ）中で工程１の生成物（３．３３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）とモルホリン（３．３１ｇ、３８ｍｍｏｌ）とを合わせる。８０℃で４時間加熱し、冷却させ、濃縮し、エーテルと水とに分配する。１Ｎ ＨＣｌで抽出し、水溶液をＮａ_２ＣＯ_３で塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、淡橙色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物８３）

工程１：エーテル（３０ｍｌ）中のメチル３−ブロモ−４−フルオロベンゾエート（３．０２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３．０Ｍ、１１ｍｌ
、３３ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間攪拌し、氷上に注ぐ。１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、エーテルで分離し、１Ｎ ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、無色の油状物として生成物を得る。

工程２：調製物５の手順に従って、工程１の生成物をピペラジンで処理し、オフホワイト色の結晶として８３−１を得る（ｍｐ １７１〜４℃）。

同様の様式で、３’−ブロモアセトフェノンから調製物８３−２（黄色固体）を生成する。

（調製物８４）

調製物４８の方法に従って調製物７１の工程４の生成物を処理し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物８５）

調製物３３の工程１に従って、４−ブロモ−１−インダノン（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９４，２２７７に従って調製）を還元する。調製物８１の工程２および３に従ってＴＢＳエーテルに変換し、ピペラジンと反応させる。実施例１８の工程２に従って、ＴＢＳ保護化アリール−ピペラジンを脱保護し、褐色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物８６）

工程１：ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（６．２６ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１５．１ｍｌ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加する。０．５時間攪拌し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−ブロモフルオロ−ベンゼン（６．００ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を滴下する。２時間攪拌し、塩化トリメチルシリル（４．９２ｍｌ、３７．７ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、温め、１８時間攪拌する。濃縮し、ヘキサンと水とに分け、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてシランを得る。

工程２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）中のＡｌＣｌ_３（４．５７ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、塩化アセチル（２．４４ｍｌ、３４．３ｍｍｏｌ）を添加する。１０分攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の工程１の生成物（７．７０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加する。５時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌを添加する。ＣＨ_２Ｃｌ_２を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてケトンを得る。

工程３および４：調製物７５の工程１に従って、工程２の生成物をシリルエノール−エーテルへと変換し、次いで調製物５に従ってピペラジンと反応させ、黄色の固体として８６−１を得る。

同様の様式で、２，６−ジフルオロブロモベンゼンを用いて開始し、調製物８６−２（黄色固体）を生成する。

（調製物８７）

調製物３３の工程１に従って、１−（３−ブロモフェニル）−２−プロパノンを還元し、調製物４８に従ってアルコールを処理して、黄色の油状物として８７−１を得る。

同様に、１−（４−ブロモフェニル）−２−プロパノンを調製物８７−２（黄色固体）に変換し、そして３−ブロモ−５−アセチルピリジンを調製物８７−３（黄色の油状物）に変換する。

（調製物８７−２）

（調製物８７−３）

（調製物８８）

工程１〜４：調製物７５の工程１〜４に従って３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノンを処理し、臭化物を得る。

工程５：調製物５に従って工程４の生成物とピペラジンとを反応させて、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物８９）

工程１：２，４−ジブロモフルオロベンゼン（６．００ｇ、３１ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ_３（１０．４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）とを合わせ、６０℃に加熱する。塩化アセチル（３．６６ｇ、４７ｍｍｏｌ）を滴下する。９５℃で１．５時間加熱し、０℃に冷却し、氷水を添加し、次いで濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）を加える。エーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、褐色の油状物としてケトンを得
る。

工程２および３：調製物８６の工程３および４に従って、工程１の生成物を処理し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物９０）

調製物５の条件下で、１，３−ジブロモベンゼンを１．１当量のモルホリンで処理する。得られたアリール−モルホリンを、調製物５の条件下でピペラジンで処理し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物９１）

調製物３０の工程６の条件下で、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドとＥｔＭｇＢｒとを反応させ、得られたアルコールを調製物４８に従って処理し、黄色の油状物として９１−１を得る。

同様の様式で、３−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒドとＭｅＭｇＢｒとを反応させ、得られたアルコールを調製物９１−２（粘着性固体）に変換する。

（調製物９２）

工程１：調製物５の条件下で、３−ブロモチオアニソールを１．２当量のＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンで処理し、褐色の油状物としてＢｏｃ−ピペラジンを得る。

工程２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）中の工程１の生成物（１．５０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）に、ｍ−クロロ過安息香酸（約７０％、１．６８ｇ、約１０ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮してシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、黄色の油状物としてスルホキシドを得る。

工程３：調製物２６の工程４に従って、工程２の生成物を脱保護し、ＰＬＣにより精製して、黄色の油状物として９２−１を得る。

アナログのスルホンについては、工程１の生成物を３．５当量のｍ−クロロ過安息香酸で処理し、褐色の油状物としてスルホンＮ−オキシドを生じる。工程３に従ってＴＦＡで処理し、褐色の油状物として調製物９２−２を生成する。

（調製物９３）

調製物３０の工程６の条件下で３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドとシクロプロピルマグネシウムブロミドとを反応させ、調製物８１の工程２および３に従って、得られたアルコールを処理し、黒色の油状物として９３−１を得る。

同様の様式で、黄色の油状物として調製物９３−２を得る。

（調製物９４）

調製物３３の工程１の手順に従って調製物８９の生成物をＮａＢＨ_４で処理し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物９５）

調製物８８の工程２の生成物を、調製物３０の工程６に従ってＭｅＭｇＢｒで処理し、次いで調製物８１の工程３の条件下でピペラジンで処理して、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物９６）

工程１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（３．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）に、１０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中の臭素（２．４３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を滴下する。１５分攪拌し、濃縮して、黄色の油状物として粗ブロミドを得る。

工程２：ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のサマリウム粉末（６．２４ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中で上記工程１の粗生成物とＣＨ_２Ｉ_２（１１．１ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）とを合わせ、この懸濁液に滴下する。０．５時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）をゆっくりと添加し、エーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、黄色の油状物としてシクロプロパノールを得る。

工程３：調製物５に従って工程２の生成物とピペラジンとを反応させ、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、黄色の油状物として表題のプロピオフェノンを得る。

（調製物９７）

工程１：１：１ ｔ−ＢｕＯＨ水溶液（１００ｍｌ）中の、酸化混合物ＡＤ−ｍｉｘ−β（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから入手したゆるやかな不斉ジヒドロキシル化（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ）のための試薬）（１５．３ｇ）を０℃に冷却する。ｍ−ブロモスチレン（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で８時間攪拌し、１８時間にわたって温める。Ｎａ_２ＳＯ_３（１６．０ｇ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加する。０．５時間攪拌し、有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、黄色の油状物としてジオールを得る。

工程２：調製物４８の工程１に従って、工程１の生成物を１．０当量のＴＢＳ−Ｃｌで処理し、黄色の油状物としてＴＢＳエーテルを得る。

工程３：調製物３３の工程２に従って、工程２の生成物をメチル化し、黄色の油状物としてメチルエーテルを得る。

工程４：調製物５に従って、工程２の生成物とピペラジンとを反応させ、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、暗色の油状物として９７−１を得る。

同様に、ＡＤ−ｍｉｘ−α（やはりＡｌｄｒｉｃｈから入手した）を使用して、暗色の油状物として鏡像異性体、調製物９７−２を得る。

（調製物９８）

調製物４８の工程１に従って、調製物９６の工程２の生成物を処理してＴＢＳエーテルを得、次いで調製物８１の工程３の条件下でピペラジンで処理して、黄色の固体として表題化合物を得る。

（調製物９９）

工程１：調製物１３の工程２に従って、調製物５−５の生成物をＢｏｃ誘導体に変換する。

工程２：調製物６５の工程３に従って、工程１の生成物をＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓによって還元し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、黄色の油状物としてアミンを得る。

工程３：ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の工程２の生成物（２．００ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．１５ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、メチルクロロホルメート（０．５３ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３とに分け、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油状物としてカルバメートを得る。

工程４：調製物２６の工程４に従って、工程３の生成物を脱保護し、黄色の油状物として９９−１を得る。

同様の様式で、調製物４２の生成物を用いて開始し、調製物９９−２（黄色の油状物）を生成する。

（調製物１００）

工程１：イソプロピルエーテル（２００ｍｌ）中で、調製物９３のシクロプロピルカルビノール（４．９０ｇ、２０ｍｍｏｌ）と酢酸ビニル（９．２６ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）およびアミノリパーゼＣ−ＩＩ（２．５０ｇ）とを合わせる。２７℃で１８時間攪拌する
。濾過し、濃縮して、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、無色の油状物として（Ｒ）−アセテートを得る（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ上のＨＰＬＣを介した分析）。

工程２：調製物５に従って工程１のアセテートとピペラジンとを反応させ、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物１０１）

調製物１００の工程１におけるクロマトグラフィーによって得られた（Ｓ）−アルコールを、調製物８１の工程２および３の手順に従って処理し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物１０２）

調製物１３の工程２に従って、調製物５−７の生成物をＢｏｃ保護し、調製物３３の工程１に従って還元し、調製物１３の工程５に従ってＢｏｃ−基を除去し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物１０３）

クロロベンゼン（６ｍｌ）中で５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール（０．５０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）と塩酸ビス（２−クロロエチル）アミン（５４０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）とを合わせる。密閉チューブ内で１５時間１３８℃で加熱する。冷却させ、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。

（調製物１０４）

工程１：調製物１３の工程２に従って調製物１７−６の生成物をＢｏｃ誘導体に変換する。

工程２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍｌ）中の工程１の生成物（０．３５ｇ）にＤＡＳＴ（０．３１５ｍｌ）を添加する。６時間攪拌し、ＮａＨＣＯ_３水溶液滴下によってクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥させ（Ｋ_２ＣＯ_３）、濃縮する。ＰＬＣにより精製して、ジフルオロ化合物を得る。

工程３：調製物２６の工程４に従って、工程３の生成物を脱保護し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物１０５）

工程１：調製物３３の工程１に従って調製物１０４の工程１の生成物を還元し、アルコールを得る。

工程２：ベンゼン（４０ｍｌ）中の工程１の生成物（０．３１ｇ）およびＡＤＤＰ（０．５１ｇ）に、Ｂｕ_３Ｐ（０．５ｍｌ）を添加する。１０分攪拌し、ＣＦ_３ＣＨ_２ＯＨ（０．７２ｍｌ）を滴下する。１時間後、水で洗浄し、乾燥させ（Ｋ_２ＣＯ_３）、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、エーテルを得る。

工程３：調製物２６の工程４に従って工程２の生成物を脱保護し、黄色の油状物として１０５−１を得る。

同様の様式で、調製物１０５−２および調製物１０５−３を調製する。

（調製物１０５−２）

（調製物１０５−３）

（調製物１０６）

ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の調製物１０４の工程１の生成物（１．５ｇ）の溶液に、０℃でトリフルオロメチルトリメチルシラン（１．１ｍｌ）を添加し、続いてＴＢＡＦ（０．４ｍｌ）を添加する。１時間後、０．５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）でクエンチする。１５分攪拌し、ＥｔＯＡｃを添加し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥させ（Ｋ_２ＣＯ_３）、濃縮して黄色の固体としてアルコールを得る。これを、調製物２６の工程４に従って脱保護し、黄色の油状物として１０６−１を得る。

同様に、４−フルオロベンズアルデヒドから、調製物１０９におけるようにＮ−Ｃｂｚ−ピペラジンを介して、黄色の油状物として調製物１０６−２を生成する。

（調製物１０７）

工程１：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の６０％ ＮａＨ（０．２４ｇ）の懸濁液に、ジエトキシホスホリル−酢酸エチルエステル（１．２ｍｌ）を添加する。０．５時間後、０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の調製物１０４の工程１の生成物（０．９３ｇ）を添加する。温め、２時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｋ_２ＣＯ_３）、濃縮して、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、エステルを得る。

工程２：ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）中の工程１の生成物（１．３ｇ）に１０％ Ｐｄ−Ｃ（０．１５ｇ）を添加する。１ａｔｍで１時間水素化し、セライトを通して濾過し、濃縮して、油として還元エステルを得る。

工程３：調製物２６の工程４に従って工程２の生成物を脱保護し、黄色の油状物として
表題化合物を得る。

（調製物１０８）

調製物１０６のＢｏｃ−中間体をＣＨ_２Ｃｌ_２中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）で酸化し、調製物２６の工程４に従って、得られたケトンを脱保護し、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物１０９）

工程１：トルエン（４ｍｌ）中の３，４−ジフルオロアセトフェノン（０．２５ｇ）と、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．８４ｍｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（１．３２ｇ）との混合物を、マイクロ波によって１５０℃で０．５時間加熱する。冷却させ、ＥｔＯＡｃと水とに分配する。乾燥させ（Ｋ_２ＣＯ_３）、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、アリール−ピペラジンを得る。

工程２：１０ｍｌ ＣＨ_２Ｃｌ_３（１０ｍｌ）中の工程１の生成物（０．３５ｇ）に、ピロリジン（０．３７ｇ）を添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ）を添加する。４８時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。乾燥させ（Ｋ_２ＣＯ_３）、濃縮し、ＰＬＣによって精製して、アミンを得る。

工程３：実施例１０７の工程２に従って、工程２の生成物を水素化し（１６時間）、油として１０９−１を得る。

２，４，５−トリフルオロベンゾニトリルを用いて開始し、工程１において、溶媒としてＤＭＦを使用してＮ−Ｃｂｚアリール−ピペラジンを生成し、そして工程３に従って脱保護して調製物１０９−２を生成する。

（調製物１１０）

調製物１０６に従って、しかしＨＣｌ作用なしに、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドをトリフルオロメチルトリメチルシランで処理し、トリメチルシリルエーテルを得る。調製物５に従って、このエーテルとピペラジンとを反応させ、表題化合物を得る。

（調製物１１１）

調製物５に従って、５−クロロ−２−メチルベンズオキサゾールとピペラジンとを反応させ、油として表題化合物を得る。

（調製物１１２）

工程１：ＴＨＦ（７ｍｌ）中のアセトンオキシム（０．４８ｇ）に、ＫＯ^ｔＢｕ（０．３２ｇ）を添加する。１時間攪拌し、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の調製物５７の工程１の生成物（１．１５ｇ）を添加する。２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと水とに分配する。乾燥させ（Ｋ_２ＣＯ_３）、濃縮して、エーテルを得る。

工程２：工程１の生成物（１．１５ｇ）を１：１ ＥｔＯＨ−１Ｎ ＨＣｌ（６０ｍｌ）に溶解する。８０℃で２時間加熱し、冷却させ、ＥｔＯＡｃと飽和Ｋ_２ＣＯ_３に分ける。乾燥させ（Ｋ_２ＣＯ_３）、濃縮して、ベンズイソキサゾールを得る。

工程４：調製物２６の工程４に従って、工程２の生成物を脱保護し、黄色の固体として１１２−１を得る。

同様の様式で、２，４，５−トリフルオロアセトフェノンを用いて開始し、調製物１１２−２を生成する。

（調製物１１３）

工程１：６−フルオロ−２−メチルベンズオキサゾール（１．０ｇ）を濃Ｈ_２ＳＯ_４（１５．５ｍｌ）に０℃で添加する。０．５時間攪拌し、濃ＨＮＯ_３（０．５ｍｌ）を滴下する。２時間攪拌し、氷上に注ぎ、０．５時間攪拌する。濾過し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥させて、黄色の固体としてニトロ化合物を得る。

工程２：実施例１０７の工程２に従って、工程１の生成物を水素化し（５時間）、ＰＬＣで精製してアニリンを得る。

工程３：クロロベンゼン（７ｍｌ）中の工程２の生成物（０．３０ｇ）の溶液に、塩酸ビス−（２−クロロエチル）アミン（０．３６０ｇ）を添加する。１３０℃で２４時間加熱し、冷却させ、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけて、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２によって溶出し、１１３−１を得る。

同様の様式で、５−フルオロ−２−メチルベンズオキサゾールを用いて開始し、調製物１１３−２を生成する。

（調製物１１４）

工程１：調製物１６の工程１に従って、５−フルオロ−２−ニトロ−フェノールをＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンで処理し、アリール−ピペラジンを得る。

工程２：調製物１１３の工程２に従って、工程１の生成物を水素化し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけて、アニリンを得る。

工程３：トルエン（３ｍｌ）中で、工程２の生成物（０．２２ｇ）とトリエチルオルトアセテート（０．７ｍｌ）とを合わせる。マイクロ波によって加熱し（１２０℃、０．５時間）、冷却させ、ＥｔＯＡｃと水とに分配する。乾燥させ（Ｋ_２ＣＯ_３）、濃縮し、ＰＬＣにより精製して、ベンズオキサゾールを得る。

工程４：調製物２６の工程４に従って、工程３の生成物を脱保護し、黄色の油状物として１１４−１を得る。

同様の様式で、２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェノールを用いて開始し、調製物１１４−２を生成する。

（調製物１１５）

工程１および２：Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２００３，１６１１の手順に従って、３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノンを２−（２，４−ジニトロベンゼンスルホニルオキシ）誘導体に変換し、ＣＨ_３ＣＮ中でアセトアミドと反応させ（１８時間還流）、シリ
カ上でのクロマトグラフィー後、白色固体としてオキサゾールを得る。

工程３：調製物５に従って、工程２の生成物とピペラジンとを反応させ、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物１１６）

工程１：ジオキサン中で２，３’−ジブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（３．４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）とチオアセトアミド（１．００、１３．２ｍｍｏｌ）とを合わせ、８０℃で２時間加熱し、冷却させ、濃縮し、エーテルと飽和ＮａＨＣＯ_３とに分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、黄色の固体としてチアゾールを得る。

工程２：調製物５に従って、工程１の生成物とピペラジンとを反応させ、黄色の油状物として表題化合物を得る。

（調製物１１７）

工程１：ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の６０％ ＮａＨ（１．１２ｇ）に６−ニトロ−３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オン（２．０ｇ）を添加する。４０分攪拌し、０℃に冷却させ、硫酸ジメチル（１．２６ｍｌ）を滴下する。３時間攪拌し、氷を添加し、濾過して、褐色固体としてメチル化化合物を得る。

工程２および３：調製物１１３の工程２および３に従って、工程１の生成物を水素化し、そして環化して、１１７−１を得る。

同様の様式で、６−ニトロ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンから調製物１１７−２を生成する。

（調製物１１８）

調製物１１３の工程３に従って６−アミノベンゾチアゾールを処理し、表題化合物を得る。

（実施例１）

工程１：ＤＭＦ（３ｍｌ）中のクロトン酸（０．０２４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣｌ（０．０５５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．０３８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．０３１ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、調製物２の生成物（０．１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加する。１８時間攪拌し、濃縮し、ＰＬＣによって精製して、黄色の固体としてヒドラジドを提供する。

工程２：工程１の生成物（０．０６２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＢＳＡ（６．０ｍｌ）とを合わせる。１２０℃で１８時間加熱し、濃縮し、ＣＨ_３ＯＨ（２０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）で処理する。３０分還流し、エバポレートする。ＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物を提供する。ＭＳ：ｍ／ｅ ４７８（Ｍ＋１）。

同様の様式で、適切なカルボン酸を使用し、以下を調製する。

同様の様式で、調製物３の生成物を用いて開始し、適切なカルボン酸を利用して、以下を調製する。

＊実施例１〜１３について、工程１に列挙された試薬の代替として塩化カルボン酸およびＤＩＰＥＡを利用する。

（実施例２）

工程１：ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中の３−トリメチルシリル−２−プロピオン酸（０．２０ｇ、８６ｍｍｏｌ）にＮ−メチルモルホリン（０．１５ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてイソプロピルクロロホルメート（トルエン中１．０Ｍ、１．４ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を添加する。２時間後、水で洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、淡褐色の油状物として混合無水物を提供する。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中でこの油状物（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と調製物３の生成物（０．５
１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）とを合わせる。１時間攪拌し、濃縮し、ＰＬＣにより精製して、黄色の固体としてヒドラジドを得る。

工程２：工程１の生成物（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とＢＳＡ（６．０ｍｌ）とを合わせる。１２０℃で２時間加熱し、濃縮する。ＣＨ_３ＯＨ（２０ｍｌ）とともに２０分加熱し、濃縮する。ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加する。４０℃で４０分加熱する。冷却させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）を添加する。濾過して、黄色の固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ４２４（Ｍ＋１）。

同様の様式で、しかし工程２におけるＫ_２ＣＯ_３処理を除いて、２−クロロアクリル酸から、白色固体として実施例２−２を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ４６０，４６２（Ｍ＋１）。

（実施例２−２）

同様の様式で、２−フルオロアクリル酸から、オフホワイト色の固体として実施例２−３を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ４４４（Ｍ＋１）。

（実施例２−３）

同様に、アクリル酸から白色固体として実施例２−４を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ４２６（Ｍ＋１）。

（実施例２−４）

（実施例３）

工程１：４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ブチン酸を混合無水物に変換し、実施例２の工程１の手順に従って調製物３の生成物を合わせ、黄色の固体として粗ヒドラジドを得る。

工程２：工程１の生成物（０．５０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とＢＳＡ（６．０ｍｌ）とを合わせる。１２０℃で２時間加熱し、濃縮する。残渣を、ＣＨ_３ＯＨとともに２０分間加熱する。濃縮し、ＰＬＣ上で生成物を精製して、白色固体として最終生成物のシリル化形態を得る。ＴＨＦ（３ｍｌ）中のこの物質の溶液（０．０６２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１３ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、濃縮して、ＣＨ_３ＯＨ（５ｍｌ）で処理する。濾過して、白色固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ４５４（Ｍ＋１）。

（実施例４）

工程１：ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の２−（２−プロピニルオキシ）テトラヒドロピラン（５．００ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１７．１ｍｌ、４２．８ｍｍｏｌ）を滴下する。２０分、−７８℃で攪拌し、エチルクロロホルメート（３．４１ｍｌ、３５．７ｍｍｏｌ）を滴下する。０℃に温め、１．５時間攪拌し、水（５０ｍｌ）を添加する。Ｅｔ_２Ｏで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、シリカ上のパッドを通して濾過する。濃縮し、１００〜１１０℃／０．５ｍｍで蒸留して、無色の油状物としてエステルを得る。

工程２：ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中で、工程１の生成物（５．４５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）とＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．１５ｇ）とをあわせる。還流状態で２時間加熱し、冷却させ、濃縮する。ＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、７０〜９０℃／０．５ｍｍでＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留し、無色の油状物としてエステル−アルコールを得る。

工程３：ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍｌ）中のＤＡＳＴの溶液（３．５７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中の工程２の生成物（２．８３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を滴下する。−７８℃で４５分攪拌し、次いでＲＴで２時間攪拌する。水（１５ｍｌ）をゆっくりと添加する。ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、５０〜８０℃／７ｍｍでＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留して、無色の油状物としてフルオロエステルを得る。

工程４：圧力管中で、工程３の生成物（０．２１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）とヨウ化トリメチルシリル（０．３０ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）とを合わせ、密閉し、７０℃で１８時間加熱する。冷却させ、水（２０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ_３（０．６ｇ）を添加する。Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、クエン酸（１７ｇ）で水層を酸性化する。Ｅｔ_２Ｏで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、ＨＩ添加生成物で汚染された黄色の油状物として、酸を得る。

工程５：実施例２の工程１の手順に従って、工程４の粗生成物（０．１９ｇ、約２ｍｍｏｌ）を混合無水物に変換する。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の粗混合無水物（０．２６ｇ、約１．５ｍｍｏｌ）に、調製物３の生成物（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、濃縮し、ＰＬＣにより精製して、４−フルオロ−３−ヨードブテノイルヒドラジドで汚染された粗ヒドラジド生成物を得る。

工程６：工程５の粗生成物（０．１５ｇ、約０．２ｍｍｏｌ）とＢＳＡ（６ｍｌ）とを合わせ、１２０℃で１８時間加熱し、濃縮し、残渣をＣＨ_３ＯＨ（２０ｍｌ）および水（１ｍｌ）とともに２０分加熱する。濃縮し、ＰＬＣにより精製して、粗生成物を得る。ＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却し、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ（０．０５ｇ）を添加する。３０分攪拌し、水（０．１ｍｌ）を添加し、濃縮し、ＰＬＣ上で精製して、白色固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ４５６（Ｍ＋１）。

（実施例５）

ＤＭＦ（５ｍｌ）中で、調製物４の生成物（０．１００ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（０．１４４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（０．０６０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とを合わせる。９０℃で４８時間加熱する。濃縮し、ＰＬＣにより精製して、黄色の固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ４３８（Ｍ＋１）。

同様の様式で、公知のアリール−ピペラジンまたは調製物の節で記載されたもののいずれかを使用して、以下の化合物を調製する。

（実施例６）

密閉したマイクロ波用容器中で８分間２００℃で加熱を実行することを除いて、実施例５と同様の反応を行う。実施例５と同様に進行させて、白色固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ４５４，４５６（Ｍ＋１）。

同様の様式で、以下の化合物を調製する。

（実施例７）

１７０℃の油浴中で２．５時間加熱することを除いて、実施例５と同様の反応を行う。実施例５と同様に進行させて、黄色固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ５１０，５１２（Ｍ＋１）。

（実施例８）

実施例７−１０の生成物（０．１２８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解する。ＮａＢＨ_４（０．０５３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴで３時間攪拌し、次いで６０℃で２時間攪拌する。濃縮し、ＣＨ_３ＯＨ（１０ｍｌ）を添加する。濾過して、黄色の固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ４６４（Ｍ＋１）。

（実施例９）

実施例５−１０の生成物（０．２４３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍｌ）およびＴＦＡ（８ｍｌ）に溶解する。２時間攪拌し、濃縮し、残渣を濃ＮＨ_４ＯＨ
で処理する。濾過し、水で洗浄して、黄色の固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ
４７５（Ｍ＋１）。

（実施例１０）

実施例９の生成物（０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解する。ＤＩＰＥＡ（０．０４５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＡｃ_２Ｏ（０．０２４ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、濃縮し、そしてＰＬＣにより精製して、白色固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ５１７（Ｍ＋１）。

（実施例１１）

実施例５−１２の生成物（０．２００ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（８ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却する。１時間攪拌し、濃縮し、７Ｎ メタノール性ＮＨ_３で残渣を処理する。濃縮し、ＰＬＣにより精製して、黄色の固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ４４３（Ｍ＋１）。

（実施例１２）

実施例１０の手順に従って、実施例１１の生成物を処理し、白色固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ４８５（Ｍ＋１）。

（実施例１３）

実施例５と同様の様式で、調製物４−２を表題化合物（黄色固体）に変換する。ＭＳ：ｍ／ｅ ５１６，５１８（Ｍ＋１）。

同様の様式で、実施例１３−２（黄色固体）を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ４９８，５０
０（Ｍ＋１）。

（実施例１３−２）

同様の様式で、調製物４−３の生成物を使用し、実施例１３−３（黄色固体）（ＭＳ：ｍ／ｅ４８２（Ｍ＋１））、および実施例１３−４（黄色固体）（ＭＳ：ｍ／ｅ ５００（Ｍ＋１））を調製する。

（実施例１３−３）

（実施例１３−４）

（実施例１４）

実施例７−２４の生成物（０．０３３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）中に溶解する。１．０Ｎ ＮａＯＨ（０．１３ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加する。６０℃で１時間加熱し、１．０Ｎ ＨＣｌ（０．１３ｍｌ）を添加し、濃縮し、水で処理する。濾過し、乾燥させて白色固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ４９４（Ｍ＋１）。

（実施例１５）

実施例５の手順に従って、調製物４の生成物を調製物３７の生成物と合わせ、白色固体として表題のビニル化合物を単離する。ＭＳ：ｍ／ｅ ４４６（Ｍ＋１）。

同様の様式で、調製物７９の生成物を使用し、実施例１５−２（黄色固体）を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ４４０（Ｍ＋１）。

（実施例１５−２）

（実施例１６）

ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例７−１０の生成物（０．０１０ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を氷中で冷却する。ＣＨ_３ＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ、０．０３ｍｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、さらにＣＨ_３ＭｇＢｒ（０．０６ｍｌ）を添加する。１時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、ＰＬＣにより精製して、固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ４７８（Ｍ＋１）。

（実施例１７）

実施例７の手順に従って調製物４の生成物と調製物４５の生成物とを合わせ、黄色の固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ４８２（Ｍ＋１）。

（実施例１８）

工程１：実施例５の手順に従って、調製物４の生成物を調製物８１−１の生成物で処理し、黄色の固体としてシリルエーテルを得る。

工程２：ＴＨＦ（５ｍｌ）中の工程１の生成物（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．４３ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、濃縮し、ＰＬＣにより精製して、白色固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ４６４（Ｍ＋１）。

同様の様式で、調製物８１−２から、鏡像異性体、実施例１８−２（やはり白色固体）を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ４６４（Ｍ＋１）。

（実施例１８−２）

調製物８１−３から実施例１８−３（黄色固体）を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ４４６（Ｍ＋１）。

（実施例１８−３）

同様に、調製物８１−４から鏡像異性体、実施例１８−４（やはり黄色固体）を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ４４６（Ｍ＋１）。

（実施例１８−４）

調製物９３−１から実施例１８−５（白色固体）を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋１）。

（実施例１８−５）

調製物９５から実施例１８−６（白色固体）を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ４９４（Ｍ＋１）。

（実施例１８−６）

調製物９８から実施例１８−７（黄色固体）を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ４７６（Ｍ＋１）。

（実施例１８−７）

調製物９３−２の生成物から実施例１８−８（黄色固体）を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ
４７２（Ｍ＋１）。

（実施例１８−８）

調製物１０１の生成物から実施例１８−９（黄色固体）を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋１）。

（実施例１８−９）

（実施例１９）

調製物３０の工程１に従って、実施例５−９６を還元する。ＰＬＣにより精製して、白色固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ４６４（Ｍ＋１）。

同様に、実施例５−１１０の生成物から黄色の固体として実施例１９−２を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ４８２（Ｍ＋１）。

（実施例１９−２）

同様に、実施例５−１３３の生成物から白色の固体として実施例１９−３を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ４４７（Ｍ＋１）。

（実施例１９−３）

（実施例２０）

調製物３０の工程６に従って、実施例５−１１１を臭化エチルマグネシウムで処理し、ＰＬＣにより精製して、黄色の固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ４７８（Ｍ＋１）。

同様の様式で、実施例２０−２（黄色固体）を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ４９２（Ｍ＋１）。

（実施例２０−２）

同様に、調製物３０の工程６に従って、実施例５−４９を臭化メチルマグネシウムで処理し、ＰＬＣにより精製して、実施例２０−３（黄色固体）を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ５３４（Ｍ＋１）。

（実施例２０−３）

同様に、調製物３０の工程６に従って、実施例５−５３を臭化メチルマグネシウムで処理し、ＰＬＣにより精製して、実施例２０−３（黄色固体）を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ５３２（Ｍ＋１）。

（実施例２０−３）

同様に、実施例５−１１１を臭化シクロプロピルマグネシウムで処理し、ＰＬＣにより精製して、実施例２０−４（黄色固体）を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ５３２（Ｍ＋１）。

（実施例２０−４）

（実施例２１）

塩酸ヒドロキシルアミン（０．０２０ｇ）をピリジン（２ｍｌ）中の実施例５−５３（０．０１５ｇ）に添加し、６０℃で１６時間加熱し、冷却させ、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３と５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液とに分配する。乾燥させ（Ｋ_２ＣＯ_３）、濃縮し、ＰＬＣにより精製して、黄色の固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ５３１（Ｍ＋１）。

同様の様式で、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを用い、黄色の固体として実施例２１−２を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ５４５（Ｍ＋１）。

（実施例２１−２）

（実施例２２）

実施例５−３５の鏡像異性体を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム上で、溶出剤として２０％エタノール／ヘキサンを用いて、クロマトグラフィーによって分離する。鏡像異性体１および鏡像異性体２を得る（各々は黄色固体）。ＭＳ：ｍ／ｅ ５１８（Ｍ＋１）。

（実施例２３）

ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ペルヨージナンで実施例５−８８の生成物を酸化し、得られたケトンを、実施例２１と同様にヒドロキシルアミンで処理する。ＰＬＣによって精製して、黄色の固体として表題化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ５３１（Ｍ＋１）。

本発明の化合物は、それらのアデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニスト活性のため、うつ病、認知機能障害および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病のような老年痴呆、器質的原因による精神病、注意欠陥障害、ＥＰＳ、失調症、ＲＬＳ、およびＰＬＭＳ）の処置に有用である。特に、本発明の化合物は、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）に起因する運動障害を改善し得る。

パーキンソン病の処置に有用であることが公知の、式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得る他の因子としては、以下が挙げられる：Ｌ−ＤＯＰＡ；ドーパミン作動性アゴニスト（例えば、キンピロール、ロピニロール、ピラミペキソール、ペルゴリドおよびブロモクリプチン；ＭＡＯ−Ｂインヒビター（例えば、デプレニルおよびセレギリン）；ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター（例えば、カルビドパおよびベンセラジド）；ならびにＣＯＭＴインヒビター（例えば、トルカポンおよびエンタカポン）。

本明細書において、用語「式Ｉの化合物の少なくとも一種」とは、１〜３種の異なる式Ｉの化合物が、薬学的組成物または処置方法に使用され得ることを意味する。好ましくは、一種類の因子が一種類の式Ｉの化合物と組み合わせて使用される。同様に、「パーキンソン病の処置に有用な一種以上の因子」とは、薬学的組成物または処置方法に使用され得る１〜３種の異なる因子（好ましくは一種類の因子）を意味する。好ましくは、一種類の因子が一種類の式Ｉの化合物と組み合わせて使用される。

本発明の化合物の薬理学的活性は、以下の、Ａ_２ａレセプター活性を測定するインビトロアッセイおよびインビボアッセイにより決定された。

（ヒトアデノシンＡ_２ａおよびＡ_１レセプター競合的結合アッセイプロトコール）
膜供給源：
Ａ_２ａ：ヒトＡ_２ａアデノシンレセプター膜（カタログ番号＃ＲＢ−ＨＡ２ａ，Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）。膜希釈緩衝液中で、１７μｇ／１００μｌに希釈する（以下を参照のこと）。

アッセイ緩衝液：
膜希釈緩衝液：Ｄｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝化生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２。

化合物希釈緩衝液：Ｄｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝化生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２（１．６ｍｇ／ｍｌ メチルセルロースおよび１６％ ＤＭＳＯを補充される）。毎日新たに調製する。

リガンド：
Ａ_２ａ：［３Ｈ］−ＳＣＨ ５８２６１（注文により合成）（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）。ストックは、膜希釈緩衝液中１ｎＭで調製される。最終アッセイ濃度は、０．５ｎＭである。

Ａ_１：［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）。原液は、膜希釈緩衝液中２ｎＭで調製する。最終アッセイ濃度は、１ｎＭである。

非特異的結合：
Ａ_２ａ：非特異的結合を決定するため、１００ｎＭ ＣＧＳ １５９２３（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を添加する。作業用ストックは、化合物希釈緩衝液中４００ｎＭで調製される。

Ａ_１：非特異的結合を決定するため、１００μＭ ＮＥＣＡ（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を添加する。作業用ストックは、化合物希釈緩衝液中４００ｎＭで調製される。

化合物希釈：
１００％ ＤＭＳＯ中の、化合物の１ｍＭストック溶液を調製する。化合物希釈緩衝液で希釈する。３μＭ〜３０ｐＭに範囲に及ぶ１０種類の濃度で試験する。化合物希釈緩衝液中で、４×最終濃度で作用溶液を調製する。

アッセイ手順：
ディープウェル９６ウェルプレート中でアッセイを行う。総アッセイ容量は、２００μｌである。５０μｌの化合物希釈緩衝液（総リガンド結合）、または５０μｌのＣＧＳ １５９２３作用溶液（Ａ_２ａ非特異的結合）、または５０μｌのＮＥＣＡ作用溶液（Ａ_１非特異的結合）、または５０μｌの薬物作用溶液を添加する。５０μｌのリガンドストック（Ａ_２ａに対して［３Ｈ］−ＳＣＨ ５８２６１、Ａ_１に対して［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ）を添加する。適切なレセプターを含む、１００μｌの希釈された膜を添加する。混合する。室温で９０分間インキュベートする。Ｂｒａｎｄｅｌ ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、Ｐａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂフィルタープレート上に回収する。４５μｌの Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒを用いて計数する。反復曲線フィッティングプログラム（ｉｔｅｒａｔｉｖｅ ｃｕｒｖｅ ｆｉｔｔｉｎｇ ｐｒｏｇｒａｍ）（Ｅｘｃｅｌ）を用いて置換曲線をフィットさせることによって、ＩＣ_５０値を決定する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いてＫｉ値を決定する。

（ラットにおけるハロペリドール誘発性カタレプシー）
体重１７５〜２００ｇの、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｃａｌｃｏ，Ｉｔａｌｙ）を使用する。垂直グリッド試験の９０分前に、ドーパミンレセプターアンタゴニストのハロペリドールの皮下投与（１ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）によって、カタレプシー状態を誘発する。このテストのため、ラットを、ベンチテーブルと約７０°の角度に配置された２５×４３のプレキシガラスケージの金網のカバーの上に置く。ラットを４つの肢を固定して伸ばした状態（「カエルの姿勢」）で、グリッド上に置く。このような不自然な姿勢の使用は、カタレプシーについてのこのテストの特異性にとって必須である。足の配置から一つの足の完全な移動までの時間（下降潜時）を、最大１２０秒間測定する。

評価される選択的Ａ_２ａアデノシンアンタゴニストを、動物の記録の１時間前および４時間前に、０．０３ｍｇ／ｋｇと３ｍｇ／ｋｇとの間の範囲に及ぶ用量で経口投与する。

別の実験において、基準化合物Ｌ−ＤＯＰＡ（２５，５０および１００ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）の抗カタレプシー効果を決定する。

（ラットにおける中前脳束の６−ＯＨＤＡ破壊）
体重２７５−３００ｇの、成体のオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄｏｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｃａｌｃｏ，Ｃｏｍｏ，Ｉｔａｌｙ）を、全ての実験に使用する。ラットを、ケージ当たり４匹の群で、温度制御された１２時間の明／暗サイクル下で、餌および水を自由に与えた状態で飼育する。手術前日、ラットを適宜水を与えた状態で、一晩絶食させる。

中前脳束の半側性の６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）破壊を、Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔら（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９７１、６−ＯＨＤＡ ａｎｄ Ｃａｔｈｅｃｏｌａｍｉｎｅ Ｎｅｕｒｏｎｓ，Ｎｏｒｔｈ Ｈｏｌｌａｎｄ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１０１−１２７）によって記載された方法（わずかな変化を伴う）に従って実施する。簡単に言うと、動物は、抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）によって麻酔され、ノルアドレナリン作動性末端による毒物の取り込みをブロックするために、６−ＯＨＤＡ注入の３０分前にデシプラミン（１０ｍｐｋ，ｉｐ）によって処置される。次いで、この動物を、定位固定フレームに配置する。頭蓋骨上の皮膚が映し出され、Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏらのアトラス（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ Ｌ．Ｊ．，Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ Ａ．Ｓ．およびＣｕｓｈｍａｎ Ａ．Ｊ．，Ａ Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ Ａｔｌａｓ ｏｆ
ｔｈｅ Ｒａｔ Ｂｒａｉｎ，１９７９，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）に従って、定位固定座標（ブレグマ（ＡＰ）から−２．２後方＋ブレグマ（ＭＬ）から１．５外側）、硬膜（ＤＶ）から７．８腹側）を取る。次いで、破壊部位上の頭蓋骨に穿頭孔が配置され、そして針が、ハミルトンシリンジに取り付けられて、左ＭＦＢ中に下降する。次いで、８μｇの６−ＯＨＤＡ−ＨＣｌを、抗酸化剤として０．０５％のアスコルビン酸を含む、４μｌの生理食塩水に溶解し、そして注入ポンプを用いて、１μｌ／分の一定の流速で注入する。針は、さらに５分後に引き抜かれ、そして外科的創傷が閉鎖されて、動物は、回復のため２週間おかれる。

破壊の２週間後、ラットは、Ｌ−ＤＯＰＡ（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）＋ベンセラジド（２５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を投与され、そして２時間のテスト期間に自動ロタメータによって定量化された、完全に反対側に方向変換した数に基づいて、選択される（プライミングテスト）。２時間当たりに少なくとも２００回の完全な方向変換を示さないラットは全て、研究に含めない。

選択されたラットは、プライミングテストの３日後（ドーパミンレセプター過感受性最大）に試験薬物を受容する。新たなＡ_２Ａレセプターアンタゴニストは、Ｌ−ＤＯＰＡ（
４ｍｐｋ、ｉｐ）＋ベンセラジド（４ｍｐｋ、ｉｐ）の閾値下用量の注入、および方向変換行動の評価の前に、種々の時点（すなわち、１時間、６時間、１２時間）で、０．１ｍｇ／ｋｇと３ｍｇ／ｋｇとの間の範囲の用量レベルで経口投与される。

上記の試験手順を用いて、本発明の好ましいおよび／または代表的な化合物について、以下の結果を得た。

本発明の化合物の結合アッセイの結果は、Ａ_２ａのＫｉ値が０．３〜５７ｎＭであることを示した。ここで、好ましい化合物は、０．３ｎＭと５．０ｎＭとの間のＫｉ値を示した。化合物１−１７は、２．２ｎＭのＫｉを有し；化合物５−４は、２．３ｎＭのＫｉを有し；化合物５−１１７は、０．５ｎＭのＫｉを有し；そして化合物５−１２４は、０．６ｎＭのＫｉを有した。

Ａ_１レセプターに対するＫｉをＡ_２ａレセプターに対するＫｉで割ることによって、選択性を決定する。本発明の好ましい化合物は、約１００〜約２０００の範囲の選択性を有する。

好ましい化合物は、ラットにおける抗カタレプシー活性について１ｍｇ／ｋｇで経口的にテストした場合、下降潜時において５０〜７５％の減少を示した。

６−ＯＨＤＡ破壊テストにおいて、１ｍｇ／ｋｇの好ましい化合物を経口投与されたラットは、２時間のアッセイ期間に１７０〜４４０回の方向変換を行った。

ハロペリドール誘発性カタレプシーテストにおいて、閾値下量の式Ｉの化合物と閾値下量のＬ−ＤＯＰＡとの組み合わせは、カタレプシーの有意な阻害を示し、このことは、相乗効果を示す。６−ＯＨＤＡ破壊実験においては、試験動物は、式Ｉの化合物と閾値下量のＬ−ＤＯＰＡをの組み合わせを投与され、有意に高い反対側への方向変換を示した。

本発明によって記載された化合物から薬学的組成物を調製するため、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかでよい。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５〜約７０パーセントの活性成分からなり得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース）。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。

坐剤を調製するため、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）が最初に融解され、そして活性成分がその中で攪拌によって均一に分散される。次いで、融解した均一な混合物は、都合よい大きさの型に注がれ、冷却され、それによって固体化する。

液体形態調製物としては、溶液、懸濁液、およびエマルションが挙げられる。例としては、非経口注入のための水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。

液体形態調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられ得る。

吸入に適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得る。これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス）と組み合わせられ得る。

また挙げられるものは、経口投与または非経口投与のいずれかのための、使用直前に液体形態調製物へと変換されることが意図される固体形態調製物である。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態を取り得、この目的のために当該分野で都合よいように、基質またはリザーバー型の経皮パッチに含まれ得る。

好ましくは、この化合物は、経口投与される。

好ましくは、薬学的調製物は、単位投与形態である。このような形態において。調製物は、適切な量の活性化合物を含有する単位用量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）に細分される。

調製物の単位用量中の式Ｉの活性化合物の量は、特定の適用に従って、変動し得るか、または約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇに調製され得、より好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇに調製され得る。

使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重症度に依存して変動し得る。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、当該分野の技術範囲内である。一般的に、処置は、化合物の最適用量未満の、より少ない投薬量で開始される。その後、この投薬量は、その環境下で最適な効果に達するまで少しずつ増加される。便宜上、総一日投薬量は、分割され得、そして所望される場合、一日の間に、分けて投与され得る。

本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、年齢、状態および患者の大きさならびに処置される症状の重症度のような要因を考慮した、担当医の判断に従って調節される。式Ｉの化合物についての代表的な推奨投薬レジメンは、中枢神経系の疾患（例えば、パーキンソン病）または上記に列挙された他の疾患もしくは状態からの解放をもたらすための、２〜４回に分割された用量での、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の経口投与である。

ドーパミン作動性因子の用量および投薬レジメンは、担当医によって、承認された用量およびパッケージ挿入物における投薬レジメンに照らし、患者の年齢、性別、および状態ならびに疾患の重症度を考慮して、決定される。式Ｉの化合物とドーパミン作動性因子との組み合わせが投与される場合、単独治療として投与された成分の用量と比べてより低い用量の成分が有効であることが、予測される。

本発明は、上記に示される特定の実施形態に関連して記載されたが、それらの多くの変更、改変および変化は、当業者に明らかである。全てのこのような変更、改変および変化は、本発明の精神および範囲のうちに含まれることが意図される。

Claims (1)

1. 明細書中に記載の発明。