MXPA05011366A

MXPA05011366A - Antagonistas del receptor a2a de 2-alquinil- y 2-alquenil-pirazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pirimidina adenosina.

Info

Publication number: MXPA05011366A
Application number: MXPA05011366A
Authority: MX
Inventors: Andrew Stamford
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2003-04-23
Filing date: 2004-04-21
Publication date: 2005-11-28
Also published as: EP1622912A2; CO5700766A2; US6897217B2; AU2004233334B2; US7368449B2; US20040220194A1; ZA200508489B; TWI375677B; DE602004021250D1; MY139344A; RU2005136166A; BRPI0409787A; JP4527712B2; RU2373210C2; EP1622912B1; KR100831107B1; BRPI0409787B8; CY1109263T1; CN1777609A; NO20055510D0

Abstract

Se describen compuestos que tienen la formula estructural I (ver formula estructural I) o su sal farmaceuticamente aceptable, en donde R es (ver formula); R1, R2, R3, R4 y R5 son H, alquilo o alcoxialquilo; R6 es H, alquilo, hidroxialquilo o -CH2F; R7, R8 y R9 son H, alquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, halo o -CF3; y Z es opcionalmente arilo sustituido, heteroarilo o heteroaril-alquilo; tambien se describe el uso de los compuestos de formula I en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, en particular la enfermedad de Parkinson, solos o en combinacion con otros agentes para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.

Description

LU. MC. SL. PL. PT. RO. SE. SI. SA". 77? j. OAPl pcaem iBF. (88) Dale of publicalion o) Ihe inlcrnalional search rcport: BJ. CF. CG. Ci. CM. CA. CA'. GQ. GW. ML. MR. NE. SN. 2 December 2004 TD. TG) — as w ihe applica i's erais ternera 10 cíavm ¡he priorii of íhe For ru o-lener codes and oilier abbreviaiions. refer lo ¡he "Guid- earlier applicaiion tR' ulr ¦Í 'ñiii'i ior all designaiions ance Notes on Codes ar¡d Abbreviaiions" appearing ai ihe be in- Published: r,ir¡ of each regular issue of íhe PCT Gazeue. — iih iniemaiiona! search repon — befare ¡he expirarion of üie lime lima for amending ihe claims and lo be rep hlished m tke evem of re eipi of amendmeras ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR A?, DE 2-ALQUINIL- Y 2-ALQUENIL- PIRAZOLO-r4,3-El-1.2.4-TRIAZOLO-n .5-C1-PIRIMIDINA ADENOSINA ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere a los antagonistas del receptor A2a de 2-alquinil- y 2-alquenil-pirazolo-[4l3-e]-1 ,2J4-triazolo[1 J5-c]pirimidina adenosina, el uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, en particular la enfermedad de Parkinson, y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Se sabe que la adenosina es un modulador endógeno de una cantidad de funciones fisiológicas. Al nivel del sistema cardiovascular, la adenosina es un fuerte vasodilatador y un depresor cardíaco. En el sistema nervioso central, la adenosina induce efectos sedativos, ansiolíticos y antiepilépticos. En el sistema respiratorio, la adenosina induce la broncoconstricción. Al nivel del riñon, ejerce una acción bifásica, induciendo la vasoconstricción a bajas concentraciones y la vasodilatación en dosis elevadas. La adenosina actúa como un inhibidor de la llpolisis en células adiposas y como un antiagregante en plaquetas. La acción de la adenosina es mediada por la interacción con diferentes receptores específicos de membranas los cuales pertenecen a la familia de receptores acoplados con las proteínas G. Los estudios bioquímicos y farmacológicos, junto con los avances en la biología molecular, han permitido la identificación de por lo menos cuatro subtipos de receptores de adenosina: Ai , A2a, A2b y A3 son de alta afinidad, inhibiendo la actividad de ia enzima adenilato ciclasa, y A2a y A2b son baja afinidad, estimulando la actividad de la misma enzima. Los análogos de adenosina capaces de interactuar como antagonistas con los receptores A-i , A2a, A2b y A3 también han sido identificados. Los antagonistas selectivos para el receptor A2a son de interés farmacológico debido a su nivel reducido de efectos secundarios. En el sistema nervioso central, los antagonistas de A2a pueden tener propiedades antidepresivas y estimular funciones cognitivas. Asimismo, los datos han demostrado que los receptores A2a están presentes en alta densidad en los ganglios básales, que se sabe que son importantes en el control del movimiento. Por ende, los antagonistas de A2a pueden mejorar el deterioro motriz debido a enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la demencia senil como en la enfermedad de Alzheimer y las psicosis de origen orgánico. Se ha descubierto que algunos compuestos relacionados con xantina son antagonistas selectivos del receptor A-i, y se ha descubierto que los compuestos de xantina y los que no contienen xantina tienen alta afinidad para A2a con grados variables de selectividad A2a vs. A-i. Los antagonistas del receptor A2a de triazolo-pirimidina adenosina han sido descritos previamente, por ejemplo en los documentos WO 95/01356; US 5.565.460; WO 97/05 38; WO 98/52568, WO 01/92264, y PCT/US02/32630, presentada el 1 1 de octubre, 2002. Se ha descrito que los antagonistas del receptor A2a de adenosina son útiles en el tratamiento o prevención del Síndrome Extra Piramidal, distonia, síndrome de pierna inquieta (RLS) o movimiento de miembros periódico en el dormir (PLMS) en PCT/US03/40456, presentada el 17 de diciembre, 2003, y se han descrito como útiles en el tratamiento del trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) en el documento WO 02/055083.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula estructural I o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde R es R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y alcoxialquilo; R es H, alquilo, hidroxialquilo o -CH2F; R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, halo y Z es R 0-arilo, R10-heteroarilo o R10 es 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, hidroxi-alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxi-alcoxi-alquil-, (di-alcoxi)-alquilo, (hidroxi)-alcoxialquilo, R15-cicloalquilo, R15-cicloalquilalquilo, cicloalquil-oxi, cicloalquil-O-alcoxi, alquil-S02-, alquil-SO-, halo, -CN, cianoalquilo, -CHF2, -CF3l -OCHF2, -OCF3, -C(0)R13, -0-alquilen-C(0)OR13, -C(0)0-alqu¡lo, -N(R11)(R12), N(R11)(R12)-alquilo, N(R11)(R12)-a!coxi, -C(0)N(R13)(R16), R1 -heteroarilo, R15-heterocicloalquilo, R15-heterocicloalquil-alquilo, R15-heterocicloalquil-alcoxi, R15-heterocicloalquil-oxi, CF3-alquilen-0-alquilo, CF3-hidroxialquilo, (CF3)(hidroxi)alcoxi, ciano-alcoxi, -alquilen-C(0)-0-alquilo, -S02-N(alquilo)2, (cicloalquil)hidroxialquilo, (hidroxialquil)alcoxi, (dihidroxi')alquilo, (dihidroxi)alcoxi, -C(=NOR17)-alquilo y -C(=NOR 7)-CF3; o dos grupos R10 en átomos del anillo de carbono adyacentes juntos forman -0-CH2-0-, -0-(CH2)2-0-, -CH2-0-(CH2)2-0-, -0-(CH2)2-, - (CH2)3-0-, -0-(CH2)3-0-, -(CH2)3-, en donde el anillo formado por los dos sustituyentes R10 y los átomos de carbono en el anillo al cual están unidos es sustituido con R1S; o dos grupos R10 en átomos en el anillo de carbono adyacentes forman en forma conjunta -N(R11)-C(0)-0-, -N(R11)-C(0)-S-, -(CH2)2CH(OR18)-, -CH2CH(OR18)CH2-, -(CH2)3CH(OR18)-, -(CH2)2CH(OR18)CH2-, -(CH2)2C(0)-, -CH2C(0)CH2-, -(CH2)3C(0)-, -(CH2)2C(0)CH2-, -0(CH2)2CH(OR18)- o -OCH2CH(OR18)CH2-, en donde el anillo formado por dos sustituyentes R10 y los átomos de carbono en el anillo al cual están unidos es opcionalmente sustituido en un átomo de carbono por hidroxialquilo o alcoxialquilo; cada R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo; cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(0)-alquilo, -C(0)0-alquilo, (alcoxi)hidroxialquilo, alcoxialquil-C(O)-, -S02alqu¡lo, -alquilen-C(0)alquilo y -alquilen-C(0)0-alquilo; R13 es H, alquilo o -CF3; R14 es H, alquilo, alcoxialquilo, alquil-C(O)- o alcoxi-C(O)-; R15 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, -OH, alcoxi, alcoxialquilo e hidroxialquilo; o dos sustituyentes R15, tomados en forma conjunta con el carbono al cual ambos están unidos, forman un grupo -C(=0)-; R16 es H, alquilo, alcoxialquilo, OH o hidroxialquilo; R17 es H o alquilo; y R18 es H o alquilo. Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula l en un portador farmacéuticamente aceptable. Aun otro aspecto de la invención es un método para tratar enfermedades del sistema nervioso central tales como la depresión, enfermedades cognitivas y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la demencia senil o las psicosis de origen orgánico, y el accidente cerebrovascular, que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un mamífero que necesita de dicho tratamiento. La invención también se refiere al tratamiento de trastornos relacionados con la atención tales como el trastorno de déficit de atención (ADD) y trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD). La invención también se refiere al tratamiento o prevención del Síndrome Extra Piramidal (por ejemplo, distonia, acatisia, seudoparkinsonismo y disquinesia tardía), el tratamiento de distonia primaria (idiopática) y el tratamiento o prevención de distonia en pacientes quienes exhiben distonia como resultado de tratamiento con un antidepresivo tricíclico, litio o un anticonvulsivo, o quienes han utilizado cocaína, que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un mamífero que necesita de dicho tratamiento. La invención se refiere además al tratamiento de trastornos de movimiento anormal tales como el síndrome de piernas inquietas (RLS) o el movimiento de miembros periódico en el sueño (PLMS), que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I. En particular, la invención se refiere al método de tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un mamífero que necesita de dicho tratamiento. Aun otro aspecto de la invención es un método para tratar la enfermedad de Parkinson con una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y uno o más agentes útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, por ejemplo dopamina; un agonista dopaminérgico; un inhibidor de la monoamina oxidasa, tipo B (MAO-B); un inhibidor de DOPA descarboxilasa (DCI); o un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT). También se reclama una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I y uno o más agentes conocidos como útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también comprende un método para tratar RLS o PLMS que comprende administrar una combinación de al menos un compuesto de fórmula I con otro agente útil en el tratamiento de RLS o PLMS, tal como levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, un agonista de dopamina, una benzodiazepina, un opioide, un anticonvulsivo o hierro, a un paciente que lo necesita.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde R es -CsCR6, en donde R6 es H o alquilo de C1-C6, más preferentemente alquilo de C-1-C6, especialmente metilo. R2, R3, R4 y R5 son cada uno preferentemente H. Una definición preferida para Z es R10-arilo o R 0-heteroarilo. R 0-arilo es preferentemente R10-fenilo, y R10-heteroarilo es preferentemente R10-benzoxazolilo o R10-benzisoxazolilo. Cuando Z es R10-fenilo R10 es preferentemente 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, halo, -C(0)R13, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, (cicloalquil)hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, y cianoalquilo. Preferentemente hay 2 ó 3 sustituyentes R10 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo,-C(0)R13, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, (cicloalquil)hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, y cianoalquilo; más preferentemente, un R10 es halo, un R 0 es halo, -C(0)R13, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, (cicloalquil)hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo o cianoalquilo. Especialmente preferidos son los compuestos donde hay 2 sustituyentes R 0 en donde un R 0 es o-flúor y el otro R10 es halo, -C(0)R13, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, (cicloalquil)hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo o cianoalquilo. Cuando R10 es -C(0)R13, R13 es preferentemente alquilo, más preferentemente metilo.

Cuando Z es R 0-heteroarilo, R10 es preferentemente 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, halo y alquilo. Preferentemente, hay 1 ó 2 sustituyentes R10 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alquilo. Más preferentemente, un R 0 es flúor y un R10 es metilo. Cuando R10 comprende un grupo heterocicloalquilo, los anillos preferidos son pirrolidinilo, oxazolinilo y tetrahidrofuranilo; los anillos de pirrolidinilo y oxazolinilo están preferentemente unidos a Z a través del nitrógeno en el anillo. Los sustituyentes R 5 preferidos en los grupos heterocicloalquilo R10 son hidrógeno, o dos sustituyentes R15, tomados conjuntamente con el carbono al cual están ambos unidos, forman un grupo -C(=0)-. Como se utiliza en la presente memoria descriptiva, el término alquilo incluye cadenas de hidrocarburos alifáticos rectas o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo. "Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. Heteroarilo significa un grupo heteroaromático de un solo anillo, bicíclico o benzofusionado de 5 a 10 átomos compuesto por 2 a 9 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, siempre que los anillos no incluyan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Los N-óxidos de los nitrógenos en el anillo también son incluidos. Ejemplos de grupos heteroarilo de un solo anillo son piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y triazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos son naftiridilo (por ejemplo, 1.5 ó 1.7), ¡midazopiridilo, piridopirimidinilo y 7-azaindolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo benzofusionados son indolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, benzotienilo (es decir, tianaftenilo), bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo y benzofurazanilo. Se contemplan todos los isómeros posicionales, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Los términos heteroarilo sustituido con R10- y R 5 se refieren a tales grupos en donde los átomos de carbono en el anillo sustituibles tienen un sustituyente según lo definido anteriormente. Cuando el grupo heteroarilo es un anillo benzofusionado, los sustituyentes pueden estar adheridos a una o ambas de la porción del anillo de fenilo y la porción del anillo heteroaromático, y el grupo heteroarilo puede estar unido al resto de la molécula ya sea a través de la porción del anillo de fenilo o de la porción del anillo heteroaromático. Heterocicloalquilo significa un anillo saturado de 4 a 7 átomos, preferentemente 5 ó 6 átomos en el anillo, en donde 1 ó 2 miembros del anillo son seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y NR 3 y los átomos remanentes son carbono. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes en los anillos. Los ejemplos no limitativos de anillos de heterocicloalquilo son piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, oxazolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidrotiopiranilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el cual alquilo es según lo previamente definido. Los ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Aicoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se definió previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos aicoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace a la porción madre es a través del oxígeno de éter. "Alquiitio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es como se definió previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos alquiitio adecuados incluyen metiltio, etiltio e isopropiltio. El enlace a la porción madre es a través del azufre. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillos no aromáticos monocíclicos que comprende de 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. "Cicloalquiloxi" por lo tanto significa un grupo cicloalquil-O-. Halo es flúor, cloro, bromo o yodo. "Alquenilo" significa un grupo de hidrocarburos alifáticos que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo y n-pentenilo. "Alquileno" significa un grupo difuncional obtenido mediante remoción de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que es definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de alquileno incluyen metiieno, etileno y propileno. El término "(di-alcoxi)-alquilo" significa una cadena alquílica sustituida con dos grupos alcoxi. Similarmente, "(hidroxi)-alcoxialquilo" significa una cadena alquílica sustituida con un grupo hidroxi y un grupo alcoxi; (CF3)(hidroxi)alcoxi significa un grupo alcoxi sustituido con un grupo CF3 y un grupo hidroxi; (cicloalquil)hidroxialquilo significa un grupo hidroxialquilo sustituido con un grupo cicloalquilo; (dihidroxi)alquilo significa una cadena alquílica sustituida con dos grupos hidroxi; y (dihidroxi)alcoxi significa un grupo alcoxi sustituido con dos grupos hidroxi. En cada uno de estos sustituyentes, las cadenas alquílicas pueden estar ramificadas. Ejemplos de porciones formadas cuando dos grupos R10 adyacentes forman un anillo con los carbonos en el anillo de fenilo o heteroarilo al cual están unidos son: el término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados, en posición o posiciones disponibles. Con referencia a la cantidad de porciones (por ejemplo, sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, a menos que se defina lo contrario, las frases "uno o más" y "al menos uno" significan que pueden haber tantas porciones como esté permitido químicamente, y la determinación de la cantidad máxima de tales porciones se encuentra dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Como se utiliza en la presente memoria descriptiva, el término "composición" tiene el propósito de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, como así también cualquier producto el cual resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Las líneas dibujadas en los sistemas de anillos, tales como, por ejemplo: indican que la línea indicada (enlace) puede estar unida a cualquiera de los átomos de carbono en el anillo sustituibles. Como es bien sabido en la técnica, un enlace dibujado de un átomo en particular en donde no se ilustra ninguna porción en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo unido a través de ese enlace al átomo, a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo: también debería señalarse que cualquier carbono o heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales y cualquier cuadro de la presente memoria descriptiva se presume que tiene el átomo o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. También se contemplan en la presente memoria descriptiva los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco", según se emplea en la presente memoria descriptiva, denota un compuesto que es un precursor de fármacos el cual, luego de la administración a un sujeto, sufre la conversión química mediante procedimientos metabólicos o químicos para proporcionar un compuesto de fórmula I o su sal y/o soivato. Una descripción de profármacos es provista en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers ¡n Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambos se incorporan en la presente memoria descriptiva por referencia a las mismas. "Solvato" significa una asociación física dé un compuesto de esta invención con una o más moléculas disolventes. Esta asociación física involucra grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas disolventes en el reticulado cristalino del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto los solvatos en fase de solución como los solvatos aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula disolvente es H20. Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula I, y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de fórmula I, tienen el propósito de ser incluidas en la presente invención. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" quiere describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva como un antagonista del receptor A2a de adenosina y por ende produciendo el efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado. "Paciente" incluye tanto humano como animales. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. Los compuestos de fórmula I forman sales que también se encuentran dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de fórmula I de la presente memoria descriptiva se entiende que incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)" según se emplea en la presente memoria descriptiva, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos, como así también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Adicionalmente, cuando un compuesto de fórmula I contiene ambas una porción básica, tal como, aunque sin limitarse a una piridina o imidazol, y una porción ácida, tal como, aunque sin limitarse a un ácido carboxílico, zwitteriones ("sales internas") pueden formarse y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se utiliza en la presente memoria descriptiva. Las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) son preferidas, si bien también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la fórmula I pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfates, sulfonatos (tales como aquellos mencionados en la presente memoria descriptiva), tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosiiatos), undecanoatos y similares. Adicionalmente, los ácidos que son generalmente considerados adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos son conocidos. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidro-abietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo y butilcloruros, bromuros y yoduros), dialquilsulfatos (por ejemplo, dimetil, dietil, dibutil, y diamilsulfatos), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), aralquilhaluros (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Todas las sales de ácido y sales de base de ese tipo tienen el propósito de ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y base son consideradas equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los compuestos de fórmula I, y sus sales, solvatos y profármacos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o iminoéter). Todas las formas tautoméricas de ese tipo son contempladas en la presente memoria descriptiva como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos como así también las sales y solvatos de los profármacos), tales como aquellos los cuales pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (las cuales pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, son contempladas dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos otros estereoisómeros u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según lo definido por las Recomendaciones de IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, tiene el propósito de aplicarse igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautomeros, racematos o profármacos de los compuestos inventivos. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante métodos conocidos a partir de materiales de partida ya sea conocidos en la técnica o preparados mediante métodos conocidos en la técnica; véase, por ejemplo, WO 95/01356, J. Med. Chem., 39 (1996) 1164- 1171 y WO 01/92264. Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados mediante diversos métodos. Un ejemplo no limitativo de un método adecuado es ilustrado en el esquema 1. ESQUEMA 1 El aldehido 2 se hace reaccionar con hidrazina para proporcionar 3, preferentemente en DMF a temperatura ambiente. La reacción de 3 con un reactivo alquilante, tal como bromuro 4, produce el cloruro 5. Esta conversión se lleva a cabo en presencia de una base tal como NaH, en un disolvente tal como DMF a temperatura ambiente. La reacción de 5 con 6, una forma protegida de hidrazina, proporciona 7. La reacción es mejor llevada a cabo en DMF a temperatura elevada de 80-100°C. El grupo protector Q es preferentemente t-butoxicarbonilo (Boc). El compuesto 7 es convertido en 9 mediante reacción con una piperazina 8. La reacción se lleva a cabo preferentemente en DMF a temperaturas elevadas de 80-100°C con Kl catalítico. Cuando el grupo protector Q en 9 es Boc, el tratamiento con HCI/dioxano proporciona la hidrazina 10. La acilación de 10 con un ácido carboxílico se efectúa, por ejemplo, con el ácido y una carbodiimida, o con un anhídrido mezclado preformado, tal como aquel con cloroformiato de isopropilo. La hidrazida 1 es ciclada a I. Esta ciclación puede ser lograda con N,0-bis(trimetilsilil)acetamida en DMF a 120°C o pueden utilizarse otros métodos de ciclación conocidos. En ciertos casos, el grupo R inicial puede contener un grupo protector, tal como trimetilsililo para un acetileno o t-butildimetilsililo para un alcohol. El grupo protector puede ser eliminado siguiendo la conversión a fórmula I empleando métodos bien conocidos. Una ruta alternativa es ilustrada en el Esquema 2.

ESQUEMA 2 El compuesto 7 está desprotegido como para 9, y 12 es adiado como para 10. La hidrazida 13 es ciclada como para 11. La aminación de 14 para dar I se lleva a cabo a temperaturas de 100- 160°C, preferentemente en DMF y en presencia de Kl. El calentamiento también puede efectuarse mediante irradiación de microondas en un recipiente sellado proporcionando temperaturas de 190-210°C. Otro método es ilustrado en el esquema 3.

ESQUEMA 3 Un hidroxialquilpirazol 15, preparado mediante métodos bien conocidos en la técnica, es aminado con 8. La aminación involucra la activación del alcohol con un reactivo tal como cloruro de metansulfonilo o cloruro de tionilo y una base, típicamente una amina. La reacción del alcohol activado con 8 proporciona la piperazina 16. La reacción de 16 con un ortoformiato de trialquilo en presencia de un ácido tal como el ácido metansulfónico provee 17. El calentamiento de 17 con la hidrazida 18 en un disolvente tal como anisol en presencia de un ácido tal como el ácido isobutírico proporciona el 19 tricíclico. El tratamiento de 19 con ácido acuoso, típicamente ácido clorhídrico, provee la amina 20. La delación de 20 con bromuro de cianógeno, preferentemente en presencia de un catalizador tal como 4-dimetlIaminopiridina y un disolvente tal como acetonitrilo acuoso, proporciona I. En los esquemas que aparecen en lo que antecede, un compuesto de fórmula I puede ser convertido en un compuesto diferente de fórmula l mediante métodos bien conocidos, tal como la reducción de una cetona a un alcohol con NaBH4. Otras rutas sintéticas aplicables a la preparación de estos materiales se describen en el documento WO 01/92264, el cual es equivalente a US 09/865071 , número de publicación 2002/0099061 , que se incorpora en la presente memoria descriptiva por referencia. Las abreviaturas utilizadas en la presente memoria descriptiva son las siguientes: Me (metilo); Bu (butilo); Et (etilo); Boc (t-butoxicarbonilo); DMF (dimetilformamida); THF (tetrahidrofurano); DiPEA (diisopropiletilamina); RT (temperatura ambiente); BSA (N,0-bis(trimetilsilil)-acetamida); BINAP (2,2,-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo); PLC (cromatografía en capas preparativa); TFA (ácido trifluoracético); HOBt (hidroxibenzotriazol); DAST (trifluoruro de dietilaminoazufre); EDCI (clorhidrato de (1-(3- dimetilaminopropil)-3-etil-carbod¡im¡da); Ms (metansulfonato); TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio); y TBS (t-butildimetilsililo).

Paso 1 : A 2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-carboxaldehído (25.0 g, 130 mmoles) en DMF (100 ml) se agrega DIPEA (28.4 ml, 163 mmoles) y luego hidrato de hidrazina (6.32 ml, 130 mmoles). Después de la exotermia inicial, se agita durante 24 h y se concentra in vacuo hasta -50 g. Se agrega agua (50 mi), se filtra, se lava con agua, y se seca para dar el monocloruro en forma de un sólido marrón.

Paso 2: Al producto del paso 1 (15.0 g, 88 mmoles) en DMF ( 50 mi) se agrega NaH al 60% en aceite mineral (4.25 g, 106 mmoles). Se agrega lentamente 1-bromo-2-cloroetano (22.1 mi, 265 mmoles). Se agita a RT 2h, se concentra y se cromatografía sobre sílice para obtener el dicloruro en forma de un sólido blancuzco.

Paso 3: Se combina el producto del paso 2 (12.2 g, 52.5 mmoles) y t-butilcarbazato (8.33 g, 63 mmoles) en DMF (70 mi). Se calienta a 80°C durante 24 h, se deja enfriar, se concentra y se cromatografía sobre sílice para obtener el carbazato en forma de un sólido blanco.

PREPARACION 2 Paso 1 : Se combina el producto de preparación 1 (6.04 g, 18.4 mmoles) 1-(4-(2-metox¡etoxi)fenil)p¡perazina (8.71 g, 37 mmoles) y Kl (3.06 g, 18 mmoles) en DMF (60 mi). Se calienta a 90°C durante 72 h, se deja enfriar, y se concentra. Se reparte entre CH2CI2 y agua, se lava con NaOH 1 N, luego salmuera, se seca (MgS04) y se concentra. Se cromatografía sobre sílice para obtener el carbazato en forma de un sólido marrón.

Paso 2: Se disuelve el producto del paso 1 (6.0 g, 11.4 mmoles) en 1 :1 CH3OH-CH2CI2 (70 mi). Se agrega HCI 4.0M/ dioxano (35 mi, 140 mmoles) y se deja en reposo durante 24 h. Se agrega una solución de NaOH (7.0 g) en agua (20 mi). Se concentra, se trata con agua, se filtra, se lava con agua, luego EtOAc, y se seca para obtener la hidrazina en forma de un sólido gris.

PREPARACION 3 En forma similar a la preparación 2, se emplea 1-(2,4-difluorfeniI)piperazina para producir la hidrazina en forma de un sólido beige.

PREPARACION 4 Paso 1 : A ácido 2-butinoico (7.26 g, 86 mmoies) en EtOAc (100 mi) se agrega N-metilmorfolina (9.5 mi, 86 mmoies), seguido por cloroformiato de isopropilo (1.0 M en tolueno, 86 mi, 86 mmoies). Después de 4 h, se lava con agua, luego NaHCÜ3 sat. Se seca (MgS04) y se concentra para proporcionar el anhídrido mixto en forma de un aceite marrón claro.

Paso 2: Se disuelve el producto de la preparación 1 (5.0 g, 15 mmoies) en 1 :1 CH3OH-CH2CI2 (80 mi). Se agrega HCI 4.0M/dioxano (20 mi, 80 mmoies) y se deja en reposo durante 18 h. Se basifica con NH3 ac. hasta un pH de 11 , se concentra, se trata con agua (50 mi), se filtra, se lava con agua, y se seca para obtener la hidrazina en forma de un sólido amarillo.

Paso 3: Al producto del paso 2 (6.28 g, 25.6 mmoles) suspendido en DMF (45 ml) se agrega por goteo una solución del producto del paso 1 (5.63 g, 33.1 mmoles) en DMF (15 ml). Se agita durante 1 h, se adsorbe sobre sílice, y se cromatografía para obtener la hidrazida en forma de un sólido amarillo.

Paso 4: Se combina el producto del paso 3 (6.17 g, 21.0 mmoles) con BSA (60 ml). Se calienta a 120°C durante 24 h y se deja enfriar. Se concentra y se trata el residuo con CH3OH. Se adsorbe sobre sílice y se cromatografía para dar el producto tricíclico, 4-1 , en forma de un sólido blanco. En forma similar, comenzando con ácido 2-cloroacrílico se obtiene la preparación 4-2: en forma similar, comenzando con ácido 2-fluoracrílico, se obtiene la preparación 4-3: 4-3 PREPARACION 5 Se combina 2-bromo-1-fluor-3,5-dimetoxibenceno (2.0 g, 8.5 mmoles), piperazina (4.4 g, 51 inmoles), NaO-t-Bu (1.14 g, 11.9 mmoles), ±-BINAP (0.32 g, 0.51 mmoles) y Pd2(dba)3 en tolueno (15 mi). Se calienta a reflujo durante 18 h, se deja enfriar y se extrae con HCI 1 N (4x). Se basifica la fase acuosa con NaOH hasta pH 13 y se extrae con CH2CI2. Se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra para obtener la amina 5-1 en forma de un líquido oscuro. En forma similar, se obtienen las preparaciones 5-2, 5-3, 5-4 y 5-5. Para la preparación 5-6, se emplea CS2CO3 en lugar de NaO-tBu y se utiliza dioxano como disolvente. Para la preparación 5-7, se emplea la cloropiridina, con Cs2C03 en lugar de NaO-tBu y DMSO como disolvente. A partir de la bromo-piridina con K2CO3 en DMSO se obtiene la preparación 5-8. Se produce la preparación 5-9, un sólido verde claro, como para la preparación 5.

PREPARACION 6 Preparación 6 Paso 1 : Se combina 4-bromo-3-clorofenoi (2.00 g, 9.64 mmoles), 2-bromoetilmetiiéter (1 .28 g, 9.20 mmoles) y K2C03 (1.86 g, 13.5 mmoles) en DMF (20 mi). Se calienta a 90°C durante 24 h y se deja enfriar. Se reparte entre NaOH 0.2N y éter. Se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el ariléter en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Se trata el producto del paso 1 con piperazina como en la preparación 5 para obtener el compuesto del título, 6-1 , en forma de un aceite amarillo. En forma similar, a partir del fenol apropiado y el bromuro de alquilo sustituido, se prepara el intermediario éter y se convierte en la aril-piperazina.

PREPARACION 7 pre araos 7 Paso 1 : Se combina 1-acetil-4-(4-hidroxifenil)piperaz¡na (2.45 g, 1 1.1 mmoles), bromuro de ciclobutllo (1.00 g, 7.4 mmoles), Cs2C03 (3.62 g, 1 1.1 mmoles) y Kl (1.23 g, 7.4 mmoles) en DMF (20 mi). Se calienta a 110°C durante 96 h y se deja enfriar. Se reparte entre NaOH 1N y éter. Se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra. Se cromatografía sobre sílice para obtener el ariléter en forma de un sólido amarillo.

Paso 2: Se combina el producto del paso 1 (0.95 g, 3.5 mmoles) con HCI 6N (10 mi) y EtOH (10 mi). Se calienta a reflujo 1.5 h, se deja enfriar, y se reparte entre éter y agua. Se basifica el fase acuosa con NaOH, se extrae con éter, se seca (MgS04) y se concentra. Se cromatografía sobre sílice para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

PREPARACION 8 Prep¾raaíf, J Paso : Se combina 1-acetil-4-(4-hidroxifenil)piperazina (2.00 g, 9.1 mmoles), clorodifluoracetato de metilo (1.44 g, 9.99 mmoles) y Cs2C03 (3.55 g, 10.9 mmoles) en DMF (25 mi). Se calienta a 90°C durante 20h y se deja enfriar. Se concentra y se reparte entre ácido cítrico al 5% y EtOAc. Se lava con NaOH N, luego con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra. Se purifica sobre PLC para dar el ariléter en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Se combina el producto del paso 1 (0.355 g, 1.3 mmoles) con HCI 6N (5 mi). Se calienta a 80°C durante 1h, se deja enfriar, y se basifica hasta pH 13 con NaOH 6N. Se extrae con CH2CI2, se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra. Se purifica por PLC para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 9 F ? ?, . P3S01 „ ^ PaSü S = ¾so 3 Pré arscíxi 9 Paso 1 : A una solución de 2-(ciclopropiloxi)etanol (1.57 g, 15.4 mmoles, preparada de acuerdo con Tetrahedron Letters 1999, 8647) y Et3N (2.57 mi, 18.5 mmoles) en CH2CI2 (15 mi) a 0°C se agrega por goteo CH3S02CI (1.94 g, 16.9 mmoles). Se deja calentar hasta RT, se agita durante 1 h, y se lava con NaHC03 sat. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el mesilato en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Se trata el producto del paso 1 con 4-bromo-3-fluorfenoI de acuerdo con la preparación 6, paso 1 , para obtener el ariléter en forma de un aceite amarillo.

Paso 3: Se trata el producto del paso 2 con piperazina de acuerdo con la preparación 5 para obtener la aril-piperazina en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 10 HO O N NH Prepaaoon ¾ Paso 1 : Se trata 4-bromo-3-fluorfenol con bencil-(2-bromoetil)éter de acuerdo con la preparación 6, paso 1 , para obtener el éter en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Se trata el producto del paso 1 con piperazina de acuerdo con la preparación 5 para obtener la aril-piperazina en forma de un aceite negro.

Paso 3: Al producto del paso 2 (2.62 g, 7.9 mmoles) en 1 :1 CH3OH-EtOAc (40 mi) se agrega Pd/C al 5% (1.4 g) y HCI 1 N (8 mi). Se hidrogena a 408 kPa (60 psi) 16 h. Se filtra a través de Celite y se neutraliza con NaOH N. Se concentra, se trata con EtOH (200 mi), se filtra y se reconcentra para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón.

PREPARACION 11 Paso 1 : A una solución de 2-metoxipropanol (1.73 g, 19.2 mmoles, preparada por reducción con L¡AIH4 de 2-metoxipropionato de metilo) en piridina (6 mi) a 0°C se agrega por goteo cloruro de toluensulfonilo (4.57 g, 24.0 mmoles) en piridina (12 mi). Se agita durante 1 h, se deja calentar hasta RT, y se agita durante 18 h. Se reparte entre agua y CH2CI2j se lava con HCI 1 N y se seca (MgS04). Se concentra para obtener el tosilato en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Se combina el producto del paso 1 (1.53 g, 6.3 mmoles), 4-bromo-3-fluorfenol (1.00 g, 5.3 mmoles) y NaH al 60% en aceite mineral (0.31 g, 7.9 mmoles) en DMF (8 mi). Se calienta a 60°C durante 40 h y se deja enfriar. Se reparte entre ácido cítrico al 5% y EtOAc. Se lava con NaOH 1 N, luego con salmuera. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el ariléter en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 12 Paso 1 : A una solución de (±)-2-benciloxipropionato de metilo (3.5 g, 18 mmoles, preparada de acuerdo con Aust. J. Chem. 1995, 1778) en THF (30 mi) se agrega por goteo LiAIH4 (1.0M en THF, 10.8 mi, 10.8 mmoles). Se calienta a 60°C 1.5h y se deja enfriar. Se agrega agua (411 mi), luego NaOH al 15% (411 mi), luego agua (3x41 1 mi). Se filtra y se concentra para obtener el alcohol en forma de un líquido incoloro.

Paso 2: Se convierte el producto del paso 1 al tosilato, un aceite amarillo, siguiendo el procedimiento de preparación 11 , paso 1.

Paso 3: Se convierte el producto del paso 2 al ariléter, un aceite amarillo, siguiendo el procedimiento de preparación 1 1 , paso 2.

Paso 4: Se convierte el producto del paso 3 a la aril-piperazina, un aceite marrón, siguiendo el procedimiento de preparación 5.

Paso 5: Se hidrogena el producto del paso 4 de acuerdo con el procedimiento de preparación 10, paso 3, para obtener el compuesto del título, 12-1 , en forma de un sólido marrón. En forma similar, comenzando con 3-bromo-4-fluorfenol y 2-bromoetiléter de benciio, se obtiene la preparación 12-2: 12-2 en forma similar, se prepara el monotosilato de 3-metil-1 ,3-butanodiol y se hace reaccionar con 3-bromo-4-fluorfenol, luego con piperazina, para obtener la preparación 12-3: PREPARACION 13 Paso 1 : Se combina 3,4-difluornitrobenceno (4.00 g, 25 mmoles), piperazina (10.8 g, 125 mmoles) y K2CO3 (4.17 g, 30 mmoles) en tolueno (30 mi). Se calienta a reflujo durante 24 h, se deja enfriar, y se extrae con HC1 1 . Se basifica la fase acuosa con NaOH hasta pH 13 y se extrae con CH2CI2. Se lava con salmuera, se seca (MgSC ) y se concentra para obtener la aril-piperazina en forma de un sólido amarillo.

Paso 2: Al producto del paso 1 (1.51 g, 6.7 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) se agrega Et3N (1.12 mi, 8.1 mmoles), seguido por B0C2O (1.47 g, 6.7 mmoles). Se agita durante 1 h y se lava con NaHC03 sat, luego salmuera. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el carbamato en forma de un sólido amarillo.

Paso 3: Se disuelve el producto del paso 2 (2.18 g, 6.7 mmoles) en 1 :1 CH3OH/EtOAc (40 mi) y se agrega Pd/C al 5% (0.50 g). Se hidrogena a 374 kPa (55 psi) 1 .5h, se filtra a través de Celite y se concentra para obtener la arilamina en forma de un aceite marrón.

Paso 4: Al producto del paso 3 (0.63 g, 2.1 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se agrega DIPEA (0.56 mi, 3.2 mmoles), seguido por AcCI (0.18 mi, 2.6 mmoles). Se agita durante 0.5h, se concentra y se purifica por PLC para obtener la amida en forma de un aceite marrón.

Paso 5: Se disuelve el producto del paso 4 (0.70 g, 2.1 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) y se agrega TFA (5 mi). Se agita durante 0.5 h, se concentra, y se reparte entre CH2CI2 y NaOH 1 N saturado con NaCI. Se seca (MgS04) y se concentra. Se purifica sobre PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

PREPARACION 14 *~ Pre araos Paso 1 : Al producto de preparación 13, paso 3 (0.64 g, 2.2 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se agrega DIPEA (0.57 mi, 3.3 mmoles), seguido por EtOCOCI (0.26 mi, 2.6 mmoles). Se agita durante 0.5 h, se concentra y se purifica por PLC para obtener el di-carbamato en forma de un aceite marrón. Paso 2: Se disuelve el producto del paso 1 (0.87 g, 2.4 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) y se agrega TFA (6 mi). Se agita durante 1 h, se concentra y se reparte entre CH2CI2 y NaOH 1 N saturado con NaCI. Se seca (MgS04) y se concentra. Se purifica sobre PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

PREPARACION 15 ^ P9S0 1 J Ra» 2 J Paso 3 Paso 1 : A 4-bromoanilina (4.30 g, 25 mmoles) en éter (15 mi) se agrega Et3N (2.70 g, 27 mmoles). Se agrega por goteo, con enfriamiento en baño de hielo, 2-cloroetilcIoroformiato (3.82 g, 27 mmoles) en éter (10 mi). Se agita durante 0.5 h y se filtra. Se lava el éter con HCl 1 N, luego salmuera. Se seca (MgS04) y se concentra para dejar un sólido. Se calienta en hexano, se deja enfriar, y se recoge el carbamato como un sólido cremoso.

Paso 2: Se agrega el producto del paso 1 (4. 9 g, 5 mmoles) a una solución de KOH (1.19 g, 85%, 18 mmoles) en EtOH (28 mi) y agua (12 mi) enfriado en un baño de hielo. Se reemplaza con un baño de agua, se agita durante 1.5 h, se concentra y se diluye con agua (10 mi). Se filtra para obtener la oxazolinona en forma de un sólido cremoso.

Paso 3: Se convierte el producto del paso 2 a la aril-piperazina, un sólido amarillo, siguiendo el procedimiento de preparación 5.

PREPARACION 16 Paso 1 : Se combina 3,4-difluorbenzoato de etilo (2.00 g, 10.7 mmoles), t-butil piperazin-1-carboxilato (2.20 g, 1 1.8 mmoles) y K2C03 (1.80 g, 13.1 mmoles) en D F (10 mi). Se calienta a 100°C durante 72 h y se deja enfriar. Se concentra y cromatografía sobre sílice para obtener la aril-piperazina en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Se enfría hasta 0°C una solución del producto del paso 1 (3.1 g, 8.8 mmoles) en THF (20 mi). Se agrega por goteo LIAIH4 (1 ,0M en THF, 5.3 mi, 5.3 mmoles). Se agita a 0°C durante 2h. Se agrega agua helada y ácido cítrico (3.0 g). Se extrae con éter, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el alcohol en forma de un aceite amarillo.

Paso 3: A una solución del producto del paso 2 (1.47 g, 4.8 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) a 0°C se agrega Et3N (0.80 mi, 5.7 mmoles) y luego CH3S02Cl (0.65 g, 5.7 mmoles). Se agita a 0°C durante 2h, luego a RT durante 1 h. Se concentra para obtener el mesilato crudo.

Paso 4: Se disuelve la totalidad del mesilato crudo del paso 2 en CH3OH (20 mi). Se agrega NaOCH3 (0.77 g, 14.2 mmoles). Se calienta a 60°C durante 1.5 h, se deja enfriar, y se diluye con agua (30 mi). Se extrae con éter, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el metiléter en forma de un aceite amarillo.

Paso 5: Se disuelve el producto del paso 4 (1.00 g, 3.1 mmoles) en CH2CI2 (4 mi), se enfría hasta 0°C, y se agrega lentamente TFA (20 mi). Se agita a 0°C durante 2.5 h, se concentra y se reparte entre CH2CI2 y NaOH N. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 17 17-1 Se combina 3',4'-difluoracetofenona (2.00 g, 12.8 mmoles), piperazina (5.52 g, 64 mmoles) y K2C03 (2.12 g, 15.4 mmoles) en tolueno (20 mi). Se calienta a 1 0°C durante 20 h y se deja enfriar. Se extrae con HCI 1 N y se basifica la fase acuosa con NaOH hasta pH 13. Se extrae con CH2CI2, se lava con agua, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el compuesto del título, 17-1 , en forma de un sólido amarillo. En forma similar, a partir de 2',4'-difluoracetofenona se produce la preparación 7-2, un aceite amarillo; a partir de 5-fluor-1-indanona se produce la preparación 17-3, un sólido amarillo; y a partir de 2'-metoxi-4'-fluoracetofenona se produce la preparación 17-4, un sólido amarillo. A partir de 2-clorobenzoxazol con Et3N en CH2CI2 se produce la preparación 17-5, un sólido blanco.

PREPARACION 18 Preparación 18 Paso 1 : Se combina 3,4-epoxitetrahidrofurano (1.00 g, 11.6 mmoles), 4-bromo-3-fluorfenol (2.66 g, 13.9 mmoles), y NaO-t-Bu (0.22 g, 2.3 mmoles) en DMF (10 mi). Se calienta a 105°C durante 24 h, luego 120°C 2h. Se deja enfriar y se agrega NaOH N (20 mi). Se extrae con CH2CI2, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el ariléter en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Se enfría hasta 0°C una solución del producto del paso 1 ( .80 g, 6.5 mmoles) en DMF (10 mi). Se agrega NaH (60% en aceite mineral, 0.311 g, 7.8 mmoles). Se agita durante 15 min y se agrega CH3I (1.01 g, 7.1 mmoles) en DMF (3 mi). Se agita a 0°C durante 3 h, luego a RT durante 18 h. Se reparte entre éter y agua, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el metiléter en forma de un aceite amarillo.

Paso 3: Se convierte el producto del paso 2 a la aril-piperazina, un aceite amarillo, siguiendo el procedimiento de preparación 5.

Paso 1 : Se combina el alcohol 5-bromo-2-hidroxibencílico (3.00 g, 14.8 mmoles) y TsOH. H20 en etilenglicol (15 mi). Se calienta a 80°C durante 3h, se deja enfriar, y se reparte entre agua y EtOAc. Se lava con agua, luego con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el bencileter en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Se enfría hasta 0°C una solución del producto del paso 1 (3.52 g, 14.3 mmoles) en CH2CI2 (25 mi). Se agrega piridina (1.73 mi, 21 mmoles), seguido por SOCI2 (1.14 mi, 15.7 mmoles). Se deja calentar hasta RT, se agita durante 3h, se agrega piridina (1.73 mi) y SOCI2 (1 .14 mi), y se agita durante 20 h. Se lava con agua, se seca (MgS04) y se concentra. Se cromatografía sobre sílice para obtener el cloruro en forma de un aceite amarillo.

Paso 3: Se combina el producto del paso 2 (2.64 g, 9.9 mmoles), K2C03 (1.65 g, 11.9 mmoles) y Kl (0.83 g, 5.0 mmoles) en D F (25 mi). Se agita durante 120 h y se concentra. Se reparte entre CH2CI2 y agua, se lava con agua y luego con salmuera, y se seca (MgS04). Se concentra para obtener la benzodioxepina en forma de un aceite amarillo.

Paso 4: Se convierte el producto del paso 3 a la aril-piperazina, 19-1 , un aceite marrón claro, siguiendo el procedimiento de preparación 5.

Para la preparación 19-2, se introduce bromo y reduce el 4-fluorsalicilato de etilo de acuerdo con los procedimientos de preparación 65, pasos 2 y 3. Se continúa en forma análoga a la preparación 19 para obtener la aril-piperazina en forma de un sólido amarillo. 19-2 para la preparación 19-3, se reduce el ácido 4-bromosalicílico de acuerdo con el procedimiento de preparación 65, paso 3, y se continúa análogamente para obtener la aril-piperazina en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 20 Pnjp.

Paso 1 : Se disuelve el alcohol de 3-hidroxibenciio (6.2 g, 50 mmoles) en agua (700 mi). Se agrega r2 (8.8 g, 55 mmoles) en agua (1000 mi) por goteo durante 45 min con agitación. Se agita 8h, se filtra, se agrega NaCI (100 g) y se extrae con CH2CI2. Se extrae la fase acuosa con EtOAc, se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra. Se calienta el sólido pegajoso con agua (7 mi), se deja enfriar, se filtra y se lava con agua para obtener el bromuro en forma de un sólido ligeramente naranja.

Paso 2: Se disuelve el producto del paso 1 (1.08 g, 5.3 mmoles) en DMF (15 mi) y se enfría hasta 0°C. Se agrega NaO-t-Bu (0.51 g, 5.3 mmoles) y se agita durante 20 min. Se agrega 2-bromoetilmetiléter (0.50 mi, 5.3 mmoles). Se deja calentar y se agita a 40°C durante 18h. Se deja enfriar y se reparte entre NaOH 0.5N y éter. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el éter-alcohol en forma de un aceite incoloro.

Paso 3: Se disuelve el producto del paso 2 (1.31 g, 5.3 mmoles) en CH2CI2 (15 mi) y se enfría hasta 0°C. Se agrega Et3N (0.96 mi, 6.9 mmoles) y luego MsCI (0.73 g, 6.4 mmoles). Se agita durante 1 h, se deja calentar hasta RT y se agita durante 4 h. Se concentra y se disuelve el residuo en CH3OH (20 mi). Se agrega NaOCH3 (0.86 g, 15.9 mmoles). Se calienta a 65°C durante 18h, se deja enfriar y se reparte entre agua y éter. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el di-éter en forma de un aceite amarillo.

Paso 4: Se convierte el producto del paso 3 a la aril-piperazina, un aceite amarillo, siguiendo el procedimiento de preparación 5.

PREPARACION 21 Paso 1 : A 2-alil-4-bromofenol (3.13 g, 14.6 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (250 mi) se agrega ácido m-cloroperbenzoico (70%, 3.59 g, 4.5 mmoles). Se calienta hasta 70°C, se agita durante 4h, y se agrega más perácido (2.50 g). Se calienta 2h más, se deja enfriar, se concentra y se reparte con éter y NaOH 1 N. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el alcohol en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Al producto del paso 1 (2.40 g, 10.5 mmoles) en DMF (20 mi) se agrega NaH (60% en aceite, 0.59 g, 14.8 mmoles). Se agita durante 15 min, se enfría hasta 0°C, y se agrega CH3I (1.78 g, 12.5 mmoles). Se agita durante 2h, se deja calentar y se reparte con éter y NaOH 0.5N. Se seca ( gS04) y se concentra para obtener el metiieter en forma de un aceite amarillo que contiene una pequeña cantidad de aceite mineral.

Paso 3: Se convierte e! paso 2 a 21-1, un aceite amarillo, siguiendo el procedimiento de preparación 5. Similarmente, se convierte el producto del paso 1 al TBS éter de acuerdo con la preparación 48, paso 1 , y se reacciona con piperazina de acuerdo con el procedimiento de preparación 5 para obtener la aril-piperazina 21-2 en forma de un aceite amarillo. 21-2 ¦ ' H PREPARACION 22 Paso : Se combina 4-(2-hidroxietoxi)bromobenceno (2.50 g, 11.5 mmoles) y Et3N (1.93 mi, 13.8 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) y se enfría hasta 0°C. Se agrega CH3S02CI (0.98 mi, 12.7 mmoles) se agita durante 2h, se deja calentar y se reparte con éter y NaHC03 sat. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el mesilato en forma de un sólido blanco.

Paso 2: Se combina el producto del paso 1 (3.45 g, 11.7 mmoles) con CH3NH2 metanólico 2M (45 mi) en un tubo sellado. Se calienta a 60°C durante 8h, se deja enfriar, se concentra y se separa con CH2CI2 y NaOH 0.5N. Se seca (MgSO4) y se concentra para obtener la amina en forma de un aceite amarillo.

Paso 3: Se combina el producto del paso 2 (2.64 g, 11.5 mmoles) y Et3N (1.91 mi, 13.8 mmoles) en CH2CI2 (30 mi) y se enfría hasta 0°C. Se agrega Boc2O (2.76 g, 12.6 mmoles), se agita durante 2h, se deja calentar y se agita durante 5 días. Se lava con NaHCO3 sat. Se seca (MgSO4) y se concentra para obtener el carbamato crudo en forma de un aceite amarillo.

Paso 4: Se convierte el producto crudo del paso 3 en el compuesto del título, un aceite marrón, siguiendo el procedimiento de preparación 5.

PREPARACION 23 Paso 1 : Se combina el cloruro de 3,4-difluorbenzoílo (1.01 g, 5.7 mmoles) y Et3N (0.57 g, 5.6 mmoles) en EtOAc (10 mi) y se enfría hasta 0°C. Se agrega por goteo N-(2-metoxietil)-metilamina (0.62 g, 7.2 mmoles), se agita 0.5 h, se deja calentar y se lava con HCI 1 N, luego NaHC03 1 N. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener la amida en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Se combina el producto del paso 1 (1 .20 g, 5.2 mmoles), piperazina (2.24 g, 26 mmoles) y K2C03 en DMF seco (10 mi). Se calienta a 120°C bajo N2 durante 20h y se deja enfriar. Se diluye con EtOAc, se filtra y se concentra. Se separa con EtOAc y HCI 1 . Se basifica la capa acuosa con Na2C03, se agrega NaCI (5 g) y se extrae con EtOAc/ EtOH (9:1 ). Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo espeso.

PREPARACION 24 Paso 1 : Al producto de preparación 13, paso 3 (1.00 g, 3.3 mmoles) y DIPEA (0.88 mi, 5.1 mmoles) en CH2CI2 (15 mi) se agrega anhídrido trifluoracético (0.57 mi, 4.1 mmoles). Se agita durante 2h y se agrega una segunda porción cada una de DIPEA y anhídrido. Se agita durante 1 h y se lava con NaHC03 sa , luego agua. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener la amida en forma de un sólido amarillo.

Paso 2: Se combina el producto del paso 1 (0.70 g, 1.8 mmoles) y K2C03 (0.37 g, 1.27 mmoles) en DMF seco (8 mi). Se agrega CH3I (0.12 mi, 2.0 mmoles), se agita durante 18h, luego se calienta a 60°C durante 2h. Se concentra y separa con éter y agua. Se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra para obtener la metilamida en forma de un aceite amarillo.

Paso 3: Se disuelve el producto del paso 2 (1.01 g, 2.5 mmoles) en CH3OH (5 mi). Se agrega K2C03 (0.34 g, 2.5 mmoles) en agua (3.5 mi). Se agita durante 1 h, se concentra y se separa con CH2CI2 y agua. Se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra para obtener la amina en forma de un sólido amarillo.

Paso 4: Al producto del paso 3 (0.77 g, 2.5 mmoles) y DIPEA (0.65 m\, 3.7 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se agrega AcCI (0.22 mi, 3.0 mmoles). Se agita durante 1 h, se concentra y se separa con CH2CI2 y agua. Se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra para obtener la amida en forma de un aceite amarillo.

Paso 5: Se disuelve el producto del paso 4 (0.90 g, 2.5 mmoles) en CH2CI2 (10 mi). Se agrega TFA (6,0 mi). Se agita durante 1 h, se concentra y se separa con CH2CI2 y NaOH 1 N. Se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. En forma similar, aunque empleando cloroformiato de etilo en el paso 4, se prepara la preparación 24-2 en forma de un aceite amarillo.: PREPARACION 25 Prepara KM 25 Paso 1 : Se combina 3'-bromo-4'-fiuoracetofenona (2.17 g, 10.0 mmoles) y ácido 3-cloroperbenzoico (70%, 2.46 g, 10 mmoles) en ,2-dicloroetano (20 mi). Se calienta a 75°C durante 5h y se agrega más perácido (0.82 g). Se calienta durante 24 h adicionales, se deja enfriar y se filtra. Se agrega más perácido (1.64 g) y se calienta a 85°C durante 20 h. Se deja enfriar, se filtra y se lava el filtrado con NaHC03 1N. Se concentra y se separa con éter y NaOH 1 N. Se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el éster en forma de un sólido de color amarillo claro, p.f. 48-51 °.

Paso 2: Al producto del paso 1 (2.05 g, 8.8 mmoles) en EtOH (20 mi) se agrega NaOH 1 N (17.5 mi). Se agita durante 20 h, se neutraliza con HCI 1 N, se concentra y se separa con CH2CI2 y agua. Se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el fenol en forma de un aceite amarillo.

Pasos 3-4: Se convierte el producto del paso 2 en el compuesto del título, un aceite marrón, utilizando los procedimientos de preparación 6, pasos 1-2.

PREPARACION 26 Paso 1 : Se combina 1-(4-ciano-2-fluorfenil)piperazina (1.57 g, 7.6 mmoles) y Et3N (1.28 mi, 9.2 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) y se agrega Boc2O (1.67 g, 7.6 mmoles). Se agita durante 1 h y se lava con NaHCO3 sat. Se seca (MgS0 ) y se concentra para obtener el carbamato crudo en forma de un sólido amarillo.

Paso 2: Se disuelve el producto del paso 1 (2.73 g, 8.9 mmoles) en CH3OH (30 mi). Se agrega HOAc (2.6 mi) y luego PtO2 (0.60 g). Se hidrogena a 408 kPa (60 psi) durante 18 h. Se filtra a través de Celite y se agrega NaOH 1 N (6 mi). Se concentra y se separa con CH2CI2 y agua. Se lava con salmuera, se seca (MgSO ) y se concentra para obtener la amina en forma de un aceite incoloro.

Paso 3: Se combina el producto del paso 2 (1.25 g, 4.0 mmoles) y DIPEA (1.06 mi, 6.1 mmoles) en CH2CI2 (5 mi). Se agrega AcCI (0.35 mi, 4.8 mmoles). Se agita durante 1 h, se concentra y se separa con CH2CI2 y agua. Se lava con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra para obtener la amida en forma de un aceite amarillo.

Paso 4: Se disuelve el producto del paso 3 (1.38 g, 3.9 mmoles) en CH2CI2 (1 mi). Se agrega TFA (8.0 mi). Se agita durante 0.5 h, se concentra y se separa con CH2CI2 y NaOH 1 , se satura con NaCI. Se seca (MgSO4) y se concentra. Se purifica por PLC para obtener la piperazina en forma de un aceite amarillo.

En forma similar, se emplea cloroformiato de etilo en el paso 3 para producir la preparación 26-2 en forma de un aceite amarillo: PREPARACION 27 Paso : Se combina 5-bromoindolina (3.56 g, 18 mmoles) y Et3N (1.92 g, 19 mmoles) en CH2CI2 (40 mi). Se enfría en un baño de hielo y se agrega Boc20 (4.14 g, 19 mmoles). Se deja calentar, se agita durante 2 h y se agrega más Boc20 (0.50 g). Se agita durante 2 h y se lava con HCI 1 N, luego con NaHC03 1 N. Se seca (MgS04) y se concentra. Se calienta el sólido con hexano, se deja enfriar, y se filtra para obtener el carbamato en forma de cristales blancuzcos, p.f. 124-6°C.

Paso 2: Se convierte el producto del paso 1 en el compuesto del título, un aceite amarillo, siguiendo el procedimiento de preparación 5.

Paso : A una solución del producto de preparación 16, paso 3 (de 1.40 g, 45 mmoles de alcohol de partida), se agrega KCN (1 .03 g, 15.8 mmoles). Se calienta a 60°C durante 1h, se deja enfriar, y se separa con éter y NaOH 0.5N. Se seca (MgS04) y se concentra y se cromatografía sobre sílice para obtener el nitrilo en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Se disuelve el producto del paso 3 (0.63 g, 2.0 mmoles) en CH2CI2 (2 mi) y se enfría hasta 0°C. Se agrega TFA (10 mi). Se agita durante 2 h, se concentra y se basifica con NH3 metanolico 7N. Se concentra y purifica por PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

PREPARACION 29 F CH3CH2OOC -^~N NH Se disuelve el producto de preparación 16, paso 1 (1.70 g, 6.7 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) y se enfría hasta 0°C. Se agrega TFA (20 mi). Se agita durante 2h, se concentra y se separa con éter- CH2CI2 y NH OH. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.

Paso 1 : Se trata 4-bromo-3-fluorfenol con bromuro de bencilo de acuerdo con la preparación 6, paso 1 (temperatura de la reacción 60°C) para obtener el éter en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Se trata el producto del paso 1 con piperazina de acuerdo con la preparación 6, paso 2, para obtener la aril-piperazina en forma de un sólido amarillo después de cromatografía.

Paso 3: Se convierte el producto del paso 2 en el derivado Boc, un aceite marrón, de acuerdo con el procedimiento del preparación 13, paso 2.

Paso 4: Se agrega el producto del paso 3 (2.55 g, 6.6 mmoles) a Pd/C (0.60 g) en CH3OH (30 mi). Se hidrogena a 394.4 kPa (58 psi) durante 20 h. Se filtra a través de celite y se concentra para obtener el fenol en forma de un sólido blanco.

Paso 5: Se trata el producto del paso 4 con cloroacetato de etilo de acuerdo con el procedimiento del paso 1 para obtener el éster en forma de un aceite marrón.

Paso 6: Se diluye CH3MgBr etéreo 3.0 M (2.3 mi, 6.9 mmoles) con éter (6 mi) y se enfría en hielo. Se agrega por goteo una solución del producto del paso 5 (1.04 g, 2.7 mmoles) en éter (6 mi). Se deja calentar hasta RT, y se agrega otros 2.3 mi de reactivo de Grignard. Se agita durante 2 h, se apaga con NH4CI y se lava con agua, luego salmuera. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el alcohol en forma de un aceite amarillo.

Paso 7: Se elimina el grupo Boc a partir del producto del paso 6 de acuerdo con el procedimiento de preparación 13, paso 5, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

PREPARACION 31 Paso 1 : Se enfria en hielo una solución del producto de preparación 13, paso 3 (1.50 g, 5.1 mmoles) en THF (40 mi). Se agrega DIPEA (1.08 mi, 6.2 mmoles), luego cloroformiato de 2-cloroetilo (0.76 g, 5.3 mmoles). Se agita durante 3 h y se separa con éter y aHC03 sat. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el carbamato en forma de un sólido marrón.

Paso 2: Se disuelve el producto del paso 1 (2.05 g, 5.1 mmoles) en THF (150 mi). Se agrega NaH (60% en aceite, 0.25 g, 6.1 mmoles). Se calienta a 60°C durante 18 h, se deja enfriar, y se separa con éter y agua. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener la oxazolinona cruda en forma de un sólido amarillo.

Paso 3: Se elimina el grupo Boc del producto del paso 2 de acuerdo con el procedimiento de preparación 13, paso 5, para obtener el compuesto del título crudo en forma de un sólido amarillo.

PREPARACION 32 Preparación 32 Paso 1 : Se enfría en hielo una solución del producto de preparación 13, paso 3 (1.53 g, 5.2 mmoles) y DIPEA (1.10 mi, 6.2 mmoles) en THF (40 mi). Se agrega por goteo cloruro de 4-bromobutirilo (1.01 g, 5.4 mmoles). Se agita durante 2 h y se separa con éter y NaHC03 sat. Se seca ( gS04) y se concentra para obtener el carbamato en forma de un sólido amarillo.

Paso 2: Se disuelve el producto del paso 1 (2.30 g, 5.2 mmoles) en D F (100 mi). Se agrega NaH (60% en aceite, 0.25 g, 6.1 mmoles). Se calienta a 90°C durante 8 h, se deja enfriar, se concentra y se reparte con éter y agua. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener la lactama cruda en forma de un sólido amarillo.

PREPARACION 33 Preparación 35 Paso 1 : A una solución de 3-bromo-4-fluorbenzaldehído (1.20 g, 5.9 mmoles) en EtOH (20 mi) se agrega NaBH4 (0.103 g, 2.7 mmoles). Se agita durante 2h, se concentra y se reparte entre éter y agua, agregando NH4CI (0.6 g). Se seca (MgSCLi) y se concentra para obtener el alcohol en forma de un aceite incoloro.

Paso 2: Se enfría una solución del producto del paso 1 (1.20 g, 5.9 mmoles) en THF (50 mi) en hielo y se agrega NaH (60% en aceite, 0.33 g, 8.2 mmoles), luego CH3I (1.00 mi, 7.1 mmoles). Se agita durante 3h y se reparte entre éter y agua. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el metiléter crudo en forma de un aceite amarillo.

Paso 3: Se trata el producto del paso 2 con piperazina de acuerdo con la preparación 6, paso 2, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 34 Preparación 34 Paso 1 : A AICI3 (4.43 g, 33 mmoles) en 1 ,2-difluorbenceno (10.0 mi, 101 mmoles) se agrega CH3S02CI (4.00 g, 2.7 mmoles). Se calienta a 90°C durante 18 h, se deja enfriar, y se apaga con agua con hielo. Se extrae con éter, se seca (MgS04) y se concentra para obtener la sulfona en forma de un sólido amarillo.

Paso 2: Se combina el producto del paso 1 (2.32 g, 12.1 mmoles), piperazina (6.24 g, 72 mmoles) y K2C03 (3.34 g, 24 mmoles) en DMF (20 mi). Se calienta a 90°C durante 5h, se deja enfriar y se concentra. Se reparte entre CH2CI2 y agua, se lava con salmuera, se seca ( gS04) y se concentra para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

PREPARACION 35 Se elimina el grupo Boc del producto de preparación 30, paso 5 de acuerdo con el procedimiento de preparación 13, paso 5, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 36 Se elimina el grupo Boc del producto de preparación 16, paso 2 de acuerdo con el procedimiento de preparación 13, paso 5, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

Paso 1 : Se convierte el producto de preparación 17 en el derivado Boc, un sólido amarillo, de acuerdo con el procedimiento de preparación 13, paso 2.

Paso 2: Al producto del paso 1 (0.77 g, 2.4 mmoles) en EtOH (15 mi) se agrega NaBH4 (0.046 g, 1.2 mmoles). Se agita durante 2h, se agrega NaBH4 (0.023 g, 0.6 mmoles), se agita durante 1 h, y se agrega la misma cantidad. Se agita durante 1 h, se concentra, y se reparte entre CH2CI2 y agua. Se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el alcohol en forma de un sólido amarillo claro.

Paso 3: Al producto del paso 2 (0.61 g, 1.9 mmoles) en THF (10 mi) se agrega NaH (60% en aceite, 0.12 g, 3.0 mmoles). Se agita durante 10 min y se agrega CH3I (0.32 g, 2.3 mmoles). Se agita durante 72 h y se agrega CH3I (0.16 g, 1.2 mmoles). Se agita durante 24h y se agrega NaH (60% en aceite, 0.062 g, 1.5 mmoles) y CH3I (0. 6 g, 1.2 mmoles). Se agita durante 24h y se agrega NaH (60% en aceite, 0.034 g, 0.8 mmoles). Se agita durante 24 h, se vuelca sobre agua con hielo y se extrae con éter. Se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el metiléter crudo en forma de un sólido amarillo.

Paso 4: Se convierte el producto del paso 2 de acuerdo con el procedimiento de la preparación 13, aso 5, para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo después de purificación por PLC PREPARACION 38 Preparación 3S Paso 1 : Se agrega H2S04 conc. (0.10 mi) a CH3OH ( 0 mi) enfriado en hielo. Se agrega por goteo (4-bromofenil)oxirano (3.14 g, 15.8 mmoles) en CH3OH (5 mi). Se calienta a 65°C durante 18 h, se agrega HCI 4N/dioxano (5 mi), y se deja enfriar. Se reparte entre éter y agua, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el producto crudo en forma de un aceite amarillo que contiene el alcohol bencílico isomérico como un componente menor.

Paso 2: Se convierte el producto del paso 1 en el compuesto del título, aceite amarillo, siguiendo el procedimiento de preparación 5.

PREPARACION 39 Paso 1 : Se enfría en hielo una solución del producto crudo de preparación 38, paso 1 (1.70 g, 8.0 mmoles) en THF (20 mi). Se agrega NaH (60% en aceite, 0.38 g, 9.6 mmoles). Se agita durante 10 min, se agrega CH3l (1.36 g, 9.6 mmoles) y se agita durante 2 h. Se reparte entre éter y salmuera, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el producto crudo en forma de un aceite amarillo que contiene el alcohol bencílico como un componente menor.

Paso 2: Se convierte el producto del paso 1 a la aril-piperazina siguiendo el procedimiento de preparación 5. Se aisla el compuesto del título en forma de un aceite amarillo mediante cromatografía, y un producto secundario, el mono-éter de alcohol bencílico, un sólido amarillo.

PREPARACION 40 Preparación 40 Paso 1 : Se agrega H2S04 conc. (0.08 mi) a etilenglicol (1.40 g, 22.6 mmoles) enfriado en hielo. Se agrega (4-bromofenil)oxirano (3.00 g, 15.1 mmoles). Se calienta a 135°C durante 2.5h, y se deja enfriar. Se reparte entre éter y agua, se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra. Se cromatografía sobre sílice para obtener el dioxano en forma de un sólido amarillo.

Paso 2: Se convierte el producto de paso 1 en el compuesto del título, un sólido amarillo, siguiendo el procedimiento de preparación 5.

PREPARACION 41 Preparación 41 Paso 1 : Al alcohol 5-bromo-2-hidroxibencílico (1.97 g, 9.7 mmoles) en D F ( 0 mi) se agrega NaH (60% en aceite, 0.81 g, 20.4 mmoles). Se agita durante 10 min, se agrega CH3I (1.39 mi, 22.3 mmoles) y se agita durante 1 h. Se concentra y se reparte entre EtOAc y ácido cítrico al 5%. Se lava con NaOH 1 N, luego salmuera. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el diéter crudo en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Se convierte el producto de paso 1 en el compuesto del título, un sólido marrón, siguiendo el procedimiento de preparación 5.

PREPARACION 42 Se convierte 3-bromo-4-fluorbenzonitrilo en el compuesto del título, un sólido amarillo, siguiendo el procedimiento de preparación 5.

PREPARACION 43 Se convierte 3,4-difluorbenzaldehído en el compuesto del título siguiendo el procedimiento de preparación 17.

Paso 1 : Se convierte el producto de preparación 43 en el derivado Boc, de acuerdo con el procedimiento de preparación 13, paso 2.

Paso 2: Al producto del paso 1 (0.40 g, 1.3 mmoles) y pirrolidina (0.22 mi, 2.6 mmoles) en CH2CI2 (15 mi) se agrega Na(OAc)3BH (0.56 g, 2.6 mmoles). Se agita durante 8 h, se agrega NH4CI, y se lava con NaOH 1 N. Se seca (MgS0 ) y se concentra para obtener la pirrolidina sustituida.

Paso 3: Se convierte el producto del paso 2 de acuerdo con el procedimiento de preparación 13, paso 5, para dar el compuesto del título, 44-1 , en forma de un aceite. En forma similar, se prepara la preparación 44-2: £ S F 44-2 En forma similar, se prepara la preparación 44-3 y la preparación 44-4. Preparación 44-3: Preparación 44-4: PREPARACION 45 Preparacion es HN NH % r Paso 1 : A 1 ,4-dibencilp¡perazin-2-carboxilato de etilo (10.0 g, 30 mmoles) en THF (50 mi) a 0°C, se agrega LiAIH4 (1 ,0M en THF, 30 mi, 30 mmoles). Se agita durante 1 h, se deja calentar, y se agita durante 2 h. Se trata gradualmente con NaOH al 20%. Se filtra y se lava con CH2CI2. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el alcohol en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Se enfría hasta 0°C una solución del producto del paso 1 (8.40 g, 28 mmoles) en DMF (35 mi). Se agrega NaH (60% en aceite mineral, 1.36 g, 0.82 g NaH, 34 mmoles). Se agita durante 10 min. y se agrega CH3I (4.03 g, 28 mmoles). Se agita durante 1 h, se reparte entre éter y agua, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el éter en forma de un aceite amarillo.

Paso 3: Se combina el producto del paso 2 (8.30 g, 27 mmoles) en MeOH (35 mi) con 5% Pd/C (1.50 g) y HCI conc. (5.0 mi). Se hidrogena a 408 kPa (60 psi) durante 3 días, se filtra a través de Celite y se concentra. Se disuelve el sólido en EtOH y se agrega NaOH (2.2 g). Se filtra y cromatografía sobre sílice para obtener la amina en forma de un aceite incoloro.

Paso 4: Se trata el producto del paso 3 con 2,4-difluorbromobenceno de acuerdo con el procedimiento de preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

PREPARACION 46 Preparación 46 Paso 1 : Al producto de preparación 33, paso 1 (1.50 g, 7.3 mmoles) en DMF (20 mi) a 0°C se agrega NaH (60% en aceite, 0.35 g, 0.21 g NaH, 8.8 mmoles). Se agita durante 10 min. y se agrega 2-bromoetilmetiléter (1.22 g, 8.8 mmoles). Se calienta a 60°C durante 18h, se agrega K2C03 (1.40 g), Kl (1.21 g) y bromo-éter ad icional (1.22 g). Se calienta a 100°C durante 18 h, se deja enfriar, y se reparte entre éter y agua. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el producto crudo en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Se trata el producto del paso 1 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 47 Pasa 3 Prep. 47-1 Paso : Al producto de preparación 26, paso 1 (3.0 g, 9.8 mmoles) en CH3NH2 metanólico 2M (50 mi) se agrega níquel Raney (-0.5 g). Se hidrogena a 408 kPa (60 psi) durante 18 h, se filtra a través de Celite, y se concentra. Se reparte entre CH2CI2 y agua. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el producto crudo en forma de un aceite incoloro.

Pasos 2 v 3: Se trata el producto del paso 1 de acuerdo con la preparación 26, pasos 3 y 4, para obtener 47-1 en forma de un aceite incoloro. En forma similar a la preparación 26-2, se convierte el producto del paso 1 en la preparación 47-2. 47-2 PREPARACION 48 Paso : AI producto de preparación 33, paso 1 (5.4 g, 26 mmoles) en DMF (20 mi) a 0°C se agrega cloruro de t-butildimetilsililo (4.17 g, 28 mmoles) y imidazol (2.69 g, 40 mmoles). Se agita durante 2 h y se reparte entre 1 :1 éter- hexano y agua. Se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el producto en forma de un aceite incoloro.

Paso 2: Se trata el producto del paso 1 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

PREPARACION 49 Preparación 49-1 Paso 1 : Al producto de preparación 24, paso 3 (0.85 g, 2.7 mmoles) y DIPEA (0.72 mi, 4.1 mmoles) en CH2CI2 (15 mi) se agrega CH3S02CI (0.26 mi, 3.3 mmoles). Se agita durante 1h y se concentra. Se reparte entre CH2CI2 y agua, se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el producto en forma de un sólido amarillo claro.

Paso 2: Se trata el producto de paso como en la preparación 24, paso 5, para obtener el compuesto 49-1 en forma de un aceite amarillo. En forma similar, aunque empleando cloruro de metoxiacetilo en lugar de CH3S02CI en el paso 1 , se obtiene la preparación 49-2. 49-2 PREPARACION 50 F ^^-N NH Paso 1 : Se convierte el producto de preparación 48 a una solución del derivado Boc de acuerdo con la preparación 13, paso 2.

Paso 2: Se convierte el producto del paso 1 a una solución del metansulfonato crudo, un aceite, en forma similar a la preparación 49, paso 1. Paso 3: Se trata el producto del paso 2 con 3 equivalentes de KCN en 5:1 EtOH- agua. Se somete a reflujo durante 18h, se concentra y se reparte entre éter y agua. Se lava con salmuera, se seca (MgS04) se concentra y se cromatografía sobre sílice para obtener el producto en forma de un aceite amarillo.

Paso 4: Se desprotege el producto del paso 3 de acuerdo con preparación 26, paso 4, para obtener el compuesto del título en forma de aceite amarillo.

PREPARACION 51 Paso : A una solución de hidroximetil-benzodioxol (3.0 g, 13 mmoles preparada de acuerdo con J. Org. Chem. 1991 , 5964) en DMF (20 mi) se agrega NaH (60% en aceite mineral, 0.68 g, 0.41 g NaH, 17 mmoles). Se agita durante 2h, se reparte entre 1 :1 hexano- éter y agua, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el éter en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 52 Preparación ¾-l Paso 1 : Se enfría una solución del diéster (3.0 g, 1 mmol) en THF (20 mi) hasta 0°C y se agrega por goteo LiAlH4 1 ,0M en THF (13.2 mi, 3.2 mmoles). Se calienta a 60°C durante 2h, se deja enfriar, y se agrega agua (0.50 mi), luego NaOH al 15% (0.50 mi), luego agua (0.50 mi). Se filtra y se concentra para obtener el diol en forma de un sólido blanco.

Paso 2: Se convierte el diol en el diéter, un aceite incoloro, similarmente a la preparación 51 , paso 1.

Paso 3: Se trata el producto del paso 2 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de preparación 5 para obtener 52-1 en forma de un aceite marrón. En forma similar, a partir del anhídrido 4-bromoftálico, se obtiene la preparación 52-2.

PREPARACION 53 HsCO Se trata el 4-fluor-2-metoxibenzoato de metilo con piperazina de acuerdo con el procedimiento de preparación 17 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 54 Preparación 54 Paso 1 : Se enfría una solución de 2-metoxietanol (2.77 mi, 35 mmoles) en DMF (20 mi) hasta 0°C y se agrega NaH (60% en aceite mineral, 1.40 g, 0.84 g NaH, 35 mmoles). Se agita durante 15 min. y se agrega 4-bromo-2- fluorbenzonitriio (5.0 g, 25 mmoles). Se calienta a 100°C durante 18h, se deja enfriar y se reparte entre éter y agua. Se seca (MgS04) se concentra y se cromatografía sobre sílice para obtener el éter en forma de un sólido blanco.

PREPARACION 55 Preparación 55 Paso 1 : Se convierte el alcohol (obtenido mediante el procedimiento en Synthesis 1997, 23) en el metiléter de acuerdo con la preparación 51 , paso 1.

PREPARACION 56 Preparación 56 Paso 1 : Se agrega una solución del cloruro de sulfonilo (1.02 g, 4.4 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) por goteo a dimetilamina metanólica 2M (7.0 mi, 14 mmoles) enfriada en hielo. Se agita durante 30 min y se reparte entre CH2CI2 y agua. Se lava con HCI 1 N, luego NaHC03 1 N. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener la amida en forma de placas cremosas, p.f. 80-2°C.

Paso 2: Se trata el producto del paso 1 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de preparación 34, paso 2, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco.

PREPARACION 57 Paso 1 : Se combina 2,4,5-trifluorbenzonitrilo (2.50 g, 15.9 mmoles), N-Boc-piperazina (2.96 g, 15.9 mmoles) y K2C03 (2.63 g, 19.1 mmoles) en DMF (20 mi). Se agita durante 18h y se reparte entre éter y agua. Se lava con salmuera, se seca (MgS04) se concentra y se cromatografía sobre sílice para obtener la piperazina en forma de un sólido blanco.

Paso 2: Se combina 2-metoxietanol (0.73 g, 19.6 mmoles) con el producto del paso 1 (2.82 g, 8.7 mmoles) en DMF (15 mi). Gradualmente, se agrega KO-t-Bu (1.37 g, 12.2 mmoles). Se agita durante 3 h, se reparte entre éter y agua, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el éter en forma de un sólido blanco.

Paso 3: Se desprotege el producto del paso 2 de acuerdo con la preparación 26, paso 4, para obtener el compuesto 57-1 en forma de un aceite amarillo. Similarmente se prepara la preparación 57-2, un aceite incoloro.

En forma similar, comenzando con 2,3,4-trifluorbenzonitriIo, se producen las preparaciones 57-3 y 57-4 en forma de aceites amarillos.

Preparación 57-3 Preparación 57-4 PREPARACION 58 Paso 1 : Se enfría en hielo una solución de 4-bromo-3-fluoranilina (2.76 g, 14.5 mmoles) en THF (30 mi). Se agrega DIPEA (3.1 mi, 17.4 mmoles) y luego cloroformiato de alilo (1.67 mi, 15.2 mmoles). Se agita durante 2h y se reparte entre éter y NaHC03 sat. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el carbamato en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Se trata el producto del paso 1 (4.00 g, 14.6 mmoles) en CH2CI2 (40 mi) con ácido m-cloroperbenzoico (~70%, 5.38 g, -20 mmoles). Se agita durante 18h y se lava con NaHC03 sat. (+2g Na2S203). Se seca (MgS04) y se concentra para obtener un sólido amarillo. Se lava con 2:1 hexano- CH2CI2 para obtener el epóxido en forma de un sólido amarillo.

Paso 3: Se calienta el producto del paso 2 (3.52 g) en piridina (30 mi) a reflujo durante 10 min. Se concentra y se reparte entre CH2CI2 y HCI 1 N. Se lava con NaHC03 1 N, se seca (MgS04), se concentra y cromatografía sobre sílice para obtener el alcohol en forma de un sólido amarillo.

Paso 4: Se trata el producto del paso 3 con CH3I de acuerdo con la preparación 5 , paso 1 , para obtener el éter en forma de un sólido amarillo.

Paso 5: Se trata el producto del paso 4 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de preparación 5. Se separan los productos por cromatografía para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

PREPARACION 59 Preparan ¿n 53 Pasos 1 y 2: Se reduce 3'-bromo-4'-fluoracetofenona y se alquila de acuerdo con el procedimiento de preparación 33, pasos 1 y 2.

Paso 3: Se trata el producto del paso 1 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 60 Freparaaín 60 Paso 1 : Se combina el producto de preparación 13, paso 3 (2.2 g, 6.7 mmoles) y 2-cloroetilisocianato (0,64 mi, 7,4 mmoles) en DMF (30 mi). Se calienta a 60°C 18h, se deja enfriar y se separa con CH2CI2 y agua. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener la urea cruda en forma de un sólido amarillo.

Paso 2: Al producto crudo del paso 1 anterior en DMF (100 mi) se agrega NaH (60% en aceite, 0.38 g, 0.23 g de NaH, 9.5 mmoles). Se calienta a 60°C 72h, se deja enfriar, se concentra y se lava con agua para obtener la urea cíclica en forma de un sólido amarillo.

Paso 3: Se desprotege el producto del paso 2 de acuerdo con la preparación 26, paso 4, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

PREPARACION 61 Paso 1 : Se enfría en hielo una solución de glicidol (0.63 g, 8.5 mmoles) en éter (30 mi). Se agrega DIPEA (1.6 mi, 8.5 mmoles) y fosgeno (1.85 M en tolueno, 5.8 mi, 10.8 mmoles). Se agita durante 2h, se filtra y se concentra. Se disuelve en éter (50 mi) y se agrega el producto de preparación 13, paso 3 (2.50 g, 7.7 mmoles) y DIPEA (1.6 mi, 8.5 mmoles). Se agita durante 2h, se lava con NaHCÜ3 sat, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el carbamato en forma de un sólido amarillo.

Paso 2: Se trata el producto del paso 1 como en la preparación 58, paso 3 y se cromatografía sobre sílice para obtener el alcohol en forma de un sólido amarillo.

Paso 3: Se trata el producto del paso 2 como en la preparación 58, paso 4, para obtener el éter en forma de un sólido amarillo.

Paso 4: Se desprotege el producto del paso 3 de acuerdo con la preparación 26, aso 4, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.' PREPARACION 62 Se desprotege el producto de preparación 61 , paso 2, de acuerdo con la preparación 26, paso 4, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

PREPARACION 63 Comenzando con 3-bromo-4-fluorfenol, se utiliza ei procedimiento de preparación 30 para obtener el compuesto del título forma de un aceite amarillo.

Paso : Se trata 2,4,5-trifluoracetofenona como en la preparación 57, paso 1 , para obtener la Boc-piperazina en forma de un sólido amarillo.

Paso 2: Se desprotege el producto del paso 1 de acuerdo con la preparación 26, paso 4, para obtener 64-1 en forma de un sólido amarillo. Similarmente se produce la preparación 64-2 en forma de un aceite incoloro. 64-2 PREPARACION 65 65-1 Paso 1 : Se trata el éster (1.42 g, 7.7 mmoles) en D F (20 mi) con NaH (60% en aceite, 0.46g, 0.28 g NaH, 12 mmoles) y CH3I (0.62 mi, 10 mmoles). Se agita durante 18h y se separa con EtOAc y ácido cítrico al 5%. Se lava con NaOH 1 N, luego con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el éter en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Se combina el producto del paso 1 (1.43 g, 7.2 mmoles) y hierro en polvo (0.018 g) en CH2CI2 (15 mi). Se agrega por goteo Br2 (0.44 mi, 8.7 mmoles) en CH2CI2 (5 mi). Se agita durante 18h y se lava con agua, luego NaOH 1 N. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el bromuro en forma de un sólido amarillo.

Paso 3: Se enfría en hielo una solución del producto del paso 2 (1.15 g, 4.1 mmoles) en THF (15 mi). Se agrega por goteo BH3.Me2S (2.0M en THF, 4.2 mi, 8.4 mmoles). Se calienta a 60°C 18h, se deja enfriar, se apaga con metanol, se concentra y se separa con EtOAc y NaHC03 sat. Se lava con agua, luego salmuera, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el alcohol en forma de un aceite amarillo.

Paso 4: Se convierte el producto del paso 3 al TBS éter de acuerdo con la preparación 48, paso 1 , para obtener un aceite incoloro.

Paso 5: Se trata el producto del paso 4 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de preparación 5 para obtener 65-1 en forma de un sólido amarillo.

Para la preparación 65-2, se metila el 5-bromosalicilato de etilo y se reduce con BH3.Me2S. Se trata el alcohol resultante de acuerdo con la preparación 65, pasos 4 y 5, para obtener la aril-piperazina en forma de un aceite marrón. 65-2 PREPARACION 66 Paso 1 : Se introduce bromo en fluorveratrol como en el procedimiento de preparación 65, paso 2.

Paso 2: Al producto del paso 1 (1 1.7 g, 50 mmoles) en CH2CI2 (50 mi) a 0°C se agrega por goteo BBr3 (7.5 mi, 79 mmoles). Se somete a reflujo 2h, se deja enfriar, y se reparte con éter y agua. Se seca ( gS04), se concentra y se cromatografía sobre sílice para obtener el catecol en forma de un aceite amarillo.

Paso 3: Se combina el producto del paso 2 (5.0 g, 24 mmoles) con bromoclorometano (4.7 g, 36 mmoles) y Cs2C03 ( .8 g, 36 mmoles) en DMF (60 mi). Se calienta a 110°C 2h, se deja enfriar, se filtra y se reparte con EtOAc y agua. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el éter en forma de un aceite amarillo. Paso 4: Se trata el producto del paso 3 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 67 P e araaofi 67 Paso V. Se introduce brominato en 5-fiuor-2-metoxifenol de acuerdo con el procedimiento de preparación 65, paso 2, para obtener un sólido amarillo.

Paso 2: Se combina el producto del paso 1 (2.00 g, 9.1 mmoles) con 2-bromoetilmetiléter (1.02 mi, 0.9 mmoles) y K2C03 en DMF (15 mi). Se calienta a 90°C durante 18h, se deja enfriar y se separa con éter y agua. Se lava con NaOH 1 N, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el éter en forma de un sólido amarillo. Paso 3: Se trata el producto del paso 2 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 68 Preparada» 68-1 Paso 1 : Se combina el producto de preparación 30, paso 4 (1.60 g, 5.4 mmoles) con 1 ,1 ,1-trifluor-2,3-epoxipropano en DMF (3.0 mi) y se calienta en un tubo sellado a 95°C durante 20 h. Se deja enfriar, se concentra y se cromatografía sobre sílice para obtener el éter en forma de un sólido amarillo.

Paso 2: Se desprotege el producto del paso 1 de acuerdo con la preparación 26, paso 4, para obtener 68-1 en forma de un aceite amarillo. En forma similar, aunque empleando cloroacetonitrilo y K2C03 para el primer paso, se produce la preparación 68-2.

F O -( J-N NH PREPARACION 69 Se reduce el producto de preparación 64 como en la preparación 33, paso 1 , para obtener el compuesto del título en forma de un sólido PREPARACION 70 Preparasen 70 Paso 3 Paso : En forma análoga a la preparación 67, paso 2, se trata el producto de preparación 30, paso 4, con 2-bromoisobutirato de etilo para obtener el éster en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Se reduce el producto del paso 1 de acuerdo con la preparación 12, paso 1 , para obtener el alcohol en forma de un aceite incoloro.

Paso 3: Se desprotege el producto del paso 1 de acuerdo con la reparación 26, paso 4, y se purifica sobre PLC para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

Paso 1 : Se metila 2-bromo-5-fluorfenol de acuerdo con el procedimiento de preparación 33, paso 2 para obtener el éter en forma de un aceite incoloro.

Paso 2: Se enfría el producto del paso 1 (5.36 g, 26.1 mmoles) en éter ( 00 mi) hasta -40°C y se agrega por goteo n-BuLi (2.5M en hexano, 14.6 mi, 37 mmoles). Se agita durante 1 h, se agrega Cul (2.48 g, 13.1 mmoles), se deja calentar hasta 0°C y se agita durante 2h más. Se agrega el bromuro de alilo (3.80 g, 31 mmoles). Se deja calentar, se agita durante 18 h y se filtra a través de Celite. Se lava con NH4CI sat, luego con salmuera. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el compuesto del aillo en forma de un aceite amarillo.

Paso 3: Se desmetila el producto del paso 2 de acuerdo con la preparación 66, paso 2, para obtener el fenol en forma de un aceite amarillo.

Pasos 4-5: Se trata el producto del paso 3 de acuerdo con el procedimiento de preparación 21 , pasos 1 y 2 para obtener el éter después de cromatografía sobre sílice en forma de un aceite incoloro.

Paso 6: Se introduce el bromo en el producto del paso 5 de acuerdo con el procedimiento de preparación 65, paso 2, para obtener el bromuro en forma de un aceite amarillo.

Paso 7: Se trata el producto del paso 2 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 72 Preparatiér» 11 Paso 1 : Al producto de preparación 13, paso 3 (2.50 g, 8.5 mmoles) y bis(2-cloroetiléter (1.33 g, 9.3 mmoles) en EtOH (20 mi) se agrega KOH (p.95 g, -14 mmoles) en agua (15 mi). Se calienta a 95°C durante 5d, se deja enfriar, y se separa con éter y agua. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener la morfolina en forma de un sólido amarillo.

Paso 2: Se desprotege el producto del paso 1 de acuerdo con la preparación 26, paso 4, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

PREPARACION 73 Preparación 73 Se convierte el alcohol (obtenido mediante el procedimiento de Synthesis 1997, 23) de acuerdo con la preparación 48 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

Preparación 74-1 Se trata el alcohol (obtenido mediante el procedimiento de Bioorg. Med. Chem. Letters 2001 , 2783) de acuerdo con la preparación 48 para obtener 74-1 en forma de un sólido amarillo. Para la preparación 74-2, se protege con Boc 74-1 de acuerdo con la preparación 13, paso 2, y se metila de acuerdo con la preparación 33, paso 2. Se desprotege el material resultante de acuerdo con la preparación 26, paso 4, para obtener la preparación 74-2 en forma de un sólido amarillo. 74-2 PREPARACION 75 Paso 1 : Se combina el producto de preparación 37, paso 1 (2.95 g, 9.2 mmoles), con Et3N (1.53 mi, 1 .0 mmoles) en CH2CI2 (15 mi). Se enfría hasta 0°C y se agrega triflato de t-butildimetilsililo (2.21 mi, 9.6 mmoles). Se agita durante 2h, se concentra y se separa con éter y agua. Se lava con aHC03 sat., se seca (MgS04) y se concentra para obtener el enol-éter en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Se disuelve el producto del paso 1 (4.00 g, 9.2 mmoles) en CH2CI2 (25 mi). Se enfría hasta 0°C y se agrega ácido m-cloroperbenzoico (70-75%, 2.00 g, ~9 mmoles). Se agita durante 4h, se lava con NaHC03 sai, se seca (MgS04) se concentra y se cromatografía sobre sílice para obtener la cetona en forma de un sólido blanco.

Paso 3: Al producto del paso 2 (1 .07 g, 2.4 mmoles) en THF (15 mi) se agrega NaBH4 (0.090 g, 2.4 mmoles). Se agita durante 3 h, y se separa con éter y agua. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el alcohol crudo en forma de un aceite amarillo.

Paso 4: Se disuelve el producto crudo del paso 3 anterior en DMF (5 mi). Se agrega NaH (60% en aceite, 0.133 g, 0.080 g de NaH, 3.3 mmoles), se agita durante 10 min y se agrega CH3I (0. 6 mi, 2.5 mmoles). Se agita 1 h y se separa con éter y agua. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el éter crudo en forma de un aceite amarillo.

Paso 5: Se disuelve el producto crudo del paso 4 anterior en TFA (15 mi) a 0°C. Se agita durante 0.5 h y se concentra. Se basifica con amoníaco ac. y se extrae con CH2CI2. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 76 Prepsrad&s 7¡> Paso 1 : Se trata el producto de preparación 30, paso 4, con bromuro de metalilo de acuerdo con el procedimiento de preparación 6, paso 1 , para obtener el éter en forma de un aceite marrón.

Paso 2: Al producto del paso 1 (1.75 g, 5.0 mmoles) en t-BuOH (40 mi) se agrega N-metilmorfolin-N-óxido (4.1 g, 35 mmoles), piridina (2.1 mi, 26 mmoles) y agua (3 mi). Se agrega Os04 (2.5% en t-BuOH, 0.188 mi, 0.18 mmoles). Se calienta a 75°C durante 20 h, se deja enfriar, y se agrega 20% NaHS03 (12 mi). Se concentra y separa con EtOAc y salmuera. Se seca ( gS04) y se concentra para obtener el diol en forma de un aceite marrón.

Paso 3: Se desprotege el producto del paso 2 de acuerdo con la preparación 26, paso 4, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite marrón.

PREPARACION 77 77-1 Prepareden 77-1 Paso 1 : Se combina 3'-bromo-4'-fluoracetofenona (2.60 g, 12.0 mmoles), etilengiicol (3.3 mi, 59 mmoles) y TsOH.H20 (0.23 g, 1.2 mmoles) en tolueno (60 mi). Se sometió a refuljo con separación de agua (Dean-Stark) durante 4h, se deja enfriar, y se reparte con hexano y NaHC03 1N. Se lava con agua, luego salmuera, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el cetal en forma de un aceite incoloro.

Paso 2: Se trata el producto del paso 1 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de preparación 5 para obtener 77-1 como rosas, pf 53-6°C. En forma similar, se convierte 3'-bromoacetofenona a preparación 77-2. 77-2 Paso 1 : Se combina oxetan-3-?? (preparado de acuerdo con J. Org. Chem. 1983, 2953, 3.64 g, 52 mmoles) y cloruro de p-toluensulfonilo (1.9 g, 62 mmoles) en agua (10 mi) y se agrega NaOH (3.3 g, 83 mmoles) en agua (4 mi). Se agita durante 2 h a RT, luego 0.5 h a 65°C. Se filtra y cromatografía el sólido sobre sílice para obtener el tosilato en forma de un sólido blanco.

Paso 2: Se trata el producto del paso 1 con el producto de preparación 30, paso 4, de acuerdo con la preparación 6, paso 1 (120°C 18h), para obtener el éter en forma de un aceite amarillo.

Paso 3: Se desprotege el producto del paso 2 de acuerdo con la preparación 26, paso 4 y se purifica mediante PLC para obtener 78-1 en forma de un sólido amarillo. Similarmente, se convierte -(3-hidroxifenil)piperazina en el derivado Boc de acuerdo con la preparación 13, paso 2, luego se trata como en lospPasos 2 y 3 anteriores para obtener la preparación 78-2 en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 79 Se trata el producto de preparación 17-3 con NaBH4 de acuerdo con la preparación 33, paso 1 , para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

PREPARACION 80 Se trata el 1-(3-bromofenil)etanol de acuerdo con la preparación 48 para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco.

PREPARACION 81 A (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina ( .0M en tolueno, 7.1 mi, 7.1 mmoles) se agrega BH3.Me2S (2.0M en THF, 3.0 mi, 6.0 mmoles). Se agita durante 0.5h y se enfría hasta -78°C. Se agrega 3'-bromo-4'-fluoracetofenona (1.50 g, 6.9 mmoles). Se deja calentar hasta -20°C y se agita durante 5h a -20°C. Se agrega lentamente MeOH (20 mi). Se concentra y se cromatografía sobre sílice para obtener el alcohol en forma de un aceite incoloro.

Pasos 2 v 3: Se convierte el producto del paso 1 a 81-1 de acuerdo con la preparación 48, modificando la elaboración de la reacción de piperazina mediante concentración, separación con CH2CI2 y agua, secando (MgS04) y concentrando para obtener el producto TBS-éter 81-1 en forma de un aceite amarillo.

En forma similar, utilizando (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina, se produce el enantiómero, preparación 81-2, en forma de un aceite amarillo. 81-2 Comenzando con 3'-bromoacetofenona, en forma similar se prepara el par de enantiómeros preparación 81-3 y 81-4, como aceites amarillos.

Preparación 81-3: Preparación 81-4: PREPARACION 82 Preparación 82 Paso 1 : Se convierte 1-(3-bromofenil)etanol en el éster de metansulfonato, un aceite de color naranja pálido, de acuerdo con la preparación 50, paso 2.

Paso 2: Se combina el producto del paso 1 , (3.33 g, 1 1.9 mmoles) y morfollna (3.31 g, 38 mmoles) en CH3CN (10 mi). Se calienta a 80°C durante 4h, se deja enfriar, se concentra y se reparte con éter y agua. Se extrae con HCI 1 N, se basifica la capa acuosa con Na2C03 y se extrae con CH2CI2. Se seca (MgS04) y se concentra para obtener el compuesto del título en forma de un aceite naranja pálido.

PREPARACION 83 Paso : A 3-bromo-4-fIuorbenzoato de metilo (3.02 g, 13.0 mmoies) en éter (30 mi) a 0°C se agrega por goteo MeMgBr (3.0M en éter, mi, 33 mmoies). Se agita durante 1 h y se vuelca sobre hielo. Se acidifica con HCI N, se separa el éter, se lava con NaHC03 1 N, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el producto en forma de un aceite incoloro.

Paso 2: Se trata el producto del paso 1 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de preparación 5 para obtener 83-1 en forma de cristales blancuzcos, pf 171-4°C. En forma análoga, a partir de 3'-bromoacetofenona se produce la preparación 83-2, un sólido amarillo. 83-2 PREPARACION 84 Se trata el producto de preparación 71 , paso 4, de acuerdo con el método de preparación 48 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. PREPARACION 85 Se reduce 4-bromo-1-indanona (preparada de acuerdo con Synth. Comm. 1994, 2277) de acuerdo con la preparación 33, paso 1. Se convierte en el TBS éter y reacciona con piperazina de acuerdo con la preparación 81 , pasos 2 y 3. Se desprotege la aril-piperazina protegida con TBS de acuerdo con el ejemplo 8, paso 2, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite marrón.

Paso 1 : A diisopropilamina (6.26 mi, 45 mmoles) en THF (80 mi) a -78°C se agrega n-BuL¡ (2.5M en hexano, 15.1 mi, 30.2 mmoles). Se agita durante 0.5 h y se agrega por goteo 2-bromofluorbenceno (6.00 g, 34.3 mmoles) en THF (5 mi). Se agita durante 2 h y se agrega cloruro de trimetilsililo (4.92 mi, 37.7 mmoles). Se agita durante 2 h, se deja calentar y se agita durante 18 h. Se concentra, se separa con hexano y agua, se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra para obtener el silano en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Se enfría hasta 0°C una suspensión de AICI3 (4.57 g, 34.3 mmoles) en CH2CI2 (30 mi) y se agrega cloruro de acetilo (2.44 mi, 34.3 mmoles). Se agita durante 10 min y se agrega el producto del paso 1 (7.70 g, 31.1 mmoles) en CH2CI2 (10 mi). Se agita durante 5 h y se agrega HCI 1 N. Se seca el CH2CI2 (MgS04) y se concentra para obtener la cetona en forma de un aceite amarillo.

Pasos 3 y 4: Se convierte el producto del paso 2 en el sililenol-éter de acuerdo con la preparación 75, paso 1, luego se hace reaccionar con piperazina de acuerdo con la preparación 5 para obtener 86-1 en forma de un sólido amarillo. En forma similar, comenzando con 2,6-difluorbromobenceno, se produce la preparación 86-2, un sólido amarillo.

PREPARACION 87 Se reduce 1-(3-bromofenil)-2-propanona de acuerdo con la preparación 33, paso 1 , y se trata el alcohol de acuerdo con la preparación 48 para obtener 87-1 en forma de un aceite amarillo. Similarmente, se convierte 1-(4-bromofeni!)-2-propanona en la preparación 87-2, un sólido amarillo, y se convierte la 3-bromo-5-acetilpiridina en la preparación 87-3, un aceite amarillo.

Preparación 87-2: Preparación 87-3: Pasos 1-4: Se trata 3'-bromo-4'-fluoracetofenona de acuerdo con la preparación 75, pasos 1-4 para obtener el bromuro.

Paso 5: Se hace reaccionar el producto del paso 4 con piperazina de acuerdo con la preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 89 Paso 1 : Se combina 2,4-dibromofluorbenceno (6.00 g, 31 mmoles) y AlC (10.4 g, 34.3 mmoles) y se calienta hasta 60°C. Se agrega por goteo cloruro de acetilo (3.66 g, 47 mmoles). Se calienta a 95°C durante 1.5h, se enfría hasta 0°C, y se agrega agua helada, luego HCI conc. (15 mi). Se extrae con éter, se seca (MgS04), se concentra y se cromatografía sobre sílice para obtener la cetona en forma de un aceite marrón.

Pasos 2 v 3: Se trata el producto del paso 1 de acuerdo con la preparación 86, pasos 3 y 4, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 90 <f VN NH N 0- Se trata ,3-dibromobenceno con 1 ,1 equivalentes de morfolina bajo las condiciones de preparación 5. Se trata la aril-morfolina resultante con piperazina bajo las condiciones de preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 91 Se hace reaccionar 3-bromo-4-fluorbenzaldehído con EtMgBr bajo las condiciones de preparación 30, paso 6, y se trata el alcohol resultante de acuerdo con la preparación 48 para obtener 91-1 en forma de un aceite amarillo.

En forma similar, se hace reaccionar 3-bromo-6-fluorbenzaldehído con MeMgBr y se convierte el alcohol resultante en la preparación 91-2, un sólido pegajoso. 91 -2 PREPARACION 92 Paso 1 : Se trata 3-bromotioanisol con 1 ,2 equivalentes de N-Boc-piperazina bajo las condiciones de preparación 5 para obtener la Boc-piperazina en forma de un aceite marrón.

Paso 2: Al producto del paso 1 (1.50 g, 4.9 mmoles) en CH2CI2 (25 mi) se agrega ácido m-cloroperbenzoico (-70%, 1.68 g, -10 mmoles). Se agita durante 2h, se lava con NaHC03 sat., se seca (MgS04), se concentra y se cromatografía sobre sílice para obtener el sulfóxido en forma de un aceite amarillo.

Paso 3: Se desprotege el producto del paso 2 de acuerdo con la preparación 26, paso 4, y se purifica mediante PLC para obtener 92-1 en forma de un aceite amarillo. Para la sulfona análoga, se trata el producto del paso 1 con 3.5 equivalentes de ácido m-cloroperbenzoico para proporcionar el N-óxido de sulfona en forma de un aceite marrón. Se trata con TFA de acuerdo con el paso 3 para producir la preparación 92-2 en forma de un aceite marrón.

PREPARACION 93 Se hace reaccionar 3-bromo-4-fluorbenzaldehído con bromuro de ciclopropilmagnesio bajo las condiciones de preparación 30, paso 6, y se trata el alcohol resultante de acuerdo con la preparación 81 , pasos 2 y 3, para obtener 93-1 en forma de un aceite negro. En forma similar, se obtiene la preparación 93-2 en forma de un aceite amarillo. 93-2 PREPARACION 94 Se trata el producto de preparación 89 con NaBH4 de acuerdo con el procedimiento de preparación 33, paso 1 , para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 95 Se trata el producto de preparación 88, paso 2, con MeMgBr de acuerdo con la preparación 30, paso 6, y luego con piperazina bajo las condiciones de preparación 81 , paso 3, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 96 Preparación 96 Paso 1 : A 3'-bromo-4'-fluoracetofenona (3.00 g, 13.8 mmoles) en CH2CI2 (15 mi) y ácido acético (0.5 mi) a 10°C se agrega por goteo bromo (2.43 g, 5.2 mmoles) en CH2CI2 (20 mi). Se agita durante 15 min y se concentra para obtener el bromuro crudo en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Se enfría hasta 0°C una suspensión de polvo de samario (6.24 g, 41.5 mmoles) en THF (40 mi). Se combina el producto crudo del paso 1 anterior con CH2I2 (1 1 -1 g, 41.5 mmoles) en THF (60 mi) y se agrega por goteo a la suspensión. Se agita durante 0.5 h y se agrega lentamente HCI 1 (200 mi). Se extrae con éter, se seca (MgS04), se concentra y se cromatografía sobre sílice para obtener el ciclopropanol en forma de un aceite amarillo.

Paso 3: Se hace reaccionar el producto del paso 2 con piperazina de acuerdo con la preparación 5 y se cromatografía sobre sílice para obtener la propiofenona del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 97 97-1 Papa ración 97-1 Paso : Se enfría hasta 0CC la mezcla oxidante AD-mix-ß (reactivo para Sharpless Asymmetric Dihydroxylation obtenido de Aldrich Chemical Co. ilwaukee, Wl) (15.3 g) en 1 :1 t-BuOH ac. (100 mi). Se agrega m-bromoestireno (2.00 g, 10.9 mmoles). Se agita a 0°C durante 8h, se deja calentar durante 18h. Se agrega Na2S03 (16.0 g) y EtOAc (100 mi). Se agita durante 0.5 h, se separa la capa orgánica, se seca (MgS04), se concentra y se cromatografía sobre sílice para obtener el diol en forma de un aceite amarillo.

Paso 2: Se trata el producto del paso 1 con 1.0 equivalentes TBS-CI de acuerdo con la preparación 48, paso , para obtener el TBS éter en forma de un aceite amarillo.

Paso 3: Se metila el producto del paso 2 de acuerdo con la preparación 33, paso 2, para obtener el metiléter en forma de un aceite amarillo.

Paso 4: Se hace reaccionar el producto del paso 2 con piperazina de acuerdo con la preparación 5 y se cromatografía sobre sílice para obtener 97-1 como un aceite oscuro. Similarmente, se emplea AD-mix-a (también obtenido de Aldrich) para obtener el enantiómero, preparación 97-2, como un aceite oscuro. 97-2 PREPARACION 98 Se trata el producto de preparación 96, paso 2, de acuerdo con la preparación 48, paso 1 , para obtener el TBS éter, luego con piperazina bajo las condiciones de preparación 81 , paso 3, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

PREPARACION 99 99-1 Paso 1 : Se convierte el producto de preparación 5-5 de acuerdo con la preparación 13, paso 2, en el derivado Boc.

Paso 2: Se reduce el producto del paso 1 con BH3.Me2S de acuerdo con la preparación 65, paso 3, y se cromatografía sobre sílice para obtener la amina en forma de un aceite amarillo.

Paso 3: Se enfría hasta 0°C el producto del paso 2 (2.00 g, 6.9 mmoles) y Et3N (1.15 mi, 8.3 mmoles) en THF (15 mi). Se agrega cloroformiato de metilo (0.53 mi, 6.9 mmoles). Se agita a 0°C durante 2h, se separa con EtOAc y NaHC03 sat., se seca (MgS04) y se concentra para obtener el carbamato en forma de un aceite amarillo.

Paso 4: Se desprotege el producto del paso 3 de acuerdo con la preparación 26, paso 4, para obtener 99-1 en forma de un aceite amarillo. En forma similar, comenzando con el producto de preparación 42, se produce la preparación 99-2, un aceite amarillo. 99-2 PREPARACION 100 Paso 1 : Se combina el ciclopropilcarbinol de preparación 93 (4.90 g, 20 mmoles) con acetato de vinilo (9.26 mi, 100 mmoles) y Amano lipasa C-ll (2.50 g) en isopropiléter (200 mi). Se agita a 27°C durante 18h. Se filtra, se concentra, y cromatografía sobre sílice para obtener el (R)-acetato (análisis vía HPLC en Chiralcel OD) en forma de un aceite incoloro.

Paso 2: Se hace reaccionar el acetato del paso 1 con piperazina de acuerdo con la preparación 5 y se cromatografía sobre sílice para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 101 Se trata el (S)-alcohol obtenido mediante cromatografía en preparación 100, paso 1 , de acuerdo con el procedimiento de la preparación 81 , pasos 2 y 3, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 102 Se protege con Boc el producto de preparación 5-7 de acuerdo con la preparación 13, paso 2, se reduce de acuerdo con la preparación 33, paso 1 , y se elimina el grupo Boc de acuerdo con la preparación 13, paso 5, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 103 Se combina 5-amino-2-metilbenzotiazol (0.50 g, 3.04 mmoles) y clorhidrato de bis(2-cloroetil)amina (540 mg, 3.04 mmoles) en clorobenceno (6 mi) y se calienta durante 15h a 138°C en un tubo sellado. Se deja enfriar, se concentra y se cromatografía sobre sílice para obtener el compuesto del título.

PREPARACION 104 Paso 1 : Se convierte el producto de preparación 17-6 de acuerdo con la preparación 13, paso 2, en el derivado Boc.

Paso 2: Al producto del paso 1 (0.35 g) en CH2CI2 (7 mi) se agrega DAST (0.315 mi). Se agita durante 6h, se apaga por goteo con NaHC03 ac, se extrae con CH2CI2, se seca (K2C03) y se concentra. Se purifica mediante PLC para obtener el compuesto de diflúor.

Paso 3: Se desprotege el producto del paso 3 de acuerdo con preparación 26, paso 4, para obtener el compuesto del título en forma de aceite amarillo.

PREPARACION 105 105-1 Paso 1 : Se reduce el producto de preparación 104, paso 1 , de acuerdo con la preparación 33, paso 1 , para obtener el alcohol.

Paso 2: Al producto del paso 1 (0.31 g) y ADDP (0.51 g) en benceno (40 mi) se agrega BU3P (0.5 mi). Se agita durante 10 min y se agrega por goteo CF3CH2OH (0.72 mi). Después de h, se lava con agua, se seca (K2CO3), se concentra y cromatografía sobre sílice para obtener el éter.

Paso 3: Se desprotege el producto del paso 2 de acuerdo con la preparación 26, paso 4, para obtener 105-1 en forma de un aceite amarillo. En forma similar, se prepara la preparación 105-2 y la preparación 105-3: Preparación 105-2: Preparación 105-3: PREPARACION 106 106-1 A una solución del producto de preparación 104, paso 1 (1.5 g) en THF (50 mi) a 0°C se agrega trifluormetiltrimetilsilano (1.1 mi), seguido por TBAF (0.4 mi). Después de 1 h, se apaga con HCI 0.5N (10 mi). Se agita durante 15 min, se agrega EtOAc, se lava con NaHC03 sat., se seca (K2C03) y se concentra para dar el alcohol en forma de un sólido amarillo. Se desprotege esto de acuerdo con la preparación 26, paso 4, para obtener 106-1 en forma de un aceite amarillo. Similarmente, a partir de 4-fluorbenzaldehído, prosiguiendo a través de la N-Cbz-piperazina como en la preparación 109, se produce la preparación 106-2 en forma de un aceite amarillo.

F3C NIH HÓ 106-2 PREPARACION 107 Paso 1 : A una suspensión de 60% NaH (0.24 g) en THF (20 mi) se agrega éster etílico del ácido dietoxifosforilacético (1.2 mi). Después de 0.5h, se enfría hasta 0°C y se agrega el producto de preparación 104, paso 1 (0.93 g) en THF (5 mi). Se deja calentar, se agita durante 2h, y se apaga con NH4CI sat. Se extrae con EtOAc, se seca (K2CO3), se concentra y se cromatografía sobre sílice para obtener el éster.

Paso 2: Al producto del paso 1 (1 .3 g) en EtOAc (60 mi) se agrega 10% Pd-C (0.15 g). Se hidrogena a 1 atm durante 1 h, se filtra a través de celite, y se concentra para dar el éster reducido en forma de un aceite.

Paso 3: Se desprotege el producto del paso 2 de acuerdo con la preparación 26, paso 4, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 108 Se oxida el intermediario Boc de la preparación 106 con periodinano de Dess-Martin en CH2CI2 y se desprotege la cetona resultante de acuerdo con la preparación 26, paso 4, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 109 109-1 3 Preparación 109- 1 Paso 1 : Se calienta una mezcla de 3,4-difluoracetofenona (0.25 g), éster bencílico del ácido piperazin-1 -carboxílico (1.84 mi) y K2CO3 (1.32 g) en tolueno (4 mi) mediante microonda a 150°C durante 0.5h. Se deja enfriar y se separa con EtOAc y agua. Se seca (?2003), se concentra y se cromatografía sobre sílice para obtener la aril-piperazina Paso 2: Al producto del paso 1 (0.35 g) en 10 mi de CH2CI2 (10 mi) se agrega pirrolidina (0.37 g), seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (1.1 g). Se agita durante 48h, se apaga con NaHC03 sat. y se extrae con CH2CI2. Se seca (K2C03), se concentra y se purifica mediante PLC para dar la amina.

Paso 3: Se hidrogena el producto del paso 2 de acuerdo con el ejemplo 07, paso 2 (16h) para dar 109-1 en forma de un aceite. Comenzando con 2,4,5-trifluorbenzonitrilo y empleando DMF como disolvente en el paso 1 , se produce una N-Cbz aril-piperazina y se desprotege de acuerdo con el paso 3 para proporcionar la preparación 109-2. 109-2 PREPARACION 110 Se trata 3-bromo-4-fluorbenzaldehído con trifluormetiltrimetilsilano de acuerdo con la preparación 106, aunque sin elaboración de HCl, para dar el trimetilsililéter. Se hace reaccionar el éter con piperazina de acuerdo con la preparación 5 para obtener el compuesto del título.

PREPARACION 111 Se hace reaccionar 5-cloro-2-metilbenzoxazol con piperazina de acuerdo con la preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite.

PREPARACION 112 Paso : A la oxima de acetona (0.48 g) en THF (7 mi) se agrega KO'Bu (0.32 g). Se agita durante 1 h y se agrega el producto de preparación 57, paso 1 (1.15 g) en DMF (3 mi). Se agita durante 2h y se separa con EtOAc y agua. Se seca (K2C03) y se concentra para dar el éter.

Paso 2: Se disuelve el producto del paso 1 (1.15 g) en 1 :1 EtOH- HCI 1 N (60 mi). Se calienta a 80°C durante 2h, se deja enfriar, y se separa con EtOAc y K2C03 sat. Se seca (K2C03) y se concentra para dar el benzisoxazol.

Paso 4: Se desprotege el producto del paso 2 de acuerdo con preparación 26, paso 4, para obtener 112-1 en forma de un sólido amarillo.

En forma similar, comenzando con 2,4,5-trifluoraceíofenona, se produce la preparación 112-2. F H3 fVN^NH 1 2-2 PREPARACION 113 113-1 Paso 1: Se agrega 6-fluor-2-metilbenzoxazol (1.0 g) a H2S04 conc. (15.5 mi) a 0°C. Se agita durante 0.5h y se agrega por goteo HNO3 conc. (0.5 mi). Se agita durante 2h, se vuelca sobre hielo, y se agita durante 0.5 h. Se filtra y se lava con NaHC03 sat., luego agua, y se seca para obtener el compuesto nitro en forma de un sólido amarillo.

Paso 2: Se hidrogena el producto de paso 1 de acuerdo con el ejemplo 07, paso 2 (5h), y se purifica mediante PLC para dar la anilina.

Paso 3: A una solución del producto del paso 2 (0.30 g) en clorobenceno (7 mi), se agrega clorhidrato de bis-(2-cloroetil)amina (0.360 g). Se calienta a 130°C durante 24h, se deja enfriar, se concentra y se cromatografía sobre sílice, eluyendo con NH3/MeOH/CH2CI2 para dar 113-1. En forma similar, comenzando con 5-fluor-2-metilbenzoxazoi, se produce la preparación 113-2.

PREPARACION 114 Paso 1 : Se trata 5-fluor-2-nitro-fenol con N-Boc-piperazina de acuerdo con la preparación 16, paso 1 , para obtener la aril-piperazina.

Paso 2: Se hidrogena el producto del paso 1 de acuerdo con la preparación 113, paso 2 y se cromatografía sobre sílice para dar la anilina.

Paso 3: Se combina el producto del paso 2 (0.22 g) y trietilortoacetato (0.7 mi) en tolueno (3 mi). Se calienta por microonda ( 20°C, 0.5 h), se deja enfriar, y se separa con EtOAc y agua. Se seca (K2CO3), se concentra y se purifica por PLC para obtener el benzoxazol.

Paso 4: Se desprotege el producto del paso 3 de acuerdo con la preparación 26, paso 4, para obtener 114-1 en forma de un aceite amarillo. En forma similar, comenzando con 2,3-difluor-6-nitrofenol, se produce la preparación 1 4-2. 114-2 PREPARACION 115 Pasos 1 y 2: Se convierte 3'-bromo-4'-fluoracetofenona en el derivado 2-(2,4-dinitrobencen-sulfoniloxi) de acuerdo con el procedimiento de Synth. Comm. 2003, 1611 , y se hace reaccionar con acetamida en CH3CN (reflujo 18h) para dar, después de la cromatografía sobre sílice, el oxazol en forma de un sólido blanco.

Paso 3: Se hace reaccionar el producto del paso 2 con piperazina de acuerdo con la preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 116 F'ft arasMff US Paso 1 : Se combina 2,3'-dibromo-4'-fluoracetofenona (3.4 g, 1 1.5 mmoles) y tioacetamida (1.00, 13,2 mmoles) en dioxano y se calienta a 80°C durante 2h. Se deja enfriar, se concentra, y se separa con éter y NaHC03 sai Se seca (MgS04), se concentra y se cromatografía sobre sílice para obtener el tiazol como un sólido amarillo. · Paso 2: Se hace reaccionar el producto del paso 1 con piperazina de acuerdo con la preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

PREPARACION 117 Pre aración 117-1 Paso 1: A NaH al 60% (1.12 g) en THF (70 mi) se agrega 6-nitro-3H-benzoxazol-2-ona (2.0 g). Se agita durante 40 min, se enfría hasta 0°C, y se agrega por goteo dimetiisulfato (1.26 mi). Se agita durante 3 h, se agrega hielo, y se filtra para dar el compuesto metilado en forma de un sólido marrón.

Pasos 2 v 3: Se hidrogena el producto del paso 1 y se cicla de acuerdo con la preparación 113, pasos 2 y 3, para obtener 117-1. En forma similar a partir de 6-nitro-3H-benzotiazol-2-ona se produce la preparación 117-2. 7-2 PREPARACION 118 Se trata 6-aminobenzot¡azol de acuerdo con la preparación 113, paso 3, para obtener el compuesto del título.

EJEMPLO 1 Paso 1 : A ácido crotónico (0.024 g, 0.28 mmoles) en DMF (3 mi) se agrega EDCI (0.055 g, 0.28 mmoles), HOBt.H20 (0.038 g, 0.28 mmoles), y N- metilmorfoiina (0.031 mi, 0.28 mmoles). Luego, se agrega el producto de preparación 2 (0.100 g, 0.23 mmoles). Se agita durante 18h, se concentra, y se purifica por PLC para proporcionar la hidrazida en forma de un sólido amarillo.

Paso 2: Se combina el producto del paso 1 (0.062 g, 0.13 mmoles) y BSA (6.0 mi). Se calienta a 120°C durante 18h, se concentra y se trata con CH3OH (20 mi) y agua ( .0 mi). Se somete a reflujo durante 30 min. y se evapora. Se purifica por PLC para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, EM: m/e 478 (M+1 ). En forma similar, empleando el ácido carboxílico apropiado, se prepara lo siguiente: En forma similar, comenzando con el producto de preparación 3 y utilizando el ácido carboxílico apropiado, se prepara lo siguiente: *Para el ejemplo 1 -13, se emplea el cloruro de ácido carboxílico y DIPEA como alternativa a los reactivos enlistados en el paso 1.

EJEMPLO 2 E ("imple 2 Paso : A ácido 3-trimetiIsilil-2-propinoico (0.20 g, 86 mmoles) en EtOAc (10 mi) se agrega N-metilmorfolina (0.15 mi, 1.4 mmol), seguido por cloroformiato de isopropilo (1.0M en tolueno, 1.4 mi, 1.4 mmoles). Después de 2h, se lava con agua, luego NaHC03 sat. Se seca (MgS04) y se concentra para proporcionar el anhídrido mixto en forma de un aceite marrón claro. Se combina este aceite (0.30 g, 1.3 mmoles) con el producto de preparación 3 (0.51 g, 1.3 mmoles) en THF (15 mi). Se agita durante 1 h, se concentra, y purifica mediante PLC para obtener la hidrazida en forma de un sólido amarillo.

Paso 2: Se combina el producto del paso 1 (0.25 g, 0.49 mmoles) y BSA (6.0 mi). Se calienta a 120°C durante 2h y se concentra. Se calienta con CH3OH (20 mi) durante 20 min y se concentra. Se disuelve en EtOH (30 mi) y se agrega K2CO3 (0.20 g, 1.5 mmoles). Se calienta a 40°C durante 40 min. Se deja enfriar y se agrega CH2CI2 (30 mi). Se filtra para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. EM: m/e 424 (M+1 ). En forma similar, a partir del ácido 2-cloroacrílico, aunque omitiendo el tratamiento con K2CO3 en el paso 2, se prepara el ejemplo 2-2, un sólido blanco, Ejemplo 2-2 En forma similar, a partir del ácido 2-fluoracrílico, se prepara el ejemplo 2-3, un sólido blancuzco, EM: m/e 444 (M+1 ).

Ejemplo 2-3 Del mismo modo, a partir del ácido acrílico se prepara el ejemplo 2-4, un sólido blanco, EM: m/e 426 (M+1 ).

Ejemplo 2-4: EJEMPLO 3 Paso 1 : Se convierte ácido 4-(t-butildimetilsililox¡)-2-butino¡co en el anhídrido mixto y se combina con el producto de preparación 3 de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2, paso 1 , para dar la hidrazida cruda como un sólido amarillo.

Paso 2: Se combina el producto del paso 1 (0.50 g, 0.85 mmoles) y BSA (6.0 mi). Se calienta a 120°C durante 2h y se concentra. Se calienta el residuo con CH3OH durante 20 min. Se concentra y purifica el producto en PLC para obtener la forma sililada del producto final en forma de un sólido blanco. A una solución de este material (0.062 g, 0.11 mmoles) en THF (3 mi), se agrega TBAF (1.0M en THF, 0.13 mi, 0.13 mmoles). Se agita durante 1 h, se concentra y se trata con CH3OH (5 mi). Se filtra para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco, EM: m/e 454 (M+1 ).

EJEMPLO 4 Paso 1 : A 2-(2-propiniloxi)tetrahidropirano (5.00 g, 35.7 mmoles) en THF (40 mi) a -78°C, se agrega por goteo n-BuLi (2.5M en hexano, 17.1 mi, 42.8 5 mmoles). Se agita durante 20 min. a -78°C y se agrega por goteo cloroformiato de etilo (3.41 mi, 35.7 mmoles). Se deja calentar hasta 0°C, se agita durante 1.5h, y se agrega agua (50 mi). Se extrae con Et20, se seca (MgSC ) y se filtra a través de una almohadilla de sílice. Se concentra y destila a 100-1 10°C/0.5 mm para obtener el éster en forma de un aceite 0 incoloro.

Paso 2: Se combina el producto del paso 1 (5.45 g, 25.7 mmoles) y TsOH.H20 (0.15 g) en EtOH (30 mi). Se calienta a reflujo durante 2h, se deja enfriar y se concentra. Se reparte entre CH2CI2 y NaHCO3 sat. Se seca (MgSO4), se concentra y se lleva a cabo la destilación de Kugelrohr a 70-90°C/0.5 mm para obtener el éster-alcohol en forma de un aceite incoloro.

Paso 3: Se enfria hasta -78°C una solución de DAST (3.57 g, 22.1 mmoles) en CH2CI2 (6 mi) y se agrega por goteo el producto del paso 2 (2.83 g, 22.1 mmoles) en CH2Cl2 (2 mi). Se agita a -78°C durante 45 min., luego a RT durante 2h. Se agrega lentamente agua (15 mi). Se extrae con CH2CI2) se seca (MgS04), se concentra y se lleva a cabo la destilación de Kugelrohr a 50-80°C/7 mm para obtener el fluoréster en forma de un aceite incoloro.

Paso 4: Se combina el producto del paso 3 (0.21 g, 1 .6 mmoles) y yoduro de trimetilsililo (0.30 mi, 1 .9 mmoles) en un tubo a presión, se sella y se calienta a 70°C durante 18h. Se deja enfriar y se agrega agua (20 mi) y NaHC03 (0.6 g). Se lava con Et2O y se acidifica la capa acuosa con ácido cítrico (17 g). Se extrae con Et2O, se seca (MgSO4) y se concentra para obtener el ácido en forma de un aceite amarillo, contaminado con producto de adición de Hl.

Paso 5: Se convierte el producto crudo del paso 4 (0.19 g, ~2 mmoles) en el anhídrido mixto de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2, paso 1. Al anhídrido mixto crudo (0.26 g, -1.5 mmoles) en THF (20 mi) se agrega el producto de preparación 3 (0.40 g, 1.0 mmoles). Después de 1 h, se concentra y purifica por PLC para obtener el producto de hidrazida cruda, contaminado con la 4-fluor-3-yodobutenoílhidrazida.

Paso 6: Se combina el producto crudo del paso 5 (0.15 g, -0.2 mmoles) con BSA (6 mi) y se calienta a 120°C durante 18h. Se concentra y calienta el residuo con CH3OH (20 mi) y agua (1 mi) durante 20 min. Se concentra y purifica mediante PLC para obtener el producto crudo. Se disuelve en THF, se enfría hasta 0°C y se agrega KO-t-Bu (0.05 g). Se agita durante 30 min, se agrega agua (0.1 mi), se concentra y purifica en PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco, EM: m/e 456 (M+1).

EJEMPLO 5 Ejem lo s Se combina el producto de preparación 4 (0.100 g, 0.36 mmoles), 1-(3,4-difluorfenil)piperazina (0.144 g, 0.72 mmoles), y Kl (0.060 g, 0.36 mmoles) en DMF (5 mi). Se calienta a 90°C durante 48 h. Se concentra y purifica mediante PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, EM: m/e 438 (M+1 ). En forma similar, empleando ya sea aril-piperazinas conocidas o aquellas descritas en la sección de preparaciones, se preparan los siguientes compuestos: NH2 CH3 N r EJEMPLO 6 H2 /- N " CI-? N hlH + Cl-, Ejsmpl 6 Se lleva a cabo la reacción como en el ejemplo 5, salvo que se lleva a cabo el calentamiento en un recipiente de microonda herméticamente cerrado durante 8 min a 200°C. Se elabora como en el ejemplo 5 para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco, EM: m/e 454, 456 (M+1 ). En forma similar, se preparan los siguientes compuestos: EJEMPLO 7 Ejsmpl 7 Se lleva a cabo la reacción como en el ejemplo 5, salvo que se lleva a cabo el calentamiento en un baño de aceite a 70°C. Se elabora como en el ejemplo 5 para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, EM: m/e 510, 512 (M+1 ). NH2 EJEMPLO 8 Se disuelve el producto del ejemplo 7-10 (0.128 g, 0.27 mmoles) en THF (30 mi). Se agrega NaBH4 (0.053 g, 1.4 mmoles). Se agita a RT durante 3h, luego a 60°C 2h. Se concentra y se agrega CH3OH (10 mi). Se filtra para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, EM m/e 464 (M+1 ).

EJEMPLO 9 Se disuelve el producto del ejemplo 5-10 (0.243 g, 0.42 mmoles) en CH2CI2 (1 ,0 mi) y TFA (8 mi). Se agita durante 2h, se concentra y se trata el residuo con NH OH conc. Se filtra y se lava con agua para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, EM: m/e 475 (M+1).

EJEMPLO 10 Se disuelve el producto del ejemplo 9 (0. 00 g, 0.21 mmoles) en D F (4 mi). Se agrega DIPEA (0.045 mi, 0.25 mmoles) y Ac20 (0.024 mi, 0.25 mmoles). Se agita durante 2h, se concentra, y purifica mediante PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco, EM: m/e 517 (M+1 ).

EJEMPLO 11 Se disuelve el producto del ejemplo 5- 2 (0.200 g, 0.37 mmoles) en TFA (8 mi) enfriado en un baño de hielo. Se agita durante 1 h, se concentra y se trata el residuo con NH3 metanolico 7N. Se concentra y purifica mediante PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, EM: m/e 443 (M+1 ).

EJEMPLO 12 Se trata el producto del ejemplo 11 de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 0 para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco, EM: m/e 485 (M+1 ).

EJEMPLO 13 En forma similar al ejemplo 5, se convierte el material de preparación 4-2 en el compuesto del título, un sólido amarillo, EM: m/e 516, 518 (M+1 ). En forma similar, se prepara el ejemplo 13-2, un sólido amarillo, EM: m/e 498, 500 (M+1 ): Eiemolo 13-2: En forma similar, empleando el producto de preparación 4-3, se prepara el ejemplo 13-2, un sólido amarillo, EM: m/e 482 (M+1), y el ejemplo 13-4, un sólido amarillo, EM: m/e 500 (M+1): Ejemplo 13-3: H2 Ejemplo 13-4: EJEMPLO 14 Se disuelve el producto del ejemplo 7-24 (0.033 g, 0.06 mmoles) en EtOH (5 mi) y se agrega NaOH 1.0N (0.13 mi, 0.13 mmoles). Se calienta a 60°C durante 1h, se agrega HC1 1.0 N (0.13 mi), se concentra, se trata con agua, se filtra y se seca para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco, EM: m/e 494 (M+1 ).

EJEMPLO 15 Se combina el producto de preparación 4 con el producto de preparación 37 de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 para aislar el compuesto de vinilo del título en forma de un sólido blanco, EM: m/e 446 ( +1). En forma similar, empleando el producto de preparación 79, se prepara el ejemplo 15-2, un sólido amarillo, EM: m/e 440 (M+1).

Ejemplo 15-2: EJEMPLO 16 Se enfría en hielo el producto del ejemplo 7-10 (0.010 g, 0.022 mmoles) en THF (5 mi). Se agrega CH3MgBr (3M en éter, 0.03 mi, 0.09 mmoles). Se agita durante 2h y se agrega CH3MgBr adicional (0.06 mi). Se agita durante 1 h, se agrega NH4CI sai, y se extrae con CH2CI2. Se seca (MgS04), se concentra y se purifica mediante PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido, EM: m/e 478 (M+1 ).

EJEMPLO 17 Se combina el producto de preparación 4 con el producto de preparación 45 de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 7 para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, EM: m/e 482 (M+1 ).

EJEMPLO 18 Paso : Se trata el producto de preparación 4 con el producto de preparación 81-1 de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 5 para obtener el sililéter en forma de un sólido amarillo.

Paso 2: Al producto del paso 1 (0.20 g, 0.35 mmoles) en THF (5 mi) se agrega TBAF (1.0M en THF, 0.43 mi, 0.43 mmoles). Se agita durante 2h, se concentra y purifica mediante PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco, EM: m/e 464 (M+ ). En forma similar, a partir de la preparación 81-2 se prepara el enantiómero, ejemplo 18-2, también un sólido blanco, EM: m/e 464 (M+1 ).

Ejemplo 18-2: A partir de la preparación 81-3, se prepara el ejemplo 18-3, un sólido amarillo EM: m/e 446 (M+1).

Ejemplo 18-3: Asimismo, a partir de la preparación 81-4, se prepara el enantiómero, ejemplo 8-4, también un sólido amarillo, EM: m/e 446 (M+1 ).

Ejemplo 18-4: A partir de la preparación 93-1 , se prepara el ejemplo 18-5, blanco, EM: m/e 490 (M+1 ).

Ejemplo 18-5: A partir de la preparación 95, se prepara el ejemplo 18-6, un sólido blanco, EM: m/e 494 (M+1).

Ejemplo 18-6: A partir de la preparación 98, se prepara el ejemplo 18-7, un sólido amarillo, EM: m/e 476 (M+1).

Ejemplo 18-7: A partir del producto de preparación 93-2, se prepara el ejemplo 8-8, un sólido amarillo, EM: m/e 472 (M+1 ).

Ejemplo 18-8: A partir del producto de la preparación 101 , se prepara el ejemplo 18-9, un sólido amarillo, EM: m/e 490 (M+1 ).

Ejemplo 18-9: EJEMPLO 19 Se reduce el ejemplo 5-96 de acuerdo con la preparación 30, paso 1. Se purifica por PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco, EM: m/e 464 (M+1). Similarmente, a partir del producto del ejemplo 5-1 10 se obtiene el ejemplo 9-2 en forma de un sólido amarillo, EM: m/e 482 (M+ ).

Ejemplo 19-2: Similarmente, a partir del producto del ejemplo 5-133 se obtiene el ejemplo 19-3 en forma de un sólido blanco, EM: m/e 447 (M+1).

EJEMPLO 20 Se trata el ejemplo 5-1 1 con bromuro de etilmagnesio de acuerdo con la preparación 30, paso 6, y se purifica mediante PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, EM: m/e 478 (M+1). En forma similar, se prepara el ejemplo 20-2, un sólido amarillo, EM: m/e 492 (M+1 ).

Ejemplo 20-2: Similarmente, se trata el ejemplo 5-49 con bromuro de metilmagnesio de acuerdo con la preparación 30, paso 6, y se purifica mediante PLC para obtener el ejemplo 20-3, un sólido amarillo, EM:m/e 534 (M+1 ).

Ejemplo 20-3: Similarmente, se trata el ejemplo 5-53 con bromuro de metilmagnesio de acuerdo con la preparación 30, paso 6, y se purifica mediante pie para obtener el ejemplo 20-3, un sólido amarillo, EM: m/e 532 (M+1).

Ejemplo 20-3: Similarmente, se trata el ejemplo 5- 11 con bromuro de ciclopropilmagnesio se purifica por PLC para obtener el ejemplo 20-4, sólido amarillo EM: m/e 532 (M+1).

Ejemplo 20-4: EJEMPLO 21 Se agrega clorhidrato de hidroxilamina (0.020 g) al ejemplo 5-53 (0.015 g) en piridina (2 mi). Se calienta a 60°C 16h, se deja enfriar, se concentra y se separa con NaHC03 sat. y solución de MeOH-CH2CI2 al 5%. Se seca (K2C03), se concentra y purifica mediante PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, EM: míe 531 (M+1 ). En forma similar utilizando O-metilhidroxilamina, se prepara el ejemplo 21-2 en forma de un sólido amarillo, EM: m/e 545 (M+1 ).

Ejemplo 21-2: EJEMPLO 22 F3C "= — ' '4 Se separan los enantiómeros del ejemplo 5-35 mediante cromatografía en una columna Chiralcel OD con 20% etanol/hexano como eluyente. Se obtiene el enantiómero 1 y el enantiómero 2, cada uno un sólido amarillo, EM: m/e 518 (M+1 ).

EJEMPLO 23 Se oxida el producto del ejemplo 5-88 con peryodinano de Dess-Martin en CH2CI2 y se trata la cetona resultante con hidroxilamina como en el ejemplo 21. Se purifica mediante PLC para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, EM: m/e 531 (M+1 ). Debido a su actividad antagonista del receptor A2a de adenosina, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la depresión, enfermedades de la función cognitiva y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la demencia senil como en la enfermedad de Alzheimer, sicosis de origen orgánico, trastornos por déficit de atención, distonia de EPS, RLS y PLMS. En particular, los compuestos de la presente invención pueden mejorar el deterioro motriz debido a enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson. Los otros agentes conocidos como útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que se pueden administrar en combinación con los compuestos de fórmula I incluyen: L-DOPA; agonistas dopaminérgicos tales como quinpirol, ropinirol, pramipexol, pergolide y bromocriptina; inhibidores de MAO-B tales como deprenil y selegiline; inhibidores de DOPA descarboxilasa tales como carbidopa y benserazida; e inhibidores de COMT tales como tolcapona y entacapona. En esta especificación, el término "al menos un compuesto de fórmula I" significa que pueden utilizarse de uno a tres compuestos diferentes de fórmula I en una composición farmacéutica o método de tratamiento. Preferentemente, se utiliza un compuesto de fórmula I. Similarmente, "uno o más agentes útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson" significa que pueden utilizarse de uno a tres agentes diferentes, preferentemente un agente, en una composición farmacéutica o método de tratamiento. Preferentemente, se utiliza un agente en combinación con un compuesto de fórmula I. La actividad farmacológica de los compuestos de la invención fue determinada mediante los siguientes ensayos in vitro e in vivo para medir la actividad del receptor A2a.

Protocolo de Ensayo de Unión por Competición a Receptores A¾ y A de Adenosina Humanos Fuentes de membranas: A2a: membranas humanas del Receptor de Adenosina A2a> Catálogo #RB-HA2a, Receptor Biology, Inc., Beltsville, MD. Se diluye hasta 17 pg/100 µ? en regulador de pH de dilución de membrana (véase más adelante).

Reguladores de pH de Ensayo: Regulador de pH de dilución de membrana: Solución Salina Regulada con Fosfato de Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCI2 10 mM. Regulador de pH de Dilución del Compuesto: Solución Salina Regulada con Fosfato de Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCI2 10 mM suplementado con 1 .6 mg/ml de metilcelulosa y 16% DMSO. Preparado todos los días.

Liqandos: A2a: [3H]-SCH 58261 , custom synthesis, AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ. Se prepara producto base a 1 nM en regulador de pH de dilución de membrana. La concentración del ensayo final es de 0.5 nM. ?-?: [3H]- DPCPX, AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ.

Se prepara producto base a 2 nM en regulador de pH de dilución de membrana. La concentración final del ensayo es de 1 nM.

Unión no específica: k2a. Para determinar la unión no específica, se agrega 100 nM CGS 15923 (RBl, Natick, MA). Se prepara el producto base de trabajo a 400 nM en regulador de pH de dilución de compuesto. Ai: Para determinar la unión no específica, se agrega 100 µ? ÑECA (RBl, Natick, MA). Se prepara el producto base de trabajo a 400 µ? en regulador de pH de dilución de compuesto.

Dilución del Compuesto: Se preparan soluciones de producto base 1 mM de compuestos en DMSO 100%. Se diluye en regulador de pH de dilución de compuesto. Se ensaya a 10 concentraciones que oscilan entre 3 µ? y 30 pM. Se preparan las soluciones de trabajo a concentración final 4X en regulador de pH de dilución de compuesto.

Procedimiento de ensayo: Se llevan a cabo los ensayos en placas de 96 pocilios de pocilio profundo. El volumen de ensayo total es de 200 µ?. Se agregan 50 µ? de regulador de pH de dilución de compuesto (unión de ligando total) o 50 µ? de solución de trabajo CGS 5923 (unión no específica A2a) o 50 µ? de solución de trabajo ÑECA (unión no específica Ai) o 50 µ? de solución de trabajo de fármaco. Se agregan 50 µ? de producto base de ligando ([3H]-SCH 58261 para A2a, [3HJ-DPCPX para Ai). Se agregan 100 µ? de membranas diluidas que contienen el receptor apropiado. Se mezcla. Se incuba a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se recoge utilizando un recolector celular Brandel sobre placas de filtro GF/B Packard. Se agregan 45 µ? de Microscint 20 (Packard) y se cuenta utilizando el Contador de Microcentelleo TopCount de Packard. Se determinan los valores de IC50 ajustando las curvas de desplazamiento utilizando un programa de ajuste de curvas iterativo (Excel). Se determinan los valores Ki utilizando la ecuación Cheng-Prusoff.

Catalepsia inducida por haloperidol en la rata Se utilizan ratas machos Sprague-Dawley (Charles River, Calco, Italia) que pesan 175-200 g. El estado cataléptico es inducido mediante la administración subcutánea del antagonista del receptor de dopamina haloperidol (1 mg/kg, se), 90 min antes del ensayo de los animales en el ensayo de grilla vertical. Para este ensayo, las ratas son colocadas en la cubierta de malla de alambre de una jaula plexiglás de 25 x 43 colocada en un ángulo de aproximadamente 70 grados con la mesada. La rata se coloca en la grilla con las cuatro patas abducidas y extendidas ("postura de rana"). El uso de ese tipo de postura no natural es esencial para la especificidad de este ensayo para catalepsia. El período de tiempo desde la colocación de las patas hasta la primera remoción completa de una pata (latencia de descenso) se mide máximamente por 120 seg. Los antagonistas de adenosina A2a selectivos bajo evaluación son administrados oralmente en dosis que oscilan entre 0.03 y 3 mg/kg, 1 y 4 h antes de calificar a los animales. En experimentados por separado, se determinaron los efectos anticatalépticos del compuesto de referencia, L-DOPA (25, 50 y 100 mg/kg, ip).

Lesión con 6-OHDA del manojo de cerebro anterior medio en ratas En todos los experimentos se utilizaron ratas machos adultas Sprague-Dawley (Charles River, Calco, Como, Italia) que pesaban 275- 300 g. Las ratas son albergadas en grupos de 4 por jaula, con libre acceso a alimento y al agua, bajo temperatura controlada y un ciclo de 12 horas de luz oscuridad. El día anterior a la cirugía las ratas son puestas a. ayunar durante la noche con agua ad libitum. Se lleva a cabo una lesión con 6-hidroxidopamina (6-OHDA) unilateral del manojo de cerebro anterior medio de acuerdo con el método descrito por Ungerstedt y otros (Brain Research. 1971. 6-OHDA and Cathecolamine Neurons, Holanda del Norte, Amsterdam, 101- 127), con cambios menores. Brevemente, los animales son anestesiados con doral hidrato (400 mg/kg, ip) y tratados con desipramina (10 mpk, ¡p) 30 min antes de la inyección con 6-OHDA a fin de bloquear la captación de la toxina por las terminales noradrenérgicas. Luego, los animales son colocados en una estructura estereotáxica. La piel sobre el cráneo es reflejada y se toman las coordinadas estereotáxicas (-2,2 posterior del bregma (AP), +1 ,5 lateral del bregma (ML), 7.8 ventral del duramáter (DV), de acuerdo con el atlas de Pellegrino y otros (Pellegrino L. J., Pellegrino A. S. y Cushman A. J., A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain. 1979, Nueva York: Plenum Press). Luego se coloca un agujero de arandela en el cráneo sobre el sitio de lesión y una aguja, adherida a una jeringa Hamilton, se baja hacia dentro de MFB izquierdo. Luego se disuelve 8 ug de 6-OHDA-HCI en 4 µ? de salina con ácido ascórbico al 0.05% como antioxidante, y se infunde al índice de flujo constante de 1 pl/1 min utilizando una bomba de infusión. La aguja es retirada después de 5 min adicionales y la herida quirúrgica es cerrada y los animales se dejan en recuperación durante 2 semanas. Dos semanas después de la lesión las ratas son administradas L-DOPA (50 mg/kg, ip) más Benserazida (25 mg/kg, ¡p) y son seleccionadas en base a la cantidad de vueltas contralaterales completas contadas en el período de ensayo de 2 h por rotámetros automáticos (ensayo Príming ("de cebado")). Cualquier rata que no muestre al menos 200 vueltas completas /2h no es incluida en el estudio. Las ratas seleccionadas reciben el fármaco de ensayo 3 días después del ensayo de iniciación (supersensibilidad al receptor de dopamina máxima). Los nuevos antagonistas del receptor A2A son administrados oralmente a niveles de dosis que oscilan entre 0.1 y 3 mg/kg en diferentes puntos en el tiempo (es decir, 1 , 6, 12 h) antes de la inyección de una dosis subumbral de L-DOPA (4 mpk, ip) más benserazida (4 mpk, ip) y la evaluación del comportamiento de las vueltas. Utilizando los procedimientos de ensayo antes mencionados, se obtuvieron los siguientes resultados para los compuestos preferidos y/o representativos de la invención. Los resultados del ensayo de unión de los compuestos de la invención mostraron valores de Ki A2a de 0.3 a 57 nM, mostrando los compuestos preferidos valores de Ki entre 0.3 y 5.0 nM. El compuesto 1-17 tenía un Ki de 2.2 nM; el compuesto 5-4 tenía un Ki de 2.3 nM; el compuesto 5- 17 tenía un Ki de 0.5 nM; y el compuesto 5-124 tenía un Ki de 0.6 nM. La selectividad se determina dividiendo Ki para el receptor A1 por el Ki para el receptor A2a. Los compuestos preferidos de la invención tienen una selectividad que oscila entre aproximadamente 100 y aproximadamente 2000. Los compuestos preferidos mostraron un descenso del 50-75% en la latencia de descenso cuando se ensayan oralmente a 1 mg/kg para la actividad anti-cataléptica en ratas. En el ensayo de lesión con 6-OHDA, las ratas con una dosis oral de 1 mg/kg de los compuestos preferidos llevaron a cabo 170- 440 vueltas en el período de ensayo de dos horas. En el ensayo de catalepsia inducida con haloperidol, una combinación de cantidad subumbral de un compuesto de fórmula I y una cantidad subumbral de L-DOPA mostraron una inhibición significativa de la catalepsia, indicando un efecto sinérgico. En el ensayo de lesión con 6-OHDA, los animales del ensayo a los que se administró una combinación de un compuesto de fórmula I y una cantidad subumbral de L-DOPA demostraron vueltas contralaterales significativamente superiores. Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos por esta invención, los portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar compuestos por entre aproximadamente 5 y aproximadamente 70 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Las tabletas, polvos y las cápsulas pueden utilizarse como formas de dosificación sólida adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de gllcéridos de ácido graso o manteca de cacao es fundida en primer lugar y el ingrediente activo es dispersado en forma homogénea en la mezcla tal como por agitación. Luego, la mezcla homogénea fundida es volcada en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo puede mencionarse agua o soluciones de agua- propilenglicol para inyección parenteral.

Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para la administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, las cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte. También se incluyen las preparaciones en forma sólida las cuales serán convertidas, en un breve tiempo con anterioridad al uso, a preparaciones en forma líquida para la administración oral o parenteral. Ese tipo de formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden ser administrados transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito según lo convencional en la técnica para este propósito. Preferentemente, el compuesto es administrado oralmente. Preferentemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr ei propósito deseado. La cantidad de compuesto activo de fórmula I en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse entre aproximadamente 0.1 mg y 1000 mg, más preferentemente entre aproximadamente 1 mg y 300 mg, de acuerdo con la aplicación en particular. La dosificación real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la severidad de la afección que se está tratando. La determinación de la dosificación apropiada para una situación en particular está dentro del conocimiento de la técnica. Generalmente, el tratamiento es iniciado con dosis más pequeñas las cuales son inferiores a la dosis óptima del compuesto. A continuación, la dosificación es aumentada en pequeños incrementos hasta alcanzar el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por motivos de conveniencia, la dosificación diaria total puede ser dividida y administrada en porciones durante el día si se desea. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables serán reguladas de acuerdo con el criterio del clínico que interviene considerando factores tales como la edad, estado y tamaño del paciente como así también la severidad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación recomendado típico para los compuestos de fórmula I es la administración oral entre 10 mg y 2000 mg/día preferentemente de 10 a 1000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas para proporcionar alivio de enfermedades del sistema nervioso central tales como la enfermedad de Parkinson o las otras enfermedades o afecciones antes mencionadas. Las dosis y el régimen de dosificación de los agentes dopaminérgicos serán determinados por el clínico que interviene en vista de las dosis y el régimen de dosificación aprobados en las indicaciones del envase, tomando en consideración la edad, sexo y estado del paciente y la severidad de la enfermedad. Se espera que cuando se administra la combinación de un compuesto de fórmula I y un agente dopaminérgico, dosis inferiores de los componentes serán efectivas en comparación con las dosis de los componentes administrados como monoterapia. Si bien la presente invención ha sido descrita conjuntamente con las modalidades específicas expuestas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas serán evidentes para los expertos en la técnica. Todas esas alternativas, modificaciones y variaciones tienen el propósito de caer dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims

199 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene la fórmula estructural sal farmacéuticamente aceptable, en donde R es ->9

R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y alcoxialquilo; R6 es H, alquilo, hidroxialquilo o -CH2F; R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, halo y -CF3; Z es R 0-arilo, R 0-heteroarilo o

R10 es 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, hidroxi-alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxi-alcoxi-alquil-, (di-alcoxi)-alquilo, 200 (hidroxi)-alcoxialquilo, R15-cicloalqu¡lo, R15-cicloalquilalquilo, cicloalquil-oxi, cicloalquil-O-alcoxi, alquil-S02-, alquil-SO-, halo, -CN, clanoalquilo, -CHF2, -CF3, -OCHF2,-OCF3!-C(0)R13I -0-alqullen-C(0)OR13, -C(0)0-alquilo, -N(R11)(R12), N(R1 )(R12)-alquilo, N(R11)(R12)-alcoxi, -C(0)N(R13)(R16), R1 -heteroarilo, R15-heterocicloalquilo, R15-heterocicloalquil-alquilo, R15-heterocicloalquil-alcoxi, R15-heterocicloalqu¡l-oxi, CF3-alquilen-0-alquilo, CF3-hidroxialquilo, (CF3)(hldrox¡)alcox¡, ciano-alcoxi, -alquilen-C(0)-0-alquilo, -S02-N(alqu¡lo)2l (cicloalquil)hidroxialquilo, (hidroxialquil)alcoxi, (dihidroxi)alquilo, (dihidroxi)alcoxi, -C(=NOR17)-alquilo y -C(=NOR17)-CF3; o dos grupos R10 en átomos del anillo de carbono adyacentes juntos forman -O-CH2-0-, -0-(CH2)2-0-, -CH2-0-(CH2)2-0-, -0-(CH2)2-, -(CH2)3-0-, -0-(CH2)3-O-, -(CH2)3-, en donde el anillo formado por los dos sustituyentes R10 y los átomos de carbono en el anillo al cual están unidos es sustituido con R16; o dos grupos R10 en átomos en el anillo de carbono adyacentes forman en forma conjunta -N(R11)-C(0)-0-, -N(R11)-C(0)-S-, -(CH2)2CH(OR18)-, -CH2CH(OR18)CH2-, -(CH2)3CH(OR18)-, -(CH2)2CH(OR 8)CH2-, -(CH2)2C(0)-, -CH2C(0)CH2-, -(CH2)3C(0)-, -(CH2)2C(0)CH2-, -0(CH2)2CH(OR18)- o -OCH2CH(OR18)CH2-, en donde el anillo formado por dos sustituyentes R 0 y los átomos de carbono en el anillo al cual están unidos es opcionalmente sustituido en un átomo de carbono por hidroxialquilo o aícoxialquilo; cada R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo; cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo, aícoxialquilo, -C(0)-alquilo, -C(0)0-alquilo, 201 (alcoxi)hidroxialquilo, alcoxialquil-C(O)-, -S02alquilo, -alquilen-C(0)alquilo y -a!quilen-C(0)0-alquilo; R13 es H, alquilo o -CF3; R14 es H, alquilo, alcoxialquilo, alquil-C(O)- o alcoxi-C(O)-; R15 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, -OH, alcoxi, alcoxialquilo e hidroxialquilo; o dos sustituyentes R15, tomados en forma conjunta con el carbono al cual ambos están unidos, forman un grupo -C(=0)-; R16 es H, alquilo, alcoxialquilo, OH o hidroxialquilo; R17 es H o alquilo; y R 8 es H o alquilo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es -C=CR6. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R6 es H o alquilo.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2, R3, R4 y R5 son cada uno H.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es R10-arilo o R10-heteroar¡lo.

6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Z es R10-fenilo.

7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R10 es 1 , 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre ei grupo que consiste en H, halo, -C(0)R13, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, (cicloalquil)hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, y cianoalquilo. 202

8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque comprende dos sustituyentes R10 en donde un R10 es halo y el otro R10 es halo, -C(0)R13, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, (cicloalquil)hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo o cianoaiquilo.

9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque comprende dos sustituyentes R10 en donde un R10 es o-flúor y el otro R10 es halo, -C(0)R13, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, (cicloalquil)hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo o cianoaiquilo.

10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Z es R10-heteroariio.

11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque Z es R 0-benzoxazolilo o R10-benzisoxazolilo y R10 es 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, halo y alquilo.

12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque un R10 es flúor y un R10 es metilo.

13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es -C=CRS, R2, R3, R4 y R5 son cada uno H, y Z es R 0-arilo o R10-heteroarilo.

14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Z es R10 -fenilo y R10 es dos sustituyentes en 203 donde un R10 es halo y el otro R 0 es halo, -C(0)R13, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, (cicloalquil)hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo o cianoalquilo.

15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Z es R10-benzoxazolilo o R10-benzisoxazolilo y R 0 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, halo y alquilo.

16. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en 204 y H3C O .. ...

17. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en un portador farmacéuticamente aceptable.

18. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades del sistema nervioso central o el accidente cerebrovascular. 205

19. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 18 para el tratamiento de la depresión, enfermedades cognitivas o enfermedades neurodegenerativas.

20. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 18 para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, demencia senil, sicosis de origen orgánico, trastorno por déficit de atención, Síndrome Extra Piramidal, distonia, síndrome de pierna inquieta o movimiento periódico de miembro en el sueño.

21. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , y 1 a 3 agentes diferentes útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un portador farmacéuticamente aceptable.

22. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en combinación con 1 a 3 agentes diferentes útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

23. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde los otros agentes se seleccionan del grupo que consiste en L-DOPA, agonistas dopaminérgicos, inhibidores de MAO-B, inhibidores de DOPA descarboxilasa e inhibidores de COMT.