TWI252849B

TWI252849B - Imidazole derivatives III

Info

Publication number: TWI252849B
Application number: TW093119915A
Authority: TW
Inventors: Bernd Buettelmann; Simona Maria Ceccarelli; Georg Jaeschke; Sabine Kolczewski; Richard Hugh Philip Porter
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2003-07-03
Filing date: 2004-07-01
Publication date: 2006-04-11
Also published as: NO20060112L; AU2004253657B2; DE602004012268D1; JP4571631B2; CA2531210C; NZ544454A; AU2004253657A1; DK1644351T3; SI1644351T1; HRP20080173T3; DE602004012268T2; ATE388145T1; PL1644351T3; KR100719653B1; US20050009878A1; JP2009500291A; CN100562520C; BRPI0412158A; ES2300789T3; RU2006103009A

Description

1252849 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於通式I之咪唑衍生物及其醫藥上可接受之

其中 R1 表示鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、cf3、cf2h、〇cf3、ocf2h或氰基； R2 表示低碳數烷基或環烷基； R3 表示低碳數烧基、環烧基、_(CH2)n-環烧基、-(CH2)n-CN 或-(CH2)n-0-低碳數烷基、低碳數烷氧基芳基、Fn_R5，其中R5係低碳數烷基或低碳數烯基； η係1、2或3 ; R4係氫、C(0)H或CH2R5其中R5係氫、0H、Cl_C6_烷基、 C3-C12 -環烧基。【先前技術】吾人已經驚奇地發現通式I之化合物係代謝型穀胺酸受體拮抗劑。通式I之化合物係藉由具有頗具價值之治療特性而與衆不同。該等化合物能用於治療或預防mGiuR5受體介導之病症。在中樞神經系統（CNS)中，藉由神經元所釋放之神經遞質與神經受體相互作用來產生刺激傳遞。 94028.doc 1252849 穀胺酸係腦中主要興奮性神經遞質且在多種中樞神經系統（CNS)功能中起獨特作用。穀胺酸依賴型刺激受體被分為兩大類。第一大類即離子型受體，形成配位體控制之離子通道。代謝型穀胺酸受體（mGluR)屬於第二大類且進一步屬於G蛋白偶合受體家族。目前，已知該等mGluR有八種不同成員且該等mGluR中一些甚至有亞型。依據它們序列同系性、訊號轉導機制及促效劑選擇性，該等八種受體能被亞分為三種亞類： mGluRl 及 mGluR5屬於類 I，mGluR2 及 mGluR3屬於類II 且 mGluR4、mGluR6、mGluR7及 mGluR8屬於類 III。屬於第一類之代謝型穀胺酸受體之配位體能被用於治療或預防急性及/或慢性神經病症，諸如精神病、癲癇症、精神分裂症、阿茲海默症（Alzheimer’s disease)、認知障礙及記憶缺失以及慢性及急性疼痛。就此而論之其它可治療適應症係由搭橋術或移植引起之腦功能受限制、腦供血不足、脊髓損傷、頭損傷、由妊娠引起之缺氧症、心臟停搏及低血糖症。另外可治療適應症係局部缺血、亨廷頓氏舞蹈病（Huntington’s chorea)、肌肉萎縮性側索硬化（ALS)、由AIDS引起之癡呆症、眼損傷、視網膜症、特發性帕金森氏症（parkinsonism)或由藥物引起之帕金森氏症以及導致穀胺酸缺乏功能之病症，諸如肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮、鴆片劑成瘾、焦慮、σ區吐、運動障礙及抑營症。完全或部分由mGluR5介導之病症舉例而言係神經系統 94028.doc 1252849 急性、創傷性及慢性退化過程，如阿兹海默症、老年療呆症、帕金森氏病（Parkinson、disease) '亨廷頓氏舞蹈病、肌肉萎縮性側索硬化及多發性硬化、#神疾病如精神分裂症及焦慮、抑鬱症、疼痛及藥物依賴（£邛奶〇pin.几以

Patents (2002)，12,（12)) 〇選擇性mGluR5拮抗劑尤其適用於治療焦慮及疼痛。【發明内容】本發明係關於通式I之化合物及其醫藥上可接受之鹽颏，以及上文提及之化合物作為醫藥上之活性物質及其產 t ° 、’、本發明亦關於一種按照如上對於式j之化合物所概述之通用程序來製備根據通式〗之化合物的方法。而且本發明亦關於含有一或多種本發明化合物及醫藥上可接受之賦形劑的藥物，其係用於治療及預防mGluR5受體介導之病症，諸如急性及/或慢性神經病症，尤其係焦慮及慢性或急性疼痛。本發明亦關於根據本發明之化合物及其醫藥上可接受之鹽用於製造供治療及預防如上文概述之mGluR5受體介導之病症的藥物上的用途。本祝明書中所用之通用術語的以下定義皆適用，而不論正被討論之術語是否單獨或組合出現。本况明書所用之術語，，低碳數烷基”表示有i至6個碳原子 (較佳有1至4個碳原子）之直鏈或支鏈飽和烴殘基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基及類似物。 94028.doc 1252849 術語”低碳數烯基，’表示有2至10個碳原子（較佳有2至6個碳原子且有一個或多個烯系雙鍵，較佳有一個烯系雙鍵）之直鏈或支鏈烴殘基，諸如乙烯基、丨_丙烯基、2_丙烯基（烯丙基）或2-丁烯基（巴豆基）。術5吾低碳數烧氧基’’表示-〇_ci·6烧基，其中院基如上文所疋義，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己氧基及包括其異構體。術語’’芳基”表示由一個單環組成之單價芳族碳環基。較佳芳基為苯基。術語”鹵素’’表示氟、氯、溪及蛾。術語”環烷基"表示飽和碳環基，其含有3_6個碳原子。術語”醫藥上可接受之鹽"指任何衍生自無機或有機酸或驗之鹽。本發明亦包涵通式IA之化合物及其醫藥上可接受之鹽：

其中

Rl表示鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、CF^或氰基； R2 表示低碳數烷基或環烷基； R3表示低碳數烷基、環烷基、_(CH2)n-環烷基、_(CH2)n_CN 或-(CH2)n-0-低碳數烷基； 94028.doc 1252849 口比σ定， 2-氣-4-[1-(2,2-二氟-乙基）-2-甲基-1Η-咪唑-4·基乙炔基]-吡啶， 4-[1-((Ε)-2 -氣-乙細基）-2 -甲基-1Η -味峻-4 -基乙快基]-2 -甲基-ϋΛ σ定， 2·氯-4-[2-甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-咪唑-4-基乙炔基]- 吡啶，或 2-甲基-4-[2-甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-咪唑-4-基乙炔基]-吼σ定。【實施方式】本發明之通式I或ΙΑ之化合物能根據一種方法製備，其中該方法包含： (a)使通式II之化合物

其中R1、R2及R4具有如上文定義之含義，與通式III之化合物反應 R3-Z (III) 其中R3具有如上文定義之含義且Z係鹵素或甲基磺酸根 (0S02CH3)，或 (b)使通式IV之化合物 94028.doc -11 - (IV) 1252849

其中R2、R3及R4呈右劣“ f /、有如上文定義之含義與通式V之化合物反應

X

(V)

其中Rl具有如上文界定之含義且X係i素：或 (C)使通式VI之化合物

(VI)

其中R、R及R4具有如上文定義之含義且hal係鹵素，與通式VII之化合物反應

Y

(VII) 其中R1具有如上文定義之含義且γ係三曱基甲矽烷基或氫且若須要轉化所得化合物為醫藥上可接受之酸加成鹽。在U)中所描述之反應能根據標準程序丁例如藉由在 94028.doc -12- 1252849 類似四氫呋喃之溶劑中來加熱通式II之化合物及通式III之化合物其中z係鹵素與類似氫化鈉的鹼。在（b)中所描述之反應此藉由|禾諾加|禾羅偶合（Scmogashira coupling)通式IV 之化合物與通式V之化合物來進行，其中該偶合在例如 Cul、（PhPhPdCl2、Et#之存在下於類似四氫呋喃或二甲基甲酿胺之溶劑中進行[Sonogashira等人，Synthesis 777 (1977)]。在一實施例中，在通式v之化合物中的X意指溴或碳。在以上（c)中所描述之反應能在例如cul、（Ph3P)2PdCl2、 EhN、n-Bi^F之存在下於類似四氫呋喃或二甲基曱醯胺之溶劑中進行。藉由熟習此項技術者已知之標準程序製備鹽形式。通式III及通式V之化合物可購得或彼等製備方法為熟習此項技術者所知。通式I之化合物及其醫藥上可接受之鹽亦能藉由如下所示之通用程序所製備： a)使以下通式之化合物

與以下通式之化合物反應 R3-Z 其中R3具有如上文定義之含義且Z係鹵素，得到以下通式之化合物 94028.doc -13- 1252849

其中R、R2及R3具有如上文定義之含義且Hal較佳係氯、溴或峨，且若須要，當R4不為氫時，

b)使通式IA之化合物與以下通式之化合物：

R4Hal VIII 得到以下通式之化合物

/、中R R、R及R4如上文描述，且若須要，

轉化所得化合物為醫藥上可接受之酸加成鹽。化合物能藉由以下流程中所示之程序所合成: 流程1 94028.doc 14- 1252849

R1 步驟1 、Si<! II 步驟20L — R2

步驟3 R1

流程2 R3

+

Step 3

R4 R1 流程3 94028.doc 1252849 R2

R4 步驟1

步驟2 R2、 R3〆 ,Ν、

R1 N R4 其中定義係如上文所描述。關於化合物之製備之上述流程1更詳細描述如下，其中R1 係氯、R2係甲基且R3係異丁基。步驟1 將2-氯-4-碘-吡啶溶於THF及三乙胺中。將混合物排空且反沖入氬數次以自溶液中移除氧。加入三苯基膦及氯化雙 (三苯基膦）鈀（II)且該反應混合物於室溫攪拌大約1小時。加入碘化銅（I)及三甲基甲矽烷乙炔。將該反應混合物於室溫攪拌隔夜且以一般方式處理。所要之產物無任何進一步純化即用於下一步驟。步驟2 溶液1 :將2-氯-4-三甲基曱矽烷基乙炔基-吡啶（如步驟1 中所揭示）及 5-埃-2-甲基-1H· 口米唾（synthesis: M.D. Cliff， S.G. Pyne，Synthesis 1994, 681-682)溶於 THF與 DMF 中。將該混合物排空且反充入氬數次以自溶液中移除氧。溶液2 :將三苯基膦、氯化雙（三苯基膦）鈀（II)、碘化銅（I) 及三乙胺溶於THF中。亦將該混合物排空且反沖入氬數次 94028.doc -16- 1252849 以自溶液中移除氧。加熱溶液2至大約4(TC且逐滴加入溶液丨。將該反應混合物加熱至大約6(TC且在45分鐘内逐滴加入氟化四丁基銨溶液然後將§亥反應於室溫攪拌隔夜。蒸發溶劑。以習知方式處理與純化該剩餘物。步驟3 將氫化鈉懸浮於THF中。加入2-氣_4_(2_曱基_1H-咪唑_4_ 基乙炔基）-吡啶之T H F溶液且於室溫攪拌該反應混合物大約30分鐘。加入異丁基溴之THF溶液且繼續攪拌隔夜。以習知方式分離與純化該產物。右根據上述流程該最終產物得到兩種幾何異構體之混合物，則該混合物能藉由HPLC分離（chiralpak AD，庚烷/乙醇 4/1)〇關於化合物之製備的上述流程2更詳細描述如下，其中r1 係氯、R2係甲基、r3係環丙基且R4係甲基。步驟1 將N-乙醯基甘胺酸及磷醯氯混合且冷卻至5它。在5_i〇c>c 在30分鐘内逐滴慢慢加入N，，N_二甲基乙醯胺（放熱的丨將該反應混合物於45t攪拌2.5小時繼而冷卻至室溫。加入一氯甲烷且將該混合物倒入冰水中。該混合物以氫氧化銨调蜻至pH 8，藉由習知方式來處理與純化。步驟2 將4-[1-二甲胺基-亞乙-(Z)-基]-2-甲基-4H-噁唑酮溶於乙醇中且在室溫下加入氫化鈉。將該深色溶液回流丨小 94028.doc 1252849 時。蒸發溶劑且粗產物用於下一步驟’且無任何進一步純化0 步驟3 於室溫在醋酸中攪拌（Z)-2-乙醯基胺基-3-二甲胺基_丁 -2-烯酸乙酯及環丙胺2小時。將該反應混合物慢慢地用水稀釋且在3 5 C在真空下蒸發。將水加入剩餘物中且再次在 3 5 C蒸發。用甲苯重複兩次相同程序而得到粗中間物，其連同硫酸銨細粉在六甲基二矽氮烷中以145cc回流隔夜。以習知方式處理與純化該反應混合物。步驟4 將1_環丙基-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯溶於無水 THF中且冷卻至〇°C。逐滴加入氫化鋁鋰且於(Tc攪拌1小時。以一般方式中止及處理該反應混合物。所要之產物用於下一步驟，且無任何進一步純化。步驟5 ；衣丙基-2,5 - 一甲基-111-口米11坐-4-基）-甲醇溶於二氣甲凡。加入氧化錳（IV)且該反應混合物在回流下授拌2小 ^ I過代卡立特加速墊（dicalite speed plus pad)過濾懸浮液且蒸發得到所要之產物。步驟6 山私（1重氮基氧基_丙基）-膦酸二甲酯溶於甲醇中。加入酉夂。於官、、w 、至，風逐滴加入1-環丙基-2,5-二甲基-1H-咪唑-4- 甲甲 ττ w /谷液。將該反應混合物於室溫授拌隔夜，以習知方式對其處理與純化。 94028.doc •18- 1252849 步驟7 將2-氣-4-碘-吡啶溶於THF及三乙胺中。將該混合物排空且裝填氬幾次以自溶液中移除氧。加入三苯基膦及氣化雙 (三苯基膦）鈀（II)且該反應混合物於室溫攪拌大約1小時。加入碘化銅（I)及1-環丙基-4-乙炔基-2,5-二甲基-1H-咪唑。將該反應混合物於室溫攪拌隔夜，以習知方式對其處理與純化。關於化合物之製備的上文流程3被更詳細描述，其中R1 係氯、R2係甲基、R3係1,1-二氟乙基且R4係氫。步驟1 將氫化鈉懸浮於THF中。加入5-碘-2-甲基-1H-咪唑 (synthesis: M.D. Cliff, S.G. Pyne? Synthesis 1994, 681-682) 之THF溶液且於室溫攪拌該反應混合物大約30分鐘。加入 2-溴-1，1-二氟乙烷之THF溶液且繼續攪拌隔夜。以習知方式分離與純化該產物。若根據上文流程可得到兩種幾何異構體之混合物用於最終產物，則該混合物能藉由HPLC分離 (chiralpakAD，庚烧 /乙醇 4/1) 步驟2 溶液1 :將2-氯-4-三甲基甲矽烷基乙炔基-吡啶及1-(2,2-二氟-乙基）-4-碘·2-甲基-1H-咪唑溶於THF與DMF中。將該混合物排空且裝填氬幾次以自溶液中移除氧。溶液2 :將三苯基膦、氯化雙（三苯基膦）鈀（II)、碘化銅（I) 及三乙胺溶於THF中。亦將該混合物排空且裝填氬幾次以自溶液中移除氧。 94028.doc -19- 1252849 人將溶液2加熱至大約贼且逐滴加人溶^。將該反應混合物加熱至大約6()t：且在45分仙逐滴加人ι化四丁基按溶液。繼而於室溫㈣該反應隔夜。蒸發溶劑。以習知方式處理與純化該剩餘物。、通式I之化合物之醫藥上可接受之鹽能根據本身已知方去且考慮待轉化為鹽之化合物的性質來製造。無機酸或有機酸諸如（舉例而言）鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或檸，酸、T酸、反丁烯二酸.、馬來酸、錯酸、丁二酸、酒：酉文、甲烷石頁酸、對甲苯磺酸及類似物適合於形成通式J之鹼式化合物之醫藥上可接受之鹽。含有鹼金屬或鹼土金屬（舉例而言係鈉、鉀、鈣或其類似物、鹼性胺或鹼性胺基酸）之化合物適合於形成酸式化合物之醫藥上可接受之鹽。通式I之化合物及其醫藥上可接受之鹽係（如上文已經提及）代謝型縠胺酸受體拮抗劑且能用於治療或預防mGluR5 受體介導之病症，諸如急性及/或慢性神經病症、認知障礙與記憶缺失以及急性及慢性疼痛。可治療神經病症舉例而吕係癲癇症、精神分裂症、焦慮、神經系統之急性、創傷或慢性退化過程（諸如阿茲海默症、老年癡呆症、亨廷頓氏舞蹈病、ALS、多發性硬化）、由AIDS引起之癡呆症、眼損傷、視網膜症、特發性帕金森氏症或由藥物引起之帕金森氏症以及導致穀胺酸缺乏功能之病症，諸如肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、酒精成癮、尼古丁成癮、精神病、鴉片劑成瘾、焦慮' u區吐、運動障礙及抑誉症。其它可户療適應症係由搭橋術或移植引起之腦功能受限制、腦供血 94028.doc -20- 1252849 不足、脊髓損傷、頭損傷、由妊娠引起之缺氧症、心臟停搏及低血糖症。通式I之化合物及其醫藥上可接受之鹽尤其適用於作為鎮痛劑。各種可治療疼痛包括發炎性疼痛（諸如關節炎及類風濕疾病）、脈管炎、神經痛如三叉神經痛或疱疹性神經痛、糖尿病性神經痛、灼痛、痛覺過敏、嚴重慢性痛、術後痛及與各種病症相關聯之疼痛，該等病症如癌症、咽痛、腎絞痛或膽絞痛（biliary colic)、月經、偏頭痛及痛風。用以下方法檢驗該等化合物之藥理活性：對於結合試驗，cDNA編碼人類mGlu 5a受體被過渡性轉染進EBNA細胞，此過程使用Schlaeger及Christensen所描述之程序[Cytotechnology 15:1 -13 (1998)]。細胞膜勻漿儲存於 -80°C直到該檢定那天為止，其被解凍與再懸浮與混勻在15 mM Tris-HC 卜 120 mM NaCn、100 mM KC 卜 25 mM CaCl2、 25 mM MgCl2之pH 7.4結合缓衝液中到達最終檢定濃度20 Mg蛋白質/孔。飽和等溫線藉由在4°C加入12個[3H]MPEP濃度（0.04-100 nM)至該等膜（以總體積200 μ) 1小時而測定。以固定濃度 [3Η]ΜΡΕΡ(2 ηΜ)進行競爭試驗且用11個濃度(0.3-10,000 ηΜ) 評估受試化合物之IC5G值。於4Τ：進行培育1小時。

培育結束後，用 Filtermate 96收集器（Packard BioScience) 將膜過濾至單向過濾器（unifilter)(在0.1% PEI洗滌緩衝液中預先培育1小時的具有經結合GF/C過濾器的96孔白色微量盤，Packard BioSciencem，Meriden，CT)上且用冷50 mM 94028.doc -21 - 1252849

Tris-HCl，pH7.4缓衝液洗滌3次。在10μMMPEP存在下量測非特異性結合。在加入45 μ microscint 40(Canberra Packard S.A·，Zurich, Switzerland)且振搖 20 分鐘之後，在過濾器上之放射能由具有淬滅校正之Packard Top-count微盤閃爍計數儀來計數（3分鐘）。對於功能檢定，如先前Porter等人所描述[Br· J.

Pharmacol· 128:13-20 (1999)]對於HEK-293細胞内重組人類 111〇1115&受體進行[€&2+]:1之量測。細胞用？111〇4-八]\/[(可由 FLUKA得到，0·2μΜ最終濃度）進行染料裝載。[Ca2+]i之量測用榮光成像讀盤儀（FLIPR，Molecular Devices Corporation，

La Jolla，CA，US A)進行。按照預培育受試化合物5分鐘之後加入次最大加入之促效劑來進行拮抗劑評估。使用叠代非線性曲線擬合軟體（Xcel擬合）將抑制（拮抗劑）曲線擬合成四參數邏輯斯諦（1〇gistic)方程而給出1(：5〇及 Hill係數。對於結合試驗，得出受試化合物之Ki值。Ki值由以下通式定義：

Ki = IC5〇 / [! 其中IC5〇係彼等^ 爭放射性配位|| 性配位體之濃4 批次之所製備g + L / Kd] 戔試化合物濃度，該等濃度引起50%抑制競 :([3H]MPEP)。L係在結合試驗中所用之放射 :且放射性配位體之Kd值係經實驗對於每個 r力口以測定。本發明之化| 之檢定中所量挪物係mGluR 5a受體拮抗劑。如以上所描述的通式I之化合物之活性係在Ki<200 nM範 94028.doc 1252849

式I之化合物及其醫馘μ 7 4 / 物，兴你丨而士、 _ ^可接党之鹽能被使用作為藥磁，心y以醫藥製劑之形式。醫藥製劑能被經口投歸+ § m包讀劑、糖衣丸、硬及軟明膠膠囊、洛液、乳液式縣、、办 /心液之形式。然而，經腸投藥亦能貝現，舉例而t，，、,上入十，丄、以拴劑之形式，或非經腸投藥，舉例而吕，以注射溶液之形式。通式I之化合物及其醫藥上可接受之鹽能以醫藥上惰性、無機或有機载劑來處理以用於產製醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽類及其類似物能被使用（舉例而言）作為該等載劑以用於錠劑、包衣錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊。用於軟明膠膠囊之合適載劑係 (舉例而言）植物油類、蠟類、脂肪類、半固體及液體多元醇類及其類似物；然而視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之狀況下通常不需要載劑。用於製造溶液及糖漿之合適載劑係（舉例而言）水、多元醇類、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及其類似物。佐劑諸如醇類、多元醇類、甘油、植物油類及其類似物能被用於通式I之化合物之水溶性鹽之注射水、、容液，但通常不需要。用於栓劑之合適載劑係（舉例而言）天然或硬化油類、蠟類、脂肪類、半固體及液體多元醇類及其 94028.doc -23- 1252849 類似物。另外，醫藥製劑能含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤 :、乳化劑、增甜劑1色劑、食用香料、用於改變滲透 …、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。該等醫藥製劑亦可含有其它有治療價值之物質。如較早提及，含有通式1之化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療上之惰性賦形劑的藥物’正如用於產製該等藥物的方法亦係本發明之目標—樣，該方法包含：使式比一個或多個化合物或其醫藥上可接受之鹽及(若須要)一個或多個其它有治療價值物質連同一個或多個治療上之惰性載劑一起成為草藥劑型。劑量能在較大範圍内改變且將（當然）適合於每一特定情况中之各自需要。通常’經口投藥或非經腸投藥之有效劑量係在0.01-20mg/kg/天範圍之内，且〇1_1〇mg/kg/天之劑 i車乂佳用於所有所描述病症。對於體重7〇的成人的曰常劑1相應在母天0.7-1400 mg之範圍内，較佳在每天7至7〇〇 mg 之範圍内。以下實例係用於進一步闡明本發明：實例1

4-(1，2-二甲基-1 H-咪唑-4-基乙炔基）-2-曱基比啶將氫化鈉（76 mg ’ 55%，1.57 mmol)懸浮於2 mL無水THF 中。加入2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4·基乙炔基）^比咬（150 mg，0.76 mmol)於8 mL無水THF中之溶液且於室溫攪拌該反應混合物30分鐘。加入碘甲烷（142 mg，1.00 mm〇l)於1 mL 94028.doc -24- 1252849 無水THF中之溶液且繼續授掉隔仪。將該反應混合物倒入 70 mL水中且用乙酸乙酯（每次70 mL)萃取三次。用硫酸納乾燥該組合有機萃取物，過濾且蒸發。該粗產物藉由急驟層析法以矽膠（二氯甲烷/曱醇1〇〇:0— 90:10梯度）純化且得到兩種幾何異構體之混合物。該混合物則能藉由Hplc分離 (chiralpak AD，庚烷/乙醇4/1)且得到白色固體之所要化合物（40 mg，25°/〇)，MS: m/e = 212·2(Μ+Η+)。實例2 4-(1-異丙基·2-甲基-1Η-咪唑-4-基乙炔基）_2_甲基_咐^定該標題化合物，MS: m/e = 240·3(Μ+Η+)根據實例i之通用方法自2-甲基-4-(2•甲基-1 Η-咪唑-4_基乙炔基）_吡啶及異丙基溴製備。實例3 4-(1 -異丁基-2 -甲基-ΙΗ-咪吐-4-基乙炔基甲基^比淀該標題化合物，MS: m/e = 254·2(Μ+Η+)根據實例j之通用方法自2-甲基-4-(2-甲基-1Η-咪唑-4-基乙炔基）_吡咬及異丁基溴製備。實例4 4-(1-環丙基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4_基乙块基）_2•甲其吡啶該標題化合物，MS: m/e = 252.l(M+lT)根據實例1之通用方法自2-曱基-4-(2-曱基-1H-咪唑-4-基乙炔基卜吧咬及漠甲基-ί哀丙烧製備。實例5 94028.doc -25- 1252849 4-(1-環丁基曱基_2·甲基·ιη-咪唑-4-基乙炔基）_2_曱基- °比淀該標題化合物，MS: m/e = 266.2(M + ir)根據實例1之通用方法自2 -甲基-4-(2 -曱基-1H-咪嗤-4-基乙炔基）^比咬及溴甲基-¾ 丁烧製備。實例6 [2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基）-咪唑_1_基]_乙腈該標題化合物，MS: m/e =237·2(Μ+Η+)根據實例i之通用方法自2 -曱基-4_(2 -甲基-1H·味嗅-4-基乙炔基）-ϋ比唆及填乙腈製備。實例7 4-[1-(2-甲氧基-乙基）_2·甲基-1Η·咪唑-4-基乙炔基]·2_甲基-0比淀該標題化合物，MS: m/e =256·2(Μ+Η+)根據實例J之通用方法自2-甲基_4-(2-曱基-1 H-味唾-4-基乙快基）·π比咬及2、、臭乙基-甲基醚製備。 ' 實例8 2-氣-4-(1-異丁基-2-甲基-1Η-咪唑-4-基乙炔基定該標題化合物，MS: m/e =274·1(Μ+Η+)根據實例i 、 <通用方法自2-氣-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基）-吡啶及i、、臭 -2-甲基丙烷製備。 ' 實例9 2-氯-4-(1-環丙基曱基-2-曱基-1H-咪唑-4-基乙块基）^比一該標題化合物，MS: m/e =272·2(Μ+Η+)根據實例i之通用 94028.doc -26- 1252849 方法自2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基）-吡啶及演甲美 -環丙烷製備。實例10 2-氯-4-(1-環丁基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基）^比咬該標題化合物，：^8:111/^=286.1^+11+)根據實例1之通用方法自2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基）_吡σ定及環丁美 -甲基溴製備。實例11 2-甲基-4-[2-甲基-1-(2-苯氧基-乙基）-1Η-味唾_4 t，乙炔基]-°比°定該標題化合物，MS: m/e =318·1(Μ+Η+)根據實例丨之通用方法自2 -曱基- 4-(2 -甲基- ΙΗ-17米唾-4-基乙炔基）_。比。定及2 * 氧基乙基溴製備。實例12 2-氯-4-(1，2-二甲基-111-咪唑-4-基乙炔基）^比17定該標題化合物，乂8:111化=232.1(%+11+)根據實例1 、〈通用方法自2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基）_吡唆及製備。、實例13 4-(2-環丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基）-2_甲基、吧^ 步縣1 · 2 -環丙基-4 -蛾-1 -甲基-1Η _味唾該標題化合物，MS: m/e =249· 1 (Μ+Η+)根據實例] 、、1之通用方法自2 - ί展丙基-5 -蛾-1Η -u米吐（實例C)及硬甲烧製備步驟2 : 4-(2-環丙基-1·甲基-1H-咪唑·4-基乙炔基） J t甲基. 94028.doc -27- 1252849 該標題化合物，MS: m/e =238·1(Μ+Η+)根據實例八步驟二之通用方法自2-氯-4-三甲基矽烷基乙炔基_吡啶及ι環丙基-4-碘_1-甲基-1Η-咪唑製備。實例14 2-氣-4-(1-異丙基-2-甲基-ΐΗ__唑-4_基乙炔基卜吡啶該標題化合物，MS·· m/e =260·6(Μ+Η+)根據實例丄之通用方法自2 -氣-4-(2 -曱基-1H-咪唾-4-基乙快基）-σ比σ定及異丙基溴製備。實例15 4-(2-環丙基小異丙基-1Η-咪唑-4_基乙炔基）_2_甲基比啶步雜1 · 2-環丙基_4_蛾-1-異丙基_ijj-味嗤該標題化合物，MS: m/e =277.1(Μ+Η+)根據實例1之通用方法自2-環丙基-5-蛾-1Η-咪唾（實例C)及異丙基溴製備。步驟2: 4-(2-環丙基-1-異丙基-1Η-咪唑-4-基乙炔基）-2-甲基 -口比唆該標題化合物，MS: m/e =266·3(Μ+Η+)根據實例A步驟2 之通用方法自2-甲基-4-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶及2-環丙基-4-碘_1_異丙基-1H-咪唑製備。實例16 4-(1-環丁基-2-曱基-1H-咪唑-4·•基乙炔基）-2-甲基-吡啶該標題化合物，MS: m/e =252·4(Μ+Η+)根據實例1之通用方法自2-曱基-4-(2-曱基-1Η-咪唑-4-基乙炔基）·吡啶及溴環 94028.doc -28- 1252849 丁烷製備。實例17 4-(1-環戊基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基）-2-甲基_。比喷該標題化合物，MS: m/e =266.3(M+H+)根據實例1之通用方法自2-甲基-4-(2-曱基-1H-咪唑-4-基乙炔基）-吡啶及填環戊烷製備。實例18 4-[1-(2,2-二氟-乙基）-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]_2_甲基-11比啶該標題化合物，MS: m/e =262·1(Μ+Η+)根據實例1之通用方法自2-甲基-4-(2-甲基-1Η-咪唑-4_基乙炔基）-吡啶及2_漠二氟乙烷製備。實例19 2 -氯_4-[1-(2,2 -二敗-乙基）-2•甲基- ΙΗ-味唾_4_基乙炔基]_ 口比σ定步驟1 : 1-(2,2-二氟-乙基）-4•碘_2_甲基-1Η-咪唑該標題化合物，MS: m/e =273·0(Μ+Η+)根據實例1之通用方法自5-碘-2·曱基-1Η-咪唑及2-溴-1,1-二氟乙烷製備。步驟2 : 2-氣_4-[1_(2,2-二氟-乙基）-2•甲基-1Η_咪唑_4-基乙炔基】比咬該標題化合物，MS: m/e =282·0(Μ+Η+)根據實例a步驟2 之通用方法自2 -氣-4-三曱基石夕烧基乙快基-。比^定及ι_(2 2_ 二氟-乙基）-4-碘-2-甲基-1H-咪唑製備。實例20 94028.doc -29- 1252849 4-[1-((Ε)-2-氟-乙烯基）_2_甲基_1H•咪唑_4_基乙炔美]2 甲基-°比^定該標題化合物，MS:m/e=242.3(M+H+)根據實例丨之通方法自2-甲基-4-(2-甲基·ΐΗκ心基乙炔基）♦定及2用 -1，1 - 一氟乙院作為副產物製備。、實例21 2甲基-4-[2-甲基-1_(2,2,2_三氟-乙基）]1味哇+基乙炔基]-11比ϋ定該標題化合物，MS: m/e =280·1(Μ+Η+)根據實例i之通用方法自2-曱基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基）_吡。定及 2,2,2-三氟乙基甲磺酸鹽製備。實例22 2-氯_4-[2 -甲基- l-(2,2,2-三說-乙基）_1H-口米。垒冰基乙块基]-σ比唆步雜1 : 4-块-2-甲基-1-(2,2,2_三敗·乙基）_ιυ_味唾該標題化合物，MS·· m/e =291·0(Μ+Η+)根據實例！之通用方法自5-碘-2-甲基-1Η-咪唑及2,2,2-三氟乙基甲續酸鹽製備。步琢2 : 2-氣-4-[2_甲基-1_(2,2,2_二氣-乙基）_ijj•咪唾_4_基乙快基】-11比咬該標題化合物，MS: m/e =300·0(Μ+Η+)根據實例A步驟2 之通用方法自2-氯-4-三曱基矽烷基乙炔基·吡啶及4_峨_2_ 甲基-l-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-咪唑製備。實例23 94028.doc -30- 1252849 1氯^气1-環丙基-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基）-吡啶该標題化合物，MS: m/e =272·0(Μ+Η+)根據實例a步驟1 之通用方法自1-環丙基_4-乙炔基_2,5_二甲基-1H-咪唑及2- 氯-4-破-α比咬製備。實例24 4-(1-環丙基-2,5-二甲基-1Η-咪唑-4-基乙炔基）-2-甲基-吡啶該標題化合物，MS: m/e =252·1(Μ+Η+)根據實例A步驟1 之通用方法自1-環丙基_4_乙炔基-2,5-二甲基-1H_味唑及4_ 蛾-2-甲基_11比咬製備。合成中間物：

實例A 2-氯-4-(2:甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基）_咄咬步称1 : 2-氣_4_三甲基矽烷基乙炔基-吡啶將2-氯-4-碘-吡啶（ι〇·〇 g，41.8 mmol)溶於2〇〇 mL無水 THF及17·5 mL三乙胺中。將該混合物排空且裝填氬幾次以自溶液中移除氧。加入三苯基膦（329 mg，1·25 mm〇1)及氯化雙（二本基膦）$巴（11)(1 ·47 g，2.09 mmol)且於室溫攪拌該反應混合物1小時。加入碳化銅（1)(239 mg，1.25 mmol)及二甲基甲矽烷基乙炔（6·28 g，6.39 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌隔夜。蒸發溶劑。將該反應混合物倒入5〇〇❿乙水中且用乙酸乙酯（每次500 mL)萃取三次。用硫酸鎂乾燥該組合有機萃取物，過濾且蒸發。粗產物藉由層析法以石夕膠 (環己烷/乙酸乙酯80:20)純化。得到淺棕色半固體之所要化合物（1 0 g，〉1 00%)。該物質用於下一步驟，且無任何進一 94028.doc •31 - 1252849 步純化。步雜2 ·· 2•氣_4_(2-甲基_1H_咪唑_4_基乙炔基卜吡啶溶液1 : 2-氯-4-三甲基矽烷基乙炔基_吡啶（8.9 g，純度 < 100%如步驟1中所揭示）及5_破_2-甲基-1H-咪唑（13.24 g ^ 64 mmol ^ synthesis: M.D. Cliff, S.G. Pyne? Synthesis 1994,681-682)溶於75 1111^無水丁肝與2〇1111^無水〇]^17中。將該混合物排空且裝填氬幾次以自溶液中移除氧。溶液2 :將三苯基膦（223 mg，0.85 mmol)、氯化雙（三苯基膦）-把（11)(1.79 g，2.55 mmol)、碘化銅（1)(81 mg，〇·43 mmol)及三乙胺（8.87 mL，64 mmol)溶於 75 mL無水 THF 中。亦將該混合物排空且裝填氬幾次以自溶液中移除氧。將溶液2加熱至40°C且逐滴加入溶液1。將該反應混合物加熱至60°C且在45分鐘内逐滴加入氟化四丁基銨溶液（1 μ 在THF中，55 mL，55 mmol)。繼而於室溫攪拌該反應隔夜。蒸發溶劑。將殘餘物倒入2〇〇 mL水中且用乙酸乙酯（每次 200 mL)萃取三次。用硫酸鎂乾燥該組合有機萃取物，過濾且蒸發。粗產物藉由層析法以矽膠（二氯曱烷/甲醇95:5)純化且自二氯甲烷及乙酸乙酯混合物中重結晶。得到淺棕色固體之所要化合物（2.89 g，31%)。

實例B 2_曱基-4-(2-曱基-1H-咪唑-4-基乙炔基）-吡咬該標題化合物根據實例A(步驟1及步驟2)之通用方法自 4一碘甲基-吡啶及5-碘-2-曱基-1H-咪唑製備。

實例C 94028.doc -32- 1252849 2-¾丙基-5-峨-1Η -1:7米σ坐步称1 · 2 -環丙基_ 1U - ν米唾該標題化合物能根據專利案W0 2002060877製備。步驟2 : 2-環丙基-5-碘-1Η-咪唑該標題化合物根據參考文獻(^^『&?7116，3}^]10518-stuttgart (7)，681-682(1994)藉由在 NaOH 存在時使 2-環丙基 -1H-咪唑與碘反應來製備。所得4,5-二碘-2-環丙基-1H-咪唑繼而與亞硫酸鈉反應得到標題化合物。

實例D 1-環丙基_4_乙炔基-2,5-二甲基-1H-咪唑步驟1 : 4•丨1·二甲胺基-亞乙_(7)_基】_2_甲基-4H_噁唑-5-酮將N-乙酸甘胺酸（4〇·〇 g，342 mmol)及石粦醯氣（79·0 ml， 854 mmol)混合且冷卻至5°c。在5-1(^c3〇分鐘内逐滴慢慢加入N，N_一甲基乙醯胺（80.0 ml，854 mmol)(放熱的！）。將該反應混合物於45它攪拌2 · 5小時繼而冷卻至室溫。加入二氣甲烧（150 ml)且將混合物倒入8〇〇 mi冰水中。用氫氧化銨將pH調為pH 8且用200 mi二氣曱烷萃取混合物兩次。該有機萃取物用150 ml水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。該粗產物藉由管柱層析法以矽膠（乙酸乙酯）純化且得到橙色固體之所要化合物（12.5 g，22%)，MS: m/e = 169.2 (M+H+) 〇步驟2 : (Ζ)-2-乙醢胺基_3_二曱胺基-丁-2-烯酸乙酯將4-[1-二甲胺基-亞乙-(ζ)-*]_2-曱基-4Η-噁唑-5_酮 (36.4 g，216 mmol)溶於乙醇（300 mi)且在室溫下加入氫化 94028.doc -33- 1252849 鈉（0.52 g，0.022 mmol)。該深色溶液回流1小時。蒸發溶劑且粗產物[MS:m/e=215.5(M+H+)]用於下一步驟，且無任何進一步純化。步驟3 : (Z)-2-乙醯胺基-3-環丙基胺基-丁 _2_烯酸乙醋於室溫下在醋酸（40 ml)中攪拌（Z)-2-乙醯胺基_3_二甲胺基-丁 -2-烯酸乙酯（4.3 g，20 mmol)及環丙胺（114 g，2〇 mmol)2小時。將該反應混合物慢慢地用水稀釋且在35。〇真空下蒸發。將水（30 ml)加入剩餘物中且再次在3rc蒸發。用甲苯（每次3 0 ml)重複兩次相同程序而得到深棕色油之所要粗產物[MS:m/e=227.4(M+H+)]，其用於下一步驟，且無任何進一步純化。步称4:1-環丙基-2,5-二甲基-111-味嗤_4_叛酸乙5旨將硫酸銨細粉（0.13 g，1 mmol)加入（z)-2-乙醯胺基-3-環丙基胺基-丁 _2_烯酸乙S旨（7.0 g，20 mmol)及六甲基二石夕氮烧（50 m卜23 5 mmol)之懸浮液中且在145。(：回流隔夜。蒸發該反應混合物且用乙酸乙酯及水萃取。該有機相用硫酸納乾燥且蒸發。該粗產物藉由管柱層析法以石夕膠（乙酸乙酉旨/ 甲醇4:1)純化且得到淺棕色固體之所要化合物（丨.3 g， 31%)，MS:m/e=209.1(M+H+)。步驟5 : (1_環丙基-2,5-二甲基-1H_咪唑-4-基）_甲醇將1-環丙基-2,5-二曱基-1H_咪唑_4·羧酸乙酯（0.7 g，3 mmol)溶於20 mL無水THF中且冷卻至〇它。逐滴加入氫化鋁鋰（3.4 mL，1M在THF中，3 mmol)且於〇°c擾拌1小時。該反應混合物用0.13 ml水，0·13 ml 4N氫氧化鈉及0.4 ml水中 94028.doc -34- 1252849 止。加入硫酸鈉攪拌1 〇分鐘，過濾且蒸發至乾得到淺黃色固體之所要化合物（〇·52 g，93%)，MS: m/e = 1 67·4(Μ+Η+)。步称6:1-環丙基_2,5-二甲基-111-咪唑-4-甲搭將（1 -環丙基-2,5-二甲基-1Η-咪唑-4-基）-甲醇（0.52 g，3 mmol)溶於60 ml二氯甲烧中。加入氧化猛（iv) (3 g，30 mmol) 且該反應混合物攪拌回流2小時。通過代卡立特加速墊過濾懸浮液且用二氯甲烷洗滌。蒸發溶劑且得到棕色固體之所要化合物（0.42 g，82%)，MS:m/e=165.3(M+H+)。步驟7 : 1-環丙基_4_乙炔基-2,5_二甲基_1]a_咪唑將（1-重氮-2-氧基-丙基）-膦酸二甲酯（0·6 g，3 mm〇1)溶於 10 mL曱醇中。加入碳酸鉀（0·74 g，5 mmol)。於室溫逐滴加入1-環丙基-2,5-二曱基-1H-咪唑-4-曱醛（0.42 g，3 mmol) 於5 ml甲醇中之溶液。將該反.應混合物於室溫擾掉隔夜。蒸發溶劑。將該殘餘物倒入15 niL水中且用乙酸乙酯（每次 15 mL)萃取三次。用硫酸納乾燥該組合有機萃取物，過渡且蒸發。該粗產物藉由急驟層析法以石夕膠（庚烧/乙酸乙醋 80:20—〇:1〇〇梯度）純化且得到白色固體之所要化合物（〇12 g ’ 30%)，MS:m/e=161.4(M+)。製備醫藥組合物：

實例I 以下組合物之錠劑以習知方式製造·· 100 95 35 mg/鍵劑活性成份粉末乳糖白玉米澱粉 94028.doc -35- 1252849 聚乙烯吡咯烷酮 8 羧甲基澱粉鈉 10 硬脂酸鎂 2 錠劑重量 250 以下組合物實例Π 之錠劑以習知方式製造 mg/錠劑活性成份 200 粉末乳糖 100 白玉米澱粉 64 聚乙烯吡咯烷酮 12 羧甲基澱粉鈉 20 硬脂酸鎂 4 錠劑重量 400 實例III 以下組合物之膠囊以習知方式製造 mg/膠囊活性成份 50 結晶乳糖 60 微晶纖維素 34 滑石粉 5 硬脂酸鎂 1 膠囊填充重量 150

將具有合適粒度之活性成份、結晶乳糖及微晶纖維素三者互相均勻混合，篩分且繼而將滑石粉及硬脂酸鎂混合。最終混合物被填充進合適尺寸之硬明膠膠囊。 94028.doc -36-

Claims

曰修(更)正本 ___ ^^019915號專利申請案 •十文+請專利範圍替換本(94年7月）十、申請專利範圍： 1 · 一種以下通式之化合物，

其中 R1表示鹵素、或C!-6烷基； R2表示Cw烷基或C3-6環烷基； R3表示CN6烷基、C3.6環烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、 (CH2)n-CN或-(CHJn-O-Cw烷基、Cw烷氧基芳基、 Fn-R5，其中R5係Cu烷基或Cu烯基； η係1、2或3 ; R4係氫或Cw烷基；及其醫藥上可接受之鹽類。 2·如請求項1之化合物，其中R4^、Fn-R5。 3. 如請求項2項之化合物，其中該化合物係： 4-[1-(2,2·二氟-乙基）-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-啦σ定， 2-氣- 4- [1-(2,2-二氣-乙基）-2-曱基- ΙΗ-口米σ坐-4-基乙快基]_ 0比σ定， 4-[1-((Ε)·2-氟-乙烯基）-2-甲基-1Η-咪唑-4-基乙炔基]-2- 甲基-ϋ比咬， 2-氣-4-[2-曱基-1-(2,2,2-三氟-乙基）·1Η-咪唑-4-基乙炔 94028-940729.doc 1252849 基]_°比啶，或 2 -曱基_4-[2 -甲美0 基]，啶。…’上三氟-乙基)·咪唑-4-基乙炔 4.如請求項1項化合物，係通式狀化合物

其中 R表示鹵素、或Ci 6烷基； r2表示c〗-6烷基或c3.6環烷基； R表示C!-6烷基、Cw環烷基、-(CH2)n_C3 6環烷基、 •(CH2)n-CN 或-(CHA-O-Cw 烷基； η係1、2或3 ; 及其醫藥上可接受之鹽類。 5·如請求項4之式ΙΑ化合物，其中r3係-CH^Cw環烷基及其它定義係如請求項1所述。 6 ·如請求項5之式IA化合物’其中違專化合物係： 4-(1-環丙基甲基-2-甲基咪唑基乙炔基）-2-曱基-吡口定， 4-(1-環丁基甲基-2 -甲基-1仏咪°坐基乙炔基）-2 -甲基- η比啶， 2-氣-4-(1-環丙基曱基-2-甲基-1Η·咪唑-4_基乙炔基）_吡 ϋ定，或 94028-940729.doc 1252849 2·虱-4-(1-環丁基甲基-2-甲基-1H-咪唑_4_基乙炔基吡 .如請求項4之式IA化合物，其中R3係低碳數烷基及其它定義係如請求項4所述。 8·如請求項7之式IA化合物，其中該等化合物係， 4-(1，2-二甲基-1H_咪唑-4-基乙炔基）甲基-吡啶， 4-(1-異丙基-2-曱基-1H-味嗤-4-基乙炔基）_2_甲基比咬， 4-〇·異丁基-2-甲基-1Η-咪唑-4-基乙炔基）_2_甲基_吡啶或 2-氣-4-(1-異丁基-2-曱基-1Η-咪唑-4-基乙炔基）_吡啶。 9·如請求項4之式IA化合物，其中R3係-Ch2-CN或-(CH2)n-〇-低碳數烷基。 1 〇 ·如請求項9之式I a化合物，其中該等化合物係 [2_甲基- 4-(2·甲基-ϋ比咬-4-基乙炔基）-π米嗤基]-乙腈或 4_U-(2-曱氧基-乙基）-2-甲基-1Η-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-17比。定。 u· —種用於製造如請求項1至10中任一項之式I或J A化合物之方法，該方法包含： (a)使式II之化合物

其中R、R及R具有如前述定義之含義，與式III化合物反應 94028-940729.doc 1252849 ρΛζ 其中R3具有如前述定義 (III) 之含義且Z係鹵素或甲基磺酸根 (0S02CH3)，或 (b)使式IV之化合物

(IV) 其中R2、R3及R4具有如前述定義之含義與式V之化合物反應

(V) 其中Rl具有如前述定義之含義且X係齒素；或 (c)使具有式VI之化合物

(VI) 其中R2、R3及R4具有如箭、+、A * 月J迷疋義之含義且hai係鹵素與式VII之化合物反應

(VII) 之含義且γ係三曱基甲矽烷基或其中R1具有如前述定義氫，且若須要 94028-940729.doc 1252849 轉化所得化合物為醫藥上可接受之酸加成鹽類。一種用於製造如請求項1至1〇中任一項之式I或JA化合物之方法，該方法包含 a)使下式之化合物

12. 與下式之化合物反應其中r3具有如前述定義之含義且Z係鹵素，得到下式之化合物其中R1、R2及R3具有如溴或峨，且

前述定義之含義且Hal較佳係氣 \ VIII 若須要，當R4不為氫時， b)使式IA之化合物與下式之化合物反應： R4Hal 得到下式化合物

94028-940729.d〇c 1252849 其中R】、R2、r3及Μ如前述，且若須要，轉化所侍化合物為醫藥上可接受之酸加成鹽類。 13. ^種用於治療及預防⑽祕受體介導之病症的藥物，係 :有-或多種如請求項中之任一項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。 14·如請求項13之藥物，其係詩治療及㈣急性及/或慢性神經病症，尤其係焦慮，或用於治療慢性及急性疼痛，或用於治療尿失禁。 15.如睛求項丨至…中任一項之化合物及其醫藥上可接受之鹽，係用於治療或預KmGluR5受體介導之病症。 16· —種如請求項丨至…中任一項之化合物及其醫藥上可接受之鹽用於製造供治療及預防mGluR5受體介導之病症的藥物的用途。 17·如請求項16之用途，係用於製造供治療及預防急性及/或慢性神經病症，尤其係焦慮，或供治療慢性及急性疼痛，或供治療尿失禁之藥物。 94028-940729.doc