RU2360911C2 - Производные имидазола iii - Google Patents
Производные имидазола iii Download PDFInfo
- Publication number
- RU2360911C2 RU2360911C2 RU2006103009/04A RU2006103009A RU2360911C2 RU 2360911 C2 RU2360911 C2 RU 2360911C2 RU 2006103009/04 A RU2006103009/04 A RU 2006103009/04A RU 2006103009 A RU2006103009 A RU 2006103009A RU 2360911 C2 RU2360911 C2 RU 2360911C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- imidazol
- ylethinyl
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 102000012777 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Human genes 0.000 claims abstract 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 12
- -1 methylsulfo group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 8
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 7
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 claims description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HHWDTGBZYAEZJM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[2-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)ethynyl]pyridine Chemical compound N1C(C)=NC(C#CC=2C=C(C)N=CC=2)=C1 HHWDTGBZYAEZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 7
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 7
- SEDSLMWYUQACGR-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=C(I)N1 SEDSLMWYUQACGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- QWTHFHQYYGNEOR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-4-ethynyl-2,5-dimethylimidazole Chemical compound CC1=NC(C#C)=C(C)N1C1CC1 QWTHFHQYYGNEOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LNBMKQUSQRZVMB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[2-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)ethynyl]pyridine Chemical compound N1C(C)=NC(C#CC=2C=C(Cl)N=CC=2)=C1 LNBMKQUSQRZVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NEWKHUASLBMWRE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(phenylethynyl)pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C#CC=2C=CC=CC=2)=N1 NEWKHUASLBMWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- GUFPUCBBPLNIIN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloropyridin-4-yl)ethynyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=NC(Cl)=C1 GUFPUCBBPLNIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVYROUWXXSWCMI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-difluoroethane Chemical compound FC(F)CBr JVYROUWXXSWCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJKIPRQNFDUULB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-iodopyridine Chemical compound ClC1=CC(I)=CC=N1 KJKIPRQNFDUULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUGIVUAOFKVFNR-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-5-iodo-1h-imidazole Chemical compound IC1=CNC(C2CC2)=N1 BUGIVUAOFKVFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 4
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- AUWMPSFJNZZRHN-ALCCZGGFSA-N (z)-2-acetamido-3-(dimethylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C(\C)=C(C(O)=O)/NC(C)=O AUWMPSFJNZZRHN-ALCCZGGFSA-N 0.000 description 3
- NHKJUPQHUZYAPT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoroethyl)-4-iodo-2-methylimidazole Chemical compound CC1=NC(I)=CN1CC(F)F NHKJUPQHUZYAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTMDLDWKDLLZSU-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-2,5-dimethylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC(C=O)=C(C)N1C1CC1 NTMDLDWKDLLZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- PVZKFRZXAMKPFV-UHFFFAOYSA-N (1-cyclopropyl-2,5-dimethylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound CC1=NC(CO)=C(C)N1C1CC1 PVZKFRZXAMKPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBQKTXUCJWIHQQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-1h-imidazole Chemical compound C1CC1C1=NC=CN1 MBQKTXUCJWIHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAAQIWWKGLYLMM-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-iodo-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=C(I)N=C1C1CC1 FAAQIWWKGLYLMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGFBYNWESVYIKL-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-iodo-1-propan-2-ylimidazole Chemical compound CC(C)N1C=C(I)N=C1C1CC1 YGFBYNWESVYIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- GGSVXDGOBFDIRX-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-methyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)imidazole Chemical compound CC1=NC(I)=CN1CC(F)(F)F GGSVXDGOBFDIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRJLVROVUWDKL-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(I)=CC=N1 RZRJLVROVUWDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 108010008655 Epstein-Barr Virus Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclobutane Chemical compound BrCC1CCC1 FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- CTJPCNMDFCTYBQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-2,5-dimethylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)N=C(C)N1C1CC1 CTJPCNMDFCTYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XTLDUHDLVKJSAB-YVMONPNESA-N (z)-2-acetamido-3-(cyclopropylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CC(=O)N\C(C(O)=O)=C(\C)NC1CC1 XTLDUHDLVKJSAB-YVMONPNESA-N 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRWQZRSZILFMJW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-2,5-dimethylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C(O)=O)=C(C)N1C1CC1 FRWQZRSZILFMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ICECLJDLAVVEOW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(F)(F)F ICECLJDLAVVEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDCCWMUZNDULK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-5-[2-(2-methylpyridin-4-yl)ethynyl]imidazol-1-yl]acetonitrile Chemical compound N#CCN1C(C)=NC=C1C#CC1=CC=NC(C)=C1 HYDCCWMUZNDULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- DONOTUYMXTVNSS-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4,5-diiodo-1h-imidazole Chemical compound N1C(I)=C(I)N=C1C1CC1 DONOTUYMXTVNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034286 G proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036837 Metabotropic glutamate receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038352 Metabotropic glutamate receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038354 Metabotropic glutamate receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100038300 Metabotropic glutamate receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100038294 Metabotropic glutamate receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100037636 Metabotropic glutamate receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- FCOKLAMVAHWFCI-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethoxymethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCOCOC(C)=O FCOKLAMVAHWFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[2-[2-[5-[3-(acetyloxymethoxy)-2,7-difluoro-6-oxoxanthen-9-yl]-2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(OCOC(C)=O)=C(F)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N bromocyclobutane Chemical compound BrC1CCC1 KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LMNKALTXAXLLML-YFHOEESVSA-N ethyl (z)-2-acetamido-3-(cyclopropylamino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\NC(C)=O)=C(/C)NC1CC1 LMNKALTXAXLLML-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001985 kidney epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 108010038421 metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010038445 metabotropic glutamate receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010038422 metabotropic glutamate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010038450 metabotropic glutamate receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 108010038449 metabotropic glutamate receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 108010038448 metabotropic glutamate receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 108010014719 metabotropic glutamate receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к производным имидазола общей формулы I
где R1 обозначает галоид, низший алкил; R2 обозначает низший алкил или C3-C6-циклоалкил; R3 обозначает низший алкил, C3-C6-циклоалкил, -(CH2)n-C3-C6-циклоалкил, -(CH2)n-CN или
-(СН2)n-O-(низш.)алкил, (низш.)алкоксиарил, Fn-R5, где R5 является низшим алкилом или низшим алкенилом; n принимает значения 1, 2 или 3; R4 является водородом или CH2R5, где R5 является водородом, C1-C6-алкилом, C3-C12-циклоалкилом, равно как и его фармацевтически приемлемые соли. Также изобретение относится к способам получения соединений формулы I, лекарственному средству на основе соединения формулы I и его применению. Технический результат: получены новые производные имидазола, полезные при лечении или профилактике расстройств, опосредованных действием глутаматного рецептора mGluR5. 6 н. и 12 з.п. ф-лы.
Description
Объектами настоящего изобретения являются производные имидазола общей формулы
в которых R1 обозначает галоид, низший алкил, (низш.)алкоксигруппу, CF3, CF2H, OCF3, OCF2H или цианогруппу;
R2 обозначает низший алкил или циклоалкил;
R3 обозначает низший алкил, циклоалкил, -(СН2)n-циклоалкил, -(CH2)n-CN или -(СН2)n-O-(низш.)алкил, (низш.)алкоксиарил, Fn-R5, где R5 является низшим алкилом или низшим алкенилом;
n принимает значения 1, 2 или 3;
R4 является водородом, С(O)Н, или CH2R5, где R5 является водородом, ОН, C1-C6-алкилом, C3-C12-циклоалкилом,
равно как и их фармацевтически приемлемые соли.
Недавно было неожиданно обнаружено, что соединения общей формулы I являются метаботропными антагонистами глутаматных рецепторов. Соединения формулы I отмечены наличием ценных терапевтических свойств. Они могут быть применены при лечении или профилактике расстройств, опосредованных действием глутаматного рецептора mGluR5.
В центральной нервной системе (ЦНС) передача раздражений происходит путем взаимодействия нейромедиатора, высвобожденного нейроном, с нейрорецептором.
Глутамат является главным возбуждающим нейромедиатором в мозгу и играет уникальную роль во множестве функций центральной нервной системы (ЦНС). Зависящие от глутамата рецепторы раздражений подразделяются на две основные группы. Первая основная группа, а именно ионотропные рецепторы, образует контролируемые лигандами ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) принадлежат ко второй основной группе и, помимо этого, принадлежат к семейству рецепторов, связанных с гуаниннуклеотидсвязывающими белками (G-белками).
В настоящее время известно восемь различных представителей семейства mGluR, среди которых некоторые даже имеют подтипы. Согласно их гомологии последовательностей, механизмам передачи сигнала и селективности в отношении агонистов, данные восемь рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы: mGluR1 и mGluR5 принадлежат к I группе, mGluR2 и mGluR3 принадлежат ко II группе и mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 принадлежат к III группе.
Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе, могут быть использованы для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических расстройств, таких как психоз, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, расстройства познавательной функции и памяти, равно как и хроническая и острая боль.
Другими возникающими в связи с этим показаниями к лечению являются ограничение функции мозга, вызванное операциями шунтирования или трансплантатами, плохое кровоснабжение мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, вызванная беременностью кислородная недостаточность, остановка сердца и гипогликемия. Дополнительными показаниями к лечению являются ишемия, хорея Хантингтона, амиотрофический латеральный склероз (ALS), вызванное СПИДом слабоумие, травмы глаза, перерождение сетчатки, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, равно как и состояния, приводящие к функциям, связанным с недостатком глутамата, таким как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, привыкание к никотину, привыкание к опиатам, беспокойство, рвота, двигательное расстройство и депрессии.
Расстройствами, целиком или частично опосредованными действием mGluR5, являются, например, острые, травматические ли хронические дегенеративные процессы в нервной системе, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, амиотрофический латеральный склероз и рассеянный склероз, психиатрические заболевания, такие как шизофрения и беспокойство, депрессия, боль и лекарственная зависимость (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).
Селективные антагонисты mGluR5 являются особенно полезными для лечения беспокойства и боли.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, вышеупомянутые соединения в качестве фармацевтически активных веществ и их получение.
Объектом настоящего изобретения также является способ получения соединения согласно общей формуле I, следующий общим методикам, как это указано выше для соединений формулы I.
Кроме того, объектами настоящего изобретения также являются лекарственные средства, содержащие одно или более из соединений по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые наполнители, для лечения и профилактики расстройств, опосредованных действием рецептора mGluR5, таких как острые и/или хронические неврологические расстройства, в частности беспокойство и хроническая или острая боль.
Объектами настоящего изобретения также является применение соединения согласно настоящему изобретению, равно как и его фармацевтически приемлемой соли, для производства лекарственных средств для лечения и профилактики расстройств, опосредованных действием рецептора mGluR5, как это указано выше.
Нижеследующие определения общих терминов, используемых в описании настоящего изобретения, действительны вне зависимости от того, используются ли эти термины по отдельности или в сочетании друг с другом.
Термин “низший алкил”, используемый в описании настоящего изобретения, обозначает неразветвленные или разветвленные насыщенные углеводородные остатки, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и им подобные.
Термин “низший алкенил” обозначает неразветвленные или разветвленные углеводородные остатки, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода и одну или более олефиновую двойную связь, предпочтительно одну олефиновую двойную связь, такие как винил, 1-пропенил, 2-пропенил(аллил) или 2-бутенил (кротил).
Термин “(низш.)алкокси” обозначает -O-(C1-C6)алкильную группу, в которой алкил соответствует вышеприведенному определению, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа и гексилоксигруппа, включая их изомеры.
Термин “арил” обозначает одновалентный ароматический карбоциклический радикал, состоящий из одного индивидуального цикла. Предпочтительным арильным радикалом является фенил.
Термин “галоид” (“галоген”) обозначает фтор, хлор, бром и иод.
Термин “циклоалкил” обозначает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода.
Термин “фармацевтически приемлемая соль” относится к любой соли, производной от любой неорганической или органической кислоты или основания.
Объектами настоящего изобретения также являются соединения формулы IA
в которых R1 обозначает галоид, низший алкил, (низш.)алкоксигруппу, CF3 или цианогруппу;
R2 обозначает низший алкил или циклоалкил;
R3 обозначает низший алкил, циклоалкил, -(СН2)n-циклоалкил, -(CH2)n-CN или -(СН2)n-O-(низш.)алкил;
n принимает значения 1, 2 или 3,
равно как и их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительными являются те соединения, в которых R3 является -(СН2)n-циклоалкилом, а остальные определения остаются такими, как они описаны выше, например следующие соединения:
4-(1-циклопропилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин,
4-(1-циклобутилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин,
2-хлор-4-(1-циклопропилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин или
2-хлор-4-(1-циклобутилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин.
Особенно предпочтительными являются также те соединения, в которых R3 является низшим алкилом, например следующие соединения:
4-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин,
4-(1-изопропил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин,
4-(1-изобутил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин или
2-хлор-4-(1-изобутил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин.
Также предпочтительными являются те соединения, в которых R3 является -CH2-CN или -(CH2)2-O-(низш.)алкилом, например следующие соединения:
[2-метил-5-(2-метилпиридин-4-илэтинил)имидазол-1-ил]ацетонитрил или
4-[1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридин.
Кроме того, предпочтительными являются те соединения, в которых R3 является Fn-R5, например следующие соединения:
4-[1-(2,2-дифторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридин,
2-хлор-4-[1-(2,2-дифторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин,
4-[1-((Е)-2-фторвинил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридин,
2-хлор-4-[2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин или
2-метил-4-[2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин.
Соединения формулы I или IA по настоящему изобретению могут быть получены согласно способу, включающему:
(а) введение соединения формулы II
в котором R1, R2 и R4 принимают указанные выше значения, в реакцию с соединением формулы III
в котором R3 принимает указанные выше значения, a Z является галоидом или метилсульфогруппой (OSO2CH3), или
(б) введение соединения формулы IV
в котором R2, R3 и R4 принимают указанные выше значения, в реакцию с соединением формулы V
в котором R1 принимает указанные выше значения, а Х является галоидом, или
(в) введение соединения формулы VI
в котором R2, R3 и R4 принимают указанные выше значения, a hal обозначает галоид, в реакцию с соединением формулы VII
в котором R1 принимает указанные выше значения, a Y является триметилсилильной группой или водородом,
и, если это требуется, преобразование полученных соединений в форму фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
Реакция, описанная в пункте (а), может быть осуществлена в соответствии со стандартными методиками, например, путем нагревания соединения формулы II и соединения формулы III, в котором Z является галоидом, с основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таким как тетрагидрофуран (ТГФ). Реакция, описанная в пункте (б), может быть осуществлена посредством сочетания по Соногашире соединения формулы IV и соединения формулы V в присутствии, например, CuI, (Ph3P)2PdCl2, триэтиламина в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид [Sonogashira и др., Synthesis 777 (1977)]. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения Х обозначает в соединениях формулы V бром или иод. Реакция, описанная выше в пункте (в) может быть, например, осуществлена в присутствии CuI, (Ph3P)2PdCl2, триэтиламина, фторида тетра-н-бутиламмония в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид.
Солевые формы получают с помощью стандартных методик, известных специалистам в данной области.
Соединения формул III и V являются коммерчески доступными, или способы их получения известны специалистам в данной области.
Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут также быть получены по нижеприведенной общей методике, включающей:
а) введение соединения формулы II
в реакцию с соединением формулы III
в котором R3 принимает указанные выше значения, a Z является галоидом, что приводит к соединению формулы IA
в котором R1, R2 и R3 принимают указанные выше значения, a “Hal” предпочтительно является хлором, бромом или иодом, и,
если это требуется, когда R4 не является водородом,
б) введение соединения IA в реакцию с соединением формулы VIII
что приводит к соединению формулы I
в котором R1, R2, R3 и R4 принимают указанные выше значения, и,
если это требуется, преобразование полученных соединений в форму фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
Соединения могут быть синтезированы по методике, описанной на следующих схемах.
Схема 1
Схема 2
Схема 3
где все группы принимают указанные выше значения.
Вышеприведенная схема 1 описана ниже в подробностях на примере получения соединения, в котором R1 является хлором, R2 является метилом, a R3 является изобутилом.
Стадия 1
Растворяют 2-хлор-4-иодпиридин в ТГФ и триэтиламине. Получаемую смесь вакуумируют и несколько раз продувают аргоном для удаления кислорода из раствора. Затем добавляют трифенилфосфин и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение приблизительно 1 часа. После этого добавляют иодид меди (I) и триметилсилилацетилен. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем обрабатывают обычным способом. Искомый продукт используют без какой-либо дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 2
Раствор 1. Растворяют 2-хлор-4-триметилсиланилэтинилпиридин, получаемый на стадии 1, и 5-иод-2-метил-1Н-имидазол (синтез: M.D.Cliff, S.G.Pyne, Synthesis 1994, 681-682) в ТГФ и N,N-диметилформамиде (ДМФ). Получаемую смесь вакуумируют и несколько раз продувают аргоном для удаления кислорода из раствора.
Раствор 2. Растворяют трифенилфосфин, хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), иодид меди (I) и триэтиламин в ТГФ. Данную смесь также вакуумируют и несколько раз продувают аргоном для удаления кислорода из раствора.
Раствор 2 нагревают до температуры приблизительно 40°С и добавляют по каплям раствор 1. Реакционную смесь нагревают до температуры приблизительно 60°С и добавляют по каплям в течение 45 минут раствор фторида тетрабутиламмония. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После этого выпаривают растворитель. Остаток обрабатывают и очищают общепринятым способом.
Стадия 3
Гидрид натрия суспендируют в ТГФ. Добавляют раствор 2-хлор-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина в ТГФ и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение приблизительно 30 минут. Затем добавляют раствор изобутилбромида в ТГФ и продолжают перемешивание в течение ночи. Продукт выделяют и очищают общепринятым способом.
Если согласно вышеприведенной схеме получают в качестве конечных продуктов смесь двух региоизомеров, смесь может быть подвергнута разделению с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (колонка: chiralpak AD, элюент: гептан/этанол, 4/1).
Вышеприведенная схема 2 описана ниже в подробностях на примере получения соединения, в котором R1 является хлором, R2 является метилом, R3 является циклопропилом, а R4 является метилом.
Стадия 1
Смешивают N-ацетилглицин и хлорангидрид фосфорной кислоты и охлаждают смесь до температуры 5°С. Медленно добавляют по каплям в течение 30 минут при температуре 5-10°С N',N-диметилацетамид (реакция сопровождается выделением тепла!). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 2,5 часов, а затем охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют хлористый метилен и выливают смесь в воду со льдом. Смесь приводят к рН 8 с помощью гидроксида аммония, после чего обрабатывают и очищают общепринятым способом.
Стадия 2
Растворяют 4-[1-диметиламиноэт-(Z)-илиден]-2-метил-4Н-оксазол-5-он в этаноле и добавляют при комнатной температуре гидрид натрия. Раствор темного цвета кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После этого выпаривают растворитель и используют неочищенный продукт без какой-либо дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 3
Перемешивают раствор этилового эфира (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еновой кислоты и циклопропиламина в уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого реакционную смесь медленно разбавляют водой и выпаривают под вакуумом при температуре 35°С. К остатку добавляют воду и снова выпаривают при температуре 35°С. В результате двукратного повторения аналогичной процедуры с толуолом получают неочищенное промежуточное соединение, которое кипятят с обратным холодильником в гексаметилдисилазане совместно с мелким порошком сульфата аммония в течение ночи при температуре 145°С. После этого реакционную смесь обрабатывают и очищают общепринятым способом.
Стадия 4
Растворяют этиловый эфир 1-циклопропил-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты в безводном ТГФ и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют по каплям алюмогидрид лития и перемешивают в течение 1 часа при температуре 0°С. Прекращают реакцию и обрабатывают реакционную смесь обычным способом. Искомый продукт используют без какой-либо дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 5
Растворяют (1-циклопроипл-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил)метанол в хлористом метилене. Добавляют оксид марганца(IV) и перемешивают реакционную смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Суспензию профильтровывают через прокладку с фильтрующим веществом Dicalite Speed Plus и выпаривают растворитель, что приводит к искомому продукту.
Стадия 6
Растворяют диметиловый эфир (1-диазо-2-оксопропил)фосфокислоты в метаноле. Добавляют карбонат калия. Затем добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 1-циклопропил-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-карбальдегида в метаноле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего обрабатывают и очищают общепринятым способом.
Стадия 7
Растворяют 2-хлор-4-иодпиридин в ТГФ и триэтиламине. Получаемую смесь вакуумируют и несколько раз продувают аргоном для удаления кислорода из раствора. Затем добавляют трифенилфосфин и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение приблизительно 1 часа. После этого добавляют иодид меди(I) и 1-циклопропил-4-этинил-2,5-диметил-1Н-имидазол. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего обрабатывают и очищают общепринятым способом.
Вышеприведенная схема 3 описана ниже в подробностях на примере получения соединения, в котором R1 является хлором, R2 является метилом, R3 является 1,1-дифторэтилом, а R4 является водородом.
Стадия 1
Суспендируют гидрид натрия в ТГФ. Добавляют раствор 5-иод-2-метил-1Н-имидазола (синтез: M.D.Cliff, S.G.Pyne, Synthesis 1994, 681-682) в ТГФ и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение приблизительно 30 минут. Затем добавляют раствор 2-бром-1,1-дифторэтана в ТГФ и продолжают перемешивание в течение ночи. Продукт выделяют и очищают общепринятым способом.
Если согласно вышеприведенной схеме получают в качестве конечных продуктов смесь двух региоизомеров, смесь может быть подвергнута разделению с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (колонка: chiralpak AD, элюент: гептан/этанол, 4/1).
Стадия 2
Раствор 1. Растворяют 2-хлор-4-триметилсиланилэтинилпиридин и 1-(2,2-дифторэтил)-4-иод-2-метил-1Н-имидазол в ТГФ и ДМФ. Получаемую смесь вакуумируют и несколько раз продувают аргоном для удаления кислорода из раствора.
Раствор 2. Растворяют трифенилфосфин, хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), иодид меди(I) и триэтиламин в ТГФ. Данную смесь также вакуумируют и несколько раз продувают аргоном для удаления кислорода из раствора.
Раствор 2 нагревают до температуры приблизительно 40°С и добавляют по каплям раствор 1. Реакционную смесь нагревают до температуры приблизительно 60°С и добавляют по каплям в течение 45 минут раствор фторида тетрабутиламмония. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После этого выпаривают растворитель. Остаток обрабатывают и очищают общепринятым способом.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть легко получены согласно общеизвестным самим по себе способам, принимая во внимание природу соединения, которое требуется перевести в форму соли. Для образования фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I подходят неорганические или органические кислоты, такие как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, n-толуолсульфокислота и им подобные. Соединения, содержащие щелочные металлы или щелочноземельные металлы, например натрий, калий, кальций, магний и им подобные, основные амины или основные аминокислоты подходят для образования фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются, как уже было упомянуто выше, антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов и могут быть применены для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных действием рецептора mGluR5, таких как острые и/или хронические неврологические расстройства, расстройства познавательной функции и памяти, равно как и хроническая и острая боль. Поддающиеся лечению неврологические расстройства включают, например, эпилепсию, шизофрению, беспокойство, острые, травматические или хронические дегенеративные процессы в нервной системе, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, хорея Хантингтона, амиотрофический латеральный склероз, рассеянный склероз, вызванное СПИДом слабоумие, травмы глаза, перерождение сетчатки, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, равно как и состояния, приводящие к функциям, связанным с недостатком глутамата, таким как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, привыкание к никотину, психозы, привыкание к опиатам, беспокойство, рвота, двигательное расстройство и депрессии. Другими показаниями к лечению являются ограничение функции мозга, вызванное операциями шунтирования или трансплантатами, плохое кровоснабжение мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, вызванная беременностью кислородная недостаточность, остановка сердца и гипогликемия.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли особенно полезны в качестве анальгетиков. Поддающиеся лечению виды боли включают боли при воспалениях, такие как артрит и ревматоидные заболевания, васкулит, невропатические боли, такие как тригеминальная или герпетическая невралгия, боли при диабетической невропатии, каузалгию, гипералгезию, тяжелые хронические боли, послеоперационные боли и боли, связанные с различными состояниями, такими как рак, ангина, почечные колики или колики желчных путей, менструация, мигрень и подагра.
Фармакологическую активность соединений испытывают с помощью следующего способа.
Для испытаний на связывание комплементарную ДНК (кДНК), кодирующую человеческий рецептор mGlu 5а, временно трансфектируют в клетки ядерного антигена вируса Эпштейна-Барра (EBNA) с помощью методики, описанной Schlaeger и Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]. Гомогенаты клеточных мембран сохраняют при температуре -80°C до дня анализа, когда их размораживают, суспендируют заново и гомогенизируют с помощью гомогенизатора Polytron в буферном растворе для связывания, содержащем 15 мМ трис-HCl, 120 мМ NaCl, 100 мМ KCl, 25 мМ CaCl2, 25 мМ MgCl2, при рН 7,4 до достижения конечной концентрации для анализа, составляющей 20 мкг белка на ячейку.
Изотермы насыщения определяют посредством добавления к вышеописанным мембранам двенадцати различных концентраций [3Н]2-метил-6-(фенилэтинил)пиридина (МРЕР) (0,04-100 нМ в общем объеме 200 мкл) в течение 1 часа при температуре 4°С. Сравнительные эксперименты осуществляют с использованием фиксированной концентрации [3Н]МРЕР (2 нМ), а значения концентрации испытываемых соединений, обеспечивающей 50% ингибирование (IC50), определяли на основании 11 концентраций (0,3-10000 нМ). Инкубирование осуществляли в течение 1 часа при температуре 4°С.
По окончании инкубирования мембраны отфильтровывают на фильтре Unifilter (белые 96-ячеечные планшеты для микротитрования с присоединенным стекловолоконным фильтром GF/C, предварительно инкубированным а течение I часа в содержащем 0,1% полиэтиленимина (PEI) буферном растворе для промывания, Packard BioScience, Meriden, CT) со сборником Filtermate 96 (Packard BioScience) и троекратно промывают холодным буферным раствором, содержащим 50 мМ трис-HCl, рН 7,4. Неспецифическое связывание измеряли в присутствии 10 мкМ МРЕР. Радиоактивность на фильтре измерялась в течение 3 минут с помощью сцинтилляционного счетчика для планшетов для микротитрования Packard Top-count с поправкой на тушение сигнала, получаемой после добавления 45 мкл вещества Microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Switzerland) и встряхивания в течение 20 минут.
Для функциональных анализов осуществляют измерения [Са2+]i, как это было ранее описано в Porter и др. [Br. J. Pharmacol. 128: 13-20 (1999)], на рекомбинантных человеческих рецепторах mGlu 5a в клетках эпителиальных клетках почек человеческого эмбриона (НЕК-293). В клетки помещают флуоресцентный индикатор тетракис(ацетоксиметиловый) эфир 4-(6-ацетоксиметокси-2,7-дифтор-3-оксо-9-ксантенил)-4'-метил-2,2'-(этилендиокси)дианилин-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (Fluo 4-AM) (производится компанией FLUKA, конечная концентрация 0,2 мкМ). Измерения [Са2+]i осуществляли с помощью устройства для считывания распределения флуоресценции с планшетов (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, СА, USA). Измерение количества антагониста осуществляют после предварительного пятиминутного инкубирования с испытуемыми соединениями и последующего добавления субмаксимального количества агониста.
Кривые ингибирования (количества антагониста) аппроксимировали четырехпараметрическим логистическим уравнением, из которого определяли величины IC50 и коэффициента Хилла, используя программу для итеративной аппроксимации нелинейными зависимостями (Xcel fit).
Ниже приведены величины констант ингибирования (Ki), полученные в испытаниях на связывание. Величины Ki определяют по следующей формуле:
Ki=IC50/[1+L/Kd],
в которой величины IC50 есть такие концентрации испытуемых соединений, которые вызывают 50% ингибирование конкурирующего радиоактивного лиганда ([3Н]МРЕР). L обозначает концентрацию радиоактивного лиганда, использованную в испытании на связывание, в величины константы диссоциации (Kd) для радиоактивного лиганда определяли эмпирически для каждой серии приготовленных мембран.
Соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора mGluR 5a. Активности соединений формулы I, измеренные согласно вышеописанному анализу, находятся в пределах Ki<200 нМ.
| Номер примера | Ki (нМ) | Номер примера | Ki (нМ) |
| 2 | 68 | 13 | 28 |
| 4 | 38 | 21 | 54 |
| 6 | 33 | 22 | 95 |
| 7 | 122 | ||
| 8 | 191 | ||
| 12 | 49 | ||
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть применены в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например, в виде таблеток, таблеток с оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение может также быть осуществлено перректально, например, в виде суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для инъекций.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть обработаны для получения фармацевтических препаратов совместно с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и подобные им вещества могут быть использованы, например, в качестве подобных носителей для таблеток, таблеток с оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и подобные им вещества; однако, в зависимости от природы активного вещества, обычно в случае мягких желатиновых капсул не требуется никаких носителей. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и им подобные вещества. Адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и подобные им вещества, могут быть использованы в водных растворах для инъекций водорастворимых солей соединений формулы I, но они, как правило, не являются необходимыми. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и подобные им вещества.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизирующие вещества, стабилизаторы, увлажняющие вещества, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для варьирования осмотического давления, буферные растворы, маскирующие вещества или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Как это упоминалось ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли и терапевтически приемлемый наполнитель, также являются объектами настоящего изобретения, равно как им является и способ изготовления таких лекарственных средств, включающей приведение одного или более соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, если это требуется, одного или более других терапевтически ценных веществ в форму галенова препарата совместно с одним или более терапевтически инертным носителем.
Дозировка может варьироваться в широких пределах и безусловно должна быть приспособлена к индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. В общем случае эффективная дозировка для перорального или парентерального введения находится в пределах 0,01-20 мг/кг в сутки, причем дозировка в пределах 0,1-10 мг/кг в сутки является предпочтительной для всех описанных показаний. Суточная дозировка для взрослого человека с массой тела 70 кг находится соответственно в пределах 0,7-1400 мг в сутки, предпочтительно от 7 до 700 мг в сутки.
Нижеследующие примеры приводятся для дальнейшего разъяснения настоящего изобретения.
Пример 1
4-(1,2-Диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин
Суспендируют гидрид натрия (76 мг, 55%, 1,57 ммоль) в 2 мл безводного ТГФ. Добавляют раствор 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина (150 мг, 0,76 ммоль) в 8 мл безводного ТГФ и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляют раствор метилиодида (142 мг, 1,00 ммоль) в 1 мл безводного ТГФ и продолжают перемешивание в течение ночи. После этого реакционную смесь выливают в 70 мл воды и троекратно экстрагируют этилацетатом (каждая порция 70 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт подвергают очистке с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: хлористый метилен/метанол, градиент от 100:0 к 90:10) и получают смесь двух региоизомеров. Данная смесь может быть разделена с помощью ВЭЖХ (колонка: chiralpak AD, элюент: гептан/этанол 4/1), что приводит к получению искомого соединения в виде твердого вещества белого цвета (40 мг, 25%), Масс-спектр (МС): m/e=212,2 (М+Н+).
Пример 2
4-(1-Изопропил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=240,3 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и изопропилбромида.
Пример 3
4-(1-Изобутил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=254,2 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и изобутилбромида.
Пример 4
4-(1-Циклопропилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=252,1 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и циклопропилметилбромида.
Пример 5
4-(1-Циклобутилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=266,2 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и циклобутилметилбромида.
Пример 6
[2-Метил-4-(2-метилпиридин-4-илэтинил)имидазол-1-ил]ацетонитрил
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=237,2 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и бромацетонитрила.
Пример 7
4-[1-(2-Метоксиэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=256,2 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и (2-бромэтил)метилового эфира.
Пример 8
2-Хлор-4-(1-изобутил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=274,1 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-хлор-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и 1-бром-2-метилпропана.
Пример 9
2-Хлор-4-(1-циклопропилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=272,2 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-хлор-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и циклопропилметилбромида.
Пример 10
2-Хлор-4-(1-циклобутилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=286,1 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-хлор-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и циклобутилметилбромида.
Пример 11
2-Метил-4-[2-метил-1-(2-феноксиэтил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=318,1 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и 2-феноксиэтилбромида.
Пример 12
2-Хлор-4-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=232,1 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-хлор-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и метилиодида.
Пример 13
4-(2-Циклопропил-1-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин
Стадия 1. 2-Циклопропил-4-иод-1-метил-1H-имидазол
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=249,1 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-циклопропил-5-иод-1Н-имидазола (пример В) и метилиодида.
Стадия 2. 4-(2-Циклопропил-1-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/c=238,1 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере А, стадия 2, исходя из 2-хлор-4-триметилсиланилэтинилпиридина и 2-циклопропил-4-иод-1-метил-1Н-имидазола.
Пример 14
2-Хлор-4-(1-изопропил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=260,6 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-хлор-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и изопропилбромида.
Пример 15
4-(2-Циклопропил-1-изопропил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин
Стадия 1. 2-Циклопропил-4-иод-1-изопропил-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=277,1 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-циклопропил-5-иод-1Н-имидазола (пример В) и изопропилбромида.
Стадия 2. 4-(2-Циклопропил-1-изопропил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=266,3 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере А, стадия 2, исходя из 2-метил-4-триметилсиланилэтинилпиридина и 2-циклопропил-4-иод-1-изопропил-1H-имидазола.
Пример 16
4-(1-Циклобутил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=252,4 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и циклобутилбромида.
Пример 17
4-(1-Циклопентил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=266,3 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и циклопентилбромида.
Пример 18
4-[1-(2,2-Дифторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=262,1 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и 2-бром-1,1-дифторэтана.
Пример 19
2-Хлор-4-[1-(2,2-дифторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Стадия 1. 1-(2,2-Дифторэтил)-4-иод-2-метил-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение, МС: m/е=273,0 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 5-иод-2-метил-1H-имидазола и 2-бром-1,1-дифторэтана.
Стадия 2. 2-Хлор-4-[1-(2,2-дифторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=282,0 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере А, стадия 2, исходя из 2-хлор-4-триметилсиланилэтинилпиридина и 1-(2,2-дифторэтил)-4-иод-2-метил-1H-имидазола.
Пример 20
4-[1-((Е)-2-Фторвинил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=242,3 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и 2-бром-1,1-дифторэтана в качестве побочного продукта.
Пример 21
2-Метил-4-[2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=280,1 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и 2,2,2-трифторэтилмезилата.
Пример 22
2-Хлор-4-[2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Стадия 1. 4-Иод-2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=291,0 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 5-иод-2-метил-1H-имидазола и 2,2,2-трифторэтилмезилата.
Стадия 2. 2-Хлор-4-[2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=300,0 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере А, стадия 2, исходя из 2-хлор-4-триметилсиланилэтинилпиридина и 4-иод-2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазола.
Пример 23
2-Хлор-4-(1-циклопропил-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=272,0 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере А, стадия 1, исходя из 1-циклопропил-4-этинил-2,5-диметил-1Н-имидазола и 2-хлор-4-иодпиридина.
Пример 24
4-(1-Циклопропил-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин
Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=252,1 (М+Н+), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере А, стадия 1, исходя из 1-циклопропил-4-этинил-2,5-диметил-1Н-имидазола и 4-иод-2-метилпиридина.
Используемые в синтезах промежуточные соединения
Пример А
2-Хлор-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин
Стадия 1. 2-Хлор-4-триметилсиланилэтинилпиридин
Растворяют 2-хлор-4-иодпиридин (10,0 г, 41,8 ммоль) в 200 мл безводного ТГФ и 17,5 мл триэтиламина. Получаемую смесь вакуумируют и несколько раз продувают аргоном для удаления кислорода из раствора. Затем добавляют трифенилфосфин (329 мг, 1,25 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (1,47 г, 2,09 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После этого добавляют иодид меди(I) (239 мг, 1,25 ммоль) и триметилсилилацетилен (6,28 г, 6,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После этого выпаривают растворитель. Остаток переводят в 500 мл воды и троекратно экстрагируют этилацетатом (каждая порция 500 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт подвергают хроматографической очистке на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат, 80:20). Искомый продукт получают в виде полутвердого вещества светло-коричневого цвета (10 г, >100%). Этот материал используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 2. 2-Хлор-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин
Раствор 1. Растворяют 2-хлор-4-триметилсиланилэтинилпиридин (получаемый на стадии 1, 8,9 г, чистота <100%) и 5-иод-2-метил-1Н-имидазол (13,24 г, 64 ммоль, синтез: M.D.Cliff, S.G.Pyne, Synthesis 1994, 681-682) в 75 мл безводного ТГФ и 20 мл безводного ДМФ. Получаемую смесь вакуумируют и несколько раз продувают аргоном для удаления кислорода из раствора.
Раствор 2. Растворяют трифенилфосфин (223 мг, 0,85 ммоль), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (1,79 г, 2,55 ммоль), иодид меди(I) (81 мг, 0,43 ммоль) и триэтиламин (8,87 мл, 64 ммоль) в 75 мл безводного ТГФ. Данную смесь также вакуумируют и несколько раз продувают аргоном для удаления кислорода из раствора.
Раствор 2 нагревают до температуры 40°С и добавляют по каплям раствор 1. Реакционную смесь нагревают до температуры 60°С и добавляют по каплям в течение 45 минут раствор фторида тетрабутиламмония (1 М раствор в ТГФ, 55 мл, 55 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После этого выпаривают растворитель. Остаток переводят в 200 мл воды и троекратно экстрагируют этилацетатом (каждая порция 200 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт подвергают хроматографической очистке на силикагеле (элюент: хлористый метилен/метанол, 95:5) и перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и этилацетата. Искомый продукт получают в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (2,89 г, 31%).
Пример Б
2-Метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с общим способом, описанным в примере А (стадии 1 и 2), исходя из 4-иод-2-метилпиридина и 5-иод-2-метил-1Н-имидазола.
Пример С
2-Циклопропил-5-иод-1Н-имидазол
Стадия 1. 2-Циклопропил-1H-имидазол
Указанное в заглавии соединение может быть получено в соответствии с патентом WO 2002060877.
Стадия 2. 2-Циклопропил-5-иод-1Н-имидазол
Указанное в заглавии соединение может быть получено в соответствии с имеющейся в литературе ссылкой Cliff и Pyne, Synthesis-Stuttgart (7), 681-682 (1994) посредством введения 2-циклопропил-1H-имидазола в реакцию с иодом в присутствии NaOH. Получаемый 4,5-дииод-2-циклопропил-1Н-имидазол вводят затем в реакцию с сульфитом натрия, что приводит к указанному в заглавии соединению.
Пример Г
1-Циклопропил-4-этинил-2,5-диметил-1Н-имидазол
Стадия 1. 4-[1-Диметиламиноэт-(Z)-илиден]-2-метил-4Н-оксазол-5-он
Смешивают N-ацетилглицин (40,0 г, 342 ммоль) и хлорангидрид фосфорной кислоты (79,0 мл, 854 ммоль) и охлаждают смесь до температуры 5°С. Медленно добавляют по каплям в течение 30 минут при температуре 5-10°С N',N-диметилацетамид (80,0 мл, 854 ммоль) (реакция сопровождается выделением тепла!). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 2,5 часов, а затем охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют хлористый метилен (150 мл) и выливают смесь в 800 мл воды со льдом. Смесь приводят к рН 8 с помощью гидроксида аммония, после чего дважды экстрагируют 200 мл хлористого метилена. Органические экстракты промывают 150 мл воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат), что приводит к искомому соединению в виде твердого вещества оранжевого цвета (12,5 г, 22%), МС: m/e=169,2 (М+Н+).
Стадия 2. Этиловый эфир (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еновой кислоты
Растворяют 4-[1-диметиламиноэт-(Z)-илидиен]-2-метил-4Н-оксазол-5-он (36,4 г, 216 ммоль) в этаноле (300 мл) и добавляют при комнатной температуре гидрид натрия (0,52 г, 0,022 ммоль). Раствор темного цвета кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После этого выпаривают растворитель и используют неочищенный продукт [МС: m/e=215,5 (М+Н+)] без какой-либо дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 3. Этиловый эфир (Z)-2-ацетиламино-3-циклопропиламинобут-2-еновой кислоты
Перемешивают раствор этилового эфира (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еновой кислоты (4,3 г, 20 ммоль) и циклопропиламина (1,14 г, 20 ммоль) в уксусной кислоте (40 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого реакционную смесь медленно разбавляют 30 мл воды и выпаривают под вакуумом при температуре 35°С. К остатку добавляют воду (30 мл) и снова выпаривают при температуре 35°С. В результате двукратного повторения аналогичной процедуры с толуолом (каждая порция 30 мл) получают неочищенный искомый продукт в виде темно-коричневого маслянистого вещества [МС: m/e=227,4 (М+Н+)], который может быть использован на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Этиловый эфир 1-циклопропил-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
К суспензии этилового эфира (Z)-2-ацетиламино-3-циклопропиламинобут-2-еновой кислоты (7,0 г, 20 ммоль) в гексаметилдисилазане (50 мл, 235 ммоль) добавляют мелкий порошок сульфата аммония (0,13 г, 1 ммоль) и кипятят ее с обратным холодильником в течение ночи при температуре 145°С. После этого реакционную смесь выпаривают и экстрагируют этилацетатом и водой. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Неочищенный продукт подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол, 4:1), что приводит к искомому соединению в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (1,3 г, 31%), МС: m/e=209,1 (М+Н+).
Стадия 5. (1-Циклопропил-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил)метанол
Растворяют этиловый эфир 1-циклопропил-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,7 г, 3 ммоль) в 20 мл безводного ТГФ и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют по каплям алюмогидрид лития (3,4 мл 1 М раствора в ТГФ, 3 ммоль) и перемешивают в течение 1 часа при температуре 0°С. После этого прекращают реакцию посредством добавления 0,13 мл воды, 0,13 мл 4 н. раствора гидроксида натрия и 0,4 мл воды. Затем добавляют сульфат натрия, смесь перемешивают в течение 10 минут, фильтруют и выпаривают досуха, что приводит к искомому соединению в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,52 г, 93%), МС: m/e=167,4 (М+Н+).
Стадия 6. 1-Циклопропил-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-карбальдегид
Растворяют (1-циклопропил-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил)метанол (0,52 г, 3 ммоль) в 60 мл хлористого метилена. Добавляют оксид марганца(IV) и перемешивают реакционную смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Суспензию профильтровывают на прокладке с фильтрующим веществом Dicalite Speed Plus и промывают хлористым метиленом. Выпаривают растворители и получают искомое соединение виде твердого вещества коричневого цвета (0,42 г, 82%), МС: m/e=165,3 (М+Н+).
Стадия 7: 1-Циклопропил-4-этинил-2,5-диметил-1Н-имидазол
Растворяют диметиловый эфир (1-диазо-2-оксопропил)фосфокислоты (0,6 г, 3 ммоль) в 10 мл метанола. Добавляют карбонат калия (0,74 г, 5 ммоль). Затем добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 1-циклопропил-2,5-диметил-1H-имидазол-4-карбальдегида (0,42 г, 3 ммоль) в 5 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После этого выпаривают растворитель. Остаток переводят в 15 мл воды и троекратно экстрагируют этилацетатом (каждая порция 15 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт подвергают очистке с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат с градиентом от 80:20 к 0:100), что приводит к искомому соединению в виде твердого вещества белого цвета (0,12 г, 30%), МС: m/e=161,4 (М+).
Изготовление фармацевтических композиций
Пример I
Таблетки следующего состава изготавливают общепринятым способом,
мг на таблетку:
| Активный ингредиент | 100 |
| Порошкообразная лактоза | 95 |
| Белый кукурузный крахмал | 35 |
| Поливинилпирролидон | 8 |
| Натрийкарбоксиметилкрахмал | 10 |
| Стеарат магния | 2 |
| Масса таблетки | 250 |
Пример II
Таблетки следующего состава изготавливают общепринятым способом,
мг на таблетку:
| Активный ингредиент | 200 |
| Порошкообразная лактоза | 100 |
| Белый кукурузный крахмал | 64 |
| Поливинилпирролидон | 12 |
| Натрийкарбоксиметилкрахмал | 20 |
| Стеарат магния | 4 |
| Масса таблетки | 400 |
Пример III
Изготавливают капсулы следующего состава,
мг на капсулу:
| Активный ингредиент | 50 |
| Кристаллическая лактоза | 60 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 34 |
| Тальк | 5 |
| Стеарат магния | 1 |
| Масса наполнителя капсулы | 150 |
Активный ингредиент с подходящим размером частиц, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу смешивают друг с другом до достижения гомогенности и просеивают, после чего подмешивают тальк и стеарат магния. Конечную смесь помещают в твердые желатиновые капсулы подходящего размера.
Claims (18)
1. Соединение общей формулы
в котором
R1 обозначает галоид, низший алкил;
R2 обозначает низший алкил или C3-C6-циклоалкил;
R3 обозначает низший алкил, C3-C6-циклоалкил, -(CH2)n-C3-C6-циклоалкил, -(CH2)n-CN или -(CH2)n-O-(низш.)алкил, (низш.)алкоксиарил, Fn-R5, где R5 является низшим алкилом или низшим алкенилом;
n принимает значения 1, 2 или 3;
R4 является водородом или CH2R5, где R5 является водородом, C1-C6-алкилом, C3-C12-циклоалкилом;
равно как и его фармацевтически приемлемые соли.
в котором
R1 обозначает галоид, низший алкил;
R2 обозначает низший алкил или C3-C6-циклоалкил;
R3 обозначает низший алкил, C3-C6-циклоалкил, -(CH2)n-C3-C6-циклоалкил, -(CH2)n-CN или -(CH2)n-O-(низш.)алкил, (низш.)алкоксиарил, Fn-R5, где R5 является низшим алкилом или низшим алкенилом;
n принимает значения 1, 2 или 3;
R4 является водородом или CH2R5, где R5 является водородом, C1-C6-алкилом, C3-C12-циклоалкилом;
равно как и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение согласно п.1, в котором R3 является Fn-R5.
3. Соединение согласно п.2, в котором соединение является
4-[1-(2,2-дифторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридином,
2-хлор-4-[1-(2,2-дифторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридином,
4-[1-((Е)-2-фторвинил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридином,
2-хлор-4-[2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридином
или
2-метил-4-[2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол-4-илэтинил]пиридином.
4-[1-(2,2-дифторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридином,
2-хлор-4-[1-(2,2-дифторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридином,
4-[1-((Е)-2-фторвинил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридином,
2-хлор-4-[2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридином
или
2-метил-4-[2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол-4-илэтинил]пиридином.
4. Соединение согласно п.1 общей формулы IA
в котором R1 обозначает галоид, низший алкил;
R2 обозначает низший алкил или C3-C6-циклоалкил;
R3 обозначает низший алкил, C3-C6-циклоалкил, -(CH2)n-C3-C6-циклоалкил, -(CH2)n-CN или -(CH3)n-O-(низш.)алкил;
n принимает значения 1, 2 или 3;
равно как и его фармацевтически приемлемые соли.
в котором R1 обозначает галоид, низший алкил;
R2 обозначает низший алкил или C3-C6-циклоалкил;
R3 обозначает низший алкил, C3-C6-циклоалкил, -(CH2)n-C3-C6-циклоалкил, -(CH2)n-CN или -(CH3)n-O-(низш.)алкил;
n принимает значения 1, 2 или 3;
равно как и его фармацевтически приемлемые соли.
5. Соединение по п.4, в котором R3 является -CH2-C3-C6-циклоалкилом, а остальные значения являются такими как указано в п.1.
6. Соединение по п.5, в котором соединения являются
4-(1-циклопропилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридином,
4-(1-циклобутилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридином,
2-хлор-4-(1-циклопропилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридином
или
2-хлор-4-(1-циклобутилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридином.
4-(1-циклопропилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридином,
4-(1-циклобутилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридином,
2-хлор-4-(1-циклопропилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридином
или
2-хлор-4-(1-циклобутилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридином.
7. Соединение по п.4, в котором R3 является низшим алкилом, а остальные значения являются такими как указано в п.4.
8. Соединение по п.7, в котором соединения являются
4-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридином,
4-(1-изопропил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридином,
4-(1-изобутил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридином
или
2-хлор-4-(1-изобутил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридином.
4-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридином,
4-(1-изопропил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридином,
4-(1-изобутил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридином
или
2-хлор-4-(1-изобутил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридином.
9. Соединение по п.4, в котором R3 является -CH2-CN или -(CH2)2-О-(низш.)алкилом.
10. Соединение по п.9, в котором соединения являются
[2-метил-5-(2-метилпиридин-4-илэтинил)имидазол-1-ил]ацетонитрилом или
4-[1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридином.
[2-метил-5-(2-метилпиридин-4-илэтинил)имидазол-1-ил]ацетонитрилом или
4-[1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридином.
11. Способ получения соединений по пп.1-10, включающий введение соединения формулы II
,
в котором R1, R2 и R4 принимают указанные выше значения, в реакцию с соединением формулы III R3-Z (III),
в котором R3 принимает указанные выше значения, a Z является галоидом или метилсульфогруппой (OSO2CH3),
и если это требуется, преобразование полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
в котором R1, R2 и R4 принимают указанные выше значения, в реакцию с соединением формулы III R3-Z (III),
в котором R3 принимает указанные выше значения, a Z является галоидом или метилсульфогруппой (OSO2CH3),
и если это требуется, преобразование полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
12. Способ получения соединения по пп.1-10, включающий введение соединения формулы IV
,
в котором R2, R3 и R4 принимают указанные выше значения, в реакцию с соединением формулы V
,
в котором R1 принимает указанные выше значения, а Х является галоидом; или
введение соединения формулы VI
,
в котором R2, R3 и R4 принимают указанные выше значения, a "hal" обозначает галоид, в реакцию с соединением формулы VII
,
в котором R1 принимает указанные выше значения, a Y является триметилсилильной группой или водородом,
и, если это требуется, преобразование полученных соединений в форму фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
в котором R2, R3 и R4 принимают указанные выше значения, в реакцию с соединением формулы V
в котором R1 принимает указанные выше значения, а Х является галоидом; или
введение соединения формулы VI
в котором R2, R3 и R4 принимают указанные выше значения, a "hal" обозначает галоид, в реакцию с соединением формулы VII
в котором R1 принимает указанные выше значения, a Y является триметилсилильной группой или водородом,
и, если это требуется, преобразование полученных соединений в форму фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
13. Способ получения соединений по пп.1-10, включающий введение соединения формулы
,
в реакцию с соединением формулы
в котором R3 принимает указанные выше значения, a Z является галоидом, что приводит к соединению формулы
,
в котором R1, R2 и R3 принимают указанные выше значения, галоид предпочтительно является хлором, бромом или йодом, и, если это требуется, преобразование полученных соединений в форму фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
в реакцию с соединением формулы
в котором R3 принимает указанные выше значения, a Z является галоидом, что приводит к соединению формулы
в котором R1, R2 и R3 принимают указанные выше значения, галоид предпочтительно является хлором, бромом или йодом, и, если это требуется, преобразование полученных соединений в форму фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
14. Лекарственное средство, содержащее одно или более соединений согласно любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемые наполнители, для лечения и профилактики расстройств, опосредованных действием рецептора mGluR5.
15. Лекарственное средство согласно п.14 для лечения и профилактики острых и/или хронических неврологических расстройств, в частности, беспокойства, или для лечения хронической и острой боли.
16. Соединение согласно любому из пп.1-10, равно как и его фармацевтически приемлемая соль, для лечения или профилактики расстройств, опосредованных действием рецептора mGluR5.
17. Применение соединения согласно любому из пп.1-10, равно как и его фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственных средств для лечения и профилактики расстройств, опосредованных действием рецептора mGluR5.
18. Применение согласно п.17 для производства лекарственных средств для лечения и профилактики острых и/или хронических неврологических расстройств, в частности, беспокойства, или для лечения хронической и острой боли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03014512 | 2003-07-03 | ||
| EP03014512.2 | 2003-07-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006103009A RU2006103009A (ru) | 2006-08-27 |
| RU2360911C2 true RU2360911C2 (ru) | 2009-07-10 |
Family
ID=33560749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006103009/04A RU2360911C2 (ru) | 2003-07-03 | 2004-07-01 | Производные имидазола iii |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7091222B2 (ru) |
| EP (1) | EP1644351B1 (ru) |
| JP (1) | JP4571631B2 (ru) |
| KR (1) | KR100719653B1 (ru) |
| CN (1) | CN100562520C (ru) |
| AR (1) | AR044973A1 (ru) |
| AT (1) | ATE388145T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004253657B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0412158A (ru) |
| CA (1) | CA2531210C (ru) |
| CO (1) | CO5660258A2 (ru) |
| DE (1) | DE602004012268T2 (ru) |
| DK (1) | DK1644351T3 (ru) |
| ES (1) | ES2300789T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20080173T3 (ru) |
| IL (1) | IL172821A (ru) |
| MX (1) | MXPA06000193A (ru) |
| MY (1) | MY142085A (ru) |
| NO (1) | NO20060112L (ru) |
| NZ (1) | NZ544454A (ru) |
| PL (1) | PL1644351T3 (ru) |
| PT (1) | PT1644351E (ru) |
| RU (1) | RU2360911C2 (ru) |
| SI (1) | SI1644351T1 (ru) |
| TW (1) | TWI252849B (ru) |
| WO (1) | WO2005003117A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200600026B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA80888C2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-11-12 | Hoffmann La Roche | Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists |
| US7452909B2 (en) * | 2003-09-04 | 2008-11-18 | Hoffman-La Roche Inc. | Imidazole derivatives |
| NZ551253A (en) * | 2004-06-01 | 2010-07-30 | Hoffmann La Roche | Pyridin-4-yl-ethynyl-imidazoles and pyrazoles as MGLU5 receptor antagonists |
| ATE397601T1 (de) * | 2004-06-01 | 2008-06-15 | Hoffmann La Roche | Pyridin-4-yl-ethynylimidazole und -pyrazole als antagonisten des mglu5-rezeptors |
| US20060173048A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-03 | Mcarthur Silvia G | Imidazole derivatives |
| DE102005062987A1 (de) * | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Grünenthal GmbH | Substituierte Propiolsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| PT2125779T (pt) | 2006-12-21 | 2016-07-19 | Hoffmann La Roche | Polimorfos de um antagonista de um recetor de mglur5 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2000102667A (ru) * | 1997-07-11 | 2001-10-20 | Новартис Аг | Производные пиридина |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US304910A (en) * | 1884-09-09 | Robeet h | ||
| US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
| TW544448B (en) * | 1997-07-11 | 2003-08-01 | Novartis Ag | Pyridine derivatives |
| US7531529B2 (en) * | 2003-06-05 | 2009-05-12 | Roche Palo Alto Llc | Imidazole derivatives |
-
2004
- 2004-06-23 US US10/874,948 patent/US7091222B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-01 KR KR1020067000075A patent/KR100719653B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-01 WO PCT/EP2004/007177 patent/WO2005003117A1/en not_active Ceased
- 2004-07-01 PL PL04740542T patent/PL1644351T3/pl unknown
- 2004-07-01 TW TW093119915A patent/TWI252849B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-07-01 AR ARP040102312A patent/AR044973A1/es unknown
- 2004-07-01 DE DE602004012268T patent/DE602004012268T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-01 ES ES04740542T patent/ES2300789T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-01 EP EP04740542A patent/EP1644351B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-01 RU RU2006103009/04A patent/RU2360911C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-01 DK DK04740542T patent/DK1644351T3/da active
- 2004-07-01 CA CA2531210A patent/CA2531210C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-01 BR BRPI0412158-9A patent/BRPI0412158A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-01 SI SI200430679T patent/SI1644351T1/sl unknown
- 2004-07-01 AU AU2004253657A patent/AU2004253657B2/en not_active Ceased
- 2004-07-01 AT AT04740542T patent/ATE388145T1/de active
- 2004-07-01 JP JP2006518089A patent/JP4571631B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-01 MX MXPA06000193A patent/MXPA06000193A/es active IP Right Grant
- 2004-07-01 HR HR20080173T patent/HRP20080173T3/xx unknown
- 2004-07-01 NZ NZ544454A patent/NZ544454A/en unknown
- 2004-07-01 CN CNB2004800200680A patent/CN100562520C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-01 PT PT04740542T patent/PT1644351E/pt unknown
- 2004-07-02 MY MYPI20042649A patent/MY142085A/en unknown
-
2005
- 2005-12-26 IL IL172821A patent/IL172821A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-29 CO CO05131363A patent/CO5660258A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-03 ZA ZA200600026A patent/ZA200600026B/en unknown
- 2006-01-06 NO NO20060112A patent/NO20060112L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2000102667A (ru) * | 1997-07-11 | 2001-10-20 | Новартис Аг | Производные пиридина |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8481548B2 (en) | Imidazole derivatives | |
| RU2360911C2 (ru) | Производные имидазола iii | |
| RU2345074C2 (ru) | Производные имидазола, способ их получения и их применение, лекарственное средство | |
| RU2327697C2 (ru) | Гетероарилзамещенные производные имидазола в качестве антагонистов глутаматных рецепторов | |
| US20060030559A1 (en) | Diazole derivatives | |
| EP2456765B1 (en) | Imidazole derivatives as mglur5 antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100702 |