ES2300789T3 - Derivados de imidazol iii. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula general (Ver fórmula) en la que R1 significa halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, CF3, CF2H, OCF3, OCF2H o ciano; R2 significa alquilo C1-C6 o cicloalquilo; R3 significa alquilo C1-C6, cicloalquilo, -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)n-CN o -(CH2)n-O-alquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)arilo, Fn-R5, en el que R5 es alquilo C1-C6 o alquenilo C1-C6; n es 1, 2 ó 3; R4 es hidrógeno, C(O)H, o CH2R5 en el que R5 es hidrógeno, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C12; así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismos.
Description
Derivados de imidazol III
La presente invención se refiere a derivados de
imidazol de la fórmula general
en la
que
- R^{1}
- significa halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, CF_{2}H, OCF_{3}, OCF_{2}H o ciano;
- R^{2}
- significa alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo;
- R^{3}
- significa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-CN o -(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})arilo, F_{n}-R^{5}, en el que R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{1}-C_{6};
- n
- es 1, 2 ó 3;
- R^{4}
- es hidrógeno, C(O)H, o CH_{2}R^{5} en el que R^{5} es hidrógeno, OH, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{12};
así como a las sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Ahora se ha encontrado, de modo sorprendente,
que los compuestos de la fórmula general I son antagonistas de
receptores metabotrópicos de glutamato. Los compuestos de la fórmula
I se distinguen por tener valiosas propiedades terapéuticas. Pueden
utilizarse en el tratamiento o prevención de trastornos mediados por
el receptor mGluR5.
En el sistema nervioso central (SNC), la
transmisión de estímulos tiene lugar por la interacción de un
neurotransmisor, emitido por una neurona, con un neurorreceptor.
El glutamato es el principal neurotransmisor
excitante del cerebro y desempeña un papel imprescindible en la
gran variedad de funciones del sistema nervioso central (SNC). Los
receptores de estímulos dependientes del glutamato se dividen en
dos grupos principales. El primer grupo principal, a saber el de los
receptores ionotrópicos, forma canales iónicos controlados por
ligandos. Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR)
pertenecen al segundo grupo principal y, además, pertenecen al
grupo de receptores asociados a la proteína G.
Actualmente se conocen ocho componentes
distintos de estos mGluR y de ellos algunos tienen incluso subtipos.
Según su homología de secuencia, mecanismos de transducción de
señales y selectividad de agonista, estos ocho receptores pueden
subdividirse en tres subgrupos.
El mGluR1 y el mGluR5 pertencen al grupo I, el
mGluR2 y el mGluR3 pertenecen al grupo II y el mGluR4, el mGluR6, el
mGluR7 y el mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de receptores metabotrópicos de
glutamato que pertenecen al primer grupo pueden utilizarse para el
tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o
crónicos, por ejemplo la psicosis, la epilepsia, la esquizofrenia,
la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos y los déficits
de memoria, así como el dolor crónico y agudo.
Otras indicaciones que pueden tratarse en este
contexto son la función cerebral restringida por operaciones de
"bypass" o trasplantes, el riego sanguíneo pobre del cerebro,
las lesiones de columna vertebral, las lesiones craneales, la
hipoxia provocada por el embarazo, el paro cardíaco y la
hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son la isquemia, la
corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la
demencia provocada por el SIDA, las lesiones oculares, la
retinopatía, el parkinsonismo idiopático o el parkinsonismo
provocado por medicamentos así como los estados que conducen a
funciones de deficiencia de glutamato, por ejemplo espasmos
musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción
a la nicotina, adicción a productos opiáceos, ansiedad, vómitos,
discinesia y depresiones.
Los trastornos mediados total o parcialmente por
el mGluR5 son por ejemplo los procesos degenerativos agudos,
traumáticos o crónicos del sistema nervioso, por ejemplo la
enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de
Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica
y la esclerosis múltiple, los trastornos psiquiátricos, por ejemplo
la esquizofrenia y la ansiedad, la depresión, el dolor y la
dependencia de las drogas (Expert Opin. Ther. Patents (2002),
12, (12)). Otras referencias pueden hallarse en EP 0 304 310 y
Axena et al., J. Med. Chem., 18(II), 1975, páginas
1147-1150.
Los antagonistas selectivos de mGluR5 son
especialmente útiles para el tratamiento de la ansiedad y del
dolor.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, a los compuestos
recién mencionados en su condición de sustancias farmacéuticamente
activas y a su fabricación.
La invención se refiere también a un proceso de
obtención de un compuesto según general fórmula I con arreglo a los
procedimientos generales descritos para los compuestos de la fórmula
I.
Además, la invención se refiere también a
medicamentos que contienen uno o varios compuestos de la presente
invención y excipientes farmacéuticamente aceptables para el
tratamiento y prevención de trastornos mediados por el receptor
mGluR5, por ejemplo los trastornos neurológicos agudos y/o crónicos,
en particular la ansiedad y el dolor crónico o agudo.
La invención se refiere además al uso de un
compuesto según la presente invención así como su sal
farmacéuticamente aceptable para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento y prevención de trastornos mediados por el
receptor mGluR5 recién mencionados.
En la presente descripción se utilizan las
definiciones siguientes de los términos generales que se aplican a
los términos en cuestión, con independencia de que aparezcan solos o
en combinación.
El término "alquilo inferior" utilizado en
la presente descripción denota restos hidrocarburo saturado de
cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono,
con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, t-butilo, etcétera.
El término "alquenilo inferior" denota
restos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a
10 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 6 átomos de carbono y
uno o varios dobles enlaces olefínicos, con preferencia un doble
enlace olefínico, por ejemplo el vinilo,
1-propenilo, 2-propenilo (alilo) o
2-butenilo (crotilo).
El término "alcoxi inferior" denota un
grupo -O-alquilo C_{1}-_{6}, en
el que alquilo tiene los significados definidos anteriormente, por
ejemplo metoxi, etoxi, n-propiloxi,
i-propiloxi, n-butiloxi,
i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi,
hexiloxi, incluidos sus isómeros.
El término "arilo" denota un resto
carbocíclico aromático monovalente formado por un anillo individual.
El arilo preferido es el fenilo.
El término "halógeno" denota flúor, cloro,
bromo o yodo.
El término "cicloalquilo" denota un grupo
carbocíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a cualquier sal derivada de un ácido o una
base, inorgánicos u orgánicos.
La presente invención abarca también los
compuestos de la fórmula IA:
en la
que
- R^{1}
- significa halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, CF_{3} o ciano;
- R^{2}
- significa alquilo inferior o cicloalquilo;
- R^{3}
- significa alquilo inferior, cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-CN o -(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior;
- n
- es 1, 2 ó 3;
así como a las sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Son especialmente preferidos aquellos
compuestos, en los que R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo y las demás
definiciones son las indicadas anteriormente, por ejemplo los
compuestos siguientes:
4-(1-ciclopropilmetil-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina,
4-(1-ciclobutilmetil-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina,
2-cloro-4-(1-ciclopropilmetil-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
o
2-cloro-4-(1-ciclobutilmetil-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también especialmente preferidos aquellos
compuestos, en los que R^{3} es alquilo inferior, por ejemplo los
compuestos siguientes:
4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina,
4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina,
4-(1-isobutil-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina
o
2-cloro-4-(1-isobutil-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos aquellos compuestos, en
los que R^{3} es -CH_{2}-CN o
-(CH_{2})_{2}-O-alquilo
inferior, por ejemplo los compuestos siguientes:
[2-metil-5-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-acetonitrilo
o
4-[1-(2-metoxi-etil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos preferidos además los compuestos,
en los que R^{3} es F_{n}-R^{5}, por ejemplo
los compuestos siguientes:
4-[1-(2,2-difluor-etil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
2-cloro-4-[1-(2,2-difluor-etil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina,
4-[1-((E)-2-fluor-vinil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
2-cloro-4-[2-metil-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina
o
2-metil-4-[2-metil-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I o IA de la
invención pueden obtenerse con arreglo a un procedimiento que
consiste en:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{4} tienen los significados definidos
anteriormente,
\newpage
con un compuesto de la fórmula III
(III)R^{3}-Z
en la que R^{3} tiene los
significados definidos anteriormente y Z es halógeno o
metilsulfonato (OSO_{2}CH_{3}),
o
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hace reaccionar un compuesto de la fórmula
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen los significados definidos
anteriormente,
con un compuesto de la fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} tiene los
significados definidos anteriormente y X es halógeno;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(c) en hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2}, R^{3} y
R^{4} tiene los significados definidos anteriormente y hal es
halógeno,
con un compuesto de la fórmula VII
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} tiene los
significados definidos anteriormente e Y es trimetilsililo o
hidrógeno,
y, si se desea,
convertir los compuestos obtenidos en sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción descrita en (a) puede llevarse a
cabo con arreglo a procedimientos estándar, p. ej. calentando un
compuesto de la fórmula II y un compuesto de la fórmula III en la
que Z es halógeno con una base, por ejemplo hidruro sódico, en un
disolvente, por ejemplo tetrahidrofurano. La reacción descrita en
(b) puede llevarse a cabo mediante una adición de Sonogashira de un
compuesto de la fórmula IV y un compuesto de la fórmula V en
presencia de, p. ej. CuI, (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2},
Et_{3}N, en un disolvente del tipo tetrahidrofurano o
dimetilformamida [Sonogashira y col., Synthesis 777 (1977)]. En una
forma de ejecución, el significado de X en los compuestos de la
fórmula V es bromo o yodo. La reacción descrita en el apartado
anterior (c) puede llevarse a cabo p. ej. en presencia de CuI,
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2}, Et_{3}N,
n-Bu_{4}F en un disolvente del tipo
tetrahidrofurano o dimetilformamida.
Las formas de sal se obtienen por procedimientos
estándar, que el experto en la materia ya conoce.
Los compuestos de las fórmulas III y V son
productos comerciales o bien pueden obtenerse por un método que el
experto en la materia ya conoce.
Los compuestos de la fórmula general I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse además por un
procedimiento general que se indica a continuación:
a) se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
IIIR^{3}-Z
en la que R^{3} tiene los
significados definidos anteriormente y Z es
halógeno,
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen los significados definidos anteriormente y Hal es con
preferencia cloro, bromo o
yodo,
y, si se desea,
cuando R^{4} es distinto de hidrógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
b) se hace reaccionar el compuesto de la fórmula
IA con un compuesto de la fórmula:
VIIIR^{4}Hal
\newpage
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
tienen los significados definidos anteriormente, y, si se desea,
se convierten los compuestos obtenidos en sales
de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos pueden sintetizarse por el
procedimiento que se indica en los esquemas siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
en los que las definiciones tienen
los significados indicados
anteriormente.
El anterior esquema 1 se describe con mayor
detalle con ocasión de la obtención del compuesto, en el que R^{1}
es cloro, R^{2} es metilo y R^{3} es isobutilo.
Se disuelve la
2-cloro-4-yodo-piridina
en THF y trietilamina. Se conecta esta mezcla al vacío y se vuelve a
llenar con argón, varias veces, para eliminar el oxígeno de la
solución. Se añaden la trifenilfosfina y el cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) y se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se añaden el yoduro
de cobre (I) y el trimetilsililacetileno. Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y se purifica
por el método habitual. Se utiliza el producto obtenido sin más
purificación para la etapa siguiente.
Solución 1: se disuelven la
2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina
indicada en la etapa 1) y el
5-yodo-2-metil-1H-imidazol
(síntesis: M.D. Cliff, S.G. Pyne, Synthesis 1994,
681-682) en THF y DMF. Se conecta esta mezcla al
vacío y se llena de nuevo con argón, varias veces, para eliminar el
oxígeno de la solución.
Solución 2: se disuelven la trifenilfosfina, el
cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II),
el yoduro de cobre (I) y la trietilamina en THF. Se conecta también
esta mezcla al vacío y se vuelve a llenar, repetidas veces, con
argón para eliminar el oxígeno de la solución.
Se calienta la solución 2 a 40ºC y se le añade
por goteo la solución 1. Se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC y
se le añade por goteo durante 45 min una solución de fluoruro de
tetrabutilamonio. A continuación se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente. Se
procesa el residuo y se purifica por un método convencional.
Se suspende hidruro sódico en THF. Se añade una
solución de
2-cloro-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
en THF y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante 30 min. Se añade una solución de bromuro de isobutilo en
THF y se continúa la agitación durante una noche. Se aísla el
producto y se purifica por un método convencional.
Si con arreglo al esquema anterior se obtiene
una mezcla de dos regioisómeros como productos finales, entonces la
mezcla puede separarse por cromatografía HPLC (columna Chiralpak AD,
heptano/etanol 4/1).
El anterior esquema 2 se describe con mayor
detalle con ocasión de la obtención del compuesto, en el que R^{1}
es cloro, R^{2} es metilo, R^{3} es ciclopropilo y R^{4} es
metilo.
Se mezclan la N-acetilglicina y
el oxicloruro de fósforo y se enfrían a 5ºC. Se añade lentamente por
goteo la N',N-dimetilacetamida durante 30 min entre
5 y 10ºC (atención: ¡reacción exotérmica!). Se agita la mezcla
reaccionante a 45ºC durante 2,5 h y seguidamente se enfría a
temperatura ambiente. Se añade diclorometano y se vierte la mezcla
sobre agua-hielo. Se ajusta el pH de la mezcla a 8
con hidróxido amónico, se procesa y se purifica por un método
convencional.
Se disuelve la
4-[1-dimetilamino-et-(Z)-ilideno]-2-metil-4H-oxazol-5-ona
en etanol y se le añade el hidruro sódico a temperatura ambiente. Se
mantiene la solución de color oscuro en ebullición a reflujo durante
1 h. El disolvente se evapora y se utiliza el producto en bruto sin
más purificación para la etapa siguiente.
Se agitan a temperatura ambiente el
(Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoato
de etilo y la ciclopropilamina a temperatura ambiente en ácido
acético durante 2 h. Se diluye la mezcla reaccionante lentamente con
agua y se concentra por evaporación con vacío a 35ºC. Se añade agua
al residuo y se concentra de nuevo por evaporación a 35ºC. Se
repite el mismo procedimiento dos veces con tolueno para obtener un
producto intermedio en bruto, que se mantiene en ebullición a
reflujo a 145ºC junto con sulfato amónico finamente dividido en
hexametildisilazano durante una noche. Se procesa la mezcla
reaccionante y se purifica por un método convencional.
Se disuelve el
1-ciclopropil-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-carboxilato
de etilo en THF seco y se enfría a 0ºC. Se añade por goteo el
hidruro de litio y aluminio y se agita durante 1 h a 0ºC. Se
interrumpe la reacción y se procesa la mezcla reaccionante por el
método usual. Se utiliza el producto obtenido sin más purificación
para la etapa siguiente.
Se disuelve el
(1-ciclopropil-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-metanol
en diclorometano. Se añade el óxido de manganeso (IV) y se agita la
mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 2 h. Se filtra
la suspensión a través de un lecho de Dicalite Speed Plus y se
concentra por evaporación, obteniéndose el producto deseado.
Se disuelve el
(1-diazo-2-oxo-propil)-fosfonato
de dimetilo en metanol. Se añade el carbonato potásico. Se añade
por goteo a temperatura ambiente una solución de
1-ciclopropil-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-carbaldehído
en metanol. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante una noche, se procesa y se purifica por el método
convencional.
Se disuelve la
2-cloro-4-yodo-piridina
en THF y trietilamina. Se conecta esta mezcla al vacío y se llena de
nuevo con argón, varias veces, para eliminar el oxígeno de la
solución. Se le añaden la trifenilfosfina y el cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) y se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se añaden el
yoduro de cobre (I) y el
1-ciclopropil-4-etinil-2,5-dimetil-1H-imidazol.
Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una
noche, se procesa y se purifica por un método convencional.
El anterior esquema 3 se describe con mayor
detalle con ocasión de la obtención del compuesto, en el que R^{1}
es cloro, R^{2} es metilo, R^{3} es
1,1-difluoretilo y R^{4} es hidrógeno.
Se suspende el hidruro sódico en THF. Se le
añade una solución de
5-yodo-2-metil-1H-imidazol
(síntesis: M.D. Cliff, S.G. Pyne, Synthesis 1994,
681-682) en THF y se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 30 min. Se añade una solución de
2-bromo-1,1-difluoretano
en THF y se continúa la agitación durante una noche. Se aísla el
producto y se purifica por un método convencional.
Si con arreglo al esquema anterior se obtienen
como productos finales una mezcla de dos regioisómeros, dicha
mezcla puede separarse por cromatografía HPLC (columna Chiralpak AD,
heptano/etanol 4/1).
Solución 1: se disuelven la
2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina
y el
1-(2,2-difluor-etil)-4-yodo-2-metil-1H-imidazol
en THF y DMF. Se conecta esta mezcla al vacío y se llena de nuevo
con argón, varias veces, para eliminar el oxígeno de la
solución.
Solución 2: se disuelven la trifenilfosfina, el
cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II),
el yoduro de cobre (I) y la trietilamina en THF. También esta
mezcla se conecta al vacío y se vuelve a llenar con argón, varias
veces, para eliminar el oxígeno de la solución.
Se calienta la solución 2 a 40ºC y se le añade
por goteo la solución 1. Se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC
y se le añade por goteo durante 45 min una solución de fluoruro de
tetrabutilamonio. Seguidamente se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente. Se
procesa el residuo y se purifica por un método convencional.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la fórmula I pueden obtenerse fácilmente con arreglo
a métodos de por sí conocidos y teniendo en cuenta la naturaleza del
compuesto que quiere convertirse en sal. Para la formación de sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de la fórmula I
son idóneos los ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo el
ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el
ácido nítrico, el ácido fosfórico o el ácido cítrico, el ácido
fórmico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido acético, el
ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido metanosulfónico, el
ácido p-toluenosulfónico, etcétera. Los compuestos
que contienen metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por
ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio, etcétera, o aminas
básicas o aminoácidos básicos, son idóneos para la formación de
sales farmacéuticamente aceptables de compuestos ácidos.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables son, tal como se ha indicado
anteriormente, antagonistas de receptores metabotrópicos de
glutamato y pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención
de trastornos mediados por el receptor mGluR5, por ejemplo los
trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, los trastornos
cognitivos y los déficits de memoria, así como el dolor agudo y
crónico. Son trastornos neurológicos que pueden tratarse por
ejemplo la epilepsia, la esquizofrenia, la ansiedad, los procesos
degenerativos agudos, traumáticos o crónicos del sistema nervioso,
por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la corea
de Huntington, la ALS, la esclerosis múltiple, la demencia causada
por el SIDA, las lesiones oculares, la retinopatía, el
parkinsonismo idiopático o el parkinsonismo causado por medicamentos
así como los estados patológicos que se traducen en funciones de
deficiencia de glutamato, por ejemplo espasmos musculares,
convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción etílica,
adicción a la nicotina, psicosis, adicción a productos opiáceos,
ansiedad, vómitos, discinesia y depresión. Otras indicaciones
tratables son la función cerebral restringida, causada por
operaciones de "bypass" o trasplantes, el riego sanguíneo pobre
del cerebro, las lesiones de la columna vertebral, las lesiones
craneales, la hipoxia causada por el embarazo, el paro cardíaco y la
hipoglucemia.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables son útiles en especial como
analgésicos. Los tipos de color que pueden tratarse con ellos
incluyen el dolor inflamatorio, por ejemplo la artritis y las
enfermedades reumatoides, la vasculitis, el dolor neuropático, por
ejemplo las neuralgias de trigémino o de herpes, el dolor
neuropático diabético, la causalgia, la hiperalgesia, el dolor
crónico grave, el dolor post-operatorio y el dolor
asociado a varios estados patológicos, por ejemplo el cáncer, la
angina de pecho, el cólico renal o biliar, la menstruación, la
migraña y la gota.
La actividad farmacológica de los compuestos se
verifica mediante el método siguiente:
Para los ensayos de fijación se transfecta de
modo transitorio el cDNA que codifica al receptor mGlu 5a humano a
células EBNA empleando el procedimiento descrito por Schlaeger y
Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]. Se
almacenan los materiales homogeneizados de membrana celular a -80ºC
hasta el día de la realización del ensayo, en tal día se
descongelan y se resuspenden y politronizan en el tampón de fijación
compuesto por 15 mM de Tris-HCl, 120 mM de NaCl,
100 mM de KCl, 25 mM de CaCl_{2}, 25 mM de MgCl_{2}, a pH 7,4,
hasta una concentración final de ensayo de 20 \mug de
proteína/hoyo.
Se determinan las isotermas de saturación por
adición de doce concentraciones de MPEP[H^{3}]
(0,04-100 nM) a estas membranas (en un volumen
total de 200 \mul) durante 1 h a 4ºC. Los ensayos de competencia
se realizan con una concentración fija de MPEP[H^{3}] (2
nM) y se evalúan los valores de la IC_{50} empleando 11
concentraciones (0,3-10.000 nM). Las incubaciones se
realizan a 4ºC durante 1 h.
Al término de la incubación se filtran las
membranas a través de un Unifilter (se preincuba la microplaca
blanca de 96 hoyos con filtro GF/C fijado durante 1 h en un 0,1% de
PEI en tampón de lavado, Packard BioScience, Meriden, CT) con un
colector del tipo Filtermate 96 Harvester (Packard BioScience) y se
lavan 3 veces con tampón 50 mM de Tris-HCl, pH 7,4,
frío. Se determina la fijación no específica en presencia de 10
\muM de MPEP. Se hace el recuento de la radiactividad sobre el
filtro (3 min) con un contador de centelleo de microplaca del tipo
Packard Top-count con corrección de atenuación
después de la adición de 45 \mul de Microscint 40 (Canberra
Packard S.A., Zürich, Suiza) y agitación durante 20 min.
Para los ensayos funcionales se realizan
mediciones de [Ca^{2+}]i del modo descrito anteriormente
por Porter y col. [Br. J. Pharmacol. 128:13-20
(1999)] empleando receptores mGlu 5a recombinantes humanos en
células HEK-293. Las células se tiñen antes de
cargarlas empleando el Fluo 4-AM (suministrado por
FLUKA, concentración final: 0,2 \muM). Las mediciones del
[Ca^{2+}]i se realizan empleando un lector de placas
fluorimétrico por la imagen (FLIPR, Molecular Devices Corporation,
La Jolla, CA, EE.UU.). La evaluación del antagonista se realiza
después de una preincubación de 5 min con los compuestos a ensayar y
posterior adición submáxima del agonista.
Las curvas de inhibición (antagonistas) se
ajustan con una ecuación lógica de cuatro parámetros, que indican
la IC_{50} y el coeficiente Hill, empleando un programa
informático de ajuste iterativo no lineal de las curvas (Xcel
fit).
De los ensayos de fijación se recogen los
valores Ki de los compuestos ensayados. El valor Ki se define
mediante la ecuación siguiente:
K_{i} =
IC_{50} / [1 + L /
K_{d}]
en la que los valores IC_{50} son
las concentraciones de los compuestos ensayados que provocan una
inhibición del 50% del radioligando competidor
(MPEP[H^{3}]). La L es la concentración de radioligando
empleado en el ensayo de fijación y el valor K_{d} del
radioligando se determina empíricamente para cada lote de membranas
que se
prepara.
Los compuestos de la presente invención son
antagonistas del receptor mGluR 5a. Las actividades de los
compuestos de la fórmula I determinadas en los ensayos recién
descritos se sitúan dentro del intervalo de K_{i} < 200 nM.
Los compuestos de la fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como
medicamentos, p. ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los
preparados farmacéuticos pueden administrase por vía oral, p. ej.
en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de
gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. No
obstante, la administración puede efectuarse también por vía rectal,
p. ej. en forma de supositorios, o parenteral, p. ej. en forma de
soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse junto
con excipientes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes,
para la fabricación de los preparados farmacéuticos. Para las
tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura
pueden utilizarse como excipientes por ejemplo la lactosa, el
almidón de maíz o derivados del mismo, el talco, el ácido esteárico
o sus sales, etcétera. Los excipientes idóneos para las cápsulas de
gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras,
las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etcétera; sin
embargo, en función de la naturaleza del principio activo por lo
general no se requiere el uso de excipientes en el caso de las
cápsulas de gelatina blanda. Los excipientes idóneos para la
fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los
polioles, la sucrosa, el azúcar invertido, la glucosa, etcétera. Los
adyuvantes, por ejemplo alcoholes, polioles, glicerina, aceites
vegetales, etcétera, pueden utilizarse en las soluciones inyectables
acuosas de sales de compuestos de la fórmula I solubles en agua,
pero como regla general no son necesarios. Los excipientes idóneos
de los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o
hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o
líquidos, etcétera.
Los preparados farmacéuticos pueden contener
además conservantes, solubilizantes, humectantes, emulsionantes,
edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión
osmótica, tampones, enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener
además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Tal como se ha dicho anteriormente, los
medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente
terapéuticamente inerte son también objeto de la presente
invención, al igual que un proceso para la fabricación de tales
medicamentos que consiste en incorporar uno o varios compuestos de
la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y,
si se desea, una o varias sustancias adicionales terapéuticamente
valiosas, a una forma de dosificación galénica junto con uno o
varios excipientes terapéuticamente inertes.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites y, obviamente, se deberá adaptar a los requisitos
individuales de cada caso particular. En general, la dosis eficaz
para la administración oral o parenteral se sitúa entre 0,01 y 20
mg/kg/día, siendo preferida una dosis de 0,1 a 10 mg/kg/día para
todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un adulto
humano que pese 70 kg se sitúa por consiguiente entre 0,7 y 1400 mg
al día, con preferencia entre 7 y
700 mg al día.
700 mg al día.
Los siguiente ejemplos se facilitan para
ilustrar la invención con mayor detalle.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende hidruro sódico (76 mg, 55%, 1,57
mmoles) en 2 ml de THF seco. Se añade una solución de
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
(150 mg, 0,76 mmoles) en 8 ml de THF seco y se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min. Se añade una
solución de yoduro de metilo (142 mg, 1,00 mmol) en 1 ml de THF seco
y se prosigue la agitación durante una noche. Se vierte la mezcla
reaccionante sobre 70 ml de agua y se extrae tres veces con acetato
de etilo (70 ml cada vez). Se reúnen los extractos orgánicos, se
secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran por
evaporación. Se purifica el producto en bruto por cromatografía
flash a través de gel de sílice (diclorometano/metanol, gradiente
de 100:0 -> 90:10), obteniéndose una mezcla de dos regioisómeros.
Se separa esta mezcla por cromatografía HPLC (columna Chiralpak AD,
heptano/etanol 4/1), obteniéndose el compuesto deseado en forma de
sólido blanco (40 mg, 25%), EM: m/e = 212,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
240,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el
ejemplo 1 a partir de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del bromuro de isopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
254,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el
ejemplo 1 a partir de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del bromuro de isobutilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
252,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el
ejemplo 1 a partir de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del bromometil-ciclopropano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
266,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el
ejemplo 1 a partir de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del bromometil-ciclobutano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
237,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el
ejemplo 1 a partir de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del bromoacetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
256,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el
ejemplo 1 a partir de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del 2-bromoetil-metiléter.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
274,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el
ejemplo 1 a partir de la
2-cloro-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del
1-bromo-2-metilpropano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
272,2 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el
ejemplo 1 a partir de la
2-cloro-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del bromometil-ciclopropano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
286,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el
ejemplo 1 a partir de la
2-cloro-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del bromuro de ciclobutil-metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
318,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el
ejemplo 1 a partir de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del bromuro de 2-fenoxietilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
232,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el
ejemplo 1 a partir de la
2-cloro-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del yoduro de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
249,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el
ejemplo 1 a partir del
2-ciclopropil-5-yodo-1H-imidazol
(ejemplo C) y del yodometano.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
238,1 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo
A, etapa 2, a partir de la
2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina
y del
2-ciclopropil-4-yodo-1-metil-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
260,6 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1
a partir de la
2-cloro-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del bromuro de isopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
277,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el
ejemplo 1 a partir del
2-ciclopropil-5-yodo-1H-imidazol
(ejemplo C) y del bromuro de isopropilo.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Etapa
2
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
266,3 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo
A, etapa 2, a partir de la
2-metil-4-trimetilsilaniletinil-piridina
y del
2-ciclopropil-4-yodo-1-isopropil-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
252,4 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el
ejemplo 1 a partir de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del bromociclobutano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
266,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el
ejemplo 1 a partir de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del bromociclopentano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
262,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el
ejemplo 1 a partir de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del
2-bromo-1,1-difluor-etano.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
273,0 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1
a partir del
5-yodo-2-metil-1H-imidazol
y del
2-bromo-1,1-difluoretano.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
282,0 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo
A, etapa 2, a partir de la
2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina
y del
1-(2,2-difluor-etil)-4-yodo-2-metil-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
242,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el
ejemplo 1 a partir de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del
2-bromo-1,1-difluor-etano
como producto secundario.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
280,1 (M+H^{+}), con arreglo al método general descrito en el
ejemplo 1 a partir de la
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
y del mesilato de 2,2,2-trifluoretilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
291,0 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1
a partir del
5-yodo-2-metil-1H-imidazol
y del mesilato de 2,2,2-trifluoretilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
300,0 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo
A, etapa 2, a partir de la
2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina
y del
4-yodo-2-metil-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
272,0 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo
A, etapa 1, a partir del
1-ciclopropil-4-etinil-2,5-dimetil-1H-imidazol
y de la
2-cloro-4-yodo-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
252,1 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo
A, etapa 1, a partir del
1-ciclopropil-4-etinil-2,5-dimetil-1H-imidazol
y de la
4-yodo-2-metil-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se disuelve la
2-cloro-4-yodo-piridina
(10,0 g, 41,8 mmoles) en 200 ml de THF seco y 17,5 ml de
trietilamina. Se conecta esta mezcla al vacío y se vuelve a llenar
con argón, varias veces, para eliminar el oxígeno de la solución.
Se añaden la trifenilfosfina (329 mg, 1,25 mmoles) y el cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,47 g, 2,09
mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante 1 h. Se añade el yoduro de cobre (I) (239 mg, 1,25 mmoles)
y el trimetilsililacetileno (6,28 g, 6,39 mmoles). Se agita la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se
evapora el disolvente. Se recoge el residuo en 500 ml de agua y se
extrae tres veces con acetato de etilo (500 ml cada vez). Se reúnen
los extractos orgánicos, se secan con sulfato magnésico, se filtran
y se concentran por evaporación. Se purifica el producto en bruto
por cromatografía a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de
etilo 80:20). Se obtiene el producto deseado en forma de semisólido
de color ligeramente marrón (10 g, >100%). Se utiliza este
material sin más purificación para la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Solución 1: se disuelven la
2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina
(8,9 g, pureza < 100% según se indica en la etapa 1) y el
5-yodo-2-metil-1H-imidazol
(13,24 g, 64 mmoles, síntesis ver: M.D. Cliff, S.G. Pyne,
Synthesis 1994, 681-682) en 75 ml de THF
seco y 20 ml de DMF seca. Se conecta esta mezcla al vacío y se
vuelve a llenar con argón, varias veces, para eliminar el oxígeno de
la solución.
Solución 2: se disuelven la trifenilfosfina (223
mg, 0,85 mmoles), el cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (1,79 g,
2,55 mmoles), el yoduro de cobre (I) (81 mg, 0,43 mmoles) y la
trietilamina (8,87 ml, 64 mmoles) en 75 ml de THF seco. Se conecta
también esta mezcla al vacío y se vuelve a llenar con argón, varias
veces, para eliminar el oxígeno de la solución.
Se calienta la solución 2 a 40ºC y se le añade
por goteo la solución 1. Se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC
y se le añade por goteo en 45 min una solución de fluoruro de
tetrabutilamonio (1M en THF, 55 ml, 55 mmoles). Seguidamente se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una
noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en 200 ml de
agua y se extrae tres veces con acetato de etilo (200 ml cada vez).
Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato magnésico,
se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el producto
en bruto por cromatografía a través de gel de sílice (cloruro de
metileno/metanol 95:5) y se recristaliza en una mezcla de cloruro
de metileno y acetato de etilo. Se obtiene el producto deseado en
forma de sólido ligeramente marrón (2,89 g, 31%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método general descrito en el ejemplo A (etapas 1 y 2) a partir
de la
4-yodo-2-metil-piridina
y del
5-yodo-2-metil-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se puede obtener el compuesto epigrafiado con
arreglo al método descrito en la patente WO 2002060877.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al método descrito en la referencia bibliográfica de Cliff &
Pyne, Synthesis-Stuttgart (7),
681-682(1994) por reacción del
2-ciclopropil-1H-imidazol
con yodo en presencia de NaOH. El
4,5-diyodo-2-ciclopropil-1H-imidazol
obtenido se hace reaccionar seguidamente con sulfito sódico,
obteniéndose el compuesto epigrafiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se mezclan la N-acetilglicina
(40,0 g, 342 mmoles) y el oxicloruro de fósforo (79,0 ml, 854
mmoles) y se enfrían a 5ºC. Se añade lentamente por goteo durante
30 min la N,N'-dimetilacetamida (80,0 ml, 854
mmoles) a 5-10ºC (atención: ¡reacción exotérmica!).
Se agita la mezcla reaccionante a 45ºC durante 2,5 h y después se
enfría a temperatura ambiente. Se añade el diclorometano (150 ml) y
se vierte la mezcla sobre 800 ml de hielo-agua. Se
ajusta el pH a 8 con hidróxido amónico y se extrae la mezcla dos
veces con 200 ml de diclorometano. Se lavan los extractos orgánicos
con 150 ml de agua, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se
concentran por evaporación. Se purifica el producto en bruto por
cromatografía de columna a través de gel de sílice (acetato de
etilo), obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido
anaranjado (12,5 g, 22%), EM: m/e = 169,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se disuelve la
4-[1-dimetilamino-et-(Z)-ilideno]-2-metil-4H-oxazol-5-ona
(36,4 g, 216 mmoles) en etanol (300 ml) y se le añade a temperatura
ambiente el hidruro sódico (0,52 g, 0,022 mmoles). Se mantiene la
solución oscura en ebullición a reflujo durante 1h. Se evapora el
disolvente y se utiliza el producto en bruto [EM: m/e = 215,5
(M+H^{+})] sin más purificación para la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se agitan a temperatura ambiente el
(Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoato
de etilo (4,3 g, 20 mmoles) y la ciclopropilamina (1,14g, 20
mmoles) en ácido acético (40 ml) durante 2 h. Se diluye lentamente
la mezcla reaccionante con 30 ml de agua y se concentra por
evaporación con vacío a 35ºC. Se añade agua (30 ml) al residuo y se
concentra de nuevo por evaporación a 35ºC. Se repite el mismo
procedimiento dos veces con tolueno (30 ml cada vez), obteniéndose
el producto deseado en bruto en forma de aceite de color marrón
oscuro [EM: m/e = 227,4 (M+H^{+})], que se puede utilizar sin más
purificación para la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se añade sulfato amónico (0,13g, 1 mmoles)
finamente dividido a una suspensión del
(Z)-2-acetilamino-3-ciclopropilamino-but-2-enoato
de etilo (7,0 g, 20 mmoles) y del hexametildisilazano (50 ml, 235
mmoles) y se mantienen en ebullición a reflujo a 145ºC durante una
noche. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación y se
extrae con acetato de etilo y agua. Se seca la fase orgánica con
sulfato sódico y se concentra. Se purifica el producto en bruto por
cromatografía de columna a través de gel de sílice (acetato de
etilo/metanol 4:1), obteniéndose el compuesto deseado en forma de
sólido ligeramente marrón (1,3 g, 31%), EM: m/e = 209,1
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Se disuelve el
1-ciclopropil-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-carboxilato
de etilo (0,7 g, 3 mmoles) en 20 ml de THF seco y se enfría a 0ºC.
Se añade por goteo el hidruro de litio y aluminio (3,4 ml, 1M en
THF, 3 mmoles) y se agita durante 1 h a 0ºC. Se interrumpe la
reacción con 0,13 ml de agua, 0,13 ml de hidróxido sódico 4N y 0,4
ml de agua. Se añade sulfato sódico, se agita durante 10 min, se
filtra y se concentra a sequedad, obteniéndose el compuesto deseado
en forma de sólido ligeramente amarillo (0,52 g, 93%), EM: m/e =
167,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Se disuelve el
(1-ciclopropil-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-metanol
(0,52 g, 3 mmoles) en 60 ml de diclorometano. Se le añade el óxido
de manganeso (IV) (3 g, 30 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante
a reflujo durante 2 h. Se filtra la suspensión a través de un lecho
de Dicalite Speed Plus y se lava con diclorometano. Se evaporan los
disolventes, obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido
marrón (0,42 g, 82%), EM: m/e = 165,3 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Se disuelve el
(1-diazo-2-oxo-propil)-fosfonato
de dimetilo (0,6 g, 3 mmoles) en 10 ml de metanol. Se añade el
carbonato potásico (0,74 g, 5 mmoles). Se añade por goteo a
temperatura ambiente una solución de
1-ciclopropil-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-carbaldehído
(0,42 g, 3 mmoles) en 5 ml metanol. Se agita la mezcla reaccionante
a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente.
Se recoge el residuo en 15 ml de agua y se extrae tres veces con
acetato de etilo (15 ml cada vez). Se reúnen los extractos
orgánicos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran
por evaporación. Se purifica el producto en bruto por cromatografía
flash a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo, gradiente
de 80:20 \rightarrow 0:100), obteniéndose el compuesto deseado en
forma de sólido blanco (0,12 g, 30%), EM: m/e = 161,4 (M+).
\newpage
Se fabrican tabletas de la composición siguiente
por un método convencional:
Se fabrican tabletas de la siguiente composición
por un método convencional:
Se fabrican cápsulas de la siguiente
composición:
Se mezclan entre sí de modo homogéneo el
ingrediente activo que tenga un tamaño de partícula idóneo, la
lactosa cristalina y la celulosa microcristalina, se tamizan y
después se les añade el talco y el estearato de magnesio y se
mezclan. Se envasa la mezcla final en cápsulas de gelatina dura del
tamaño idóneo.
Claims (17)
1. Un compuesto de la fórmula general
en la
que
- R^{1}
- significa halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, CF_{2}H, OCF_{3}, OCF_{2}H o ciano;
- R^{2}
- significa alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo;
- R^{3}
- significa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-CN o -(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})arilo, F_{n}-R^{5}, en el que R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{1}-C_{6};
- n
- es 1, 2 ó 3;
- R^{4}
- es hidrógeno, C(O)H, o CH_{2}R^{5} en el que R^{5} es hidrógeno, OH, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{12};
así como las sales
farmacéuticamente aceptables del
mismos.
2. Un compuesto según reivindicación 1 en el que
R^{3} es F_{n}-R^{5}.
3. Un compuesto según reivindicación 2, dicho
compuesto es:
4-[1-(2,2-difluor-etil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
2-cloro-4-[1-(2,2-difluor-etil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina,
4-[1-((E)-2-fluor-vinil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
2-cloro-4-[2-metil-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina
o
2-metil-4-[2-metil-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina.
4. Un compuesto según reivindicación 1 de la
fórmula general IA
en la
que
- R^{1}
- significa halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} o ciano;
- R^{2}
- significa alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo;
- R^{3}
- significa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-CN o -(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1}-C_{6};
- n
- es 1, 2 ó 3;
así como las sales
farmacéuticamente aceptables del
mismos.
5. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 4, en el que R^{3} es
-CH_{2}-cicloalquilo y las demás definiciones son
las descritas en la reivindicación 1.
6. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 5, dicho compuesto es:
4-(1-ciclopropilmetil-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina,
4-(1-ciclobutilmetil-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina,
2-cloro-4-(1-ciclopropilmetil-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
o
2-cloro-4-(1-ciclobutilmetil-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina.
7. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 4, en el que R^{3} es alquilo inferior y las
definiciones restantes son las definidas en la reivindicación 4.
8. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 7, dicho compuesto es:
4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina,
4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina,
4-(1-isobutil-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina
o
2-cloro-4-(1-isobutil-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina.
9. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 4, en el que R^{3} es -CH_{2}-CN
o -(CH_{2})_{2}-O-alquilo
C_{1}-C_{6}.
10. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 9, dicho compuesto es:
[2-metil-5-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-acetonitrilo
o
4-[1-(2-metoxi-etil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina.
11. Un proceso de obtención de un compuesto de
la fórmula I definido en las reivindicaciones de 1 a 10, dicho
proceso consiste en:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{4} tienen los significados definidos
anteriormente,
con un compuesto de la fórmula III
(III)R^{3}-Z
en la que R^{3} tiene los
significados definidos anteriormente y Z es halógeno o
metilsulfonato (OSO_{2}CH_{3}),
o
\newpage
(b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
IV
en la que R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen los significados definidos
anteriormente,
con un compuesto de la fórmula V
en la que R^{1} tiene los
significados definidos anteriormente y X es halógeno;
o
(c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
VI
en la que R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen los significados definidos anteriormente y hal es
halógeno,
con un compuesto de la fórmula VII
en la que R^{1} tiene el
significado definido anteriormente e Y es trimetilsililo o
hidrógeno,
y, si se desea,
convertir los compuestos obtenidos en sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
12. Un proceso de obtención de un compuesto de
la fórmula I definido en reivindicaciones de 1 a 10, dicho proceso
consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
IIIR^{3}-Z
en la que R^{3} tiene los
significados definidos anteriormente y Z es
halógeno,
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen los significados definidos anteriormente y Hal es con
preferencia cloro, bromo o
yodo,
y, si se desea, cuando R^{4} es distinto de
hidrógeno,
b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula
IA con un compuesto de la fórmula:
VIIIR^{4}Hal
para obtener un compuesto de la
fórmula
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} tienen los significados definidos anteriormente, y, si se
desea,
convertir los compuestos obtenidos en sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
13. Un medicamento que contiene uno o varios
compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones
de 1 a 10 y excipientes farmacéuticamente aceptables para el
tratamiento y prevención de trastornos mediados por el receptor
mGluR5.
14. Un medicamento según la reivindicación 13
para el tratamiento y prevención de trastornos neurológicos agudos
y/o crónicos, en particular la ansiedad, o para el tratamiento del
dolor crónico y agudo.
15. Un compuesto según una cualquiera de las de
reivindicaciones de 1 a 10 así como su sal farmacéuticamente
aceptable para el uso en el tratamiento o prevención de trastornos
mediados por el receptor mGluR5.
16. El uso de un compuesto con arreglo a una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 así como su sal
farmacéuticamente aceptable para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento y prevención de trastornos mediados por el
receptor mGluR5.
17. El uso según la reivindicación 16 para la
fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y prevención
de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, en particular la
ansiedad, o al tratamiento del dolor crónico y agudo.
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